PL125169B1 - Process for preparing novel 17-alpha-alkylsteroids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 17a-alkilosteroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik acylo- wy, ewentualnie atomem tlenu przedzielona grupe alkilowa, grupe cyklopentylowa lub grupe tetrahy- dropiranylowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 2—6 atomach wegla, X oznacza atom tlenu lub ugrupo¬ wanie H rodnik acylowy, ewentualnie atomem tlenu prze¬ dzielona grupe alkilowa, grupe cyklopentylowa lub grupe tetrahydropiranylowa.Zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym jednak oba rodniki Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, a X oznacza atom tlenu, nosi nazwe handlowa Mestero- lon i jest silnym, doustnie dzialajacym androgenem.Mesterolon (czyli lia-metyloandrostanol-170-on-3) jest opisany np. w opisie patentowym Republiki Fe¬ deralnej Niemiec DE-PS nr 1152100 i w Arzneimit- tel-Forsch. 16,4: 455—466 (1966) w japonskim opisie patentowym nr 8347(6(5) omówionym w CA. 65, 196£, 10641, w Collect. of Czechoslow. Chem. Comm. 29, 1964, strona 3089 i nastepne oraz 30, 1965, stro¬ na 3468 i nastepne, a nadto we francuskim opisie patentowym nr 1382468, stwierdzono nieoczekiwanie, ze wywodzace sie z androgenowo dzialajacego Me- sterolonu'u nowe 17a-alkilosteroidy o ogólnym wzo¬ rze 1 wykazuja w przypadku miejscowego zastoso¬ wania wlasciwosci antyandrogenowe. 17a-alkilo- steroidy o ogólnym wzorze 1 dzialaja przeciw an- drogenowi obecnemu lub doprowadzonemu. I tak za 10 15 20 25 pcmoca zwiazków o ogólnym wzorze 1 powstrzymu¬ je sie stymulowany propionianem testosteronu wzrost narzadów bocznych i lojowych gruczolów uszu u wykastrowanych meskich osobników chomi¬ ka, podczas gdy inne androgenowo zalezne narzady, takie jak gruczol krokowy i pecherzyki nasienne, nie ulegaja jakims znaczacym wplywom zwiazków o wzorze 1.Miejscowe dzialanie androgenowe okreslano w sposób omówiony nizej.Plodne, meskie osobniki chomika o ciezarze okolo 80 g kazdy kastruje sie, i codziennie zadaje sie pod¬ skórnie 0,1 mg propionianu testosteronu. Prawe ucho i prawe narzady boczne codziennie traktuje sie dwukrotnie porcja 0,01 ml 3% roztworu testowane¬ go androgenu w rozpuszczalniku organicznym, ko¬ rzystnie acetonie, w okresie 3 tygodni. W 22 dniu zwierzeta usmierca sie eterem, gruczol krokowy, pe¬ cherzyki nasienne i narzady boczne wypreparowuje sie i wazy, uszy poddaje sie dalszej obróbce histolo¬ gicznej, a powierzchnie gruczolów lojowych mierzy sie w przypadku uszu dalszych leczonych zwierzat mierzy sie wbudowanie znaczonej weglem 14C gli- kozy w tluszcz gruczolów lojowych.Okazuje sie, ze skupienie gruczolów lojowych ja¬ ko narzadów bocznych i dajace sie latwo odgrani¬ czyc i latwo planimetrycznie ujmowac gruczoly lo¬ jowe na brzusznej stronie malzowiny usznej chomi¬ ka sa w swej wielkosci zalezne od androgenu. Jako parametr dla zaleznosci gruczolów lojowych rnie^ 125 169125 169 3 4 rzy sie wbudowanie znaczonych weglem 14C etapów wstepnyeh reakcji syntezy lipidów.Porównujac powierzchnie gruczolów lojowych, ciezar narzadów bocznych i powstawanie tluszczów iestrony kazdorazowo traktowanej antyandrogenem jze^p¥aW6ziahem traktowanym rozpuszczalnikiem -"X5lraytfauj2!sl& roiare miejscowego efektu antyandro- genu.W celu zastosowania miejscowego mozna 17 kilosteroidy o ogólnym- wzorze 1 ze zwyklymi sub¬ stancjami nosnikami przetwarzac do postaci roz¬ tworów, zawiesin, zeli, ^masci, kremów, pudrów lub innych preparatów Odpowiednimi substancjami nosnikowymi sa np. wpda, etanol, propanol, glice¬ ryna, metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, kar- boksypolimetylen, itd. Anty androgen stosuje sie korzystnie w stezeniu 0,05—5,0% wagowych, liczac na calkowity ciezar preparatu. Preparaty te mozna 10 15 W dalszej próbie mierzono wytwarzanie loju gru¬ czolów lojowych jak wyzej traktowanych uszu cho¬ mika przez wbudowanie (14C) octanu sodowego w tluszcz tkanki gruczolów lojowych in vitro i na¬ stepne okreslenie radioaktywnosci w ekstrakcie tlu¬ szczowym. Z radioaktywnosci poszczególnych pró¬ bek obliczono wartosc srednia i odchylki standar¬ towe. Procentowe zahamowanie powstawania tlu¬ szczu w leczonych prawych uszach obliczono w po¬ równaniu z grupa sprawdzianowa, to znaczy z gru¬ pa, w której prawe uszy traktowano rozpuszczalni¬ kiem. Wyniki tej próby, zestawiono w podanej ni¬ zej tablicy 2, wskazuja na wyrazna i od dawki za¬ lezna redukcje powstawania tluszczów na leczonych uszach.Steroidy o ogólnym wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja znaczenie podane przy omawia- Tablica 1 A Sprawdzian Pecherzyki nasienne mg 1101+34,58 1106+46,52 Gruczol krokowy mg 355+21,91 404+23,82 Narzady boczne prawe lewe mg 35±1,92 67+3,64 70+3,53 72+3,67 Powierzchnia prawa lewa mm2 0,0634± 0,1516+ 0,0054 0,021 0,2309± 0,2428± 0,026 0,023 stosowac do miejscowego leczenia takich schorzen, jak tradzik, lojotok, wylysienie i nieprawidlowe owlosienie.Ujawnila sie wyrazna redukcja ciezaru leczonego prawego narzadu bocznego i redukcja powierzchni (arealu) gruczolów lojowych leczonego prawego ucha. W przypadku miejscowego stosowania zwiaz¬ ku A ciezar pecherzyków nasiennych prawie wcale nie ulega zadnym wplywom, zas ciezar gruczolu krokowego Ulega tylko bardzo nieznacznej zmianie.W próbie w ciagu 21 dni dwukrotnie dziennie na¬ noszono porcje 0,0.1 ml 3% etanolowego roztwo¬ ru 17j3-hydroksy-la-metylo-17a-n-propylo-5a-andro- stanonu-3 (zwiazek oznaczony w tablicach litera A) na prawy narzad i prawe ucho wykastrowanych syryjskich chomików zlotych. Te chomiki poza tym Codziennie traktowano podskórnie dawka 0,1 mg propionianu testosteronu w mieszaninie benzoesan benzylowy/olej racznikowy o stosunku 1:100. W 22- -im dniu zwierzeta Usmiercono, wypreparowano pe¬ cherzyki nasienne, gruczol krokowy i narzady bocz¬ ne i zwazono, a powierzchnie lojowych gruczolów uszu, poddanych dalszej obróbce histologicznej, zmierzono. W kazdej próbie badano grupe 10 zwie¬ rzat. Wyniki zestawiono w podanej nizej tablicy 1 Tablica 2 A 3% 1% 0,3% 0,1% Redukcja powstawania tluszczów 43.8 ± 7,0% 51.9 ± 7,6% 26,25±21,0% 33,6 ±14,0% 35 40 45 50 55 60 65 niu tych nowych zwiazków, zawieraja w poloze- niu-17a grupe alkilowa R2. Pod okresleniem grupa alkilowa R2 nalezy rozumiec zawierajaca 2—6 ato¬ mów wegla, korzystnie prostolancuchowa, grupe al¬ kilowa. Odpowiednimi grupami alkilowymi sa np. grupa etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa i heksylowa, a takze grupy rozgalezione, takie jak grupa izobutylowa i izobutenylowa.W polozeniu-17(3 i ewentualnie tez w polozeniu-3i|3 lub-3« zawieraja steroidy o ogólnym wzorze 1 wol¬ na lub zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa (ORi lub OR3).Estry ORi i OR3 wywodza sie z kwasów znanych w chemii steroidów. Przykladowo nalezy tu wspom¬ niec organiczne kwasy karboksylowe i sulfonowe o 1—17 atomach wegla, korzystnie stosuje sie orga¬ niczne kwasy karboksylowe o 1—7 atomach wegla.Przykladami rodnika acylGwego Ri i R3 sa rodnik formylowy, acetylowy, propionylowy, butyrylowy, izobutyrylowy, kaproilowy, enantoilowy, chloroace- tylowy, trójfluoroacetylowy, glikoloilowy, sukcyny- lowy, glutarylowy, adypilowy, dwumetyloaminopro- pionylowy, benzoilowy, nikotynoilowy, izonikoty- noilowy, itd.Etery ORi i OR3 zawieraja grupe alkilowa, cyklo- pentylowa lub tetrahydropiranyIowa. Grupy alkilo¬ we Ri i R3 powinny korzystnie zawierac 1—5 ato¬ mów wegla i ewentualnie byc przedzielone atomem tlenu. Przykladami ewentualnie przedzielonych ato¬ mem tlenu grup alkilowych Ri i R3 sa grupa mety¬ lowa, etylowa, metoksymetylowa, metoksyetylowa, etoksyetylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, itd.Sposób wytwarzania nowych 17 o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole125169 5 6 maja znaczenie podane przy omawianiu tych no¬ wych zwiazków, polega wedlug wynalazku na tym, ze 17-ketosteroid o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza dajaca sie kwasowo hydrolizowac, zabez¬ pieczona grupe 3-keto, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem metaloorganicznym, oddajacym rodnik Rs i od- szczepia sie grupe zabezpieczajaca w polozeniu-3, a w zaleznosci od ostatecznie zadanych znaczen Ri i X w produkcie koncowym, po odszczepieniu za¬ bezpieczajacych grup grupe 17-hydroksylowa ewen¬ tualnie estryfikuje lub eteryfikuje sie.W reakcji grupy 17-keto ze zwiazkiem metalo¬ organicznym, oddajacym rodnik Ra, musi byc za¬ bezpieczona grupa keto w polozeniu-3. Grupa zabez¬ pieczajaca Y w zwiazkach o ogólnym wzorze 2 po¬ winna dawac sie odszczepiac na drodze hydrolizy kwasowej. Wedlug korzystnej postaci wykonania grupe keto w polozeniu-3 zabezpiecza sie przez utworzenie ketalu. Grupa ketalowa Y wywodzi sie zazwyczaj z alkoholi i tioalkoholi stosowanych do zabezpieczania wolnych grup keto., a przykladowo nalezy tu wspomniec; glikol etylenowy, 2,2-dwume- tylopropanodiol-1,3 i etanoditiol-1,2. Grupa 3-keto moze jednak byc tez zabezpieczona przez utworze¬ nie eteru enolu, estru enolu lub enaminy.Reakcja 17-ketozwiazku o ogólnym wzorze 2 na¬ stepuje wedlug znanych metod za pomoca zwiazku metaloorganicznego (R2-nietal), zwlaszcza za pomo¬ ca R2-litu, takiego jak n-butylolit. Zwiazek metalo¬ organiczny mozna tez wytwarzac w roztworze reak¬ cyjnym z chlorowcoalkanu i metalu alkalicznego, takiego jak 1-bromopentan lub l^bromoheksan i lit. Reakcje te prowadzi sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku, takim jak eter, tetrahydrofuran, heksan, itd., w temperaturze 0—50°C, korzystnie w tempe¬ raturze pokojowej.Odszczepienie grupy Y zabezpieczajacej grupe 3- -keto, które przed ewentualnie mozliwa estryfika- cja lub eteryfikacja grupy 17-hydroksylowej moze nastepowac, prowadzi sie znanymi dla fachowca metodami hydrolizy kwasowej. Do odszczepienia grup zabezpieczajacych wchodza w rachube kwasy nieorganiczne, takie jak kwas nadchlorowy, siarko¬ wy, solny lub kwasy organiczne, takie jak kwas szczawiowy. Rozszczepianie rirowadzi sie korzyst¬ nie w roztworze alkoholowym lub w innych polar¬ nych rozpuszczalnikach, takich jak aceton, w tem¬ peraturze okolo 20—100°C.Dla ewentualnie nastepujacej estryfikacji trzecio¬ rzedowych grup 17-hydroksylowych wchodza w ra¬ chube sposoby zazwyczaj w chemii steroidów sto¬ sowane do estryfikacji trzeciorzedowych alkoholi steroidowych. Przykladowo nalezy tu wspomniec reakcje z kwasami lub bezwodnikami kwasowymi w obecnosci mocnych kwasów, takich jak kwas trójfluorooctowy lub p-toluenosulfonowy, w tempe¬ raturze okolo 10—50°C, albo reakcje z bezwodni¬ kiem kwasowym w obecnosci trzeciorzedowej ami¬ ny, takiej jak pirydyna lub kolidyna, w tempera¬ turze okolo 20—200°C. Jesli pirydyne i 4-(dwumety- loamino)-pirydyne jako trzeciorzedowe aminy stosu¬ je sie wspólnie, to estryfikacje trzeciorzedowej gru¬ py 17-hydroksylowej mozna tez prowadzic w tem¬ peraturze pokojowej.Do eteryfikacji grupy 17-hydroksylówej sluza zwiazki alkilujace, takie jak halogenki alkilu. Ete¬ ryfikacja ta nastepuje ha znanej drodze w obeo- nosci mocnej zasady, takiej jak lug sodowy, w sro¬ dowisku polarnego rozpuszczalnika, takiego jak szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, w tem¬ peraturze 0^50°C, albo W obecnosci mocnej zasa¬ dy, takiej jak wodorek sodowy, w srodowisku ete¬ ru, takiego jak czterowodorofuran, w temperaturze 30—100°C.W celu wytworzenia eterów alkilowych, których lancuch weglowy jest przedzielony atomem wegla i ewentualnie zcyklizowany, przeprowadza sie zwiazki hydroksylowe za pomoca dihydropiranu lub eterów alkilowowinylowych w obecnosci mocnego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy lub tlenochlorek fosforu, w odpowiednie etery tetrahy- dropiranylowe lub alkoksyetylowe. Reakcje te prze¬ prowadza sie korzystnie w obecnosci obojetnych rozpuszczalników, takich jak chloroform, dwuchlo- rometan, czterowodorofuran, dioksan i im podobne, w temperaturze od — 20°C do 100°C. W celu wy¬ tworzenia eterów metoksymetylowych zwiazek hy¬ droksylowy poddaje sie reakcji np. z dwumetylo- wym acetalem formaldehydu w srodowisku bez¬ wodnego dwuchlorometanu w obecnosci pieciotlen¬ ku dwufosforu w temperaturze pokojowej.Jako substrat stosowano 17-ketosteroidy o ogól¬ nym wzorze 2 wytwarza sie znanymi metodami z la-metylo-5a-androstanol-17j3-onu-3 droga wpro¬ wadzenia grupy zabezpieczajacej w polozeniu-3 i utlenienia w polozeniu-17. Wytwarzanie zwiazków o wzorze 2 mozna blizej objasnic na przykladzie omówionego nizej wytwarzania 3,3-etylenodwuoksy- -la-metylo-5a-androstanonu-17. 20 g 17j3-hydroksy-l miesza sie w 50G ml benzenu w 60 ml glikolu ety¬ lenowego i 600 mg kwasu p-toluenosulfonbwego w ciagu 5,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wobec oddzielacza wody. Po ochlodzeniu roztwór reakcyjny rozciencza sie ete¬ rem, przemywa roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego oraz woda i suszy. Po odparowaniu otrzymu¬ je sie 23 g surowego 3,3-etylenodwuoksy-la^mety- lo-5a-androstanolu-17|3. 2,3 g 3,3-etylenodwuoksy-la-metylo-la-androsta- nolu-170 miesza sie w 230 ml dwuchlorometanu z 20 g chlorochromianu pirydyniowego w obecnosci 20 g octanu sodowego w ci%gu 1 godziny w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie roztwór reakcyjny rozciencza sie eterem, czastki nierozpuszczalne od¬ sacza sie, a przesacz przemywa sie woda. Po susze¬ niu i odparowaniu otrzymuje sie jako surowy pro¬ dukt 21,5 g 3,3-etylenodwuoksy-la-metylo-5a-andro- stanonu-17.Przyklad I. 800 mg wiórków magnezu w 20 ml absolutnego eteru poddaje sie reakcji z 2 ml brom¬ ku allilu w 5 ml absolutnego eteru, otrzymujac bro¬ mek allilomagnezowy. Do tego roztworu w tempe¬ raturze pokojowej dodaje sie 2 g 3,3-etylenodwu- oksy-la-metylo-5a-androstanonu-17 w. 5 ml dwu¬ chlorometanu i miesza w ciaug 3 godzin. Ochlodzo¬ ny w lodzie roztwór reakcyjny powoli zadaje sie nastepnie nasyconym roztworem chlorku amonowe¬ go, rozciencza eterem, przemywa nasyconym roz¬ tworem chlorku amonowego i woda. Po suszeniu 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60125 169 7 8 i odparowaniu otrzymuje sie 2,1 g surowego 3,3- •-etylenodwuoksy-la-metylo-17a-(2-propenylo)-5a- androstanolu-170 2,1 g 3j3-etylenodwuoksy-lo.-metylo-17a-<2-prope- nylo)-5a-androstanólu-170 w 105 ml metanolu uwo¬ dornia sie ^a pomoca 210 mg palladu na nosniku weglowym (10%-wy) az do wchloniecia równowazni¬ ka wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz odpa¬ rowuje sie pod próznia. Jako surowy produkt otrzy¬ muje sie 2,1 g 3,3-etylenodwuoksy-la-metylo-17a-n- -propylo-5a-androstanolu-17(3. Próbka przekrystali- zowana z eteru dwuizopropylowego wykazuje tem¬ perature topnienia 150—150,5°C. 1,5 g 3,3-etylenodwuoksy-la-metylo-17 lo-5a-androstanolu-17P w 30 ml metanolu i 3 ml wo¬ dy miesza sie z 1,5 g kwasu szczawiowego w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozciencza sie eterem, przemywa woda i suszy. Po odparowaniu pozostalosc chromatografuje sie na ze¬ lu krzemionkowym, otrzymujac 1,1 g 17J3-hydroksy- -la-metylo-17a-n-propylo-5a-androstanonu-3 w po- stacji oleju o skrecalnosci [a]^ *» +7,5° (chloro¬ form).Przyklad II. Chlodzac w lodzie i przepuszcza¬ jac argon, 1,25 g 3,3-etylenodwuoksy-la-metylo-5a- -androstanonu-17 w 12,5 ml absolutnego czterowo- dorofuranu zadaje sie 3,5 ml roztworu butylolitu (15%-wego w heksanie) i miesza w ciagu 22 godzin w temperaturze pokojowej. Nadmiar odczynnika rozklada sie nastepnie woda, roztwór reakcyjny rozciencza sie eterem i przemywa woda. Po susze¬ niu i odparowaniu pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac jako produkt surowy 950 mg 17 -la~metylo-5ia-androstanol-l7(3. 950 mg 17a-n-butylo-3,3-etylenodwuoksy-la-mety- lo-5a-androstanolu-17||3 w 10 ml metanolu miesza sie 1 ml 8% objetosciowo kwasu siarkowego w cia¬ gu 3Q minut w temperaturze pokojowej. Calosc roz¬ ciencza sie eterem, przemywa woda i suszy. Po od¬ parowaniu otrzymana pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac 620 mg 17ia-n-butylo-17p-hydroksy-lja-metylo-5a-andro- stanonu-3 w postaci oleju o skrecalnosci [a]^ = ,^+5,6° (chloroform).Przyklad III. Do 20 ml w lodzie ochlodzone¬ go absolutnego czterowodorofuranu wtlacza sie 400 mg litu, po czym wkrapla sie 7,8. ml 1-bromopen- tanu. Po zakonczonej reakcji dodaje sie roztwór 1,6 g ^S-etylenodwupksy-lot-metylOTSa-androstano- nu-17 w 8 ml absolutnego czterowodorofuranu, i na- dal miesza sie calosc w ciagu 48 godzin w tempe¬ raturze pokojowej w atmosferze argonu, po czym poddaje obróbce analogicznie jak w przykladzie II.Po chromatografowaniu na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 1?1 g 3,3-etylenodwuoksy-la-metylo- -17a-n-pentylo-5a-androstanolu-17p w postaci oleju. 1,0 g 3,3-etylenodwuoksy-la-metylo-17 lo-5«-androstanolu-17fl stosuje sie analogicznie, jak w przykladzie II w celu rozszczepienia ketalu i poddaje obróbce. Po chromatografowaniu na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 720 mg 17|3-hydrok- sy-la-metylo-17a-n-pentylo-5a-antrostanonu-3 w postaci oleju, Przyklad IV. Do 30 ml ochlodzonego w lodzie, absolutnego czterowodorofuranu wtlacza sie 500 mg litu, po czym wkrapla sie 11,3 ml 1-bromoheksanu.Po zakonczonej reakcji wkrapla sie roztwór 2,0 g 3,3-etylenodwuoksy-la-metylo-5a-androstanonu-17 5 w 10 ml absolutnego czterowodorofuranu i miesza w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu w ciagu 48 godzin. Calosc poddaje sie analogicznej ob¬ róbce jak w przykladzie II i chromatografuje na zelu krzemionkowym, otrzymujac 950 ml 3,3-etyle- io nodwuoksy-17a-n-heksylo-la-metylo-5a-androsta- nolu-17|3 w postaci oleju. 850 mg 3,3-etylenodwuoksy-17a-n-heksylo-la-me- tylo-5a-androstanolu-170, analogicznie jak w przy¬ kladzie II, poddaje sie reakcji w warunkach roz- 15 szczepienia ketalu i poddaje obróbce. Po chroma¬ tografowaniu na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 630 mg 17a-n-heksylo-17f3-hydroksy-La-metylo- -5o-androstanonu-3 w postaci oleju.Przyklad V. 1,5 g wiórków magnezu w 40 ml 20 absolutnego czterowodorofuranu poddaje sie reak¬ cji z 4,9 ml bromku etylu, otrzymujac bromek ety- lomagnezu. Roztwór ten chlodzac w lodzie wkrapla sie do 40 ml absolutnego czterowodorofuranu, przez który przepuszcza sie acetylen. Do roztworu brom- 25 ku acetylenomagnezowego dodaje sie 3 g 3,3-etyle- nodwuoksy-la-metylo-5a-androstanonu-17 i calosc nadal miesza sie w ciagu 23 godzin w temperaturze pokojowej Chlodzac w lodzie rozklada sie nadmiar odczynnika za pomoca nasyconego roztworu chlor- 30 ku amonowego, po czym rozciencza sie eterem i przemywa woda. Po suszeniu i odparowaniu pozo¬ stalosc chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym, otrzymujac jako surowy produkt 2,65 g 17a- -etynylo-3,3-etylenodwuoksy-la-metylo-5a-andro- 35 stanolu-17p. 1,4 g 17a-etynylo-3,3-etylenodwuoksy-la-metylo- -5a-androstanolu-17(3 w 70 ml metanolu uwodornia sie za pomoca 200 mg palladu na nosniku weglo¬ wym (5%-wy) az do wchloniecia 2 równowazników 40 wodoru. Katalizator odsacza sie pod próznia, a prze¬ sacz odparowuje sie pod próznia. Otrzymuje sie 1,4 g 17a-etylo-3,3-etylenodwuoksy-la-metylo-5a-an- drostanolu-17p w postaci oleju. 1,4 g 17a-etylo-3,3-etylenodwuoksy-la-metylo-5a- 45 -antrostanolu-170 analogicznie jak w przykladzie II stosuje sie w celu rozszczepienia ketalu i poddaje obróbce. Po chromatografowaniu na zelu krzemion¬ kowym i przekrystalizowaniu z eteru dwuizopropy¬ lowego otrzymuje sie 1,1 g 17a-etylo-17(3-hydroksy- 50 -la-metylo-5 nienia 151,5—152,5°C.Przyklad VI. 5,0 g 17p-hydroksy-la-metylo- -17 nego czterowodorofuranu miesza sie z 5,0 g trój- 55 n(Ill-rz.-butoksy)-glinowodorku litowego w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Calosc rozcien¬ cza sie eterem, przemywa rozcienczonym kwasem siarkowym i woda, suszy i odparowuje. Po chroma¬ tografowaniu na zelu krzemionkowym i po danym 60 przekrystalizowaniu z eteru dwuizopropylowego otrzymuje sie 860 mg la-metylo-17a-n-propylo-5 -androstanodiolu-3P, 173 o temperaturze topnienia 117—118°C i 3,3 g 3 nienia 143—144°C. 65 Przyklad VII. 1,5 g ]70-hydroksy-la-metylo-125 169 * 10 rze pokojowej. Calosc rozciencza sie eterem, prze¬ mywa woda do odczynu obojetnego, suszy i odpa¬ rowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac po przekrystalizowa- 5 niu z eteru dwuizopropylowego 780 mg 17j3-hydro- ksy-la-metylo-17 stanonu-3 o temperaturze topnienia 148,5—150°C. 770 mg 17(3-hydroksy-la-metylo-17a-(l-metylo-2- -propenylo)-5a-androstanonu-3 w 5 ml czterowodo- io rofuranu i 15 ml metanolu uwodornia sie za pomo¬ ca 150 mg palladu na nosniku weglowym (10%-wy) az do wchloniecia równowaznika wodoru. Katali¬ zator odsacza sie, a przesacz zateza sie pod próznia.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion- ie kowym. Po przekrystalizowaniu z eteru dwuizopro¬ pylowego otrzymuje sie 440 mg 17,(3-hydroksy-la- -metylo-17a-(l-metylo-n-propylo)-5a-androstanonu-3 o temperaturze topnienia 172,5—173,5°C.Przyklad XIII. 700 mg l 20 pylo-5a-androstanodiolu-3a, 17i|3 (wytworzonego we¬ dlug' przykladu VI, temperatura topnienia 143— —144°C) pozostawia sie w 2,8 ml pirydyny i 1,4 ml bezwodnika octowego w ciagu 22 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Po straceniu za pomoca wody 26 z lodem otrzymany produkt surowy chromatogra¬ fuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac 760 mg 3a-acetoksy-l stanolu-17@ w postaci oleju.Przyklad XIV. 1,5 g la-metylo-17a-n-propy- 30 lo-5a-androstanodiolu-3a, 17|3 w 6 ml trójetyloami- ny i 1,5 ml bezwodnika octowego pozostawia sie z 50 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w ciagu 6 dni w temperaturze pokojowej. Po straceniu za pomo¬ ca wody z lodem otrzymany produkt surowy chro- 35 matografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymu¬ jac 1,08 g 3ia, 17p-dwuacetoksy-la-metylQ-17a-n- -propylo-5a-androstanu o temperaturze topnienia 96—99°C.Przyklad XV. 1 g 3,3-etylenodwuoksy-la-me- 40 tylo-17a-(2-propenylo)-5 tworzonego wedlug przykladu I) w 10 ml metanolu miesza sie z 1 ml 8%-wego 'objetosciowo kwas)i siarkowego w ciagu 15 minut w temperaturze po¬ kojowej i poddaje analogicznej obróbce jak w przy- 45 kladzie XII. Po przekrystalizowaniu z eteru dwuizo¬ propylowego otrzymuje sie 710 mg 17(3-hydroksy- -la-metylo-17a-(2-propenylo)-5a-androstanonu-3 o temperaturze topnienia 115—116°C. -17a-n-propylo-5a-androstanolu-3 w Q ml pirydyny z 3 ml bezwodnika octowego pozostawia sie po do¬ daniu 75 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w ciagu 16 godzin. Po straceniu za pomoca wody z lodem i po przekrystalizowaniu z heksanu otrzymuje sie 170- -acetoksy-la-metylo-17a-n-propylo-5 nu-3 o temperaturze topnienia 128—129°C.Przyklad VIII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie VI, 1,0 g 17(3-acetoksy-la-metylo-17a-n-propy- lo-5 -(Ill-rz.-butoksy)glinowodorkiem litowym i poddaje obróbce. Po chromatografowaniu na zelu krzemion¬ kowym otrzymuje sie 650 mg 17|3-acetoksy-la-me- tylo-17a-n-propylo-5a-androstanolu-3(3 w postaci oleju.Przyklad IX. 250 mg 17|3-acetoksy-la-metylo- -17 pozostawia sie z 0,5 ml bezwodnika maslowego w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Ca¬ losc rozciencza sie eterem, kilkakrotnie przemywa woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac 270 mg 17(3-acetoksy-3|3-butyryloksy-la-metylo-17a -n-propylo-5a-androstanu w postaci oleju.Przyklad X. 400 mg 17j3-acetoksy-la-metylo- -17a-n-propylo-5a-androstanolu-3(3 w 2,8 ml abso¬ lutnego dwuchlorometanu i 1,8 ml dwumetylowego acetalu formaldehydu zadaje sie mieszanina 600 mg ziemi okrzemkowej o nazwie Kieselgur w 20 i 300 mg pieciotlenku dwufosforu i miesza w ciagu 45 minut w temperaturze pokojowej. Od calosci od¬ sacza sie czastki nierozpuszczalne i przemywa dwu- chlorometanem, zawierajacym 3—5% trójetyloami- np. Po odparowaniu otrzymany produkt surowy chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzy¬ mujac 280 mg 17|3-acetoksy-3|3-metoksymetoksy-la- -metylo-17a-n-propylo-5a-androstanu.Przyklad XI. 400 mg 17P-hydroksy-la-mety- lo-17a-n-propylo-5a-androstanonu-3 w 1,6 ml piry¬ dyny i 0,8 ml bezwodnika enantowego pdvdodaniu 40 mg 4-dwumetyloaminopirydyny miesza sie w ciagu 42 godzin w temperaturze pokojowej. Ca¬ losc rozciencza sie eterem, przemywa woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac 370 mg 170-enan- tbiloksy-la-metylo-17a-n-propylo-5 nu-3 w postaci oleju.Przyklad XII. 7,0 g 3,3-etylenodwuoksy-la- -metylo-5 rofuranu zadaje sie 2,8 g wiórków magnezu, po czym powoli wkrapla sie 14,35 ml bromku krotylu w 15 ml czterowodorofuranu, a nastepnie nadal miesza sie w ciagu 45 minut w temperaturze poko¬ jowej. Chlodzac w lodzie rozklada sie nadmiar od¬ czynnika za pomoca roztworu chlorku amonowego, po czym roztwór reakcyjny rozciencza sie eterem, przemywa woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac jako produkt surowy 1,95 g 3,3-etyleno- dwuoksy-la-metylo-l7 -5a-antrostanolu-170. 1,92 g 3,3-etylenodwuoksy-la-metylo-17a-(l-mety- lo-2-propenyló)-5a-androstanolu-17|3 w 19,2 ml me¬ tanolu miesza sie z 1,92 ml 8%-wego objetosciowo kwasu siarkowego w ciagu 15 minut w temperatu- Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych 17a-alkilosteroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik acylowy, ewentualnie atomem tle¬ nu przedzielona grupe alkilowa, grupe cyklopenty- lowa lub grupe tetrahydropiranylowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 2—6 atomach wegla, X oznacza atom tlenu lub ugrupowanie H(OR3), przy czym R3 stanowi atom wodoru, rodnik acylowy, ewentualnie atomem tlenu przedzielona grupe alkilowa, grupe cyklopentylowa lub grupe tetrahydropiranylowa, znamienny tym, ze 17-ketosteroid o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Y oznacza dajaca sie kwasowo hy- drolizowac, zabezpieczona* grupe 3-keto, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem metaloorganicznym, oddaja- 10 ie 20 26 30 35 40 45 50 55 60125 169 11 12 cym rodnik R2 i odszczepia sie grupe zabezpiecza¬ jaca w polozeniu-3, a w zaleznosci od ostatecznie zadanych znaczen Ri i X w produkcie koncowym, po odszczepieniu zabezpieczajacych grup grupe 17-hydroksylowa ewentualnie estryfikuje lub etery- fikuje sie.^--R; Wiór 1 Wzór 2 ZGK 2313/1100784 — 80 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych 17a-alkilosteroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik acylowy, ewentualnie atomem tle¬ nu przedzielona grupe alkilowa, grupe cyklopenty- lowa lub grupe tetrahydropiranylowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 2—6 atomach wegla, X oznacza atom tlenu lub ugrupowanie H(OR3), przy czym R3 stanowi atom wodoru, rodnik acylowy, ewentualnie atomem tlenu przedzielona grupe alkilowa, grupe cyklopentylowa lub grupe tetrahydropiranylowa, znamienny tym, ze 17-ketosteroid o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Y oznacza dajaca sie kwasowo hy- drolizowac, zabezpieczona* grupe 3-keto, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem metaloorganicznym, oddaja- 10 ie 20 26 30 35 40 45 50 55 60125 169 11 12 cym rodnik R2 i odszczepia sie grupe zabezpiecza¬ jaca w polozeniu-3, a w zaleznosci od ostatecznie zadanych znaczen Ri i X w produkcie koncowym, po odszczepieniu zabezpieczajacych grup grupe 17-hydroksylowa ewentualnie estryfikuje lub etery- fikuje sie. ^--R; Wiór 1 Wzór 2 ZGK 2313/1100784 — 80 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL