LU86044A1 - Nouvelles preparations pharmaceutiques - Google Patents

Description

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La présente invention concerne de nouvelles préparations pharmaceutiques,en particulier de nouvelles préparations pharmaceutiques comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique, en combinaison 5 déterminée.

Le composé kétotifène (D.C.I.), qui répond à la

formule I

OCfe 15 f CMç est un agent à activité thérapeutique connu, ayant d'intéressantes propriétés anti-anaphylactiques ; en particulier 20 il présente un effet inhibiteur prononcé sur les systèmes médiateurs responsables d'une réaction anaphylactique et a trouvé des applications répandues en prévention ou prophylaxie à long terme de toutes les formes d'asthme bronchique, de bronchites allergiques et des symptômes asthmatiques 25 associés au rhume des foins. Il a aussi trouvé des applications en prévention et traitement des allergies multiples, des rhinites allergiques et des dermatoses aller giques. Ainsi qu'on l'a noté, son action s'exerce au niveau des systèmes médiateurs. Il est pratiquement dénué d'activité 30 bronchodilatatrice directe significative et, dans son application, par exemple pour le traitement de l'asthme, son uti-« lité pratique est essentiellement préventive ou prophylactique.

Les xanthines à activité anti-asthmatique comprennent à 4 » 2 une classe importante et reconnue de composés dont le représentant le plus couramment employé est la théophylline, médicament anti-asthmatique classique, de formule lia

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Ces xanthines forment une classe caractéri-15 sée , sur le plan pharmacologique, par leur activité relaxante des muscles lisses et, contrairement au ké-totifène, leur utilisation dans le traitement de l'asthme E est une conséquence de leur activité bronchodilatatrice, à savoir liée à leur aptitude à prévenir ou à interrompre * 20 une bronchoconstriction pendant une crise d'asthme.

Du fait de son étiologie complexe, le traitement de l'asthme est généralement effectué en employant un régime thérapeutique mixte et on trouve, dans la technique, des descriptions de co-traitement employant le kéto-25 tifène et la théophylline dans le traitement de l'asthme.

La première motivation qui incite à effectuer un co-traite-ment kétotifène/théophylline est, bien entendu, l’avantage de complémentarité de l'efficacité inhibitrice (prophylactique) du kétotifène et de l'activité bronchodilatatrice 30 directe de la théophylline. En outre, de nombreux comptes rendus ont attiré l'attention sur l'effet compensatoire avantageux présenté par l'interaction de l'activité dépressive sur le SNC inhérente au kétotifène et de l'activité stimulante sur le SNC inhérente à la théophylline.

35 Plus récemment, est apparu un nombre plus limité de à * 3 t rapports suggérant l'efficacité possible d'un co-traitement kétotifène/théophylline à faible dose, à savoir dans lequel des posologies normales de kétotifène sont employées en combinaison avec des posologies de théophylline inférieures 5 aux posologies normales, par exemple des posologies aussi ^ faibles que la moitié des posologies normales de théo phylline: voir, par exemple : i) A. Franck, Wiener Med. Wochenschrift, 129, (suppl. 54), 6 (1979) ; 10 ii) A.G. Palma-Carlos, Allerg. Immunol. (Paris) 14_, (4) 46-64 (1982) ; iii) Celga et al., Allergolog. Immunopathol., £, 387 (1980) ; et iv) Stableforth et al., communication orale au Xllème 15 Congrès de l'Académie Européenne d'Allergologie et d'immunologie Clinique, Rome, septembre 1983.

Chaque fois que l'on a proposé un co-traitement ké-- totifène/théopylline à faible dose, la raison en a été soit les activités compensatoires dépressive sur le SNC/stimu-20 lante sur le SNC des deux composés [Cf références i) et ii) ci-dessus], soit la "potentialisation" avancée de l'activité bronchodilatatrice directe de la théophylline par le kétotifène [Cf référence i) ci-dessus (interaction "synergique" de la théophylline avec d'autres agents anti-asthmatiques 25 attribuée à l'inhibition de la phosphodiestérase par la théophylline) ; référence ii) ci-dessus ("potentialisation" de la relaxation des fibres musculaires bronchiques; référence iii) ci-dessus (réduction de la bronchite chronique) ; et référence iv) ci-dessus (le kétotifène module l'effet bron-^ 30 chodilatateur de la théophylline)].

Un jugement critique indique cependant que ces ré-' férences peuvent s'avérer trompeuses, les termes "synergie" et "potentialisation" étant appliqués là où l'on entend seulement un effet additif (broncholytique pour la théo-35 phylline plus protecteur pour le kétotifène). En outre, les <· 4 modèles expérimentaux appliqués ne permettent généralement pas, en fait, de démontrer qu'il s'agit de synerqie plutôt que d'une efficacité additive.

Bien que l'utilité des xanthines anti-asthmatiques, 5 par exemple de la théophylline, en prophylaxie de l'asthme ait été couramment attribuée à leur activité bronchodilatatrice directe, les preuves actuellement disponibles indiquent qu'elles présentent en fait également un effet préventif (prophylatique) [Hambleton et al., Lancet 1_, 381-385 10 (1977)]. En outre, cet effet peut n'avoir aucun lien avec l'activité bronchodilatatrice puisque, par exemple dans le cas de la théophylline : a) dans des conditions cliniques, 1'hyperréactivité des voies respiratoires peut être réduite en utilisant des 15 doses non bronchodilatatrices [Lopez-Vidriero et al., Am. Rev. Respir. Disease, 129, 30 (1984)]; et b) On peut observer une efficacité thérapeutique chez ; des patients présentant des concentrations sériques de mé dicament sub-bronchodilatatrices, par exemple, dans le cas 20 de la théophylline, inférieures à 10 yig/ml, et il est courant que l'utilisation de la théophylline par exemple soit associée à des concentrations sériques de médicament de l'ordre sub-bronchodilatateur [Woodcock et al., Lancet ii, 610-613 (1983)].

25 Malgré ces preuves, cependant, l'efficacité préven tive des xanthines anti-asthmatiques, qui comprennent la théophylline, dans le traitement de l'asthme, n'a jusqu'à présent été que relativement peu reconnue et la raison de l'application thérapeutique dans le traitement de cette ma- 30 ladie est restée leur activité bronchodilatatrice directe, telle qufelle a été mise en évidence dans de nombreux articles de publications sur le traitement de l'asthme, voir, par exemple Robertson et al., "Chest" QJ_ (1), 645-685 (1985).

35 Le mécanisme précis par lequel le kétotifène et les $ 5 xanthines anti-asthmatiques, par exemple la théophylline, exercent une activité préventive sur l'asthme, demeurent le sujet d'importantes spéculations. Cependant, on sait - maintenant que le facteur d'activation plaquettaire (PAF) 5 présente de nombreuses propriétés qui constituent une condition indispensable à un médiateur à la fois de l'inflammation et de l’asthme [Page et al., Trends Pharm. Sei. 5_, 239-241 (1984)]. L'efficacité du PAF à reproduire la plupart des aspects d'une réaction inflammatoire a été étendue 10 aux tissus humains par l'emploi de l'injection intradermique et de l'instillation trachéale [Archer et al., Br. J. Dermatol. 110, 45-50 (1984) et Gatear et al., Am. Rev.

Resp. Dis. 129, A3 (1984]. Chez le lapin, la formation du PAF semble être l'opération centrale par laquelle s'expri-15 ment les réactions anaphylactiques [Halonen et al., Am.

Rev. Respir. Dis. 122, 915-924 (1980) ; Henson et al., J. Immunol. 1977 ; et Shen et al., "Proceedings of the Ist World Conference on Inflammation : Antirheumatics, Analgésies and Immunomcdulations" Eds Bertelli et al., Bio-v 20 science Ëdiprint Genève, sous presse]. On sait aussi que le bronchospasme déclenché par les allergènes et l'exacerbation spontanée de l'asthme s'accompagnent de l'affaiblissement de la réactivité des plaquettes au PAF d'une manière analogue à celle que l'on observe chez le lapin [Thompson 25 et al., Am. Rev. Resp. Dis., 129, A3 (1984)]. Cette preuve tangible justifie l'attribution au PAF du rôle de médiateur vital à la fois de l'asthme et de l'inflammation et, en fait, la preuve en faveur de l'implication du PAF dans l'asthme ainsi que dans d'autres maladies inflammatoires 30 est considérablement plus importante que celle qui a été avancée à l'appui de la pathologie qui s'apparente à la mastocytose.

On a déjà montré que tant le kétotifène que, par exemple, la théophylline inhibent le bronchospasme déclenché 35 par le PAF [Saunders et al. , Thrombos. Haemostas. 50[, 1493 6 (1983) et Medieros et al., J. Pharmacology 1^, 98 (1983)1. Or, pour en revenir à la présente invention, on a découvert de façon surprenante et imprévisible que, en combinaison, le kétotifène et les xanthines à activité anti-asthmatique, λ 5 par exemple la théophylline, ont un effet inhibiteur sur le bronchospasme déclenché par le PAF supérieur à la somme de leurs activités individuelles (synergie superadditive).

C'est ainsi que, si l'on considère la théophylline comme étant représentative des xanthines anti-asthmatiques, on a 10 découvert que l'activité du kétotifène et de la théophylline au niveau des médiateurs, à savoir leur activité liée à l'utilité préventive ou prophylactique, est potentialisée mutuellement et synergiquement. Plus important, on a découvert que le kétotifène augmente synergiquement l'uti-15 lité préventive ou prophylactique de la théophylline, par exemple, pour des posologies de théophylline qui sont de façon classique sub-thérapeutiques, à savoir des posologies - qui sont insuffisantes pour produire la bronchodilatation.

L'interaction synergique équivalente au niveau des 20 médiateurs peut également être mise en évidence en employant le kétotifène et d'autres xanthines à activité anti-asthmatique, par exemple celles qui sont précisées dans la suite.

En se fondant sur cette découverte surprenante et imprévisible de la synerqie liée à l'utilité préventive (ou 25 prophylactique), la présente invention a pour objet : une préparation pharmaceutique comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique,en combinaison déterminée.

En procurant une combinaison déterminée, la présen-30 te invention permet de réaliser complètement et dans la pratique, à savoir sur le plan clinique, des avantages thérapeutiques que procure 1'interaction synergique au niveau des médiateurs, des constituants a) et b) définis, tels qu'ils ont été discutés ci-dessus.

35 L'avantage particulier de la présente invention 7 ressortira en tenant compte du fait que, dans la pratique, comme on l'a déjà discuté ci-dessus, les concentrations sériques des médicaments, par exemple de la xanthine à activité anti-asthmatique, la théophylline, qui sont insuffi-1 5 santés pour produire la bronchodilatation, sont une carac téristique inéluctable du traitement régulier à la théophylline. Ceci est une conséquence inévitable de la clearance de la théophylline dans le corps que l'on sait excessivement rapide et un corollaire à la posologie "une prise par jour" de la 10 théophylline, représentant actuellement un objectif majeur du traitement à 1 ibérati on prolongée à la théophylline.

En outre, dans des conditions cliniques, l'interaction synergique su niveau des médiateurs telle que discutée ci-dessus, que l'on obtient en employant les pré-15 parations de l'invention, peut présenter des avantages chez les sujets traités, non seulement en termes d'utilité préventive ou prophylactique, mais aussi dans son exoression pour les systèmes apparentés au niveau des médiateurs, par exemple dans la réduction synerqique de 1'hyperréacti-20 vite des voies respiratoires, et le développement du mucus et de l'inflammation, etc., comme le prouve la réponse améliorée du patient, par exemple en termes de degré d'obstruction des voies respiratoires, en particulier au cours d'une crise d'asthme. C'est ainsi que l'obstruction des voies res-25 piratoires qu'il est possible de déterminer dans des essais cliniques normalisés, par exemple tels que décrits ci-après, peut se révéler être réduite synergiquement par administration de préparations selon l'invention et comprenant les deux constituants a) et b), si l'on compare aux résultats 50 obtenus chez les sujets recevant a) ou b) seul. Cette interaction obtenue en utilisant les préparations de l'invention peut être particulièrement mise en évidence pendant la phase initiale du traitement de l'asthme, par exemple au cours des 4 à 6 premières semaines suivant le début du 8 traitement.

On ne pouvait pas prévoir qu'un simple co-traitement puisse procurer de façon reproductible l’interaction synergique décrite, au niveau des médiateurs, que l'on obtient 5 en employant les préparations de l'invention en clinique.

En outre, jusqu'à présent, et en dépit des références de la technique sur l'interaction entre médicaments, par exemple . entre la théophylline et le kétotifène, comme on l'a discuté ci-dessus, il n'a été fait précédemment aucune proposi-10 tion concernant l'administration en combinaison déterminée.

Le constituant a), le kétotifène, peut être présent dans les préparations de l'invention soit sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceuti-quement acceptable, par exemple sous forme de son hydrogé-15 nofumarate. Ces formes salines sont bien tolérées. Les références au kétotifène de la présente invention doivent donc être comprises comme englobant à la fois le composé libre et ses sels d'addition avec un acide pharmaceutique-ment acceptable , sauf indication contraire. Le constituant , 20 a) est de préférence présent dans les préparations de l'in- vention sous forme de son hydrogénofumarate.

Les xanthines à activité anti-asthmatique utilisables en tant que constituant b) dans les préparations de la présente invention comprennent celles de formule II 25 0 fi I (II) - h dans laquelle 35 i) et R^ sont chacun l'hydrogène et R£ est le 9 n-propyle ; ou ii) et R2 sont chacun le méthyle, R 3 est le groupe -(CH2)2N(C2H5)CH2CH20H et R4 est le benzyle ; iii) Rj_ et R2 sont chacun le méthyle, R4 est l'hydrogène 5 et R3 est |4 —0 -CH Z-i >=*—CHj 10

Les composés i) à iii) ci-dessus sont connus et sont décrits, ainsi que leurs procédés de production, par exemple dans i) le brevet européen n° 0 011 609, ii) le 15 brevet belge n° 602 888 et iii) le brevet européen n° 0 089 028. Parmi ceux-ci, le composé que l'on préfère utiliser dans les préparations de l'invention est i), connu également et appelé dans la suite enprophylline. La xanthi-ne à activité anti-asthmatique dont l'emploi est particu-20 lièrement préféré dans les préparations de l'invention est toutefois le composé théophylline de formule lia indiqué ci-dessus.

Les constituants b) peuvent être présents dans les préparations de l’invention sous forme libre, sous forme de 25 l'un quelconque de leurs produits d'addition et de mélange connus avec un additif pharmaceutiquement acceptable, en particulier les amines pharmaceutiquement acceptables, comme la choline, 1'éthanolamine, la diéthanolamine, etc., ou sous forme d'un de leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement 30 acceptable, y compris les sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable . de ces produits d'addition. Les mélanges et produits d'addition et leurs sels tels qu'indiqués ci-dessus sont bien connus dans la technique et présentent généralement l'avantage d'une solubilité accrue 35 par rapport au composé libre ou à ses sels. Dans le cas de 10 la xanthine à activité anti-asthmatique qu'est la théophyl-line, ceux-ci comprennent, par exemple, les produits théo-phylline-salicylate de calcium, théophylline -diéthanolamine, théophylline-isopropanolamine et, en particulier, amino-î 5 phylline [produit d'addition 2:1 ( parties en poids) de j, théophylline et d ' éthylène-diamine] . Ces produits d'addition et ces sels sont également bien tolérés et les références, dans la présente invention, aux xanthines à activité antiasthmatique, ainsi qu'à des xanthines spécifiques de cette 10 classe comme la théophylline, doivent donc être comprises comme englobant tant les formes libres que les produits d'addition et de mélange et les sels, comme il est dit Ci-dessus,sauf indication contraire. De préférence, les xanthines antiasthmatiques, comprenant la xanthine préférée qu'est la 15 théophylline, présentes en tant que constituant b) dans les préparations de l'invention sont présentes sous forme de composé libre, par exemple sous forme de théophylline libre.

Les préparations pharmaceutiques selon l'invention 20 comprennent toute forme convenable appropriée pour l'administration entérale ou parentérale et comprenant les constituants a) et b) en combinaison déterminée, c'est-à-dire ensemble et chacun en quantité prédéterminée, par exemple en proportions relatives prédéterminées. Les préparations préfé- 25 rées selon l'invention sont des formes convenant à l'administration orale, ce qui comprend les capsules, les comprimés, les sirops ou analogues. De préférence, les préparations de l'invention constituent une dose unitaire, par exemple pour l'administration orale, chaque 30 dose unitaire comprenant, une quantité prédéterminée de chacun des constituants a) et b).

Les préparations selon la présente invention con-^ tiennent à la fois les systèmes où les constituants a) et b) sont nettement séparés, par exemple présents ou contenus 35 séparément dans la préparation, ainsi que les systèmes où

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11 ces constituants sont présents en mélange intime ou bien où ils sont tous les deux sensiblement uniformément dispersés dans une matrice commune. Les préparations du premier type comprennent les capsules, par exemple, pour 1'administra-*·· 5 tion orale, contenant a) et b) se présentant chacun sous ^ une forme indépendante de granulé, de poudre, de comprimé ou analogue (qu'ils soient mélangés ou pas l'un à l'autre) ou étant tout à fait séparés, par exemple dans les compartiments individuels d'une capsule en deux parties ou dans 10 des couches séparées au sein d'un comprimé à manteau. Les préparations du dernier type comprennent, par exemple, les comprimés ou analogues dans lesquels a) et b) sont chacun sensiblement uniformément distribués dans la masse ou matrice du comprimé. Dans ces cas, la masse ou matrice du 15 comprimé comprendra généralement une matrice sensiblement uniforme, par exemple contenant des véhicules, des diluants et/ou des liants solides, etc., comme on en emploie couramment dans la technique. Ces préparations peuvent être fabriquées selon des techniques connues en général dans la technique, 20 par exemple comme celles décrites dans les exemples annexés qui suivent.

On préfère en outre que le constituant b) soit présent dans les préparations de l'invention sous une forme à libération prolongée, c'est-à-dire sous une forme permet-25 tant une libération continue du constituant b) dans le corps ou dans les tissus du corps, sur des périodes de temps prolongées, ou permettant le maintien de concentrations sériques dans le sang du constituant b) relativement constantes sur des périodes de temps prolongées après l’ad-30 ministration.

Des formes à libération prolongée qui conviennent ^ pour le constituant b) sont connues dans la technique et ° peuvent être obtenues par l'une quelconque des techniques connues et couramment employées en galénique, en particu-35 lier en ce qui concerne les formulations à libération prolongée 12 des xanthines, voir, par exemple, la publication du brevet européen n° 0 122 077, les brevets U.S. n° 4 415 547 et 3 400 185 et la demande PCT WO 83 00284. Elles contiennent des mierogranules à libération prolongée, par s. 5 exemple dans lesquelles les particules individuelles d'un ^ granulé, d'une poudre ou analogue contenant b) sont enrobées d'un revêtement (approprié) permettant la libération prolongée. On peut les obtenir, par exemple, en enrobant une préparation finement divisée, par exemple un 10 granul-é ou une poudre de la substance médicamenteuse, avec un enrobage approprié résistant, par exemple résistant au milieu entérique. On va décrire dans la suite des exemples spécifiques de ces microgranules à libération prolongée. Les caractéristiques spécifiques de libération du 15 constituant b) obtenues de cette manière peuvent être modifiées selon les besoins, par exemple en choisissant le matériau d'enrobage, en faisant varier l'épaisseur de l'en-robage appliqué et/ou en faisant varier la dimension des particules de matériau enrobé. Dans la mesure où la clea-20 rance des dérivés xanthiques à activité anti-asthmatique, par exemple la théophylline, est fortement spécifique du sujet, les concentrations sériques dans le sang obtenues avec l'emploi d'une préparation à libération-prolongée»quelle qu'elle soit»varieront considérablement 25 d'un individu à l'autre. En général toutefois, dans le cas de la théophylline par exemple, les formes à libération prolongée utilisables dans la préparation de l'invention seront telles qu'elles procurent des concentrations sériques dans le sang de l'ordre d'environ 8 à environ 20 ng/ml 30 sur des périodes d'environ 4 à environ 8 heures ou plus, par exemple sur des périodes pouvant atteindre environ 6 ^ heures, après l'administration.

- Dans le cas de la théophylline, les formes à libé ration prolongée préférées pour le constituant b) seront 35 telles qu'elles fournissent les caractéristiques de libéra- 13 tion de la théophylline approximatives suivantes dans les conditions du laboratoire : 1. Par dissolution d'une quantité d'environ 200 mg dans 1000 ml de HCl 0flN : î- 5 a) % de théophylline libérée après 3 h = 40 - 60¾, environ, de préférence - 45 - 55 %, par exemple - 50 % ; b) % de théophylline libérée après 8 h - 70 - 90%, de préférence Ί 75 - 85%, par exemple Or 80% .

2. Par dissolution d'une auantité d'environ 100 mg 10 dans 1000 ml de HCl 0,1N : a) % de théophylline libérée après 3 h - 45 - 60%, de préférence 0- 50 - 57%, par exemple 53% ; b) % de théophylline libérée après 8 h - 80 - 100% de préférence cr 85 - 95%, par exemple £- 90% .

15 La libération moyenne de théophylline dans les conditions du 1) ci-dessus après 1 heure ne dépasse pas, de préférence, environ 30%, mieux encore environ 25%. La libération horaire de théophylline dans les conditions du 1) ci-dessus sur une période de 8 heures varie de préférence 20 d'environ 4 à 20%, de préférence d'environ 5 à 15%/heure.

Ces formes procurent ainsi de préférence une libération maximale de la théophylline de i) environ 60%, de préférence environ 55% et ii) 100%, de préférence environ 90 - 95% après i) 3 heures et ii) 8 heures dans les conditions 25 normalisées définies respectivement dans 1. et 2. ci-- dessus. (Toutes les mesures sont effectuées à la température ambiante avec une agitation mécanique à environ 90 tours par minute. Le pH est avantageusement aiusté au bout d'environ 120 minutes.) 30 Lorsque le constituant b) est de la théophylline sous forme libre, une forme a libération prolongée préférée utilisable dans les préparations de la présente invention e consiste en des microgranules retard de théophylline disponi bles dans le commerce sous forme du produit "BRONCHORETARD 35 de la société KLINGE AG. La préparation d'une autre forme 14 préférée à libération prolongée est décrite dans l'exemple la qui suit.

En général, les constituants a) et b) seront présents dans les préparations de l'invention en proportion ^ 5 d'environ 1 : 50 à 500 parties en poids, de préférence - d'environ 1 : 100 à 500 parties en poids (a : b). Dans des modes de réalisation particuliers et préférés, les préparations de l'invention comprennent les constituants a) et b) en proportion d’environ 1 : 50 à 350 parties en poids, en 10 particulier d'environ 1 : 100 à 300 parties en poids ou d'environ 1 : 50 à 300 parties en poids, notamment d'environ 1 : 100, 200 ou 300 parties en poids, par exemple d'environ 1 : 200 ou 300 parties en poids.

Lorsaue les préparations de l'invention sont SOUS 15 forme d'une dose unitaire, les doses unitaires individuelles contiendront avantageusement d'environ 1 à environ 2 mg, de préférence environ 1 mg de constituant a). De préférence, ces doses unitaires contiendront au maximum environ 500, de préférence au maximum environ 350, mieux encore ~ 20 environ 300 mg de constituant b). Ainsi, les doses unitai res préférées contiendront environ 1 mg ou environ 2 mg (mais spécialement - environ 1 mg ) de constituant a) et d'environ 50 à environ 500 mg de préférence d'environ 100 à environ 350 mg par exemple environ 100, 150, 175, 200 ou 25 300, en particulier environ 175, 200 ou 300 mg de constituant b), destinées à 1 à 4. de préférence 1 ou 2 prises quotidiennes.

Ces compositions seront utilisables dans le traitement de tous les états pour lesquels on applique actuelle-30 ment un traitement au kétotifène, ainsi que pour les états qui nécessitent une activité bronchodilatatrice, par exemple dans le traitement de l'asthme actif et dans le traitement initial de l'asthme. Lorsau'on envisage une posoloqie consistant en une prise par jour, ou que la bronchodilata-35 tion est fondamentale pour le traitement, les quantités du 15 constituant b) présent seront qénéralement plus élevées, par exemple, dans le cas de doses unitaires, de l'ordre d'environ 200 mg, ou de préférence supérieures ou égales à 300 mg. Lorsque les doses sont à administrer 2 fois par 5 jour ou davantage, ou lorsque la bronchodilatation n'est ^ pas cruciale pour le traitement, par exemple dans le cas de la prophylaxie ou d'un traitement d'entretien de l'asthme, ou dans le cas du traitement de la bronchite, les quantités de constituant b) présent dans les préparations de 10 l'invention peuvent être plus faibles, profitant ainsi de l'avantage spécial de l'interaction synergique des deux constituants au niveau des médiateurs, telle que décrite et discutée dans la présente invention. Pour ces objectifs, les compositions de l'invention peuvent en contenir 15 aussi peu qu'environ 50 à environ 300 mg.

[Les proportions pondérales ci-dessus et les valeurs en mg indiquées doivent être comprises comme s'appliquant aux constituants a) et b) sous forme libre, c'est-à-dire aux quantités et proportions relatives du kétotifène i 20 libre et, par exemple, de la théophylline libre. Lorsqu'on emploie des sels/composés d'addition des constituants a) ou b) , les quantités employées seront celles correspondant aux quantités de a) libre ou de b) libre indiquées].

L'utilité avantageuse des compositions selon la 25 présente invention et, en particulier, l'interaction synergique du kétotifène et des xanthines à activité anti-asthmatique, par exemple de la théophylline, par exemple en ce qui concerne l'activité protectrice telle qu'on l'a discuté ci-dessus, peut être démontrée aussi bien en clinique que 30 sur les modèles classiques d'animaux. Ainsi,11 interaction synergique mutuelle du kétotifène et de la théophylline au niveau des médiateurs,par exemple en ce qui concerne le bronchospasme déclenché par le PAF, peut être mise en évidence par exemple de la manière suivante : 35 * 16 Méthodologie

Les cobayes anesthésiés respirant spontanément réagissent à une injection intraveineuse de PAF par une augmentation de la résistance des voies respiratoires et une 5 diminution de la compliance dynamique. L'emploi du PAF pour * tester l'efficacité d'un médicament est rendu difficile par les différences de sensibilité d'un animal à l'autre, par une relation dose - effet à fortes variations et par une interaction potentielle entre les doses. Cependant, il est 10 possible d'établir un protocole dans lequel jusau'à guatre injections intraveineuses successives à dose constante de PAF, à intervalles de 10 minutes, entraîneront des réponses très semblables. Cela permet d'utiliser ces préparations pour évaluer régulièrement 1 es effets du médicament.

15 Chez ces animaux, les médicaments sont administrés par voie intraveineuse 5 minutes (pour le kétotifène ou le sérum phvsiologigue) ou 1 minute (pour 1'aminophylline, composé d'addition de la théophvlline spécifiquement décrit ci-dessus, ou le sérum physiologique) avant une injection de PAF. - 20 L'inhibition est estimée en comparant la réponse post-trai tement avec la réponse juste avant le traitement par le médicament. La différence conjuguée entre les deux réponses est commodément exprimée sous forme de pourcentage par rapport à la réponse juste avant le traitement par le médica-25 ment.

Afin de tester la synergie entre le kétotifène et 1'aminophvlline, on adopte comme essai rigoureux la technique de l'isobole [Berenbaum, Clin. Exp. Immunol. , 2J3, 1-18 (1977)]. On emploie des doses de kétotifène comprises entre 30 0,56 yig/kg et 18 pg/kg soit seules soit en combinaison avec des doses d'aminophvlline comprises entre 0,01 mg/kg et 0,32 mg/kg. Les réponses sont déterminées pour au moins cinq animaux par dose ou par combinaison de doses, sauf pour les animaux traités avec le sérum physiologique (neuf) 35 et pour les animaux recevant 0,32 mg/kg d'aminophylline 17 (dix) ou recevant 1,8 μα/kg de kétotifène (sept^lorsqu'on utilise des animaux supplémentaires. Dans l'étude, on utilise un total de quatre vinat six animaux.

* Résultats 5 Le traitement des animaux avec deux doses de sérum - physiologique provoque une réduction insignifiante (4%) de la réponse au PAF. Le traitement au kétotifène orovoque une réduction liée à la dose, l'inhibition apparaissant à la dose la plus faible. Le traitement à 1'aminophylline pro-10 voque aussi une inhibition liée à la dose, mais dont la courbe a une Dente plus faible que celle observée avec le kétotifène. Ce résultat, ainsi que le résultat obtenu pour les combinaisons de médicaments, est représenté graphiquement sur la fiaure 1 annexée. Sur la fiqure 1, les effets 15 inhibiteurs de chaque dose sont indiaués près de chaque axe. Les effets inhibiteurs des combinaisons des médicaments sont indiqués à l'intersection appropriée. D'après ~ ces résultats, il est possible de construire deux isoboles indiquant les réponses inhibitrices à 1'aminophylline. Ces 20 deux isoboles présentent une concavité, ce qui est caractéristique d'une interaction synergique.

Conclusion

La synergie apparaît à l'évidence entre le kétotifène -à une dose proche de la dose thérapeutique et l'amino-25 phylline à une dose qui serait considérée comme sub-thé-rapeutique pour obtenir une activité bronchodilatatrice, mais qui produit des concentrations en médicament que l'on rencontre fréquemment à la fois dans l'asthme et dans la bronchite, au cours du traitement à 1'aminophylline.

30 L'utilité avantageuse des compositions selon la présente invention peut aussi être mise en évidence, dans ' des essais cliniques, par exemple menés de la manière sui- * vante :

Conditions de 1'essai 35 L'essai est mené en employant deux groupes de 12 18 patients, hommes et femmes, entre 16 et 65 ans. Les patients choisis souffrent d'asthme bronchique chronique saisonnier ou persistant (avec bronchospasme ré-* versible allergique ou de forme mixte), diagnostiqué à 5 l'aide de l'anamnèse par test cutané ou dosage des IgE spécifiques à l'al-^ 1er gène et, éventuellement, confirmé par une provocation par inhalation. Les formes légères à moyennement qraves sont caractérisées par une obstruction bronchique légère à moyenne lors de la détermination répétée de la symptomato-10 logie de crise/de durée.

On applique les paramètres d'exclusion suivants : grossesse ; maladie qrave du foie ou des reins ; état consécutif à un infarctus du myocarde (ne datant pas de moins de 6 mois) ; diabète sucré difficilement régularisable ; 15 maladie gastro-intestinale susceptible d'influencer la résorption, le métabolisme ou l'excrétion de la substance étudiée, par exemple diarrhée chronique, syndrome de malabsorption, etc. ; troubles de la fréquence cardiaque; ulcère * de l'estomac ou de l'intestin ; sujets connus comme non 20 fiables ou présentant une instabilité psychologique.

Autant que possible, les sujets ne reçoivent une médication Jb-symoathomimétique ou anti-cholinergique supplémentaire que lorsque celle-ci s'avère essentielle pour interrompre une crise d'asthme. Dans les cas où c'est abso-25 lument essentiel, on permet une autre médication, oar exemple un traitement aux corticostéroïdes ou aux antibiotiques, en enregistrant la nature de ce traitement, sa durée et la dose appliquée. Dans le cas où les patients reçoivent déjà un traitement continu de substances bronchodilatatri-30 ces, de stéroïdes ou de théoDhylline, on le réduit par étapes seulement pendant les 2 ou 3 premières semaines de l'essai.

" On emploie les préparations suivantes pour l'essai.

a) Comprimés contenant 1 mg de kétotifène + 200 mg de 35 théophylline à libération prolongée en combinaison détermi- 19 née et préparés selon l'exemple 1 ci-dessous.

b) Comprimés contenant 1 mg de kétotifène + 300 mg de théophvlüne à libération prolongée en combinaison déterminée et préparés selon l'exemple 2 ci-dessous.

5 c) Comprimés contenant 1 mg de kétotifène seulement et ^ préparés selon l'exemple lb ci-dessous, mais en omettant le constituant a).

d) Comprimés contenant' 200 mg de théophylline à libération prolonqée, préparés selon l'exemple lb ci-dessous, 10 mais en omettant le constituant b).

e) Comprimés contenant 300 mg de théophvlüne à libération orolonaée, préparés selon l'exemple 2 ci-dessous, mais en omettant le constituant b).

Chaque patient reçoit 420 comprimés. Les préparais tions de l'essai sont distribuées aux patients au hasard selon la méthode du double aveugle dans laquelle on donne aux sujets de poids ^ 50 kg et recevant de la théophylline (seule ou en combinaison avec le kétotifène) une prépara-- tion de 200 mg de théophylline [à savoir selon a) ou d) ci- 20 dessus] et aux sujets pesant plus de 50 ko et recevant de la théophylline (seule ou en combinaison avec le kétotifène) une préparation de 300 mg de théophylline [à savoir selon b) ou e) ci-dessusl. Tous les comprimés sont d'aspect essentiellement identique, les comprimés c) étant fournis 25 en deux dimensions, la plus petite (destinée à être administrée aux sujets de poids inférieur ou égal à 50 kg) correspondant à une variante de comprimés comprenant 200 mg de théophylline, la plus grande (destinée à être administrée à des sujets pesant plus de 50 kg) correspondant à une va-3° riante de comprimé comprenant 300 mg de théophylline.

Au cours de l'étude, chaaue patient prend 2 compri- il- més par jour (le matin et le soir) par voie orale. La durée de l'étude pour chaque patient est de 6 mois.

Le contrôle clinique s'effectue, pour chaque sujet, 35 2, 4, 6 et 8 semaines après le début de l'essai et ensuite 20 à 4 semaines d'intervalle. Au cours de chaque contrôle, on mesure les paramètres suivants : 0 capacité vitale 0 volume de réserve expiratoire ^5 o capacité fonctionnelle résiduelle ^ 0 résistance totale 0 volume de fermeture 0 débit volumique.

On enregistre les détails quant au nombre et à la 10 gravité des symptômes apparus - apparition d'une difficulté à respirer, toux, expectoration - rapportés par les patients faisant l'objet de l'essai.

On prélève 5 ml de sang chez chaque patient avant de commencer l'essai et 1 mois plus tard pour doser la 15 théophylline. Le second prélèvement est fait 4-8 heures après l'administration de la préparation étudiée.

Résultats

Les patients recevant le kétotifène + la théophvl-* line en combinaison déterminée s'avèrent présenter une ré- 20 ponse améliorée de manière significative, par exemple pour la liste des paramètres suivants, par rapport aux sujets recevant le kétotifène ou la théophylline seuls : capacité à 1 seconde en % de la capacité vitale ; débit volumique 25 ? résistance totale et volume de fermeture. Une amélioration 25 significative est également enregistrée pour les sujets recevant le kétotifène + la théophylline en combinaison déterminée pour la liste des paramètres suivants : capacité vitale ; volume de réserve expiratoire ; débit volunique 25, 50 et 75 ; et capacité fonctionnelle résiduelle. En particu-30 lier, les résultats obtenus pendant les quatre à six premières semaines suivant le début de l'essai pour les paramètres individuels mesurés, en particulier la résistance totale, indiouent que l'efficacité enregistrée pour les sujets recevant le kétotifène + théophylline en combinaison 35 déterminée est supérieure à celle que l'on peut envisager à 21 partir des résultats obtenus pour les suiets recevant le kétotifène ou la théophvlline seuls, c'est-à-dire qu'ils indiquent une efficacité superadditive.

Selon ce qui précède, la présente invention a aussi ä 5 pour objet une préparation pharmaceutique destinée au trai- î. tement de l'asthme et présentant ou procurant une efficaci té superadditive ou synergique, en particulier au niveau des médiateurs ? ou présentant ou procurant une effi cacité anti-asthmatique préventive ou prophylactique super-10 additive ou synergique, en particulier au niveau des médiateurs,par exemple tel qu'on le met en évidence par la réduction de l'obstruction des voies respiratoires, par exemple consécutive à une hyperréactivité des voies respiratoires, au développement de mucus, a une inflammation, 15 etc., cette préparation comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique ,en combinaison déterminée (par exemple telle que décrite dans la présente ; invention).

r Dans une variante de réalisation, l'invention a 20 pour objet l'utilisation d'une préparation pharmaceutique (par exemple telle que décrite dans la présente demande) comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine S activité 25 30 35 ------- » 22 anti-asthmatique en combinaison déterminée,pour un traitement tel que défini ci-dessus; ou L'utilisation a) de kétotifène et b) d'une xanthine i à activité anti-asthmatioue pour fabriquer une préparation .¾ 5 pharmaceutique (par exemple telle aue décrite dans la oré- ^ sente invention) comprenant a) et b) en combinaison déterminée, utilisable pour un traitement tel que dé fini ci-dessus.

Les exemples suivants illustrent les préparations 10 de la présente invention et leur fabrication.

EXEMPLE 1

Préparation de comprimés comprenant 200 mq de théoohylline libre sous forme à libération prolongée et l'équivalent de 1 mg de kétotifène 1ibre 15 la) Préparation des micragranules de théophylline à libération prolongée

On dissout 4,135 kg d'éthylcellulose , 0.37 kg d'hv- l. droxvpropylméthylcellulose et 0,53 kg de phtalate de di-n- « butyle dans un mélange comprenant 30 kg d'isopropanol, 3 ko 20 d'éthanol et 10 kg de HgO, pour obtenir une solution d'enrobage ayant une viscosité de 170-230 cP.

On remplit le réservoir d'un appareil d'enrobage par pulvérisation Glatt W56-50, équipé de tuyères Schlick de 2,5 mm de diamètre, de 49,5 ko de granulé de théophyl-25 line réculier (par exemple fourni directement par la société Boehringer - environ 9-10% de qranulés de diamètre ^ 0,71 mm, environ 60 - 70% de qranulés de diamètre ^ 0,50 mm). Le granulé est enrobé par pulvérisation de la solution sus-mentionnée, l'enrobage s'effectuant dans les con-30 ditions suivantes : écartement des tuvères 50 cm intervalle de vibration 60 s ' durée de vibration 10 s température de la solution pulvérisée 22-27°C 35 pression de pulvérisation 3,8 bars 23 capacité d'alimentation pompe environ 20 1/ g

température entrée d'air 27-31°C

température dans la masse du granulé 25-27°c i volume d'air employé 2600-4600 m3/h ^ 5 A la fin de l'opération de pulvérisation, le produit enrobé par pulvérisation est séché pendant 10 minutes à 45-55°C.

La totalité de l'opération d'enrobaqe par pulvérisation est conduite de manière à donner une durée de trai-10 tement totale d'environ 200 minutes, ce qui fournit un produit dans lequel le rapport enrobaqe : théophylline est d'environ 1 : 100 (parties en poids).

lb) Préparation des comprimés du produit

Ingrédients Proportions relatives en mg 15 a) Granules de théophylline à libération Drolonqée obtenues selon la) ci-dessus 220,30 * b) Hydroqénofumarate de kétotifène 1,38 ** c) Acide lactique 90,00 20 d) Granulé de cellulose 60,00 e) Poudre de cellulose 58,32 f) Acide stéarique 100,00 * = 200 mq de théophylline libre non enrobée ** = 1 mg de kétotifène libre.

25 Les ingrédients sont soigneusement mélangés de fa çon classique et pressés en comprimés individuels avant un poids total de 530,00 mg et comprenant chacun 200 mo de théophylline libre et l’équivalent de 1 mq de kétotifène libre.

30 On détermine dans des conditions de laboratoire nor- * malisées les caractéristiques de vitesse de libération de ^ la théophylline pour les comprimés produits [6 comprimés - dans 500 ml de suc gastrique simulé (HCl 0,1N à pH 7.5 avec ajustement du pH à 1,2 heures et 3 heures), sur 8 heures, 35 avec agitation mécanique à 50 tours par minute]t lesquelles 24 sont les suivantes :

TEMPS ECOULE ¾ THEOPHYLLINE LIBEREE

1 h environ 12¾ ^ 2 h environ 22¾ Ä 5 3 h environ 34¾ 5 h environ 64¾ 8 h environ 87¾ EXEMPLE 2

Préparation de comprimés comprenant 300 mg de théophylline 10 libre sous forme à libération prolongée et l'équivalent de 1 mg de kétotifène libre

On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en employant les proportions relatives suivantes (en mg) des ingrédients a) à f) dans l’étape lb) : a) 330,50 [= 300 15 ma de théophylline libre non enrobéel. b) 1,38 (= 1 mg de kétotifène libre), c) 80. d) 60,00. e) 57,12. f) 100,00.

Les comprimés produits pèsent chacun 630,00 mg et comprennent 300 mg de théophylline libre et l'équivalent de - 1 mg de kétotifène libre.

20 On détermine dans des conditions de laboratoire nor

malisées, comme il est décrit dans l'exemple 1, les caractéristiques de vitesse de libération de la théophylline pour les comprimés produits, lesquelles sont les suivantes TEMPS ECOULE ¾ THEOPHYLLINE LIBEREE

25 1 h environ 11¾ 2 h environ 21¾ 3 h environ 31¾ 5 h environ 65¾ 8 h environ 89¾ 30 EXEMPLE 3

Préparation de capsules comprenant 150 mg de théophylline libre et l'équivalent de 1 mg de kétotifène libre ; 3a) Préparation de la masse du comprimé de kétotifène 35 25

Ingrédients Proportion relative en mq a) Hydrogénofumarate de kétotifène 1,38 * b) Talc 0,16 c) Hydrogénophosphate de calcium 5 anhydre 35,26 - d) Amidon de maïs 5,26 e) Amidon de maïs séché 2,6 f) Stéarate de magnésium 0,5 * = 1 mg de kétotifène libre 10 Les ingrédients sont soigneusement mélangés de fa çon classique et pressés en comprimés individuels pesant chacun environ 45,00 mg et contenant l'équivalent de 1 mg de kétotifène libre.

3b) Préparation des capsules de produit 15 On remplit une capsule de gélatine dure de 162,9 mg de microgranules de théophylline retard provenant de la société Klinge AG telle que décrite ci-dessus [= 150 mg de théophvlline libre non enrobée] et de 1 comprimé obtenu selon l'étape 3a) ci-5 dessus et on ferme les capsules.

20 EXEMPLE 4

Préparation de capsules comprenant l'équivalent de 1 mg de kétotifène libre et de la théophylline libre en quantités variables

On prépare des capsules de gélatine dure de manière 25 analogue à celle de l'exemple 3, contenant 1 comprimé obtenu selon l'exemple 3a) et des microgranules de théophylline retard provenant de la société Klinge AG de la façon indiqués dans l'exemple 3b), avec les quantités précisées ci-dessous : 30 4a) 54,3 mg = 50,00 mg de théophylline libre non enrobée 4b) 108,6 ma = 100,00 mg de théophylline libre non enrobée 4c) 190,05 mg « 175,00 mg de théophylline libre non enrobée ' 4d) 217,2 mg = 200,00 mg de théophylline libre non enrobée 4e) 325,8 mg = 300,00 mq de théophylline libre non enrobée 35 4f) 380,1 mg = 350.00 mg de théophylline libre non enrobée 26

Les microgranules de thëophylline à libération prolongée du type général décrit ci-dessus dans l'exemple la. à savoir comprenant un granulé de théophylline comme - noyau et un enrobage tel qu'indiqué ci-dessus, sont «a. 5 aussi nouvelles.

La présente invention a encore pour objet : I. La théophylline sous forme de microgranules à libération prolongée comprenant un granulé constitué essentiellement de théophylline libre en tant que matière centrale ou noyau, 10 recouvert d'un enrobage pour microgranules comprenant de 1 'é--thylcellulose et de 1'hydroxyoropylméthylcellulose.

De préférence, on réalise l'enrobage par exemple comme il est décrit dans l'exemple 1, de manière que pratiquement tous les granulés comprenant le noyau 15 soient individuellement enrobés. Il convient que les granulés comprenant ‘ le noyau aient des caractéristiques dimensionnelles conformes à celles décrites pour le granulé de théophylline jouant le rôle de matériau de dé-7, part dans l'exemple la. Il convient que l’enrobage soit 20 appliqué de telle manière que le noyau et l'enrobage soient présents dans les microgranules obtenues en proportion d'environ 1 : 0,5 à 0,2 partie en poids, de préférence d'environ 1 : 0,1 partie en poids. Les microgranules obtenues ont de préférence un diamètre maximum d'environ 25 2,0 mm et un diamètre minimum d'environ 0,3 mm. De préfé rence, environ 55 à environ 85%, mieux encore environ 50 à environ 80% des microgranules obtenues ont un diamètre ^0,71 mm. De préférence, pas plus d'environ 1,0%, de préférence ' pas plus d'environ 0,5% des microgranules obtenues ont un 30 diamètre^>1,4 mm, et pas plus d'environ 15%, de préférence * pas plus d'environ 10-12% n'ont un diamètre } 1,0 mm.

Le rapport hydroxypropylméthylcellulose/éthylcellu-^ lose dans l'enrobage appliqué est avantageusement d'environ 1 : 6 à 14 parties en poids, de préférence d'environ 1 : 8 35 à 12 parties en poids et, mieux encore, d’environ 1 : 9 à 27 11 parties en poids. De préférence, l'enrobage comprend aussi un agent adoucissant comme le phtalate de di-n-buty-le. Lorsqu'il est présent, l'agent adoucissant est de pré-~ férence présent en quantité d'environ 8 à environ 15%, 5 mieux encore d'environ 12%, en poids par rapport au poids '= total de matière enrobante.

L'invention a en outre pour objet II. Un procédé de production de théophylline sous forme de micrograniilesà libération prolongée telles que définies 10 dans I. ci-dessus, ce procédé consistant à enrober par pulvérisation un granulé de théophylline avec un mélange enrobant comprenant une solution méthanolique d'éthylcellu-lose et d'hydroxypropylméthylcellulose. De préférence, ce procédé est mis en oeuvre en employant des paramètres et/ou 15 des conditions individuels comme décrit ci-dessus dans l'exemple la.

En outre, la présente invention a aussi pour objet III. Une préparation pharmaceutique comprenant a) du - kétotifène, de préférence sous forme de son hydrogéno- 20 fumarate, et b) de la théophylline en tnicrogranules comme défini dans I. ci-dessus, en combinaison déterminée, en particulier une préparation pharmaceutique telle qu'indiquée ci-dessus comprenant un comprimé ou analogue dans lequel a) et b) sont chacun sensiblement uniformément distri-25 bues dans toute la masse ou matrice du comprimé.

L'invention a aussi pour objet IVa. Un procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique telle que définie ci-dessus, présentant une efficacité améliorée dans le traitement, en particulier dans 30 le traitement préventif ou prophylactique, de l'asthme ; ou une efficacité améliorée dans la réduction de l'obstruction des voies respiratoires,en particulier au cours du traitement préventif ou prophylactique de l'asthme ; ce procédé consistant à mettre a) le kétotifène, de préférence sous forme 35 de son hydrogénofumarate, en association avec une xanthine 28 a activité anti-asthmatique en combinaison déterminée ; ainsi que IVb. Un procédé de fabrication d'une préparation pharma-ceutique telle que définie en III ci-dessus, ce procédé a. 5 consistant à mettre les constituants a) et b) en combinai- " son déterminée, en particulier à mélanger ensemble intime ment les constituants a) et b) avec un diluant ou véhicule solide, pharmaceutiquement acceptable, pour produire une masse capable d'être formée en comprimés 10 ou analogues et à transformer cette masse en comprimés ou analogues .

Des caractéristiques de vitesse de libération de la théophylline convenables pour les préparations telles que définies dans III ci-dessus en comprimés ou 15 analogues, par exemple du type décrit précédemment dans les exemples 1 et 2, dans des conditions de laboratoire normalisées telles que celles décrites dans l'exemple 1, sont par exemple comme suit :

s TEMPS ECOULE % THEOPHYLLINE LIBEREE

20 1.1 heure < 20 %, de préf. environ 15 % ou moins 2. 2 heures < 30 %, de préf. environ 25 % ou moins 3. 3 heures < 40 %, de préf. environ 35 % ou moins 4. 5 heures < 70 %, de préf. environ 65 % ou moins 5. 8 heures < 95 %, de préf. environ 90 % ou moins

Claims (32)

1. 29 REVENDIC A T I 0 N S
2. 1,- Préparation pharmaceutique comprenant a) du kéto-tifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique en combinaison déterminée.
3. 52,- Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'hydrogénofumarate de kétotifène comme constituant a).
4. 3. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de 1’enprophylli- 10 ne comme constituant b).
5. 4. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de la théophylli-ne comme constituant b).
6. 5. Préparation pharmaceutique selon la revendication 15 4, caractérisée en ce qu'elle comprend de la théophylline libre comme constituant b).
7. 6. Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque * des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que b) se présente sous une forme à libération prolongée. 20 7.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que b) se présente sous forme de microgranules à libération prolongée.
8. 8. Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se 25 présente sous forme de dose unitaire.
9. 9. Préparation pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unitaire appropriée pour une administration orale.
10. 10. Préparation pharmaceutique selon la revendication * 30 9, caractérisée en ce qu'elle comprend une capsule pu ana logue dans laquelle a) et b) sont contenus indépendemment.
11. 11. Préparation pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un comprimé ou analogue dans lequel a) et b) sont chacun distribués 35 30 pratiquement uniformément dans toute la masse ou matrice du comprimé.
12. 12. Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque v des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que a) et b) Æ 5 sont présents en proportions d'environ 1 : 50 à 500 parties en poids [a) libre : b) libre].
13. 13. Préparation pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que a) et b) sont présents en pro portions d'environ 1 : 50 à 350 parties en poids. 10 14.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que a) et b) sont présents en proportions d'environ 1 : 100 à 300 parties en poids.
14. 15.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que a) et b) sont présents en pro-15 portions d'environ 1 : 50 à 300 parties en poids.
15. 15,- Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 1 à environ 2 mg de a) [sur la base du compo-. sé libre] et d'environ 50 à environ 500 mg de b) [sur la 20 base du composé libre].
16. 17. Préparation pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 1 mg de a).
17. 18. Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications 16 ou 17, caractérisée en ce qu'elle 25 comprend environ 100 à environ 350 mg de b).
18. 19. Préparation pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisée en ce qu’elle comprend environ 175, 200 ou 300 mg de b).
19. 20. Théophylline sous forme de microgranules à libération 30 prolongée comprenant un granulé essentiellement constitué par de la théophylline libre comme matière centrale ou noyau t recouvert d'un enrobage pour microgranules comprenant de îi 1 ' éthylcellulose et de 1 ' hydroxypropylméthylcellulose.
20. 21. Théophylline sous forme de microgranules selon la re-35 vendication 20, caractérisée en ce que pratiquement tous 31 les granulés de l'ensemble du granulé ont un enrobage individuel.
21. 22. Théophylline sous forme de microgranulSj-selon la revendication 21, caractérisée en ce que les microgranules ont un i- diamètre minimum d'environ 0,3 mm et un diamètre maximum i 5 d'environ 2,0 mm et un diamètre moyen d'environ 0,7 mm.
22. 23. Théophylline sous forme de microgranules selon l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisée en ce que le noyau et l'enrobage sont présents en proportion d'environ 1 : 0,02 à 0,3 partie en poids. 10 24.- Théophylline sous forme de microgranules selon la revendication 23, caractérisée en ce que le noyau et l'enrobage sont présents en proportion d'environ 1 : 0,05 à 0,2 partie en poids.
23. 25.- Théophylline sous forme de microgranules selon la re-15 vendication 24, caractérisée en ce que le noyau et l'enrobage sont présents en proportion d'environ 1 : 0,1 partie en poids.
24. 26. Théophylline sous forme de microgranules selon l'une £ quelconque des revendications 20 à 25, caractérisée en ce 20 que ie rapport hydroxypropylméthylcellulose/éthylcellulose dans l'enrobage est d'environ 1 : 6 à 14 parties en poids. 27, - Théophylline sous forme de microgranules selon la revendication 26, caractérisée en ce que le rapport hydroxy-propylméthylcellulose/éthylcellulose dans l'enrobage est 25 d'environ 1 : 8 à 12 parties en poids.
25. 28. Théophylline sous forme de microgranules selon la revendication 27, caractérisée en ce que le rapport hydroxy-propylméthylcellulose/éthylcellulose dans l'enrobage est d'environ 1 : 9 à 11 parties en poids. 30 29.- Théophylline sous forme de microgranules selon l'une quelconque des revendications 20 à 28, caractérisée en ce ^ que l'enrobage comprend en outre du phtalate de di-n-buty- ^ le.
26. 30.- Théophylline sous forme de microgranules selon la re-35 vendication 29, caractérisée en ce que le phtalate de di- 32 n-butyle est présent en quantité d’environ 8 à environ 15% en poids par rapport au poids total de la matière d'enrobage.
27. 31. Theophylline sous forme de microgranules selon la re-5 vendication 30, caractérisée en ce que le phtalate de di- n-butyle est présent en quantité d'environ 10 à environ 12% en poids par rapport au poids total de la matière d'enrobage.
28. 32. Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque 10 des revendications 7 à 19, caractérisée en ce que b) comprend de la théophylline libre en .microgranules selon l'une quelconque des revendications 20 à 31.
29. 33. Utilisation d'une préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 ou 32 pour le 15 traitement, en particulier le traitement préventif ou prophylactique de l'asthme, ou pour la réduction de l'obstrue-tion des voies respiratoires, en particulier au cours du traitement préventif ou prophylactique de l'asthme.
30. 34. Utilisation a) du kétotifène et b) d'une xanthine à 20 activité anti-asthmatique pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 ou 32 destinée à l'utilisation selon la revendication 33.
31. 35. Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceu-25 tique présentant une efficacité améliorée dans le traitement, en particulier dans le traitement préventif ou pro- i V « 33 phylactique de l'asthme, ou une efficacité améliorée dans la réduction de l'obstruction des voies respiratoires, en particulier au cours du traitement préventif ou prophylac-- tique de l'asthme, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il « 5 consiste à mettre a) du kétotifène, de préférence sous for- ^ me de son hydrogénofumarate, en association avec une xan- thine à activité anti-asthmatique en combinaison déterminée.
32. 36.- Procédé de production de théophylline sous forme de 10 microgranules à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 20 à 31, caractérisé en ce qu'il consiste à enrober par pulvérisation un granulé , de théophylline avec un mélange d'enrobage comprenant une solution méthanolique d'éthylcellulose et d’hydroxypropylméthylcellulose. r ✓