LU82662A1 - Nouveaux hexahydro-trans-pyrido-indoles et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Description

•1

Le succès du traitement du comportement "schizophrénique au moyen de tranquillisants antipsychotiques tels que la chlorpromazine a incité les chercheurs à trouver d'autres agents neuroleptiques présentant de meilleurs 5 profils biologiques. Les hexahydropyrido(4,3-b)indoles constituent une classe de composés de ce genre. La structure cyclique de base correspond à la formule ; ôqbn I 4a 4 6 5 ; 15 et la stéréochimie au niveau des positions 4a et 9b peut être la configuration cis ou trans. Des exemples d'hexahydro-pyrido-indoles que l'on peut utiliser comme tranquillisants, agents neuroleptiques, analgésiques, sédatifs, agents de 20 relaxation musculaire et agents hypotenseurs sont bien connus.

On vient de découvrir la puissante activité neuroleptique de nouveaux hexahydro-trans-4a,9b-pyrido(4,3- b)indoles substitués en position 5 avec un groupe aryle et en 25 position 2 avec un groupe amino-alkyle ou un groupe amido-alkyle.

Les agents neuroleptiques de la présente invention sont des dérivés énantiomères (+), un mélange des dérivés énantiomères (+) et (-) et des dérivés racémiques (+) 30 d'hexahydro-trans-4a,9b-pyrido-indole de formule I : 2 •9 * 4 9 1

--/^N- (CH - ) NHR

,ucO

I 4 . . .1 0

Y

* et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique.

Les dérivés énantiomères (-) optiquement purs de 5 15 formule I ont une activité neuroleptique considérablement plus faible que les énantiomères (+) ou leurs mélanges racémiques correspondants. En conséquence, les énantiomères (-) à l'état pur sont exclus de la présente invention, mais leur mélange avec des quantités variables des énantiomères 20 (+) entre dans son cadre.

Les paramètres de la formule I sont définis comme suit : m a une valeur de 2 à 9 ; X et Y représentent, indépendamment, un atome 25 d'hydrogène ou de fluor ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alkoxycarbonyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, le groupe benzoyle, phénylsulfonyle, ou 30 la forme mono substituée du groupe benzoyle ou phénylsulfonyle, le substituant étant le fluor, le chlore, le brome ‘ ou un groupe méthoxy.

Des formes de réalisation appréciées comprennent les dérivés suivants : 35 (+) ou (+) 2-(N-acétyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5- (p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1 (H)-pyrido(4,3-bJindole de la formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 4, NHR est un groupe NHC0CH3, X.est le fluor et Y est le fluor ; 4 3 (+) ou (+) 2-(N-acétyl-1'-amino-n-pent-S'-ylJ-S-* '(p-f luorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b- (H)-pyrido(4,3-b)indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 5, NHR est un groupe 5 NHCOCH^, X est le fluor et Y est le fluor ; (+) ou (+) 2-(N-acétyl)-1'-amino-n-hex-6,-yl)-5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a ,9b-1(H)-pyr ido(4,3-b)indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 6, NHR est un groupe 10 NHCOCH^, X est le fluor et Y est le fluor ; (+) ou (+) 2-(N-acétyl-1 *-amino-n-hept-7'-yl)- 5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b- 1(H)-pyrido(4,3-b)indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 7, NHR est un groupe 5 15 NHCOCHg, X est le fluor et Y est le fluor ; (+) ou (+) 2-(N-acétyl)-1'-amino-n-oct-8’-yl)-5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido(4,3-b)indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 8, NHR est un groupe 20 NHCOCH^, X est le fluor et Y est le fluor (+) ou (+) 2-(N-acétyl)-1,-amino-n-non-9,-yl)-5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyridopyrido(4,3-b)indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 9, NHR est un groupe 25 NHCOCH-j, X est le fluor et Y est le fluor ; (+) ou (+) 2-(N-benzoyl-11-amino-n-but-4’-yl)-5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b- 1 (H)-pyr ido(4,3-b)indole de formule (+) énantiomérique ou / racémique I, dans laquelle m est égal à 4, NHR est un groupe 30 NHCOPh, X est le fluor et Y est le fluor ; (+) ou (+) 2-(N-(o-méthoxybenzoyl)-1’-amino-n- but-41-yl)-5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido(4,3-b)indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 4, NHR est 35 un groupe NHCOCgH^OCH^(ο), X est le fluor et Y est le fluor ; (+) ou (+) 2-(N-éthoxycarbonyl)-1'-amino-n-but- 4’-yl)-5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9a-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido(4,3-b)indole de formule (+) énantio- « 9 4 mérigue ou racémique I, dans laquelle m est égal à 4, NHR est un groupe NHCOOC2H5, X est le fluor et Y est le fluor ; (+) ou (+) 2-(N-acétyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5- phényl-2,3,4,4a,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido(4,3-b)-5 indole de formule (+) énantiomérique ou racémique X, dans laquelle m est égal à 4, NHR est un groupe NHCOCH3 et X et P sont chacun un atome d'hydrogène. , L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant des supports ou véhicules 10 acceptables du point de vue pharmaceutique et des dérivés de formule I qui peuvent être utilisés comme agents neuro-. leptiques, en vue du traitement de troubles psychotiques d'un patient, par administration d'une quantité efficace d'un dérivé de formule I audit patient.

15 Aux fins du présent mémoire, le noyau pyrido(4,3- b)indolique ΊρτΧ) 20

25 J

sera représenté par la formule : u

En conséquence, les dérivés de formule I sont représentés par la formule : 35 VS.

fiü- (CHJNHR

0 * 5 et le pyrido(4f3-b)indole utilisé comme composé de départ de formule II : xv\ v\m-h yCX) Φ '

Y

sera représenté par la formule : * 15 /ΎΗ ' U .

On peut faire la synthèse de ces dérivés en combinant tout d'abord les pyrido(4,3-b)indoles connus de 20 départ de formule II avec le synthon de formule Ilia constituant la chaîne latérale comme le représente le schéma A ou avec le réactif acide de formule Illb comme le représente le schéma Bf puis en modifiant les chaînes latérales de ces produits de combinaison.

25 Sur le schéma A et dans les commentaires qui 11 accompagnent, les substituants X et Y et le paramètre m des formules ont les définitions données ci-dessus et Hal est un radical chloro, bromo, p-toluènesulfonyle ou méthane-suif ony le.

30 ü 6

SCHEMA A

Préparation des dérivés hexahydro-trans-pyrido-indoliques

de formule I

c réaction ^

1 /Ni-H f*N-(CH ) ,CN

M ~+ H-1 {J

II Ilia Nitrile Intermédiaire 10 ; . .

reaction ; 2 Nitrile Intermediaire ^ ^N- (CH2^mNH2 I (R = H) - 15 reaction 3 /

3a or b J^N-(CH2)nNH2 |-(CH2>mNHE

/

20 1 (R=H) I

La réaction 3a est une acylation ou une sulfonylation. R est un groupe acyle ou sulfonyle.

La réaction 3b est une alkylation. R est un 25 groupe alkyle.

La réaction 1 est le couplage du synthon de chaîne latérale ΓΙΙ et du noyau de pyrido-indole, et cette réaction est bien connue dans la pratique. Le produit de cette réaction est le nitrile intermédiaire (1) qui doit 30 encore être modifié pour produire un dérivé de formule I. Les réactions 2 et 3 illustrent cette transformation et sont des réactions bien connues.

On peut conduire la réaction 1 en faisant réagir à une température allant de l'ambiante au reflux une quantité 35 à peu près équimolaire du pyrido-indole de départ de formule II et du synthon de chaîne latérale de formule Ilia dans un solvant polaire inerte tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le glyme, une cétone alkylique inférieure, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde 7 contenant au moins une quantité équivalente d'un agent de neutralisation tel que le bicarbonate de sodium, la pyridine ou la triéthylamine et en laissant évoluer la réaction jusqu'à ce qu'elle soit sensiblement achevée. Le produit de 5 réaction, à savoir le nitrile intermédiaire, peut être purifié par des opérations classiques, par exemple extraction, cristallisation, chromatographie ou toute combinaison de ces opérations.

La réaction 2 est la réduction du nitrile 10 intermédiaire en un dérivé de formule I dans laquelle NHR est une amine primaire NH2· On peut la conduire en utilisant des réactifs connus tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther ou dans le tétrahydrofuranne ou l'hydrogène sur du palladium fixé sur du charbon ou un autre catalyseur 15 similaire dans le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle.

Le dérivé aminé primaire peut être transformé en un dérivé de formule I dans laquelle R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, en utilisant la réaction composite 3 (réaction 3a ou, respectivement, réaction 3b indiquées au bas 20 du schéma A).

Pour préparer un dérivé de formule I dans laquelle R est un groupe acyle ou sulfonyle, à savoir un groupe alcanoyle, alkoxycarbonyle, benzoyle, phénylsulfonyle ou la forme mono substituée du groupe benzoyle ou phényl-25 sulfonyle, on acyle ou on sulfone le dérivé aminé primaire de formule I en utilisant les conditions d'"acylation" selon Schotten-Baumann ou par le dicyclohexyldiamide (DCC). L'"acylation" selon Schotten-Baumann peut être conduite par réaction du dérivé aminé primaire avec l'halogénure (Cl, Br) 30 d'acyle ou de sulfonyle convenable dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, une cétone alkylique inférieure, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde contenant un agent de neutralisation tel que le bicarbonate de sodium, la pyridine ou la triéthylamine. L'"acylation" par 35 le dicyclohexyldiamide peut être conduite par réaction du dérivé aminé primaire avec l'acide carboxylique ou sulfonique correspondant au groupe acyle ou sulfonyle désiré et avec le DCC dans un solvant tel que le chlorure de méthylène, le δ chloroforme, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. Le produit de l'un ou l'autre de ces procédés peut être purifié par des techniques classiques, par exemple extraction, cristallisation, chromatographie sur colonne ou toute 5 association de ces opérations.

Un dérivé de formule I dans laquelle R est un groupe alkyle est préparé par mono-alkylation du dérivé aminé primaire de formule I. Par exemple, on ajoute un équivalent du chlorure, bromure, iodure ou sulfate d'alkyle 10 au dérivé aminé primaire dans un solvant inerte tel que le méthanol, l'éthanol, le glyme ou le tétrahydrofuranne. contenant un agent de neutralisation tel que le bicarbonate de sodium, la pyridine ou la triéthylamine. Le dérivé alkylé est purifié par des techniques classiques telles 15 qu'extraction, cristallisation, chromatographie sur colonne ou une association de ces opérations.

Le schéma B illustre un autre mode de préparation de dérivés dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. Sur le schéma B et dans les commentaires qui 20 suivent, les substituants X, Y et Hal et le paramètre m ont les définitions déjà données et R a la définition limitée qui a été donnée en dernier lieu.

SCHEMA B

Autre mode d'obtention de certains dérivés hexahydro-25 trans-pyr ido-indoliques réaction

4 ^^N-H ^^N-CO (CH2 ) mÇCpïR

Q *“‘b~Cj

Il Acylate réaction

5 V^sN-CO(CH2)ïnCQHHR ^ (¾) ^CH^HR

35

Acylate 1

La réaction 4 est le couplage du pyrido-indole de départ de formule II avec le réactif acide de formule Illb, à savoir HC^CÇC^Jjj^CONHRpour produire l'acylate. Les réactions 9 de couplage sont bien connues. Le pyrido-indole de départ est • 'traité avec le réactif acide en présence de dicyclohexyl- carbodiimide (conditions DCC) dans un solvant tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'éther de diéthyle ou 5 le tétrahydrofuranne jusqu'à ce que le couplage soit sensiblement achevé. A titre de variante, le pyrido-indole de départ peut être traité avec l'halogénure d'acyle correspondant au réactif acide dans les conditions de Schotten-Baumann définies ci-dessus. L'acylate est purifié 10 par des techniques classiques telles qu'extraction, cristallisation et/ou chromatographie sur colonne.

La réaction 5 est la transformation de l'acylate en le dérivé souhaité de formule I. L'utilisation d'un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un ’ 15 solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydrofuranne ou le glyme a pour effet de réduire les fonctions amide en position 2 et de formule CONHR en les fonctions amine désirées. Après désactivation de l'hydrure restant avec un réactif tel que l'eau, un alcool ou un sel inorganique hydraté, le dérivé 20 peut être purifié par des techniques classiques telles qu'extraction, cristallisation et/ou chromatographie sur colonne.

Le réactif acide Illb peut être préparé par couplage de l'amine HNHR convenable avec 1'hémi-acide 25 correspondant, l'hémi-ester HC^C(CIL,)en présence de DCC ou dans les conditions de Schotten-Baumann, le couplage étant suivi d'une hydrolyse de la fonction ester de l'hémi-amide d'hémi-ester résultant.

Les dérivés optiquement actifs ou racémiques 30 peuvent être préparés au moyen des pyrido-indoles optiquement actifs ou racémiques de départ correspondants. On peut aussi dédoubler les dérivés racémiques en utilisant des procédés connus pour la résolution d'amines racémiques (voir Fieser et collaborateurs, "Reagents for Organic Synthesis", Wiley and 35 Sons, Inc., New York (1967), volume 1, page 977, et les références bibliographiques qui y sont citées). Par exemple, la formation du sel d'amine au moyen d'acide D-pyroglutamique produit les diastéréo-isomères qui peuvent ensuite être » 10 .séparés par cristallisation fractionnée. L'énantiomère (+) dédoublé peut être obtenu par alcalinisation du sel dédoublé.

Les sels acceptables du point de vue pharmacologique des dérivés peuvent être préparés par réaction avec 5 environ un équivalent d'un acide organique ou minéral en solution aqueuse ou non aqueuse. Des exemples de ces acides comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique et gluconique. On • 10 peut isoler le sel en chassant le solvant sous vide ou, le cas échéant, par précipitation.

Les dérivés sont utiles comme agents neuroleptiques dans le traitement de troubles mentaux et de maladies s'accompagnant de schizophrénie, de psychoses et de 15 névroses. Les symptômes nécessitant un tel traitement comprennent l'anxiété, l'agression, l'agitation, la dépression, les hallucinations, la tension et les symptômes de retranchement émotionnel ou social. En général, ces dérivés déploient une activité tranquillisante dominante, 20 mais produisent moins d'effets secondaires que les médicaments actuellement en usage.

Les dérivés peuvent être formulés dans diverses compositions pharmaceutiques qui contiennent le dérivé choisi seul ou en association avec des supports ou véhicules 25 pharmaceutiques tels que des diluants solides inertes, des solutions aqueuses ou divers solvants organiques non toxiques et sous des formes posologiques telles que des capsules de gélatine, des comprimés, des poudres, 'des pastilles, des sirops, des solutions injectables, etc. Ces supports et 30 véhicules comprennent l'eau, l'éthanol, des gélatines, le lactose, des amidons, des huiles végétales, la vaseline, des gommes, des glycols, le talc, des alcools benzoyliques et d'autres supports et véhicules connus pour médicaments. Le cas échéant, ces préparations pharmaceutiques peuvent 35 contenir en outre des substances telles que des agents de préservation, des agents mouillants, des agents stabilisants, des agents lubrifiants, des agents absorbants, des tampons et des agents isotoniques.

» 11

Les dérivés peuvent être administrés à un patient • nécessitant un traitement par diverses voies classiques d'administration, par exemple par voie orale, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéritonéale.

5 Généralement, on administre initialement des doses faibles et on fait croître progressivement la dose jusqu'à ce que le niveau optimal ait été déterminé. Toutefois, comme c'est le cas de tout médicament, la dose, la formulation et la voie d'administration particulières varient avec l'âge, le poids 10 et la réaction du patient particulier et dépendent de l'appréciation du médecin traitant.

Dans le cours normal du traitement, une dose d'un dérivé d'environ 0,1 à 100 mg par jour procure un traitement efficace pour un patient humain. Lorsque le dérivé produit un 15 effet prolongé, la dose peut être administrée un jour sur deux ou bien on peut administrer une ou deux doses divisées par semaine.

L'activité tranquillisante des dérivés peut être déterminée par la méthode normalisée bien connue d'antagoni-20 sation des symptômes induits par l'amphétamine sur le rat. Cette méthode présente une excellente corrélation avec l'efficacité en médecine humaine et elle est enseignée par A. Weissman et collaborateurs dans "J. Pharmacol. Exp. Ther", 151, 339 (1966) et par Quinton et collaborateurs dans 25 "Nature", 200, 178 (1963). Comme illustré dans ce qui suit, cette méthode montre que les dérivés de l'invention ont une excellente activité tranquillisante comparativement au médicament d'essai classique, à savoir la chlorpromazine.

f L'activité tranquillisante dite "intrinsèque" 30 des dérivés peut être déterminée par la méthode de Leysen et collaborateurs décrite dans "Biochem. Pharmacol.", Z7, 307 (1978). L'aptitude du médicament à inhiber la liaison du ^H-spiropéridol aux récepteurs de dopamine est mesurée et les résultats établissent la corrélation avec les puissances 35 pharmacologiques relatives des médicaments affectant le comportement sous la médiation des récepteurs de dopamine (Burt et collaborateurs "Molecular Pharmacol.", 12, 800 (1976)). Comme indiqué dans ce qui suit, cette méthode * 12 intrinsèque montre que les dérivés ont une excellente activité neuroleptique.

La présente invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.

5 Exemple 1 (+)2-(11-cyano-n-prop-31-yl)-5-p-fluorophényl-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9 b-1(H)-pyr ido(4,3-b)indole (nitrile intermédiaire 1) 10 On fait refluer pendant 16 heures sous atmosphère d'azote une suspension sous agitation de 1 g (3,49 mM) de 8-fluoro-5-(p-fluoro-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido(4,3-b)indole (substance de ‘ départ, pyrido-indole), 0,723 g (4,88 mM) de gamma-bromo- 15 butyronitrile, 2,1 g (20,9 mM) de carbonate de sodium anhydre, 0,289 g (1,74 mM) d'iodure de potassium, dans 40 ml de méthylisobutylcétone. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'évapore à sec sous vide. La substance solide blanche résultante est 20 partagée entre 40 ml d'eau et 50 ml de chloroforme. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec 50 ml de chloroforme. Les phases organiques sont réunies, déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées sous vide en donnant une huile de couleur jaune pâle. Par 25 traitement de l'huile avec 40 ml de solution de gaz chlorhy drique dans l'acétone, on obtient par filtration et lavage avec 10 ml d'acétone 0,813 g (rendement 60 %) du nitrile intermédiaire (1) indiqué ci-dessus dans le titre, sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 245-249°C 30 (chlorhydrate).

Analyse élémentaire : C % H % N %

Calculé pour C21H21N3F2*HC1 5 64,67 5,42 10,77

Trouvé : 64,38 5,71 10,71 9 13

Exemple 2 ' (+)2-(41-amino-n-buty1-41-y1)-5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido(4,3-b)indole (dérivé 2) 5 ---

On ajoute à une suspension sous agitation de 0,167 g (4,4 mM) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 35 ml d'éther de diéthyle, sous atmosphère d'azote, le nitrile intermédiaire (1) de l'exemple 1 (0,781 g, 2,0 mM) à 10 une vitesse suffisante pour maintenir la température de réaction à 28-30°C (15 minutes). Après agitation pendant 4 heures à la température ambiante, on ajoute 1,2 g (4 mM) de sel de Glauber (Na2S04.101^0) par portions en une période de • 10 minutes. La substance solide blanche est filtrée et lavée 15 avec 10 ml d'éther de diéthyle et le filtrat est évaporé sous vide en donnant une huile de couleur jaune pâle. Par traitement de l'huile avec du gaz chlorhydrique dans l'éther (35 ml) , on obtient par filtration et lavage avec 20 ml d'éther 0,498 g (rendement 64 %) du dérivé (2) indiqué dans 20 le titre ci-dessus, sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 224-227°C (chlorhydrate).

Analyse élémentaire : C % H % N %

Calculé pour C21H25N3F2*2'5H20,HC1 1 54,28 6,38 8,87 25 Trouvé : 52,98 5,94 8,66

Exemple 3 (+)2-(N-acétyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorophényl)-8-f luoro-2,3,4,4a, 5., 9b-hexahydro-trans-4a, 9b-1 (H) -pyr ido( 4,3-b J -indole (dérivé 3) 30 -

On ajoute 0,063 ml (8,8 mM) de chlorure . d'acétyle dans 5 ml de chlorure de méthylène à une solution sous agitation du dérivé (2) de l'exemple 2 (0,315 g, 0,803 mM), de triéthylamine (0,44 ml, 3,2 mM) et de chlorure 35 de méthylène (10 ml) sous atmosphère d'azote à 2° (bain de glace) à une vitesse suffisante pour maintenir la température de réaction entre 2 et 5°C. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, on verse le mélange réactionnel sur 30 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 30 ml de chlorure de méthylène. On rassemble les phases organiques, * 14 on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les "évapore sous vide pour obtenir une huile de couleur jaune pâle. Par traitement de l'huile avec 5 ml de solution de gaz chlorhydrique dans 1'isopropanol, on obtient par filtration 5 0,230 g (rendement 65 %) du dérivé (3) indiqué dans le titre ci-dessus, sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 243-245°C (chlorhydrate).

Analyse élémentaire : C % H % N %

Calculé pour 1f1 C9oH970SUF9.HC1 : 63,36 6,47 9,63

Trouvé : 63,25 6,48 9,73

Exemple 4 (+)2-(N-méthylsuccinamoyl)-5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido(4,3-b)indole 15 (acylate 4)

On ajoute 1 g de dicyclohexylcarbodiimide à une solution sous agitation de 1 g de 4a,9b-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyr ido-20 (4,3-b)indole (substance de départ, pyrido-indole), 9 g d'acide N-méthylsuccinamique (réactif acide AR4) et 20 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d’azote à 2°C (bain de glace). On maintient le mélange réactionnel sous agitation à 2-4°C pendant environ 30 minutes, puis à la température 25 ambiante pendant 2 heures. On le refroidit ensuite à 2°C (bain de glace) et on peut filtrer le précipité blanc de dicyclohexylurée et le laver avec 5 ml de chlorure de méthylène froid. On évapore le filtrat sous vide et on peut purifier le résidu par cristallisation ou par des opérations 30 chromatographiques pour obtenir 1’acylate (4) indiqué ci-dessus dans le titre.

Exemple 5 (+)2-(N-méthyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido(4,3-b)-35 indole (dérivé 5)

On ajoute 1 g de 1'acylate (4) de l'exemple 4 à une suspension sous agitation de 0,2 g d'hydrure de lithium et d’aluminium dans 40 ml d'éther de diéthyle sous atmosphère d'azote, à une vitesse suffisante pour maintenir la température de réaction à 28-30°C. Après agitation pendant * 15 environ 2 heures à la température ambiante, on peut ajouter par portions 2 g de sel de Glauber (Na2S0^. IOe^O) . Le précipité blanc peut être filtré et lavé à l'éther de diéthyle. Le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est 5 purifié par cristallisation ou par des opérations chromato-graphiques en donnant le dérivé (5) indiqué ci-dessus dans le titre.

Exemples 6 à 16

Les dérivés suivants ont été préparés par les 10 modes opératoires des exemples 1 à 5 et par remplacement du m synthon de chaîne latérale (SCSI) de l'exemple 1 ou le , réactif acide (AR4) de l'exemple 4, respectivement, par le synthon de chaîne latérale ou le réactif acide correspondant. On peut préparer d'autres dérivés en utilisant le pyrido-15 indole de départ de formule II et le synthon de chaîne latérale de formule Ilia ou IÏIb ou le réactif acide de formule IIIc qui convient à la place de la matière correspondante dans les exemples 1 à 5.

Le noyau pyrido-indolique utilisé pour presque 20 tous les dérivés dont on effectue la synthèse est le 5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido(4,3-b)indole. Par conséquent, sauf spécification contraire, le nom du dérivé de chacun des exemples suivants est basé sur le substituant en position 2 (la chaîne 25 latérale) et il y a lieu de remarquer que le noyau pyrido-indolique ci-dessus appartient implicitement à chaque nom. Par exemple, le nom complet du dérivé de l'exemple 6 est le 2-(N-acétyl-2-amino-éthyl)-5-(p-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9 b-1(H)-pyr ido(4,3-b)indole.

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» 18

Exemple 18 'Antagonisation des symptômes induits par l'amphétamine chez le rat Méthodes d'essai et résultats 5 Les effets exercés par les dérivés des exemples ci-dessus sur les principaux symptômes induits par l'amphétamine ont été étudiés chez le rat d'après une échelle d'appréciation sur le modèle de celle qui a été rapportée par Quinton et Halliwell et par Weissman. On place des rats 10 individuellement dans une cage couverte en matière plastique y mesurant environ 26 cm x 42 cm x 16 cm. Après une brève < période d'acclimatation à la cage, les rats de chaque groupe, * habituellement au nombre de cinq par dose, sont traités par voie sous-cutanée avec une dose choisie du dérivé à étudier. 15 On les traite ensuite 1, 5 et 24 heures plus tard avec du sulfate de d-amphétamine que l'on injecte par voie intrapéritonéale à la dose de 5 mg/kg. Une heure après l'administration d'amphétamine, on observe le comportement caractéristique de chaque rat sous l'influence de 20 l'amphétamine, c'est-à-dire que le rat tourne en rond dans sa cage. Sur la base des résultats de réponse à la dose après administration d'amphétamine, il est possible de déterminer la dose effective de chaque composé nécessaire pour antagoniser ou pour inhiber le comportement caractéristique, 25 induit par l'amphétamine, de mouvement dans la cage pour 50 % des rats testés (DE^g) . Le temps d'évaluation que l'on choisit coïncide avec l'action maximale de l'amphétamine qui est de 60 à 80 minutes après l'administration. Les résultats (DE^q) de tests portant sur les dérivés des exemples 2, 3 et 30 6 à 17 et sur la chlorpromazine (médicament de comparaison) administrée par voie sous-cutanée sont reproduits sur le tableau I ci-dessous.

19

TABLEAU I

Test à l'amphétamine chez le rat N° DEcn (mg/kg) d’exemple 1 heure 5 neures 24 heures 5 - - - - 2 17,7 4,5-11,5 17,7 3 0,02 0,006 0,66 6 0,11 0,36 1

7 NT NT NT

10 8 0,01 0,004 0,4 9 0,023 0,002 0,032 10 0,09 0,018 0,05 11 0,02 0,006 0,28 12 (-) énantiomère 1 1 1 15 13 0,1-0,3 0,01-0,03 0,3-1 14 0,05 0,02 0,3 15 0,45 0,18 1

16 1 1 NT

17 1,0-0,1 1,0-0,1 1,0-0,1 20 Chlorpromazine 5,3 8,5 32 (s.c) NT = non testé.

Exemple 19 3

Inhibition de la liaison du H-spiropéridol aux récepteurs de dopamine 25 Méthodes d'essai et résultats

On a étudié l'affinité relative des dérivés envers des récepteurs en utilisant le H-spiropéridol (spipérone) comme ligand marqué, d'après la méthode décrite par Leysen et collaborateurs dans "Biochem. Pharmacol.", 27, 30 307-316 (1978). La méthode est la suivante ;

Des rats (mâles de race Sprague-Dawley CD, 250-300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) sont décapités et leurs encéphales sont immédiatement disséqués sur une plaque de verre refroidie à la glace en vue du 35 prélèvement du corps strié (100 mg/encéphale). Le tissu est homogénéisé dans 40 volumes (1 g + 40 ml) de tampon tris refroidi à la glace (tampon au chlorhydrate de tris-(hydroxy-méthyljaminométhane (THAM), 50 mM, pH 7,7). Le produit d'homogénéisation est centrifugé deux fois à 50 000 g * 20 (20 000 tr/minî pendant 10 minutes et le culot intermédiaire ’ est ré-homogénéisé dans du tampon THAM frais (même volume).

Le culot final est remis en suspension avec ménagement dans 90 volumes de solution-mère fraîchement préparée (âgée d'une 5 semaine) et froide de tampon tris 50 mM, de pH 7,6, contenant 120 mM de NaCl (7,014 g/1) , 5 mM de KCl (0,3728 g/1) , 2 mM de CaCl2 (0,222 g/1), 1 mM de MgCl2 (0,204 g/1), 0,1 % d'acide ascorbique (1 mg/ml) et 10 ym de pargyline (100 yl de solution-mère/100 ml de tampon ; solution-mère = 15 mg/10 ml 10 d'eau bidistillée). L'acide ascorbique et la pargyline que l'on ajoute sont préparés le jour même. La suspension , tissulaire est maintenue pendant 5 minutes au bain-marie à * 37°C pour assurer l'inactivation de la mono-amine-oxydase tissulaire, puis elle est maintenue sur de la glace jusqu'au 15 moment de l'utilisation. Le mélange maintenu à l'incubation comprend 0,02 ml de solution d'inhibiteur (concentration désirée du dérivé que l'on doit tester dans la solution-mère), 1,0 ml de produit d’homogénéisation de tissu et 0,10 ml d'indicateur ( H-spiropéridol, New England Nuclear, 20 23,6 Ci/mM, préparée de manière que le milieu final soumis à l'incubation en contienne 0,5 nM (on dilue habituellement 2,5 yl de solution-mère à 17 ml par addition d'eau bidistillée). On fait incuber les tubes successivement pendant 10 minutes à 37°C par groupes de trois, puis on filtre 0,9 ml 25 de chaque tube, après incubation, sur des filtres Whatman FG/B en utilisant une pompe à vide poussé. On place chaque filtre dans une fiole à scintillation, on ajoute 10 ml de milieu fluoré liquide pour scintillations et on soumet chaque fiole à une agitation tourbillonnaire pendant environ 30 5 secondes. On laisse reposer les échantillons pendant environ 18 heures, jusqu'à ce que les filtres soient translucides, on les fait à nouveau tourbillonner, puis on compte la radio-activité pendant 1,0 minute. On exprime la liaison en fentamoles (10 moles) de H-spiropéridol lié 35 par mg de protéine. Des témoins (véhicule ou 1-butaclamol, 10 M ; 4,4 mg dissous dans 200 yl d'acide acétique cristallisable, puis dilution à 2,0 ml avec de l'eau bidistillée pour une solution-mère de concentration 10~4 M, χ 5 * 21 maintenue au réfrigérateur), un blanc (d-butaclamol, 10“ M ; » -4,4 mg/2 ml pour une solution-mère 10“^ M, mime protocole que pour le 1-butaclamol) et des solutions d'inhibiteur sont utilisées en trois exemplaires. La concentration réduisant la 5 liaison de 50 % (CI5Q) est estimée sur papier semi-logarithmique. Les médicaments insolubles sont dissous dans de l'éthanol à 50 % (incubation dans l'éthanol à 1 %).

Les résultats obtenus lorsqu’on utilise les dérivés des exemples 2, 3 et 6 à 17 et la chlorpromazine 10 administrée par voie sous-cutanée sont reproduits ci-dessous sur le tableau II et exprimés par la concentration nanomolaire nécessaire pour produire une inhibition à 50 % de » la liaison du H-spiropéridol.

TABLEAU II

q 15 Inhibition de la liaison du H-spiropéridol aux récepteurs de dopamine N° d'exemple CI5Q (nM) 2 24 3 13 20 6 16 7 · 10 8 9 9 8 10 9 25 11 4f7 12 1000 13 19 14 11 15 ' 14 30 16 27 17 16

Chlorpromazine 51 (s.c.)

Claims (6)

1. Un dérivé hexahydro-trans-4a, 9b-1(H)-pyrido-indolique (+) énantiomérique, (+) et (-) énantiomérique mixte ou (+) racémique de formule I : 5 9 9b C2 m HR O * Y 15 (ou son sel acceptable du point de vue pharmacologique), formule dans laquelle : m a une valeur de 2 à 9 ; X et Y représentent, indépendamment, l'hydrogène 20 ou le fluor ; et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alkoxycarbonyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, un groupe benzoyle, un groupe phényl-25 sulfonyle ou la forme mono substituée du groupe benzoyle ou du groupe phénylsulfonyle, le substituant étant le fluor, le chlore, le brome ou un radical méthoxy.

2. Le dérivé (+) énantiomérique ou racémique suivant la revendication 1, dans lequel m est égal 2, 4, 5, 6 30 ou 7, X et Y représentent le fluor et R est un groupe acétyle.

3. Le dérivé (+) énantiomérique ou racémique suivant la revendication 1, dans lequel X et Y représentent du fluor, m est égal à 4 et R est le radical o-méthoxy-benzoyle.

4. Le dérivé (+) énantiomérique ou racémique suivant la revendication 1, dans lequel m est égal à 4, X et Y sont le fluor et NHR est le groupe NHCOCXLjHçj. i 23

5. Le dérivé (+) énantiomérique ou racémique : -suivant la revendication 1, dans lequel m est égal à 4, X et Y sont tous deux l'hydrogène et R est un radical acétyle.

6. Composition pharmaceutique destinée à être 5 utilisée comme agent neuroleptique, caractérisée en ce qu'elle comprend un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et un dérivé suivant la revendication 1. * ♦ v