Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tylozyny o ogólnym wzo¬ rze 1f w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe mycynozyloksylowa, Q ozna¬ cza atom vodoru lub grupe mykarozylowa, a X oznacza grupe o wzorze 2, w którym R IR sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki (C^-C^) alkilowe, rodniki (C^-C^) cy- kloalkilowe lub grupy o wzorze -/CRgA-Hi, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, a Ph ozna¬ cza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony grupa (Cj-C^Jalkoksykarbonylowa, grupa aminowa, chlorowcem, grupa ("C^-C^)alkilowa lub (C^-C^Jalkoksylowa, albo Jeden z symboli R10 i R ozna¬ cza grupe o wzorze 3* w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (C,.-^) alkilowy, a drugi z tych symboli ma wyzej podane znaczenie, albo tez R,v i R razem z sasiednim atomem azotu tworza heterocykliczny pierscien o 5-7 atomach, zawierajacy jako inny heteroatom atom tlenu lub azotu* W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków oraz ich acyloestrów* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa makrolidowymi antybiotykami, dzialajacy¬ mi skutecznie przeciw bakteriom i mykoplazmie.Pochodne tylozyny majace w pozycji 20 makrolidowego ukladu grupe aldehydowa sa znane np. z publikacji w Tetrahedron Letters, 2339 (1970) i z opisu patentowego Stanów Zjedn* Ameryki nr 3 178 341* Pochodne te sa cennymi antybiotykami i czyniono juz wiele staran w celu rozsze¬ rzenia tej grupy zwiazków i wytworzenia nowych pochodnych, majacych szersze dzialanie przeciw mikroorganizmom, jak równiez w celu otrzymania nowych zwiazków, przeciwko którym mikroorganizmy jeszcze sie nie uodpornily* Próby te napotykaja jednak na powazne trudnosci z uwagi na to, ze makrolidy typu tylozyny ulegaja chemicznym przeksztalceniom z bardzo duzymi trudnosciami* Nieoczekiwanie stwierdzono, ze grupe aldehydowa w pozycji 20 w ukladzie tylozynowym mozna droga redukcyjnego aminowania przeprowadzac w grupe aminowa bez równoczesnego rozrywania ma¬ krolidowego ukladu i wytwarzac w ten sposób pochodne o bardzo duzej aktywnosci antybiotycznej*2 138 759 Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie zwiazki o wyzej opisanym wzorze 1. Wzór ten nie po¬ daje ukladu stereochemicznego zwiazków, ale nalezy rozumiec, ze uklad ten jest taki jak w ty- lozynie, a aminocukier jest mykaminoza.Stosowane tu okreslenie "rodnik (Cx-C10)cykloalkilowy oznacza grupy karbocykliczne o 3-10 atomach wegla, np# takie jak grupa cyklobutylowa, cykloheksylowa, cyklootylowa 1 adamantylowa.Okreslenie "rodnik (Cj-C^)alkilowy" oznacza proste lub rozgalezione rodniki alkilowe o 1-4 ato¬ mach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n -propylowy i izopropylowy* Silne dzialanie antybiotyczne przejawiaja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w ktSrym R ozna¬ cza grupe mycynozyloksylowa, a 0 oznacza atom wodoru.Ckiy R i R razem tworza pierscien heterocykliczny o 5-7 atomach, to oprócz atomu azo¬ tu sasiadujacego z nimi zawieraja jeszcze drugi heteroatom, mianowicie atom tlenu lub azotu.Przykladami takich grup sa grupy takie jak piperazynowa lub morfolinowa. Nalezy podkreslic, ze taki pierscien heterocykliczny zawiera zawsze 2 heteroatomy i korzystnie jest nasycony.Makrolidy o wzorze 1 maja grupy aminowe w pozycjach C-20 i C-3', totez moga tworzyc sole addycyjne z kwasami, Sole takie, o ile nie sa toksyczne, moga byc stosowane w chemoterapii zwierzat cieplokrwistych. Sole te wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 1 na drodze znanych reakcji z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, np. takimi jak kwas siarkowy, solny, fosforowy, octowy, bursztynowy, cytrynowy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, palmitynowy, cholowy, sluzowy, D-glutaminowy, D-kamforowy, glutarowy, glikolowy, ftalowy, winowy, mrówkowy, laurynowy, steary¬ nowy, salicylowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, sorbowy, pikrynowy, benzoesowy i cynamo¬ nowy.Korzystnymi estrami zwiazków o wzorze 1 z kwasami karboksylowymi sa estry z kwasami jed- nokarboksylowyml o 2-7 atomach wegla, takimi jak np. kwas octowy, propionowy, maslowy i lzo- walerianowy.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez redukcyjne ominowanie aldehydów o wzorze 4, w którym R i Q maja 10 11 wyzej podane znaczenie, stosujac jako srodek aminujacy zwiazek o wzorze 5# w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, albo sól addycyjna takiego zwiazku z kwasem.Reakcje redukcyjnego aminowania korzystnie prowadzi sie w obecnosci cyjanoborowodorku o wzorze MBtUCN, w którym M oznacza metal z grupy I A okresowego ukladu pierwiastków, a szcze¬ gólnie korzystnie w reakcji tej stosuje sie cyjanoborowodorek sodowy* Reakcje te prowadzi sie zazwyczaj w obojetnym, polarnym rozpuszczalniku organicznym, ta¬ kim jak alkanol o 1-4 atomach wegla, zwlaszcza metanol. Temperatura w czasie reakcji moze wy¬ nosic 0-60°C, a korzystnie stosuje sie temperature 20-4q°C, przy czym nalezy stosowac srodo¬ wisko obojetne, o wartosci pH 6-8* Korzystnie stosuje sie nadmiar zwiazku o wzorze 5, zwlaszcza 2-3 równowazniki na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 4« Reakcje te mozna tez korzystnie prowadzic w obecnosci srodków odwadniajacych, takich jak sito molekularne 4A, bezwodny siarczan sodowy lub bezwodny siarczan magnezowy.Reakcje redukcyjnego aminowania zwiazków o wzorze 4 mozna tez prowadzic^redukujac grupe aldehydowa C-20 do odpowiadajacej jej grupy hydroksymetylowej w tejze pozycji, a nastepnie te grupe hydroksymetylowa mozna przeksztalcac w grupe o wzorze -C^L* w którym L oznacza grupe dajaca sie odszczepiac 1 droga nukleofilowego przemieszczenia, przez dzialanie zwiazkiem o wzo¬ rze 5» zastepowac grupa o wzorze 2. Na przyklad, grupe hydroksylowa C-20 mozna przeprowadzac w grupe trójfluorometanosulfonylowa, która w razie potrzeby mozna zastepowac atomem jodu. Pochod¬ na jodowa mozna tez wytwarzac bezposrednio przez dodawanie jodu rozpuszczonego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dwumetyioformamidzie, do roztworu pochodnej 20-hydroksymetylowej i trój- • fenylofosfiny w atmosferze azotu.138 759 3 Dajaca sie cdszczeplac grupe O20 (atom jodu lub grupe trójfluorometanosulfonylowa) mozna usuwac droga reakcji ze zwiazkiem aminujacym w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryli otrzymujac w wyniku tej reakcji zwiazki o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe mykarozylowa i/albo R oznacza grupe raycyno- zyloksylowa, mozna poddawac hydrolizie prowadzonej znanymi metodami, np. podanymi w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 3 459 853* Na przyklad, cukier mykazorowy mozna rozszczepiac hydrolitycznie przy wartosci pH nizszej niz 4, korzystnie wynoszacej 0,5-2,0, w temperaturze 0°-60°C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej* Hydrolize te prowadzi sie przy uzyciu wodnego roz¬ tworu mocnego kwasu mineralnego9 tax£ego jak kwas solny lub siarkowy, albo mocnego kwasu orga¬ nicznego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy.Podobnie tez mozna ze zwiazkowo wzorze 1 usuwac hydrolitycznie grupe cukru mycynozowego, ale trzeba stosowac warunki ostrzejsze od wyzej opisanych, totez aby uniknac zniszczenia ukladu makrclidowego nalezy zachowac pewna ostroznosc. Niezbedny jest dluzszy czas trwania reakcji 1 wartosc pH'powinna wynosic 1,5-2,5* Konieczna jest tez wyzsza temperatura, zwykle 80-130°C, ko¬ rzystnie od 90°C do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna. Ze wzgledu na trudne rozszczepianie mycynozowego cukru, zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa najlepiej jest wytwarzac przez redukcyjne auinowanie zwiazków o wzorze 4, w którym R oznacza gru¬ pe hydroksylowa* Zwiazki o wzorze 1 mozna estryfikowac przez dzialanie srodkami acylujacymi, stosujac zwy¬ kle sposoby* Jako rozpuszczalniki organiczne w tych reakcjach stosuje sie np. pirydyne lub trój- etyloamine, a jako srodki acylujace mozna stosowac uaktywnione pochodne kwasów karboksylowych, takie jak bezwodniki lub halogenki kwasów karboksylowych o 2-7 atomach wegla* Farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 równiez wytwarza sie znanymi metodami, stosowanymi do wy¬ twarzania soli* Jak podano wyzej, proces wytwarzania zwiazków makrolidowych o wzorze 1 lub ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli estrów zgodnie z wynalazkiem obejmuje nastepujace zabiegi: (a) redukujace aminowanie zwiazków o wzorze 4 za pomoca aminujacego zwiazku o wzorze 5 lub jego soli addycyjnej z kwasem, albo (b) odszczepianie cukru mykarozowego od makrolidu o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe mykaro- zylowa, droga kwasnej hydrolizy, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Q oznacza atom wodoru i (c) ewentualne estryfikowanie i/lt^ przeprowadzenie w sól produktu reakcji (a) lub (b).Aldehydy o wzorze 4 sa zwiazkami znanymi, a ich wytwarzanie podano np. w opisach patento¬ wych Stanów Zjedn. Ameryki nr 3 176 341, 4 321 361 i 4 321 362.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa aktywne przeciw bakteriom gram-dodatnim, np. takim jak Streptococcus pyogenes i Mycoplasma, a zwiazki o wzorze 1, w którym Q oznacza atom wodoru dzialaja równiez przeciw niektórym bakteriom gram-dodatnim, takim jak Pasteurella sp.Zwiazki wytwarzane zgodnie z wynalazkiem sa dobrze absorbowane przy podawaniu doustnym i daja do¬ bre stezenia we krwi. Dzieki tym wlasciwosciom nadaja sie one dobrze do zapobiegania mikrobowym zakazeniom lub do zwalczania takich zgkazen u zwierzat cieplokrwistych* Zwiazki te mozna podawac w skutecznych dawkach pozajelitowo lub doustnie, a takze przez ich rozpylanie w zamknietych po¬ mieszczeniach, w których utrzymuje sie zwierzeta lub ptactwo. Zwierzeta lub ptaki wdychaja wów¬ czas leczniczy srodek wraz z pov/ietxzem9 jak równiez pobieraja go przez oczy (tak zwane wstrzy¬ kiwanie dooczne) i dzieki temu zostaja uodpornione na dzialanie bakterii lub sa leczone w przy¬ padkach juz wystepujacego zakazenia.Wielkosc dawek tych srodków zalezy od nasilenia zakazenia i wieku, wagi i stanu zwierzat, ale laczna dawka przy podawaniu pozajelitowym wynosi 1-100, korzystnie 1-50 mg/kg. P*zy podawa¬ niu doustnym dawka taka wynosi zwykle 1-300, a zwlaszcza 1-100 mg/kg.4 138 759 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do opisanych wyzej celów w po¬ staci preparatów, które oprócz tych zwiazków zawieraja odpowiednie, znane nosniki dopuszczalne farmakologicznie. Preparaty takie podaje sie zwierzetom najlatwiej wraz z pokarmem lub z woda pitna* Korzystnie jest stosowac te zwiazki w postaci przedmieszek, to jest mieszanin z cieklym lub stalym pokarmem, zawierajacych 1-400 g aktywnego zwiazku na 1 kg mieszaniny* Przedmieszki takie wytwarza, sie znanymi sposobami, przez mieszanie i ewentualnie granulowanie.Preparaty do wstrzykiwania maja postac roztworów lub zawiesin zewierajacych zwiazki o wzo¬ rze 1* Przy wytwarzaniu takich preparatów nalezy miec na uwadze fakt, ze rozpuszczalnosc w wo¬ dzie soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami je3t na ogól wieksza niz wolnych zasad, a wolne zasady o wzorze 1 rozpuszczaja sie w rozcienczonych kwasach lub w kwasnych roztworach latwiej niz w roztworach zasadowych* Przy wytwarzaniu preparatów w postaci roztworów zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku rozpuszcza sie w farmakologicznie dopuszczalnych nosnikach, które oprócz odpowiedniego rozpuszczalnika zawieraja substancje konserwujace, np* alkohol benzylowy, a w razie potrzeby i substancje buforujace* Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa np. takie jak woda, uwodnione alkohole, glikole i estry kwasu weglowego, np* weglan dwuetylowy* Takie wodne roztwory zawieraja przewaz¬ nie najwyzej 509© objetosciowych organicznego rozpuszczalnika* Preparaty do wstrzykiwania w postaci zawiesin zawieraja oprócz czynnej substancji nosnik w postaci cieczy i ewentualnie dodatki* Jako nosniki stosuje sie np* uwodniony poliwinylopiro- lidon, obojetne oleje, np* oleje roslinne lub dobrze przerafinowane oleje mineralne, albo uwod¬ niona karboksymetyloceluloze* Jako dodatki stosuje sie substancje utrwalajace zawiesine* Koga to byc zageszczacze, takie jak karboksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon, zelatyna i alginia- ny, a takze lecytana, produkt addycyji alkilofenoli i tlenku polietylenu, naftalenosulfoniany, alkilobenzenosulfoniany i estry, polioksyetylenowe kwasu sorbowego. W celu regulowania hydro- filowosci, gestosci i napiecia powierzchniowego cieklego nosnika mozna stosowac takie dodatki jak np* silikonowe srodki przeciwpieniace, sorbit i cukry* Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach* Przyklad I* 20-dezokso-20-/N-benzyloamino/-tylozyna* 5 g tylozyny, 7,9 g chlorowodorku benzyloaminy i 1,4 g cyjanoborowodorku sodowego rozpusz¬ cza sie w 50 ml metanolu i pozostawia na okres 5 godzin w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu* Po zakonczeniu reakcji mieszanine wlewa sie do 500 ml zimnego, nasyconego roztworu wod¬ nego wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml chloroformu. Wyciag chloroformowy suszy sie nad Na^SO^ i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, po czym otrzymany suro« wy produkt oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej, stosujac Jako faze stala zel krzemion¬ kowy, a jako eluent mieszanine chloroformu z metanolem i stezonym wodorotlenkiem amonu (15:1:0,05).Otrzymuje sie 3,8 g (71% wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule w postaci stalego produktu o barwie zóltej, topniejacego w temperaturze 103,5-107°C* Analiza elementarna* Vzór C53K86N2°16* ci<*zar molowy 1006* znaleziono: %C 64,01 %H 8,58 %U 2,69 %0 24,72 obliczono? %C 63,22 %H 8,55 %N 2,78 %0 25,45 Skrecalnosc wlasciwa /óC/p9 ¦ -55,8° (c-1. metanol)* Widmo adsorpcyjne w nadfiolecie^ C^°H - 283 nm ( B 22900). Widmo masowe (m/e) 673, 654, 175, 174, 145, 106, 91i W sposób analogiczny do opisanego wyzej otrzymano zwiazki podane w przykladach II-IX* Przyklad II* 20-dezokso-20 /N,N-dwumetyloamino/-tylozyna* Temperatura topnienia 119,2-120,3°C* faCJ^* * -40,4° (c«1f metanol).Widmo adsorpcyjne w nadfiolecie^ J^g^ - 282,5 mm (5 12500)* Widmo masowe (m/e): 944, 800, 770, 419, 175. NMR,//ppm/: 1,78 (s, H22)k,#2,15 /s, C^-N/Me/^, 2,52 /s, C3, .-Al/Me/^. 3,43 (s, C2 -OMe), 3,60 (s, C -OMe), 4,23 (d, H.,), 4,52 (d, H1 ), 4,92 (bt, H.,), 5,05 (d, H. ), 5,90" (d, H15), 6,26 (d, H10)» 7,33 (d, H^ ). Me oznacza rodnik -CHX. Wydajnosc procesu wynosi 4896 wydajnosci teoretycznej*138 759 5 Przyklad III* 20-dezokso-20-/N-anilino/-tylozyna. Wydajnosc wynosi 48% wydajnosci teoretycznej* Temperatura topnienia produktu 111-113°C. tcCJ^ ¦ -86,0° (c«1t metanol)* Widmo masowe m/e: 831, 658, 190, 175, 1^5* NMR fi /ppm/: 1,77 (s, H22), 2,46 fs9 Cy -N/Me/^, 3,46 (s, C2 -OMe), 3,56 (s, C3 f -OMe), 4,23 (d, H1f), 4,54 (d, HA f ), 5,04 (d, H,^), ^,97 (bt, H^J, 5,84 (bd, H^), 6^3 (d, R,0), 6,57 (d/o-H-anilino), "sJS? (d, p-H-anilino), 7,10 (d, m-H-anilino), 7,23 (d, H11)# Przyklad IV* 20-dezokso-20-/Wo-etoksykarbonylo/-anilino/-tylozyna. Wydajnosc wynosi 34% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia produktu 122,5-124°C# Widmo absorpcyj¬ ne w nadfiolecie^ £^H - 282,3 nm (£ 21300).Przyklad V. 20-dezok50-20-/N-metyloanilino/-tylozyna. wydajnosc wynosi 34% wydaj¬ nosci teoretycznej. Temperatura topnienia produktu 106,5-109°C. Widmo masowe m/e: 1000, 862, 688, 481, 175, 145. NMR S /ppm/s 1,79 (s, H22), 2,40 /s, C^-N/Me/g/, 2fB7 /s, C2Q-N-Me/, 3,46 /s, C2ff|-0Me/f 3,59 (s, C3^-0Me), 4,27 (d,^), 4,54 (d, 1^ f), 5,05 (d, H^), 5,0 (b, H15), 5,83l(bd, H13), 6,21 (d^H^), 6,7 /d, C2Q-N-/o-H oraz p-H?fenyl/ 7,27 (d, fij1)i 7,15 /d, C2p-N- /m-H/fenyy.P r z y k l © d VI. 20-dezokso-20-/N,N-dwubenzyloamlno/-tylozyna. Wydajnosc wynosi 70% wydajnosci teoret *snej• NMR 3,60 (s, C3 -OMe), 4,57 (d, H1 ), 5,88 (bd, H13), 6,23 (d, H10), 7,3 (protony benzylowe).Przyklad VII. 20-dezokso-20-/N-adamantyloamino/-tylozyna. Wydajnosc wynosi 82% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia produktu 108,5-110,5°C. Widmo adsorpcyjne w nad¬ fiolecie 1l ^3^ -284 nm (£9800). Widmo masowe m/e: 1050, 732, 718, 543, 175, 157, 145.Przyklad VIII. 20-dezokso-20-/N,N-dwubenzyloamino/-demykarozylotylozyna« wydaj¬ nosc wynosi 95% wydajnosci teoretycznej* NMR£7ppin/: 1,77 (s, H22), 2,46 /s, Cy-ti/ttt*)^, 3,50 (s, C2^-0Me), 3,60 (s, C^ -OMe), 4,54 (d, h^ ), 5,06 (bt, H15), 5,90 (bd, H13)f 6,25 (d, H1Q), okolo 7,3 (proton benzylowy).Przyklad IX. 20-dezokso-20-/N-cykloheksyloamino/-tylozyna. Wydajnosc wynosi 50# wydajnosci teoretycznej. Produkt topnieje w temperaturze 111-114°C. /cC/^- -48,9° (c»1, metanol).Widmo absorpcyjne w nadfioleciejl ^^ " 28A xm * e 20000). Widmo masowe m/e: 832, 664, 473, 175, 157, 145.Przyklad X* 20-dezokso-20-/N-benzyloamino/-deraykarozylotyrozyna* 1 g 20-dezokso- 20-/N-benzyloamino/-tylozyny rozpuszcza sie w 30 ml 0,1 n kwasu solnego i pozostawia w tempera¬ turze pokojowej na okres 19 godzin, po czym mieszanine plucze sie 30 ml chloroformu i wartosc pH otrzymanej warstwy wodnej doprowadza za pomoca 1n NaOH do 8,0. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie 3 porcjami po 100 ml chloroformu, wyciag suszy nad K32S0a i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 820 mg surowego produktu o barwie zóltej. Produkt ten oczyszcza sie chro¬ matograficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina chloroformu z metanolem i stezonym wodorotlenkiem amonu (20:1:0,05). Otrzymuje sie 620 mg (72% wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt ma barwe biala i topnieje w temperaturze 88,5-91,5°Ci Analiza elementarna. Wzór C^Hy^^O^. Ciezar molowy 662. znaleziono: fcC 64,10 %H 8,60 %N 3,20 %0 24,10 obliczono: %C 64,04 %H 8,58 %N 3,25 %0 24,13* Skrecalnosc wlasciwa: foC J^m -35,2° (c»1, metanol). Widmo absorpcyjne w nadfiolecie:/l ^^ «284 ( 6 22000)* Widmo absorpcyjne w podczerwieni metoda KBr: 3440, 2980, 2950, 1710-1680, 1590, 1460, 1350, 1165, 1090 cm"1* Widmo masowe m/e: 756, 672, 565, 482, 174, 91.Przyklad XI* 20-dezokso-20-/N-metyloanilino/-demykarozylotylozyna.Zwiazek ten otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie X, przy czym wydaj¬ nosc wynosila 43% wydajnosci teoretycznej. Produkt topnieje w temperaturze 95,5-98,5°C. Widmo absorpcyjne w nadfiolecie X £^H - 283 nm ( € 20600). Widmo masowe m/e: 862, 688, 190f 174.NMRdYppm/: 1,77 (s, H22), 2,49 £s, C^-N/Me/g/, 2,87 (s, C2Q-N-Me), 3,46 (e, C2 -OHe), 3,59 (s, C-^-OMe), 4,33 (d, h'1f)t *p56 (d, H^, 5,00 {dt, H15), 5,84 (bd, H12), 6,63*(d, H10), 6,70 (d, o-K-anilino)-, 6,73 (d, p~H-anilino), 7,20 (d, m«H-anilino) - okolo 7,2 (H11)i6 138 759 P r 2 y k l ad XII* 20-dezokso-20-/N-morfolino/~tylozyna* Roztwór. 500 mg tylozyny, 480 mg morfoliny i 130 mg cyjanoborowodorku sodowego w 5 ml metanolu pozostawia sie w atmos¬ ferze azotu, w temperaturze pokojowej, na okres 24 godzin, po czym wlewa sie mieszanine do 150 ml zimnego, nasyconego roztworu wodnego NaHCO* i ekstrahuje 3 porcjami chloroformu po . 80 ml* Wyciag chloroformowy suszy sie nad Na2S0^ i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac surowy produkt podany w tytule przykladu* Produkt ten oczyszcza sie chro¬ matograficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina chloroformu z metanolem 1 stezonym wodorotlenkiem amonu (30:1:0,05). Otrzymuje sie 430 mg (80£ wydajnosci teoretycznej) produktu c barwie bialej i temperaturze topnienia 122,5-124,5°C* Analiza elementarna* Wzór C50H86N2°17* C1*4*1* ^oloMy 986. znaleziono: t %C 60,80 «IH 8,75 %N 2,83 %0 27,62 obliczono: W 60,85 %H 8,72 %N 2,84 %p -27,59* Skrecalnosc wlasciwa fcC /j*1« -39,6° (c-1, metanol)* Widmo absorpcyjne w nadfioleeiejl^^ - 283,5 nm (£19500)* Przyklad XIII* 20-dezokso-20-/4-N-metylopiperazynyloamino/-tylozyna* Zwiazek ten otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XII, po czym wydaj* nosc wynosila 69tf wydajnosci teoretycznej* Produkt ten topnieje w temperaturze 95*0-98.Q°C* /oC/£9- -55,4° (c-1, metanol). Widmo absorpcyjne w nadfiolecie X ™j™ - 283 nm (617700)* Widmo masowe m/e: 1014, 870* 680, 175. 157, 145* NMR S (ppm): 1,79 (s| H22)f 2,31 (s, 4-Ke). 2,47 /s, C3.-N/Me/JE.3,V7 (s, C2^-0He), 3*60 (sf C^-OHe). 4,27 (d, H\J, 4,56 (d, H,,^), 5,07 (d, H1ff), 4,95 (b, H^), 5^86 (d, H13), 6*26 (d^H^), 7.27 (d, H^).Przyklad XIV* 20-dezokso-20-/N,N-dwumetyloamino/-5M0-mykaminozylotylonolid* 100 mg 5-0-mykaminozylotylonolidu, 137 mg chlorowodorku dwumetyloaminy i 42 mg cyjanoborowodor¬ ku sodowego rozpuszcza sie.w 2 ml metanolu i pozostawia w atmosferze azotu, w temperaturze po¬ kojowej, na okres 1*5 godziny, po czym mieszanine wlewa sie do zimnego, nasyconego roztworu wod¬ nego NaHCO, i ekstrahuje 3 porcjami po 10 ml chloroformu* Wyciag suszy sie nad Na2S0Zl i odpa¬ rowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek podany w tytule przykladu w postaci surowego produktu* Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z zelu krze¬ mionkowego, eluujac mieszanina chloroformu z metanolem i stezonym wodorotlenkiem amonowym (5:1: 0,05)» Otrzymuje sie 73,6 mg (70# wydajnosci teoretycznej} czystego produktu o barwie bialej* NMR H15)t 5.88 (d, H13), 6,23 (d, H1Q), 7.26 (d, H^)* Przyklad XV* 20-dezokso-20-/N-benzyloamino/-23-dezoksy-5"0«mykaminozylotylonolid* 500 mg 23^dezoksy-5-0*e3iykaminozyxotylonolidu, 1,2 g chlorowodorku benzyloaminy i 216 mg cyja¬ noborowodorku sodowego rozpuszcza sie w 10 ml metanolu i pozostawia w atmosfer*.? azotu, w tempe¬ raturze pokojowe*, na okres 3 godzin, po czym wlewa sie mieszanine do zimnego, nasyconego roz¬ tworu wodnego NaHCO^ i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml chloroformu* wyciag suszy sie nad Na2S0^ i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem*. Otrzymany surowy produkt oczyszcza sie chro¬ matograficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina chloroformu z metanolem i stezonym wodorotlenkiem amonu (15:1:0,05) i otrzymujac 376 mg (6596 wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu, w postaci produktu o barwie bialej* topniejacego w tempe¬ raturze 76-77,5°C. /cC/p9 —13,4° (c-1, metanol)* Przyklad XVI* 20-dezckso"20-/N,N-dwubenzyloamino/-demykarozylotylozyna* 1 g tylozyny rozpuszcza sie w 0,2 n kwasie solnym i pozostawia do przereagowania w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 4 godzin, po czym plucze sie mieszanine reakcyjna 20 ml chloroformu i pozostala warstwe wodna traktuje in wodorotlenkiem sodowym az do uzyskania wartosci pH 8,0 i nastepnie ekstrahuje 3 porcjami po 30 ml chloroformu* Polaczone wyciagi suszy sie nad Na2S0^ i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac z wydajnoscia równa wydajnosci teoretycz¬ nej surowy produkt o barwie bladozóltej* Produkt ten (skladajacy sie glównie z demykarozyloty- lozyny) oraz 0,5 ml dwubenzyloamlny i 330 mg cyjanoborowodorku sodowego rozpuszcza sie w 10 ml138 759 7 metanolu i pozostawia w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej, na okres 4 godzin* Nastep¬ nie wlewa sie otrzymana mieszanine do zimnego, nasyconego roztworu wodnego NaHCO* i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml chloroformuj Wyciagi chloroformowe suszy sie nad Na2S0/4 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek ptfdany w tytule przykladu w postaci surowego pro¬ duktu* Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina chloroformu z metanolem i stezonym wodorotlenkiem amonowym* Otrzymuje sie 950 mg (9596 wydajnosci teoretycznej) produktu o barwie bialej. NMR(f(ppm): 1,77 (s, H22)f 2,46 /s, C3 -N/Me/g/, 3,50 (s, C2 ^-OMe), 3,60 (s, C3 -OMe), 4,54 (d, ^ )f 5,06 (bt, H^), 5,90 (bd, H13), 6,25 (d, H1Q), okolo 7f3 (proton benzylowy).W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVI wytwarza sie zwiazki podane w przy¬ kladach XVII i XVIII.Przyklad XVII. 20-dezokso-20-/N-cykloheksyloaraino/-deraykarozylotylozyna. Produkt otrzymuje sie z wydajnoscia wynoszaca 9396 wydajnosci teoretycznej. Produkt ten topnieje w tem¬ peraturze 98,5-103.5°C. M/^9- -21,9° (c-1, metanol). Widmo adsorpcyjne w nadfioleciejt ^[jg" - 284 nm ( g 22400). Widmo masowe m/e: 854, 664, 473, 175,174. ' *' Przyklad XVIII. 20-dezokso-20-/N-morfolino/-demykarosylptylozyna.Wydajnosc wynosi 4496 wydajnosci teoretycznej. Produkt topnieje w temperaturze 108,0-110,0°C.Widmo absorpcyjne w nadfiolecieX£!^gH - 283 nm ( £ 19500). Widma masowe m/e: 842, 824, 669, 477, 461, 174.Dane ilustrujace aktywnosc przeciwbakteryjna niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawiono dalej w tabeli. W tabeli tej podano najnizsze stezenia zwiazków (MIC) w 10*° g/ml, przy których zwiazki te dzialaja inhibitujaco na mikroorganizmy podane w tej¬ ze tabeli. Stezenia te okreslono znana metoda rozcienczania próbek agarowych, prowadzac hodowle w ciagu 24 godzin w temperaturze 37°C.Nalezy równiez nadmienic, ze 20-dezokso-20-/N-benzyloamino/-demykarozylotylQzyna podawana doustnie myszom zakazonym Streptococcus pyogenes wykazuje aktywnosc prawie dwukrotnie silniej¬ sza niz demykarozylotylozyna, a mianowicie ED5q » 39 mg/kg.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych tylozyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe mycynozyloksylowa, G oznacza atom wodoru elbo grupe my- karozylowa, a X oznacza grupe o wzorze 2, w którym R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki (CL-C^)alkilowe, rodniki (C^-C^Jcykloalkilowe albo grupy o wzorze "/^^n Bi, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, a Bi oznacza rodnik fenyIowy, ewentualnie podsta¬ wiony grupa (CL-C/Jalkoksykarbonylowa, grupa aminowa, chlorowcem, grupa (C--C/Jalkilowa lub (C^-C^Jalkoksylowa, albo jeden z symboli R i R oznacza grupe o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik (C^-Cy.)alkilowy, a drugi z tych symboli ma wyzej podane znaczenie, 10 1* lub tez Rr i R ' razem z sasiednim atomem azotu tworza heterocykliczny pierscien o 5-7 atomach, zawierajacy jako inny heteroatom atom tlenu lub azotu, jak równiez farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków lub ich acyloestrów, znamienny tym, ze aldehyd o wzorze 4, w którym R i Q maja wyzej pcdane znaczenie, poddaje sie redukcyjnemu aminowaniu za pomoca zwiazku 10 11 o wzorze 5, w którym R i RM maja wyzej podane znaczenie lub za pomoca soli addycyjnej tego zwiazku z kwasem i w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe mykarozylowa, ewen¬ tualnie odszczepia sie te grupe droga kwasowej hydrolizy, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym Q oznac&a atom wodoru i/albo o trzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie estryfikuje sie lub przeprowadza w sól.138 759 "ta VD I O o •H CV # +» CO O vi A ^ I fl) I M I 3 c = TJ «J is rzy I °* I N 4) N I Ct *H * i IS) I ! u •H § ^ ^ o 2 •* •H B ^ dan \& M *"• Hi X I W *"* X M M M X r-i H-t X M X X M H-t M M M M M ^ * O \o ¦ m l * I *~ VO I "^ i * Y* oo [ I * o •^ ** I o te o MD • T- VC iT» te y- vO in * T- IA ! te cvi ! r* cvi v- I *¦ i KN CU WCT* ^JO OCM O 8S Ofe i* se 01 Cd W r~ te K\ 0) I r* i * o * i ° ! «"* * i O i V -* i *¦ o -* * o te o OJ «* o OJ te o VO if\ » t* OJ te O 01 1 i-l H 1 ¦H +* ¦£ 3 co «n 20 Ht- HOJ •H U»H W0« CNJ te O 1 t- s •* 0 00 ^ te O -3 te O Y~ te O i V •^ te O 0 -3 te O -er te O CM T~ te ro i CO ^ te 0 W 3 & «H a» '* W T" 30 H O Htn •H 00 ga OJ 1 * 0 V 1 Y- 1 te 0 V CNJ te O r- te ! ° V t *¦* «» t 0 V Y- te 0 V te 0 Y- te 0 V Y- te 0 V te O Y~ te O V w 1 3 01 + 3 H ta 1 3 ° Ot- 88 2r OM S£ 0 ir\ 1 O i O Y" O ° Y~ O m m CM C\i y™ » ro ' IfN CM CM O m l£\ : (M te 1 \D w *c a b0 91 e w 1 a ^ •H *« CU ¦PO- OO •° * OO op £3 i "^ te CM T- 1 O lf 1 O O T- A 0 ir\ i 0 O A \s^ CM "*¦¦ O 0 0 T- 0 , 0 1 T" 1 A 1 0 0 i t~ 1 A 0 0 A •r^ H ° O ^ •H •C3 ^ e x: »o LH te CM t- 1 0 JA 0 O r- ^^ sn 0 UA O tf 0 O ir O m 0 0 f- A 8 T- A 0 (0 «H c w 1 9 1 Q X Pt cd H ri 1 CU «M •HO mvo ^ CV H dS O 0 T- O 0 § T~ 1 O 0 T~ 1 O 0 ! A 1 0 irs O 0 *- 1 § T- 1 A 0 0 r- 1 A 3 Y* I A 0 0 1 T- 1 A j g j «H 'k S i •H 1 Xl I p* + CO H 1 H 1 CD E OO acM I H J?S |138 759 o CH2-CH2-X 19 20 22 J'11 7 23 I' GH3£ ^ZCr/ -N R 10 R11 Wzór 2 ./~\ — r^1L h^N-R Wzór 3138 759 CH^CHO CH3CHro o N-CK Wzór 4 CH30Q HN / R 10 / R11 Wzór 5 Pracowni* Poligraficzna UF PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL