PL102195B1 - A process of producing the new derivative of 6-methylo-8-methylergoline - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowej pochodnej 6Hmetylo-8Hmetyloergoliny o wzorze 2, w którym R oznacza grape izocyjano- wa oraz jej nietoksycznych farmaceutycznie do¬ puszczalnych sold addycyjnych z kwasami. Nowe zwiazki sa inhibitorami prolaiktyny.Farrnafcoiogiczniie aktywne zwiazki pochodzace od zatrutego sporyszem ziarna nazywane ogólnie alkaloidami sporyszu znane sa od dawna. Alkaloidy te wylkazuja szereg cennych wlasciwosci fizjolo¬ gicznych. Prawie wszyslikie alkaloidy sporyszu i ich pochodne posiadaja ten sam ogólny tetracy- kliczny uklad o wzorze 1. Alkaloidy zawierajace uklad pierscieni o wzorze 1 zalicza sie zwyikle do jednej z dwóch grup takich jak amidy D-6-metyIo- ^8-kar(boksy^A9-ergoliny (kwas lizergowy) oraz po¬ chodne D-6-metylo-8-metylo-A8-ergoliny lub A9-er- golimy (klawiny). Zwiazki z grupy klawiny posia¬ daja pewien stopien aktywnosci jako inhibitory prolaktyny. Ze wzgledu na to wyjatkowe dziala- 2( nie, zwiazki te sa uzyteczne w leczeniu przypad¬ ków uzaleznionych od prolaktyny, kiedy jej wy¬ dzielanie wywiera niepozadany skutek.Otrzymano ostatnio liczne pólsyntetyczne po¬ chodne alkaloidów sporyszu, które wykazaly uzy- 25 teczne wlasciwosci. Camerimo i wspólpracownicy otrzymali i przebadali na przyklad liczne 8-acy- loaindnometyloergoliny przedstawione w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 238 211. Erich i wspólpracownicy otrzymali szereg 30 2 róznych 8Hacyloksymetyloergolin o silnym dziala¬ niu powodujacym kurczenie macicy. Arcamone i wspólpracownicy wytworzyli rózne pochodne er- goliny jak pochodne 8-acyloaiminometyloergoli)ny opisane w opisie patentowym St. Zjednoczonych Ameryki nr 33i24133.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ wa 6-metylo-8(3-izocyjainometyloergoliny, która jest nowym alkaloidem sporyszu z grupy klawiny, o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe izocyjanowa oraz jej nietoksyczne, farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji ze srod¬ kiem acylujacym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 2, w Jotórym R oznacza grupe N-formyio- wa poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorowcu¬ jacym, w obecnosci zasady, otrzymujac zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe izocyja- nowa.Poniewaz nowa ergolina otrzymana sposobem wedlug wynalazku posiada podstawnik w pozycji 8(3, co przedstawiono we wzorze 2 za pomca cia¬ glej linii pomiedzy weglem w pozycji 8 ukladu pierscieni ergoldny a podstawnikiem CH2R, ozna¬ czenie 8(3 bedzie pomijane, w stosowanych dalej nazwach nowych zwiazków. Znaczy to, ze wszyst¬ kie zwiazki o wzorze 2 posiadaja w pozycji 80 podstawiona grupe metylowa.Zwiazek o wzorze 2 mozna na ogól otrzymac 1021953 102195 4 w dobrze znanych procesach. Zwiazki wyjsciowe do wytwarzania nowej ergoliny sa zwiazkami zna¬ nymi, które latwo otrzymuje sie znanymi sposoba¬ mi.Zwiazki przejsciowe o wzorze 2, w którym R oznacza grupe N-formylowa wytwarza sie w re-» akcji 8-aminometyloergolin o wzorze 3 ze srodkiem acylujacym.Wyjsciowe 8-aminometyloergoliny jak na przy¬ klad D-6HmetylOH8-aminc^etyloergioline otrzymuje sie latwo metoda opracowana przez Camerino i wispóljpracowniików, opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 238 211.Jako srodek acylujacy korzystnie stosuje sie chloral.Acylowanie aminometyloergoilin prowadzi sie zwylkle w rozpuszczalniku takim jak benzen, ksy¬ len, toluen lub chloroform, ewentualnie w obec¬ nosci zasady takiej jak pirydyna lub trójetyioami- na, która sluzy jako srodek wiazacy kwas. Reak¬ cje prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze 0— 100°C i przebiega ona calkowicie w okresie 0,5— 8 godzin. Produkt wyodrebnia sie przez rozcien¬ czenie mieszaniny reakcyjnej woda i ekstrakcja nierozpuszczalinego w wodzie produlktu niemiesza- jacym sie z nia rozpuszczamilkieim itakim jak oc¬ tan etylu lub eter etylowy. Oddzielony produlkt mozna w razie potrzeby dalej oczyszczac przez rekrystalizacje, chromatografie, tworzenie soli lub podobnymi, ogólnie stosowanymi metodami. 8nANHforimylo/-ami)nometyloergoliny o wzorze 2, w którym R oznacza grupe N-formylowa otrzy¬ mane w wyniku reakcji 8-aminometyloergolin o wzorze 3 z chloralem przeksztalca sie w odpo¬ wiednie 8-izocyjanoimetyloergoliny o wzorze 2, w którym R oznacza grupe izocyjanowa. Konwersja polega ogólnie na reakcji 8-/N-formylo(/^amitno- metyloergoliny o wzorze 2 ze srodkiem chlorowcu¬ jacym takim jak chlorek tionylu, tlenochlorek fos¬ foru lub fosgen, w obecnosci zasady takiej jak trójetyloamdna, IH-rzedHbutanolan .potasu, weglan sodu lub pirydyna. Zwylkle przejsciowa ergoiine jak D-6nmetylo-8-i/NHformylo/Hamiriometyloergoilina poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym w organicznym rozpuszczalniku jak dwumetyloffor- mamid, dwumetylosuilfotlenek, chloroform lufo pi¬ rydyna.Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze —70 do 50°C i jest ona zakonczona w ciagu 15— godzin. Produlkt wyodrejbnia sie przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej wody i ekstrakcje nie- mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem takim jak octan etylu lub eter etylowy. Otrzymany w ten sposób izonifcryl, w razie potrzeby, dalej oczysz¬ cza sie przez rekrystalizacje lub chromatografie.SnizocyjanoimetyloeangoJjine mozna przeprowadzic w nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole na drodze reakcji z odpowiednim kwasem, ogólnie zna¬ nym, opisanym dalej sposobem.Zwiazki o wzorze 2 wystepuja najczesciej w po¬ staci bialych, krystalicznych cial stalych. Tworza one latwo nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami organicznymi i nie¬ organicznymi. Stosowanymi zwykle nieorganiczny¬ mi kwasami sa kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, bromowodo- rowy, jodowodorowy, azotowy i podobne. Sole mozna takze otrzymac w reakcji pochodnej alka¬ loidu sporyszu z kwasem organicznym jak meta- nosulMonowy, p-toluenosulfonowy, maslowy, izoma- slowy, malonowy, benzoesowy, maleinowy, burszty¬ nowy, fenylooctowy i p-hydroksyfenyloootowy.Ogólnie, sole addycyjne ergolimy o wzorze 2 z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami otrzy¬ muje sie znanymi sposobami takimi jak reakcja ergolimowej zasady z równowazna iloscia kwasu, ewentualnie z jego nadmiarem. Reakcje prowadzi sie zwykle w takim rozpuszczalniku jak eter ety¬ lowy, octan etylu, czterowodorofuran lub podobne.Sole addycyjne mozna tez otrzymac doprowadzajac pH mieszaniny reakcyjnej do odpowiedniej war¬ tosci przez dodanie odpowiedniego kwasu i wy¬ dzielanie soli.Zwiazki o wzorze 2 sa uzyteczne jako inhibitory prolaktyny. Hamowanie wydzielania prolaktyny przez zwiazek o wzorze 2 przedstawia nastepujace doswiadczenie. Dorosle samce szczurów rasy Spra- aue-Dawley umieszcza sie w klimatyzowanym po¬ mieszczeniu z kontrolowanym oswietleniem (swia¬ tlo pali sie od 6 rano do 8 wieczorem) i podaje sie im pozywienie i wode do syta.W kazdym doswiadczeniu szczury zabija sie przez odciecie glowy i pobiera 150 ml próbki surowicy dla oznaczenia prolaktyny. Kazdemu szczurowi wstrzykuje sie dootrzewnowo 2,0 mg rezerpiny w postaci zawiesiny wodnej 18 godzin przed podaniem pochodnej ergoliny. Rezerpine wprowadza sie w celu utrzymania jednolicie pod¬ wyzszonych poziomów prolaktyny. Badana pochod¬ na ergoliny rozpuszcza sie w 10°/o etanolu w ste¬ zeniu 10 jnig/nil i wstrzykuje standardowa dawke 50 jjug^kig. Kazdy zwiazek podaje sie grupie 10 szczurów. Grupa kontrolna zawierajaca 10 swie¬ zych samców szczurów otrzymuje równowazna ilosc % etanolu. W godzine po podaniu wszystkie szczury zabija sie przez odciecie glowy, zbiera sie surowice i oznacza prolaktyne. Wartosc róz¬ nicy poziomu prolaktyny u szczurów którym po¬ dano badany zwiazek i u szczurów kontrolnych podzielona przez ilosc prolaktyny szczurów kon¬ trolnych stanowi procent zahamowania wydziela¬ nia prolaktyny przez zwiazek o wzorze 2.Podana nizej tablica przedstawia procent zaha¬ mowania wydzielania prolaktyny dla zwiazku o wzorze 2, stosowanego w dawlkach 10 ng/szczura oraz dla zwiazków znanych o zblizonej strukturze.Pierwsza kolumna zawiera nazwy zwiazków a kolumna druga procent zahamowania wydzielania prolaktyny.Z porównania danych przedstawionych w tablicy widac, ze wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku, nowy zwiazek ma ogólnie korzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki znane o zblizonej struk¬ turze. Zwiazki A i C mozna stosowac w alterna¬ tywnym sposobie leczenia.Inne zwiazki o wzorze 2 hamuja wydzielanie prolaktyny przy dawce 10 njg/szazura, przy czym w dawkach wiekszych na przyklad 100 \ig-l mg moga wykazywac znacznie wiekjsze dzialanie.Jako inhibitory prolaktyny nowe zwiazki sa uzy- 1S 40 45 50 55 605 102195 6 Tablica Nazwa zwiazku A. D-6-metylo-8- -izocyjanometylo- ergolina B. 2-chloro-8-cyjano- • metyloergolina C. D-6Hmetylo-2-bromo- -8-cyjanometylo- ergolina [ D. 2Hbromo-LSD % zahamowania wydzielania prolaktyny . 46 <25 53 * * Zwiazek C badano przy dawce wynoszace" 50 ^g/szczura teozne w leczeniu niewlasciiwej laktacji, jak nie¬ pozadana laktacja poporodowa i mlekotok. Moga one byc równiez stosowane w leczeniu zaleznych od prolaktyny gruczolakoraików i zwiazanych z wydzieleniem prolaktyny guzów przysadkowych oraz takich zaburzen jak zespól Forbes-Albrighfs, zesipól Chiari-Formmera, przerost sutków u mez¬ czyzn jako taki a takze wystepujacy w wyniku podawania estrogennego steroidu przy przeroscie prostaty choroby tkanki wlóknistej piersi (lagodne guzki nowotworowe) w zapobiegawczym leczeniu raka piersi i przeroscie piersi w wyniku podawa¬ nia leków psychotropowych, na przyklad tiorazyny albo w leczeniu samorodnego przerostu prostaty.Nowa pochodna ergoliny o wzorze 2 jak równiez jej farmaceutycznie dopuszczalne sole mozna po¬ dawac pacjentowi w celu zahamowania wydziela¬ nia prolaktyny. Zwiazek mozna odpowiednio przy¬ rzadzac i podawac pozajelitowo lub doustnie w ilosciach oklo 0,0.1—10 mg/kg wagi ciala jeden do czterech razy dziennie.Nowe zwiazki nadaja sie szczególnie do poda¬ wania doustnego. Korzystnie przygotowuje sie je w postaci tabletek, zawiesiny lub kapsulek.Przy wprowadzeniu pozajelitowym nowe zwiazki przyrzadza sie w postaci odpowiedniej do wstrzy¬ kiwania podskórnego, dozylnego i sródmiesniowe- go. Aktywne zwiazki przygotowuje sie standardo-, wymi metodami stosujac pospolite rozcienczalniki, dodatki i nosniki takie jak skrobia, laktoza, talk, stearynian magnezu albo inne, powszechnie stoso¬ wane w farmacji dodatki.Przyklad I. Roztwór 610 mg D-6-metylo-8- -aminometyloergoliny w 100 ml benzenu miesza sie w 24qC i dodaje 675 mg wódziami chiloralu w jednej porcji. Mieszanine reakcyjna miesza sie w atmosferze azotu i ogrzewa w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, przez cztery godziny, w kolbie wyposazonej w lapacz Dean-Starke'a do usuwania wody.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac produkt w postaci oleju. Olej krystalizuje sie z chloroformu i heksanu uzyskujac 340 mg D-6Hmetylo-8^N-formylo/-ami- nometyloergoliny.Wynik analizy dla C17H2lN80 obliczono: C — 72,06; H — 7,47; N — 14,83 znaleziono: C — 71,82; H — 7,36; N — 14,62.Przyklad II. Roztwór 1 g D-6^metylo-8-/N- -formylo/-aminometyloergoliny w 25 ml dwumety- loformamidoi miesza sie w atmosferze azotu i ozie¬ bia do temperatury —50°C na lazni zawierajacej suchy lód — etanol. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kroplami, przez 30 minut, roztwór 400 mg chlorku tionylu w 10 ml dwumetyloforma- midu. Mieszanine reakcyjna miesza sie, ogrzewa do temperatury -^32°C i dodaje 850 mg weglanu sodu w jednej porcji.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do 24°C, miesza przez 20 godzin, dodaje 100 ml wody i ekstrahuje produkt z wodnego roztworu chloro¬ formem. Polaczone ekstrakty organiczne przemy¬ wa woda, suszy i usuwa rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem uzyskujac olej. Olej krystali- zuje sie z chloroformu i ligroiny otrzymujac 300'mg D-i6-metylo-8-izocyjanometyloerlgoline o temperatu¬ rze topnienia 250^255°C.Wynik analizy dla Ci7H19N, Obliczono: C — 76,95; H — 7,22; N — 15,84 iznaleziono: C — 76,90; H — 7,24; N — 15,54. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 40 i. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 6-me- tyloergoliny o wzorze 2, w którym R oznacza grupe izocyjanowa oraz jej nietoksycznych, far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 « poddaje sie reakcji ze srodkiem acylujacym a otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym R ozna¬ cza grupe N^formylowa poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, w obecnosci zasady.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 D-6-metylo-8-aminometyloergoline poddaje sie re¬ akcji z wodzianem chloralu a nastepnie z chlorkiem tionylu i otrzymuje sie D-6-metylo-8-izocyjanome^ * tyloergoline.102195 Wzór 1 CH2R N-CH, Wzór! K 9H2NH2 N-CH, Hzór3 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 60/79 Cena 45 zl PL PL