Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-oksindolo-l-karbonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa, lub grupe nitrowa, a Y oznacza grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla; lub X oznacza grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe fenylowa, grupe alkanoi- lowa o 2-4 atomach wegla, grupe benzoilowa lub grupe tenoilowa, a Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa; lub X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa lub grupe nitrowa, a Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluoromety¬ lowa, lub X i Y razem tworza grupe 4,5-, 5,6- lub 6,7-metylenodioksy lub grupe 4,5-, 5,6- lub 6,7-etylenodioksy, a R oznacza atom wodoru, lub grupe o wzorze -CO-R1, w którym R1 oznacza grupe furylowa, furylometylowa, tienylometylowa, tienylowa, fenylowa lub benzylowa, przydat¬ nychjako zwiazki o dzialaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym lub w przypadku gdy R oznacza atom wodoru, do przeksztalcania w zwiazki o dzialaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym.Z publikacji Grafa, Angew. Chem. Inteana Edit., 7,175 (1968), Rasmussena i innych, Chem.Rev. 389-390 (1976) i Szabo, Aldrichimica Acta 10, 23 (1977) znane sa reakcje izocyjanianu chlorosulfonylu z róznymi nukleofilami, wlaczajac w to aminy, prowadzace do wytwarzania ich pochodnych chlorosulfonyloamidowych (CIS02NHCO), i nastepna hydroliza tych pochodnych do amidów.W równoleglym zgloszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki DPC (Ph) 6795 A, zatytulowa¬ nym „3-substituted 2-oksindole-l-carboxamides as Analgesis and Antiinflammatory Agents" odpowiadajacemu polskiemu zgloszeniu nrP.252434 opublikowanenu w BUP nr 25/85 opisano wytwarzanie 2-oksindolo-l-karbonamidów przez cyklizacje odpowiedniego kwasu /2-ureido- fenylo/octowego np. za pomoca mieszaniny bezwodnik trójfluorooctowy/kwastrójfluorooctowy.2 145 873 Sposób wedlug wynalazku jest ulepszonym sposobem wytwarzania 2-oksindolo-l-karbo- namidów o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, przebiegaja¬ cym z dobra wydajnoscia i dajacym produkt o duzej czystosci, przy czym stosuje sie latwo dostepne zwiazki wyjsciowe.Tak wiec, sposób wedlug wynalazku zapewnia dogodne wytwarzanie 2-oksindolo-l-karbo- namidów o ogólnym wzorze 1, polegajacy na tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2.Poddawany hydrolizie N-chlorosulfonylo-2-aksindolo-l-karbonamid o ogólnym wzorze 2 jest równiez zwiazkiem nowym, a wytwarza sie go, poddajac 2-oksindol o ogólnym wzorze 3 reakcji z izocyjanianiem chlorosulfonylu. Reakcje te przedstawiono na schemacie, przy czym wszystkie symbole X, Y i R w zwiazkach o wzorach 1, 2 i 3 maja wyzej podane znaczenie. , ^wiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, sa cennymi produktami posrednimi do wytwarzania zwiazków o dzialaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym przedsta¬ wionych ogólnym wzorem 4, w którym X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenie.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 4 sa te, w których (i) jeden z podstawników X i Y oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom chloru, fluoru lub grupe trójfluorometylowa podstawione w pozycji 5- lub 6-; lub (ii) X oznacza atom chloru lub fluoru podstawiony w pozycji 5-, a Y oznacza atom chloru lub fluoru podstawiony w pozycji 6-. Zwiazki te wykazuja wyzszy poziom aktywnosci przeciwbólowej i przeciwzapalnej niz inne zwiazki objete ogólnym wzorem 4.Tak wiec, sposób wedlug wynalazku jest przydatny do wytwarzania zwiazków o dzialaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym o ogólnym wzorze 4, w którym X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te sa pochodnymi 2-oksindolu, dwucyklicznego amidu o wzorze 5.Zwiazki o dzialaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym zawieraja, zwlaszcza podstawnik karbonamidowy, -C/=0/-NH2, w pozycji 1 i podstawnik acylowy, -C/=0/-R1, w pozycji 3 2-oksindolu, a ponadto ich pierscien benzenowy moze byc podstawiony grupami X i Y.Podstaw¬ niki X i Y moga byc pewnymi jednowartosciowymi podstawnikami o poprzednio podanym znaczeniu, lub X i Y, gdy znajduja sie na sasiednich atomach wegla pierscienia benzenylowego, moga oznaczac grupe metylenodwuoksy, -OCH2O-, lub grupe etylenodwuoksy, -OCH2CH2O-.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie z odpwiednich 2-oksindoli o wzorze 3 w dwustopniowym procesie przedstawionym na schemacie. Potrzebne 2-oksindole (R = H) wytwarza sie w znany sposób, opisany w nastepujacych publikacjach: „The Chemistry of Heterocyklic Compounds", Indoles, Part Two,wyd. Houlihan. Wiley-Intersience, N.Y.,Second Edition, wydawca S. Coffey, Vol IV—A, Elsevier Scientific Publishing Company, Str. 448-450 (1973); Gaszman i inni, Journal of Organie Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright i inni, Journal of the American Chemical Society, 78,221-224 (1956), Recketf i inni, Tetrahedron,24,6093 (1968); opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr nr 3 882 236, 4006 161 i 4 160032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844- 3850 (1955); Protive i inni, Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); i McEvey i inni, Journal of Organie Chemistry, 38, 3350 (1973). Oprócz tego wytwarzanie reprezentatywnych podstawnionych 2-oksindoli przedstawiono nizej.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym R oznacza grupe -CO-R1, gdzie R1 ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez acylowanie w znany sposób odpowiedniego zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru. Np. reszte acylowa -CO-R1 przylacza sie, poddajac zwiazek o wzorze 3 reakcji z aktywowana pochodna odpowiedniego kwasu o wzorze R1-C/=0/-OH, przy czym reakcje prowadzi sie w znany sposób w rozpuszczalniku stanowiacym nizszy alkanol (np. etanol), w obecnosci soli metalu alkalicznego nizszego alkanolu, stosowanegojako rozpuszczalnik (np. etanolanu sodu). Typowymi pochodnymi kwasów o wzorze R1-C/=0/-OH, nadajacymi sie do stosowania sa chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe o wzorze R1-C/=0/-0-C/=0/-R1, R2-C/=0/-0-C/=0/-R3 i R1-C/=0/-0-C/=0/-OR4 oraz proste estry alkilowe o wzorze R1- C/=0/-OR4, w których to wzorach R3 oznacza niskoczasteczkowa grupe alkilowa o duzych rozmiarach, taka jak grupa III-rzed.butylowa a R4 oznacza niskoczasteczkowa grupe alkilowa.Zwykle stosuje sie niewielki nadmiar pochodnej kwasu o wzorze R1-C/=0/-OH, a alkoholan stosuje sie zwykle w ilosci od jednego do dwóch równowazników molowych w przeliczeniu na pochodna kwasu o wzorze R1-C/=0/-OH. Reakcja pomiedzy pochodna kwasu o wzorze R1- C/=OAOH i zwiazkiem o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, rozpoczyna sie zwykle w temperaturze 0-25°C, ale nastepnie zwykle ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do temperatury145 873 3 50-130°C, korzystnie okolo 80°C, aby reakcja przebiegala do konca. W takich warunkach stosuje sie czas reakcji od kilku godzin, np. dwóch godzin, do kilku dni, np. dwóch dni. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozciencza nadmiarem wody i zakwasza. Produkt o wzorze 3, w którym R oznacza grupe -CO-R1 mozna odzyskiwac przez odsaczenie lub standardowa metode ekstrakcji rozpuszczalnikowej.Pierwszy etap procesu przedstawionego na schemacie, reakcje odpowiedniego 2-oksindolu z izocyjanianem chlorosulfonylu prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego, dla prze¬ biegu reakcji, tojest w rozpuszczalniku,który nie ulega reakcji z izocyjanianem chlorosulfonylu lub z produktem 2-oksindolu- 1-chlorosulfonyloamidowym o wzorze 2. Rozpuszczalnik taki nie musi calkowicie rozpuszczac reagentów. Reprezentatywnymi rozpuszczalnikami sa etery dwualkilowe, takie jak eter etylowy; eter izopropylowy; weglowodory aromatyczne takie jak benzen, ksylen i toluen; chlorowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform; i acetonitryl.Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od - 20°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna stosowanego rozpuszczalnika. Na ogól, korzystnie stosuje sie temperature 25-110°C. Jesli to pozadane, reakcje mozna prowadzic w temperaturze do -70°C, jednak zwykle ze wzgledów praktycznych unika sie temperatury ponizej 0°C.Zwykle 2-oksindol i izocyjanian chlorosulfonylu poddaje sie reakcji w proporcjach molowych od równomolowych do 30% nadmiaru izocyjanianu chlorosulfonylu, to jest od 1:1 do 1:1,3.Stosowanie izocyjanianu chlorosulfonylu w wiekszym nadmiarze nie daje zadnych korzysci i nie jest zalecane ze wzgledów ekonomicznych.Tak wytworzone pochodne chlorosulfonamidowe o wzorze 2 mozna, jesli to potrzebne, wyodrebniac, badz przeksztalcac bezposrednio w tym samym naczyniu reakcyjnym, bez wyodreb¬ niania, w zwiazki o wzorze 1. Wyodrebnianie posrednich zwiazków chlorosulfonamidowych o wzorze 2 osiaga sie w znany sposób, np. przez odsaczenie, odparowanie rozpuszczalnika lub przez ekstrakcje.Drugi etap procesu, hydrolize pochodnych chlorosulfonamidowych (o wzorze 2) prowadzi sie, traktujac zwiazki o wzorze 2, po ich wyodrebnieniu lub bez wyodrebniania, woda, wodnym roztworem kwasu lub wodnym roztworem zasady. Zwykle jako czynnik hydrolizujacy korzystnie stosuje sie sama wode, nawet wówczas gdy etap hydrolizy wymaga ukladu dwufazowego. Szybkosc hydrolizyjest dostatecznie duza, aby przezwyciezyc wszelkie trudnosci zwiazane z rozpuszczalnos¬ cia reagentów. Ponadto, z punktu widzenia reakcji prowadzonych na wielka skale, uzywanie tej samej wody jest bardziej ekonomiczne niz inne sposoby hydrolizy.Stosowanie jako czynnika hydrolizujacego donego roztworu kwasu nieorganicznego lub organicznego niekiedy przeciwdziala rozwijaniu sie dwufazowych ukladów reakcyjnych.Ma to czesto miejsce wówczas, gdy stosuje sie wodny roztwór kwasu octowego. Ilosc kwasu w etapie hydrolizy nie jest krytyczna. Moze ona zmieniac sie od ilosci mniejszej niz równomolowa do ilosci wiekszej niz równomolowa. Równiez nie jest krytyczne stezenie stosowanego kwasu. Na ogól, gdy w etapie hydrolizy stosuje sie wodny roztwór kwasu, stosuje sie go w ilosci od 0,1 mola kwasu ma jeden mol zwiazku o wzorze 2 lub 3 moli kwasu na jeden mol zwiazku o wzorze 2. Dla latwosci operowania kwasem stosuje sie zwykle kwas i stezeniu 1-6 molarnym. Czesto stosuje sie wodny roztwór kwasu, gdy wyodrebnia sie zwiazek posredni o wzorze 2 i pozadana jest jednofazowa mieszanina, w której prowadzi sie hydrolize. Reprezentatywnymi kwasami sa kwas solny, siar¬ kowy, fosforowy, octowy, mrówkowy, cytrynowy i benzoesowy.Dzialanie przeciwbólowe zwiazków o wzorze 4 wykazano na myszach, wykazujac blokowanie naprezen brzucha wywolanych podawaniem 2-fenylo-l,4-benzochinonu (PBQ). Stosowany sposób oparto na metodzie opisanej przez Siegmunda i innych, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95; 729-731, 1957, zaadaptowanej dla wysokiej sprawnosci (patrz dalej Milne and Twomey,Agents and Actions, 10: 31-37, 1980), Myszy uzywane w tych eksperymentach byly osobnikami meskimi szczepu Carworth, albino CF-1, o ciezarze 18-20 g. Wszystkie myszy glodzono przez noc przed podaniem leku i badaniem.Zwiazki o wzorze 4 rozpuszcza sie lub zawiesza w nosniku, skladajacym sie z metanolu (5%), emulphoru 620 (mieszaniny etsrów polioksyetylenowany kwasów tluszczowych, 5%) i soli (90%).Nosnik ten sluzy takzejako próba porównawcza. Dawki podawano w skali logarytmicznej (to jest 0,31, 1,0 3,2 10, 32....mg/kg). Stosuje sie podawanie doustne, w zmiennym stezeniu, aby4 145 873 pozwolic na stala objetosc injekcji wynoszaca 10 mg/kg myszy.Dla okreslenia mocy i skutecznosci dzialania stosuje sie wspomniana poprzednio metode Milne i Twomey.Myszy traktuje sie doustnie badanym zwiazkiem, a w godzine pózniej podaje sie im dootrzewnowo PBQ w dawce 2 mg/kg.Nastepnie poszczególne myszy umieszcza sie natychmiast w ogrzewanej przezroczystej komorze i, zaczynajac w 5 minut po podaniu PBQ, rejestruje sie ilosc skurczówzoladka podczas nastepnych 5 minut. Stopien ochrony przed bólem (% MPK) oblicza sie na podstawie tlumienia skurczów zoladka w porównaniu z równolegle badanymi tego samego dnia zwierzetami kontrolnymi. Co najmniej cztery takie oznaczenia (N ^ 5) zapewniaja dane o dawce wywolujacej reakcje dla ustale¬ nia MPE50, najlepiej okreslonej dawki redukujacej o 50% skurcze zoladka w porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi.Dzialanie przeciwzapalne zwiazków o wzorze 4 wykazano na szczurach metoda oparta na standardowej próbce opuchlizny lapy szczura wywolanej karragenina. Winter i inni, Proc. Soc.Exp. Biol. Med., 111:544, 1963).Nieznieczulone, dorosle, meskie osobniki bialych szczurów o ciezarze ciala 150 do 190 g numerowano, wazono i znaczono tuszem na prawej bocznej kostce. Kazda lape zanurzano w rteci dokladnie do miejsca zaznaczonego tuszem. Rtec znajdowala sie w szklanym cylindrze, polaczo¬ nym z przekaznikiem cisnieniowym Statham. Sygnal wyjsciowy z przekaznika wprowadzano przez jednostke kontrolna do miliwoltomierza. Odczytywano objetosc rteci, wyparta przez zanurzona lape. Leki podawano przez zglebnik. W godzine po podaniu leku wywolywano obrzek przez wstrzykniecie do tkanki stopy oznakowanych nóg 0,05 ml 1% roztworu karrageniny.Natychmiast po tym mierzono objetosc stopy, do której dokonano injekcji. Wzrost objetosci stopy po 3 godzinach od chwili injekcji karrageniny stanowi indywidualna reakcje.Dzialanie przeciwbólowe zwiazków o wzorze 4 czyni je przydatnymi do ostrego podawania ssakom, wlacznie z ludzmi, w celu zwalczania bólu, np: bólu po operacjach i bólu bedacego wynikiem urazów. Dzialanie przeciwzapalne zwiazków o wzorze 4 czyni je przydatnymi do chronicznego podawania ssakom wlacznie z ludzmi w celu zwalczania stanów zapalnych, takicha jak zapalenie stawów, zwlaszcza na tle reumatycznym.Gdy zwiazek o wzorze 4 stosuje sie jako srodek przeciwbólowy lub przeciwzapalny, mozna go podawac leczonym ssakom sam, albo korzystnie w kombinacji z farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcienczalnikami w postaci kompozycji farmakologicznej, zgodnie ze standardowa praktyka farmakologiczna, doustnie lub pozajelitowo. (Podawanie pozajelitowe obejmuje poda¬ wanie dozylne, domiesniowe, dootrzewnowe, podskórne i miejscowe).W kompozycji farmakologicznej zawierajacej zwiazek o wzorze 4, stosunek wagowy nosnika do substancji czynnej zawiera sie zwykle w granicach od 1:4 do 4:1, a korzystnie 1:2 do 2:1. W kazdym przypadku jednak wybrany stosunek zalezy od takich czynników, jak rozpuszczalnosc skladnika czynnego, przewidywane dawkowanie i dokladna droga podawania.Przy stosowaniu doustnym zwiazek o wzorze 4 mozna podawac w postaci tabletek lub kapsulek badz w postaci wodnego roztworu lub zawiesiny. W przypadku tabletek do zwykle stosowanych nosników naleza laktoza i skrobia kukurydziana. Zwykle dodaje sie srodki smaru¬ jace, takie jak stearynian magnezu. Przydatnymi rozcienczalnikami dla dawek w postaci kapsulek sa laktoza i suszona skrobia kukurydziana. Gdy do stosowania doustnego wymagane sa zawiesiny wodne, substancje czynna laczy sie ze srodkami emulgujacymi i suspendujacymi. Jesli to pozadane, mozna tez dodawac pewne srodki slodzace i/lub smakowe. Do stosowania domiesniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dozylnego sporzadza sie zwykle jalowe roztwory substancji czynnej, a pH tych roztworów powinno byc odpowiednio nastawiane i buforowane. Do stosowania dozylnego, calkowite stezenie roztworów powinno byc tak regulowane, aby uczynic preparat izotonicznym.Gdy zwiazek o wzorze 4 stosuje sie u ludzi, dzienna dawke zwykle okresli lekarz. Zmienia sie ona w zaleznosci od wieku, ciezaru i reagowania kazdego pacjenta, jak równiez od ostrosci objawów wystepujacych u pacjenta. Jednak do ostrego podawania w celu lagodzenia bólu, skute¬ czna dawka w wiekszosci przypadku wynosi 0,1 do 1,0 g, i podawana jest w miare potrzeby (np. co cztery do szesciu godzin). Do chronicznego podawania jako srodek przeciwzapalny, w wiekszosci przypadków skuteczna dawka wynosi od 0,5 do 3,0 g dziennie, w dawce pojedynczej lub W dawkach czastkowych. Z drugiej strony, w niektórych przypadkach konieczne moze byc stosowanie dawek wykraczajacych poza te granice.145873 5 Wynalazek jest blizej wyjasniony w nastepujacych przykladach. Przyklady XXX-XXXVI ilustruja wytwarzanie zwiazków wyjsciowych. W zadnym z przykladów nie usilowano optymali¬ zowac wydajnosci.Przyklad I. Wytwarzanie 2-oksindolo-1 -karbonamidu. Do mieszaniny 2-oksindolu (0,94 g, 7,1 mmola) w eterze (30ml) dodaje sie izocyjanian chlorosulfonylu (1,20 g, 8,4 mmole) i calosc miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Usuwa sie eter pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc traktuje sie woda (10ml) i IN HC1 (10ml). Dodaje sie octan etylu (125 ml) i mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny. Oddziela sie faze etylu, przemywa 1N HC1 (1 X 50 ml), solanka (2 X 100 ml) i suszy (MgSC4). Po zatezeniu uzyskuje sie 0,97 g (77%) surowego produktu. Przekrystalizowanie z etanolu daje 0,18 g produktu o temperaturze topnienia 178-180°C.Przyklad II. Wytwarzanie 2-oksindolo-1-karbonamidu. Mieszanine 2-oksindolu (5,86g, 44,0 mmoli) w toluenie (160 ml) poddaje sie w ciagu 1 godziny destylacji azeotropowej w celu wysuszenia toluenu. Nastepnie dodaje sie izocyjanian chlorosulfonylu (7,47 g, 52,8 mmola). Naty¬ chmiast zaczyna sie wydzielac chlorowodór. Mieszanine miesza sie i ogrzewa w ciagu 15 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza do temperatury pokojowej. Do ochlodzonej mieszaniny dodaje sie wode (50 ml) (poczatkowo wydziela sie nieco HC1), i mieszanine miesza sie w ciagu 1,5 godziny.Utworzone cialo stale gromadzi sie przez odsaczenie i suszy (4,10 g).Przesacz ektrahuje sie octanem etylu (100 ml), otrzymany ekstrakt przemywa sie solanka (2X 100 ml) i suszy (MgSCU). Odparowanie ekstraktu pod zmniejszonym cisnieniem daje 4,16 g stalego produktu. Polaczone stale produkty przekrystalizowuje sie, rozpuszczajacje w acetonitrylu (200 ml) i nastepnie zatezajac roztwór pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 75 m.Niewielka ilosc wydzielonego materialu amorficznego odsacza sie, przesacz odbarwia sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 50 ml, a nastepnie szczepi. Wydzielone ciemno¬ czerwone krysztaly odsacza sie i suszy (3,0 g, 38%). Produkt jest identyczny z produktem wytwo¬ rzonym w przykladzie I.Przyklad III. Wytwarzanie 2-oksindolo-1-karbonamidu. Do zawiesiny 2-oksinolu (13,3g, 0,10 mola) w toluenie (150 ml) dodaje sie izocyjanian chlorosulfonylu (15,6 g, 0,11 mola) i miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 10 minut (powstaje przezroczysty roztwór w ciagu pierwszych trzech minut, po czym niemal natychmiast nastepuje wydzielanie sie osadu).Nastepnie mieszanine ochladza sie na lazni lodowej w ciagu 30 minut, odsacza sie staly produkt i suszy.Tak otrzymany posredni zwiazek chlorosulfoamidowy dodaje sie do mieszaniny kwas octo¬ wy/woda 2:1 (240 ml) i otrzymana zawiesine ogrzewa sie w ciagu 10 minut na lazni parowej, po czym ochladza sieja na lazni parowej, odsacza utworzony bialy staly produkt i suszy na powietrzu.Zatezenie lugu macierzystego do blotnistej pozostalosci i odsaczenie daje 1,2 g produktu. Pola¬ czone stale produkty przekrystalizowuje sie z okolo 250 ml etanolu; wydajnosc 11,48 g (65%).Produkt jest ideptyczny z produktem wytworzonym w przykladzie I.Przyklad IV.Wytwarzanie 6-fluoro-5-metylo-2-oksindolo- 1-karbonamidu. Postepujacjak w przykladzie II, wytwarza sie zwiazek tytulowy z 6-fluoro-5-mety!o-2-oksindolu (1,0 g, 6,0 mmoli), izocyjanianu chlorosulfonylu (1,03 g, 7,3 mmola) i toluenu (30 ml). W etapie hydrolizy stosuje sie wode (5 ml). Wydajnosc — 0,58 g, 46%. Temperatura topnienia 200-203°C. Wynik analizy elementarnej. Dla C10H9N2O2F: Obliczono C 57,69; H 4,36; N 13,46 Znaleziono: C 57,02; H4,41; N12,85.Przed hydroliza pobiera sie próbke posredniego zwiazku chlorosulfonamidowego i poddaje sie spektralnej analizie masowej dla dokladnego okreslenia masy: C10H8O4SCI: 307, 9848.Przyklady V-XIII. Wytwarzanie podstawionych 2-oksindolo-2-karbonamidów. Postepu¬ jac jak w przykladzie III z odpowiednio podstawionych 2-oksindoli wytwarza sie nastepujace zwiazki o znaczeniu X i Y podanym w tabeli 1. Skrót CSI oznacza izocyjanian chlorosulfonylu.Przyklad XIV. Wytwarzanie 5,6-metylenodioksy-2-oksindolo-l-karbamidu. Postepujac jak w przyladzie III, wytwarza sie 5,6-metylenodioksy-2-oksindolo-l-karbonamid, poddajac reak-6 145 873 cji 5,6-metylenodioksy-2-oksindol z izocyjanianem chlorosulfonylu z nastepna hydroliza. Produkt topnieje w temperaturze 237-238°C (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z kwasu octowego. cd c cd .2 'yniJ entarne ;lem leziono zna S-s. s "cd c cd J£ c * iT C Ul nta u B jj o c CZO! 3 o s * "35 C ^ O ^ j, rs T3 O C 2o a: a cii o c U U 6 Lu « o ^ O 1 O 6 O X X e2 2^ ^"S v*i O 8' 3 m 00 M "t "*• ^ 3 _cd 2 ON r^ m CD a CN c| m CN N O Ul T3 cd 32 ro i/" i cN r» v© u-T m 00 ON ON On *¦ •O Tf ON VO 3 CN i N O Ui ^ -2 j* On NO 3 u ^ CN 3 8 s oo tj- in O t^ ^ ©^ NO* ro" Tf" O O "O «/- cn cn *? a e V© «Ow 00^ -h vo oo" SSg r- ^r on 8 xxx O ffi u A ffi U 9 »A Tf »0 g a u NO X en Tf r^ o en ^" O, "^ c» o" ^ ^ X X X u l fc S X * X o o S S « 5 eu Cd .* N N N ^ 2^ * c c c cd ed cd i £ * O O O •S £ .£ 3 5 3 111 Pu Cu £ (4 ^ (!)145 873 * Przyklad XV. Wytwarzanie 6-metylotio-2-oksindolo-l-karbonamidu. Do zawiesiny 6- metylotio-2-oksindolo-l-karbonamidolu (6,0 g, 0,033 mola) w acetonitrylu (80 ml) dodaje sie w temperaturze 5-10°C izocyjanian chlorosulfonylu (5,66 g, 0,04 mola). Mieszanine reakcyjna niesza sie w ciagu 1 godziny, nastepnie dodaje sie do niej, w ciagu 10 minut i przy dobrym mieszaniu, wode (100 ml). Wodny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu (600ml), przemywa kolejno woda, solanka, suszy (MgSCU) i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujacszary staly produkt, który przekrystalizowuje sie z acetonitrylu. Wydajnosc — 3,0g. Dodatkowe 0,71 g produktu otrzymuje sie z lugu macierzystego. Wydajnosc calkowita — 3,71 g (50,6%). Temperaturatopnienia produktu — 176-179°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie 5,6-dwumetoksy-2-oksindolo-l-karbonamidu. Postepujac jak w przykladzie XVI, z 5-dwumetoksy-2-oksindolu (8,0g, 0,042 moal), izocyjanianu chlorosulfo¬ nylu (7,08 g, 0,05 mola) i acetonitrylu (75 ml), wytwarza sie zwiazek tytulowy. Surowy produkt, otrzymany po odparowaniu ekstratu octanowego przekrystalizowuje sie z mieszaniny 1:1 acetoni- tryl/kwas octowy. Wydajnosc produktu — 6,02 g (60%), temperatura topnienia — 206,5-209°C.Podobnie, z 5,6-metylenodioksy-2-oksindolu mozna otrzymac 5,6-metylenodioksy-2-oksindolo- 1-karbonamidu.Przyklad XVII. Wytwarzanie 6-trójfluorometylo-2-oksindolo-l-karbonamidu. Do zawie¬ siny 6-trójfluorometylo-2-oksindolu (8,0 g, 0,04 mola) w acetonitrylu (80 ml) dodaje sie izocyjanian chlorosulfonylu (6,65 g, 0,047 mola) i mieszanine miesza sie w ciagu 45 minut, po czym dodaje sie wode (100 ml) i mieszanine wodna miesza sie w ciagu 1 godziny. Utworzony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z acetonitrylu, otrzymujac0,92 g tytulowego produktu. Ekstrahowanie przesa¬ czu uwodnionej mieszaniny reakcyjnej octanem etylu (300 ml), a nastepnie wysuszenie ekstraktu nad MgSC4 i odparowanie go pod zmniejszonym cisnieniem daje dodatkowy produkt. Przekrysta- lizowanie z acetonitrylu daje dodatkowy produkt (2,2 g). Dodatkowa ilosc produktu (1,85 g) odzyskuje sie, laczac lugi macierzyste po przekrystalizowaniu z acetonitrylu i zatezajac je pod zmniejszonym cisnieniem. Calkowita wydajnosc — 4,97 g (51%), temperatura topnienia — 207,5-210°C.Przyklady XVHI-XXI. Postepujac jak w przykladzie XVII, lecz stosujac odpowiednio podstawione 2-oksindole, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 6, w którym X i Y maja znaczenie podane w tabeli 2.Tabela 2 Przyklad 2-Oksindol X Y g.CSI g- Rozpusz¬ czalnik ml Zwiazek posredni Temperatura topnienia (°Q Hydro¬ liza Czyn- nik- woda (ml) Produkt 2-oksindolo-l- karbonamidowy Wydaj- Tempe- g. nosc ratura % topnie¬ nia (°C) XVIII XIX XX XXI XXII XXIII 4-SCHa 6-F 6-Br 5-NO2 5-F 5-F H H H H 6-C1 6-F 2,25 1,06 3,75 1,1 1,59 3,0 2,26 0,99 2,97 1,13 1,42 2,98 25 15 40 30 55" 13 20 15 40 5 20 15 1,62 1,21 2,50 0,52 l,02b 2,60 56 94,5 58 38,5 52c 72 181-4 191,5-194 205-8 201-5 229-31 198-20 a —Jako rozpuszczalnik uzyto toluen b — widmo NMR wskazuje, ze powstaje takze izomeryczny 4-chloro-5-fluoro-2-oksindolo-l-karbonamid (material wyjsciowy stanowi mieszanine izomerów) c — Odparowanie rozpuszczalnika toluenowego daje dodatkowo 0,59 g do wydajnosci 84%8; 145873 Przyklad XXIV. Wytwarzanie 3-(2-furoilo)-6-fluoro-2-oksndolo-l-karbonamidu. Poste¬ pujac zasadniczo jak w przykladzie XVII, z 3-(2-furoilo)-6-fluoro-2-oksindolu (0,30 g, 1,2 mmola), izocyjanianu chlorosulfonylu (0,20 g, 1,4 mmole), acetonitrylu (15 ml) i wody (10 ml) wytwarza sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 0,060 g (17%), o temperaturze topnienia 231-235°C.Przyklad XXV. Wytwarzanie podstawionych 2-oksindolo-l-chlorosulfonamidów. Poste¬ puje sie jak w przykladzie XV, stosujac jako reagent odpowiednio podstawiony 2-oksindol. Przed etapem hydrolizy odzyskuje sie posredni zwiazek chlorosulfonylowy o wzorze 7, w którym X i Y maja znaczenie podane w tabeli 3 przez odsaczenie, jesli jest on w stanie stalym, lub przez odparowanie z malej objetosci mieszaniny reakcyjnej, jesli nie tworzy sie osad. Próbke tak otrzy¬ manego zwiazku posredniego poddaje sie nastepnie analizie dla dokladnego okreslenia masy.Przyklad XXVI. Wytwarzanie 6-fenylo-2-oksindolo-l-karbonamidu. Do 4,5g (21,5 mmola) 6-fenylo-2-oksindolu w mieszaninie 100 ml toluenu i 25 ml tetrahydrofuranu dodaje sie, mieszajac, w temperaturze 5°C, 2,2ml (25,8 mmola) izocyjanianu chlorosulfonylu. Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze 0-5°C w ciagu 1 godziny i nastepnie dodaje sie 100 ml wody. Staly produkt odzyskuje sie przez odsaczenie i dodaje sie do mieszaniny 40 ml lodowatego kwasu octowego i 80 ml wody. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 100°C, ochladza i saczy. Pozostalosc suszy sie, otrzymujac 3,1 g tytulowego zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 188-189°C.Tabela 3 2-oksindol CSI Roz- Zwiazek posredni pusz- czai- X 6-F 6-CF3 5-F 5-NO 6-Br 5-OCH3 6-SCH3 4-SCH3 6-F Y H H 6-C1 H H 6-OCH3 H H 5-CH3 g 1,5 0,5 1,59 1,75 0,40 1,0 0,20 0,20 0,16 g 1,70 0,35 1,42 0,35 0,31 0,85 0,18 0,18 0,14 nik ml 15 10a 55a 55a 5a 12 3a 3a 10a wzór C9H6N2O4FSCI C10H6N2O4F3SCI C9H8N2O4FSCI2 CgHeHsOeSCl C9H6N204SRrCl C11H11N2O6SCI C10H9N2O4S2CI C10H9N2O4S2CI C10H8N2O4FCIS Dokladna masa 291,9721 341,3693 326,9340 318,9675 351,8863 344,0034 319,9636 319,9696 307,9848 a — Jako rozpuszczalnik stosuje sie toluen Przyklad XXVII. Wytwarzanie5-benzoilo-2-oksindolo-l-karbonamidu.Mieszanine 10,1 g (42 mmole) 5-benzoilo-2-oksindolu, 4,4 ml (51 mmole) izocyjanianu chlorosulfonylu i 300 ml tetrahydrofuranu miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc dodaje sie do 150 ml lodowatego kwasu octowego i 300 ml wody i powstala mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunakch wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochladza sie i supernatant usuwa sie przez dekantacje. Gumowata pozostalosc rozciera sie w acetonitrylu, otrzymujac cialo stale, które odzyskuje sie przez odsaczenie i przekrystalizowuje z mieszaniny 1:1 n-propanolu z acetonitrylem. Otrzymuje sie 4,1 g tytulowego zwiazku w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia 210-211°C.Przyklad XXVIII. Postepujac zasadniczo jak w przykladzie XXVII 5-acetylo-2-oksindol i 5-(2-tenoilo)-2 -oksindol poddaje sie reakcji z izocyjanianem chlorosulfonylu a nastepnie hydrolizie kwasem octowym, otrzymujac odpowiednio 5-acetylo-2-oksindolo-l-karbinamid z wydajnoscia 34%, o temperaturze topnienia 225°C (z rozkladem) (po krystalizacji z CH3CN) i 5-(2-tenoilo)-2- oksindolo-1-karbonamid z wydajnoscia 51%, o temperaturze topnienia 200°C (z rozkladem) (po krystalizacji z mieszaniny CH3OH/CH3CN).Przyklad XXIX. Wytwarzanie 3-(2-tenoilo)-5-chloro-2-oksindolo-l-karbonamidu. Do mieszanej zawiesiny 1,5 g (5,4 mmola) 3-(2-tenoilo)-5-chloro-2-oksindolu w 15 ml suchego acetoni¬ trylu dodaje sie 0,52 ml (5,9 mmola) izocyjanianu chlorosulfonylu i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Pobiera sie mala próbke, saczy i odparowuje pod145 873 9 zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac mala próbke N-chlorosulfonylo-3-(2-tenoilo)-5-chloro- 2- oksindolo-1-karbonamidu o temperaturze topnienia 166-169°C. Do pozostalej czesci mieszaniny reakcyjnej, mieszajac, dodaje sie powoli 30 ml wody i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny.Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 50ml IN kwasu solnego zawierajacego kawalki lodu i powstala mieszanine miesza sie w ciagu 20 minut. Zólty staly produkt odzyskuje sie przez odsaczenie, przemywa woda i eterem izopropylowym i przekrystalizowuje z lodowatego kwasu octowego, otrzymujac pierwsza porcje tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 213-215°C. Z lugów macierzystych po odzyskaniu pierwszej porcji osadza sie druga porcja tytulowego zwiazku w postaci zóltego ciala stalego, które odzyskuje sie przez odsaczenie, otrzymujac 470 mg drugiej porcji tytulowego zwiazku. Te druga porcje przekrystalizowuje sie z lodowatego kwasu octowego i laczy z pierwsza porcja, po czym ponownie przekrystalizowuje sie z lodowatego kwasu octowego, otrzymujac 280 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 232-234°C.Przyklad XXX. Wytwarzanie 5-chloro-2-oksindolu. Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 100 g (0,55 mola) 5-chloroizatyny w 930 ml etanolu dodaje sie 40 ml (0,826 mola) wodzianu hydrazyny, z utworzeniem czerwono zabarwionego roztworu. Roztwór ten ogrzewa sie w ciagu 3,5 godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna i w tym czasie nastepuje pojawienie sie osadu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy, po czym odsacza sie osad, otrzymujac 5-chloro-3-hydrazono-2-oksindol w postaci zóltego ciala stalego, które suszy sie w suszarce pró¬ zniowej. Otrzymuje sie 105,4 g wysuszonego produktu.Wysuszony produkt dodaje sie porcjami, w ciagu 10 minut, do roztworu 125,1 g etanolanu sodu w 900 ml absolutnego etanolu. Powstaly roztwór ogrzewa sie w ciagu 10 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna i nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem do zywicowatej pozostalosci. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 400 ml wody i tak otrzymany wodny roztwór odbrawia sie weglem aktywnym, po czym wylewa do mieszaniny 1 litra wody i 180 ml stezonego kwasu solnego, zawierajacego kawalki lodu. Wytraca sie zóltawobrunatny osad, który gromadzi sie przez odsaczenie i dokladnie przemywa woda, suszy i przemywa eterem etylowym, a wreszcie przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 48,9 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 193-195°C (z rozkladem).W podobny sposób, 5-metyloizatyne przeksztalca sie w 5-metylo-2-oksindol, traktujac ja wodzianem hydrazyny, a nastepnie etanolanem sodu w etanolu. Produkt topnieje w temperaturze 173-175°C.Przyklad XXXI. Wytwarzanie 4,5-dwumetylo-l-oksindolu i 5,6-dwumetylo-2-oksindolu.Stosujac sposób, opisany w „Organie Synthesis", Collective Volume I, str. 327, 3,4-dwumetylo- aniline przeksztalca sia w reakcji z wodzianem chloralu i hydroksylamina w 3,4-dwumetyloizo- nitroacetanilid, który cyklizuje sie kwasem siarkowym sposobem opisanym przez Bakera i innych, Journal of Organie Chemistry, 17, 149 (1952), otrzymujac 4,5-dwumetyloizatyne (temperatura topnienia 225-226°C) i 5,6-dwumetyloizotyne (temperatura topnienia 217-218°C). 4,5-dwumetyloizatyne przeksztalca sie w 4,5-dwumetylo-2-oksindol o temperaturze topnienia 245,5-247,5°C, traktujac ja wodzianem hydrazyny, a nastepnie etanolanem sodu w etanolu, zasad¬ niczo jak opisano w przykladzie XXX.W podobny sposób, 5,6-dwumetylooizatyne przeksztalca sie w 5,6-dwumetylo-2-osindol o temperaturze topnienia 196,5-198°C, traktujac go wodzianem hydrazyny, a nastepnie etanolem sodu w etanolu, zasadniczo jak opisano w przykladzie XXX.Przyklad XXXII. Wytwarzanie 4-chloro-2-oksindolu i 6-chloro-2-oksindolu. Wytwarza¬ nie izonitrozo-3-chloroacetanilidu. Do mieszanego roztworu 113,23 g (0,686 mola) wodzianu chloralu w 21 wody dodaje sie 419 g (2,95 mola) siarczanu sodu, a nastepnie roztwór utworzony z 89,25 g (0,70 mola) 3-chloroaniliny 62 ml stezonego kwasu solnego i 500 ml wody.Tworzysie gesty osad. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie, mieszajac roztwór 155 g (2,23 mola) hydro¬ ksyloaminy w 500 ml wody. Mieszanie kontynuuje sie i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli, utrzymujacja w ciagu okolo 6 godzin w temperaturze 60,75°C, dodajac w tym czasie dodatkowy litr wody aby ulatwic mieszanie. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie, a wytracony osad uzyskuje sie przez odsaczenie. Wilgotny staly produkt suszy sie, otrzymujac 136,1 g izonitrozo-3- chloroacetanolidu.10 145 873 Wytwarzanie 4-chloroizatyny i 6-chloroizatyny. Do 775 ml stezonego kwasu siarkowego, ogrzanego do temperatury 70°C, dodaje sie, mieszajac, 136 g izonitrozo-3-chloroacetanilidu z taka predkoscia, aby utrzymac temperature mieszaniny reakcyjnej w granicach 75-85°C. Po zakoncze¬ niu dodawania, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu dalszych 30 minut w temperaturze 90°C.Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie i wylewa ostroznie, mieszajac, na okolo 21 lodu. Jesli trzeba, dodaje sie dodatkowa ilosc lodu, aby utrzymac temperature mieszaniny ponizej temperatury pokojowej. Powstaje pomaranczowo-czerwony osad, który odzyskuje sie przez odsaczenie, prze¬ mywa woda i suszy. Powstaly staly produkt zawiesza sie w 21 wody, a nastepnie doprowadza do jego rozpuszczenia przez dodanie okolo 700 ml 3 N roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór saczy sie, po czym nastawia jego pH na 8 za pomoca stezonego kwasu solnego. Dodaje sie wówczas 120 ml mieszaniny 80 czesci wody i 20 czesci stezonego kwasu solnego. Wytracony osad odzyskuje sie przez odsaczenie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 50 g surowej 4-chloroizatyny.Przesacz po odzyskaniu 4-chloroizatyny zakwasza sie dalej do pH 0 stezonym kwasem solnym, do doprowadza do powstania dalszej ilsci osadu, który odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 43 g surowej 6-chloroizatyny.Surowa 4-chloroizatyne przekrystalizowuje sie z kwasu octowego, otrzymujac 43,3 g produktu topniejacego w temperaturze 258-259°C. Surowa 6-chloroizatyne przekrystalizowuje sie z kwasu octowego, otrzymujac 36,2 g produktu topniejacego w temperaturze 261-262°C.Wytwarzanie 4-chloro-2-oksindolu. Do mieszanej zawiesiny 43,3 g 4-chloroizatyny w 350 ml etanolu dodaje sie 17,3 g wodzianu hydrazyny, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, wytra¬ cony osad Qdsacza, otrzymujac 43,5 g 4-chloro-3-hydrazono-2-oksindolu o temperaturze topnienia 235-236°C.Do mieszanego roztworu 22 g sodu w 450 ml bezwodnego etanolu dodaje sie porcjami 43,5 g 4-chloro-3-hydrazono-2-oksindolu i powstaly roztwór ogrzewa sie w ciagu 30 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ochlodzony roztwór zateza sie nastepnie do zywicy, która rozpu¬ szcza sie w 400 ml wody i odbarwia weglem aktywnym. Otrzymany roztwór wylewa sie do mieszaniny 11 wody i 45 ml stezonego kwasu solnego. Powstaly osad odzyskuje sie przez odsacze¬ nie, suszy i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 22,4 g 4-chloro-2-oksindolu o temperaturze topnienia 216-218°C (z rozkladem).Wytwarzanie 6-chloro-2-oksindolu. Postepujac jak opisano wyzej, 36,2g 6-chloroizatyny poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, a nastepnie etanolanem sodu w etanolu, otrzymujac 14,2 g 6-chloro-2-oksindolu o temperaturze topnienia 196-198°C.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie 5,6-dwufluoro-2-oksindolu. Postepujac jak w przykladzie XXXII, 3,4-dwufluoroaniline poddaje sie reakcji z wodzianem chloralu i hydroksyloamina, a nastepnie cyklizacji kwasem siarkowym, otrzymujac 5,6-dwufluoroizatyne, która poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, a nastepnie z metanolanem sodu w etanolu, jak opisano w przykladzie XXX, otrzymujac tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 187-1290°C.Przyklad XXXIV.Wytwarzanie 5-fluoro-2-oksindolu. Do mieszanego roztworu 11,1 g (0,1 mola) 4-fluoroaniliny w 200 ml dwuchlorometanu wkrapla sie w temperaturze -60 do -65°C roztwór 10,8 g (0,1 mola) podchlorynu IH.rzed.butylu w 25 ml dwuchlorometanu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 10 minut w temperaturze - 60 do - 65°C, po czym wkrapla sie roztwór 13,4 g (0,1 mola) 2-(metylotio)octan etylu w 25 ml dwuchlorometanu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny w temperaturze - 60°C, po czym wkrapla sie w temperaturze - 60 do - 65°C roztwór 11,1 g (0,11 mola) trójetyloaminy w 25 ml dwuchlorometanu. Usuwa sie kapiel chlodzaca i po ogrzaniu sie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodaje sie do niej 100 ml wody.Rozdziela sie fazy i faze organiczna przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy (Na2S04) i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 350 ml eteru etylowego, do którego dodaje sie 40 ml 2 N kwasu solnego. Mieszanine te miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Rozdziela sie fazy i faze eterowa przemywa sie woda, a nastepnie nasyconym roztwo¬ rem chlorku. Wysuszona (Na2S04) faze eterowa odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 17 g pomaranczowo-brunatnego ciala stalego, które rozciera sie w eterze izopropylo- wym. Nastepnie staly produkt przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 5,58 g 5-fluoro-3- metylotio-2-oksindolu o temperaturze topnienia 151,5-152,5°C.145 873 11 Wyniki analizy elementarnej. Dla CgHeONFS Obliczono: C 54,80; H 4,09; N 7,10 Znaleziono: C 54,74; H 4,11; N 7,11 Próbke 5-fluoro-3-metylotio-2-oksindolu, otrzymanego jak opisano wyzej (986 mg, 5,0 mmoli) dodaie sie do 2 lyzeczek od herbaty niklu Raneya pod 50 ml absolutnego etanolu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Usuwa sie katalizator przez dekantacje i przemywa go absolutnym aetanolem. Polaczone roztwory etanolowe odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlo- rometanie. Roztwór dwuchlorometanowy suszy sie (Na2S(4) i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 475 mg 5-fluoro-2-oksindolu o temperaturze topnienia 121-134°C.W analogiczny sposób, 4-trójfluoroaniline poddaje sie reakcji z podchlorynem IH.rzed.bu- tylu, 2-(metylotio)octanem etylu i trójetyloamina, a nastepnie tak otrzymany 3-tiometylo-5— trójfluorometylo-2-oksindol redukuje sie niklem Raneya, otrzymujac 5-trójfluorometylo-2-oksin- dol o temperaturze topnienia 189,5-190,5°C.Przyklad XXXV. Wytwarzanie 6-fluoro-5-metylo-2-oksindolu. Dokladna mieszanine 11,62 g (57,6 mmoli) N-(2-chlorometylo)-3-fluoro-4-metyloaniliny i 30,6 g (229,5 mmoli) bezwod¬ nego chlorku glinu ogrzewa sie do temperatury 210-220°C. Po 4 godzinach mieszanine reakcyjna ochladza sie i dodaje do 100ml IN kwasu solnego i 50ml lodu. Powstaje zólto-brunatny staly produkt, który gromadzi sie przez odsaczenie i przekrystalizowuje z uwodnionego etanolu. Otrzy¬ muje sie trzy frakcje o ciezarze, odpowiednio, 4,49 g, 2,28 g i 1,0 g. Pierwsze dwie frakcje stanowia mieszanine izomerów (4-fluoro-5-metylo- i 6-fluoro-5-metylo-2-oksinsolu). Trzeciafrakcje o cieza¬ rze 1,0 g ponownie przekrystalizowuje sie z wody, otrzymujac 280 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 168,5-171°C.Przyklad XXXVI. Wytwarzanie 6-fenylo-2-oksindolu. Do 3,46g (0,72 mola) wodorku sodu dodaje sie 50 ml dwumetylosulfotlenku, po czym mieszajac wkrapla sie roztwór 8,2 ml (0,072 mola) malonianu dwumetylu w 10 ml dwumetylosulfotlenku. Po zakonczeniu dodawania, miesza¬ nie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny, a nastepnie dodaje sie roztwór 10 g (0,036 mola) 4-bromo-3- nitrodwufenylu w 50 ml dwumetylosulfotlenku. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 100°C, ochladza i wylewa na mieszanine lodu i wody, zawierajaca 5g chlorku amonu. Takotrzymana mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakty przemywa sie roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem daje olej, który poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym i nastepnie przekry¬ stalizowuje z metanolu, otrzymujac 6 g 2-(3-nitro-4-dwufenylilo)malanianu dwumetylu o tempera¬ turze topnienia 82-83°C.Czesc (5 g) powyzszego nitrozwiazku redukuje sie wodorem na katalizatorze platynowym w mieszaninie 50 ml tetrahydrofuranu i 10 ml metanolu pod cisnieniem okolo 49,03 • 104 Pa, otrzymu¬ jac odpowiednia amine, która ogrzewa sie w ciagu 16 godzin w etanolu w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odzyskuje sie produkt przez odparowanie rozpuszczalnika. Przekry- stalizowanie produktu z metanolu daje 1,1 g 6-fenylo-2-oksindolokarboksylan-l- etylu o tempera¬ turze 115-117°C.Ester etylowy otrzymany jak opisano wyzej (1,0 g) i 100 ml 6 N kwasu solnego ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnia zwrotna i nastepnie pozostawia do odstania w ciagu 3 dni w temperaturze pokojowej. Staly produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 700 g 6-fenylo-2-oksindolu o temperaturze topnienia 175-176°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-oksindolo-l-karbonamidów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa lub grupe nitrowa, a Y oznacza grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla; lub X oznacza grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe fenylowa, grupe alkanoilowa o 2-4 atomach wegla,12 145 873 grupe benzoilowa lub grupe tenoilowa, a Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa; lub X iY razem tworza grupe 4,5- 5,6- lub 6,7-etylenodioksy; a R oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -CO-R1, w którym R1 oznacza grupe furylowa, furylometylowa, tienylometylowa, tienylowa, fenylowa lub benzylowa, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie zasadniczo sama woda. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca wodnego roztworu kwasu nieorganicznego lub organicznego, 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca kwasu solnego, siarkowego, fosforowego, octowego, mrówkowego, cytrynowego lub benzo¬ esowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca nieorgani¬ cznego lub organicznego kwasu o stezeniu 1-6 molarnym. 6. Sposób wytwarzania nowych 2-oksindolo-l-karbonamidów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4- atomach wegla, grupe trójfluorometylowa lub grupe nitrowa, a Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4- atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, lub X i Y razem tworza grupe 4,5-, 5,6- 6,7-metylenodioksy, a R oznacza atom wodoru lub grupe -CO-R1, w którym R1 oznacza grupe furylowa, furylometylowa, tienylometylowa, tienylowa, fenylowa lub benzylowa, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru podstawiony w pozycji 5-, atom fluoru podstawiony w pozycji 5- lub grupe trójflurometylowa, podstawiona w pozycji 5-, Y oznacza atom chloru podstawiony w pozycji 6-, atom fluoru podstawiony w pozycji 6- lub grupe trójfluorometylowa, podstawiona w pozycji 6-, a R oznacza grupe -CO-R1, w którym R oznacza grupe 2-furylowa, 2-tienylowa, (2-furylo)rnetylowa lub (2-tienylo)metylowa. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie zasadniczo sama woda. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca wodnego roztworu kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego. 10. Sposób wedlug zastrz. 6 albo 7 albo 9, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca kwasu solnego, siarkowego, fosforowego, octowego, mrówkowego, cytrynowego lub benzoesowego. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca nieorgani¬ cznego lub organicznego kwasu o stezeniu 1-6 molarnym.145873 Y- Xv Wzór 3 -R "O hydrolizo CISO2NCO ¦ ¦ Yv- .R nTo c=o Wzór 1 S c h e m a t145873 "-Orf 00 NHz Wzór 1 X Y4 OnR H Wzór 3 6 Y i ,A NTO H Wzór 5 ¦to0 0=C-NH2 Wzór 4 XX O-C-NH, Wzór 6 0=C-NH-S02CI Wzór 7 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 Cena 400 zl PL