LU86402A1

LU86402A1 - Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters

Info

Publication number: LU86402A1
Application number: LU86402A
Authority: LU
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1986-11-05
Also published as: DK182486A; HU195223B; FI861634A0; FR2580652B1; GR861065B; NZ215717A; CN86102630A; FR2580652A1; SU1435155A3; ZM4286A1; NO861430L; CN1015714B; SG90890G; JPS61249989A; IE59014B1; DE3613365A1; OA08245A; ZA862985B; JPH0327554B2; YU65986A

Description

ACIDE 7-AMIN0-3-PR0PENYLCEPHAL0SP0RANIQUE ET SES ESTERS

La présente invention a pour objet de nouveaux intermédiaires de la céphalosporine consistant en acide 7-amino-3-propënylcêphalospora-5 nique et ses esters.

Description de l'art antérieur

Le brevet U.K. n° 1 342 241 publié le 3 janvier 1974 (correspondant aux brevets des Etats-Unis d'Amérique 3 769 277 et 3 994 884, délivrés les 30 octobre 1973 et 30 novembre 1976) décrit le composé VI 10 mais il n'y est pas décrit d'acide 7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique comme intermédiaire de la préparation de ce composé VI.

15 ^ CH-CONH-t-S* S N

2 J VI

COOH

20

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 409 214 publié le 11 octobre 1983, décrit la préparation du composé VII par l'intermédiaire d'une réaction de Wittig sur le 7-benzylidinêneamino-3-triphényl-phosphoniométhylceph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle dans les 25 exemples de préparations 38 et 39, mais il n'y a pas de description de l'acide 7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique, ni d'une autre 3-(l-propen-l-yl)céphalosporine.

2 82 jXp-CH-CH,

COOH

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 110 534 publié le 29 avril 1978, concerne particulièrement la préparation des composés 10 tels que VI et VII par la réaction de Wittig. On se référera particulièrement aux colonnes 8, 9 et 49 (exemple 21).

H.O. House et al. Jour. Org. Chem. 29, 3327-3333 (1964) ont étudié les effets de solvants et des additifs y compris les sels de lithium sur les proportions des oléfines cis- et trans- produites dans la réaction 15 de Wittig avec les aldéhydes.

Résumé de l'invention

Cette invention se rapporte ä des intermédiaires de la céphalosporine ayant la formule I, à leurs sels d'addition acides et à leurs sels métalliques ou synthétiques, et au procédé de leur préparation.

20 ντΥ5Ί N y^h-ch-ch3

25 COOR

Dans les composés de formule I, la configuration du groupe 3-propényle est Z- ou cis-.

30 R est un atome d'hydrogène ou un groupe classique protecteur du groupe carboxy. La dernière expression se réfère au groupe protecteur de l'espèce classiquement utilisée pour les groupes amino ou carboxyle dans la synthèse des composés de céphalosporine.

Des groupes protecteurs de carboxyle convenables comprennent les 35 groupes aralkyles, tels que les groupes benzyle, p-méthoxybenzyle, o-nitrobenzyle, p-nitrobenzyle, et les groupes diphénylméthyles (benzhy-dryle), les groupes alkyles tels que t-butyle; des groupes haloalkyles 3 tels que 2,2,2-trichloroéthyle, des groupes alkényles tels que allyle, 2-chloroallyle, des groupes alkoxyméthyles tels que méthoxyméthyle, 2-(triméthylsilyl)éthyle, triméthylsilyle, tert.-butyldiméthylsilyle, tert.-butyld1phényls1lyle, et des groupes protecteurs du groupe car-5 boxyle décrits dans la littérature, par exemple, dans la description du brevet britannique 1 399 086.

Il est préférable d'utiliser comme groupes protecteurs du car-boxyle des groupes qui sont aisément enlevés par traitement acide, en particulier les groupes benzhydryles ou t-butyles. Les sels d'addition 10 d'acides et les sels métalliques de la substance précédente, où R est un atome d'hydrogêne, sont aussi couverts par la présente invention.

La configuration Z- ou ci s- du groupe 3-propényle est un aspect critique des composés présents. Elle est la caractéristique qui détermine les propriétés intéressantes antibactériennes Gram-négatif des 15 produits terminaux de la céphalosporine qui font l'objet de la demande parente n° 564 604.

Les sels d'addition d'acides d'usage synthétique comprennent les sels de formule I avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'adde sulfurique et l'acide phosphorlque, avec les acides 20 sulfoniques organiques tels que l'acide para-toluènesulfon1que et avec d'autres acides connus et utilisés dans l'art se rapportant à la céphalosporine.

Les substances de formule I dans laquelle R est de l'hydrogène forment également des sels métalliques. Des sels métalliques synthé-25 tiques convenables comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, magnésium, aluminium et zinc.

Les composés préférés de l'invention sont: 1. le 7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle; 30 2. le chlorhydrate du 7B-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4- carboxylate de diphénylméthyle; 3. le sulfate de 7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxy-late de diphénylméthyle; 4. le 7B-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate de 35 sodium; 5. le 7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate de potassium; 6. l'acide 7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique.

4

Description détaillée de l'invention

Par ailleurs, cette invention se rapporte au procédé de préparation des composés de formule I. Les procédés préférés sont figurés dans les schémas de réaction 1 et 2.

5 Dans le schéma de réaction 1, le groupe diphénylméthyle est montré comme le groupe protecteur du carboxy préféré. Les hommes de l'art comprendront que d'autres groupes protecteurs du carboxyle, bien connus dans la technique, puissent être utilisés.

Dans la réaction de Wittig du composé III avec l'acétaldéhyde, on 10 a pu constater que l'addition d'un halogénure de lithium approprié, tel que le chlorure de lithium, le bromure de lithium ou l'iodure de lithium, améliore le rendement et la proportion Z/E de l'isomère du produit de réaction lia. La réaction est de préférence menée avec 5 à 15 équivalents de préférence 10 équivalents de bromure de lithium.

15 Le chlorure de méthylène est le milieu de réaction préféré; il peut de préférence être associé à un cosolvant comme la diméthyl-formamide ou 1'isopropanol, en proportions mineures d'environ 1/10 à 1/3 en volume par partie de chlorure de méthylène.

Les températures de réaction comprises dans l'intervalle de -10°C 20 à +25°C sont appropriées, des températures de 0° à 25°C étant préférées.

Le produit de la réaction de Wittig (lia) est extrait dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle, et l'extrait est traité avec le réactif de Girard T pour conduire au composé 7-amino-ceph-3-ème de la présente invention (la). On pourra se référer au 25 procédé 3.

Un traitement consécutif de (la) avec l'acide trifluoroacétique (TFA) produit l'acide 7p-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxyüque (Ib, procédé 7) dans le rapport de Z/E = 9/1. L'acylation de (Ib) par la p-hydroxyphénylglycine selon une méthode classique ut111-30 sant le chlorure d'acide ou un ester activé produit la céphalosporine V active oralement de la demande US Serial n° 564 604.

Selon une variante, l'acylation de l'ester (la) de la 7p-amino- 3-propen-l-yl-céphalosporine avec la p-hydroxyphénylglycine bloquée par le tert.-butoxycarbonyle en présence de DCC (dicyclohexylcarbodiimide) 35 suivie d'un déblocage avec le TFA (acide trifluoroacétique) produit également la céphalosporine V.

5

Schéma 1 Schéma 2

PHCH=N-|-|^SV>| PhCH2CONH-| S N

5 ^j—Nv^J-CH-PPh3 J~-NvJ^H-PPh3 COOCHPh- III O ' 2 COOCHPh2

Procédé 2 _ VIII

^ Procédé 10 r \ · * 10 PhCH^N^_\ | | PhCH-CONEH-*SS N.

J—Nv ✓>-CH=CH-CH, I I

// γ- J /-n^Lch-chch, COOCHPh2 0 COOCHPh, lia 2 15 \ Procédé 3 / Ix \. / Procédé 11 v-j-rSN) ^ // CH-CHrCH3 20 COOCHPh-

Procédé 5 , 2 V^Procédé 7, ou 8

H°^)- ÇHCONH-j—„»^SN

25 NHB0C CH*CH-CH3 J-Mx^LcH-CH-CHg

IV COOCHPh 2 COOH

[ Procédé 6 \ X

30 1 y__ ^ Procédé 9 H X—/ CHCONHr-j-f'S N.

NH2 J—Nv^L-CH»CH-CH3 y

COOH

35 BMY-28100

Description de mises en oeuvre spécifiques

Les abréviations suivantes sont employées dans les exemples ci-dessus et ont la signification indiquée ci-dessous: 6

Ph = phényle BOC = -COOC(CH3)3 DCC = dlcyclohexylcarbodiimide TFA = acide trifluoroacétique 5 EtOAc = acétate d'éthyle DMF = diméthylformamide.

PROCEDE 1

Chlorure de 7-benzylidèneamino-3-triphën,ylphosphoniomëthyl-3-céphem-4-carboxylate de diphénylmëthyle 10 A une suspension du chlorure de 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem- 4-carboxylate de diphénylméthyle (200 g, 0,44 mole) dans du chlorure de méthylène (940 ml), on ajoute de la soude IN (440 ml) à température ambiante. Le mélange est agité pendant 10 minutes et la couche organique est séparée. A cette phase organique, on ajoute du sulfate de magnésium 15 (75 g) et de la benzaldéhyde (51 g, 0,48 mole) et le mélange est abandonné pendant 3 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré et les insolubles sont lavés avec du chlorure de méthylène (200 ml). Au filtrat réuni avec les lavages au chlorure de méthylène, on ajoute la triphénylphosphine (126 g, 0,48 mole). Le mélange est concen-20 tré à environ 400 ml, sous pression réduite, et laissé pendant 4 jours. L'huile visqueuse résultante est diluée par de l'acétate d'éthyle (1 litre) et triturée pour séparer le composé indiqué plus haut, qui se présente sous forme d'une poudre cristalline jaune pâle qui est obtenue par filtration et séchée sous vide. Rendement: 322 g (96¾). Point de 25 fusion: 185-190°C (décomposition).

IR: vmax 1780’ 172°’ 1630· UV: X^C12 nm U) 260 (24100).

30 PROCEDE 2 7-benzylidèneamino-3-[(triphén,ylphosphoranylldêne)méthyl]-3-céphem-4-carboxylate de diphénylmëthyle (III) 33 Un mélange de chlorure de 7-benzylidèneamino-3-triphénylphosphonio- méthyl-3-céphem-4-carboxylate de diphénylmëthyle (322 g, 0,42 mole) et du carbonate de sodium 5N (252 ml) dans du chlorure de méthylène (1,6 litres) est agité vigoureusement pendant 15 minutes à température 7 ambiante. La couche organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée â environ 500 ml de volume. Le concentrât est dilué avec de l'acétone (1 litre), avec agitation, pour donner une poudre cristalline jaune clair qui est obtenue par filtration pour donner 237 g 5 (78%) de 3, fondant à 195-198°C (décomposition).

IR: vmax 1770’ 1620* UV: Xmf2 nm 254 (23000)» 389 (22000).

10 RMN: 6CDC13 ppm 2,56 et 3,16 (2H, Abq), 5,00 (1H, d, I * 4 Hz), 5,23 (1H, d, I = 4 Hz), 5,47 (1H, d, I = 22 Hz), 6,95 (1H, s), 7,2-7,8 (30H, m), 8,55 (1H, s).

PROCEDE 3 15 Chlorhydrate de 7-amino-3-C(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (chlorhydrate la) A une solution froide de bromure de lithium (19 g, 216 mmoles) dans un solvant mixte de diméthylformamide sèche (100 ml) et de chlorure de méthylène (300 ml), on ajoute l'acétaldéhyde (20 ml, 360 mmoles) et 20 le 7-benzylidèneamino-3-[(triphénylphosphoranylidène)méthyl]-3-céphem- 4-carboxylate de diphénylméthyle (III) (15 g, 20 mmoles) à -5°C. Le mélange et maintenu pendant 20 heures à -5° -10°C, puis 5 heures à température ambiante. La solution brun clair résultante est concentrée à environ 100 ml de volume dans le vide et ajoutée à un solvant à deux 25 couches d'acétate d'éthyle (400 ml) et d'eau (400 ml). La couche supérieure est séparée et diluée avec de l'éther Isopropylique (400 ml). Du gel de silice (Wako gel C-100, 40 g) est ajouté au mélange. Le mélange est agité pendant 5 minutes puis filtré sur une couche de diatomées. Les insolubles sont lavés avec un solvant mixte constitué d'acétate d'éthyle 30 et d'éther isopropylique, dans les proportions 1/1 (200 ml). Le filtrat est et les eaux de lavage réunis sont concentrés à un volume d'environ 400 ml. Une solution 0,5M du réactif T de Girard dans le méthanol (60 ml) et l'acide acétique (6 ml) est ajoutée au concentrât c1-dessus et le mélange est agité pendant 15 minutes environ à température am-35 biante. Le mélange est évaporé à un volume de 200 ml, lavé à l'eau (200 ml), avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3x20 ml) et avec de l'eau salée (20 ml) successivement, séché sur sulfate de magnésium, traité avec du charbon et concentré à environ 50 ml. Au ! 8 concentrât, on ajoute de l'acide chlorhydrique normal dans le méthanol (40 ml), à température ambiante, et on le laisse pendant environ 15 minutes. Le mélange est évaporé â environ 30 ml et dilué par addition d'éther (300 ml). Le précipité est collecté par filtration et séché sur 5 P205 pour donner 7,9 g d'une poudre jaune clair. Une solution de la poudre (7,3 g) dans un solvant mixte constitué de méthanol (80 ml) et d'acétate d'éthyle (80 ml) est traitée par du charbon, concentrée à environ 100 ml, ensemencée avec du chlorhydrate cristallisé du composé en titre, diluée lentement avec de l'éther (80 ml) et agitée pendant 10 1 heure. Les cristaux incolores séparés sont collectés par filtration et séchés sur P20g sous vide, pour donner 6,3 g (75¾) du composé en titre. Ce produit est un mélange des isomères Z et E en se référant au groupe propényl à la position 3 (Z/E = 9/1 par HPLC) (Lichrosorb RP-18, méthanol à 80¾. tampon phosphate S pH 7,2, 254 nm, 1 ml/min.).

15 iR: cm'1 2850, 1785, 1725.

uv: c ™ ιυ287 <ΐ73>· 20 RMN: iDMS0_d6 ppm 1,47 (27/10H, d-d, I = 7,2 Hz, -CHCH3, cis); 1,74 (3/10H, d, I = 7 Hz, -CHCH3> trans); 3,47 et 3,8 (pour chacune 1H, d, I = 16 Hz); 5,13 (1H, d, 1 = 4,5 Hz, 6-H); 5,23 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,62 (1H, d-q, I = 10 et 7 Hz, 3-CH=CH); 6,24 (1H, d-d, I = 10 et 2 Hz, 3-CH); 6,81 (1H, s, CHPH2); 7,35 25 (10H, m, Ph-H).

PROCEDE 4 7-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (la) A une suspension agitée de chlorhydrate de 7-amino-3-[(Z)-l-30 propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (5 g, 11,3 mmo-les) dans l'eau (20 ml) et l'acide d'éthyle (40 ml), on ajoute du bicarbonate de sodium jusqu'à ce que le pH du mélange atteigne 8. La couche organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (5 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à un 35 volume d'environ 20 ml. La solution résultante est diluée avec de l'éther isopropylique (10 ml) et ensemencée avec du composé la cristallisé. On ajoute lentement au mélange sous agitation une quantité additionnelle d'éther isopropylique (30 ml). Après 15 minutes, les cristaux 9 incolores séparés sont collectés par filtration, lavés avec de l'éther isopropylique (10 ml) et séchés sur PgOg sous vide, pour donner 4,3 g (94¾) du composé en titre (Z/E = 9/1 par HPLC) (Lichrosorb RP-18, méthanol â 80%, tampon phosphate de pH 7,2, 254 nm, 1 ml/m1n.).

5 IR: vmax cm-1 345°* 1765> 1730· UV: λ™ nm (ε }*) 289 (185). max 1 cm 10 RMN: 6CDC13 ppm 1,43 (3H, d-d, I = 2 et 7 Hz, CH=CHCH3); 1,66 (2H, br, s, disparaît en présence de DgO, NH^); 3,23 et 3,55 (pour chacune 1H, d, I = 17 Hz, 2-H); 4,73 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 4,96 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,46 (1H, d-q, I = 10 et 7 Hz, 3-CH=CH); 6,06 (1H, br, d, I = 10 Hz, 3-CH); 6,94 (1H, s, 15 CHPh2); 7,3 (10H, m, Ph-H).

PROCEDE 5 7-[(D)-a-(t-butoxycarbonylamino)-a-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(Z)-l--propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate de dlphénylméthyle (IV)

Un mélange de 7-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate 20 de diphénylméthyle (la) (4,2 g, 10,4 mmoles), d'acide (D)-a-(t-butoxy-carbonylamino)-ct-(4-hydroxyphényl)acétique (3,3 g, 12,5 mmoles) et DCC (2,6 g, 12,5 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (104 ml) est agité pendant 1 heure et demie à température ambiante. Le mélange est filtré et les insolubles sont lavés avec de l'acide acétique (20 ml). Le filtrat et 25 les lavages sont réunis et lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3x5 ml), de l'eau salée (5 ml), de l'acide chlorhydrique à 10% (5 ml) et de l'eau salée successivement, puis séchés sur sulfate de magnésium traité avec du charbon et filtré. Le filtrat est concentré à environ 10 ml et dilué avec de l'heptane normal (20 ml). Le 30 précipité est collecté par filtration et séché sur PgOg sous vide. On obtient ainsi 7,8 g (90% de pureté, quantitativement en poids) sous forme d'une poudre incolore (Z/E = 9/1 d'après l'HPLC) (Lichrosorb RP-18, méthanol à 80%, tampon phosphate de pH 7,2, 254 nm, 1 ml/min.).

35 IR: cm'1 3400, 1790, 1720, 1690.

UV: xmaxH nra (ε l%cm' 278 (113)* 289 (115)’ 295 (95)- ! 5 10 RMN: 6CDC13 ppm 1,3-1,45 (12H, m, BOC-H et =CH-CH3); 3,08 et 3,33 (pour chacune 1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 4,92 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,06 (1H, d, I «* 6 Hz, disparaît en présence de D,,0, CJHN); 5,5 (1H, d-q, I = 10 et 7 Hz, 3-CH*CH); 5,68 (1H, d-d, I = 4,5 et 5 8 Hz, d, I = 4,5 Hz, disparaît en présence de D20, 7-H); 6,01 (1H, d, I = 10 Hz, 3-CH); 6,65 et 7,08 (pour chacune 2H, d, I = 8 Hz, H0-^3-); 6,71 (1H, d, I = 8 Hz, disparaît en prê- ilîl 10 sence de D20, 7-NH2); 6,88 (1H, s, CHPh2); 7,3 (10H, m, Ph-H).

PROCEDE 6 BMY-28100; acide 7-[(D)-2-amino-2-(4-h.ydrox.yphényl)acétamido]-3-(propen- 1-yl )-3-céphem-4-carbox,yl ique (V)

Un mélange de 7-[(D)-a-(t-butoxycarbonylamino)-a-(4-hydroxyphényl)-15 acétam1do]-3-C(Z)-l-propen-l-yl]-3-cëphem-4-carboxylate de diphényl-méthyle (IV) qui est préparé dans le procédé 5 (90% de pureté, 7,7 g, 10,6 mmoles) , de l'anisole (7,7 ml) et de l'acide trifluoroacétique (77 ml), est agité pendant 1 heure â température ambiante. Le mélange est concentré sous vide. On ajoute du toluène (50 ml) au concentrât et 20 le mélange est évaporé sous vide. On ajoute 200 ml d'éther à l'huile résiduelle. Le solide séparé est collecté par filtration, lavé à l'éther (20 ml) et séché sur potasse sous vide pour donner 5,3 g de sel de l'acide trifluoroacétique (TFA) de BMY-28100. Le sel (5,3 g) est dissous dans de l'eau (100 ml), traité avec du charbon et placé sur une colonne 25 remplie avec du Diaion HP-20 (0,6 litre). La colonne est lavée avec de l'eau (4 litres) et éluée par du méthanol aqueux â 40%. Les fractions méthanollques (1,7 litres) contenant le produit désiré sont collectées et évaporées â un volume de 20 ml environ. Le concentrât est dilué lentement avec de l'acétone (100 ml). La poudre cristalline incolore 30 séparée est collectée par filtration, lavée avec de l'acétone (20 ml) et séchée sur P20g sous vide pour donner 4 g (97%) de BMY-28100 (Z/E = 9/1, Zwitterion) (Lichrosorb RP-18, méthanol à 20%, tampon phosphate de pH 7,2, 254 nm, 1 ml/min.).

PROCEDE 7 35 Acide 7-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl ]-ceph-3-em-4-carboxylique (Ib) A une solution agitée de 260 ml d'anisole et de 1,38 1 d'acide trifluoroacétique (TFA) refroidie â 0°C, on ajoute 149,7 g (0,338 mole) du chlorhydrate de 7-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl3-3-céphem-4-carboxylate 11 » de diphénylméthyle (0,338 mole, procédé 3 ou 11). La suspension résultante est alors agitée à température ambiante pendant 1 heure. La plus grande partie de l'excès en acide trifluoroacétique est éliminé sous vide par évaporation sur un appareil rotatif. La solution supernageante 5 résiduelle est décantée et la suspension résiduelle est triturée avec 1,5 litres d'éther anhydre pendant 1 heure. Le produit cristallin est filtré et séché sur PgOg pour donner 87,24 g de Ib, qui est du trifluo-roacétate. Ces 87,24 g de trifluoroacétate sont mis en suspension et agités dans 900 ml d’eau (pH de l'ordre de 2,5). Le mélange est refroidi 10 à +5°C et ajusté ensuite à pH 0,6 par de l'acide chlorhydrique 12N, La solution jaune est traitée par du charbon et la suspension est filtrée sur diatomées. La solution résultante est refroidie à +5°C et le pH est ajusté à 2 par de la soude à 20¾. La suspension est maintenue 1 heure dans un réfrigérateur pour permettre la cristallisation. Les cristaux 15 sont collectés, lavés par 800 ml d'eau, 800 ml d'acétone et séchés sous vide à température ambiante. Le rendement est de 69,4 g (c'est-à-dire 85,5¾). Le produit contient 9,7¾ d'isomère trans (déterminé par une colonne HPLC du type RP-18 MERCK, avec un tampon phosphate ^(NH^JPO^, 0,1 mole 95 ml + CHgCN 5 ml, détecté à 290 nm).

20 PROCEDE 8

Acide 7-amino-3-[(Z)-l-propen-l-,y1]-3-cëphem-4-carbox,yl ique (Ib)

Une solution du composé III phosphoranyle préparé selon le procédé 2 (50 g, 68,7 mmoles) dans le chlorure de méthylène (500 ml) est mélangée à une solution de bromure de lithium (29,8 g, 343 mmoles) dans 25 la DMF anhydre (170 ml) contenant une petite quantité de chlorure de méthylène (10 ml) puis avec de l'acétaldéhyde anhydre (39 ml, 687 mmoles), préparée à partir de paraldéhyde et d'acide toluènesulfonique par distillation selon le procédé de N.L. Drake et G.B. Cooke, Org. Syn.

Col. Vol. II, p. 407. Le mélange est placé dans un récipient scellé et 30 est maintenu à 20°C pendant 2 jours. Le mélange réactionnel est alors évaporé, le liquide résiduel est dilué par de l'acétate d'éthyle (800 ml), lavé à l'eau (3x300 ml) et par une solution saturée de chlorure de sodium (300 ml), puis évaporé pour donner le dérivé lia 3-propényle bloqué sous forme d'un solide mousseux (34 g), qui est 35 utilisé pour la réaction suivante sans autre purification.

Le produit brut lia obtenu ci-dessus est traité par de l'acide formique à 98¾ (35 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (17 ml, 206 mmoles) à température ambiante pendant 1 heure. Au mélange ! 12 réactionnel, est ajouté de l'eau (350 ml) pour séparer une couche huileuse qui est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x100 ml). Le pH de la couche aqueuse est ajustée â environ 3 avec de la soude 4N (environ 65 ml) sous agitation pour donner un solide cristallisé qui est 5 collecté par filtration et lavé â l'eau (50 ml) pour donner le composé en titre (Ib, 9,7 g, 59%). L'HPLC (Lichrosorb RP-18, 4x300 mm, MeOH: tampon phosphate (pH 7) - 15/85) montre que ce produit est un mélange 83/17 des isomères Z et E, relatif à la double liaison du groupe 3-propényle. Point de fusion: 200°C (décomposition).

1° IR: (KBr) en cm"1 3420, 1805, 1620.

IDdX

UV: (tampon phosphate pH 7) en nm (ε) 283 (8900).

illaX

RMN: 6 (D^O = NaHCOg) en ppm 1,69 et 1,88 (3H, pour chacune d, I = 6,0 Hz, Z et E de -CH=CH-CH3); 3,38 et 3,72 (2H, Abq, I = 17 Hz, H-2); 5,18 (1H, d, Ig y = 5,0 Hz, H-6); 5,51 (1H, d, 15 H-7); environ 5,8 (1H, m, -CH=CH-CH3) et 6,06 (1H, d, I = 11 Hz, -CH=CH-CH3).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

C10H12N2°3S

et on obtient les valeurs suivantes:

20 C H N S

- calculées ........ 49,99 5,03 11,66 13,34 - trouvées ......... 50,20 4,94 10,93 12,82 PROCEDE 9

Acide 7-[(D)-2-amino-2-(4-hydroxyphény1 )acétamido]-3-[(Z)-l-propen-25 1-yl]-3-céphem-4-carboxyl ique (V)

On ajoute successivement à une suspension de Ib préparée selon le procédé 8 (1,58 g, 6,56 mmoles) dans le chlorure de méthylène (16 ml) en refroidissant de la glace de la diméthylaniline (1,7 ml, 13,1 mmoles), du chlorure de triméthylsilyle (2,1 ml, 16,4 mmoles) et de la triéthyl-30 amine (TEA, 2,3 ml, 16,4 mmoles). Le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Au mélange, on ajoute par portion, sous agitation, le chlorhydrate du chlorure de D-p-hydroxyphénylglycyle (1,46 g, 6,56 mmoles) et la réaction est suivie par HPLC (Lichrosorb RP-18, 4x300 mm, Méthanol: tampon phosphate de pH 7 = 25/75). Une 35 quantité additionnelle de chlorure de glycyle est ajoutée au mélange trois fois à 15 minutes d'intervalle (291 mg chaque fois) pour compléter l'acylation. Après addition de méthanol anhydre (2 ml) contenant de la diméthylformamide anhydre (0,1 ml), la solution claire résultante est [ t 13 neutralisée par du TEA (3,2 ml) à pH 6 et diluée ensuite par du chlorure de méthylène (30 ml) pour donner un précipité, qui est collecté par filtration et lavé par du chlorure de méthylène (10 ml) pour donner le composé en titre comme solvant avec le dimëthylformamide (2,39 g, 5 rendement 94¾. degré de pureté 50¾ environ; Z/E = 47/12 d'après l'HPLC). PROCEDE 10 7-phénylacétamido-3-[(Z)-propen-l-yl ]-ceph-3-em-4-carboxylate de diphé-nylméthyle (IX) 10 — CH-CON. /Sv

\— / * η—( η CH^CHO

M ^ CCl,/CH,OH^ θ'/ (Ph) 3 4 3

COODPM

15 MW “ 758.8 2o ‘ 0J“NyKj

1 MW « 524.6 COODPM

Une solution agitée de 18 1 de tétrachlorure de carbone, 1,8 1 de méthanol et 12 g d'acide p-benzoyl-benzoïque est refroidie à 8°C, 970 ml d'acétaldéhyde sont ajoutés. La température de la solution résultante 25 s'élève â +14°C. Cinq minutes, 588 g (0,7749 mole) de 7-phénylacétamido- 3-[(tri phénylphoranyl idène)méthyl ]-3-céphem-4-carboxylate de d1phényl-méthyle sont ajoutés. Le bain de refroidissement est enlevé et le mélange est vigoureusement agité pendant 4 heures, â 35°C, â l'abri de la lumière, sous azote jusqu'à ce que la dissolution complète du phos- 30 phorane se produise.

La solution résultante est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 2 litres d'éthanol, puis la solution est concentrée sous vide pour obtenir un résidu semi-cristallisé qui est mis en suspension dans 3 litres d'éthanol.

35 Le mélange est agité pendant 2 heures à +5°C et abandonné pendant la nuit, des cristaux sont collectés à deux reprises, lavés avec de l'éthanol et séchés sous vide à température ambiante. Le rendement est de 191 g (47¾) et le point de fusion: 124-128°C il contient 7,5% de 14 l'isomère trans (déterminé par HPLC avec colonne Lichrosorb de silicium 60 de 5 pm Merck élution avec du toluène à 85% et de l'acétate d'éthyle à 15%).

PROCEDE 11 5 Chlorhydrate du 7-amino-3-[(Z)-propen-l-yl]-ceph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle (la) A une solution agitée de 159,7 g (0,767 mole) de PCI^ dans 2,8 litres de chlorure de méthylène, on ajoute 56,7 ml (0,700 mole) de pyri-dine dans 280 ml de chlorure de méthylène sur une période de 20 minutes. 10 Sous atmosphère d'azote, la suspension est refroidie à 2°C tandis que 256 g de IX, préparé par le procédé 10, (0,488 mole) sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 40 minutes et la suspension résultante est versée rapidement dans une solution vigoureusement agitée de 1,4 litres de chlorure de méthylène et de 209 ml (2,33 moles) de 1,3-butanediol à 15 -20°C, de sorte que la température ne s'élève pas au-dessus de -20°C. Le bain de refroidissement est enlevé et, 40 minutes après, la température s'élève à 10°C et y est maintenue pendant 35 minutes. L'eau (1 1) est ajoutée et l'agitation continuée pendant 5 minutes, après quoi on laisse les couches se séparer. La couche organique est lavée avec 600 ml 20 d'acide chlorhydrique 2N puis avec 400 ml d'une solution saturée de sel. Les extraits aqueux réunis sont à nouveau lavés avec 2x600 ml de chlorure de méthylène puis combinés avec les extraits de chlorure de méthylène originaux.

La solution est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. La 25 suspension de sulfate de magnésium est filtrée et le sulfate de magnésium est lavé avec 2x500 ml de chlorure de méthylène. Les filtrats réunis sont concentrés sous vide à 1'évaporateur rotatif jusqu'à un volume de 2,4 1, puis dilués par 2,5 litres d'acétate d'éthyle. La solution est concentrée à nouveau à un volume d'environ 1,3 litres. La 30 suspension cristalline résultante est filtrée, lavée avec 3x300 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage à l'air et sous vide sur PgOg, on obtient 149,8 g du composé en titre sous forme de cristaux beige. Le rendement est de 69,3%.

Claims

15

1. Composé de formule: 5 ΗζΝη—S 1— N CH»CH-CH3 Q I COOR • % 10 dans laquelle: le groupe 3-propényle a la configuration Z, et R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe car-boxyle classique, et les sels d'addition d'acides et sels métalliques dudit produit dans 15 lequel R est de l'hydrogène.

2. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupe choisi parmi l'hydrogène, le méthoxyméthy1e, le 2,2,2-trichloro-éthyle, le 2-(triméthylsilyl)éthyle, le t-butyle, le benzyle, le diphé-nylmëthyle, 1'o-nitrobenzyle, le p-nitrobenzyle, le triméthylsilyle, le 20 t-butyldimëthylsilyle, le t-butyldiphênylsilyle, Vallyle et le 2- chloroallyle et ses sels d'addition d'acides.

3. Le composé selon la revendication 2, dans lequel les sels d'addition acides sont choisis dans le groupe comprenant le chlorhydrate, le sulfate, le para-toluènesulfate et le phosphate. 25 4.- Le composé selon la revendication 1, dans lequel le sel métallique est un sel de sodium, de potassium, de calcium ou d'aluminium.

5. Le composé selon la revendication 2 qui est le 7ß-am1no- 3- [(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et son 30 chlorhydrate.

6. Le composé selon la revendication 2 qui est l'acide 7ß-amino- 3-[(Z)-1-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique et son chlorhydrate.

7. Le composé selon la revendication 4 qui est le 7ß-amino- 3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate de sodium. 35 8.- Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, qui comprend la réaction entre l'intermédiaire de formule: t 16 » J,-N^^J-CH-PPhj

5 COOR dans laquelle: R a la même signification que dans la revendication 1;

10 Ph est le groupe phényle avec de l'acétaldéhyde, dans un milieu de réaction organique inerte comprenant le dichloro-méthane, la Ν,Ν'-diméthylformamide, 1'isopropanol ou un de leurs mélanges, à une température réactionnelle comprise entre 0°C et 25°C, pour fournir un composé de formule: 15 <r~ H«C H-C H 3

20 C00R et comprenant ensuite l'élimination du groupe benzylidène ou des deux groupes benzylidène et le groupe protecteur de carboxy, et si on le souhaite, la séparation des isomères 3-(Z) et 3-(E) pour fournir le 25 composé de formule: h^-t—r ^

30 J- Nsy^-CH“CH"CH3 COOH dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1. 35 9.- Le procédé selon la revendication 8, dans lequel la réaction avec l'acétaldéhyde est effectuée en présence d'un halogénure de lithium. » * 17 Αν

10. Le procédé selon la revendication 9, dans lequel l'halogénure de lithium est le chlorure de lithium, le bromure de lithium ou l'iodure de lithium.

11. Le procédé selon la revendication 9, dans lequel l'halogénure 5 de lithium est le bromure de lithium.