PL149156B1 - Method of obtaining novel /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-thiazolilo/-2-//2,2-dimethyl-4-keto-1-/sulfoxy/-3-azetidinyl/-amino/-2-ketoethylideno/-amino/-oxy/-acetic acid - Google Patents
Method of obtaining novel /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-thiazolilo/-2-//2,2-dimethyl-4-keto-1-/sulfoxy/-3-azetidinyl/-amino/-2-ketoethylideno/-amino/-oxy/-acetic acidInfo
- Publication number
- PL149156B1 PL149156B1 PL1986262317A PL26231786A PL149156B1 PL 149156 B1 PL149156 B1 PL 149156B1 PL 1986262317 A PL1986262317 A PL 1986262317A PL 26231786 A PL26231786 A PL 26231786A PL 149156 B1 PL149156 B1 PL 149156B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- formula
- oxy
- acid
- keto
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/18—Salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Przedmiotem w^elazku jest sposób wywarzania nowego kwasu /3S/^ /-2-/*//1-/
2-amino-4-tiiaoliio/-2-/“£2,2-dwuuatylo-4-keto-l-sulfooksy/33azeetydynyloaamino J7-2-ketoetylddeno /aamino J-ooksyl/-lcelowego o wzorze 1, jak również larmakologiczoie dopuszczalnych sol.! tego kwasu.
Z opisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr - 337 197 znane sę kwasy O-siβccaonowaot (5 -ieeimohdydrokiamowe o działaniu bakteriobójczym, przy czym w opisie ty2* podano, że szczególnie korzystne właściwości mmję zwięzki o wzorze -, w którym R* oznacza grupę acylowę, r3 i R- sę jednakowe lub różne i oznaczaję atomy wodoru lub rodniki alkUowe, a M® oznacza atom wodoru albo kation. A kliUcu opisanych procesach wytwarzania tych zwięzków jako produkty pośrednie stosuje się zwięzki o wzorze 5, w którym A* oznacza grupę zabezpieczajęcę, T* oznacza grupę benzylowę' lub piwaloilowę, a R* i R* maję wyżej podane znaczenie. Grupę hydroksylowę w tych związkach pośrednich przekształca się w grupę ulegającą odszczepleniu, działając znanymi środkami, np. chlorkiem ietanoluUfonylu, po czym otrzymany związek pośredni cy^^uje się działajęc zasadę, np. węglanem potasowym. Można też stosować jednoetapowy proces cykkizacji, działajęc na zwięzek o wzorze 5 trójfeodlollslinę lub azoywukayboesylanea ywuetdlowym.
Stwierdzono, że znacznie lepsze właściwości przecinakteryjne mma-ę farmakologicznie dopuszczalne sole nowego kwasu o wzorze 1. Zgodnie z wynalazkiem, kwas te~ wytwarza się w ten sposób, że /3S/33aamino-2-kelo-4,kydwumetylokk-uulflekdyazθtydynę o wzorze 2 acyluje się kwasem kayboksylowym o wzorze 3, w którym R oznacza grupę zabezpieczajęcę, którę po reakeci acylowania odszczepia się. Wytworzony kwas o wzorze 1 ewennualnie przeprowadza się znanymi mmrodami w jego farmakologicznie dopuszczalne sole, z kationami nieorganicznymi lub organicznymi. Mogę to być sole am^r^c^i^ei, sole z alkaicznnymi np. takimi jak sód lub potas, sole z ziem alkalccznych, np. sole wapniowe lub magnezowe, a także sola z zasadami
149 156
149 156 organicznymi, takimi jak np. dwucykloheksyloamina, banzatyna, hydrabamina i N-metylo-Dglukamina·
Związek o wzorze 1 przedstawiono w opisie jako kwas, alt możt on również występować w postaci soli wewnntrznych, które sę także objęte lkrtślentei sole farmakologicznie dopuuzcczlne· Farmakooogicznie dopuszczalne sole zwięzku o wzorze 1 maję nieoczekiwanie silniejsze działanie przeciwbakteryjne niż inne, znane kwasy O-siarczanowane- -a.kk tmoohydr“oksamowo. W szczególności sę one znacznie lepiej wchłaniane przez organizm ludzki przy podawaniu doustnym, sę bardziej odporne na działanie enzymów f? -lakaamazy, od których zależy kliniczna odporność -lakaamu, a poza tym są chemicznie bardziej trwałe·
W tabeli 1 zestawiono zwięzki znane ze wspomnianego opisu patentowego St.Zjedn· Ameyki i nowe zwięzki wywarzane sposobem według wynalazku w postaci soli, które były stosowane w badaniach porównawczych· Badane zwięzki sę określone w tej tabeli numerem, który będzie je reprezentował w dalszych zestawieniach tabelarycznych zawierających ^nnki badań·
Tabela 1
| Numer , zwięzku | Znane zwięzki o wzorze 4 w postaci soli | ||||
| r3 | r; | M | |||
| 1 1 | wzór 6 | ch3 | H | K | |
| 2 i | wzór 6 | H | CH3 | K | |
| 3 ' | wzór 7 | H | CH3 | K | |
| 4 1 | wzór 7 | CH3 | H | K | |
| 5 1 | wzór 8 | cH3 | H | K |
Nowe zwięzki o wzorze 1 w postaci soli
| 6 | 1 sól dnusodlnk | |
| 7 | ( sól newnntrznk | |
| 8 | i sól dwucholinowa | |
| 9 | sól d^polas!^ | |
| 10 | 1 sól jednowapniowa | |
| 11 | 1 sól jednop^asc^ |
W tabelach 2 i 3 zestawiono odpowiednio wyniki badań wstępnych i badań wtórnych, z których wynika dużo silniej sze działanie przeciwbakteryjne no^ch zwięzków, zwłaszcza wobec bakterii gram-ujemnych, w tym bakkerii wytwarzających β-lakkaikzy· W tabelach 2 i 3 stosowano do badań szczepy bakteryjne oznaczone odpownednio cyframi rzymskimi
I-XXV wg. poniższego zestawienia.
Dla tabeli 2
I 1276 Stkphyloclcccs Aueeus
II 2399 Staphkloclcccs Aueeus
III 2400 Stkphyloclcccs Aueeus
IV 10165 StaphylocDccus Aureus
V 9011 Streprodccus Faecalis
VI 9287 Streptococcus Agalaciiae
VII 2495 Mikrococcus Luteus
VIII 8294 Escherichia Coli
IX 10857 Eschheichia Coli
X 10896 Eschhrichia Coli
XI 10909 Eschhrichia Coli
149 156
| XII XIII | 10440 Klebsiella Pneumoniae 9527 Klebsiella Pneumoniae |
| XIV | 3855 Prnteus Mirabilis |
| XV | 8479 Prnteus Rettgeri |
| XVI | 9416 Prnteus Vulgaris |
| XVII | 1195 SalmonnUa Typhnsa |
| X^ZZI | 8449 Shigella Snnnei |
| XIX | 8236 Entercbacter Clnacae |
| XX | 10078 Enternbacter AerQgenes· |
| XXI | 9518 Citrobacter Freundii |
| XXII | 9783 Serratia Marcescens |
| XXIII | 9545 Pseuinmnnas Aeruginnsa |
| XXIV | 8329 Pseuinmnnas Aeruginnsa |
| XXV | 8333 Acinetnbacter Calcnaceticus |
| I | Dla tabeli 3 10404 Escherichia Coli |
| II | 10439 Escherichia Coli |
| III | 10854 Escherichia Coli |
| IV | 10204 Ciirobacter Freuni II |
| V | 10944 Shigella Snnnei |
| VI | 10943 SalmonnUa Typhimurium |
| VII | 10435 Enternbacter Clnacae |
| VIII | 10441 Enternbacter Clnacae |
| IX | 8415 Enternbacter Clnacae |
| X | 9965 Enternbacter Clnacae |
| XI | 10436 Klebsiella Pneumoniae |
| XII | 10440 Klebsiella Pneumoniae |
| XIII | 8340 Klebsiella Pneumoniae |
| XIV | 11066 Klebisella Pneumoniae |
| XV | 8217 Prnteus Rettgeri |
| XVI | 11104 Prnyiimcia Stuartii |
| XVII | 10950 Prnteus Vulgaris |
| XVIII | 10951 Prnteus Vulgaris |
| XIX | 9574 Prnteus Mirabilis |
| XX | 9545 Pseuinmnnas Aeruginnsa |
| XXI | 8325 Pseuinmnnas Aeruginnsa |
| XXII | 9546 Pseuinmnnas Aeruginnsa |
| XXHI | 9782 Serratia Marcescens |
| XXIV | 8247 Serratia Marcescens |
| XXV | 8333 Acinetnbacter Calcnaceticus |
149 156
Tabela 2
| 1 1- - - - | i 1 | ' 2 | - i- - - - - - 3 | 1 | 4 ' | 6 i | |
| 1 f I | , 3,10 | ,' 6,30 | (>i00,00 | 1 1 | 1 50,00 , | 50,00 , | > i00,00 1 |
| i II | i 6,30 | i 3,10 | i - | 1 | 50,00 i | 50,00 i | > i0(3,00 i |
| 1 III | 1 6,30 | 1 6,30 | i >i00,00 | 1 | i0C,00 i | 50,00 i | > i00,00 , |
| i IV | , 50,00 | , i00,00 | , >i00,00 | ,,>100.00 , | >100,00 , | > ioo,00 ' | |
| l V | 1 i2,50 | ι 3,10 | ι i00,00 | 1 | 25,00 i | 12,50 i | 50,00 i |
| ' VI 1 | ' 6,30 1 | ’ 3,10 I | ' i,60 1 | 1 1 | 0,40 ' 1 | i,60 ' 1 | 3,10 i |
| i VII | i 0,20 | i i,60 | 1 | i,60 i | i,60 i | 50,00 i | |
| ’ VIII I | ' 0,10 | | i < 0,05 1 | i 0,80 1 | 1 | | 0,80 i | | 0,80 i 1 | 0.40 , |
| ι IX | 1 <0,05 | i < 0,05 | i < 0,10 | i | 0.10 , | 0.20 , | 0,20 i |
| 1 X | i 0,20 | 1 0,10 | i 0,40 | 1 | 0,80 i | 0,40 i | 0,20 , |
| i X1 | , 4 0,05 | , < 0,05 | I “ | 1 1 | 0,10 ’ | 0.i0 : | 0,20 i |
| 1 XII | 1 <0,05 | ' < 0,05 | i 0,20 | 1 | 0,40 i | 0,80 i | 0.40 , |
| , XIII | , <0,05 | , < 0,05 | , < 0,05 | 1 1 | < 0.05 , | < 0035 , | < 0,05 » |
| ' XIV | i <0,05 | 1 < 0,05 | i < 0,05 | 1 | < 0,05 ' | < 0,05 i | < 0.05 ' |
| i XV 1 | ' <0,05 | ' < 0,05 | J < 0035 | 1 1 | < 0,05 ' | < 0.05 J | < 0,05 i |
| ι XVI | i <0f05 | i < 0,05 | i < 0,05 | 1 | < 0^5 i | < 0,05 i | < 0,05 ' |
| i XVII | ' <0,05 | ' < 0,05 | ' < 0,05 | 1 | 0,10 i | 0,20 i | < 0,05 , |
| , XVIII | , 0,10 | , < 0,05 | , 0,40 | 1 1 | 0,40 , | 0.80 | 0,40 i |
| i XIX | 1 <0,05 | ' < 0,05 | » 0,10 | 1 | 0,40 ' | 0,40 i | 0.40 * |
| ' XX 1 | ' 0,20 1 | ' 0,10 1 | ' 0,80 I | 1 I | 0,80 ' | i,60 ' | 0,80 i |
| , XXI | , 0,10 | , 0,10 | , 0,40 | i | 0,80 , | 0,80 , | 0,20 i |
| • XXII | 1 0,10 | ' <0,05 | i 0,10 | 1 | 0,20 ' | 0,40 · | . 0.20 |
| ' XXIII i | ' 0,20 | 0,40 | J 0,80 | i i | 0.80 ' | 0,80 J | i,60 ι |
| t XXIV | i 6,30 | i 6,30 | i i,60 | 1 | i,60 i | 3,10 i | 50,00 ' |
| i XXV i | i 50,00 1 | 1 25,00 1 | I _ i | ' >100,00 i 1 1 | >»100,00 i 1 | > i0O,00 , | |
| Tabela 2 /cięg | dalszy/ | ||||||
| ' 7 | 1 8 | 1 9 | 1 | i0 | 1 | n ; | |
| L — — — — | _ _L _ - - _ _ | - .1 | |||||
| • I | i > i00,00 | i > i00,00 | i >100,00 | 1 | > iOO,O0 | i > i00,00 1 | |
| J II | , > i00,00 | ( >100,00 | ; >100,00 | 1 1 | > iOO,00 | J > iOO ,00 (‘ | |
| ι III | 1 > i00,00 | 1 > 100,00 | i >100,00 | 1 | >ioo,00 | 1 > i00,00 1 | |
| ' IV | i > I00,00 | 1 >100,00 | i >100,00 | 1 1 | > iOO,00 | i > i00,00 i | |
| i v | i 50,00 | i > i00,00 | i 50,00 | 1 | > iOO,O0 | 1 | 50,00 t |
| 1 VI | i i2,50 | ι 6,30 | 1 3,10 | i | 3,10 | 1 | 6,30 i |
| i VII | 1 50,00 | 1 50,00 | i 50,00 | 1 | 50,00 | 1 | 25,00 i |
| ' VIII | ; 0,40 | J 0,40 | I 0,40 | i 1 | 0,40 | 1 1 | 0,40 J |
| ι IX | ι 0,20 | i 0,20 | i 0,20 | 1 | 0,20 | 1 | 0.20 , |
| 1 X | ' 0,20 | ' 0,20 | i 0,20 | 1 | 0,20 | 1 | 0,20 ' |
| ' XI | 1 0,10 | | ' 0,10 | ' 0,20 | 1 i | 0,20 | 1 | | 0,20 i |
| , XII | . 0,40 | i 0,40 | i 0,20 | 1 | 0,40 | 1 | 0,40 , |
| 1 XIII | i < 0,05 | 1 < 0,05 | i < 0,05 | 1 | < 0,05 | ' < | 0,05 i |
| , XIV | ,’ < 0.05 | ,' < 0,05 | , < 0 035 | 1 1 | < 0,05 | 1 , < | 0,05 , |
| 1 XV | i <0,10 | i < 0,05 | i < 0 035 | 1 | < 0,05 | ' < | 0,05 i |
| 1 XVI | 1 < 0,05 1 | 1 < 0,05 1 | i <0035 1 | 1 1 | < 0,05 | ' < 1 | 0,05 i i |
| i__ . | __— _ __ | _L _ ___ | __Ł | L | _ J_ ____ | . _ -J |
ci<ęg dalszy latali na s+r. 5
149 156
Tabela 2 /cięg dalszy/
| Γ ----- - 1 1 | - - Γ ι | 11 I | ||||
| 7 | i 6 | ι 9 | ι 10 | |||
| 1 I 1 XVI1 1 | < 0.C5 | , < C,C5 | I , < 0,05 | ι ι < 0,05 | I I | < 0,05 1 |
| i XVIII 1 | 0,40 | i 0,40 | ι 0,40 | ι 0,40 | ł | 0,40 J |
| ' XIX 1 | 0,40 | 1 0,20 | 1 0,40 | | ' 0,40 | I | | 0,40 ι |
| ’ xx , | 0,40 | , 0,40 | , 0,80 | , 0,80 | i | 0,80 ' |
| i XXI i | 0,20 | i 0,10 | 0,20 | 1 0,20 | 0,20. , | |
| 1 XXII 1 | 0,20 | ’ 0,10 ł | 1 0,20 | ' 0,20 | i I | 0,20 ι |
| , XXIII , | 0,80 | , 0.4C | ι 1,60 | ι 1.60 | I | 1,60 ' |
| i XXIV » | 50,00 | ' 50,00 | 1 50,00 | ' 1 50,00 | I | 50,00 | |
| ' XXV 1 1 I | >100,00 | ' > 100,00 | 1 >100,00 | J >100,00 | I I | > 100,00 · |
| Tabela | 3 | |||||
| I-- 1 | I | -------1 | ||||
| 1 1 | MIC-4 M1C-6 | M1C4 2 | M1C-6 ι MIC-4 | M1C-6 ι | ||
| L, - ----- - 1 | - - - - -, - - | |||||
| , I 1 | 6,30 | > 100,00 | 25,00 | > 100,00 1 ι | 25,00 | >100,00 ' |
| 1 II i | 0,10 | 0,20 | 0,20 | 0,40 ι | 0,20 | 0,80 ι |
| I 111 ' I | 0,40 | 0,80 | 0,40 | 0,80 ' | 0,80 | 1.60 J |
| 1 IV 1 | 0,10 | 12,50 | 0,20 | 12,50 ι | 0,80 | 25,00 ι |
| 1 V 1 | 3,10 | 6,30 | 6,30 | 12,50 ι | 25,00 | 25,00 » |
| i VI ' | | 0,10 | 0,20 | 0,20 | 0.40 ' | 0,20 | 0,80 |
| 1 VII , | 50,00 | 100,00 | 100,00 | > 100,00 ι> 100,00 | >100,00 ι | |
| ( VIII 1 | 0,40 | 0,40 | 0,20 | 0,40 1 | 0,20 | 0,40 1 |
| 1 i IX | | 0,20 | 0,40 | 0,40 | 25,00 , | 0,40 | 12,50 , |
| 1 x 1 | C 0,05 | 0,20 | 0,20 | 3,10 , | 0,20 | 6,30 ι |
| ι XI * | >100,00 | >100,00 | >100,00 | > 100,00 '>100,00 | > 100,00 1 I | |
| 1 ι xii 1 | < 0,05 | 0,20 | 0,10 | 0.20 , | 0,20 | 0,80 , |
| 1 XIII I | < 0,05 | 0,40 | 0,20 | 0,40 ι | 0,10 | 0,80 ι |
| , XIV 1 | 6,30 | >100,00 | 25,00 | > 100,00 1 100,00 I | > 10Ο,00 ' ι | |
| 1 XV , | < 0,05 | 0,10 | < 0,05 | 0.40 , < | 0,05 | 0.20 ι |
| , XVI 1 | 12,50 | >100,00 | 50,00 | > 100,00 1 | 6,30 | > 100,00 1 |
| i XVII 1 | < 0,05 | 0,40 | 0,20 | 0.40 J < | 0,05 | 0.20 , |
| 1 XVIII I | <0,05 | 0,40 | 0,20 | > 100,00 ι | 0,10 | 0,80 ι |
| J XIX ' | <0,05 | < 0,05 | 0,10 | 0,40 1 < | 0,05 | < 0,05 1 |
| ł i XX ł | 1,60 | 0,80 | 3,10 | 25,00 , | - | “ ι |
| 1 XXI i | 12,50 | 25,00 | 12,50 | 50,00 ι | 3,10 | 6,30 1 |
| , XXII 1 | 12,50 | 25,00 | 50,00 | 100,00 1 I | 6,30 | 6,30 ' |
| i XXIII ( | 0,40 | 1,60 | 0,40 | 1.60 , | 0,40 | 1.60 , |
| 1 XXIV ł | 12,50 | 25,00 | 12,50 | 50,00 1 | 6,30 | 12,50 1 |
| i XXV 1 ł | 25,00 | 50,00 | 25,00 | 100,00 (> 100,00 | > 100,00 , | |
| _______□ |
149 156
Tabela 3 /ci^g dalszy/
| - T * 1 | M1C-4 | 4 M1C-6 | r “ - - ~ - MIC -4 | 5 M1C-6 | * 1 | M1C-4 | 6 M1C-6 i | |
| i I | 1 1 | *,60 | 6,30 | 3,*0 | *2,50 | * * | 0,20 | 0,40 , |
| i H | 1 | 0,40 | 0,40 | 0,40 | 0,80 | 1 | 0,20 | 0,40 * |
| i 111 | * 1 | 0,40 | 0,80 | 0,80 | 0,80 | * * | 0,80 | 0,80 > |
| i iv | 1 | 0,40 | *2,50 | 0,80 | 50,00 | * | 0,20 | 0.40 J |
| , V | * 1 | 25,00 | 25,00 | *2,50 | 25,00 | * * | 0,80 | 0,80 * |
| 1 VI | 1 | 0,20 | 0,40 | 0,80 | 0,80 | * I | 0,40 | 0,80 , |
| , VII | 1 | *00,00 | > *00,00 | 50,00 | >100,00 | * | 6,30 | 50,00 * |
| * VII | * 1 | 0,20 | 0,80 | 0,40 | 0,80 | * * | 0,40 | 0,40 i |
| 1 IX | 1 | 0,40 | *,60 | 0,80 | 0,80 | 1 | 0,40 | *.60 , |
| 1 X | * 1 | 0,20 | 0,80 | 0,40 | 0,80 | 1 1 | 0,*0 | 0,40 * |
| * XI | 1 1 | > *00,00 | ;> *00,00 | 25,00 | > *00,00 | * * | *,60 | *2,50 i |
| I XII | 1 | 0,20 | 0,40 | 0,40 | 0,80 | 1 | 0,20 | 0.40 J |
| , XIII | * 1 | 0,*0 | 0,80 | 0,20 | 0,80 | * 1 | 0,*0 | 0,20 1 |
| i XIV | 1 | 6,30 | 50,00 | *2,50 | *00,00 | * | 0,80 | *.60 J |
| * XV | 1 1 | < 0,05 | 0,20 | 0,*0 | 0,40 | ' <0.05 | <0,05 i | |
| i XVI | 1 | 0,80 | *,60 | *,60 | *,60 | 1 < | 0,05 | < 0,05 ' |
| * XVII | 1 * | < 0,05 | < 0,05 | < 0,05 | 0,40 | < | 0,05 | < 0,05 i |
| I XVIII | 1 | < 0,05 | 0,20 | < 0,05 | 0,20 | * < | 0,05 | < 0,05 1 |
| * XIX | 1 1 | < 0,05 | < 0,05 | 0,*0 | < 0,05 | ' < I | 0,05 | 0,*0 i |
| 1 XX | 1 | 0,80 | 0,80 | *,60 | *,60 | * | *,60 | *,60 * |
| ' XXI | 1 1 | 0,80 | 6,30 | 3,*0 | *2,50 | ' 50,00 | >100,00 i | |
| 1 XXII | 1 | *,60 | 6,30 | 6,30 | *2,50 | i *00,00 | 7> *0(0,00 1 | |
| * XXHI | 1 | | 0,40 | 0,80 | 0,80 | 0,80 | * | | 0,20 | 0,80 , |
| i XXIV | 1 | 6,30 | 25,00 | 6,30 | 25,00 | * | 0,80 | *,60 * |
| f XXV | 1 1 1 | *00,00 | > *00,00 | >100,00 | > *00,00 | , *00,00 1 | *00,00 * |
149 156
Tabela 3 /cięg dalszy/
| Γ | T 1 | 7 | I 1 | 8 | -i | | 9 | |||||
| 1 | M1C-4 | M1C-6 | 1 | M1C-4 | M1C-6 | 1 | M1C-4 | M1C-6 | |||
| I | 1 I | 0,20 | 0,80 | 1 1 I | 0,20 | 0,80 | 1 1 | | 0,20 | 0,40 | ||
| II | 1 | 0,20 | 0,40 | 1 | 0,40 | 0,40 | 1 | 0,20 | 0,40 | ||
| III | 1 1 | 0,40 | 1,60 | 1 1 | 0,40 | 0,80 | 1 1 | 1,60 | 0,80 | ||
| IV | 1 | 0,20 | 0,80 | 1 | 0,20 | 0,40 | 1 | 0,20 | 0,40 | ||
| V | 1 | 0,80 | 1,60 | 1 | 0,80 | 1,60 | 1 1 | 1,60 | 0,80 | ||
| VI | 1 1 | 0,20 | 0,80 | 1 1 | 0,40 | 0,80 | 1 1 | 0,40 | 0,40 | ||
| VII | 1 | 6,30 | 50,00 | 1 | 6,30 | 25,00 | 1 | 12,50 | 50,00 | ||
| VIII | 1 1 | 0,20 | 1,60 | 1 1 | 0,40 | 0,40 | 1 1 | 0,40 | 0,80 | ||
| IX | 1 | 0,20 | 0,40 | 1 | 0,20 | 0,40 | 1 | 0,40 | 0,40 | ||
| X | 1 1 | < 0,05 | 0,20 | 1 1 | 0,10 | 0,40 | 1 1 | 0,10 | 0,40 | ||
| XI | 1 | 1,60 | 12,50 | 1 | 3,10 | 25,00 | 1 | 3,10 | 12,50 | ||
| XII | 1 1 | 0,10 | 0,40 | 1 1 | 0,10 | 0,40 | 1 1 | 0,10 | 0,40 | ||
| xih | 1 | < 0,05 | 0,20 | 1 | 0,10 | 0,20 | 1 | 0,10 | 0,40 | ||
| XIV | 1 1 | 0,40 | 1,60 | 1 1 | 1,60 | 1,60 | 1 1 | 1,60 | 3,10 | ||
| XV | 1 | | < 0,05 | < 0,05 | 1 I | < 0,05 | < 0,05 | 1 | < 0,05 | <0,05 | ||
| XVI | 1 | < 0,05 | < 0,05 | 1 | 0,10 | 0,10 | 1 1 | < 0,05 | < 0,05 | ||
| XVII | 1 1 | < 0,05 | < 0,05 | 1 l | < 0,05 | < 0,05 | 1 1 | < 0,05 | <0/^5 | ||
| XVIII | 1 | < 0,05 | < 0,05 | 1 | < 0,05 | < 0,05 | 1 | < 0,05 | < 0,05 | ||
| XIX | 1 1 | < 0,05 | < 0,05 | 1 | | < 0,05 | 0,10 | 1 I | < 0,05 | 0,10 | ||
| XX | 1 | 0,80 | 0,80 | 1 | 1,60 | 1,60 | 1 1 | 1,60 | 1,60 | ||
| XXI | 1 I | 50,00 | > 100,00 | 1 | 50,00 | 100,00 | 1 | 50,00 | >100,00 | ||
| XXII | 1 | 100,00 | >100,00 | 1 | 100,00 | 100,00 | 1 1 | 100,00 | ?100,00 | ||
| XXIII | 1 1 | 0,20 | 0,40 | 1 | | 0,20 | 0,20 | 1 | 0,20 | 0,40 | ||
| XXIV | 1 | 0,40 | 0,80 | 1 | 0,80 | 1,60 | 1 | 1,60 | 1,60 | ||
| XXV | 1 1 | 100,00 | 100,00 | 1 1 | 100,00 | 100,00 | 1 I | 100,00 | > 100,00 | ||
| L _ . | 1 | - i - | . 1 - |
149 156
Tabela 3 /cięg dalszy/
MIC-4
MIC-4
M1C-6
M1C-6
| 1 I 1 | J 1 1 | 0,20 | 0,80 ' 0,20 1 | 0,20 | |
| ’ II | 1 1 | 0,40 | 0,40 i 0,20 | 0,40 | |
| i ΙΠ | 1 | 0,40 | 0,80 , 0,40 | 0,80 | |
| 1 IV | | 1 | 0,20 | 0,80 1 0,20 1 | 1,60 | |
| I V | 1 I | 0,80 | 1,60 i 0,80 | 1,60 | |
| 1 VI I | 1 | 0,40 | 0,80 ' 0,40 | 0,80 | |
| » VII | 1 | | 12,50 | 25,00 i 6,30 | 25,00 | |
| 1 VIII | 1 | 0,40 | 0,80 1 0,40 | 0,80 | |
| ι ix | 1 | 0,40 | 0,80 , 0,40 | 1,60 | |
| 1 X | 1 | 0,10 | 0,40 1 0,10 | 0,40 | |
| 1 XI | 1 | 3,10 | 12,50 J 3,10 | 12,50 | |
| 1 XII | 1 | 0,10 | 0,40 ' 0,10 | 0,40 | |
| , XIII | 1 | 0,10 | 0,40 , 0,10 | 0,40 | |
| 1 XIV | 1 1 | 1,60 | 6,30 · 0,80 | 3,10 | |
| 1 xv | 1 | < 0,05 | < 0,05 , < 0,05 | < 0,05 | |
| 1 XVI | 1 1 | 0,10 | 0,10 ' 0.10 | 0,10 | |
| 1 , XVII | 1 | < 0,05 | 0,10 J < 0,05 | <0,05 | |
| 1 XVIII | 1 1 | < 0,05 | < 0,05 i < 0,05 | < 0,05 | |
| 1 , XIX | 1 | < 0,05 | 0,10 J < 0,05 | 0.10 | |
| 1 XX | 1 1 | 1,60 | 1,60 ' 1,60 | 1,60 | |
| , XXI | 1 | 50,00 | gp 100,00 , 50,00 | > 100,00 | |
| 1 XXII | 1 1 | > 100,00 | > 100,00 1 > 100,00 | > 100,00 | |
| , XXIII | 1 | 0,40 | 0,40 , 0,40 | 0,40 | |
| 1 XXIV | 1 1 | 1,60 | 1,60 ' 1,60 | 1,60 | |
| 1 , XXV 1 | 1 1 | 100,00 | 100,00 , 100,00 1 | 100,00 | |
| Trwałość wybranych β -laktamów T a b e Trwałość wybranych β -laktamów spektrofotometrycznie w temperaturze 25« | wobec β -laktamaz jest zilustrowana w tabeli 4. la 4 wobec β -laktamaz szybkości hydrolizy oznaczono C w 0,1 M buforze fosforanowym, pH « 7,0 | ||||
| r - - - -- -- - i Zwięzek ,/100 jug/ml/ | 1 1 | Względna szybkość | hydrolizowania przez /3 - | laktamozę | 1 |
| 1 | P99 1 | TEM-2 1 | Kl | 1 | |
| r — — — — — — — - | |||||
| i Cefalorydyna | 1 | 100 i | 100 i | 100 | 1 I |
| i 1 | 1 | 0,02 1 | 56 · | 140 | 1 |
| 1 2 | 1 I | 0,03 1 | 93 1 | 176 | 1 |
| J 3 | 1 | 0,7 i | ?*4 : | 190 | 1 |
| i 4 | 1 | 0,02 , | 1,6 i | 18 | 1 |
| i 5 | 1 | 0,11 1 | 3,6 · | 7,2 | 1 1 |
| 5 | 1 | 0,04 1 1 | 0,01 1 | 1.1 | 1 |
| J 7 | 1 1 | 0,01 , | 0.01 J | 0,6 | 1 -4 |
149 156
Trwałość chemiczny związków znanych i nowych ilustruje tabela 5· Tabela 5
T rwałość
Czas . półtrwania w godzinach pH 7,0*/ t:emppratura 37°C
| SQ | 28,383 | 1 i | 10,1 |
| SQ | 28,402 | 2 1 | 8,7 |
| SQ | 28,511 | 1 3 ( | 12,4 |
| SQ | 28,577 | 4 i | 19,3 |
| SQ | 28,605 | 5 1 | 17,6 |
| SQ | 30,880 | 1 9 f | 69,6 |
x/ w celu utrzymania pH stosowano Mor Mcllvaine*a
Stopień absorpcji przy podawaniu doustnym i wydzielanie w m^czu w zależności od drogi podawania ilustruje tabela 6·
Tabela 6
| κ - - | 1 Wydzielanie w moczu myszy 1 przy podawanuu dousOąym/oddkktnąym -i- ------------------- | 1 1 -i- - | % absorpcji doustnej | ||
| 1 | 1 1,0/37,1 | | 1 I | 2,7 | ||
| 2 | , 0,5/20,0 | 1 1 | 2,5 | ||
| 3 | 1 0,5/27,3 | 1 | 1,8 | ||
| 4 | J 0,6/17,4 | 1 1 | 3,4 | ||
| 7 | 1 60,4/57,8 | 1 | 95,7 | ||
| 8 | 1 69,2/70,4 | 1 1 | 98,3 | ||
| 10 | l 90,4/87,9 | 1 | 101,2 | ||
| 11 | J 75,0/94,2 | 1 1 | 79,6 | . ..1 |
Farmakologicznie dopuszczalne sole związku o wzorze 1 można stosować do zwalczania zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi u ssaków, takich jak zwierzęta domowe, np. psy, koty i konie, z także u ludzi. Sole te nadają sią szczególnie do podawania doustnego, ale można też podawać je wszystkimi innymi sposobami, stosowanymi do podawania penicylin i cifallspltyo·
W przypadku zwalczania zakażeń bakteriami gram-ujemnymi u ssaków, sole te podaje sią w dawkach dziennych, wynoszących około 1-350 m/kg, korzystnie około 10-100 m/kg. Związki te można podawać w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin w wodnym nośniku.
Reakcją acylowania związku o wzorze 2 związkiem kwasu karboksylowego o wzorze 3, w którym R oznacza grupą zabezpieczającą grupą karboksylową, prowadzi sią znanymi ^^^od^mi, stos cwanymi w procesach acylowania. Można też stosować halogenek kwasu o wzorze 3 lub jego ester zdolny do reakeci. Grupą zabezpieczającą R odszczepia sią znanymi mendami.
Sposób według wynalazku zi.uu^tm^^r^o poniżej w przykładach. Sposobami podanymi w tych przykładach można wytwarzać kwas £” 3S/Z/ ^-2-//*/ l-^-amino^-tiazzUio/-/^-/^ /-dwummiyąo-4-keto-1-/sullooksy/-3-azetydąoyll^-ammino_/-2-ketoitylzeeno /amino^/ooksy_yP-oclową jako produkt chiralny lub jako składnik mieszaniny tacimicznni·
149 156
Przykład I· Sól dwu sodowa kwasu £ 3+ /Z/ J-/-££ί l-/2-amino-4tiazolilo/-2-/'/’2,2-dwumetylo-4-keto-l-/sulf ooksy/-3-azatydynylo j^-amino ^^-ketoetylideno j-am^no j-ooksy ^^-odwvego.
/A/· /3*o/“3-aίnnoo/2-eel-44łd-dwuaetylo--sUllfloStaazetd<tyna 5,48 g /15 ailiacH/ . soli potasowej /3+/-3-~/III-męd sltidkoksyαarbonyll/aaino ^•o^-keto^^.^^dw^aetylo-l-sullooksyazetydyny aiesza się w teappraturze -10OC i w atmosferze argonu z /0 al bezwodnego. dwus01lrlautans, po ozya dodaje eię 6 al a^z^u i następnie, w oięgu 2 ainut, /6 al kwasu tróffllrloocldwego. Miesza się w teappraturze - 10°C w oięgu /0 ainut, po ozya odparowuje pod zaniejszonya oiśnieniea i pozostałość rozciera trzykrotnie z eterea. Po wysuszeniu otrzyuuje się podany w tytule związek w postaci stałego produktu o barwie białej· /8/· Sól sodowa estru nwufinyioaetylodigl kwasu £ 3j /Z/ J -/-/“o/1-//^^0^ 4-tiaaolilo/-/-o~/'’/,/-dwsaθtyll-4-kitl-lo/uulfokSty/-3-azetytytylo^-aaim_0-2-ketoetylndenl / aaino j-ooksy j7-odowego ·
6,5/ g /16 ailiaoH/ kwasu /Z/-/2-aainoo4-tlaaaliiod-/“oίoZ2-Owuienyloaβtoksy/Jo7-ollo^iegl i /,5 al /18 alliacH/ trójθtyloaainy rozpuszoza się w 60 al dwumuiyllloraaaidu w te^era^rze - 30 C iw at^ste^e argonu, po ozya wkrapla się 3,5 al o /17 ml.imli^ ohlonfosforanu dwi^^y^ i aiesza w teappraturze - 30 C w oięgu 1,5 godziny.·
Surowę /3j /-3auainl-2-keto-4,-d0wuaeiylo-l-8ulldoksyazθtydyię, otrzyaanę spo” o sobea podanya w ustępie /A/, rozpuszoza się w 10 al dwusaiylollΓaaaidu w teaperatsrzi 0 C 1 do ltrzyaanegl roztworu dodaje 6,6 al trójetyloauiny· Otrzyaany roztwór wkrapla się w teaperaturze -30°C do przygotowanego w sposób wyżej opisany roztworu aie/zanego bezwodnika, aiesza w ^aparaturze od - 30°C do -/0°C w oięgu 3,5 godziny i pozostawia do ogrzania się do ^aparatury pokolowoi· Następnie odsęoza się substanoje nierozpuszczalne, prze^oz odparowuje pod zaniejszonya oiśnieniea. Pozostałość rozpuszoza się w 60 al /0% roztworu aoitonowigo preparatu buforowego z 0,5 a roztworu fosforanu jednosodowego /pH 7/ i za poaooę /n roztworu wodololienku sodowego doprowadza wartość pH roztworu do 6,0· Otrzyaany roztwór ehroaatografuje się na 300 al żywioy Dowex 50 Na*, łęozy odpowiednie frakoje i liofilzzuje do suoha· Surowy produkt rozpuszoza się w /00 al wilgotnego acetonntrylu, odsęoza osad soli nieorganicznych i przesęoz odparowuje pod zu^i.ijs^^c^r^^u oiśnieniea, ltΓzyuujęo 19,3/ g zwięzku podanego w tytule, zanieozy/zozonego produktea dyjśolodyu· /C/. Sól dwu/ldowt kwasu £3+. /Z/j7-2-/£/l-Z2aamiid-4-tiizolilo/-/-2/“/,/nwosut ely-o-ke 10-I-/9U H ooksy/-3-azetynynyll _J7-auino „7-/-^ΐϋ tylndend/aaaino _0-oksy J-lOlldWθgd
19,3 g surowego zwięzku, ltataatiego w sposób opisany ^żej w ustępie /B/, aiesza się z 50 al nwuchllrouetαnu i 6 al tiizolu w te^pes^^e -10°C, w αtaosferai argonu, po ozya dodaje się 90 al kwasu tróffllOllOlldwegl, aiesza w oięgu 1 godziny i odparowuje pod zaniejszonya oiśnieniea· Pozostałość nzoiera się trzykrotnie z eterea, surowy produkt rozpuszoza w 40 al 0,5 u roztworu buforowego fosforanu jennosldowegd o wartości pH 7,0, po ozya przez dodawanie /n roztworu wodorotlenku sodowego doprowadza się wartość pH roztworu do 6,8· Otrzyaany roztwór ohrdautOlgafuji się na 900 al HP-20, eluujęo wodę· Odpowóednie frakoje dziali się na / ozęści i ozęść anńej ozystę ponownie chrlιnatolgafsje na 500 al HP-20, po ozya łęozy z pozostałę ozęścią i liofilzzuje, otΓzyuujęo 3,8 g zwięzku podanego w tytule, topniejącego z objawaai rozkładu w teaperaturze 195-/10°C·
Analiza· Wzór Ci/H13N5°9S/Na/ · /,4 H/0,
Obliczono %: C 27,46 , H 3,41 , N 13,35 , S 12,/2,
Znaleziono %: C /7,46, H 3,48, N 13,06, S 12,04·
Przykład II· Sól ddu/onoda kwasu oT^S/Z/ J-£ /“/l-Z2auuino-4-tiαzolilo/-/-//*/,Z-dwumatyloo4-kkiool-/sullook/y/-3aaeetndyπyloaainoβ_0-/-kitoetylneenl / - aaingj -oksy jO-ootowego.
/A/. Sól sodowa estru nwufenyiluetylowegl kwasu £ 3S/Z/ _7-/-o~ £ £ l-Z2αuuiio4-tiazolill/-/-oΓ£ /,/,dwsmuiytll4-keto-l-/uullloksy/-3αzietntinyl<T,αuinOoJ-/-ketletylndenl / -saim jZ-oksy_J^oocldWigd·
149 156
Do 1,152 g /2,81 milimola/ kwasu /Z/-/2-aminoo4-ttazzoilo/-/-£2-dwufenylometoksy2-ketoetoksy^T-imino^-octowego w 9,4 ml dwuueeyloformamidu dodaje slę 0,54 ml /3,09 mlimoOa/ dwouzopropyloetyloamiiy, po ooym mieszaninę ohłodzi slę do temperatury - 20°C, dodaje 0,59 ml /2,81 milimola/ fosforanu douuOhorofenylu i miesza o olęgu 1 godziny o oelu wytworzenia mieszanego bezooonńka. 0,98 g /2,81 milimola/ soll potasowej /3S/-3-2”/III-rzdd.butyloksykarbonnlo/-amino^^2-keto-4,-ddwumetylo-2-sulfokksyazetydyny miesza slę 7,5 ml dwucohorometanu, ohłodzi zawiesinę do temppeatury -10°C l dodaje 2,13 ml ariioflu, a następnie 9,4 ml kwasu trójf^ro^crowego. Kontynuuje slę mieszanie w oi.ęgu 1 gfdziny w tempyraturze -10°C, po ozym dodaje około 5 ml toluenu l odparowuje lotne składnnki· Pozostałość rozciera slę z heksanem l bezwodnym eterem, otrzymujęo /3S/aaiinf-2-keto-4,4ddwuieeylo-l-uulffoksyazelydynę w postaoi proszku o barwie białej.
o
Produkt ten ohłodzi slę do temperatury -20 C, rozpuszoza w 9,4 ml dwummeyloformamidu, dodaje 1,47 ml /8,35 milimola/ dwdCzopΓopylfetyloailil l niezwłooznie ospomiianl wiej, miesza ny bezwoonnk. Miesza slę w temppraturze -20°C w oięgu 3 godzin, po ozym odparowuje lotne skład nikl pod zmniejszonym olśnieneem l pozostałość rozpuszoza slę w 20% roztworze wodnym aoetonu w temperaturze 0 C ί za pomooę wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego doprowadza wartość pH do 6,5.
Otrzymanę mieszanlnę ^zy^oza slę ohromtifrrjiooiij na żywloy Dowex 50 x 2 - 400 /postać sodoww/, eluujęo 20% roztworem wodnym aoeioiu, a następnie na HP-20, eluujęo wodę, 5%, 10%, 20%, 30% l 40% roztworem wodnym aoetfiu. Otrzymuje slę podanę w tytule sól.
/B/. Sól dwusodowa kwasu £3S/Z//ί-//-imifο-4-/1θζο111ο-2-^^‘2,2-Cwumetyfo4-keto-l-/uulfooksy/33aZjelndyiylo /aamino-2-kjtoetylndeno /aamino-/-oksy^oOifdWθgo·
Sól otrzymanę sposobem podanym wyżej w ustęple /A/ miesza slę w temperaturze -10°C z 11,2 ml dwu^^rom^anu, dodaje 1,12 ml anizolu, a następnie wkrapla 18,7 ml kwasu trójfluooooctowego, po ozym miesza w temperaturze 0°C w oięgu -0 minut, dodaje toluenu l odparowuje lotne składniki. Pozostałość rozoiera slę z bezwodnym eterem l otrzymany stały produkt o barwie białej rozpusooo/ slę w wodzie /pH 2,75/, po ozym ohrfmi/ofgafuje na HP-20, eluujęo wodę l 5%, 10% oraz 20% roztworem wodnym aoeifiu. Po liof Hózao j l otrzymuje slę 640 mg /^οterycznego jonu zwięzku podanego w tytule. Zwięzek ten rozpuszoza slę w ooOnόe, dodaje 244 mg /2 róonoodażili, 2,9 wodorowęglanu sodowego /pH = 5,75/ l otrzymany roztwór ohrfmaio grafuje na HP-20, eluujęo wodę. Po liofilózaojl otrzymuje slę 572 mg zwięzku podanego w tytule
| ifpiijjęcego z | objawami | ro | zkładu | w temperaturze | 140-1-5°C. |
| Analiza. Wzór | o12Hl3N5° | 9S; | 2Ne2 . | 1,56 H20 | |
| Obliczono %: | C 28,31, | H | 3,10, | N 13,64 | |
| Znaleziono %: | C 28,31, | H | 3,19, | N 13,76. | |
| Z | a | str | z e ż e n ί e | patentowe |
Sposób wytwarzania nowego kwasu £ 3S/Z/ J-2-£ ^/l-/2-am ino-,-1 iazolllo/-2-/ /“2,2-
Claims (1)
- Sposób wytwarzania nowego kwasu £ 3S/Z/ J-2-£ ^/l-/2-am ino-,-1 iazolllo/-2-/ /“2,2doumeiylf---keif-i-/uultf oksy/---zeelndynylo „/-amino^^-ke toetyl^ono /amino _/-oksl_72Octfwego o ^orze 1 albo jego farmakolog ioznie dopuszczaln^h soli, znamienny tym, że poohodnę 1-suioookslaoetydlnl o wzorze 2 aoyluje slę kwasem karboksyfdwym o wzorze 3, w którym R ozn^za grupę zabezpieczajęoę, po ozym w oiolymanym produkcie odszozepia slę grupę zabezpieozajęoę R ϊ wytworzony kwas o wzorze 1 ewennualnie przeprowadza w farmakologi-oznle dopuszcozlnę sól.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/695,775 US4638061A (en) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL262317A1 PL262317A1 (en) | 1987-09-07 |
| PL149156B1 true PL149156B1 (en) | 1990-01-31 |
Family
ID=24794413
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986262318A PL262318A1 (en) | 1985-01-28 | 1986-01-28 | Method of obtaining novel (3s)-3-amino-2-keto-4,4-dimethyl-1-sulfoxyazetidinyl |
| PL1986262317A PL149156B1 (en) | 1985-01-28 | 1986-01-28 | Method of obtaining novel /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-thiazolilo/-2-//2,2-dimethyl-4-keto-1-/sulfoxy/-3-azetidinyl/-amino/-2-ketoethylideno/-amino/-oxy/-acetic acid |
| PL25766886A PL257668A1 (en) | 1985-01-28 | 1986-01-28 | Method of obtaining novel derivatives of 4,4-dialkylazethydinone |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986262318A PL262318A1 (en) | 1985-01-28 | 1986-01-28 | Method of obtaining novel (3s)-3-amino-2-keto-4,4-dimethyl-1-sulfoxyazetidinyl |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL25766886A PL257668A1 (en) | 1985-01-28 | 1986-01-28 | Method of obtaining novel derivatives of 4,4-dialkylazethydinone |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4638061A (pl) |
| JP (2) | JPH0780840B2 (pl) |
| KR (1) | KR900000675B1 (pl) |
| CN (1) | CN1014894B (pl) |
| AR (1) | AR242024A1 (pl) |
| AT (1) | AT389511B (pl) |
| AU (1) | AU588017B2 (pl) |
| BE (1) | BE904121A (pl) |
| CA (2) | CA1283924C (pl) |
| CH (3) | CH667872A5 (pl) |
| CS (1) | CS253740B2 (pl) |
| DD (3) | DD248592A5 (pl) |
| DE (1) | DE3602347A1 (pl) |
| DK (1) | DK39486A (pl) |
| EG (1) | EG17682A (pl) |
| ES (3) | ES8706112A1 (pl) |
| FI (1) | FI85022C (pl) |
| FR (1) | FR2576596B1 (pl) |
| GB (2) | GB2170201B (pl) |
| GR (1) | GR860239B (pl) |
| HU (1) | HU196367B (pl) |
| IE (2) | IE930750L (pl) |
| IL (1) | IL77661A (pl) |
| IT (1) | IT1190604B (pl) |
| LU (1) | LU86262A1 (pl) |
| NL (1) | NL8600136A (pl) |
| NO (1) | NO170014C (pl) |
| NZ (1) | NZ214836A (pl) |
| PH (3) | PH22425A (pl) |
| PL (3) | PL262318A1 (pl) |
| PT (1) | PT81914B (pl) |
| RO (1) | RO93483B (pl) |
| SE (3) | SE467824B (pl) |
| YU (2) | YU45760B (pl) |
| ZA (1) | ZA86302B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751220A (en) * | 1986-12-19 | 1988-06-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid |
| US5143913A (en) * | 1988-04-04 | 1992-09-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate |
| EP0336667A3 (en) * | 1988-04-04 | 1991-04-10 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]-amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate |
| US4973747A (en) * | 1989-08-15 | 1990-11-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids |
| SI1965798T1 (sl) * | 2005-12-07 | 2012-01-31 | Basilea Pharmaceutica Ag | Uporabni monobaktamski antibiotiki |
| WO2017180794A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated o-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated n-sulfated beta-lactams |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| JPS58113174A (ja) * | 1981-12-26 | 1983-07-05 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤 |
| JPS58194856A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−アゼチジノン誘導体 |
| JPS58206589A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−アゼチジノン誘導体 |
| US4565654A (en) * | 1983-03-28 | 1986-01-21 | University Of Notre Dame Du Lac | N-Acyloxy monocyclic β-lactams |
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,775 patent/US4638061A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-15 NZ NZ214836A patent/NZ214836A/xx unknown
- 1986-01-15 ZA ZA86302A patent/ZA86302B/xx unknown
- 1986-01-15 GB GB08600825A patent/GB2170201B/en not_active Expired
- 1986-01-15 CA CA000499611A patent/CA1283924C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-16 YU YU5886A patent/YU45760B/sh unknown
- 1986-01-16 PH PH33290A patent/PH22425A/en unknown
- 1986-01-17 AU AU52460/86A patent/AU588017B2/en not_active Ceased
- 1986-01-17 FR FR868600631A patent/FR2576596B1/fr not_active Expired
- 1986-01-20 FI FI860247A patent/FI85022C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 IL IL77661A patent/IL77661A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 NL NL8600136A patent/NL8600136A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-01-22 LU LU86262A patent/LU86262A1/fr unknown
- 1986-01-24 IE IE930750A patent/IE930750L/xx unknown
- 1986-01-24 IE IE20586A patent/IE59629B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-26 EG EG35/86A patent/EG17682A/xx active
- 1986-01-27 CH CH305/86A patent/CH667872A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 PT PT81914A patent/PT81914B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 KR KR1019860000501A patent/KR900000675B1/ko not_active Expired
- 1986-01-27 ES ES551252A patent/ES8706112A1/es not_active Expired
- 1986-01-27 DK DK39486A patent/DK39486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-27 CH CH2358/88A patent/CH670825A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 RO RO122011A patent/RO93483B/ro unknown
- 1986-01-27 NO NO860273A patent/NO170014C/no unknown
- 1986-01-27 DE DE19863602347 patent/DE3602347A1/de not_active Ceased
- 1986-01-27 SE SE8600355A patent/SE467824B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 CH CH2357/88A patent/CH670824A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 HU HU86375A patent/HU196367B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 BE BE0/216191A patent/BE904121A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 DD DD86292942A patent/DD248592A5/de unknown
- 1986-01-28 AR AR86302968A patent/AR242024A1/es active
- 1986-01-28 PL PL1986262318A patent/PL262318A1/xx unknown
- 1986-01-28 PL PL1986262317A patent/PL149156B1/pl unknown
- 1986-01-28 JP JP61017708A patent/JPH0780840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-28 DD DD86286545A patent/DD241600A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 DD DD86292943A patent/DD248584A5/de unknown
- 1986-01-28 CN CN86100736A patent/CN1014894B/zh not_active Expired
- 1986-01-28 CS CS86625A patent/CS253740B2/cs unknown
- 1986-01-28 PL PL25766886A patent/PL257668A1/xx unknown
- 1986-01-28 AT AT0020386A patent/AT389511B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 GR GR860239A patent/GR860239B/el unknown
- 1986-01-28 IT IT19206/86A patent/IT1190604B/it active
- 1986-09-09 ES ES557056A patent/ES8800897A1/es not_active Expired
- 1986-09-09 ES ES557057A patent/ES8801917A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-18 PH PH34872A patent/PH23093A/en unknown
- 1987-02-18 PH PH34871A patent/PH23084A/en unknown
- 1987-09-08 YU YU01670/87A patent/YU167087A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-08 GB GB08800425A patent/GB2198133B/en not_active Expired
-
1989
- 1989-11-24 CA CA000615565A patent/CA1279322C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-03 SE SE9002337A patent/SE502442C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-03 SE SE9002338A patent/SE468896B/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-21 JP JP7032368A patent/JPH0853404A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4624947A (en) | 4-dimethylamino-1-hydroxybutane-1,1-diphosphonic acid, salts thereof, and processes therefor | |
| FI59103C (fi) | Mellanprodukter till anvaendning vid framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar | |
| PL118475B1 (en) | Process for preparing novel alkyloximes of derivatives of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acidino-tiazolilo-acetamido-cefalosporanovojj kisloty | |
| DE2837264A1 (de) | 7 beta -arylmalonamido-7 alpha -methoxy-3-thiadiazolylthio-1-oxadethiacephalosporine, ihre ester und salze, sowie verfahren zu deren herstellung | |
| US4608368A (en) | 1-hydroxy-1,1-diphosphonic acids and cytostatic use thereof | |
| SU1604158A3 (ru) | Способ получени производных гризеоловой кислоты | |
| SU1077573A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей с основани ми или кислотами | |
| CS243498B2 (en) | Method of new beta-lactams production | |
| EP0124081A2 (en) | New substituted cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antidegenerative agents, pharmaceutical compositions containing the same and processes for making them | |
| TNSN96045A1 (fr) | Derives d'acide hydroxamique nouveaux, procede pour leur production et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| PT86074B (pt) | Processo para a preparacao de novas sulfonas de cefalosporinas substituidas uteis como agentes anti-inflamatoriase anti-degenerativos | |
| PL149156B1 (en) | Method of obtaining novel /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-thiazolilo/-2-//2,2-dimethyl-4-keto-1-/sulfoxy/-3-azetidinyl/-amino/-2-ketoethylideno/-amino/-oxy/-acetic acid | |
| US4699904A (en) | Tetrazolyl derivatives of β-lactams useful as elastase inhibitors | |
| HU176615B (en) | Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| CH640823A5 (it) | Bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato. | |
| DE2732454A1 (de) | Peptidderivate und deren herstellung | |
| DE2715038A1 (de) | Neue antibakterielle verbindungen | |
| DE2543001A1 (de) | Neue oxathiino- und dithiinoaminoessigsaeuren und deren herstellung | |
| FR2553418A1 (fr) | Derives d'acides (oxo carbonamido heterocyclique) cephem carboxyliques a proprietes antibacteriennes | |
| DE3101997A1 (de) | "malonamidooxadethiacephem-verbindungen | |
| EP0026811A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DE2918383A1 (de) | 7- eckige klammer auf 2- eckige klammer auf omega -(1,3-dithiolan-2-imino) substituierte eckige klammer zu -acetylamino eckige klammer zu -cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4379917A (en) | 6"-(Substituted)-apramycin antibiotic derivatives and intermediates and starting materials therefor | |
| CA1132540A (en) | 6-¬D-.alpha.-(4-ETHYL-2,3-DIOXO-1-PIPERAZINO- CARBOXAMIDO)-.alpha.-(3,4-DIHYDROXYPHENYL) ACETAMIDO| PENICILLANIC ACID | |
| EP0752999B1 (de) | Neue 2.4-diphosphonoglutarsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |