Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amidów kwasów oktahydroindolo [2,3-a] chinoliizyno-l-yloalkanokartaoksylowycih, a mianowicie nowych amidów kwaisów 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-oktahydroindolo [2),3-a]-dhino:iJizyno-l-ylo- alkanokarbolksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, taki jak fluor, chlor lub brom, grupe hydroksylowa, nitrowa lub alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla, R3 i R4 niezalez¬ nie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, grupe Ci_4-alkilowa, grupe w-hydroksy- -Ci_4-alkilowa albo fenyio-Ci_4-alklilowa, R6 ozna¬ cza grupe Ci_8-alkilowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub Ci_4-alkoksylowa, dalej Rq oznacza grupe C3_8-alkenyIowa, fenylowa albo fenylo-Ci_5-alkiilowa ewentualnie podstawiona w pierscieniu benzenowym atomem chlorowca, grupa tridhlorowcometylowa, Ci_4-alMilowa, fenylowa, C2_5-alkanodlowa albo hydroksylowa albo przez jedna albo dwie grupy Ci_4-alkoksylowe, dalej Rg oznacza grupe naftylowa, naftylo-C1_4-alkiikwa, pirydylowa, pirydylo-Ci_4Halkilowa, furylo-Ci_4- -ialkiilowa albo tienylo-Ci_4-alkilowa, albo R5 i R$ razem tworza grupe a, co C4_7-alkilenowa, w któ¬ rej atom wegla ewentualnie moze byc zastapiony przez atom tlenu lub azotu i ten ostatni moze po¬ siadac grupe Ci_4-alkdilowa, G oznacza girupe al- kilenowa i alkilidenowa o lancuchu prostym, ewen- 10 15 20 25 30 tualmie w postaci ich farmaceutycznie uzytecznych soli addycyjnych z kwasami.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze kwas 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-okltahydroindolo [2,3-a] chinolizyno-1-yloalkanotoarboksylowy lub jego reaktywna pochodna o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe hydroksylowa, grupe Ci_4-alJkoksylowa albo alkoksykarbonyloksylowa, a Ri, R2j R3, R4 i G maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znacze¬ nie w temperaturze pokojowej, w obojetnym roz¬ puszczalniku, w obecnosci srodka kondensujace- go, a nastepnie otrzymamy zwliazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jego terapeutycznie uzyteczna sól addycyjna z kwasem.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ami¬ dy kwasów 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-oktahydroindolo [2,3-a] ohinolizyino-1-yloalkanokarbioksylowych o ogólnym wzorze 1 sa zwiazkami nowymi.Z literatury znane sa pewne zwiazki struktu¬ ralnie podobne (belgijski opis patentowy nr 872 134, CA 91, 39454e), w których podstawiona czesc ami¬ du kwasu jest bezposrednio, czyli bez przerywania poprzez lancuch alkilenowy, zwiazana z atomem wegla w polozeniu 1 szkieletu indolo [2,3-a]-chiino- lizynowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa aktywne te- 145 678145 678 10 rajpeutyczmlie, wykazuja szczególnie cenne dziala¬ nie gastrocytoochronne.W^wiajzkacih o ogólnym wzorze 1 R3 i R4 jako grupy/ajil^owe "o 1-^i atomach wegla oznaczaja prosie lub rozgalezione * grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy- ilofwa}, n-butyiowa, izobiitylowa, Hirz.-butylowa luib IIIrz^Ewtylowa. R^i R$ razem jako niepodstawio- na grupe a, co-alMlenowa o 2—8 atomach weglai oznaczaja np. grupe etylenowa, trdimetylenowa, te- trametylenowa, panitaimetylenowa, heksametyleno- wa, heptatmetylenowa lub oktametylenowa, R5 i Re jako grupe alkilowa o 1'—8 atomach wegla moga oznaczac grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, n-pentylowa, n^heksylowa, n-heptylo- 15 wa lub n-oktylowa, jak równiez ich izo i/lub roz¬ galezione analogi. Jako grupy alkenylowe o 3—8 atomach wegla R5 i Re moga oznaczac nienasycone analogi wyzej wymienionych grup alkilowych, ta¬ kie jak grupa allilowa. Jako grupy araikilowe lub heleroaraflkilowe R5 i Re odpowiednio moga ozna¬ czac grupy aryWCi.fl/alkllowe, takie jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa, 4-fe- nylobutylowia, furfurylowa, 2-pirydylometylowab tien-2-ylometylowa lub 2-/3-indolilo/-etylowa. Pod¬ stawione R5 i Re moga zawierac jeden lub wie¬ cej jednakowych lub róznych podstawników ta¬ kich jak atom chlorowca np. fluor, chlor lub brom, grupa hydroksylowa, alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, arylowa, chlorowcowana^ alkilowa lub acylowa o 2—5 atomach wegla. Podstawnik G jako prosto- lancuchowa grupe alkillenowa o 1—4 atomach we¬ gla moze oznaczac grupe metylenowa, etylenowa, etylidenowa lub propylideinowa.W zwiazkach o ogólnym wzorze 2, stosowanych jako substancje wyjsciowe w sposobie wedlug wy¬ nalazku, X jako grupa alkoksylowa lub alkenylo- ksylowa o 1—4 atomach wegla moze oznaczac gru¬ pe metoksylowa, etoksylowa lub wimyloksylowa.Jako grupe aroiloksylowa X moze oznaczac np. grupe benzoiloksylowa, jako grupe alkiilokarbony- loksylowa np. grupe iizowaieryloksylowa lub piwa- loiioksylowa, a jako grupe alkaloksykarbonylowa np. grupe etoksykarbonyloksylowa, izobutoksykar- bonylofcsylowa, Illrz.-butoksykarbonylokisylowa lub benzyloksykarbonyloksylowa.W aminach o ogólnym wzorze 3, stosowanych jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wy¬ nalazku R5 i Re moga miec szczególowe podane wyzej znaczenie.Amidy kwasów 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo- [2,3-a]cihiinolizyno-l-yloalkanokairiboksylowych o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami sa zwiazkami nowymi i wykazuja cenne terapeutyczne dzialanie, np. spiaizimolityczne, roz¬ szerzajace naczynia, przeciw niemiarowosci i ga- sitrocytooohronne. Szczególnie wazne jest dch dzia¬ lanie gastrocytooohronne.Dzialanie gastrwytoochronne zwiazków wytwa- 60 rzanych sposobem wedlug wynalazku bylo badane opisanym nizej testem. Wyniki zestawiono' w ta¬ blicach, zawierajacych dane dla RGH-2961, zwla¬ szcza korzystnego zwiazku, bedacego /R/-l-fenylo- etyloamidem kwasu /-/-/lS,,l!2lbs/-l-etylo-l,2,3,4,6,7, 65 20 25 30 35 40 50 55 1242b-oktahydroindolo[2,3-a]cihinolizyno-l-ylopro- pionowegOL Badanie hamowania wydzielania kwasu zolad¬ kowego u szczurów Shay (Gastroenterology 5, 43 i(H945)) prowadzono w spoisólb nastepujacy.Samice szczurów H-WLstar o wadze 12l0—150 g glodzi sie przez 24 godziny, po czym podaje im wode bez ograniczenia. Nastepnie przy umiarkowa¬ nym uspieniu eterem podwiazuje sie zwierzetom odzwiernik. Badane zwiazki podaje sie doustnie lub dootrzewnowo. Po uplywie 4 godzin zwierze¬ ta usmierca sie przez przedawkowanie eteru i po wycieciu zoladka mierzy sie objetosc i wartosc pH soku zoladkowego. Zawartosc kwasu okresla sie przez miaireczkowanie 0,01 N roztworem wo^ dorotlenku sodu przy uzyciu fenoloftaleiny jako wskaznika. Wyniki powyzszych badan zestawiono w tablicy 1.Tablica 1 Hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego u szczurów Shay (traktowanie doustne fa.o) i dootrzewnowe (i.p.) Trakto¬ wanie kontrola RGH-2961 RGH-2961 RGH-2961 RGH-2961 RGH-2961 RGH-2961 Ilosc zwie¬ rzat 10 5 5 5 5 5 5 Dawka mg/kg , 10 p.o. 20 p.o. 40 p.o. 6 i.p. 12 i.p. 25 k p.Ilosc wy¬ dzielonego HC1 (4 godiz. yamoi/ilOO g. wagi ciala) ± S.E.M. 5fl0±28 483±40 468±35 409±30 485140 195±25 0 Hamo¬ wanie wydzie¬ lania! HC1 V# . 8 10 22 19 6QX 100 x p<0,01 w porównaniu z grupa kontrolna Badanie wywolanego aspiryna wrzodu zoladka u szczurów prowadzi sie za pomoca testu dobrze znanego w praktyce farmakologicznej.Samice szczurów H-Wilstiar o wadze Ii2l0—150 g glodzi sie przez 24 godziny po czym podaje im wode bez ograniczenia. Wrzód zoladka wywoluje sie przez doustne podawanie 100 mgTIkg aspiryny jako zawiesiny w Tween 80. Badany zwiazek po¬ daje sie natychmiast po traktowaniu aspiryna. Przy koncu czwartej godziny po podaniu zwierzeta usmierca sie przez przedawkowanie eteru, wyci¬ na zoladek i przecina go wzdluz najdluzszej krzy¬ wizny. Zawartosc zoladka wymywa sie i liczy krwotoczne uszkodzenia powierzchni! gruczolowej.Wyniki zestawiono w tablicy 2.Badanie hamowania martwicy zoladka wywola¬ nej etanolowym roztworem HC1 przeprowadza sie nastepujaco.Samice szczurów RG-Wisitar o wadze 120—150 g glodzi sie przez 24 godziny, po czym podaje im wode bez ograniczenia. Jako srodek wywolujacy martwice stosuje, sde etanol zawierajacy kwas, przygotowany przez rozpuszczenie 1 ml 36% kwasu145 678 6 Tablica 2 Zalezne od dawki RGH-2961 dzialanie hamujace tworzenie sie wywolanego aspiryna wrzodu zo¬ ladka u szczurów (substancje podaje sie jedno¬ czesnie) LL Daw- ,, Ha- Bosc k Ilosc wrzodów mo_ Traktowanie ^te-mg/kg na zoladek ^^ «* pTo ± S:EM fh 10 Kontrola — aspiryna RGH-2961 + RGH-2961 + RGH-2961 + RGH-2961 + + aspiryna + aspiryna + aspiryna + aspiryna 20 10 1(0 20 10 100 5 10 20 50 16,6±5 7,1±2 11,0±3 3,5±2,1 2,5±1,5 — 58* 32 79* 85* 15 20 *p 0,01 w porównaniu z grupa kontrolna, Doustnie ED50 wynosil 8,0 mg/kg 25 wzrokowo obecnosc krwotocznych uszkodzen. Sto¬ pien martwicy zoladka okresla sie przez srednia wartosc uszkodzen w min/lzoladek. Wyniki obli¬ cza sie statystycznie testem Studenta. Zestawione sa one w tablicy 3.Badanie hamowania owrzodzenia jelitowego wy¬ wolanego indometacyna przeprowadza sie naste¬ pujaco.Niegiodzone szczury H-Wiistar o wadze 120—150 g traktuje sie doustnie indometacyna. W tych warunkach potrzebny jest co najmniej 24—28 go¬ dzin dla rozwiniecia sie widocznego owrzodzenia jelitowego.Dla oszacowania malych wrzodów jelitowych okresla sie wytrzymalosc na rozciaganie sciany je¬ lita stosujac metoda nadmuchiwania Ezera i Spor¬ ny (1975), gdyz wytrzymalosc sciany jelita zmniej¬ sza sie przez erozje wrzodowa.Jelito cienkie poczawszy od odzwierndka w dól do jelita slepego usuwa sie i po podwiazaniu kon¬ ca laczy sie go rurka polietylenowa z W+W elek- itironiicznym BP 8005 manometrem rejestrujacym (Ugo Basile, Wlochy). Cale jelito cienkie umiesz¬ cza sie w 0,9|o/o roztworze solanki w 37°C i zwiek¬ sza cisnienie do momentu ukazania sie pecherzy- Tablica 3 Zalezna od dawki RGH-2961 ochrona przed wywolanymi etanolowym roztworem kwasu solnego obrzekami zoladka i krwiotocznymi uszkodzeniami zoladka u szczu¬ rów Obrzek Dosc Dawka Traktowanie ^^ zwierzat mg/kg Krwotoczne uszko¬ dzenia hamo- namo- mg.+S.E.M. wanie mm.±S.E.M. wanie ty* */* Etamolowy roztwór kwasu solnego kontrolai RGH-B961 RGH-8961 RGH^2061 Cymetydyna* 7 7 7 7 8 — 1 10 50 100 349±fil 345±93 197±52 53±41 301±42 — 0 44 85* 14 130± 7 88±28 51± 9 17± 6 42±a3 — 36 62* 88x 69* xfp<0,0il w porównaniu z traktowana etanolowyim roztworem kwasu solnego grupa kontrolna.Doustna wartosc ED50 hamowania obrzeku zoladka wynosi 12,5 mm/kg.Doustna wartosc ED50 hamowania krwotocznych uszkodzen zoladka wynosi 3,0 mg/kg. * lek porównawczy. solnego w 50 ml etanolu, podawany doustnie w dawce 095 ml/100 g wagi ciala. Badany zwiazek podaje sie doustnie na 30 minut przed traktowa¬ niem etanolowym roztworem kwasu. Po uplywie godziny zwierzeta usmierca sie przez przedawko¬ wanie eteru. Usuwa aie im zoladki, które prze¬ cina sie wzdluz wiekszej krzywizny. Zoladki oczy¬ szcza sie i mokre wazy. Obrzek zoladkowy obli¬ cza sie z róznicy pomiedzy otrzymanym suchym ciezarem a mokrym ciezarem zoladków zwierzat riietraktowanych. Nastepnie zoladki suszy sie w temperaturze pokojowej i nastepnego dnia taida 65 ków powietrza na oslabionych miejscach sciany jelita. Cisnienie to wyrazone w mm Hg jest mia¬ ra wytrzymalosci na rozciaganie. Wyniki badan zestawiono w tablicy 4.Badanie hamowania stymulowanego histamina wydzielania kwasu zoladkowego w zoladku szczu- ma po perfuzji przeprowadza sie nastepujaco.Dla dokonania perfuzji stosuje siie metode Ghosh'a i SchikTa (Bitit. J. Rharmacol. 13, 54 (1958)) z pewnymi modyfikacjami.Samce szczury o wadze 300—350 g glodzi sie przez 24 godziny, po czym podaje im wode lez145 678 7 t Tablica 4 Zalezne od dawki RGH-2961 dzialanie profilaktyczne przeciwko owrzodzeniu wy¬ wolanemu indometacyna u szczurów Jednoczesne trakto¬ wanie w ciagu 3 ko¬ lejnych dmi Nietraktowane Kontrola — indome- tacynej iRGHH29Gl+djndometa- cyna RGH-a961 +jiindometa- cyna RGH^20ei +jimjdameta- cyna Kirenaelpdina + indo- rmetacynia * Cynieftydyna + indo- metacyma* [Liczba zwierzat 50 30 10 10 10 10 10 (Dawka mg/kg po. 3x(veh.+10) 3x1(12+10) 3x/(a5+10) 3x(50+10) 3x(50+10) 3x(50+10) Wytrzymalosc na rozciaganie sciany jelita 24 godz. po ostatnim traktowamiu mmiHjg±S.E.M. 237±4 72±10 132±16 19f5±»x J214±6X 121±6 2*)±25x Opór scia¬ ny jelita jako */• wartosci normalnej 100 30 55 82 90 51 8 xp 0,01 w porównaniu z grupa kontrolna traktowana indometacyna * lek porównawczy ograniczenia. Uspienie wywoluje sie przez poda- oie 10»/» roztworu uretanu 1 ml/100 g wagi cia¬ la dootrzewnowe i.p. Brzuch otwiera sie przez poprzeczne ciecie i do zoladka wprowadza sie szklana rurke przez naciecie na dwunastnicy. Przez przelyk przeprowadza sde rurke polietylenowa.W celu usuniecia zawartosci stalych zoladek wy¬ pelnia sie 0,9*/* roztworem solanki uwazajac, aby nie dopuscic do nabrzmienia. Dwie godziny po operacji zoladek ponownie wymywa sie porcja¬ mi po 4 ml roztworu solanki w celu usuniecia kwasu wydzielonego w wyniku interwencji chi¬ rurgicznej. W godzine po tym wymywaniu wstrzy¬ kuje sie podskórnie histamine w dawce 3 mgi/kg wagii ciala. Po tym podaniu histaminy zolajdek po¬ woli wypelnia sie co 30 minut. Otrzymany roz¬ twór miareczkuje sie 0,01 N roztworem wodoro¬ tlenku sodu, stosujac jako wskaznik fenolaftaleine, lub stosuje sie miernik kwas-zasada Radelkis -OP- -213. Wydzielanie kwasu okresla sie jako mikro- ekwiwalent (j^Ea) kwasu solnego na 30 minut.Na podstawie wyników jest oczywiste, ze zwia¬ zki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wy¬ kazuja u szczurów: dzialanie ochronne rozwijania sie martwicy zoladka, ozyli obrzeku zoladka i krwotoków wywolanych przez etaoolowy roztwór kwasu solnego, hamowanie owrzodzenia zoladka wywolanego aspiryna, dzialanie profilaktyczne przeciwko owrzodzeniu jelita, wywolanego indo¬ metacyna.Dawki efektywne sa nizsze niz do zaihamowa- nia wydzielania kwasu u samców Shay. W zolad¬ ku szczura po perfuzji wywolanej histamina lub kajbacholem wydzielanie kwasu nie zostalo zaba- , mowane przez zwiazki wytworzone sposobem we- 35 40 45 50 55 65 dlug wynalazku. Tak wiec mechanizm dzialania hamujacego jest nowy.Toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest niska. Doustna wartosc dla zwlaszcza aktywnego zwiazku RGH-2061, czyli Mf- -l-fenyloetyloamidu kwasu AV-/lS,12ibS/-/l-etylo- l,2i,3,4,6,7,12,12(b-oktahyd)roindolo[2,3-a]-chinolizyno- -1-ylopropionowego jest wyzsza niz 1500 mgykg dla szczurów.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku kwasy l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahy- droindolo[2,3-a ]-dhinolizyno-1-yftoalkanokarbpksylo- we o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza gru¬ pe hydroksylowa moga byc otrzymane sposobami znanymi z literatury: L. Szabó i wspólpracownicy: Airchw der Pharmazie 316^629 (1963); M. E. Ku- ehne J. Am. Chem. Soc. 86, 2946 (1964) oraz M. F.Barleitt d W. I. Taylor, J. Am. Chem. Soc. 82 5041 (1960).Aminy o ogólnym wzorze 3 sa znane z litera¬ tury (Beilsteins Handbuch der Organischen Che¬ mie 4, 12, Houben-Weyl Methaden der Organischen Chemie tom 11, czesc 1) i wiekszosc z nich jest dostepna w handlu.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez utwo¬ rzenie grupy amidowej, Z literatury znanych jest wdele sposobów tworzenia grupy amidowej, np. M.Bodanszky i wsp. Peptide Symthesis, str. 85, John Wiley and Sons, New York 1976; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, t, 15, czesc 2, str. 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgairt, 1974.W celu wytworzenia nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, amine o ogólnym wzorze 3 mozna acyUowac za pomoca kwasu alkanokarboksyiLowego9 145 678 10 o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe hydroksylowa, a R±, R2, Rs ^4 i G maja wyzej podane znaczenie. Acylowamiie mozna prowadzic stosujac pochodna kwasu allkanokarboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, ione niz grupa hydroksylowa, a Ri, R2, R3, R4 i G maja wyzej podane znaczenie.W przypadku acylowania kwasem alkanokarbo- ksylowym o ogólnym wzorze 2, w którym X ozna¬ cza grupe hydroksylowa, kwas o ogólnym wzorze 2 poddaje sde reakcji z amina o ogólnym wzorze 3 w temperaturze pokojowej, w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym i w obecnosci odpowied¬ niego srodka kondensujacego. Odpowiednimi roz¬ puszczalnikami sa np. tetrahydrofuran, dioksan, acetonitiryi lub dichlorometan. Korzystnym srodkiem kondensujacym jest N,N'-dicykloheksylokairbodiimid, lecz moga byc równiez stosowane eter dichloro- metylornetylowy, etoksyacetylen, ddfenyloketen, azydek dMenylolosforylu lub moeszainima trifenylo- fosfiiltu z imddiazolem. Mozna- równiez stosowac ka^ talizator w celu zwiekszenia wydajnosci reakcji.Odpowiednimi katalizatorami sa np. N^hydroksy- sukcynimiid lub 1-hydroksybenzotriiazol. Gdy tem¬ peratura wrzenia aminy o wzorze 3 jest wystar¬ czajaco wysoka, to znaczy w przypadku 1-fenylo- etyloaminy, 4-fenylobutyaoaminy, dietanoloaiminy lub dibenzyloaminy, acylowariie kwasem alkano- katrbokisylowyim o wzorze 2 mozna prowadzic bez¬ posrednio przez gotowanie skladników w ksylenie lub ohlorobenzenie z usuwaniem tworzacej sie w ukladzie wody w postaci mieszaniny azeotropo- wej. Do reakcji acylowanrija moze byc równiez uzy¬ ty ester metylowy lub etylowy kwasu alkanokar- bojcsylowego o wzorze 2, w taki sposób,, ze sklad¬ niki ogrzewa sie jako stop. Reakcje prowadzi sie tylko z jej skladnikami, lub w obecnoscii odpo¬ wiedniego katalizatora, takiego jak alkoholan me¬ tylu alkalicznego lub 2Hhydroksypiirydyna, oddesty- lowujac z ukladu wytwarzajacy sie metanol lub etanol.Bardziej korzystnym i na ogól dogodny sposób wytwarzania amidów kwasów alkanokarboksylo- wyeh o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze ami¬ ne o ogólnym wzorze 3 acyluje sie reaktywna po¬ chodna kwasu alkanokarboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znacze¬ nie, inne niz grupa hydroksylowa. W tym przy¬ padku kwas alkanokajrboksylowy o wzorze 2 prze-? ksiztalca sie w ester, mieszany bezwodnik,, chlorek kwasowy lub acyloazydek, korzystnie mieszany bezwodnik, w sposób znany w technice. Te re¬ aktywne pochodne kwasu wytwarza sie in situ i stosuje bez wyodrebniaitiia do acylowania aminy ó wzorze 3. Jesli to jest pozadane, reaktywne po¬ chodne kwasu alkanokarboksylowego moga byc oczywiscie wyodo^bnione.W celu wytworzenia wiazania amidowego, mie¬ szane bezwodniki mozna wytworzyc w sposób opi¬ sany w wyzej cytowanej literaturze. Odpowiednie mieszane bezwodniki mozna wytworzyc stosujac np. chlorek piwaloilu lub chloromrówczany takie jak etylu, izobutylu, IIIrz.butylu lub benzylu, ko¬ rzystnie ohloromrówczan etylu. Dogodnie jest sto¬ sowac w tej reakcji srodek wiazacy kwas, np. zasade organiczna, która nie ulega acylacji, taka jak trietyioaimina, tributyloaJmina, dimetylo- lub dietyloanilina, N-etyloidiizopropyloamina, N-mety- lomorfolina, N-etylopiperydyna lub ich mieszani- 5 my. Korzystnym srodkiem wiazacym kwas jest N- -metyOomóirfoliina.Rozpuszczalnikami odpowiednimi do tej reakcji sa obojetne rozpuszczalniki organiczne, takie jak aromatyczne weglowodory, np. benzen, toluen, 10 chlorowane weglowodory, np. chloroform, dichlo¬ rometan lub chlorobenzen, etery, np. eter diety- lowy lub diiziopropylowy, etery cykliczne, np. diok¬ san lub tetrahydrofuran, estary, np. octan etylu i inne bezprotonowe rozpuszczalniki organiczne, 15 np. aceton, acetonitryl lub ich mieszaniny. Ko¬ rzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran.Mieszany bezwodnik moze byc wytworzony w temperaturze pomiedzy —£5°C a +5°C, korzyst¬ nie pomiedzy 0°C a —5°C. Mieszany bezwodnik 20 poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3 w tempe¬ raturze pomiedzy —29PC a +5°C^ korzystnie po¬ miedzy 0°C a —56C, a nastepnie reakcje konty¬ nuuje sie przez mieszanie w ciagu 3—4 godz. w temperaturze pokojowej. Amidy kwasów alkano- 25 karboiksylowych o wzorze 1 mozna PL PL PL PL PL PL