Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia soli sodowej pochodnej oksyiminowej kwasu 7-aminotiazoliloacetamido -cefalosporanowego w nowej uwodnionej postaci krystalicznej.W polskim opisie patentowym nr 122 698 podano sposób wytwarzania izomeru syn kwasu 3-aceto- ksymetylo-7-/2-/2-amino-4-tiazolilo / - 2 -metoksy- imino-acetamido/-cef-3-emo-4-karboksylowego i je¬ go soli sodowej.Produkty te odznaczaja sie silnym dzialaniem antybiotycznym na bakterie Gram /+/, a jeszcze wiecej na bakterie Gram /-/.Niniejszy wynalazek dotyczy wytwarzania nowej postaci krystalicznej, soli sodowej, w której sól ta odznacza sie doskonala trwaloscia, szczególnie cenna z uwagi na latwiejsze przetwarzanie jej w postac farmaceutyczna.Podmiotem niniejszego wynalazku jest wiec sposób wytwarzania w postaci zwanej postacia D, krystalicznego uwodnionego izomeru syn zwiazku o wzorze 2, w której to postaci charakteryzuje sie ona proszkowym widmem dyfrakcyjnym w swietle rentgenowskim, otrzymanym przy promieniowaniu Ka miedzi o dlugosci fali = 1,54 • 10—10m, w któ¬ rym to widmie d oznacza odleglosci wezlów sieci krystalicznej, zas I/I^ natezenia wzgledne, podane w ponizszej tabeli.W postaci tej daje ona w nujolu widmo absorp¬ cyjne w podczerwieni przedstawione na zalaczi- nym wykresie. 10 20 25 30 1 d 9,3 • 8,8 6,5 6,46 6,10 5,30 5,12 5,03 4,57 4,40 1 4,20 3,96 i 3,88 1 3,76 1 3,6 3,41 Tat e 1 a l/% 1 d 0,95 0,09 0,07 0,06 0,13 0,25 0,05 0,04 0,04 0,17 0,29 0,70 0,18 0,34 1,00 0,15 3,19 3,27 3,13 3,10 3,03 2,97 2,78 2,72 2,69 2,60 2,50 12,44 2,40 2,32 2,25 Vi, 0,09 0,11 0,13 0,13 1 0,15 0,06 0,07 0,04 0,04 0,19 0,11 . 0,05 0,08 0,09 0,05 Krystaliczna sól sodowa izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-me- toksyimino-acetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksylowe- go byla przed tym otrzymywana w innych, nie¬ okreslonych postaciach krystalicznych, jednakze w postaci krystalicznej, zwanej postacia D, oka¬ zala sie ona bardziej trwala niz w postaciach kry- 126 619126 619 stalicznych otrzymywanych dawniej, o czym swiad¬ cza przeprowadzone próby porównawcze.Stabilnosc okreslono w ten sposób, ze próbki przetrzymywano w ciagu miesiaca, w temperatu¬ rze 60°C we flakonach zawierajacych powietrze i zamknietych korkiem z kauczuku. Sklad produk¬ tu zostal oznaczony za pomoca chromatografii.Okazalo sie, ze ilosc produktu; która nie ulegla rozpadowi wynosila dla soli bezpostaciowej poni¬ zej 60%, natomiast w przypadku soli krystalicznej wedlug wynalazku 98,6%.Sól w postaci krystalicznej, zwanej postacia D, otrzymuje sie w formie niezabarwionej, bialej substancji. Odznacza sie ona mala wrazliwoscia na dzialanie wilgotnosci atmosferycznej, a wskutek tego bardtzo znaczna trwaloscia. wodzianu soli w wyzej opi- saliel 'ffóstacT lcr^toftigiznej, zwanej postacia D, po- lefca na tym, ze: W- -lW&ki?08*$r i^ln kwasu o wzorze 1, jego wpdziftny sólwat «?feanplowy, solwat mrówkowy lub mieszanine wocTzianu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu traktuje sie w uwod¬ nionym rozpuszczalniku sola sodowa o wzorze NaX, w którym X oznacza anion kwasu o kwaso¬ wosci porównywalnej lub nizszej niz kwasu o wzo¬ rze 1, a nastepnie wykrystalizowuje otrzymana in- situ sól uwodniona o wzorze 2 dodajac nadmiar rozpuszczalnika organicznego, w którym sól sodo¬ wa jest praktycznie nierozpuszczalna; B) badz izomer syn kwasu o wzorze 1, jego wo- dzian, solwat etanoiowy, solwat mrówkowy lub mieszanine wodzianu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu poddaje sie reakcji z sola sodowa kwasu organicznego w metanolu, oddziela sól sodowa o wzorze 2, wykrystalizowana w po¬ staci solwatu metanoloweg07"z którego ewentual¬ nie usuwa sie metanol i uwadnia produkt nie zawierajacy metanolu lub jego solwat metanolo¬ wy.Sposób wytwarzania kwasu o wzorze 1, jego solwatu mrówkowego i mieszaniny solwatu mrów¬ kowego i wodzianu jest opisany w patencie belgij¬ skim nr 850 662. Solwat etanoiowy mozna otrzy¬ mac traktujac mrówczan tego kwasu etanolem.Wodzian kwasu o wzorze 1, mieszanine wodzianu i solwatu etanolowego mozna otrzymac odpowied¬ nio wystawiajac na dzialanie wilgotnego powietrza kwas o wzorze 1 i jego solwat etanoiowy. Jako sole sodowe o wzorze NaX mozna wymienic sole kwasów mineralnych lub organicznych.Jako sole kwasów mineralnych mozna wymienic na przyklad dwuweglan sodowy, weglan sodowy lub fosforan trójsodowy.Jako sole kwasów organicznych mozna wymie¬ nic na przyklad sole sodpwe alifatycznych kwa¬ sów karboksylowych, liniowych lub rozgalezionych, nasyconych lub nienasyconych, zawierajacych od l do 18, korzystnie od 2 do 10 atomów wegla.Ich rodniki alifatyczne moga byc przerwane jed¬ nym lub kilkoma heteroatomami, takimi jak tlen lub siarka, lub podstawione rodnikami arylowymi, jak na przyklad rodnikiem fenylowym, tienylowym, furylowym, jednym lub kilkoma rodnikami hydro¬ ksylowymi lub jednym lub kilkoma atomami chlo¬ rowca, jak fluorem, chlorem lub bromem, korzyst¬ nie chlorem, jednym lub kilkoma rodnikami kar- boksylowymi lub alkoksykarbonylowymi, korzyst¬ nie rodnikiem metoksykarbonylowym, etoksykar- 5 bonylowym lub propyloksykarbonylowym, jednym lub kilkoma rodnikami aryloksylowymi, korzystnie rodnikiem fenoksylowym.Ponadto jako kwasy organiczne mozna stosowac dostatecznie rozpuszczalne kwasy aromatyczne, jak 10 na przyklad podstawione kwasy benzoesowe, ko¬ rzystnie nizszymi rodnikami alkilowymi.Jako przyklady tego rodzaju kwasów organicz¬ nych mozna wymienic kwasy: mrówkowy, octowy, akrylowy, maslowy, adypinowy, izomaslowy, n-ka- 15 pronowy, izokapronowy, chloropropionowy, kroto¬ nowy, fenylooctowy, 2-tienylooctowy, 4-etylofeny- looctowy, glutarowy, ester jednoetylowy kwasu adypinowego, kwas pentanokarboksylowy, heksano- karboksylowy, nonanokarboksylowy, pleinpwy, 20 stearynowy, palmitynowy, 3-hydroksypropionowy, 3-metoksypropionowy, 3-metylotiomaslowy, 4-chlo- romaslowy, 4-fenylomaslowy, 3-fenyloksymaslowy, 4-etylobenzoesowy, 1-propylobenzoesowy.Korzystnie stosuje sie sole takie, jak octan so- 25 dowy, 2-etylopentanokarboksylan sodowy i dwu- etylooctan sodowy, zas najkorzystniej octan sodowy.Sole sodowe wymienionych wyzej kwasów orga¬ nicznych mozna stosowac jako takie lub tez wy¬ tworzyc je in situ zaleznie od ich rozpuszczalnosci. 30 Sole o wzorze 2 mozna wytworzyc w rózny spo¬ sób: wedlug opisanego wyzej wariantu A sole o wzorze NaX wprowadza sie do roztworu wod¬ nego, a nastepnie wprowadza kwas o wzorze 1, po czym produkt reakcji wykrystalizowuje sie 35 przez dodanie rozpuszczalników organicznych, w których sól cefalosporanowa jest praktycznie nierozpuszczalna. Po utworzeniu sie soli miesza sie roztwór z rozpuszczalnikiem wytracajacym odpo¬ wiednio wolno, by sól sodowa nie zaczela sie wy- 40 tracac w postaci amorficznej.Mieszajace sie z woda alkohole i ketony bedace rozpuszczalnikami organicznymi nadaja sie rów¬ niez do tej reakcji, jak na przyklad; metanol, eta¬ nol, n-propanol, izopropanol lub aceton. 45 Korzystny sposób przeprowadzenia powyzszego procesu polega na wprowadzeniu soli sodowych o wzorze NaX do mieszaniny rozpuszczalnika or¬ ganicznego z woda, dodaniu kwasu o wzorze 1 i po rozpuszczeniu sie kwasu wykrystalizowaniu 5° soli sodowej mieszajac ewentualnie z nadmiarem rozpuszczalnika organicznego, w którym sól sodo¬ wa jest prawie nierozpuszczalna, na tyle wolno, by sól sodowa nie zaczela sie wytracac w postaci amorficznej. 55 Stosunek ilosci wody do ilosci rozpuszczalnika organicznego w mieszaninie nie jest krytyczny i moze sie wahac w pewnych granicach, jednakze zaleca sie, by wynosil on od okolo 1 czesci wody na 5 czesci rozpuszczalnika do okolo 1 czesci wo- 60 dy na 9 czesci rozpuszczalnika, gd muje sie produkt krystaliczny z wysoka wydajno¬ scia. .*¦¦¦¦ W tym samym celu sole sodowe o wzorze NaX stosuje sie korzystnie w ilosci co najmniej ste- 65 chiometrycznej.126 619 5 6 W niektórych przypadkach korzystnie jest sto¬ sowac nadmiar soli sodowej o wzorze NaX od okolo 10%. do okolo 200%*, na przyklad okolo 20%.Sole sodowe mozna wytwarzac w temperaturach bardzo róznych. Jednakze, by zapewnic taki spo¬ sób postepowania, któryby nie pogarszal produk¬ tów pozadanych,. na przyklad w celu unikniecia krystalizacji przedwczesnej, zaleca sie wytwarzac sól sodowa w temperaturze równej lub nizszej od 0°C i zaczynac krystalizacje w temperaturze po¬ wyzej 0°C w szczególnosci w temperaturze od oko¬ lo 10° do 25%. Jednakze sól sodowa mozna rów¬ niez wytwarzac z dobra wydajnoscia w tempera¬ turze pokojowej.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku krysz¬ taly soli sodowej o wzorze 2 maja trwala postac D.Jesli stosuje sie wodny roztwór metanolu jako rozpuszczalnik w reakcji tworzenia sie soli sodo¬ wej, to najpierw rozpuszcza sie sól sodowa, ko¬ rzystnie octan sodowy, w wodnym roztworze me¬ tanolu utrzymywanym w temperaturze 0°C, na¬ stepnie wprowadza sie powoli kwas o wzorze 1, jego wod lub mieszanine wodzianu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu, po czym miesza sie roztwór w temperaturze 0°C. Mozna tez wtedy przeprowadzic sterylizacje roztworu przez sacze¬ nie.Faze krystalizacji soli w postaci D przeprowa¬ dza sie korzystnie wlewajac otrzymany roztwór do rozpuszczalnika, w którym sól jest praktycznie nierozpuszczalna. Jako taki rozpuszczalnik stosuje sie rozpuszczalnik organiczny mieszajacy sie z wo¬ da i zawierajacy od 0,5 do 10*/o wody, jak n-pro- panol, izopropanol, trzeciorzedowy butanol, aceton, korzystnie zas etanol.Wedlug opisanego wyzej wariantu B sposobu wedlug wynalazku kwas cefalosporanowy o wzo¬ rze 1 w postaci niezsolwatyzowanej lub w postaci wodzianu, solwatu z etanolem lub kwasem mrów¬ kowym lub mieszanina wodzianu i solwatu etano¬ lowego lub mrówkowego, przeksztalca sie w sól sodowa w metanolu za pomoca soli sodpwej orga¬ nicznego kwasu alifatycznego lub aromatycznego, wybranego sposród wyzej podanych.Korzystnie stosuje sie tu octan sodowy, 2-etylo- -pentano-karboksylan sodowy lub dwuetylooctan sodowy.W wariancie B zwiazek krystaliczny otrzymuje sie w postaci solwatu metanolowego. Solwat ten mozna przeksztalcic w produkt nie zawierajacy metanolu, na przyklad przez energiczne suszenie w temperaturze od okolo 30° do 50?*' pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Tak otrzymane krysztaly sa higroskopijne.Solwat metanolowy jak tez produkt nie zawie¬ rajacy metanolu przeksztalca sie przez uwodnie¬ nie w trwala postac D.Uwodnienie to mozna przeprowadzic róznymi sposobami, na przyklad: — badz przechowujac produkt w bardzo wilgot¬ nej atmosferze powietrza lub innego gazu, np. azo¬ tu; — badz dyspergujac solwat metanolowy lub produkt nie zawierajacy metanolu w rozpuszczal¬ niku organicznym mieszajacym sie z woda i za¬ wierajacym od 1 do 10% wody. Rozpuszczalnikiem tym moze byc keton, na przyklad aceton, lub al- 5 kohol, na przyklad etanol, propanol, izopropanol lub trzeciorzedowy butanol.Korzystnie sól sodowa dysperguje sie tworzac zawiesine w etanolu, zawierajacym od okolo 1 do okolo 10% wody i miesza w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 10 do 30 godzin.W ten sposób zarówno solwat metanolowy jak i zwiazek nie zawierajacy metanolu mozna prze¬ ksztalcic w trwala postac krystaliczna zwana po¬ stacia D.Zawartosc wody w postaci krystalicznej D za¬ lezy od wilgotnosci srodowiska i moze dochodzic do 15% bez powodowania zmiany struktury kry¬ stalicznej.Zawartosc wodjr mozna obnizyc przez suszenie, w szczególnosci pod zmniejszonym cisnieniem do zalecanej wartosci od, okolo 3% do okolo 6%.W korzystnym wykonaniu sposobu wytwarzania postaci krystalicznej uwodnionej, na kwas o wzo¬ rze 1 w postaci niezsolwatyzowanej lub w postaci wodzianu, solwatu z etanolem lub kwasem mrów¬ kowym lub mieszaniny wodzianu i solwatu etano¬ lowego lub mrówkowego dziala sie sola sodowa kwasu organicznego w metanolu, wyodrebnia otrzymany krystaliczny solwat metanolowy soli sodowej, dysperguje go tworzac suspensje w roz¬ puszczalniku mieszajacym sie z woda i zawiera¬ jacym 1—10% wody, utrzymuje w zawiesinie, a nastepnie wydziela zadana postac krystaliczna D.Jako sodowa sól organiczna stosuje sie octan sodowy, dwuetylooctan sodowy lub etylopentano- karboksylan sodowy.Rozpuszczalnikiem ,zawierajacym niewielka ilosc wody, w którym dysperguje sie solwat metanolo¬ wy w celu otrzymania postaci krystalicznego D, jest etanol zawierajacy od 1 do 10°/o wody.Warunki prowadzenia powyzszych procesów po¬ zwalaja wykonac te operacje w sposób sterylny.Podobnie jak inne postacie soli sodowej kwasu 3-acetoksy-metylo-7 -/2-/2 - amino - 4 - tiazolilo/-2- -metoksyiminoacetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksylo- wego, postac zwana postacia D wykazuje bardzo silne dzialanie antybiotyczne, z jednej strony na bakterie Gram /+/ jak stafilokoki, streptokoki a w szczególnosci stafilokoki penicilino-odporne, z drugiej zas strony na bakterie Gram /—/ w szczególnosci bakterie Coli, jak Klebsielle, Pro- teusy i Salmonelle.Wlasnosci te sprawiaja, ze produkt ten moze byc stosowany jako lek w leczeniu chorób bak¬ teryjnych a w szczególnosci w stafilokozach takich jak zakazenia stafilokokami, stafilokokozy zlosli¬ we twarzy i skóry, zapalenie skóry, zakazone lub ropiejace rany, waglik, wrzody, rózyczki, ostre sta¬ filokokozy pierwotne lub pogrypowe, zapalenie pluc, wysieki plucne.Produkt ten mozna równiez stosowac jako lek w przypadku zakazen bakteriami Coli i zakazen pokrewnych, jak zakazen Proteusem, Klebsiella i Salmonella oraz'w innych schorzeniach wywola¬ nych przez bakterie Gram /—/. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60126 619 8 Wlasciwosci te uzasadniaja stosowanie w terapii jako leku a w szczególnosci jako leku antybio- tycznego, postaci uwodnionej, krystalicznej, zwa¬ nej postacia D, soli sodowej izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-me- toksyiminoacetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksylowe- go.Wymieniona sól sodowa mozna równiez stoso¬ wac do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, zawierajacych jako substancje czynna wyzej po¬ dany zwiazek.Kompozycje te mozna aplikowac droga doustna, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo na skó¬ re i blony sluzowe. Moga one miec konsystencje stala lub ciekla i byc wytwarzane w postaci pre¬ paratów farmaceutycznych powszechnie stosowa¬ nych w medycynie takich jak pastylki zwykle lub drazetowane, galaretki, granulki, czopki, prepara¬ ty do zastrzyków, pomadki, kremy, zele, które wytwarza sde znanymi sposobami.Substancja aktywna moze byc zmieszana ze zwy¬ kle stosowanymi w tego rodzaju preparatach far¬ maceutycznych nosnikami takimi jak talk, guma arabska ,laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, maslo kakaowe, nosniki wodne i niewodne, tlusz¬ cze zwierzece lub roslinne, pochodne parafinowe, glikole, rózne srodki zwilzajace, dyspergujace lub emulgujace, srodki konserwujace.Wielkosc aplikowanej dawki zalezy od leczonego schorzenia, przyczyny sprawczej, d,rogi aplikacji oraz danego produktu. Moze ona wynosic na przy¬ klad od 0,250 do 4 g dziennie droga doustna dla czlowieka lub od 0,500 do 1 g trzy razy dziennie domiesniowo.Przyklady objasniaja wynalazek nie ogranicza¬ jac jednak jego zakresu.Przyklad I. Sól sodowa, krystaliczna w po¬ staci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7- -/2-/2-amino - 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetami,- d|0/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Etap A. Solwat metanolowy, krystaliczny, soli sodowej izomeru syn kwasu 3^acetoksymetylo-7- -/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetami- do/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Do 12 litrów czystego bezwodnego metanolu wprowadza sie 432 g bezwodnego octanu sodowe¬ go. Po rozpuszczeniu dodaje sie za jednym razem 3000 g izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7- -/2-/2-amino-4-tiazolilo/- 2 -metoksyiminoacetami- do/-cef-3-emo-4-karboksylowego zawierajacego 5% etanolu i 0,9% wody, miesza w temperaturze 18—20°C w atmosferze azotu i otrzymuje po uply¬ wie 5 minut roztwór niemal zupelny. Roztwór ten przetlacza sie do reaktora sprezonym azotem (1.5—2 • 10—! MPa).Do utrzymywanego w temperaturze 15°—20°C roztworu dodaje sie za jednym razem energicznie mieszajac, w atmosferze azotu w temperaturze 18°—20°C 864 g bezwodnego octanu sodowego w 4,5 litrach metanolu. Otrzymuje sie przezroczys¬ ty roztwór, który utrzymuje sie mieszajac, w at¬ mosferze azotu w temperaturze 18—20°C. Wtedy bez zwloki pobiera sie 10 cm3 roztworu reakcyjne¬ go, prowokuje krystalizacje przez drapanie scian¬ ki naczynia i wlewa otrzymana w ten sposób za¬ wiesine z powrotem do srodowiska reakcji.Krystalizacja zachodzi po uplywie okolo 5 mi¬ nut. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 5 4 godzin w temperaturze 19—20°C, energicznie mieszajac w atmosferze azotu. Krystalizacja wzma¬ ga sie stopniowo. Zawiesine krysztalów ochladza sie nastepnie do temperatury 0° do +2°C, mie¬ sza 2 godziny, przelewa do innego naczynia i od- io sacza. Krysztaly przemywa sie zagniatajac z 3X11 czystego, bezwodnego metanolu w temperaturze 0° do 2°C, a nastepnie 1 raz 1,5 1, po czym suszy w ciagu okolo 48 godzin w temperaturze 20°—22°C pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 2,630 g 15 spodziewanego produktu: zawartosc wody metoda Fischera = 1%, zawartosc metanolu metoda chro¬ matograficzna w fazie pary = 8%i.Otrzymany produkt przesiewa sie przez sito w celu ujednorodnienia. 20 Etap B. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-ami- no-4-tiazolilo / - 2 - metoksyiminoacetamido/-cef-3- -emo-4-karboksylowego. 100 g przesianego produktu otrzymanego w po- 25 przednim etapie umieszcza sie w 800 cm3 etanolu zawierajacego 5% wody i miesza w ciagu 15 do 20 godzin w temperaturze 20°±2°C. Nastepnie odsa¬ cza sie, przemywa 100 cm3 etanolu zawierajacego 5% wody, suszy w suszarce pod zmniejszonym cis- 30 nieniem w temperaturze 20°—25°C i otrzymuje 99 g spodziewanego prod,uktu: zawartosc wo¬ dy = 5,3%, zawartosc etanolu ponizej 0,2%, za¬ wartosc metanolu ponizej 0,2%.Produkt ten wykazuje widmo absorpcyjne w pod- 35 czerwieni i widmo dyfrakcyjne w swietle rentge¬ nowskim podane na wstepie niniejszego opisu.Wyjsciowy izomer syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino - 4 - tiazolilo/ - 2 - metoksyiminoace- tamido/-cef-3-emo-4-karboksylowego, uzyty w ni¬ niejszym przykladzie zostal opisany w patencie belgijskim nr 850 662.Przyklad II. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kw^asu 3-acetoksymetylo-7- 45 -/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetami- do/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Do roztworu 6 g octanu sodowego w 20 cm3 wody wlewra sie, mieszajac, w temperaturze 20°C 50 cm3 98% etanolu, po czym, mieszajac nadal, 50 dodaje 25 g solwatu etanolowego izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-amino-4-tiazolilo/- -2-metoksyiminoacetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksy- lowego. Po rozpuszczeniu sie kwasu roztwór ochla¬ dza sie do temperatury 0°C i dodaje kroplami 55 mieszajac, 50 cm3 98% etanolu^ Po dodaniu we¬ gla aktywnego roztwór przesacza sie, a przesacz ogrzewa do temperatury 20°C.Krystalizacja zaczyna sie spontanicznie. Po uply¬ wie 16 godzin odsacza sie krysztaly w tempera- 60 turze pokojowej. Otrzymany produkt przemywa sie najpierw mieszanina wody z etanolem 1:7, na¬ stepnie etanolem a na koniec eterem. Otrzymane bezbarwne krysztaly suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem. Zawartosc wody metoda Fische- 65 ra = 4,8%. 40126 619 10 Rentgenowskie widmo dyfrakcyjne i widmo ab¬ sorpcyjne w podczerwieni w nujolu potwierdzaja, ze krysztaly sa w postaci D.Przyklad III. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/amino-4-tiazolilo/- 2 -metoksyiminoacetami- do/-cef-3-emOr4-karboksylowego.Postepuje sie w ten sam sposób jak opisany w przykladzie, II z ta róznica, ze sie stosuje sól sodowa kwasu 2-etylopentanokarboksylowego za¬ miast octanu sodowego.Pracujac absolutnie w identycznych warunkach otrzymuje sie krysztaly, które suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem. Widmo w podczerwieni w nujolu stwierdza, ze jest to trwala postac D.Przyklad IV. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymety- lc-7/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego. 5,01 g solwatu etanolowego izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-amino- 4 -tiazolilo-2-me- toksyiminoaoetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksylowe- go dodaje sie do roztworu 2,2 g dwumetylooctanu sodowego w mieszaninie 4 cm3 wody i 20 cm3 etanolu 98%.Kwas cefemokarboksylowy przechodzi calkowi¬ cie do roztworu, do którego dodaje sie 0,5 g wegla aktywnego, miesza 5 minut i saczy. Przesacz mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej przy czym kry¬ stalizacja zaczyna sie spontanicznie po uplywie okolo 1 godziny.Po pozostawieniu przez noc w temperaturze po¬ kojowej wydzielone krysztaly oddziela sie, prze¬ mywa najpierw mieszanina etanolu z woda w sto¬ sunku 7:1, nastepnie etanolem a na koncu eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 2 godzin. Otrzymuje sie sól sodowa w postaci D, co potwierdza widmo w podczerwieni w nujolu.Przyklad V. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino- 4 -tiazcrlilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego. 4,55 g izomeru kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2- -amino - 4 - tiazolilo/- 2 - metoksyiminoacetamido/- -cef-3-emo-4-karboksylowego wprowadza sie do roztworu 0,85 g dwuweglanu sodowego w 5 cm3 wody. Otrzymuje sie lepki roztwór, do. którego do¬ daje sie nastepnie kroplami 10 cm3 98% etanolu, po czym przesacza. Nastepnie do tak otrzymanego roztworu dodaje sie mieszajac, kroplami 20 cm3 etanolu w temperaturze pokojowej i pozostawia do krystalizacji. Po zakonczeniu krystalizacji wy¬ dzielone bezbarwne krysztaly oddziela sie, prze¬ mywa mieszanina etanolu i wody w stosunku 7:1 i suszy.Rentgenowskie widmo dyfrakcyjne i widmo ab¬ sorpcyjne w podczerwieni w nujolu potwierdzaja, ze tak otrzymana sól sodowa jest identyczna z otrzymana w przykladzie I.Przyklad VI. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7- -/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetami- do/-cef-3-emo-4-karboksylowego. ,15 g imozeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2- -/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetamido/- %5 30 35 50 55 65 -cef-3-emo-4-karboksylowego wprowadza sie i roz¬ puszcza w temperaturze ^15°C w roztworze 5 g octanu sodowego w 100 cm3 metanolu, dodaje do roztworu 3 g wegla aktywnego po czym saczy i ogrzewa do temperatury 20°C.Krysztaly solwatu metanolowego soli sodowej izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-ami- no - 4 - tiazolilo/-2-metoksyiminoaeetamido/-cef-3- -emo-4-karboksylowego, identyczne z otrzymany¬ mi w etapie A przykladu I oddziela sie.A) Czesc tak otrzymanych krysztaltów suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem, usuwa metanol i po¬ zostawia pozbawione metanolu krysztaly przez noc w atmosferze nasyconej para wodna. Otrzymane bezbarwne krysztaly suszy sie w temperaturze po¬ kojowej pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzy¬ mane krysztaly zawieraja 5,2°/o wody (oznaczanej metoda Fischera).Widmo dyfrakcyjne w swietle rentgenowskim oraz widmo absorpcyjne w podczerwieni w nujolu potwierdzaja identycznosc z produktem otrzyma¬ nym w przykladzie I. Jest to postac D.B) Pozostala czesc krysztalów pozostawia sie, bez zadnych uprzednich zabiegów, przez noc w at¬ mosferze nasyconej para wodna. Krysztaly oddzie¬ la sie i suszy w ciagu 2 godzin pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej.Metoda Fischera stwierdza sie zawartosc1 4,9% wody. Widmo dyfrakcyjne w swietle rentgenow¬ skim oraz widmo absorpcyjne w podczerwieni w nujolu potwierdzaja identycznosc z produktem otrzymanym w przykladzie I. Jest to postac D.Przyklad VII. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- 7-/2-/2-amino - 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoace- tamido/-cef-3-emo-4-karboksylowego. 5,01 g solwatu etanolowego izomeru syn kwasu 3 - acetoksymetylo - 7-/ 2-/2-amino- 4 -tiazólilb/-2- metoksyimino/-cef-3-emo-4-karboksylowego dodaje sie w temperaturze pokojowej do roztworu 1,2 g octanu sodowego w 12 cm3 wody i 15 cm3 izopro- panolu. Roztwór zadaje sie nastepnie 0,5 g wegla aktywnego i saczy. Do przesaczu dodaje sie kro¬ plami, mieszajac, 25 cm3 izopropanolu.Po uplywie 5 1/2 godzin krysztaly oddziela sie, przemywa mieszanina izopropanolu i wody i suszy w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym cisnieniem.Tak otrzymane krysztaly sa zgodnie z widmem w podczerwieni identyczne z otrzymanymi w przy¬ kladzie I. Maja wiec one postac D.Przyklad VIII. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino - 4 - tiazolilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Postepuje sie w ten sam sposób jak opisano w przykladnie VII z ta róznica, ze zamiast izo¬ propanolu stosuje sie aceton.Na podstawie widma w podczerwieni w nujolu stwierdza sie, ze otrzymane krysztaly sa calkowi¬ cie identyczne z otrzymanymi w przykladzie I.Maja, wiec one postac D.Przyklad IX. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-126 619 11 12 -/2-/2-amino 4 tiazolilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Sporzadza sie mieszanine 175 cm3 czystego, bez¬ wodnego metanolu, 25 cm3 zdemineralizowanej wo¬ dy ii 21,6 g bezwodnego octanu sodowego. Roztwór ochladza sie, mieszajac, do temperatury 0° do +2°C w atmosferze azotu.Utrzymujac temperature od 0° do +2°C wpro¬ wadza sie 108,7 g izomeru syn kwasu 3-acetoksy^ metylo-7-/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyimino- acetamido/-cef-3-emo-4-karboksylowego zawieraja¬ cego okolo 8% etanolu i 0,5% wody.Po rozpuszczeniu kwasu miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze od 0° do +2°C, po czym roztwór przepuszcza sie przez izolowany termicz¬ nie filtr sterylizujacy i zbiera w temperaturze od 0° do +2°C pod azotem w sterylnym naczyniu.Eiltr przemywa sie dwukrotnie 25 cm3 czystego, bezwodnego metanolu. Sterylny roztwór utrzymy¬ wany w atmosferze azotu w temperaturze od 0° do +2° wytraca sie wlewajac powoli do 500 ml etanolu zawierajacego 2% wody o temperaturze 18°—20°C. Otrzymana zawiesine pozostawia sie na kilka godzin w atmosferze azotu, po czym od¬ sacza. Produkt zarabia sde 100 a nastepnie 200 cm3 etanolu zawierajacego 5% wody, a nastepnie prze¬ mywa 50 cm3 etanolu zawierajacego 5% wody.Otrzymuje sie produkt wilgotny, który suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 20°—25°C. Otrzymuje sie w ten sposób 96,5 g spodziewanego produktu: zawartosc wody = 4*/o, zawartosc etanolu okolo 0,4%.Widmo w podczerwieni tego produktu odpowia¬ da postaci D.Przyklad X. Sól sodowa, krystaliczna, w po¬ staci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2- -/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetamido/- -cef-3-emo-4-karboksylowego.Do roztworu 2 g octanu sodowego w mieszaninie 7,5 cm3 wody i 20 cm3 bezwodnego etanolu doda¬ je sie 10 g izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino- 4 -tiazoliW-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego, zawierajacego okolo 7,2i% etanolu, miesza w ciagu 15 minut, do¬ daje 1,5 g wegla aktywnego i saczy. Pozostaly na filtrze osad wegla aktywnego przemywa sie 2X5 cm3 mieszaniny etanolu z woda w stosunku 9:1.Przesacz wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej w ciagu 50 minut do 80 cm3 etanolu.Wykrystalizowuje sól sodowa. ^Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu 2 godzih- w temperaturze 0°C, suszy, przemywa krysztaly etanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 8,45 g spodziewanego produktu: zawartosc wody =5,7%* Przyklad; XI. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino - 4 - tiazolilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Postepuje sie jak w przykladzie poprzednim az do momentu traktowania weglem aktywnym.Przesacz wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin do 80 cm3 izopropano- lu. Po 2 godzinach pozostawania w temperaturze pokojowej miesza sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 0°C, saczy, przemywa krysztaly etanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 8,80 g spodziewnaego produktu: zawartosc wo¬ dy = 0,74%. 5 Przyklad XII. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Do roztworu 3,5 g octanu sodowego w 5 cm3 io wody i 300 cm3 etanolu dpdaje sie w temperatu¬ rze pokojowej 10 g mrówczanu izomeru syn kwa¬ su 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-amino-4-tiazolilo/-2- -metoksyiminoacetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksy- lowego. Po rozpuszczeniu sie kwasu roztwór prze- *5 sacza sie i wkrapla, mieszajac, w temperaturze pokojowej w oiagu godziny do 160 cm3 bezwodne¬ go etanolu.Roztwór miesza sie w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze pokojowej a nastepnie w ciagu 16 godzin 20 w temperaturze 0°C. Krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa etanolem i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 7,75 g spodziewanego produk¬ tu. Zawartosc wody: 0,95%.Solwat z kwasem mrówkowym kwasu stosowa- 25 nego wyzej jako produkt wyjsciowy jest opisany w patencie belgijskim nr 859 662. 30 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania soli sodowej pochodnej oksyiminowej kwasu 7-aminotiazoliloacetamido-ce- falosporanowego w nowej uwodnionej postaci kry¬ stalicznej, zwanej postacia D, to jest izomeru syn 35 zwiazku o wzorze 2, znamienny tym, ze izomer syn kwasu o wzorze 1, jego wodzian, solwat eta- nolowy, solwat mrówkowy lub mieszanine wó¬ dziami i solwatu etanolowego, lub mrówkowego tego kwasu traktuje sie w uwodnionym rozpusz- 40 czalniku, sola sodowa kwasu mineralnego lub or¬ ganicznego o wzorze NaX, w którym X oznacza anion kwasu o kwasowosci porównywalnej lub nizszej niz kwasu o wzorze 1, a nastepnie wykry¬ stalizowuje otrzymana in situ sól uwodniona 45 o wzorze 2 przez dodanie rozpuszczalnika orga¬ nicznego, w którym sól sodowa jest praktycznie nierozpuszczalna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól sodowa kwasu organicznego stosuje sie 50 etylo-pentanokarboksylan sodowy lub dwuetylo- octan sodowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze izomer syn kwasu o wzorze 1, jego wodzian, sol¬ wat etanolowy lub mrówkowy lub mieszanine wo- 55 dzianu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu traktuje sie sola sodowa o wzorze NaX, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, w roztworze wodnym metanolu w temperaturze 0°C. 60 4. Sposób wytwarzania soli sodowej pochodnej oksyiminowej kwasu 7-aminotiazoliloacetamido-ce- £alosporanowego w nowej uwodnionej postaci kry¬ stalicznej, zwanej postacia D, to jest izomeru syn zwiazku o wzorze 2, znamienny tym, ze izomer 65 syn kwasu o wzorze 1, jego wodzian, solwat eta-126 619 13 nolowy, solwat mrówkowy lub mieszanine wodzia- nu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu poddaje sie reakcji z sola sodowa kwasu organicznego w metanolu, oddziela sól sodowa o wzorze 2, wykrystalizowana w postaci solwatu metanolowego, z którego ewentualnie usuwa sie metanol i uwadnia ten produkt nie zawierajacy metanolu lub jego solwat metanolowy, badz prze¬ trzymujac go w srodowisku wilgotnym, badz dys¬ pergujac go w postaci zawiesiny w rozpuszczalni- 14 ku organicznym, mieszajacym sie z woda, zawie¬ rajacym od 1 do 10% wody. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako sól sodowa kwasu organicznego stosuje sie octan sodowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik, w którym wytwarza sie za¬ wiesine solwatu metanolowego w celu otrzymania postaci krystalicznej D stosuje sie etanol, zawie¬ rajacy 1—10% wody.NU2 N \-L^\ o JL N OCH.CH2-0C-CM3 NM.WZÓR 1 S XN 0 V NH N OCH- 0 S \ WZdR 2 C02Na CH-OC-CH 2 u 3 0 5.5 6 8 i i dlrugosc fali w yim 10 11 12 ¦ PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL