[go: up one dir, main page]

LV14884B - 1,4-dihidropiridin-4-il-piridīnija atvasinājumi kā jauni adenozīna A2A receptora agoallostēriskie modulatori - Google Patents

1,4-dihidropiridin-4-il-piridīnija atvasinājumi kā jauni adenozīna A2A receptora agoallostēriskie modulatori Download PDF

Info

Publication number
LV14884B
LV14884B LVP-13-02A LV130002A LV14884B LV 14884 B LV14884 B LV 14884B LV 130002 A LV130002 A LV 130002A LV 14884 B LV14884 B LV 14884B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
dihydropyridin
modulators
och
imacrine
emacr
Prior art date
Application number
LVP-13-02A
Other languages
English (en)
Other versions
LV14884A (lv
Inventor
Gunārs DUBURS
Jānis Kloviņš
Imanta Brūvere
Ramona PETROVSKA
Ilona Mandrika
Vita Ignatoviča
Egils Bisenieks
Jānis ULDRIĶIS
Jānis Poikāns
Brigita VĪGANTE
Original Assignee
Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts
Latvijas Biomedicīnas Pētījumu Un Studiju Centrs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts, Latvijas Biomedicīnas Pētījumu Un Studiju Centrs filed Critical Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts
Priority to LVP-13-02A priority Critical patent/LV14884B/lv
Publication of LV14884A publication Critical patent/LV14884A/lv
Publication of LV14884B publication Critical patent/LV14884B/lv

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Izgudrojums attiecas uz bioķīmiju un medicīnu, konkrēti 1,4-dihidropiridīn-4-ilpiridīnija sāļu atvasinājumiem kā adenozīna A2A receptoru allostēriskiem modulatoriem.
Vielas, kas ietekmē adenozīna A2A receptorus, regulē dažādas svarīgas organisma funkcijas, piemēram, tādas kā miokarda apgādi ar skābekli, koronāro asins plūsmu, dopamīna un glutamīna izmeti smadzenēs, ietekmē parkinsonisma un depresijas sindromu, regulē pretiekaisuma procesus, ietekmē bezmiegu, kā arī sāpju slieksni [1-4].
Mūsu izpēte saistīta ar adenozīna A2A receptoru agoallostēriskiem modulatoriem, kuriem piemīt kā agonista aktivitāte tā arī ortostēriskā liganda pozitīvā allostēriskā modulācija. Līdz šim A2A receptoram vēl nav aprakstīti pozitīvie allostēriskie modulātori. Turklāt līdz šim visi pētītie A^ receptoru agonisti ir vai nu purina atvasinājumi (istradefyllins - kuru FDA 2008.g. aktivitātes nepietiekamības dēļ neapstiprināja kā parkinsonisma pārbaudes preparātu [5ļ, sonedenosons - kurš iziet II klīnikas fāzi kā diabētisko brūču rašanās novērsējs [6]) vai arī adenozīna atvasinājumi (GW328267X (IB-MECA, UK432097) - kuri iziet II klīnisko fāzi kā līdzekļi astmas un reimatoīdā artrīta ārstēšanai [6]).
Mūsu pētītās vielas ir jauni savienojumi - 1,4-dihidropiridīna atvasinājumi 1-9 (1 .tabula).
1. Tabula
N.p.k. R R1 Py cAMF līmenis, %*
agonista aktivitāte allostēriska modulatora aktivitāte
1. COOC2H5 CH2COC6H4OCH3-4 3 41 ±34 211±57
2. cooc2h5 CH(CH3)COC6H5 4 48±10 205±36
3. COO(CH2)2OC4H9 CH(CH3)COC6H5 3 119±20 318±21
4. CN CH(CH3)COC6H4OCH2C6H5-4 3 179±32 378±49
5. COCHg CH(CH3)COC6H4OCH2C6H5-4 3 146±50 354±73
6. cooch3 CH(CH3)COC6H4OCH2C6H5-4 3 127±39 228±87
7. cooc2h5 CH(CH3)COC6H4OCH2C6H5-4 3 127±20 256±88
8. cooc2h5 CH(CH3)COC6H4OCH2C6H5-4 4 97±35 162±75
9. COOAd-1 CH(CH3)COC6H4OCH2C6H5-4 3 30±1 134±1
*Rezultati attēloti kā vidējais mērījums ± vidējā standartkļūda no vismaz 3 neatkarīgiem eksperimentiem. Liganda agonista un allostēriskā modulatora aktivitāte tiek salīdzināta ar 1μΜ NECAs cAMF līmeni (100%).
Tā kā adenozīna A2A receptors veic daļu no fizioloģiskām funkcijām, stimulējot adenilātciklāzes aktivitāti, allostērisko modulatoru funkcionālā aktivitāte tika pārbaudīta ar intracelulārā cikliskā adenozīnmonofosfāta (cAMF) līmeņa noteikšanas metodi
Izgudrojuma izpildes piemēri
Metodes un materiāli
Vispārējais sintēzes apraksts
Ekvivalentus daudzumus attiecīgā 2,6-dimetil-3,5-diaizvietoto-4-(3- vai 4-piridil)1,4-dihidropiridīna un alkilējošā aģenta vāra 2-30 h (atkarībā no alkilētāja reaģētspējas) benzolā vai acetonā. Reakcijas iznākums 61-98%. Visi produkti ir bāli vai intensīvi dzeltenas kristāliskās vielas. Vielu identifikācijai izmantota KMR spektrometrija un masspektrometrija.
.Piemērs. 1 -(4-Metoksibenzoil)metiI-3-(2,6-dimetil-3,5-dietoksikarbonil-1,4dihidropiridil-4)-piridīnija bromīds (1)
PMR (DMSO-d65 δ): 1,11 (6H, t, J=7 Hz, 3.5-COOCHpCH3): 2,30 (6h, s, 2,6-CH3); 3,90 (3H, s, OCH3); 3,96-4,05 (4H, m, 3,5-COOCH2); 5,01 (1H, s, 4-H); 6,42 (2H, s, N+CH2); 7,18 (2H, d, J=8 Hz, Ph-3,5-H); 8,03 (2H, d, J=8 Hz, Ph-2,6-H); 8,13 (1H, t, J=6,4 Hz, Py-5-H); 8,46 (1H, d, J=6,5 Hz, Py-4-H); 8,75 (1H, s, 1-NH); 8,78 (1H, d, J=6,4 Hz, Py-6H); 9,16 m.d. (1H, s, Py-2-H); LC-MS: 478 (Mbāzei·)·.
2.Piemērs. 1 -[(1 ’-Benzoil)etil]-3-(2,6-dimetil-3,5-dietoksikarbonil-1,4-dihidropiridil4)-piridīnija bromīds (2)
PMR (CDCb, δ): 1,22 (3H, t, J=6,8 Hz, 3-CQOCH?CHa); 1,24 (3H, t, J=6,8 Hz, 5COOCH2CH3); 1,94 (3H, d, J=8,2 Hz, N+-CHCH3); 2,49 (6H, s, 2,6-CH3); 4,11 un 4,12 (2x2H, divi k, J=7,2 Hz, 3- un 5-COOCH2); 5,22 (1H, s, 4-H); 7,48-7,71 (3H, m, Ph3,4,5-H); 7,95 (2H, d, J=6,4 Hz, Py-3,5-H); 8,06 (1H, k, J=7,4 Hz, N+-CHCH3); 8,26 (1H, s, 1-NH); 8,36 (2H, d, J=7,8 Hz, Ph-2,6-H); 9,24 m.d. (2H, d, J=6,8 Hz, Py-2,6-H); LCMS: 462 (Mbāzei)'.
3. Piemērs. 1 -[(1 ’-Benzoil)etil]-3-[2,6-dimetil-3,5-di(2’-butoksietoksikarbonil)-1,4dihidropiridil-4]-piridīnija bromīds (3)
PMR (CDCIs, δ): 0,88 (3H, t, J=7,2 Hz, 3-(CH2)3CH3); 0,91 (3H, t, J=7,2 Hz, 5(CH2)3CH3); 1,28-1,40 (4H, m, OCH2CH2CH2CH3); 1,47-1,58 (4H, m,
OCH?CH2CH2CH3); 1,97 (3H, d, J=7,2 Hz, N+-CHCH3); 2,46 un 2,49 (2x3H, divi s, 2- un 6-CH3); 3,38-3,46 (4H, m, 3,5-OCH2CH2CH2CH3); 3,51-3,65 (4H, m, 3,5COOCHpCHpO); 4,16 un 4,17 (2x2H, divi t, J=4,8 Hz, 3- un 5-COOCH2); 5,16 (1H, s, 4H); 7,39 (1H, s, 1-NH); 7,57 (2H, t, J=7,6 Hz, Ph-3,5-H); 7,65 (1H, t, J=7,4 Hz, Ph-4-Η); 7,76 (1H, dd, Ji=7,6 Hz, J2=6,4 Hz, Py-5-H); 8,30 (1H, k, J=7,2 Hz, N+-CHCH3); 8,40 (2H, d, J=7,2 Hz, Ph-2,6-H); 8,50 (1H, d, J=8 Hz, Py-4-H); 8,79 (1H, d, J=6,4 Hz, Py-6H); 9,50 m.d. (1H, s, Py-2-H); LC-MS: 608 (Mbāzei)+.
4. Piemērs. 1 -[1 ’(4-Benziloksibenzoil)etil]-3-(2,6-dimetil-3,5-diciano-1,4-dihidropiridil-4)piridīnija bromīds (4)
PMR (DMSO-de, δ): 1,96 (3H, d, J=7,6 Hz, N+-CHCH3); 2,09 (6H, s, 2,6-CH3); 4,99 (1H, s, 4-H); 5,28 (2H, s. OCH2Ph); 7,06 (1H, k, J=7,6 Hz, N+-CHCH3); 7,26 (2H, d, J=8,8 Hz, Ph-2,6-H); 7,34-7,49 (5H, m, Ph); 8,10 (2H, d, J=8,8 Hz, Ph-3,5-H); 8,34 (1H, dd, J1=8 Hz, J2=6,8 Hz, Py-5-H); 8,74 (1H, d, J=8 Hz, Py-4-H); 9,19 (1H, s, Py-2-H);
9,20 (1H, s, 1-NH); 9,92 m.d. (1H, d, J=6,8 Hz, Py-6-H); LC-MS: 476 (Mbāzei)+.
5. Piemērs. 1 -[1 ’(4-Benziloksibenzoil)etil]-3-(2,6-dimetil-3,5-diacetil-1,4-dihidropiridil-4)-piridīnija bromīds (5)
PMR (CDCI3, 5): 1,90 (3H, d, J=7,2 Hz, N+-CHCH3); 2,27 (3H, s, 2-CH3); 2,33 (3H, s, 6-CH3); 2,48 (3H, s, 3-COOCH3); 2,53 (3H, s, 5-COOCH3); 5,14 (2H, s, QCH?Ph); 5,25 (1H, s, 4-H); 7,10 (2H, d, J=9,2 Hz, Ph-3,5-H); 7,25-7,32 (5H, m, Ph); 7,78 (1H, dd, J1=8 Hz, J2=6 Hz, Py-5-H); 7,94 (1H, k, J=7,2 Hz, N+-CHCH3); 8,00 (1H, s, 1-NH); 8,34 (2H, d, J=9,2 Hz, Ph-2,6-H); 8,51 (1H, d, J=6 Hz, Py-4-H); 8,62 (1H, d, J=8 Hz, Py-6-H); 9,31 m.d. (1H, s, Py-2-H); LC-MS: 510 (Mbazei)+.
6. Piemērs. 1 -[1 ’(4-Benziloksibenzoii)etil]-3-(2,6-dimetil-3,5-dimetoksikarbonil-1,4dihidropiridil-4)-piridīnija bromīds (6)
PMR (CDCI3, δ): 1,94 (3H, d, J=7,6 Hz, N+-CHCH3); 2,43 un 2,46 (2x3H, divi s, 2un 6-CH3); 3,64 un 3,66 (2x3H, divi s, 3- un 5-COOCH3); 5,13 (1H,s, 4-H); 5,15 (2H, s, OCH2Ph): 7,09 (1H, s, 1-NH); 7,12 (2H, d, J=9,2 Hz, Ph-2,6-H); 7,32-7,43 (5H, m, Ph); 7,79 (1H, dd, Ji=8 Hz, J2=2 Hz, Py-5-H); 8,27 (1H, k, J=7,2 Hz, N+-CHCH3); 8,41 (2H, d, J=9,2 Hz, Ph-3,5-H); 8,42 (1H, d, J=8 Hz, Py-4-H); 8,81 (1H, d, J=6,4 Hz, Py-6-H); 9,47 m.d. (1H, s, Py-2-H); LC-MS: 540 (Μ^θί)’.
7. Piemērs. 1 -[1 ’(4-Benziloksibenzoil)etil]-3-(2,6-dimetil-3,5-dietoksikarbonil-1,4-dihidropiridil-4)-piridīnija bromīds (7)
PMR (CDCI3, δ):1,21 un 1,24 (2x3H, divi t, J=7 Hz. 3,5-COOCH2CH3): 1,94 (3H, d, J=7,2 Hz, N+-CHCH3); 2,44 un 2,47 (2x3H, divi s, 2,6-CH3); 4,09 un 4,10 (2x2H, divi k, J=7 Hz, 3,5-COOCH2); 5,13 (1H, s, 4-H); 5,14 (2H, s, QCH2CrHr): 7,11 (2H, d, J=9 Hz, Ph-3,5-H); 7,30-7,45 (6H, m, 1-NH un Ph); 7,78 (1H, dd, J=8 Hz, J=6,2 Hz, Py-5-H);
8.21 (1H, k, J=7,2 Hz, N+-CHCH3); 8,33-8,47 (3H, m, Ph-2,6-H un Py-4-H); 8,90 (1H, d, J=6,2 Hz, Py-6-H); 9,40 m.d. (1H, s, Py-2-H) LC-MS: 568 (Mbāzei)·.
8. Piemērs. 1-[1 ’(4-Benziloksibenzoil)etil]-4-(2,6-dimetil-3,5-dietoksikarbonil-1,4-dihidropiridil-4)-piridīnija bromīds (8)
PMR (CDCIg, δ): 1,19-1,28 (6H, m, 3.5-CQOCH2CH3): 1,92 (3H, d, J=7 Hz, N+CHCHa): 2,49 (6H, s, 2,6-CH3); 4,06-4,18 (4H, m, 3,5-COOCH2); 5,13 (2H, s, OCH?Ph);
5.22 (1H, s, 4-H); 7,10 (2H, d, J=8,6 Hz, Ph-3,5-H); 7,35-7,42 (5H, m, Ph); 7,93 (2H, d, J=6,8 Hz, Py-3,5-H); 8,00 (1H, k, J=7 Hz, N+-CHCH3); 8,25 (1H, pl.s, 1-NH); 8,36 (2H, d, J=8 Hz, Ph-2,6-H); 9,24 m.d. (2H, d, J=6,8 Hz, Py-2,6-H); LC-MS: 568 (Mbāzei)'.
9. Piemērs. 1 -[1 ’(4-Benziloksibenzoil)etil]-3-[2,6-dimetil-3,5-di(1 -adamantiloksikarbonil)-1,4-dihidropiridil-4]-piridīnija bromīds (9)
PMR (CDCI3, δ): 1,61-1,64 (12H, m, Ad-6-CH2); 1,95 (3H, d, J=7,2 Hz, N+-CHCH3); 2,02-2,11 (18H, m, Ad-p-CH2 un Ad-y-CH); 2,39 (6H,s, 2,6-CH3); 5,02 (1H,s, 4-H); 5,15 (2H,s, QCH2Ph): 7,02 (1H, s, 1-NH); 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz, Ph-3,5-H); 7,78 (1H, dd, Ji=8 Hz, J2=6,4 Hz. Py-5-H); 8,22 (1H, k, J=7,2 Hz, N+-CHCH3); 8,41 (3H, d, J=8,8 Hz, Ph-2,6-H un Py-4-H); 8,84 (1H, d, J=6,4 Hz, Py-6-H); 9,35 m.d. (1H, s, Py-2-H); LC-MS: 782 (Mbāzei)+·
Intracelulārā cAMF līmeņa noteikšana
Ar A2A receptoru stabili transfektētas cilvēka Flp-ln™-HEK 293 šūnas (Invitrogeri) tiek audzētas DMEM vidē, kas ir papildināta ar 10% embrionālo liellopu serumu, 2μΜ Lglutamīnu, streptocīda/penicilīna un higromicīna B maisījumu pie 37 °C , 5% CO2 klātbūtnē. Intracelulārāis cAMF līmenis tiek mērīts ar LANCE™ cAMF kita (Perkin ΕΙπιβή palīdzību pēc ražotāja instrukcijām. LANCE pamatā ir fluorescences rezonanses enerģijas pārnese, metode, kurā enerģija tiek pārnesta no eiropija (Eu) donora uz fluoroforo akceptoru (Alexa-647 krāsvielu). cAMF līmeņa noteikšanai šūnas tiek sadalītas baltajā 384-dobīšu platē (Cosfar) koncentrācijā 1x104 šūnas uz dobīti. Šūnām tiek pievienotas Alexa-anti cAMF antivielas atšķaidījumā 1:100 un tās tiek inkubētas attiecīgā liganda (100μΜ) vai liganda (100μΜ) un A2A receptora agonista 5'-Netilkarboksamidoadenozīna (ΝΕΟΑ,ΙμΜ) klātbūtnē 30 min. Detekcijas maisījums, kas satur Eu- streptavidīna/biotīna-cAMF kompleksu tiek pievienots katrai dobītei un tālāk inkubēts 1h istabas temperatūrā. Plates tiek nolasītas ar Victor3™V (Perkin Elmef) plaša lasītāja palīdzību. Fluorescences signāls tiek mērīts pie 665 nm un 615 nm un pārvērsts cAMF koncentrācijā. Reālais cAMF daudzums tiek aprēķināts katram paraugam, izejot no cAMF standarta līknes.
Rezultāti un secinājumi
1. 1,4-dihidropiridīn-4-il-piridīnija sāļu atvasinājumi 1-9 ir jaunu oriģinālu savienojumu grupa, kas iedarbojas uz adenozīna A2A receptoriem.
2. 1,4-dihidropiridīn-4-il-piridīnija sāļu atvasinājumu kā allostērisko modulatoru priekšrocība, salīdzinot ar ortostēriskajiem ligandiem, ir to spēja ievērojami palielināt endogēnā liganda efektivitāti un/vai afinitāti.
Literatūra
1. Mantell S.J. et al. Bioorganic Med. Chem. Lett. 2009,19, 4471-4475.
2. Lee C.B., Koh H.C. Autonomie Neuroscienve: Basic and Clinical 2009,146, 70-75.
3. Moreau J., Huber G. Brain Res. Reviews 1999, 31(1), 68-82.
4. Dip R.G. Veterinary Journal 2009, 179, 38-49.
5. LeVVitt P.A. et al. Ann.Neurol. 2008, 63(3), 295-302.
6. Hasko G. et al. Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 759-770.

Claims (3)

  1. Patenta pretenzijas
    1. Savienojumi ar kopīgo formulu
    H3C
    R
    Br
    N-R
    R
    N
    H
    CH kur R=COOAIk (Alk=CH3, C2H5,1-adamantil, CHaCHsOC^g), COCH3i CN; R1=CH2COC6H4OCH3-4, CH(CH3)COC6H5, CH(CH3)COC6H4OCH2C6H5 un A = 3-Py, 4-Py
  2. 2. (1.) punktā minēto savienojumu izmantošana ārstniecisku vielu iegūšanai iekaisumu, hroniskas obstruktīvas plaušu slimības, diabētisko čūlu ārstēšanai un arteriālā asinsspiediena regulēšanai.
  3. 3, (2.) punktā minēto ārstniecisko vielu izmantošana iekaisumu, hroniskas obstruktīvas plaušu slimības, diabētisko čūlu ārstēšanai un arteriālā asinsspiediena regulēšanai.
LVP-13-02A 2013-01-17 2013-01-17 1,4-dihidropiridin-4-il-piridīnija atvasinājumi kā jauni adenozīna A2A receptora agoallostēriskie modulatori LV14884B (lv)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-13-02A LV14884B (lv) 2013-01-17 2013-01-17 1,4-dihidropiridin-4-il-piridīnija atvasinājumi kā jauni adenozīna A2A receptora agoallostēriskie modulatori

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-13-02A LV14884B (lv) 2013-01-17 2013-01-17 1,4-dihidropiridin-4-il-piridīnija atvasinājumi kā jauni adenozīna A2A receptora agoallostēriskie modulatori

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LV14884A LV14884A (lv) 2014-07-20
LV14884B true LV14884B (lv) 2014-10-20

Family

ID=51176766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-13-02A LV14884B (lv) 2013-01-17 2013-01-17 1,4-dihidropiridin-4-il-piridīnija atvasinājumi kā jauni adenozīna A2A receptora agoallostēriskie modulatori

Country Status (1)

Country Link
LV (1) LV14884B (lv)

Also Published As

Publication number Publication date
LV14884A (lv) 2014-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Reddy et al. Library design, synthesis, and screening: pyridine dicarbonitriles as potential prion disease therapeutics
JP6531100B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての置換ニコチンアミド誘導体
EP1861387B1 (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof
TWI865562B (zh) (r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧醯胺之多晶型物
AU2015365465B2 (en) Amido thiadiazole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors
JP2013513596A5 (lv)
EP3009427A1 (en) Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
DK2668160T3 (en) TRPM8 receptor antagonists
BR112014016165B1 (pt) Benzaldeído substituído, seus usos, e composição farmacêutica
BR112015022288B1 (pt) 2-aminopirimidin-6-onas e análogos exibindo atividades anticâncer e antiproliferativas, seus usos, e composição farmacêutica
JP5301284B2 (ja) 特定の化学物質、組成物および方法
US20180092866A1 (en) Substituted n-([1,1'-biphenyl]-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide analogs as inhibitors for beta-catenin/b-cell lymphoma 9 interactions
US9199965B2 (en) Benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
KR20210126150A (ko) Ppar 효능제, 화합물, 제약 조성물, 및 그의 사용 방법
JP2008516902A5 (lv)
JP5178526B2 (ja) 化合物、組成物および方法
Ośmiałowski et al. 2-acylamino-and 2, 4-Bis (acylamino) pyrimidines as supramolecular synthons analyzed by multiple noncovalent interactions. DFT, X-ray diffraction, and NMR spectral studies
JP2023528659A (ja) Ｎｅｋ７キナーゼの阻害剤
CN101360717A (zh) 新颖的杂环
ME01058B (me) Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
JP2019521964A5 (lv)
KR20190086445A (ko) Dyrk1 억제제로서의 벤조사이아졸 유도체
JP6377139B2 (ja) ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのピリドン誘導体
TW202140444A (zh) Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法
LV14884B (lv) 1,4-dihidropiridin-4-il-piridīnija atvasinājumi kā jauni adenozīna A2A receptora agoallostēriskie modulatori