LU86414A1 - PHARMACEUTICAL FORMULATION AND METHOD FOR PROTECTING SICK PERSONS FROM THE SIDE EFFECTS OF CIS-PLATINUM - Google Patents
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Description
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La présente invention a pour objet une formulation pharmaceutique destinée en particulier à être utilisée dans les dispensaires et les hôpitaux, caractérisée par une dose élevée de glutathion réduit. Plus particu-5 lièrement, un objet de l'invention est constitué par une formulation pharmaceutique, destinée en particulier à être utilisée dans les dispensaires ou les hôpitaux contenant, pour chaque dose unitaire, au moins 2,5 g de glutathion réduit, et de préférence 5 g de glutathion 10 réduit, à utiliser comme agent protecteur à l'encontre des effets secondaires (en particulier la néphrotoxicité) provoqués par le "cis-platine".The present invention relates to a pharmaceutical formulation intended in particular for use in dispensaries and hospitals, characterized by a high dose of reduced glutathione. More particularly, an object of the invention consists of a pharmaceutical formulation, intended in particular for use in dispensaries or hospitals containing, for each unit dose, at least 2.5 g of reduced glutathione, and preferably 5 g of reduced glutathione 10, to be used as a protective agent against side effects (in particular nephrotoxicity) caused by "cis-platinum".
On connaît l'emploi du cis-diamino-dichloro-pla-tine (CDDP) ou "cis-platine" en chimiothérapie antiblasti-15 que. On connaît de même la néphrotoxicité importante , provoquée par le cis-platine au niveau des tubules rénaux.The use of cis-diamino-dichloro-platin (CDDP) or "cis-platinum" is known in antiblasti-15 chemotherapy. We also know the significant nephrotoxicity caused by cisplatin in the renal tubules.
L'administration de CDDP est aussi effectuée concomitamment à une hydratation intense des malades par voie intraveineuse, hydratation qui précède et qui suit l’injection du 20 médicament et est souvent accompagnée du déclenchement de diurèse forcée par association avec des diurétiques. Cependant, ni une hydratation massive ni une diurèse forcée aussi massive ne réussissent à éviter les désordres tubulaires de gravité importante consécutifs au traite-25 ment par le cis-platine.The administration of CDDP is also carried out concomitantly with intense hydration of the patients intravenously, hydration which precedes and follows the injection of the drug and is often accompanied by the initiation of forced diuresis by association with diuretics. However, neither massive hydration nor such massive forced diuresis succeed in avoiding tubular disorders of serious gravity following treatment with the cis-platinum.
Il a été mis en évidence, chez l'animal traité par le cis-platine (F. Zunino, 0. Tofanetti et coll.,It has been demonstrated in animals treated with cis-platinum (F. Zunino, 0. Tofanetti et al.,
Tumori 69, 105-111, 1983) une certaine action néphropro-tectrice de la part du glutathion réduit (GSH), relevée 30 sur la base de quelques paramètres (azotémie, taux de créatinine, changement de poids corporel, rapport entre le poids du rein et le poids du corps). On a cependant constaté que même l'administration de doses relativement importantes de GSH (1 g/kg de poids corporel) ne permettait 35 pas d'éviter totalement les troubles tubulaires chez le rat ou chez la souris.Tumori 69, 105-111, 1983) a certain nephroprotective action on the part of reduced glutathione (GSH), noted on the basis of a few parameters (azotemia, creatinine level, change in body weight, ratio between the weight of the kidney and body weight). However, it has been found that even the administration of relatively large doses of GSH (1 g / kg body weight) does not completely avoid tubular disorders in rats or mice.
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Par contre, on a maintenant découvert de façon inattendue que le GSH, administré à l’homme en doses élevées (supérieures à un seuil de valeur déterminé et nettement plus élevées que celles utilisées pour d’autres 5 indications) mais beaucoup moins fortes que celles théoriquement déductibles des expériences (encore insuffisantes) effectuées sur des animaux, est en mesure non seulement de protéger de façon presque totale des troubles tubulaires provoqués par le cis-platine, mais de maintenir 10 en même temps inaltérés les effets thérapeutiques du cisplatine lui-même.On the other hand, it has now been unexpectedly discovered that GSH, administered to humans in high doses (above a determined value threshold and clearly higher than those used for other indications) but much weaker than those theoretically deductible from (still insufficient) experiments carried out on animals, is able not only to protect almost completely tubular disorders caused by cis-platinum, but to maintain at the same time unaltered the therapeutic effects of cisplatin itself .
La constatation surprenante ci-dessus a en outre été effectuée sur la base de paramètres bien plus sensibles et précis que ceux adoptés dans l’expérimentation sur 15 l'animal, et ceci en déterminant dans l'urine des malades , le taux de deux microenzymes, 1'alanine-aminopeptidaseThe above surprising observation was furthermore carried out on the basis of parameters much more sensitive and precise than those adopted in animal experiments, and this by determining in the urine of the patients, the level of two microenzymes , Alanine-aminopeptidase
(AAP) et la N-acétyl-β-glucosamirtidase (NAG), qui subissent des augmentations très élevées (environ 8 à 10 fois les valeurs normales) dans le cas précis de troubles tubulaires. 20 L'importance et la crédibilité des taux de AAP et NAG(AAP) and N-acetyl-β-glucosamirtidase (NAG), which undergo very high increases (approximately 8 to 10 times the normal values) in the specific case of tubular disorders. 20 The importance and credibility of the PAA and NAG rates
comme indices de néphrotoxicité ont été mises en évidence par de nombreux auteurs : voir par exemple B.R. Jones et coll., "Comparison of methods of evaluating nephrotoxicity of cis-platinum", Clin. Pharmacol. Ther., 1980. 557 ; 25 R.L. Sherman et coll. "N-Acetyl-^?-Glucosaminidase et f2-Microglobuline - Their Urinary Excrétion in Patients with Renal Parenchimal Disease", Arch. Intern. Med. 145, 1185 (1985) ; B.R. Mayer et coll. "Increased Urinary Enzyme Excrétion in Worders Exposed to Nephrotoxic Chemicals", 50 Amer. Journ. Med. 76. 989 (1984). Par conséquent la protection contre les troubles tubulaires induits par le cisplatine, au moyen de l'administration de GSH a été établie par le dosage systématique de AAP et NAG dans les urines des malades, comme rapporté ci-dessous.as indices of nephrotoxicity have been highlighted by many authors: see for example B.R. Jones et al., "Comparison of methods of evaluating nephrotoxicity of cis-platinum", Clin. Pharmacol. Ther., 1980. 557; 25 R.L. Sherman et al. "N-Acetyl - ^? - Glucosaminidase and f2-Microglobulin - Their Urinary Excretion in Patients with Renal Parenchimal Disease", Arch. Intern. Med. 145, 1185 (1985); B.R. Mayer et al. "Increased Urinary Enzyme Excretion in Worders Exposed to Nephrotoxic Chemicals", 50 Amer. Daily Med. 76. 989 (1984). Protection against tubular disorders induced by cisplatin, therefore, by means of the administration of GSH has been established by systematic dosing of AAP and NAG in the urine of patients, as reported below.
55 On a pris en considération des sujets de sexe féminin affectés de néoplasie ovarienne pendant divers * % 3 '* _ » » cycles de traitement avec le cis-diamino-dichloro-platine.55 Female subjects with ovarian neoplasia have been taken into account for various cycles of treatment with cis-diamino-dichloro-platinum.
p (CDDP) à posologie plutôt élevée (90 mg/m par voie intraveineuse). On a procédé au dosage de AAP et de NAG dans les urines des malades en l’absence de traitement par GHS 5 et en présence d’un tel traitement, effectué avant et/ou après injection de CDDP. (L’administration de GSH a été effectuée de toute façon par voie intraveineuse).p (CDDP) at a rather high dosage (90 mg / m intravenously). AAP and NAG were assayed in the urine of patients in the absence of treatment with GHS 5 and in the presence of such treatment, carried out before and / or after injection of CDDP. (Administration of GSH was done intravenously anyway).
Le dosage du microenzyme alanine-aminopeptidase (AAP) a été effectué en déterminant par colorimétrie la 10 p-nitroaniline que libère l’enzyme en question, en catalysant l’hydrolyse de l’alalanine-p-nitroanilide (voir J. E. Peters et coll., Clin.Chim. Acta 37. 213 (1972) ; K, Jung et coll., Clin. Chem. 26. 1251 (1980)). Egalement, la N-acétyl-^0 -glucosaminidase (NAG) a été dosée par colori- 15 métrie, par la détermination, dans un milieu alcalin, du p-nitrophénol que libère le microenzyme à partir du p-nitrophényl-N-acétyl-^3 »D-glucosaminide (voir D. Marhun, Clin. Chim. Acta 73. 453 (1976) ; T.D. Lockwood et coll., Tox. Appl. Pharmacol. 49. 323 (1979) ; A.M. Gressner et 20 coll., Clin. Chim. Acta 124. 315 (1982)).The assay for the microenzyme alanine-aminopeptidase (AAP) was carried out by determining by colorimetry the 10 p-nitroaniline released by the enzyme in question, by catalyzing the hydrolysis of alalanine-p-nitroanilide (see JE Peters et al. , Clin.Chim. Acta 37. 213 (1972); K, Jung et al., Clin. Chem. 26. 1251 (1980)). Also, N-acetyl-O-glucosaminidase (NAG) was assayed by colorimetry, by determining, in an alkaline medium, the p-nitrophenol which the microenzyme releases from p-nitrophenyl-N-acetyl. - ^ 3 "D-glucosaminide (see D. Marhun, Clin. Chim. Acta 73. 453 (1976); TD Lockwood et al., Tox. Appl. Pharmacol. 49. 323 (1979); AM Gressner et 20 coll. , Clin, Chim, Acta 124. 315 (1982)).
On a analysé au total 50 cycles de thérapie avec - CDDP, avec les résultats résumés ci-après : A. Hydratation seule, sans traitement avec GSH ï 1ΆΑΡ subit une augmentation moyenne d’environ huit fois 25 par rapport aux valeurs normales i la NAG subit une augmentation moyenne d’environ dix fois par rapport aux valeurs normales.A total of 50 cycles of therapy were analyzed with - CDDP, with the results summarized below: A. Hydration alone, without treatment with GSH ï 1ΆΑΡ undergoes an average increase of approximately eight times 25 compared to normal values at NAG undergoes an average increase of about ten times compared to normal values.
B. Hydratation + 1 gramme (au total) de GSH administré 15 minutes avant ou après l’injection de cis-platine : 30 on n’observe aucune action protectrice ; le taux des enzymes urinaires AAP et NAG est pratiquement identique à celui présenté par le groupe A.B. Hydration + 1 gram (total) of GSH administered 15 minutes before or after the cis-platinum injection: 30 no protective action is observed; the level of urinary enzymes AAP and NAG is practically identical to that presented by group A.
C. Hydratation + 2 grammes (au total) de GSH administré à raison de 1 gramme 15 minutes avant et de 1 gramme 35 15 minutes après l’injection de cis-platine ; on observe une action protectrice assez évidente, .· 4 * puisque le dosage des deux microenzymes révèle une augmentation moyenne de AAP de cinq fois par rapport au niveau normal, et de NAG de sept fois par rapport au niveau normal.C. Hydration + 2 grams (total) of GSH administered at a rate of 1 gram 15 minutes before and 1 gram 35 15 minutes after the injection of cis-platinum; a fairly obvious protective action is observed. · 4 * since the assay of the two microenzymes reveals an average increase in APA of five times compared to the normal level, and of NAG of seven times compared with the normal level.
5 D. Hydratation + 2.5 grammes (au total) de GSH, admi- -nistré également dans ce cas pour moitié 15 minutes avant et pour moitié 15 minutes après l’injection de cis-platine · la protection est plus grande que dans le cas de C), les taux de AAP et de NAG augmen-10 tant en moyenne de trois fois et respectivement de trois-quatre fois par rapport aux valeurs normales. E. Hydratation + 5 grammes (au total) de GSH, administré selon les critères ci-dessus : le taux moyen., des deux microenzymes est d’environ le double par 15 rapport à la normale, ce qui démontre une protec tion presque comolète des malades.5 D. Hydration + 2.5 grams (total) of GSH, also administered in this case for half 15 minutes before and for half 15 minutes after the injection of cis-platinum · the protection is greater than in the case of C), the APA and NAG levels increased by an average of three times and three and four times respectively compared to normal values. E. Hydration + 5 grams (total) of GSH, administered according to the above criteria: the average level of the two microenzymes is approximately double compared to normal, which demonstrates almost comolete protection sick people.
Il est opportun de souligner, comme on l’a déjà dit précédemment, que même dans le groupe E (et a fortiori dans les précédents), les effets thérapeutiques 20 de l’administration de cis-platine restent inaltérés.It is appropriate to emphasize, as has already been said previously, that even in group E (and a fortiori in the previous ones), the therapeutic effects of the administration of cis-platinum remain unaltered.
Etant donné ce qui précède, on peut tirer les conclusion suivantes : " a) l’administration de 1 gramme de GSH est sensiblement dépourvue d’efficacité ; 25 b) en passant de 2 grammes à 2,5 grammes de GSH, on passe un seuil posologique critique, puisqu’avec une augmentation de 25 % de GSH, on obtient une diminution de 40 % du taux de AAP, et directement de 50 % environ du taux de NAG ; 50 c) la dose de GSH efficace dans la protection de la néphrotoxicité induite par le cis-platine est nettement supérieure aux doses de GSH utilisées pour d’autres indications thérapeutiques ; en même temps, elle est inférieure d’au moins un ordre de grandeur par rapport 55 à celle qui, chez l’animal, exerce une protection par ailleurs encore insatisfaisante.In view of the above, the following conclusions can be drawn: "a) the administration of 1 gram of GSH is substantially ineffective; b) passing from 2 grams to 2.5 grams of GSH, a critical dose threshold, since with a 25% increase in GSH, a 40% reduction in the level of APA is obtained, and directly of approximately 50% in the level of NAG; 50 c) the dose of GSH effective in protecting the cis-platinum-induced nephrotoxicity is significantly higher than the doses of GSH used for other therapeutic indications; at the same time, it is at least an order of magnitude lower than that compared to that in animals, also provides protection that is still unsatisfactory.
4 - ’ : 54 - ’: 5
Un aspect essentiel de l’invention est donc constitué par des compositions pharmaceutiques, destinées en particulier à être utilisées dans les dispensaires et hôpitaux, adaptées à la protection contre les effets 5 secondaires induits par le cis-platine (en particulier la néphrotoxicité), contenant une quantité de glutathion réduit non inférieure à 2,5 grammes par dose unitaire, de préférence 5 grammes par dose unitaire, éventuellement en mélange avec des excipients d'emploi courant dans la 10 technique pharmaceutique et/ou avec d'autres?principes actifs. Des exemples non limitatifs de telles compositions pharmaceutiques sont les suivants.An essential aspect of the invention therefore consists of pharmaceutical compositions, intended in particular for use in dispensaries and hospitals, suitable for protection against side effects induced by cis-platinum (in particular nephrotoxicity), containing a reduced amount of glutathione not less than 2.5 grams per unit dose, preferably 5 grams per unit dose, optionally in admixture with excipients commonly used in the pharmaceutical industry and / or with other active ingredients. Non-limiting examples of such pharmaceutical compositions are as follows.
EXEMPLE 1 a) Flacons lyophilisés contenant chacun : 15 - glutathion réduit 2,50 g - éthylènediamine 0,20 ml - polyvinylpyrrolidone 40 000 (qualité du Codex) 0,125 g b) Ampoules de solvant contenant chacune î 20 - eau pour des préparations injectables (Codex) 15 ml EXEMPLE 2 a) Flacons lyophilisés contenant chacun : - glutathion réduit 5,00 g 25 - éthylènediamine 0,40 ml - polyvinylpyrrolidone 40 000 (Codex) 0,25 g b) Ampoules de solvant contenant chacune : - eau pour des préparations 2Q injectables (Codex) 30 mlEXAMPLE 1 a) Lyophilized vials each containing: 15 - reduced glutathione 2.50 g - ethylenediamine 0.20 ml - polyvinylpyrrolidone 40,000 (Codex quality) 0.125 gb) Vials of solvent each containing 20 - water for injections (Codex ) 15 ml EXAMPLE 2 a) Lyophilized vials each containing: - reduced glutathione 5.00 g 25 - ethylenediamine 0.40 ml - polyvinylpyrrolidone 40,000 (Codex) 0.25 gb) Vials of solvent each containing: - water for 2Q preparations injectables (Codex) 30 ml
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