Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kortykoidów o cennych wlasciwos¬ ciach farmakologicznych.Znane kortykoidy o silnym dzialaniu miejsco¬ wym i o nieznacznych ubocznych dzialaniach u- kladowych, takie jak srodek o nazwie handlowej Betamethason, Difluocortolon lub Fluocinid, sa podstawione w polozeniu-6 i/lub -16 pierscienio¬ wego ukladu steroidowego. W nastepnie tego ich synteza jest bardzo kosztowna, co wobec rosna¬ cych trudnosci w uzyskiwaniu wystarczajacych ilosci odpowiednich substratowo do syntezy kor¬ tykoidów i. ze wzgledu na wysokie koszta sub¬ stancji czynnych, którymi to kosztami sa obcia¬ zane specyfiki lekarskie, zawierajace kortykoidy. nie jest bez znaczenia.Sfposród dajacych sie dosc latwo na drodze syn¬ tezy wytwarzac niepodstawionych w polozeniu-6 i -16 kortykoidów nie mozna bylo, pomimo usil¬ nych staran, znalezc zadnej substancji czynnej, która wykazywalaby równie silny zakres dziala¬ nia, co wyzej omówione zwiazki.Stwierdzono, ze dotychczas nieznane, w polo¬ zeniu-6 i -16 nieipodstawione kortykoidy w przy¬ padku stosowania miejscowego nieoczekiwanie wykazuja silne dzialanie przeciwzapalne, czesto przewyzszajace dzialanie najskuteczniejszych kor¬ tykoidów dostepnych w handlu, i ze te nowe kor- 10 15 20 25 10 tykoidy wywoluja tylko nieznaczne uboczne dzia¬ lania ukladowe.Nowe kortykoidy sa objete ogólnym wzorem 1, w którym X oznacza grupe ^-hydroksymetyleno- wa, /?-fluoriometyilehowa lulb karbonylowa, Y oz¬ nacza atom fluoru, chloru, grupe hydroksylowa lub acyloksylowa o 1—10 atomach wegla, a Rj oznacza grupe acyloksylowa o 1—10 atomach we¬ gla.Do odpowiednich grup acyloksylowych Ri i Y zaliczka sie np. grupa formyloksylowa, acetoksy- lowa, propionyloksylowa, bultyryloksylowa, izobu- tyryloksylowa, waleryloksylowa, dwumetyloaceto- ksylowa, trójmetyloacetokisylowa, pantanokarbony- loiksylowa, cyiklotpentanokarbonyloksylowa, heksa- nokarbonyloksylowa, benzoiloksylowa, cykloheksa- nokarbonyloksylowa, fenylopropionyliOksylowa, cy- namoiloksylowa, heptanokarbonyloksylowa, sukcy- nyloksylowa, 2-benzoiloksypropionylolksyflowa lub adaimantoilokarbony1óksylowa.Szczególnie korzystnymi grudami acyloksylowy- mi Rj i Y grupy alkanokarbonyloksylowe o 1—6 atomach wegla i grupa- benzoiloksylowa.Sposób wytwarzania nowych kortykoidów o o- gólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze z kortykoidu o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym X, Y i Rj maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chloru lub bromu, 110 367110 367 ^Postepowanie-- na 'przeprowadzic odszczepia sie chlorowcowodór, i ewentualnie u- tlenia sie obecna grupe /?-hydroksymetylenowa X do grupy karbonylowej. |bem wedlug wynalazku moz- warunkach omówionych w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3845085.•Ewentyajnie utleniknie grupy hydroksylowej w pilp^nijUT-j.^.. moze^.nistepowac równiez analogicz¬ ni tltr"Tniairiycli, 'liietftd, omówionych np. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3828083.Kortykoidy wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja, co juz wspomniano, silne dzia¬ lanie przeciwzapalne w przypadku stosowania miejscowego, lecz w przypadku stosowania ukla¬ dowego sa tylko badzo slabo skuteczne.Miejscowe oddzialywanie przeciwzapalne tych kortykoidów mozna okreslic za pomoca znanego testu zwezenia naczyn.Z pleców ochotniczych osobników doswiadczal¬ nych przez 20-krotne jedno za drugim nastepujace odrywanie samoprzylepnej blony Tesa o szeroko¬ sci 2 cm zdziera sie warstwe zrogowaciala a tym samym osiaga sie wyrazne przekrwienie.Na wyznaczona ¦ powierzchnie 4 cm2 wewnatrz obszaru ze zdarta warstwa nanosi sie 50 mg spo¬ rzadzonej masci. Podstawowa masa do masci, nie zawierajaca substancji czynnej, sluzy jako spraw¬ dzian.Wartosci, zabarwienia nitraktowanej skóry przyjmuje sie za 100, a naruszonej skóry za O.Zabarwienie skóry znajdujacej sie w próbie zwe¬ zenia naczyn ocenia sie odpowiednio jako war¬ tosc 0—100.W podanej nizej tablicy 1 przytoczono srednie wartosci, pochodzace z badan róznych probandów i róznych miejsc pleców. W badaniach tych jako substancje porównawcza stosowano silnie dziala¬ jacy 6a,9a-dwufluoro-ll/?-hydroksy-16«^metylo-21- -waleryloksypregnadieno-l,4-dion-3,20 (walerianian- -21 Difluoooirtolonu).Tablica wskazuje, ze zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku nawet w ekstremalnych rozcienczeniach wykazuja swietne dzialanie prze¬ ciwzapalne.Dzialanie ukladowe zwiazków wytwarzonych sposobem wedlug wynalazku okreslano za pomo¬ ca znanego testu tymolizy, w sposób omówiony nizej.Szczurom SPF o ciezarze 70—110 g pod nar¬ koza eterowa wycina sie nadnercza. 6 zwierzat doswiadczalnych tworzy grupe testowana, codzien¬ nie w ciagu 3 dni otrzymuje zdefiniowana ilosc substancji badanej, aplikowanej doustnie. W czwartym dniu' zwierzeta usmierca sie i okresla ciezar ich grasicy. Zwierzeta sprawdzianowe trak¬ tuje sie tak samo, lecz otrzymuja one mieszani¬ ne benzoesan benzylowy olej rycynowy bez sub¬ stancji badanej. Z otrzymanych ciezarów grasic okresla sie w znany sposób ilosc substancji ba¬ danej, przy której zaobserwuje sie 50% tymolize.Nadto dzialanie ukladowe okresla sie za pomoca testu adjuwant-obrzek, w sposób omówiony ni¬ zej.Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g kazdy dla Tablica 1.Wyniki testu zwezenia naczyn. 10 15 20 25 30 35 40 45 55 Nlr I II III IV V Nazwa zwiazku 6a,9a-dwufT.ioro-ll- -jff-hydroksy-16a- -metylo-21-walery- loksypregnadieno- -lf4-dion-3,20 • 17«-benzoiloksy- -ll/?-hydroksy-21- -trójmetyloaceto- ksypregnatriano- -l,4,8/9/-dion-3,20 17«-acetoksy-21- -chloro-ll/?-hydro- ksypregriatrieno- -l,4,8/9,/-dion-3,20 21-chloro-ll^-hy- droksy-17«-propio- nyloksypregnatrie- no-l,4.8/9/-dion-3,20 17a-benzoiloksy-21- -chloro-1 l/?-hydro- ksypregnatrieno- -l,4-8/9/-dion-3,20 Stezenie w %¦ 0,00001 0,00001 0,00001 0,00001 0,00001 Zwezenie naczyn po 4 go¬ dzi¬ nach 33% 301% 42% 47% 52% 8 go¬ dzi¬ nach 36% | 33% | 42% 45% | 64% 65 uzyskania ogniska zapalnego wstrzykuje sie w prawa tylna lape 0,1 m 0,5 ml zawiesiny Myco- bacterium butyrieum (otrzymanej od amerykan¬ skiej firmy Difco). Przed wstrzyknieciem mierzy sie objetosc lap szczurów. Po uplywie 24 godzin od wstrzykniecia mierzy ¦ sie jeszcze raz objetosc lap szczurów w celu okreslenia stopnia obrzeku.Nastepnie aplikuje sie szczurom doustnie rózne ilosci substancji badanej, rozprowadzonej w mie¬ szaninie 29% benzoesanu benzylowego i 71% ole¬ ju rycynowego. Po uplywie dalszych 24 godzin ponownie mierzy sie objetosc lap^ szczurów.Zwierzeta sprawdzianowe traktuje sie w taki sam sposób, z ta róznica, ze wstrzykuje sie im mieszanine benzoesan benzylowy-olej rycynowy, nie zawierajaca substancji badanej. ' " ¦ Z otrzymanych objetosci lap okresla sie w zna¬ ny sposób ilosc badanej substancji, która jest nie¬ odzownie potrzebna do uzyskania 50% zaleczenia obrzeku lap.Jako substancje porównawcza w tych próbach stosuje sie znów walerianian-21 Difluocortolonu.Wyniki otrzymane w tej próbie zestawiono w podanej nizej tablicy 2. Wyniki te wskazuja, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja tylko nieznaczne uboczne dzialania u- kladowe.* 114 3*7 6 Tablica * Wyniki testu tymolizy i testu adjuwant-obrzek.Nr I II III IV iV Nazwa zwiazku 6a,9a-dwufluoro-1l/?-hydro- ksy-16«-metylo-21-walerylo- ksypregnadieno-l,4-dion-3,20 17a-benzoiloksy-llyff-hydro- ksy-21-trójmetyloacetoksy- pregnatrieno-l,4,8/9/-dion-3,20 17a^acetoksy-21-chloro-l1/?- -hydroksypregnatrieno-1,4,8/9 -dion-3,20 21^chloro-ll^-hydroiksy-17ia- -propionylofcsypregnatorieno- -l,4,8/9/^dion-3,20 17«-benzoiloksy-21-chloiro- -1l/?-hydroksypregnatrieno- -l,4,8/9/Hdion-3,20 Ty¬ lno- toa , ED50 w mg/kg 0,03 P,5 3,6 2,0 1,0 Test adjoi- waoit- -ob- rzek ED59 w mg/kg . 0,3 10 3,6 2,0; 1,0 Nowe zwiazki w polaczeniu z nosnikami prak¬ tykowanymi w farmaceutyce galenowej nadaja, sie do miejscowego leczenia kontaktowych za¬ palen skóry, róznych rodzajów egzem, neuroder- matos, erytrodermii, oparzen, Pruritis vilvae et ani, tradzika rózowatego, Erythematodes cutaneus, luszczycy, liszaju czerwonego i podobnych scho¬ rzen skóry.Sporzadzanie leków nastepuje w znany sposób, w którym substancje czynne razem z odpowied¬ nimi dodatkami przeprowadza sie w zadana po¬ stac uzytkowa, taka jaik roztwór, plukanka, masc, krem lufo plaster. W tak sporzadzonych lekach stezenie substancja czynnej zalezy od postaci u- zytkowej. W przypadku pluikamek i masci sto¬ suje sie korzystnie 0,001—4*/o stezenia substancji czynnej.Nadto nowe zwiazki ewentualnie lacznie ze zna¬ nymi nosnikami i substancjami pomocniczymi sa równiez odpowiednie do sporzadzania srodków do inhalacji, które mozna stosowac do leczenia aler¬ gicznych schorzen dróg oddechowych, takich jak dychawica oskrzelowa i niezyt nosa.Przyklad I. a) 500 mg p-toluenosulfonianu pirydyny, zatejzonego dwukrotnie z benzenem do sucha pod próznia, zadaje sie w 5O0 mk ben¬ zenu i 200 ml dioksanu porcja 5 g 9a-chlorp|re- dnósolonu. Na lazni o temperaturze 130°C odde- stylowuje sie 50 ml rozpuszczalnika i dodaje sie 6 ml ortomErówczanu tróóetylowego. W ciagu 2,5 godzin oddestyiowuje sie pozostalosc benzenu i po dodaniu 2,4 ml pirydyny zateza sie pod próznia.Wyodrebnia sie 17,2Wl-etoksyetylidenodwuaksy/- -9«t-chloro-1l/?-hyd'roksypregnadieno-1,4-dion-320 o postaci zólto zabarwionej, oleistej mieszaniny epi- rnerów. b) Roztwór tak otrzymanego oleju w 150 ml me¬ tanolu ogrzewa sie z mieszanina 54 ml 0,1 n kwa¬ su octowego i 6 ml 0,1 m wodnego roztwooru octa¬ nu sodowego w temperaturze 90°C pod chlodnica zwrotna. Calosc zateza sie do sucha, wprowadza do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Eks¬ trakty organiczne przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje pod próznia. Otrzymuje sie 9,5 g suro¬ wego 17a-acietoksy-9«-chloT'o-l 1^,21-dwuhydroksy- pregnadieno-l,4-dionai-3,20. 1B c) 5 g powyzszego surowego produktu w 100 ml pirydyny zadaje sie w temperaturze 0°C kropla¬ mi 10 ml chlorku kwasu metanosulfonowego i miesza sie nadal w ciagu 1 godziny. Po straceniu woda z lodem i ekstrahowaniu chlorkiem mety- ^ lenu przemywa sie organiczna warstwe woda, su¬ szy nad Na2S04 i zateza pod próznia. Otrzymuje sie 5,89 g surowej substancji, która chromatogra¬ fuje sie na 570 g zelu krzemionkowego za pomo¬ ca mieszaniny chlorek metylenu-aceton (o stop¬ uj niowo wzrastajacej zawartosci 0—10% acetonu).Uzyskuje sie 2,8 g 17«-acetoksy-9ia-chloTO-ll^-hy- droksy-21-metanóisulfonyloksypregnadieno-1,4-dio- nu-3,20 b temperaturze topnienia 213°C. d) 2 g 17«-acetoksy-9ia-'chloro-ll^-ihydroksy-21- 30 -metanosulfonyioksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 80 ml szeisciometylotirójamidu kwasu fosforowego miesza sie z 12 g chlorku litowego, w ciagu 4,5 godzin na lazni o temperaturze 85°C.Po straceniu ukladem woda z lodem/sól" kuchen- 35 na odsacza sie, pozostalosc przemywa sie woda, rozpuszcza w chlorku metylenu i ponownie prze¬ mywa. Calosc suiszy sie nad siarczanem sodowym i odlparowuje pod próznia. 1,5 g otrzymanej su¬ rowej substancji chromatografuje sie na 150 g ¦* zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny hek^ san-octan etylowy (o stopniowo wzrastajacej za¬ wartosci 0—50*/o octanu etylowego). Otrzymuje sie 400 mg 17«-acetiokisy-21-ichloro-ll^-hydiroksypro- gnatrieno-l,4,8-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 45 207°C.Przyklad II. a) 5 g surowego, analogicznie jak w przykladzie I wytworzonego 9a-chloro-11/?, 21-dwuhydrokisy^l7«-propionylloksy|pregnadieno-l,4 -dionu-3,20 w 50 ml pirydyny miesza sie z 6 g chlorku p-toluenosulfonylu w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej.Po stracaniu woda z lodem ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu, ekstrakty przemywa sie woda a K po suszeniu nad siarczanem sodowym zateza pod próznia. 6,4 g otrzymanej surowej substancji o- czyszcza sie na 640 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu-aceton (o stopniowo wzrastajacej zawartosci 0—15% aceto- 41 nu). Otrzymuje sie 4,2 g 9a-cMoro-ll^-hydroksy- -lV«-propLonyloksy-2ll-,p-toluenoBulifonyloiksypreg- nadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 165—167°C. fo) 2g 9c^ahloro-H^-hydroksy-17«-piropionyloksy- 65 -21-|p-toluenc«ulfonyloksypreignadieno-l,4-dionu-3. )110 3*7 8 20 w 40ml szesciometylotrójamidu kwasu fosfo¬ rowego miesza sie z 8 g chlorku litowego w cia¬ gu 6 godzin na lazni o temperaturze 85°C Po straceniu woda z lodem odsacza sie, pozostalosc przemywa sie woda i rozpuszcza w chlorku me¬ tylenu.. Roztwór organiczny suszy sie nad siarczanem sodowym i zaiteza pod próznia. 1,4 g otrzymanej surowej substancji oczyszcza sie na 140 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny heksan- -octan etylowy (o stopniowo wzrastajacej zawar¬ tosci 0^50"% octanu etylowego). Otrzymuje sie 500 g ai-oMoro-ll^-hydroksy-ilTa-propionyloiksy- pregiriatrieno-l,4,8-dionu-3,20. i Przyklad III. a) Stosujac ortobenzoesan trój- etylowy wytwarza sie, analogicznie jak w przy¬ kladzie I a-b), 17a-benzottoksy-^-chloro-11/?,21- -dwuhydroksypregnadieno-1,4-dion- 3,20. b) 7 g surowego 17a-benzoiloksy-9aHchloro-ll/?,21 -dwuhydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 70 ml pirydyny poddaje sie reakcji z 8 g chlorku p-tolu- enosulfonylu, analogicznie jak w przykladzie II a). d,9 g otrzymanej surowej substancji oczyszcza sie „a 900 g zelu krzemionkowego za pomoca mie¬ szaniny chlorek metylenu-aceton (o stopniowo ^zrastajacej zawartosci 0—15% acetonu).Otrzymuje sie 5,1 g 17a-benzoiloksy-9a-chloro- -li^-hydroksy-21-p-toluenosulfonyloksypregnadie- no-l,4-dionu-3,20. c) 4 g powyzszego p-toluenosulfonianu poddajie sie reakcji z chlorkiem litowym analogicznie jak w przykladzie II b). 3,1 g otrzymanej surowej substancji oczyszcza sie na 350 g zelu krzemion¬ kowego za pomoca mieszaniny heksan-octan ety¬ lowy (o stopniowo wzrastajacej zawartosci 0—50Vo octanu etylowego).Otrzymuje sie 2,4 g 17a-benzoiloksy-21-clxkro- -ll/?-hydroksypiregnatTieno-l,4,8-dionu-3^0 o tem¬ peraturze topnienia 196°C (z rozkladem).Przyklad IV. Do ochlodzonej do 0°C miesza¬ niny 6,11 ml pirydyny i 67,5 ml chlorku metyle¬ nu dodaje sie porcjami 3,34 g trójtlenku chromu.Calosc miesza sie w ciagu 15 minut w tempera¬ turze pokojowej i ponownie chlodzi do tempera¬ tury 0°C. Do tego roztworu wkrapla sie 2,6 g surowego 17a-benzoiloksy-21-chloro-lil/?-hydroksy- pregnatrieno-l,4,8^dionu-3,20 w 56 ml chlorku mety¬ lenu i nadal miesza sie w ciagu 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie, pozostalosc kilkakrotnie zadaje sie dhlorkiem me¬ tylenu a polaczone warstwy organiczne przemy¬ wa sie woda.Po suszeniu nad siarczanem sodowym, calosc zateza sie pod próznia. 3,9 g otrzymanej surowej substancji chromatografuje sie na 300 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu-aceton (o stopniowo wzrastajacej zawar¬ tosci 0—10°/o acetonu). Otrzymuje sie 1,13 g 17- -benzodIoksy-21-Cihloropregnatrieno-l,4,8-trionu-3, 11,20 o temperaturze topnienia 2130C.Przyklad V. Analogicznie jak w .przykladzie IV utlenia sie 1,4 g 21-chloro-lil^-hydroldsy-i7a- -propionyloksypregnatrieno-1;4,8-dionu-3i20. Po zwyklej obróbce i chromatografii wyodrebnia" sie 10 29 1,26 g 21^Moro-17a-propionyloksypregnatrieno-l,4, 8-trionu-3,ll,20.Przyklad VI. 1,1 g 17«-.butyryloksy-21-chlo¬ ro-1,1^-hydroksypregnatrieno-1,4,8-dionu-3,20 utle¬ nia sie analogicznie jak w przykladzie IV. Otrzy¬ muje sie 8,5 g 17tt-ibutyryloksy-21-chloropregmatrie- no-l^^dionu-S^.Przyklad VII. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie I, 6 g 9cHchloro-l'l/?-fIuoro-17a,21-dwuny- droksypregnadieno-l,4-dlonu-3,20 za pomoca orto- benzoesanu trójetylowego przeprowadza sie w 11,1 g 17«-benzoiioksy-9ia-(Chloro-il/?-fluoro-2»l-jiydxo- ksypregnadieno-1,4-dion-3,20. b) Roztwór 13 ml chlorku tionylu w 100 ml szesciometylotrójarnidu .kwasu fostorowego mie¬ sza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0UC.Nastepnie dodaje sie 8 g T7a-benzoiloksy-aa-cniio- ro-1l//-fluoro-2'l-hydroksypregnadieno-1,4-dionu - -3,20 i miesza nadal w ciagu 5,5 godziny w tem¬ peraturze 0°C.Po stracaniu woda z lodem i zwyKlej obróD- ce wyodrebnia sie 9,6 g surowego produLktu, któ¬ ry oczyszcza sie na 900 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu-aceton 25 ... stopniowo wzrastajacej zawartosci.Przyklad VIII. 4 g 17«-ibenzoiloksy-9a-chlo- r o-1lfi£L-dwuihydroksypregnadieno-1,4-dionu- 3,20 w 80 ml szesciometylotrojamidu ltwasu iosiorowego miesza sie z 4 g chlorku litowego w ciagu 3,5 godziny w temperaturze 80°iC.Po straceniu woda z lodem i zwyklej obróbce otrzymuje sie 3,2 g surowego produktu, z Któ¬ rego 2,2 g chromatografuje sie na 250 mi zeiu krzemionkowego za pomoca mieszaniny cnlorek metylenu-aceton (o stopniowo wzrastajacej zawar¬ tosci 0—20% acetonu). Otrzymuje sie 630 mg 1/a- -benzoiloksy-11^,21-dwuhydroksyipregnatrieno-1,4, 8-dionu-3,2Ó o temperaturze topnienia 198°C (z M rozkladem).Przyklad IX. a) 5 g 17«-benzoiloksy-9a-chloro- -1l^-(fluoro-21-hydiroksypreignadieno-l,4-diionu-3,20 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowym. Su¬ rowy produkt oczyszcza sie na 500 g zelu krze- 45 mionkowego za pomoca mieszaniny heksan-octan etylowy (o stopniowo wzrastajacej zawartosci 0-^lOfY* octanu etylowego).Wyodrebnia sie 4,9 g 21-acetoksy-17a-benzoilo- ksy-9a-chioTO-ll^-fluoropregnadieno-l,4-dionu-3,20. 50 b) 700 mg wyzej omówionego octanu miesza sie w 14 ml szesciometylotrojamidu kwasu fosfo¬ rowego z 700 mg chlorku litowego w ciagu 17 godzin na lazni o temperaturze 40o^50°C Po stracaniu woda z lodem i zwyklej obróbce wy- 55 odrebnia sie 750 mg surowego produktu, który oczyszcza^ sie na 120 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny heksan-octan etylowy {o stop¬ niowo wzrastajacej zawartosci 0—WPh octanu ety¬ lowego). «o Otrzymuje sie 370 mg 21-acetoksy-17«-benzoiló- ksy-1Ifi-fluoropregnatrieno-1,4^8-dionu-3,20 o tem¬ peraturze topriienia 236°C (z rozkladem). ¦'¦- ¦- P r z y k l a d X. a) 2 g 17a-benzoilokisy-9«-iehld- ro-ll^^uoropregnadieno-l,4-dionu-3,20'poddaje sie *5 reakcji z bezwodnikiem trójmetylooctowym. Ó- 359 noser 10 czyszczanie produktu surowego prowadzi sie na 250 g zelu krzemionkowego za po/moca mieszani¬ ny heksan-octan etylowy (o stopniowo wzrasta¬ jacej zawartosci 0—40% octanu etylowego). Wyo¬ drebnia sie 1,72 g 17a-berjzoilaksy-»a^hioro-ll/?- -fluoro-^l-trójimetyloacetoksypregnadieno-l^-dio- nu-3,20. b) 1,5 g tego trójmetyloootanu zadaje sie ana¬ logicznie jak w przykladzie IX chlorkiem lito¬ wym a surowy produkt oczyszcza sie na 100 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny hek¬ san-octan etylowy (o stopniowo wzrastajacej war¬ tosci 0—40°/o octanu etylowego). Otrzymuje sie 780 mg 17a-benzoiloksy-l l^-fluoro-21-trójmetyloacetok- sypreg!natoenQ-l,4,8-dio1nu-3,20.Przyklad XI. a) 10 g 17«rbenzoiioksy-9«- -chloro-lil^,21-dwuhydroiksypregnadieno-1,4-dionu- -3,20 w 150 ml pirydyny miesza sie z 14,2 g kwa¬ su /?-benzoilopropionowego i 6,85 g dwucyklohe- ksyloikarbcdwuimidu w ciagu 144 godzin w tem¬ peraturze pokojowej.Po zwyklej obróbce otrzymana surowa substan¬ cje oczyszcza siie na 2,3 kg zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu-aceton (o stopniowo wzrastajacej zawartosci 0—20°/o ace¬ tonu). Otrzymuje sie 3,7 g 17a-benzoiloiksy-21-/2- -benzoilopropionylo:ksy/-9ia-chloro-1 l/?-hydroksy- pregnatrieno-l,4,8-dionu-3,20 o temperaturze top¬ nienia 199°C. b) 3,7 g wyzej omówionego zwiazku w 74 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego miesza sie z 3,7 g chlorku litowego w ciagu 6,5 godziny w temperaturze 80°C. Po zwyklej obróbce wyo- 5 drebnia sie 3,2 g surowego produktu, który chro¬ matografuje sie na 300 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu-aceton (o stopniowo wzrastajacej zawartosci 0—12°/©. aceto¬ nu). Otrzymuje sie 831 mg 17a-benzoikxksy-21-/2- io -benzoiloksypTopionyloiksy/-l!li^-hydroksypiregna- trieno-l,4,8-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 203,5°C. 16 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych kortykoidów o o- gólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe /?-.hydroksymetylenowa, fi-fluorometylenowa lub 20 karbonylowa, Y oznacza atom fluoru, atom chlo¬ ru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa o 1—10 atomach wegla, a Ri oznacza grupe acy¬ loksylowa o 1—10 atomach wegla, znamienny tym, ze z kortykoidu o ogólnym wzorze 2, w którym 25 X, Y i Rj maja wyzej podane znaczenie a Z oz¬ nacza atom chloru lub bromu, odiszczeipia sie chlo¬ rowcowodór i ewentualnie utlenia sie obecna gru¬ pe jff-hydro'ksymetylenowa X do grufpy karbony- lowej.Nzór2 PL PL PL PL PL PL The invention provides a method for producing new corticoids with valuable pharmacological properties. Known corticoids with strong local effects and minimal systemic side effects, such as the trade name Betamethasone, Difluocortolone, or Fluocinid, are substituted at the 6- and/or 16-position of the steroid ring. This makes their synthesis very expensive, due to the increasing difficulty in obtaining sufficient quantities of suitable substrates for corticoid synthesis and the high cost of active ingredients, which are a burden on corticoid-containing pharmaceuticals. is not without significance. Among the corticoids unsubstituted in the 6- and 16-position, which can be synthesized quite easily, it was not possible, despite all the efforts, to find any active substance that would have as strong a spectrum of activity as the compounds discussed above. It was found that the previously unknown corticoids unsubstituted in the 6- and 16-position, when applied topically, unexpectedly exhibit strong anti-inflammatory activity, often exceeding the activity of the most effective commercially available corticoids, and that these new corticoids cause only minor systemic side effects. The new corticoids are covered by the general formula 1, where X denotes a group β-hydroxymethylene, β-fluoromethyl or carbonyl, Y denotes a fluorine, chlorine atom, a hydroxyl or acyloxy group with 1-10 carbon atoms, and Rj denotes an acyloxy group with 1-10 carbon atoms. Suitable acyloxy groups of R1 and Y include, for example, formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, dimethylacetoxy, trimethylacetoxy, pantanecarbonyloxy, cyclopentanecarbonyloxy, hexanecarbonyloxy, benzoyloxy, cyclohexanecarbonyloxy, phenylpropionyloxy, cyclo acyloxy, heptanecarbonyloxy, succinyloxy, 2-benzoyloxypropionyloxy or adaimantoylcarbonyloxy. Particularly preferred acyloxy groups R1 and Y are alkanecarbonyloxy groups with 1-6 carbon atoms and the benzoyloxy group. The process for preparing new corticoids of the general formula I, in which all symbols have the meanings given above, according to the invention consists in removing a hydrogen halide from a corticoid of the general formula II, in which X, Y and R1 have the meanings given above and Z is a chlorine or bromine atom. The procedure is carried out by cleaving off a hydrogen halide and optionally oxidizing the group present. [beta]-hydroxymethylene X to a carbonyl group. I may use the present invention under the conditions described in U.S. Patent No. 3,845,085. Optionally, the hydroxyl group in the first hydroxyl group may be oxidized. ^.. analogous treatments may also occur, as described, for example, in U.S. Patent No. 3,828,083. Corticoids produced by the method according to the invention have, as already mentioned, a strong anti-inflammatory effect when applied locally, but are only very weakly effective when applied systemically. The local anti-inflammatory effect of these corticoids can be determined by means of the known vasoconstriction test. By peeling off a 2 cm wide self-adhesive Tesa film from the back of volunteers 20 times in a row, the horny layer is torn off, thus achieving a noticeable hyperemia. On the designated area of 4 cm2 50 mg of the prepared ointment is applied to the area with the peeled layer. The basic ointment mass, containing no active substance, serves as a control. The color values of untreated skin are taken as 100, and of the damaged skin as 0. The color values of the skin in the vasoconstriction test are scored as 0-100. Table 1 below presents the average values from studies of various probands and various back sites. In these studies, the potent 6α,9α-difluoro-11α-hydroxy-16α-methyl-21-valeryloxypregnadiene-1,4-dione-3,20 (Difluortolone valerate) was used as a reference substance. The table shows that the compounds prepared by The compounds according to the invention exhibit excellent anti-inflammatory activity even in extreme dilutions. The systemic activity of the compounds prepared according to the invention was determined using the known thymolysis test, as discussed below. SPF rats weighing 70-110 g were subjected to adrenalectomy under ether anesthesia. Six experimental animals, constituting the test group, received a defined amount of the test substance administered orally every day for three days. On the fourth day, the animals were sacrificed and their thymus weight was determined. The test animals were treated in the same way, but received a mixture of benzyl benzoate and castor oil without the test substance. The amount of the test substance was determined in a known manner from the obtained thymus weights. data at which 50% thymolysis is observed. In addition, the systemic effect is determined by the adjuvant-edema test, as discussed below. SPF rats weighing 130-150 g each for Table 1. Results of the vasoconstriction test. 10 15 20 25 30 35 40 45 55 Nlr I II III IV -trimethylacetoxypregnatrian- -1,4,8/9/-dione-3,20 17«-acetoxy-21- -chloro-ll/?-hydroxypregriatrieno-1,4.8/9,/-dione-3,20 21-chloro-ll^-hydroxy-17'-propionyloxypregnatriene-1,4.8/9/-dione-3,20 17a-benzoyloxy-21- -chloro-1 l/?-hydro- ksypregnatriene- -l.4-8/9/-dione-3.20 Concentration in % 0.00001 0.00001 0.00001 0.00001 0.00001 Vascular constriction after 4 hours 33% 301% 42% 47% 52% 8 hours us 36% | 33% | 42% 45% | 64% of the time an inflammatory focus is achieved, 0.5 ml of a Mycobacterium butyrieum suspension (obtained from the American company Difco) is injected into the right hind paw at 0.1 m³. Before injection, the volume of the rats' paws is measured. 24 hours after injection, the volume of the rats' paws is measured again to determine the degree of swelling. The rats are then orally administered various amounts of the test substance, dispersed in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil. After a further 24 hours, the volume of the rats' paws is measured again. The control animals are treated in the same manner, except that they are injected with a benzyl benzoate-castor oil mixture containing no test substance. From the obtained paw volumes, the amount of the tested substance that is absolutely necessary to achieve 50% healing of the paw swelling is determined in a known manner. Difluocortolone-21-valerate is again used as a reference substance in these tests. The results obtained in this test are summarized in Table 2 below. These results indicate that the compounds prepared by the method according to the invention have only slight systemic side effects. * 114 3*7 6 Table * Results of the thymolysis test and the adjuvant-obstruction test. No. I II III IV iV Name of the compound 6a,9a-difluoro-1l/?-hydroxy-16«-methyl-21-valeryl- oxypregnadiene-1,4-dione-3,20 17a-benzoyloxy-llyff-hydro- ksy-21-trimethylacetoxy- pregnatriene-1,4,8/9/-dione-3,20 17a^acetoxy-21-chloro-11?- -hydroxypregnatriene-1,4,8/9 -dione-3,20 21^chloro-1^-hydroixy-17ia- -propionylphensypregnatriene- -l,4,8/9/^dion-3,20 17α-benzoyloxy-21-chloro- -11β-hydroxypregnatriene- -1,4,8,9/Hdione-3,20 Tylno- toa , ED50 in mg/kg 0.03 P.5 3.6 2.0 1.0 Adjoint test ED59 in mg/kg 0.3 10 3.6 2.0; 1.0 The new compounds, in combination with carriers used in galenic pharmacy, are suitable for the local treatment of contact dermatitis, various types of eczema, neurodermatitis, erythroderma, burns, Pruritus vilvae et al., rosacea, Erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen rubella, and similar skin conditions. The preparation of the drugs is carried out in a known manner, in which the active ingredients, together with appropriate additives, are transformed into the desired dosage form, such as a solution, rinse, ointment, cream, or plaster. In the drugs prepared in this way, the concentration of the active ingredient depends on the dosage form. In the case of rinses and ointments, a concentration of 0.001-4% of the active substance is preferably used. Furthermore, the new compounds, optionally in combination with known carriers and excipients, are also suitable for preparing inhalants which can be used for the treatment of allergic diseases of the respiratory tract, such as bronchial asthma and rhinitis. Example 1. a) 500 mg of pyridinium p-toluenesulfonate, twice concentrated with benzene to dryness in a vacuum, are added to 500 ml of benzene and 200 ml of dioxane with a portion of 5 g of 9α-chlorphenesulfonate. In a bath at 130°C, 50 ml of solvent is distilled off and 6 ml of triethyl orthoformate is added. The remaining benzene is distilled off over 2.5 hours and, after adding 2.4 ml of pyridine, the mixture is concentrated in vacuo. 17,2-[1-ethoxyethylidenedioxo]-9-[1-chloro-1-]-hydroxypregnadiene-1,4-dione-320 is isolated as a yellow, oily mixture of epinephrines. (b) A solution of the oil thus obtained in 150 ml of methanol is heated with a mixture of 54 ml of 0.1 N acetic acid and 6 ml of 0.1 M aqueous sodium acetate solution at 90°C under reflux. The mixture is concentrated to dryness, poured into water and extracted with methylene chloride. The organic extracts are washed with water, dried and evaporated in vacuo. 9.5 g of crude 17α-acetoxy-9α-chloro-1,1,21-dihydroxypregnadiene-1,4-dione-3,20-is obtained. 1B c) 5 g of the above crude product in 100 ml of pyridine was added dropwise to 10 ml of methanesulfonic acid chloride at 0°C and stirring was continued for 1 hour. After precipitation with ice-water and extraction with methylene chloride, the organic layer was washed with water, dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo. 5.89 g of crude material was obtained, which was chromatographed on 570 g of silica gel using a methylene chloride-acetone mixture (with a gradually increasing acetone content of 0-10%). 2.8 g of 17α-acetoxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21-methanesulfonyloxypregnadiene-1,4-dione-3,2β was obtained, melting point 213°C. d) 2 g of 17α-acetoxy-9α-chloro-11β-hydroxy-21β-methanesulfonyloxypregnadiene-1,4-dione-3,2β in 80 ml of phosphoric acid hexamethyltriamide are stirred with 12 g of lithium chloride for 4.5 hours in a bath at 85°C. After precipitation with ice-water/table salt, the mixture is filtered off, the residue is washed with water, dissolved in methylene chloride and washed again. The whole is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 1.5 g of the obtained crude substance is chromatographed on 150 g of silica gel using a hexane-ethyl acetate mixture (with gradually increasing 0-50% ethyl acetate). 400 mg of 17α-acetoxy-21-chloro-11α-hydroxyprognatriene-1,4,8-dione-3,20 are obtained, melting at 207°C. Example II. a) 5 g of crude 9α-chloro-11α,21-dihydroxipropionyloxypregnadiene-1,4-dione-3,20, prepared analogously to Example I, in 50 ml of pyridine are stirred with 6 g of p-toluenesulfonyl chloride overnight at room temperature. After precipitation with ice-water, the mixture is extracted with methylene chloride, the extracts are washed with water and, after drying over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. vacuum. 6.4 g of the obtained crude substance are purified on 640 g of silica gel with a methylene chloride-acetone mixture (with a gradually increasing content of 0-15% acetone). 4.2 g of 9α-chloro-11β-hydroxy-11β-prop-onyloxy-21β-,p-toluene-3,2β-dimethylbenzyloxypregnadiene-1,4-dione are obtained, melting at 165-167°C. 2 g of 9α-chloro-11β-hydroxy-11β-pyrropyionyloxy-11β-,p-toluene-3,2β-dimethylbenzyloxypregnadiene-1,4-dione are obtained, melting at 165-167°C. 110 3*7 8 20 in 40 ml of hexamethyltriamide. Phosphoric acid is stirred with 8 g of lithium chloride for 6 hours in a bath at 85°C. After precipitation, the ice-water is filtered off, the residue is washed with water and dissolved in methylene chloride. The organic solution is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 1.4 g of the crude substance obtained is purified on 140 g of silica gel with a hexane-ethyl acetate mixture (with a gradually increasing content of 0-50% ethyl acetate). 500 g of α-α-β-hydroxy-α-propionyl-β-pregyriatriene-1,4,8-dione are obtained. Example III. a) Using triethyl orthobenzoate, 17α-benzoyloxy-α-chloro-11β,21-dihydroxypregnadiene-1,4-3,20-dione is prepared, analogously to Example 1 a-b). b) 7 g of crude 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11β,21-dihydroxypregnadiene-1,4-3,20-dione are reacted in 70 ml of pyridine with 8 g of p-toluenesulfonyl chloride, analogously to Example 2 a). d.9 g of the obtained crude substance is purified on 900 g of silica gel with a methylene chloride-acetone mixture (with a gradually increasing content of 0-15% of acetone). 5.1 g of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-1β-hydroxy-21-p-toluenesulfonyloxypregnadiene-1,4-3,20-dione are obtained. c) 4 g of the above p-toluenesulfonate are reacted with lithium chloride in a similar manner as in Example 2 b). 3.1 g of the obtained crude substance is purified on 350 g of silica gel with a hexane-ethyl acetate mixture (with a gradually increasing content of 0-50% of ethyl acetate). 2.4 g of 17α-benzoyloxy-21-chloro-11α-hydroxypregnatriene-1,4,8-dione-3,20, melting point 196°C (with decomposition). Example 4. To a mixture of 6.11 ml of pyridine and 67.5 ml of methylene chloride, cooled to 0°C, was added in portions 3.34 g of chromium trioxide. The mixture was stirred for 15 minutes at room temperature and then cooled again to 0°C. To this solution was added dropwise 2.6 g of crude 17α-benzoyloxy-21-chloro-11α-hydroxypregnatriene-1,4,8-dione-3,20 in 56 ml of methylene chloride and the mixture was stirred for a further 3.5 hours. at room temperature. Then it is filtered, the residue is repeatedly treated with methylene chloride, and the combined organic layers are washed with water. After drying over sodium sulfate, the whole is concentrated in vacuo. 3.9 g of the obtained crude substance is chromatographed on 300 g of silica gel with a methylene chloride-acetone mixture (with a gradually increasing acetone content of 0-10%). 1.13 g of 17-benzodoxy-21-chloropregnatriene-1,4,8-trione-3,1,20 is obtained, melting at 2130°C. Example V. Analogously to Example IV, 1.4 g of 21-chloro-11-hydrolyzed-17a-isopropyl-1,4-trione-3,1,2 ... -propionyloxypregnatriene-1;4,8-dione-3i20. After the usual treatment and chromatography, 1.26 g of 21^Moro-17a-propionyloxypregnatriene-1,4,8-trione-3,ll,20 is isolated. Example VI. 1.1 g of 17-butyryloxy-21-chlo¬ ro-1,1-hydroxypregnatriene-1,4,8-dione-3,20 is oxidized analogously to Example 4. 8.5 g of 17t-ibutyryloxy-21-chloropregmatriene-1-3-dione-S4 are obtained. Example VII. a) Analogously to Example I, 6 g of 9-chloro-1,1-fluoro-17α,21-dihydroxypregnadiene-1,4-dione-3,20-is converted into 11.1 g of 17α-benzoyloxy-9α-(chloro-yl)-fluoro-2,1-dihydroxypregnadiene-1,4-dione-3,20-isopropylbenzoate with triethyl orthobenzoate. b) A solution of 13 ml of thionyl chloride in 100 ml of phosphoric acid hexamethyltriamide is stirred for 30 minutes at 0°C. Then 8 g of 17α-benzoyloxy-1,1-dihydroxypregnadiene-1,4-dione-3,20-isopropylbenzoate are added. 11/1-fluoro-2'1-hydroxypregnadiene-1,4-dione - 3.20 and stirred for a further 5.5 hours at 0°C. After precipitation with ice-water and the usual work-up, 9.6 g of crude product are isolated, which is purified on 900 g of silica gel with a methylene chloride-acetone mixture of gradually increasing concentrations. Example VIII 4 g of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-1α-dihydroxypregnadiene-1,4-dione in 80 ml of hexamethyltriazole are stirred with 4 g of lithium chloride for 3.5 hours at 80°C. After precipitation with ice-water and the usual work-up, 3.2 g of crude product are obtained, 2.2 g of which are chromatographed on 250 ml of silica gel with a methylene chloride-acetone mixture (with a gradually increasing acetone content of 0-20%). 630 mg of 1α-benzoyloxy-11β,21-dihydroxypregnatriene-1,4,8-dione-3,2β are obtained, melting point 198°C (with M decomposition). Example IX a) 5 g of 17α-benzoyloxy-9α-chloro-11α-(fluoro-21-hydroxypregnadiene-1,4-dione-3,20) are reacted with acetic anhydride. The crude product is purified on 500 g of silica gel with a hexane-ethyl acetate mixture (with gradually increasing content of 0-100% ethyl acetate). 4.9 g of 21-acetoxy-17α-benzoyloxy-9α-chloro-11α-fluoropregnadiene-1,4-dione-3,20) are isolated. b) 700 mg of the above-mentioned acetate are mixed in 14 ml of phosphoric acid hexamethyltriamide with 700 mg of lithium chloride in for 17 hours in a bath at 40°C-50°C. After precipitation with ice-water and the usual work-up, 750 mg of crude product are isolated, which is purified on 120 g of silica gel with a hexane-ethyl acetate mixture (with gradually increasing content of 0-100% ethyl acetate). 370 mg of 21-acetoxy-17-benzoyloxy-1,4-fluoropregnatriene-1,4-8-dione-3,20 are obtained, melting at 236°C (with decomposition). ¦'¦- ¦- EXAMPLE Ó- 359 noser 10 cleaning of the raw product is carried out on 250 g of silica gel using a hexane-ethyl acetate mixture (with a gradually increasing content of 0-40% ethyl acetate). 1.72 g of 17a-beryzoyloxy-a^hioro-ll(α-fluoro-^l-triimethylacetoxypregnadiene-l^-dione-3,20) are isolated. (b) 1.5 g of this trimethyl acetate is treated with lithium chloride in the same manner as in Example 9, and the crude product is purified on 100 g of silica gel with a hexane-ethyl acetate mixture (gradually increasing the ethyl acetate content from 0 to 40%). 780 mg of 17α-benzoyloxy-11β-fluoro-21-trimethylacetoxypregnathione-1,4,8-dione-3,20 are obtained. Example 11 a) 10 g of 17-benzoyloxy-9-chloro-11,21-dihydroxypregnadiene-1,4-dione-3,20 in 150 ml of pyridine are stirred with 14.2 g of β-benzoylpropionic acid and 6.85 g of dicyclohexylcarbamate diimide for 144 hours at room temperature. After the usual work-up, the crude substance obtained is purified on 2.3 kg of silica gel with a methylene chloride-acetone mixture (with a gradually increasing acetone content of 0-20%). 3.7 g of 17α-benzoyloxy-21-(2-benzoylpropionyloxy)-9α-chloro-11α-hydroxypregnatriene-1,4,8-3,20-dione are obtained, melting at 199° C. (b) 3.7 g of the above-mentioned compound in 74 ml of hexamethylphosphoric triamide are stirred with 3.7 g of lithium chloride for 6.5 hours at 80° C. After the usual work-up, 3.2 g of crude product are isolated and chromatographed on 300 g of silica gel with a methylene chloride-acetone mixture (with a gradually increasing acetone content of 0-12%). 831 mg of 17a-benzoyloxy-21-(2-io-benzoyloxypropyl)-1 is obtained. 1,4,8-hydroxypyregnatriene-3,20-dione with a melting point of 203.5°C. Patent claim A method for the preparation of new corticoids of the general formula 1, wherein X is a 1,4-hydroxymethylene, 1,4-fluoromethylene or carbonyl group, Y is a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group or an acyloxy group with 1-10 carbon atoms, and R1 is an acyloxy group with 1-10 carbon atoms, characterized in that from the corticoid of the general formula 2, wherein X, Y and R1 have the above-mentioned meaning and Z is a chlorine or bromine atom, hydrogen halide is split off and optionally the 1,4-hydroxymethylene group X is oxidized to a group carbonyl.Nzór2 PL PL PL PL PL PL