LV15201A - Ibrutiniba izejvielas iegūšanas paņēmiens - Google Patents
Ibrutiniba izejvielas iegūšanas paņēmiens Download PDFInfo
- Publication number
- LV15201A LV15201A LVP-15-98A LV150098A LV15201A LV 15201 A LV15201 A LV 15201A LV 150098 A LV150098 A LV 150098A LV 15201 A LV15201 A LV 15201A
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- boc
- pgi
- compound
- cbz
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 title claims abstract description 18
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- JDUYPUMQALQRCN-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenyl phenyl ether Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JDUYPUMQALQRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- -1 N-protected 1-(piperidin-3-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-amine Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- CCODOIDFURPJTR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)\C=C\C(O)=O CCODOIDFURPJTR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLOWGQUGVMJJBH-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-3-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CCCNC1 HLOWGQUGVMJJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRVRZQLHMPWLLY-UHFFFAOYSA-N 2-[methoxy-(4-phenoxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical group C1=CC(C(=C(C#N)C#N)OC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IRVRZQLHMPWLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYAQFHLUEMJOMF-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RYAQFHLUEMJOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Cs2CO3 Substances [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004925 Ibrutinib derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VSUWIXLHMVKRQC-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylhydrazine Chemical compound NNC1CCCNC1 VSUWIXLHMVKRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Izgudrojums attiecas uz farmakoloģiski aktīvu vielu iegūšanas paņēmieniem, konkrēti uz paņēmienu ibrutiniba izejvielas (II):iegūšanai, arilējot ar 1-brom-4-fenoksibenzolu N-aizsargātu 1-(piperidin-3-il)pirazolo[3,4-d]pirimidīn-4-amīnu Pd katalizatoru, slāpekli saturošu ligandu un bāzes klātbūtnē, ar sekojošu aizsarggrupu noņemšanu ar zināmiem paņēmieniem.
Description
IZGUDROJUMA APRAKSTS
Tehnikas nozare
Izgudrojums attiecas uz farmakoloģiski aktīvu vielu iegūšanas paņēmieniem.
Konkrētāk, izgudrojums attiecas uz pretvēža preparāta ibrutiniba sintēzes izejvielas iegūšanas paņēmienu.
Tehnikas līmenis
Ibrutinibs ir savienojums ar formulu (I) [1], pretvēža preparāts, kuru lieto ļaundabīgo B-limfoproliferatīvo saslimšanu ārstēšanai
Izejviela jeb pēdējais starpprodukts ibrutiniba (I) sintēzē - savienojums (Π), kurš ietver ibrutiniba pamatstruktūru - pirazolo[3,4-d]pirimidīna biciklisko sistēmu ar (4-fenoksifenil)grupu 3. stāvoklī un N-neaizvietotu (piperidin-3-il)aizvietotāju pie slāpekļa atoma N-l. Ibrutiniba (I) iegūšana no savienojuma (II) notiek ar triviālām metodēm, acilējot to ar akrilskābi kondensējošo aģentu klātbūtnē vai ar akriloilhlorīdu. Savienojumu (II) iegūst no N(l')-aizsargāta starpprodukta (3), noņemot aizsarggrupu Pg ar zināmiem paņēmieniem.
Līdz šim aprakstītās starpprodukta (3) sintēzes metodes ar nelielām variācijām var sagrupēt divos ceļos: 1) Micunobu reakcija starp (3-aril-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amīnu (1) un N-aizsargātu 3-hidroksipiperidīnu (2) [1, 2]; 2) Suzuki reakcija starp (3-halogēn-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amīnu (4) un arilborskābes atvasinājumu (5) [3, 5].
Abos ibrutiniba izejvielas (II) sintēzes variantos izmanto Micunobu reakciju, kuras rezultātā mainās oglekļa atoma optiskā konfigurācija piperidīna fragmenta 3. pozīcijā. Tomēr literatūrā [11] ir ziņas par daļēju racemizāciju Micunobu reakcijas laikā, kas var pasliktināt produkta optisko tīrību.
Literatūrā [4] ir aprakstīts cits strapprodukta (3) sintēzes ceļš, kas neietver Micunobu reakciju. Tā pamatā ir savienojuma (6) reakcija ar (i?)-(piperidin-3-il)hidrazīnu (7) veidojot pirazolu (8), no kura reakcijā ar formamīdu iegūst pirazolo[3,4-d]pirimidīnu (3):
Izejvielu (6) iegūst no 4-fenoksibenzoskābes, pārvēršot to par hlorīdu, tad kondensējot ar malondinitrilu un metilējot (piem., ar dimetilsulfatu). Par optiski aktīvā hidrazīna (7) iegūšanas metodi patenta [4] autori nesniedz detalizētu informāciju.
Zināmām metodēm raksturīga sarežģītība un rūpniecībā neizdevīgu reaģentu izmantošana. Tā, Suzuki reakcija, ko izmanto aromātiska fragmenta ievadršanai starpsavienojuma (3) sintēzē, paredz nestabilas un dārgas arilborskābes izmantošanu, kā ari pirms tam pirazolo[3,4-djpirimidīha substrātā ir nepieciešams ievadīt halogēna atomu (Br vai I), kas prasa papildu stadiju un darbu ar specifiskiem, toksiskiem halogenēšanas reaģentiem. Divos no populārākiem ibrutiniba sintēzes ceļiem optiski aktīvā piperidīna fargmenta ievadīšanai izmanto Micunobu reakciju, kuras laikā var notikt daļēja racemizācija, kas var pasliktināt produkta kvalitāti. Cita metode, pēc kuras pirazola cikla veidošanai izmanto optiski aktīvo (piperidin-3-il)hidrazīna kondensāciju ar l,l-diciano-2-metoksi-2-(4-fenoksifenil)etilēnu, paredz samērā dārgas aizvietotās benzoskābes un toksisko reaģentu izmantošanu; arī optiski aktīvā (piperidin-3-il)hidrazma sintēze, ir sarežģīts process, jo tā detalizēts apraksts nav pieejams.
Izgudrojuma kopsavilkums Tehniskā problēma
Tehnikas līmeņa novērtējums liecina, ka pastāv neapmierināta vajadzība pēc vienkāršāka un tehnoloģiski izdevīgāka alternatīva izejvielas (II) iegūšanas paņēmiena.
Problēmas risinājums
Ibrutiniba izejvielas (II) sintēzē līdz šim netika pielietota tiešā pirazolpirimidīna C-arilēšana pirazola cikla 3. stāvoklī. Ir zināmi daži darbi, kuros parādīta iespēja tieši arilēt pirazola cikla C-3 atomu indazola gredzenā [7-10, 12, 13]. Nav zināma tādu indazolu arilēšana, kas benzola gredzenā satur aminogrupu. Tāpat nav zināma pirazolpirimidīnu arilēšana. Mūsu gadījumā problēmu sarežģī ne tikai potenciāli reaģētspējīgs C-6 atoms pirimidīna ciklā, bet arī aminogrupa 4-NH2. Mēs negaidīti atklājām, ka gan savienojums, kam aizsargāta NH un NH2 grupa (III, Pg2 φ H), gan savienojums ar neaizsargātu NH2 grupu (ΠΙ, Pg2 = H), reaģē ar l-brom-4-fenoksibenzolu pallādija katalizatora klātbūtnē (piemēram, Pd(OAc)2-l,10-fenantrolīna-Cs2CO3 sistēmā), veidojot savienojumu (IV), no kura pēc aizsarggrupu noņemšanas ar zināmām metodēm var viegli iegūt ibrutiniba izejvielu (Π). Piemēram, 4-(benziloksikarbonil)amino-l-[l-(benziloksikarbonil)piperidin-3-il]atvasinājums (III) (Pgi = Pg2 = Cbz) reaģē ar 1 -brom-4-fenoksibenzolu ar augstu konversiju, selektīvi veidojot savienojumu (IV) (Pgi = Pg2 = Cbz) ar labu iznākumu (76 %). Turpmākas hidrogenēšanas (H2, Pd/C, MeOH) rezultātā tiek noņemtas abas Cbz-aizsarggrupas, tādējādi iegūstot ibrutiniba izejvielu (II) ar brīvu NH2 grupu pirimidīna ciklā un brīvu NH-grupu piperidīna fragmentā, kas ar acilēšanas reakciju viegli pārvēršama par ibrutinibu (I).
Turpinot tiešās C-arilēšanas reakcijas izpēti mēs pārsteidzoši atklājām, ka arī savienojums (III) ar neaizsargātu 4-NH2 grupu (Pgi = Boc, Pg2 = H) reaģē ar l-brom-4-fenoksibenzolu
pallādija katalizatora klātbūtnē, veidojot savienojumu (IV) (Pgi - Boc, Pg2 = H) ar labu iznākumu (65 % un vairāk). Tomēr savienojuma (ΙΠ) arilēšanai, kaut arī tā iegūšanai jāievada 2 aizsarggrupas, ir preparatīvas priekšrocības, jo produkts (IV) ar divām aizsarggrupām ir vieglāk izolējams un attīrāms, un reakcijai ir labāks iznākums.
Salīdzinot šajos tiešās arilēšanas procesos iegūtā savienojuma (II) fizikāli-ķīmiskās īpašības un KMR spektrus ar attiecīgiem standarta parauga raksturojumiem, mēs konstatējām, ka šie savienojumi ir identiski. Tātad, neskatoties arī uz neaizsargātas 4-NH2-grupas klātbūtni, savienojuma (III) arilēšana pārsteidzoši notiek ar vēlamo reģioselektivitāti, kā pamatprodukts rodas tieši 3-arilatvasinājums (IV) (Pg2 = H), nevis iespējamie 4-arilamino- vai 6-arilizomēri. Savienojumi (ΙΠ) ar aizsargāto 4-NH2-grupu (piemēram, ar Boc- vai Cbz-aizsardzību) reaģē ar l-brom-4-fenoksibenzolu vēl vieglāk, reakcija notiek ātrāk un pie zemākas temperatūras. Šajā gadījumā novēro arī mazāku blakusproduktu saturu reakcijas maisījumā.
Acilējot starpproduktu (II) ar akriloilhlorīdu zināmos apstākļos [1], iegūst ibrutinibu, kas pēc savām īpašībām ir identisks standarta savienojumam.
Izgudrojuma priekšrocības
Piedāvātais paņēmiens ļauj iegūt ibrutiniba izejvielu (II) ar labu iznākumu tiešās arilēšanas ceļā no zināmā [6] l-(piperidin-3-il)pirazolo[3,4-d]pirimidīn-4-amīna aizsargātajiem atvasinājumiem, kas satur aizsarggrupu pie piperidīna slāpekļa atoma vai tā analoga ar papildu aizsargāto 4-NH2-grupu. Veicot ibrutiniba izejvielas (II) sintēzi pēc šajā izgudrojumā piedāvātās metodes nav jāstrādā ar nestabilu un dārgu arilborskābi vai tās atvasinājumiem, kā arī ar toksiskiem fosfīna ligandiem. Tiešās C-arilēšanas reakcijai piemērotākie ligandi ir slāpekli saturošie heterocikli, piemēram: 1,10-fenantrolīns,.......2,2'-bipiridila atvasinājumi utt., kas ir viegli pieejami, maztoksiski, stabili gaisā un mitrumā, un nepieciešamības gadījumā var tikt reģenerēti no reakcijas maisījuma. Pallādija(II) sāļi, ko izmanto kā katalizatoru C-arilēšanā, reakcijas laikā reducējas līdz amorfajam Pd(0), kas ir viegli atdalāms no reakcijas maisījuma. Nepieciešamības gadījumā, veicot rūpnieciska mēroga sintēzes, pallādiju var pārvērst atpakaļ par vajadzīgo Pd(II) sāli. Aprakstītajā C-3 atoma arilēšanas reakcijā netiek skarts hirālais centrs - piperidīna cikla C-3 atoms, kas pievienots pie pirazola cikla N-l atoma, tādējādi produkta optiskā tīrība nepasliktinās. Ērta metode arilgrupas ievadīšanai ibrutiniba sintēzes beigu posmā ļauj arī viegli iegūt ibrutiniba analogu bibliotēkas turpmākiem bioloģiskiem pētījumiem, variējot ar reakcijā izmantojamajiem arilhalogenīdiem.
Izgudrojuma realizācijas variantu apraksts
Piedāvāto paņēmienu var realizēt dažādos šķīdinātājos, piem., toluolā, ksilolā, dimetilacetamīdā, diglimā, dioksānā, 1,2-dimetoksietānā vai to maisījumos. Kā katalizatoru var izmantot pallādija kompleksus vai sāļus, piem., Pd(OAc)2, PdCh, Pd(CF3COO)2, u.c. Kā ligandus var izmantot dažādus kompleksus veidojošus savienojumus, vislabāk - slāpekli saturošos heterociklus (1,10-fenantrolīnu, 2,2'-bipiridila atvasinājumus u.tml.). Kā bāzi reakcijā var izmantot dažādus sārmu metālu karbonātus, fosfātus, alkoksīdus, piem., CS2CO3, r-BuOK, u.c. Reakcijas temperatūra, atkarībā no atlasītajiem reaģentiem un šķīdinātāja, ir no 80 līdz 180 °C, reakcijas ilgums 4-48 stundas. Paņēmiena realizācijas piemēri sniegti tālāk.
Piemēri
Boc-aizsargātais savienojums (III) (Pgi = Boc, Pg2 = H) un neaizsargātais analogs (Pgi = Pg2 = H) ir aprakstīti patentā [2]. No šīm izej vielām ar zināmām procedūrām sintezē arī N4,Nr-(Boc)2-aizsargāto savienojumu (III) (Pgi = Pg2 = Boc), kā arī N4,Nr-(Cbz)2-aizsargāto savienojumu (III) (Pgi = Pg2 = Cbz).
1. piemērs. ierc-butil-(3i?)-3 - [4-amino-3 -(4-fenoksifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -ilļpiperidīn-1 -karboksilāts) (IV, Pgi = Boc, Pg2 = H)
Reaktorā ievieto savienojumu (III) (Pgi = Boc, Pg2 = H) (318 mg, 1,00 mmol), Pd(OAc)2 (22 mg, 0,10 mmol), 1,10-fenantrolīnu (18 mg, 0,10 mmol), CS2CO3 (358 mg, 1,10 mmol), 1-brom-4-fenoksibenzolu (274 mg, 1,10 mmol) un ksilolu (5 ml). Ampulu aizpilda ar argonu, hermētiski noslēdz un silda pie 160 °C 24 h intensīvi maisot. Reakcijas beigās reaktoru atdzesē līdz istabas temperatūrai, uzmanīgi atver, reakcijas masu izlej EtOAc (20 ml), intensīvi maisa 5 min, filtrē caur celītu un ietvaicē vakuumā. Produktu attīra ar kolonas
hromatogrāfījas palīdzību (eluents CHhCh-MeOH 20:1, produkta Rf — 0,5). Iznākums 234 mg (48 %), viskoza dzeltenīga eļļa. 2. piemērs. ferc-butil-(3i?)-3 -[4-amino-3 -(4-fenoksifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l -ilļpiperidīn-1 -karboksilāts) (IV, Pgi = Boc, Pg2 = H)
Reaktorā ievieto savienojumu (III) (Pgi = Boc, Pg2 = H) (636 mg, 2,00 mmol), Pd(OAc)2 (44 mg, 0,20 mmol), 1,10-fenantrolīnu (36 mg, 0,20 mmol), K2CO3 (304 mg, 2,20 mmol), 1-brom-4-fenoksibenzolu (548 mg, 2,20 mmol) un Ν,Ν-dimetilacetamīdu (DMA) (10 ml). Reaktoru aizpilda ar argonu, hermētiski noslēdz un silda pie 150 °C 16 h intensīvi maisot. Produktu izdala un attīra analoģiski aprakstītajam 1. piemērā. Iznākums 642 mg (66 %), viskoza dzeltenīga eļļa. Produkta analītiskie dati atbilst 1. piemērā iegūtā produkta datiem. 3. piemērs. ?erc-butil-(3i?)-3-[4-amino-3-(4-fenoksifenil)-l H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l -ilļpiperidīn-1 -karboksilāts) (IV, Pgi = Boc, Pg2 = H)
Reaktorā ievieto savienojumu (III) (Pgi = Boc, Pg2 = H) (636 mg, 2,00 mmol), Pd(OAc)2 (44 mg, 0,20 mmol), 4,4'-di(ferc-butil)-2,2'-bipiridīnu (54 mg, 0,20 mmol), K3PO4 (467 mg, 2,20 mmol), l-brom-4-fenoksibenzolu (548 mg, 2,20 mmol) un DMA (10 ml). Reaktoru aizpilda ar argonu, hermētiski noslēdz un silda pie 150 °C 48 h intensīvi maisot. Produktu izdala un attīra analoģiski aprakstītajam 1. piemērā. Iznākums 428 mg (44 %), viskoza dzeltenīga eļļa. Produkta analītiskie dati atbilst 1. piemērā iegūtā produkta datiem. 4. piemērs. .. ______
Benzil-(3i?)-3-[4-(benziloksikarbonilamino)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]piperidīn-l-karboksilāts) (IV, Pgi = Pg2 = Cbz)
Reaktorā ievieto savienojumu (III) (Pgi = Pg2 = Cbz) (973 mg, 2,00 mmol), Pd(OAc)2 (44 mg, 0,20 mmol), 1,10-fenantrolīnu (54 mg, 0,20 mmol), CS2CO3 (716 mg, 2,20 mmol), 1-brom-4-fenoksibenzolu (548 mg, 2,20 mmol) un ksilolu (10 ml). Reaktoru aizpilda ar argonu, hermētiski noslēdz un silda pie 140 °C 16 h intensīvi maisot. Reakcijas beigās rektoru atdzesē līdz istabas temperatūrai, uzmanīgi atver, reakcijas masu izlej EtOAc (40 ml), intensīvi maisa 5 min, filtrē caur celītu un ietvaicē vakuumā. Produktu attīra ar kolonas hromatogrāfījas palīdzību (eluents EtOAc-heksāns 1:2, produkta Rf ~ 0,4). Iznākums 995 mg (76 %), balts amorfs pulveris. 5. piemērs. /erc-butil-(3i?)-3 - [4-(/erc-butoksikarbonilamino)-3 -(4-fenoksifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l-il]piperidm-l-karboksilāts) (IV, Pgi = Pg2 = Boc)
Reaktorā ievieto savienojumu (III) (Pgi = Pg2 = Boc) (837 mg, 2,00 mmol), PdCh (35 mg, 0,20 mmol), 4,4'-di(/erc-butil)-2,2'-bipiridīnu (54 mg, 0,20 mmol), CS2CO3 (717 mg, 2,20 mmol), l-brom-4-fenoksibenzolu (548 mg, 2,20 mmol) un diglimu (10 ml). Reaktora aizpilda ar argonu, hermētiski noslēdz un silda pie 110 °C 20 h intensīvi maisot. Reakcijas beigās ampulu atdzesē līdz istabas temperatūrai, uzmanīgi atver, reakcijas masu izlej EtOAc (40 ml), intensīvi maisa 5 min, filtrē caur celītu un ietvaicē vakuumā. Produktu attīra ar kolonas hromatogrāfijas palīdzību (eluents EtOAc-heksāns 1:4, produkta Rf~ 0,3). Iznākums 727 mg (62 %), balts amorfs pulveris. 6. piemērs. 3-(4-fenoksifenil)-1 -[(3i?)-piperidin-3 -il]-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidīn-4-amīns (II) Savienojumu (IV) (Pgi = Pg2 = Boc) (2,93 g, 5,00 mmol) suspendē metanolā (15 ml). Pievieno 33 % HC1 (3 ml), reakcijas masu silda 4 h pie 50 °C intensīvi maisot (reakcijas laikā izdalās gāze!). Reakcijas beigās šķīdumu atdzesē un ietvaicē sausu (uzmanību! tvaiki satur HC1!). Atlikumam pievieno piesātināto Na2CC>3 šķīdumu (5 ml) un ekstraģē ar EtOAc (3x10 ml). Ekstraktu žāvē virs Na2S04 un ietvaicē vakuumā. Iznākums 1,89 g (98 %). Balta amorfa masa.
No N4,N' -(Cbz)2-aizsargātā savienojuma (IV) (Pgi = Pg2 = Cbz) ar standarta hidrogenēšanas procedūru Pd/C katalizatora klātbūtnē ar 99 % iznākumu iegūst savienojumu (II), kas ir identisks augstāk iegūtajam no N4,N1'-(Boc)2-aizsargātā savienojuma (TV) (Pgi = Pg2 = Boc). Rūpnieciskā pielietojamība
Paņēmiens ir realizējams farmaceitiskajā rūpniecībā izmantojamos apstākļos un aparatūrā. Tas ļauj iegūt produktu, kas attīrāms ar rutīnas metodēm līdz farmaceitiskai kvalitātei (>99 % pamatvielas saturs), viegli atdalāmiem piemaisījumiem un utilizējamiem atkritumiem.
LITERATŪRAS SARAKSTS
Patentu literatūra [1] WO2008/121742.
[2] US2008/007621.
[3] WO2012/158795.
[4] WO2014/139970.
[5] W02009/062118.
[6] WO2012/058645. Pārējā literatūra [7] A. Ben-Yahia, M. Naas, S. E1 Kazzouli, E. M. Essassi, G. Guillaumet, Eur. J. Org. Chem., 7075 (2012).
[8] M. Naas, S. E1 Kazzouli, E. M. Essassi, M. Bousmina, G. Guillaumet, J. Org. Chem., 79,7286 (2014).
[9] M. Ye, A. J. F. Edmunds, J. A. Morris, D. Sale, Y. Zhang, J.-Q. Yu, Chem. Sci., 4, 2374 (2013).
[10] A. Unsinn, P. Knochel, Chem. Commun., 48,2680 (2012).
[11] T. S. Kaufman, Tetrahedron Lett., 37, 5329 (1996).
[12] K. M. Engle, J.-Q. Yu, J. Org. Chem., 78, 8927 (2013).
[13] M. Ye, G.-L. Gao, A. J. F. Edmunds, P. A. Worthington, J. A. Morris, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc., 133,19090 (2011).
Claims (5)
- PRETENZIJAS1. Paņēmiens ibrutiniba izejvielas - savienojuma ar formulu (II):iegūšanai, kas ietver savienojuma ar formulu (III):kur Pgi ir Boc, Cbz, Bn; Pg2 ir H, Boc, Cbz, Bn, arilēšanu ar l-brom-4-fenoksibenzolu Pd katalizatora, slāpekli saturoša liganda un bāzes klātbūtnē organiskā šķīdinātājā, ar sekojošu produkta ar formulu (IV):kur Pgi ir Boc, Cbz, Bn; Pg2 ir H, Boc, Cbz, Bn, izdalīšanu un aizsarggrupu noņemšanu ar zināmiem paņēmieniem.
- 2. Paņēmiens saskaņā ar 1. pretenziju, turklāt arilēšanas katalizators izvēlēts no rindas: Pd(OAc)2, PdCh, Pd(CF3COO)2, ligands izvēlēts no rindas: 1,10-fenantrolīns, 2,2'-bipiridils vai tā atvasinājumi, un bāze izvēlēta no rindas: CS2CO3, K2CO3, K3PO4, šķīdinātājs izvēlēts no rindas: ksilols, Ν,Ν-dimetilacetamīds, diglims.
- 3. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no iepriekšējām pretenzijām, turklāt vēlamais arilēšanas katalizators ir Pd(OAc)2, vēlamais ligands ir 1,10-fenantrolīns, vēlamā bāze ir CS2CO3 un vēlamais šķīdinātājs ir ksilols vai N,N-dimetilacetamīds.
- 4. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no iepriekšējām pretenzijām, turklāt arilēšanu veic 80-180 °C temperatūrā 4—48 stundas.
- 5. Starpprodukts ar formulu (IV, Pgi = Pg2 = Cbz) paņēmiena saskaņā ar 1. pretenziju realizēšanai.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-15-98A LV15201B (lv) | 2015-08-31 | 2015-08-31 | Ibrutiniba izejvielas iegūšanas paņēmiens |
| GB1800657.7A GB2556535B (en) | 2015-08-31 | 2015-11-13 | A method for preparation of ibrutinib precursor |
| PCT/LV2015/000009 WO2017039425A1 (en) | 2015-08-31 | 2015-11-13 | A method for preparation of ibrutinib precursor |
| CA2987708A CA2987708C (en) | 2015-08-31 | 2015-11-13 | A method for preparation of ibrutinib precursor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-15-98A LV15201B (lv) | 2015-08-31 | 2015-08-31 | Ibrutiniba izejvielas iegūšanas paņēmiens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LV15201A true LV15201A (lv) | 2017-03-20 |
| LV15201B LV15201B (lv) | 2017-07-20 |
Family
ID=54754721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LVP-15-98A LV15201B (lv) | 2015-08-31 | 2015-08-31 | Ibrutiniba izejvielas iegūšanas paņēmiens |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA2987708C (lv) |
| GB (1) | GB2556535B (lv) |
| LV (1) | LV15201B (lv) |
| WO (1) | WO2017039425A1 (lv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107674079B (zh) * | 2017-09-27 | 2019-12-13 | 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 | 一种伊布替尼的合成方法 |
| CN113200986A (zh) * | 2021-04-29 | 2021-08-03 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种伊布替尼中间体的制备方法 |
| CN114940678B (zh) * | 2021-09-26 | 2023-02-07 | 上海贵之言医药科技有限公司 | 一种吡唑并嘧啶酯类化合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080007621A1 (en) | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Sbc Knowledge Ventures, Lp | System and method of controlling access to an entrance |
| SG10202107066WA (en) | 2007-03-28 | 2021-07-29 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| JP2011503103A (ja) | 2007-11-07 | 2011-01-27 | フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | タンパク質輸送の調節方法 |
| EP2632898A4 (en) | 2010-10-29 | 2014-04-02 | Biogen Idec Inc | HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER |
| US9376438B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-28 | Principia Biopharma, Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| JP6777398B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2020-10-28 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 薬剤を調製するための方法と中間体 |
-
2015
- 2015-08-31 LV LVP-15-98A patent/LV15201B/lv unknown
- 2015-11-13 GB GB1800657.7A patent/GB2556535B/en active Active
- 2015-11-13 CA CA2987708A patent/CA2987708C/en active Active
- 2015-11-13 WO PCT/LV2015/000009 patent/WO2017039425A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV15201B (lv) | 2017-07-20 |
| GB2556535A (en) | 2018-05-30 |
| WO2017039425A1 (en) | 2017-03-09 |
| CA2987708A1 (en) | 2017-03-09 |
| GB201800657D0 (en) | 2018-02-28 |
| GB2556535B (en) | 2020-10-14 |
| CA2987708C (en) | 2022-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2815506C (en) | Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride | |
| CA3143490C (en) | Disubstituted pyrazole compounds as ketohexokinase inhibitors | |
| WO2008001195A2 (en) | Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors | |
| EP3712140A1 (en) | Quaternary heteroatom containing compounds | |
| AU2010215524A1 (en) | Novel ortho-aminoamides for the treatment of cancer | |
| EP4416131A1 (en) | Ras inhibitors, compositions and methods of use thereof | |
| LV15201A (lv) | Ibrutiniba izejvielas iegūšanas paņēmiens | |
| KR101378260B1 (ko) | 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 | |
| Chang et al. | Parallel synthesis of natural product-like polyhydroxylated pyrrolidine and piperidine alkaloids | |
| Davies et al. | Asymmetric synthesis of 3, 4-anti-and 3, 4-syn-substituted aminopyrrolidines via lithium amide conjugate addition | |
| Aga et al. | Natural (−)‐Vasicine as a Novel Source of Optically Pure 1‐Benzylpyrrolidin‐3‐ol | |
| KR20130026414A (ko) | 3-(치환된 디히드로이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 다형체 및 이의 약학적 조성물 | |
| Faugeroux et al. | Synthesis and biological evaluation of conformationally constrained analogues of the antitubercular agent ethambutol | |
| KR20110018370A (ko) | Ｒｈｏ-키나아제 억제제 화합물의 제조 방법 | |
| Chan et al. | Pyrrolidinones derived from (S)-pyroglutamic acid. Part 3. β-Aminopyrrolidinones | |
| Kishore et al. | Novel synthesis of carbohydrate fused α-amino γ-lactams and glycopeptides by NIS mediated ring opening of donor–acceptor substituted cyclopropanes | |
| Weck et al. | Does the exception prove the rule? A comparative study of supramolecular synthons in a series of lactam esters | |
| AU2018201013B2 (en) | Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride | |
| Xiao et al. | Highly stereoselective synthesis of novel spiroimidazolidinones directed by pyridine prolinamide | |
| AU2014269229B2 (en) | Bicyclic derivative containing pyrimidine ring, and preparation method therefor | |
| Huber et al. | Application of the concept of oxime library screening by mass spectrometry (MS) binding assays to pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as potential inhibitors of γ-aminobutyric acid transporter 1 (GAT1) | |
| Vargas-Caporali et al. | Synthesis of Diastereomeric Pyrrolidine Sulfamides via Anchimerically Assisted Nucleophilic Substitution Reactions | |
| EA043635B1 (ru) | Дизамещенные пиразольные соединения в качестве ингибиторов кетогексокиназы | |
| HK40062437B (en) | Disubstituted pyrazole compounds as ketohexokinase inhbitors | |
| HK40015419B (en) | Carboxylic acid derivative as at2r receptor antagonist |