Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych 3-airmtoosydnoraoiTnin onatz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami.Te nowe zwiazki sa ofbjete ogólnym wzoreim 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 7, przy czyim m stanowi liczbe 0, 1 lub 2, albo A oznacza grupe o wzorze 8, w którym R oznacza rodnik alifatycz¬ ny o 1—6 atomach wejgla, rodmolk arylowy o 6—(12 atomach wegla ewentualniie podstawiony grupa metylowa luib atomem chloru, albo grupe dwual- kiloanTinowa o 1^4 atomach wegla w kazdej czes¬ ci alkilowej.JaLko R wystejpiuijaicy rodnik alifatyczny jest zwlasizcza rodnilkiiieim alkilowym, korzystnie rodni¬ kiem metylowym. Jako R wystepuijacy rodnik ary- lowy jest zwtozcza rodnikiem fenylowym, który w szczególnosci moze byc podstawiony grupa me¬ tylowa lub afoomem chloru w polozeniu 4. Grupa dwuallkiloamiijnowta R zawiera korzystnie 1 luib 2 altomy wegla w kazdej czesci alkifliowej...Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, w którym A ma wyzej podane zna¬ czenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2 cyklizuje sde do zwiazku o ogólnym wzorze 1, który tez moze wystepowac w postaci soli addycyjnej z kwasem, i Cytklirzowanie zwiazku o wzorze 2 do zwiazku o wzorze 1 prowadzi sde w srodowisku odpowiied- 10 15 20 30 niego nieorganicznego lulb organicznego rozpusz¬ czalnika, takiego jak woda, alkanol o 1^4 ato¬ mach wegUa, kamboteylasi alkUjowy luib mieszanina takich rozpuJszraatadków, nip. wodai-onettanol luib konzysrtmie ocftiaci etylowy^metanoa, wobec dodaflku srodka cyklizuijajcego, zwykle w temperaturze 0— 40°C, korzystnie w temperaturze 0—I20°C. Jako srodki cyklizujace sa korzystne tafcie srodki, które w roztworze wodnym nastawiaja odczyn o war¬ tosci pH ponizej 3, czyli np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwais sollny, siarkowy, azotowy luib fos¬ forowy, a takie mocne kwasy organiczne, takie jak kwas toójifluorooctowy. W przypadku tej cyfcla- zacjd otrzymuje sie odpowiednia sól addycyjna zwiazku o wzorze 1.(Podstawione 3^antinosydnonoimdny o ogólnym wzorze 1 tworza sole addycyjne z kwasami nie¬ organicznymi luib organicznymi. Takatmi kwasami sa np.: kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosiforowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, wino¬ wy, octowy, salicylowy, benzoesowy, cytrynowy, askorbinowy, adypinowy lulb naifitalenodwuBufltfono- wy. Czesto otrzymuje sie sole addycyjne z kwfcfsa- mii, zwlaszcza chlorowodorki, zwiazków o wzorze 1 bezposrednio podczas syntezy zwiazków o ogól¬ nym wzorze I. Z tych soli addycyjnych z kwasa¬ mi mozna wolne zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie uzyskiwac w znany sposób, np. przez rozpuszczenie luib sporzadzenie zawiesiny w wo¬ dzie oraz zalkalizowande, np. lugiem sodowym, i 126 9783 nadepne wyodrebnienie. Korzystnymi sa sole do¬ puszczalne farmakologicznie.Niezbedne sulbsttraty o ogólnym wzorze 2 mozna wytwarzac wedlug aiminoniitryloweij syntezy Store- cker'a ze zwiazków o ogólnymi wzorze 3 na dro¬ dze reakcji z formaldehydem i kwasem cyjanowo¬ dorowym w srodowisku odpowiedniego rozpusz- czalmika, np, w srodowisku wody, przy czym naj¬ pierw powlslfcajie zwiazek o ogóflinym wzorze 4, Wtó¬ ry na drodze niltrozowanria przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 2.Nitirozowanie to prowadzi sie w znany sposób w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalna, ko¬ rzystnie w wodzie, w temperaturze 0—dO°C. Przy tym zwykle kwas azotowy uzyskuje sie z azotynu metalu alkalicznego i kwasu solnego. Celowo w wodnym roztoworze zwiazku o wzorze 6 nastawia sie za pomoca kwasu solnego odczyn na warltosc plH=il—3 i do mieszanego oraz ochlodzonego roz¬ tworu tego zwiazku wkrapfla sie azotyn metalu alkalicznego w postaci roztworu wodnego.(Roztwór tak otrzymanego zwiazku o wzorze 2 mozna bezposrednio poddawac reakcjii cyklizacji.Na ogól jest jednak wskazane naq|pierw rozpusz¬ czenie niitrozwiazku o wzorze 2 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym i przeprowadzenie z tym zwiazkiem, ewenlbualnie wobec dodafflku dal¬ szego rozpuszczalnika cyfcLizaoji do zwiazku o wzo¬ rze U.Niektóre ze zwiazków o wzorze 3 sa znane luib moga byc wytwarzane mettodami opisanymi w przykladach wytwarzania 1-amino^nmetylosulfony- lopiperazyny wedlug schieamaifcu przedstawionego na rysunku, w którytm na|jiierw piperazyne o wzo¬ rze 5 poddaje sie reakcji, z cyjanianem potasu, otrzymujac mocznik o wzorze 6, a ten na drodze przegrupowania Hofifrnan^ przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 2a. tNowe zwiazki o ogólnym wzorze la, w którym m' stenowi liczlbe 1 luib 2, mozna wytttwarzac na drodze utleniania wytworzonycih sposobem wedlug wynalazku zwiazków o ogólnym wzorze lfo luib ich soli., Ulttenianie to prowadzi sie zwykle za pomo¬ ca nadtlenku wodoru w STodowdlsku odpowiednie¬ go rozpuszczalnika, takiego jak kwas octowy lo- dowaity, w temperaturze pokojowej luib lekko pod¬ wyzszonej (okolo 50—60°O). zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich rarimakologicz- nie dopuszczalne sole addycyjne z kwtasalmi wy- kateuga cenne wlasciwosci farmakologiczne.Szczególnie wyraziste jest ich dzialanie na uklad krazenia wiencowego. Porówanugac je z dostepnym w handlu, strukturalnie podobnym zwiazkiem o nazwie HolsiioV)mm altoo o podobnie dziatedacym zwiazku o nazwie handloweij IsosorbM^ihiltrat, wykazuja one dla krilku wlasciwosci silniejsze dzia¬ lanie i utrzymuja to dzialanie w ciagu dluzszego okresu czasu.JObnizajja one .przykladowo cisnienie tejtnicze krwi tak samo jak i cisnienie w tetnicy plucnej oraz lewokomorowe rozkurczowe cisnienie koncowe, wnoszac tym swój przyczynek do dbciajzenia czyn¬ nosci serca w sensie dzialania przeciwanginowego 978 4 i nie wywolujac przy tym odruchowego czesto¬ skurczu.Przeciwanginowe dzialanie zwiazków wytworzo¬ nych sposobem wedilug wynalazku okreslono we- 5 Badania przeprowadzono na psach mieszancach obu plci w narkozie penrttolbaribiltaloweg (3H40 mg/ /kg in vivo) lub w narkozie uretanochloralozowej i(3 mUrfkg mieszaniny urefcan^chloraloza in vivo = io i20» mg/kg chloralozy i 250 mgtfkg uretanu). Oddy¬ chanie zwierzat nastejpowalo za pomoca respira¬ tora o nazwie Bird-tMaoik-^HReispirator. Zawartosc dwuitlenku wejgla w wydechu maksymalnym (mie¬ rzona za pomoca Uras) wynosila 4,4k-S*/o objetos- 15 ciowych., (Podczas wszystkich prób zwierzeta z narkoza pentobarbiltalowa dtrzymywaly kroplówke perato- oarbitalu in vivo w ilosci 4 mgi/kg/lB mUflh, by za¬ pewnic stala gtejbde narkozy, zas zwierzejta z nar- 20 koza uretanochloralozowa nie otrzymywaly kro¬ plówki. Kroplówke podawano przez Vema cepfoa- lica. Po przygotowaniu zwierzat doswiadczalnych oczekiwano w ciagu okolo 1 godziny az ustawily sie trwale parametry hemodynamiczne (sten ustat- 25 kowany). Nasrtejpnde rozpoczejto wlasciwa prófoej.Skurczowe i rozkurczowe cisnienie tejttnaicze krwi mierzono obwodowo w Arteria femoralis poprzez czujnik cisnieniowy Sta -Ttip^ wsuniety poprzez Arteria carotis do lewej 3 komory dostarczal sygnalu dla LVEDP (lewokamo- rowego rozkurczowego dsndenda koncowego) i dla czestosci uderzen serca. Za pomoca drugiego, po¬ przez Vena jugilaris wsuniejtego cewnika Ttip^ okreslano srednie cisnienie tejtoiicze krwi w Atrte- 35 ria pulmonalis.•Wyrazna czynnosc w teij metodzie badan w po¬ danych dawkach wykazaly nastepujace zwiazki wytworzone sposobem wedilug wynalazku: 40 A = chlorowodorek 3-^l^^dwuoksydo-tetrahydro- ^ly4rtiazynylo-^-sydnoriojilminy, C = chlorowodorek 3h/14-metenosu)lifonylo^)iperazy- nylo-dZ-sydnonoiiminy, F = chlorowodorek 3nAiHdwumetyloamlinosulifiO!ny- 45 lo-piperazynyUo-a/Hsydnonoiminy, oraz H = chlorowodorek 3NUdomorfolino/H&ydnonoiminy./Wyniki zestawiono w podaneij nizej tablicy.(Dla zastosowania w terapii miesza sie farmako¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami 50 tych nowych zwiazków, aillbo te nowe zwiazki w wolnej postaci, ze znanymi farmaceutycznymi na- pdlniaozaimi lub nosnikami, srodkami scalajacymi, rozkruszajacymi, wiazacymi, posMzgowymi, zagesz- czajjacymi luib rozrzedzajacymi, z rozpuszczalnika- 65 nil lub wspófoozpu uzyskania efektu przedluzonego dzialania, pozwa¬ lajacymi na podawanie dojelitowe lub pozajelilto- we.Jako preparaty farmaceutyczne wchodza w ra- «o chulbe np. .tabletki, drazetki, pigulki, kapsulki, roz¬ twory, zawiesiny lub emullsje, przy czym oprócz tych nowych substancji czynnych mozna jeszcze dodawac srodki konserwujace, stalbiliizafcory, emul¬ gatory, sulbsltancje buforowe, a takze jedna lub •5 wóecefl innych substancji terapeutycznie czynnych126 978 T a to Id c a Sufositonoja Mol ISDN A C F H Dawka imgi/lkg 10,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,0(5 LVEDP A mim Hg -3,5 -M -4,9 —ar3 -4 —5 It/min 90 30 80 ,25 40 75 PAP AoumHg -2,1 -0,7 -34 -,1,2 -3 "3,1 Wmtin 90 20 40 20 50 70 BDm AmimHig -6 -W -61 -32 —10 -31 t/imin 60 15 90 45 25 60 HF Afb/mdin + 7 ±0 ,+8,75 +6/7 +110 +7y5 t/min 90 0 1 70 40 10 40 Legenda tablicy: PAP = sredmiie cisnienie w tetnicy plucnej LV1EDP = lewokomorowe rozkurczowe cisnienie koncowe HDm = srednie obwodowe cdisndenie tetnicze krwi HF — czestosc uderzen serca titain = sredni czas dzialania ISDiN = Isosctfbikklmiltrat (substancja porównaw¬ cza) Mol = MolsMomin (siuibstanoja porównawcza).Tego rodzaju innymi substancjami terapeutycz¬ nie czynnymi sa przykladowo: substancje blokuj a- ce J3-receip|tory, takie jak Ptopranolol, Pindolol luib Metoprolol; srodki rozszerzajace naczynia, talk'ie jak Oarbcchramen; srodki uspakajajace, takie jak pochodna kwasu barbiturowego, l,4-(benziodiiaze(pine i Mepriabamait; srodki moczopedne, takie jak Ghlo- rothaazid; srodki wzmacniajace serce, takie jak preparaty naparstnicy; srodki obnizajace cisnienie kirwti, takie jak Hydlralazim, Dihydralaziin, Prazosin, Clonidin luib alkaloidy rauwoliflii; srodki obniza- jace poziom kwasu tluszczowego we krwi, takie jak Bezaifibrat luib Fenofibrat; oraiz srodki do za¬ pobiegania zakrzepicy, takie jak Phenprocouman. iPreparaty farmaceutyczne zawieraja na ogól 0,1^50 mg, korzystnie 0J5M1O mg, substancja czyn¬ nej w dawce.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, przy czym dane procentowe oznaczaja procenty wagowe, jesili nie zaznaczono inaczej.Przyklad I, Chlorowodorek 3»-tioimorfoliLno- -sydnoinIrminy. 17,7 g aminotiornorfoliny rozpuszcza sie w wo¬ dzie. Wkraiplajac stezony kwas solny nastawia sie w roztworze odczyn o wartosci pH=4, po czym chlodzi sie i wkrapla sie roztwór 7,4 g cyljanku sodowego w 15 g wody. Po dodaniu 121,4 4fltyo for¬ maliny roztwór pozostawia sie w ciagu nocy (od¬ czyn o wartosci pH=!7l—7,)5i). Nastejpnie za pomoca stezonego kwasu solnego doprowadza sie odczyn do wartosci pH=2i, chlodzi do temperatury G°C, a roztwór 10,4 g azotynu sodowego w 30 g wody powoli wkraipla sie, miesza nadal w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 0i-h5°C, ekstrahuje dwu¬ krotnie porcjaimi po 50 ml octanu etylowego i su¬ szy sie warstwe organiczna nad siarczanem sado¬ wym. po rozcienczeniu tego roztworu za pomoca 150 20 25 30 35 40 45 90 55 60 mil metanolu, chlodzac w wodzie wprowadza sie 115 g chlorowodoru i nadal miesza w ciagu 1 go¬ dziny. Nastejpnie staly produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, zaitejza sie lug macie¬ rzysty i przekrysltalizowuje z etanolu. Otrzymuje sue 18,9 g (BQP/o wydajnosci teoretycznej) produkfou 0 temperaturze topnienia .16U.—\180°C (z rozkladem).Postepujac analogicznie lecz jako sulbstancje wyjsciowa stosujac dwutlenek 4^aimmo4etrahydro^ -1,4-fciazyny, tlenek 4raminio-tetrahydiro-ll,4-tiazyny, 1 -amino-4-nietanasuilifionyllo-piparazyne, 1-affnino-4- -dwumetyloaiminosuillfon.ylo-piperazyne luib l^amino- ^-p-toluenosiull!fionyl'Opiperazyne wytwarza sie spo¬ sobem wedlug wynalazku nasteputjace zwiajzki: chUorowodorek 3-/14-dwuoksydo-tetrahydro-il,4r4ia- zynyilo^-sydnonoiminy o temperaturze topnienia 20KM2fl&°C (z rozkladem); cMorowodorek 3-/l-oksy- do-ftetrahydro-ll,4-tiaizynyilo-^-sydairono o tem¬ peraturze topnienia 2O0M20H°C (iz rozkladem); chlo¬ rowodorek 3^4-metanosuMonylopipe^ dnonoiiminy o temperaturze topnienia 226°C .(z roz¬ kladem); cMorowodorek 3-[4-i/tp-toluenoisufltfonyao/- Hpilperazynylo-il]-isydinonoiiminy o temperafcimrze top¬ nienia a^C (z rozkladem) i dhdotowodorek 3-(4- -/dwuimeiyaoamanosuOtfonylo^ noiminy o temperaturize topnienia ,1^3—•194°C (•zroz¬ kladem).Jako suibstrat niezbedna l^mino-4-metaiaosuilfo- nyttopdperazyne mozna wytwarzac w sposób omó¬ wiony nizej. 10 g metanosulfonylo-piperaizyny rozpuszcza sie w 50 ml wody, po dodaniu 6j2 ml -srtejzonego kwa¬ su solnego wkrajpla sie roztwór 5,4 g cyjanianu potasowego w 20 mil wody i miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturize pokojowej.Wytracony osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy, otrzymujac lii g substancji o temperaturze topnienia 25j4°C. 10 g osuszonego osa¬ du i 4 g lugu sodowego chlodzi sie w 80 ml wody do temperatury 0°C i zadaje 0,052 mofla ochlodzo¬ nego uprzednio do temperatury 0°C podchlorynu sodowego. Nastepnie miesza sie w temperaturze pokojowej, az nie stwierdzi sie juz obecnosci pod¬ chlorynu. Tak otrzymany wodny roztwór 1-aimino- metanosulfonyloHpijpera^yny mozna bezposrednio stosowac w dalszej reakcja.Analogicznie mozna takze wytwarzac i inne sulb- sitraty z szeregu piperazyny.Przyklad II. CMorowodorek 3h^l-oksydo-te- trahydro-ll^iazynylo-^^ydnonoiiminy.126 978 (17,6 g chlorowodorku 3^tioniorMino£ydnonoiimmy rozpuszcza sie w 100 ml Wwasu oatowego lodowa¬ tego. Do tego roztworu wkrapla sie 9,0 g SOf/f wodnego roztworu nad/tlenku wodoru i w ciagu 1 godziny miesza sie w temlperatutrze pokojowej.Po zatezendu pod próznia przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac Ii5,f3 g (80P/t wydagnlosci teo¬ retycznej-) produktu o temperaturze 2100—(20(loC (z rozkladem).Analogicznie postepujac lecz stosujac wiejcszy nadmdar dOP/f nadtlenku wodoru £ zaostrzajac warunki reakcji wytwarza sde chlorowodorek 3- -/l4 -dwuoksydo^tetrahydro-ll,4-ftiaizynylo-»4/^syKlno- noNmdny.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 3-amdno5ydnonoJirAin o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza grupe o wzorze 7, przy czym m stanowi liczbe 0, 1 luft) 2, albo A oznacza grupe 10 16 o wzorze 8, w którym R oznacza rodnik alifatycz¬ ny o 1—6 atomach wegla, rodmik arylowy o 6—12 atomach wegla ewentuaOinie podstawiony grupa metylowa lub atomem chloru, albo grupe dwualki- loaminowa o 1—4 atomach wegla w kazdiej czesci alkilowej, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 cyklizuje sie do zwiazku o ogólnym wzorze 1, ewentualnie w po¬ staci sold addycyjnych z kwasem. i2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika za pomoca kwasu nieorganicznego lub moc¬ nego kwasu organicznego w (temperaturze 0-^4O°C, korzystnie w temperaturze 0^-i20oC. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku, gdy A oznacza grupe =S, otrzymany zwiazek lub jego sól addycyjna z kwa¬ sem ewentualnie utlenia sie do zwiazku, w krtoryim A oznacza grupe =S0n, przy azytm a stanowi liczbe 1 lub 2, a utlenianie to prowadzi sde ko¬ rzystnie za pomoca nadtlenku wodoru w srodo¬ wisku odpowiedniego rozpuiszCzalnnka* o-mh Wzór 7 Wat $ H"C-NH Wzór ta Q-nv* /Ol- N-CH,-CN flzórZ fi C-NH V flzór Ib Oj-nh mór 3126 978 ^Js]-NH-CH2-CN Wzór 4 O Rsa-rOH^S. RSo?-rflvi-c-NH?- Wzór5 Wzór 6 NaOCl ^ /—\ Wzór 2a Schemat S(0)m ^N-SOaR Wzór7 Wzór 8 PL PL PL PL PL PL