Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych 1,3-benzoksazynodionu-,24, o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy a zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, rodnik artofenoksyfenylowy, ortotiofeno- ksyfenyiowy, benzylowy, furfurylowy lub tez 2-pirydylo- wy, R' oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub grupe mety!oksy!owqr R" oznacza atom wodoru, chloru albo rod¬ nik metylowy zas R'" oznacza atoim wodoru, chloru lub bromu, ewentualnie w postaci soli addycyjnych pochod¬ nych o wzorze ogólnym 1 z kwasami fizjologicznie ak¬ ceptowalnymi, np. chlorowcowodorków a zwlaszcza chlo¬ rowodorków.Pochodne o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 otrzymuje sie przez reakcje pochodnej amidu kwasu salicylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R, R\ R" i R"' imaja znaczenie podane powyzej z chlo- romrówczanem etylu lub tez przez poddanie reakcji pochodnej kwasu salicylowego o wzorze ogólnym 3, w którym R', R" i R'" maja znaczenie podane powyzej z izocyjanianem o wzorze ogólnym 0=N—R, w którym R ma znaczenie podane powyzej. Jak podano powy¬ zej zwigzki te wykazujg cenne dzialanie farmakologicz¬ ne co wykazaly ponizsze badania: Dzialanie przeciwbólowe. Dzialanie przeciwbólowe po¬ chodnych o wzorze ogólnym 1 oznaczono na samcach myszy o wadze 20—25 g. Badany produkt podawano 10 20 30 w postaci 5% zawiesiny w gumie arabskiej doustnie za pomocg sondy przelykowej. Obojetnosc podawanego roztworu wynosila 25 ml/kg, a stezenie badanego pro¬ duktu zmieniano w zaleznosci od zastosowanej dawki.Ból u zwierzgt wywolywano poprzez dootrzewnowy za¬ strzyk 0,2 ml/20 g roztworu bromku acetylocholiny o stezeniu 0,32 mg/ml. Na piec minut przed podaniem badanego produktu wstrzykiwano acetylocholine gru¬ pie 5 myszy.Nastepnie podawano badany produkt i ponownie wstrzykiwano acetylocholine po uplywie 20, 40, 80, 120 i 160 minut. Liczono kazdorazowo ilosc wykrecen wskutek zastrzyku acetylocholiny w ciagu 5 minut. Dzia¬ lanie przeciwbólowe obliczano z nastepujacego wzoru: j,t= 100—(Nit/No)-100= 100/1—Nt(No) w którym Jt oznacza zahamowanie bólu po t minutach, No oznacza ilosc wykrecen przed podaniem produktu a Nt oznacza ilosc wykrecen po t minutach od podania produktu. Podawano kilka dawek kazdego produktu aby móc okreslic srednia dawke przeciwbólowa (DA-50).Z kazdej z tych dawek obliczano Jt w czasie 20, 40, 80, 120 i 160 minut. Jako dzialanie przeciwbólowe przyjmowano srednig z pieciu wartosci Jt dla kazdej dawki.Dzialanie przeciwbólowe przedstawiono graficznie w zaleznosci od logarytmu odpowiedniej dawki.Wychodzac z tej krzywej otrzymano srednia dawke przeciwbólowa to znaczy dawke, która wytwarzala 50% dzialanie przeciwbólowe. 116 7711 3 W tabeli I podano jako przyklad wyniki uzyskane dla kilku pochodnych o wzorze 1 otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynalazku.Toksycznosc ostra. Oznaczono jq na myszach o wa¬ dze 20—25 g stosujac grupy liczace po 6 zwierzat.Podano doustnie kilka dawek w postepie geometrycz¬ nym. Czas obserwacji wynosil 72 godziny. Srednia daw¬ ke smiertelna (DL-50) obliczano graficznie za pomoca papieru logarytmicznó-probabilistycznego.Jako przyklad przedstawiono w tabeli I wyniki uzys¬ kane dla kilku pochodnych o wzorze 1.Tabela I Zwia¬ zek z przy¬ kladu Nr I II III VIII IX X XII Pochodna 6-chloro-3^mety!o-1,3- -benzoksazynodion-2,4 6-broimo-3-,metylo-1,3- -benzoksazynodion-2,4 6-chloro-3-propylo-1 ,3- -benzoksazynodion-2,4 6^chloro-3-fiirfurylo-1,3- -benzoksazynodion-2,4 6^chloro-3-(o-fenoksyfeny lo)-1,3-benzoksazynodion- 2,4 6-chloro-3-(o-t!ofenoksyfe nylo)-1 ,2-benzoksazyno- dion-2,4 6-chloro-3-etylo-1,3-ben- zolksazynodion-2,4 Dawki w mg/kg DA-50 30 90 240 280 675 650 172 DL-50 233 717 650 550 750 1500 250 Dzialanie przeciwzapalne. Dzialanie to oznaczano na samcach szczurów szczepu Spraaue-Dawley. Obrzek w lapce wywolywano za pomoca zastrzyku padpodeszwo- wego 1% roztworu karageniny. Za pomoca pletyzmo- metru mierzono objetosc lapki przed dousitnym poda¬ niem produktu oraz po dwóch i pieciu godzinach. Dzia¬ lanie przeciwzapalne obliczano w stosunku do grupy kontrolnej.W tabeli II przedstawiono jako przyklad wyniki otrzy¬ mane dla pochodnej z przykladu I.Tabela II Przy¬ klad I Pochodna 6-chloro-3-metylo- -1,3^benzoksazyno dion-2,4 Dawka (mg/kg) 100 Dzialanie przeciwza¬ palne 2 godz. 26% 5 godz. 30% 771 4 Biorac pod uwage dobre wlasciwosci farmakodyna- miczne pochodnych o wzorze ogólnym 1 nalezy stwier¬ dzic, ze moga byc one stosowane w medycynie i/lub weterynarii jako srodki przeciwbólowe, przeciwgoracz- 5 kowe oraz przeciwzapalne.Preparaty farmaceutyczne, zawierajace oprócz farma¬ ceutycznie dopuszczalnego nosnika co najmniej jedna pochodna o wzorze ogólnym 1 otrzymana sposobem wedlug wynalazku, maja bardzo szeroki zakres stosowa- 10 nia terapeutycznego ii moga byc uzywane zwlaszcza w dziedzinie traumatologii, chirurgii, remuatologii, stoma¬ tologii, otorynolaryngologiii, pneumologii, kardiologii, gi¬ nekologii oraz urologii.Preparaty farmaceutyczne zawierajace te zwiazki mo¬ ga byc na przyklad stonowane do leczenia róznych ob¬ jawów bolesnych, bólu glowy, migreny, bólu zebów, nerwobóli, boli miesiaczkowych, reumatyzmu zapalne¬ go, boli artretycznych, stanów goraczkowych, niezytów nosa, grypy oraz zakazen sezonowych.Proponowana dawka pochodnych wedlug wynalazku w lecznictwie wynosi od okolo 100 do 300 mg/dziennie podawanych na przyklad w postaci tabletek, kapsulek zelatynowych lub czopków. 25 Ponizej opisano bardziej szczególowo, w postaci pros¬ tych przykladów nie ograniczajacych zakresu wynalazku wytwarzanie kilku pochodnych o wzorze ogólnym 1 w postaci wolnej zasady.Celem otrzymania odpowiedniego chlorowcowodorku, 30 na przyklad chlorowodorku, wolna zasade poddaje sie reakcji z etanolem nasyconym kwasem chlorowcowodo- rowym, np. kwasem chlorowcowodorowym a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, po czym przeprowadza sie rekrystalizacje na przyklad w aceto- 35 nitrylu.Przyklad I. Otrzymanie 6-chloro-3-metylo-1,3-ben- zaksazyn odionu-2,4.Do roztworu 18,6 g (0,1 mola) amidu kwasu 5-chloro- -N-metylosalicylowego w pirydynie dodano powoli, w ciagu pól godziny, 37 ml (0,375 mola) chloromrówcza- nu etylu. Nastepnie pozostawiono we wrzeniu pod chlód" nica zwrotna na przeciag 7 godzin, ochlodzono, roz¬ cienczono woda, odsaczono ii przemyto woda destylo¬ wana. Potem przekrystalizowano z chloroformu, prze¬ myto metanolem w temperaturze 5°C otrzymujac 6- chloro-3^metylo-1,3-benzoksazynodion-2,4 o temperatu¬ rze topnienia 151—153°C) patrz tablica 3.Przyklad II. Otrzymywanie 6-bromo-3-metylo-1,3- -benzoksazynodionu-2,4.Do roztworu 21,7 g (01 mola) kwasu 5-bromosalicy- lowego w 150 ml benzenu dodano 7,5 ml (0,12 mola) izocyjanianu metylu i 5 ml trójetyloaminy. Mieszanine mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej 55 i pozostawiono we wrzeniu pod chlodnica zwrotna na przeciag 6 godzin. Nastepnie odparowano do sucha, przekrystalizowano z metanolu i otrzymano 6-bromo- -S-meitylo-lfS-benzoksazynodion^^ o temperaturze top¬ nienia 186°C (patrz tablica 3). 60 Przyklady III—XVII. Postepujac tak jak to przed¬ stawiono w przykladzie I i II mozna np. otrzymac zwiaz¬ ki których pewne stale fizyczho-chemiczne, rozpuszczal¬ niki stosowane podczas krystalizacji, temperatury top¬ nienia oraz charakterystyczne pasma widma w pod- 65 czerwieni przedstawiono w ponizszej tabeli III.116 771 5 < O N O N O* N o N Ana Z CD U X o o* s— * E u i , 'O ^ -2 ° o" ^ C ¦ USZ. zas izac &3 2 ó o <» c* es. n o o. F E -5 CD £ h- 2- £ C* CC.Oc.C£ "O 0 z N Q_ LO ^r co T— CN O O 00 rv no lo ^r co CN ,_ CO IV sO LO vO sO 1 vO O iv rv O sO T— T— sO O co rv CN CN CN O t- CN LO LO o o c C O 2 * I ° -0 c O N O O LO hs co rv o o O On CO sO co o o X u °? 1 LO X X o X o - IV CN T CO LO LO ^r rv t- CN co co 1 "O co ^r CN CN CO LO CN *- CN CN ^- ^r. _ o o c c o O CD ¦^ o -Q c O N o o LO LO co r** o o o o CO sO o X O co X u nO co X X CD to X o = LO IV co o LO LO 1 o co 00 h ^r ^r *- LO CN *- tt t rv lo *- CN LO LO LO LO o o c c o 2 N O CD ¦^ o -o c O N o iv "rs. 2 o" 5: o co r^ CN LO X O PO X o co X X u X u X u CM X u = LO 00 LO 1 o co "3- T— CN ^r IV LO LO O c o N o ¦_ -Q O O CO co ^r CN X o co X u °l IV NO o 00 LO nO 00 "3- CN co ^ 00 o LO LO o c o "n o c N o r*N IV o o i^ X X o cg co _L U X o CN LO LO 1 o o "*¦ LO IV . ^" IV 00 SO LO o c o N o -Q o o o co CN X o X u CO ¦ x u co o NO Tf LO CN o co T— 00 "*- On IV NO LO o c o N CD n c N o IV IV o o IV X X u co X u CM X u CM J_ u CM X o CN LO 00 CN co co 1 O LO "3- CO 00 CO O nO nO LO co co *- CN co <*- 00 00 nO nO o o c c o 2 « O CD ¦^ o -Q c O N o rv IV O o" 12 CD co rv IV NO co X o o u rv ON X X o X o X u iv r. 00 On ^" Tf 1 co co CO CN CN CN T— *- -«- iv U) LO co co O LO sO LO CN CN sO nO o o c c o 2 n O CD ¦= o -9 c O N o rv rx 2 C3~ ^ T— CO f^ CN ^r X o X* u "? 1 CN LO X X o "3- l_ LO o LO 1 IV IV CN *~ o ON CN IV CN NO LO o c o N o ¦— -Q o o CN co NO ^r o u CNI CD ^ X o LU o °v i 00 IV X 00 ON ^r Os NO CN ^~ IV co CN ^r NO LO o c o N CP D c N o rv rv o o rv X u LO ^_ -o N ^ CO LO 00 On co co 1 o r* IV IV ON ON o ^t co co co co co «- rv co LO LO NO NO o o c c o 2 N U CD ¦^ o -O C O N o IV rv 9 C3 nO ,- oo rv o rv X o LU rv NO X X u O k_ -o N £ X r^ o nO 00 co co 1 o rr CN CO O On iv on T- O co co O CN 0 O CN CO NO NO o o c c o 2 N O CD — o -Q c O N o IV IV 9 co nO t- co rv co O X o LU o LÓ X X u rv l_ 'O N £ X CN CO NO NO nO nO I ro On iv 00 NO SO ^~ T— nO CO 00 O CN CN t t- 00 T- ON *- o LO LO o o c c o 2 n '-= O -Q c O N o o NO NO CO IV o o O ON CO nO o X o co X u "3- 1 CN On X u X X u <116 771 14 | 15 | co CN - O o co iv sO 6,22 6,15 I 15,72 15,74 co co LO^ sq co" co" 53,27 53,15 obliczono znaleziono 1340, 1350 1700, 1770 LO U O 1 CN Os LO sq rv_ LO LO" 1 28,82 28,81 2,05 1,98 43,94 44,05 obliczono znaleziono 1300, 1360 1690, 1770 sO ACOEt 159—63 SO Os co rv I 24,61 24,57 LO *- 00^ Os co" co" 50,00 49,87 obliczono znaleziono 1340 1700, 1770 sO X O CO X u 106—8 cm rv rv iv co" co 42,39 42,53 I 2,94 3,01 38,23 38,32 obliczono znaleziono 1350 1690, 1770 co co EtOH 139 rv lo so" vO I I CO CM CO^ '3" ^" "T" 58,02 57,91 obliczono znaleziono 1300, 1355 1690, 1760 . co CM O CM X X o CO X u 138—40 co o CO TT lv" |C I I 4,75 4,70 62,89 62,97 obliczono znaleziono 1300, 1370 1690, 1760 CM X o co X u 164 8 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-ben- zoksazynodionu-2,4 o wzorze ogólnym 1, w którym R 5 oznacza rodnik alkilowy a zwlaszcza nizszy rodnik alkilo¬ wy zawierajacy korzystnie 1—4 atomów wegla, rodnik ortofenoksyfenylowy, ortotiofenoksyfenylowy, benzylowy, furfurylowy lub 2-pirydylowy, R' oznacza atom Wodoru, chloru, bromu lub grupe metoksylowg, R" oznacza atom 10 wodoru, chloru albo rodnik metylowy zas R'" oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z fizjologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami, znamienny tym, ze pochodng amidu kwasu salicy¬ lowego o wzorze ogólnym 2, w którym R, R', R" i R'" 15 majq znaczenie uprzednio podane, poddaje sie reakcji z chloramrówczanem etylu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po¬ chodna o wzorze ogólnym 1 w postaci jej wolnej zasady poddaje sie reakcji z etanolem nasyconym kwasem chlorowcowodorowym, korzystnie chlorowodorowym. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-ben- zoksazynodionu-2,4 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy a zwlaszcza nizszy rodnik alki- 25 Iowy zawierajacy korzystnie 1—4 atomów wegla, rod¬ nik ortofenoksyfenylowy, ortotiofenoksyfenylowy, benzy¬ lowy, furfurylowy lub 2-pirydylowy, R' oznacza atom wo- doru,, chloru, bromu lub grupe metoksylowg, R" ozna¬ cza atom wodoru, chloru, lub rodnik metylowy zas R'" 30 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze pochodng kwasu sa¬ licylowego o wzorze ogólnym 3, w którym R', R" i R"' majq powyzsze znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyja- 35 nianem o wzorze ogólnym 0= N—R, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze po¬ chodna o wzorze ogólnym 1 w postaci jej wolnej zasa¬ dy poddaje sie reakcji z etanolem nasyconym kwasem 40 chlorowcowodorowym, korzystnie kwasem chlorowodo¬ rowym.116 771 R\ O r R«/V^oAo ,m R' Wzór t R' R!! C-N' R OH R" WZÓr 2 R' R11 O ii C-OH OH Rw 0Ha- Wzór 4 Wzór 5 Wzór Z PL PL PL PL PL PL PL