LU81956A1 - PYRROLO- OR PYRIDO (2,1-C) (1,4) -THIAZINES OR THIAZEPINES - Google Patents
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Description
Les composés répondant à la formule : 0 Y^ K)n (I) 'M\7 exercent un effet hypotenseur. En formule I et tout au long de la présente spécification, les symboles ont les significa-- — tions suivantes : . .The compounds corresponding to the formula: 0 Y ^ K) n (I) 'M \ 7 exert a hypotensive effect. In formula I and throughout this specification, the symbols have the following meanings:. .
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 7 atomes de carbone (le groupe méthyle est le groupe alkyle préféré) ou un groupe trifluorométhyle ; m représente 1 ou 2 et n représente 0 ou 1.R represents a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 7 carbon atoms (the methyl group is the preferred alkyl group) or a trifluoromethyl group; m represents 1 or 2 and n represents 0 or 1.
Les composés de formule X dans laquelle n est égal à 1, sont également utiles comme produits intermédiaires . dans un nouveau procédé de préparation de composés répondant à la formule : * j (ii>The compounds of formula X in which n is equal to 1, are also useful as intermediates. in a new process for the preparation of compounds corresponding to the formula: * j (ii>
HS-CH,-CH-C-H-1-CO,HHS-CH, -CH-C-H-1-CO, H
de mammifères, par exemple, les rats et les chiens. Les composés de la présente invention interviennent dans la succession "angiotensinogène -► (rénine) -► angiotensine X -(enzyme de transformation d’angiotensine -► angiotensine II” en inhibant l'enzyme de transformation d’angiotensine et en réduisant ou en supprimant la formation de la substance vasomotrice angiotensine II. Dès lors, par l'administration d'une composition contenant un composé de formule I ou une combinaison de composés de formule I, on atténue l'hypertension dépendant de l'angiotensine chez les espèces de mammifères qui en souffrent. Une dose unique . · ou, de préférence, deux à quatre doses quotidiennes divisées (sur la base d'environ 0,1 à 100 mg par kg et par jour, de préférence, sur la base d'environ 1 à 50 mg par kg et par jour) sont appropriées pour réduire la pression sanguine.mammals, for example, rats and dogs. The compounds of the present invention are involved in the sequence "angiotensinogen -► (renin) -► angiotensin X - (angiotensin-transforming enzyme -► angiotensin II” by inhibiting the angiotensin-transforming enzyme and reducing or suppressing the formation of the vasomotor substance angiotensin II. Consequently, by the administration of a composition containing a compound of formula I or a combination of compounds of formula I, hypertension dependent on angiotensin is reduced in mammalian species a single dose. · or preferably two to four divided daily doses (based on about 0.1 to 100 mg per kg and per day, preferably, based on about 1 to 50 mg per kg per day) are suitable for reducing blood pressure.
De préférence, on administre la substance par voie orale, mais on peut également adopter une administration par voie parentérale, par exemple, par voie sous-cutanée, par voie intramusculaire, par voie intraveineuse ou par voie intrapéritonéale.Preferably, the substance is administered orally, but parenteral administration, for example, subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intraperitoneally, may also be adopted.
Les composés de formule X peuvent être formulés en vue d'être utilisés pour réduire la pression sanguine dans des compositions telles que des comprimés, des capsules ou des élixirs pour l'administration par voie orale, ou dans des solutions ou suspensions stériles pour l'administration par voie parentérale. On combine environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I ou d’un mélange de composés de formule I avec un véhicule, un support, un excipient, un agent liant un agent de conservation, un stabilisant, un arôme, etc., physiologiquement acceptables, sous forme d'un dosage unitaire conforme à la pratique pharmaceutique admise. La quantité de la substance active de ces compositions ou pré- I / nara+.ï οτικ »ef. r.ali'nlÂe f.cnn à +-_*»«ï τ’ un rlnsae« flDnrnnri se situant dans l'intervalle indiqué.The compounds of formula X can be formulated for use in reducing blood pressure in compositions such as tablets, capsules or elixirs for oral administration, or in sterile solutions or suspensions for parenteral administration. About 10 to 500 mg of a compound of formula I or of a mixture of compounds of formula I is combined with a vehicle, a support, an excipient, a binding agent for a preservative, a stabilizer, a flavor, etc. , physiologically acceptable, in the form of a unit dosage in accordance with accepted pharmaceutical practice. The amount of the active substance in these compositions or pre- I / nara + .ï οτικ »ef. r.ali'nlÂe f.cnn à + -_ * "" ï τ ’un rlnsae" flDnrnnri in the range indicated.
On peut préparer les produits de formule X par cyclisation du composé correspondant répondant à la formule : ^9 (ni)The products of formula X can be prepared by cyclization of the corresponding compound corresponding to the formula: ^ 9 (ni)
HS- (CH- ) CH—C—N-— CO-HHS- (CH-) CH — C — N-— CO-H
Z n AZ n A
On peut effectuer cette cyclisation en adoptant des procédés connus dans la technique pour la cyclisation des peptides (voir Bodanszky et al., "Peptide Synthesis11. "John Wiley & Sons", 1976, page 190). On peut effectuer la réaction de cyclisation en utilisant un réactif de couplage, par exemple, un carbodiimide, le N,N’-carbonylbisimidazole, la l-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihÿdroquinoléine ou un phosphorazidate de diphényle. Un exemple de procédé approprié consiste à traiter un composé de formule III avec du métho-p-toluène-sulfonate de l-cyclohexyl-3-(2-morpholino- I éthyl)-carbodiimide dans un solvant organique, par exemple, j j un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, par exemple, l'argon ou l'azote.This cyclization can be carried out by adopting methods known in the art for the cyclization of peptides (see Bodanszky et al., "Peptide Synthesis11." John Wiley & Sons ", 1976, page 190). The cyclization reaction can be carried out by using a coupling reagent, for example, a carbodiimide, N, N'-carbonylbisimidazole, l-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihÿdroquinoline or a diphenyl phosphorazidate. An example of a suitable process is to treat a compound of formula III with l-cyclohexyl-3- (2-morpholino-I ethyl) -carbodiimide metho-p-toluene sulfonate in an organic solvent, for example, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, under an inert atmosphere , for example, argon or nitrogen.
Outre leur utilité en tant qu'agents hypotenseurs, les composés de formule I dans laquelle n est égal à 1, sont également utiles comme produits intermédiaires dans un procédé de préparation de composés de formule II. L'hydrolyse d'un composé de formule I (n = 1), par exemple, avec un alcali, donne le produit correspondant de formule IX. On peut effectuer la réaction d'hydrolyse dans un solvant organique, par exemple, le diméthylformamide, de préférence, sous une atmosphère inerte, par exemple, l'argon ou l'azote. On peut avantageusement effectuer la réaction à la température ambiante.Besides their usefulness as hypotensive agents, the compounds of formula I in which n is equal to 1, are also useful as intermediates in a process for the preparation of compounds of formula II. Hydrolysis of a compound of formula I (n = 1), for example, with an alkali, gives the corresponding product of formula IX. The hydrolysis reaction can be carried out in an organic solvent, for example, dimethylformamide, preferably under an inert atmosphere, for example, argon or nitrogen. The reaction can advantageously be carried out at room temperature.
I /-Λ • ’ - 5 -I / -Λ • ’- 5 -
Lorsque les composés de formule X (n = 1) doivent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation du produit correspondant de formule II, ils ne sont pas, bien entendu, préparés en adoptant la synthèse décrite ci-dessus. Une autre méthode de synthèse comprend une première étape consistant à ajouter un acide carbothioïque protégé d’une manière appropriée et répondant à la formule : . (IV)When the compounds of formula X (n = 1) are to be used as intermediate products for the preparation of the corresponding product of formula II, they are not, of course, prepared by adopting the synthesis described above. Another synthetic method comprises a first step consisting in adding an appropriately protected carbothioic acid corresponding to the formula: (IV)
R1 -N-—C-SHR1 -N -— C-SH
1 I1 I
OO
à un acide acrylique répondant à la formule :to an acrylic acid corresponding to the formula:
RR
ch2=c-co2h (V) pour obtenir un composé répondant à la formule : .ch2 = c-co2h (V) to obtain a compound corresponding to the formula:.
„ ! (VI) R,-N -l—C-S-CH -CH-CO H.„! (VI) R, -N -l — C-S-CH -CH-CO H.
êê
Dans les formules IV et VI et tout au long de la présente spécification, le symbole R^, représente un groupe protecteur approprié d'un groupe amino, par exemple, un groupe alcoxycarbonyle tel que le groupe t-butyloxy-carbonyle ou le groupe t-amyloxycarbonyle, un groupe aryl-oxycarbonyle tel que le groupe benzyloxycarbonyle, etc.In formulas IV and VI and throughout this specification, the symbol R ^ represents an appropriate protective group from an amino group, for example, an alkoxycarbonyl group such as the t-butyloxy-carbonyl group or the t group -amyloxycarbonyl, an aryl-oxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl group, etc.
On peut effectuer la réaction dans un solvant organique, par exemple, un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, de préférence, sous une atmosphère inerte telle que l’argon ou l'azote. La réaction se déroule le plus aisément à la I température de reflux du solvant.The reaction can be carried out in an organic solvent, for example, a halogenated hydrocarbon such as chloroform, preferably under an inert atmosphere such as argon or nitrogen. The reaction proceeds most easily at the reflux temperature of the solvent.
JJ
I ' - 6 -I '- 6 -
On prépare les acides carbothioïques de formule ] en adoptant des procédés connus dans la technique. Par exemple, on peut traiter un anhydride mixte d’un acide aminé protégé répondant à la formule :The carbothioic acids of formula] are prepared by adopting methods known in the art. For example, one can treat a mixed anhydride of a protected amino acid corresponding to the formula:
Wm ( (VII)Wm ((VII)
R -N-'—C-OHR -N -'— C-OH
1 II1 II
OO
avec de 1’hydrosulfure de sodium pour obtenir l’acide carbo-thioïque correspondant.with sodium hydrosulfide to obtain the corresponding carbo-thioic acid.
IOn peut également obtenir les composés de formul< VI en faisant réagir un dérivé activé d'un acide aminé protêt de formule VII avec un sel d'un mercapto-acide répondant à ls * formule :We can also obtain the compounds of formula <VI by reacting an activated derivative of a prot amino acid of formula VII with a salt of a mercapto-acid corresponding to ls * formula:
RR
hs-ch2-ch-co2h (VIII)hs-ch2-ch-co2h (VIII)
Parmi les dérivés activés envisagés, il y a, par exemple, les anhydrides mixtes et les dérivés d'imidazolides obtenus en faisant réagir un composé de formule VII avec le N,N’-carbonylbisimidazole.Among the activated derivatives envisaged, there are, for example, mixed anhydrides and imidazolide derivatives obtained by reacting a compound of formula VII with N, N’-carbonylbisimidazole.
On peut effectuer le clivage du groupe protecteu d'un composé de formule VI en adoptant des procédés bien I connus dans la technique. Par exemple, lorsqu'on traite un composé de formule VI avec un mélange d'acide trifluoracéti— que et d'anisole, on élimine le groupe protecteur (R^)· Lorsqu'on effectue la cyclisation du composé obtenu en adoptant un des procédés décrits ci-dessus pour la cyclisation d’un composé de formule III, on obtient le composé correspondant de formule I (n = l).The protective group can be cleaved from a compound of formula VI by adopting methods well known in the art. For example, when a compound of formula VI is treated with a mixture of trifluoroacetic acid and anisole, the protective group (R 1) is eliminated. When the cyclization of the compound obtained is carried out by adopting one of the methods described above for the cyclization of a compound of formula III, the corresponding compound of formula I is obtained (n = 1).
Les composés de for-mule I contiennent deux atomes de carbone asymétriques et ils existent sous forme de mélanges de diastéréoisomères· La configuration S (ou L) est préférée pour 1*atome de carbone occupant la position a vis-à-vis dè l’atome d'azote.The compounds of formula I contain two asymmetric carbon atoms and they exist in the form of mixtures of diastereoisomers · The configuration S (or L) is preferred for 1 * carbon atom occupying the position opposite nitrogen atom.
Les exemples suivants illustrent des formes de ; réalisation spécifiques de la présente invention.The following examples illustrate forms of; specific embodiments of the present invention.
EXEMPLE 1 (4S , 9aS)_-hexahydro-4-méthyl-lH ,5H-pyrrolo-[2,1-c] [ 1,4]-thiazépine-1,5-dione.EXAMPLE 1 (4S, 9aS) _- hexahydro-4-methyl-1H, 5H-pyrrolo- [2,1-c] [1,4] -thiazepine-1,5-dione.
On dépose 534^5 g de l-[D-3-mercapto-2-méthyl-propanoyl]-L-proline (S,S) dans 200 ml de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte le mélange ainsi obtenu à une j solution agitée de 50 g de métho-p-toluène-sulfonate de l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoéthyl)-carbodiimide dans 2,2 li-t très de dichlorométhane sous une atmosphère d’argon. On conserve le mélange réactionnel pendant 3 jours à la température ambiante. On élimine le dichlorométhane sous vide.534 ^ 5 g of 1- [D-3-mercapto-2-methyl-propanoyl] -L-proline (S, S) are deposited in 200 ml of dichloromethane and the mixture thus obtained is added dropwise to a solution. stirred with 50 g of l-cyclohexyl-3- (2-morpholinoethyl) -carbodiimide metho-p-toluene sulfonate in 2.2 l-t very dichloromethane under an argon atmosphere. The reaction mixture is stored for 3 days at room temperature. Dichloromethane is removed in vacuo.
On dépose le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du sulfate de potassium à 10%, de l’eau, du bicarbonate de sodium saturé et à nouveau de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous vide jusqu’i siccité. On cristallise 1,7 g de cette matière dans un mélange d’acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 1,4 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 103-104°C.The residue is deposited in ethyl acetate, washed with 10% potassium sulfate, water, saturated sodium bicarbonate and again water, then dried over sulfate magnesium and concentrated in vacuo until dry. 1.7 g of this material are crystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to obtain 1.4 g of the compound under heading with a melting point of 103-104 ° C.
EXEMPLE 2 l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-proline (RS,S).EXAMPLE 2 1- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-proline (RS, S).
A) Acide l-(tert-butyloxycarbonyl)-L-2-pyrrolidine-carbo-thioïque.A) 1- (tert-butyloxycarbonyl) -L-2-pyrrolidine-carbo-thioic acid.
H Sous une atmosphère d'argon, on refroidit, à I- -15°C, une solution de 8,6 g de l-(tert-butyloxycarbonyl)- 9 « » 1 · _ _ _ / . _ , · * > m ·. . . _ _ _ _ _ tétrahydrofuranne sec, puis on traite cette solution avec 3,84 ml de chloroformiate d’éthyle. Après avoir agité à -15°C pendant 90 minutes, on ajoute 4 g d’hydrosulfure de sodium et on poursuit l’agitation pendant environ 16 heures. On acidifie le mélange avec de l’acide chlorhydrique aqueux, on l’extrait avec de l'éther et on lave les extraits avec de la saumure, puis on les sèche et on les évapore jusqu'à siccité pour obtenir le composé sous rubrique.H Under an argon atmosphere, a solution of 8.6 g of 1- (tert-butyloxycarbonyl) - 9 "" 1 · _ _ _ / is cooled to I- -15 ° C. _, · *> M ·. . . _ _ _ _ _ dry tetrahydrofuran, then this solution is treated with 3.84 ml of ethyl chloroformate. After stirring at -15 ° C for 90 minutes, 4 g of sodium hydrosulfide are added and stirring is continued for approximately 16 hours. The mixture is acidified with aqueous hydrochloric acid, extracted with ether and the extracts washed with brine, then dried and evaporated to dryness to obtain the title compound.
B) Acide 3-[l-(tert-butyloxycarbonyl)-L-prolylthio]-2-méthylpropanoi*que .B) 3- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -L-prolylthio] -2-methylpropanol * acid.
Procédé IMethod I
Sous une atmosphère d’argon, on chauffe à reflux un mélange de 2,3 g d'acide l-(tert-butyloxycarbonyl)-L-2-pyrrolidine-carbothioïque, de 0,86 g d'acide méthacrylique et de 5 nil de chloroforme jusqu'à ce que l'acide méthacryliqi ait réagi (spectre de résonance magnétique nucléaire). On concentre le mélange jusqu'à siccité et on le soumet à une chromatographie dans une colonne de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acide acétique pour obtenir le composé sous rubrique.Under a argon atmosphere, a mixture of 2.3 g of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -L-2-pyrrolidine-carbothioic acid, 0.86 g of methacrylic acid and 5 nil is heated to reflux. of chloroform until methacrylic acid has reacted (nuclear magnetic resonance spectrum). The mixture is concentrated to dryness and subjected to chromatography in a column of silica gel with a mixture of benzene and acetic acid to obtain the title compound.
Procédé IIProcess II
A une solution refroidie de 2,15 g de 1-t-butoxy-carbonyl-L-proline dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,62 g de Ν,Ν'-carbonylbisimidazole et on agite le mélange dans un bain de glace pendant 1 heure. On ajoute une solution de 1,2 g d'acide 3-mercapto-2-méthylpropionique et de 1,4 ml de triéthylamine dans 5 ml de dichlorométhane, puis 01 agite le mélange à la température ambiante pendant environ 16 heures. On élimine le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du bisulfate de potassium aqueux à 10¾ et de l'eau, puis on le sèche et on le concentre, on le fait passer à travers une colonne de gel de silice et on le cristallise dans un mélange d'éther et d'hexane ; point de fusion : 71-81° C.To a cooled solution of 2.15 g of 1-t-butoxy-carbonyl-L-proline in 20 ml of dichloromethane, 1.62 g of Ν, Ν'-carbonylbisimidazole is added and the mixture is stirred in an ice bath for 1 hour. A solution of 1.2 g of 3-mercapto-2-methylpropionic acid and 1.4 ml of triethylamine in 5 ml of dichloromethane is added, then the mixture is stirred at room temperature for about 16 hours. The solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with 10¾ aqueous potassium bisulfate and water, then dried and concentrated, passed through through a column of silica gel and it is crystallized from a mixture of ether and hexane; melting point: 71-81 ° C.
C) (4RS-9aX)-hexahydro-4-méthyl-lH,5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]-thiazépine-1,5-dione.C) (4RS-9aX) -hexahydro-4-methyl-1H, 5H-pyrrolo [2, 1-c] [1,4] -thiazepine-1,5-dione.
On dissout 2,3 g d’acide 3-[l-(tert-butyloxy-carbonyl)-L-prolylthio]-2~méthylpropanoi*que dans un mélange de 15 ml d’acide trifluoracétique et de 1,1 g d'anisole.2.3 g of 3- [1- (tert-butyloxy-carbonyl) -L-prolylthio] -2 ~ methylpropanoi * acid are dissolved only in a mixture of 15 ml of trifluoroacetic acid and 1.1 g of anisole.
Après .15 minutes .à la température ambiante, on concentre .... le mélange jusqu'à siccité sous vide et oh triture le résidu ‘ avec un mélange lïl d’éther et d'hexane pour déposer une matière insoluble. On sèche cette matière insoluble sous vide (point de fusion : 84-86°C), on la dissout dans 100 ml ; de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte la solution I ainsi obtenue à une solution agitée de 20 g de métho-p- I toluène-suifonate de l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoéthyl)- carbodiimide dans 900 ml de dichlorométhane sous une atmosphère d’argon. On conserve le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 jours, puis on élimine le dichlorométhane sous vide. On dissout le résidu dans de l’acétate d'éthyle et on lave la solution avec du bisulfate de potassium à 10$, de l'eau, du bicarbonate de sodium saturé et à nouveau de l'eau. On sèche la couche organique et on la concentre, puis on la fait passer à travers une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle. On cristallise la première fraction sortant de la colonne avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ; point de fusion ; 101-103°; rotation optique [α]β -132,7 (concentration = 1,4 dans l'acétate d'éthyle) ; cette fraction est identique au produit de l'exemple 1. La troisième fraction donne l'isomè i 4R j rotation optique [a]^ -70,4, concentration =1,3 dans D) 1-(3“mercapto-2-mét,hylpropanoyl)-L-proline (S,S) A une solution de 2 g de (4S-9aS)-hexahydro-4-méthyl-ΙΗ,5H-pyrrolo[2 ,1-c][1,4]-thiazépine-1,5-dione dans ! . 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 20 ml d'hydroxyde de sodium normal· On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante sous une atmosphère d'argon* On élimint le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du bisulfate de potassium à 10% .After .15 minutes. At room temperature, the mixture is concentrated ... until dry in vacuo and the residue tr is crushed with a mixture of ether and hexane to deposit an insoluble material. This insoluble material is dried under vacuum (melting point: 84-86 ° C), it is dissolved in 100 ml; of dichloromethane and the solution I thus obtained is added dropwise to a stirred solution of 20 g of l-cyclohexyl-3- (2-morpholinoethyl) carbodiimide metho-p-I toluene-sulfonate in 900 ml of dichloromethane argon atmosphere. The reaction mixture is stored at room temperature for 3 days, then the dichloromethane is removed in vacuo. Dissolve the residue in ethyl acetate and wash the solution with $ 10 potassium bisulfate, water, saturated sodium bicarbonate and again water. The organic layer is dried and concentrated, then passed through a column of silica gel using ethyl acetate. The first fraction leaving the column is crystallized with a mixture of ethyl acetate and hexane; Fusion point ; 101-103 °; optical rotation [α] β -132.7 (concentration = 1.4 in ethyl acetate); this fraction is identical to the product of Example 1. The third fraction gives the isomer i 4R j optical rotation [a] ^ -70.4, concentration = 1.3 in D) 1- (3 “mercapto-2- met, hylpropanoyl) -L-proline (S, S) To a solution of 2 g of (4S-9aS) -hexahydro-4-methyl-ΙΗ, 5H-pyrrolo [2, 1-c] [1,4] - thiazepine-1,5-dione in! . 100 ml of dimethylformamide, 20 ml of normal sodium hydroxide are added · The mixture is stirred for 4 hours at room temperature under an atmosphere of argon * The solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in acetate of ethyl and washed with 10% potassium bisulfate.
ü ^ et de l'eau. On seche la couche organique et on la concentr j pour obtenir le composé sous rubrique· Point de fusion : 100-102° C.ü ^ and water. The organic layer is dried and concentrated to obtain the compound under the heading · Melting point: 100-102 ° C.
EXEMPLE 3 (4RS , lOaS )-hexahydro-4-méthyl-5H-pyrido[2,1-c] [ 1,4]-thia- I " ' 1 ' ' ............. - ' I I·'· - 11» ) zépine-1,5(7H)-dione.EXAMPLE 3 (4RS, 10aS) -hexahydro-4-methyl-5H-pyrido [2,1-c] [1,4] -thia- I "'1' '............ - 'II ·' · - 11 ") zepin-1,5 (7H) -dione.
] ----- I En suivant le procédé de l'exemple 2, mais en substituant l'acide l-(t~butyloxycarbonyl)-L-pipécolique à la l-(t-butyloxycarbonyl)-L-proline, on obtient le composé sous rubrique. On peut adopter l'un ou l'autre des procédés !· décrits à l'exemple 2B· i EXEMPLE 4 * (3RS,8aS)-tétrahydro-3-méthyl-lH-pyrrolo[2,1-c][l,4]-thia-' zine-1,4(3H)-dione.] ----- I By following the method of Example 2, but by substituting l- (t ~ butyloxycarbonyl) -L-pipecolic acid for l- (t-butyloxycarbonyl) -L-proline, we obtain the compound under heading. Either method can be adopted! · Described in Example 2B · i EXAMPLE 4 * (3RS, 8aS) -tetrahydro-3-methyl-1H-pyrrolo [2,1-c] [1, 4] -thia- 'zine-1,4 (3H) -dione.
En suivant le procédé de l'exemple 2 (en adoptan le procédé IX sub B), mais en substituant l'acide 2-mercapto propionique à l'acide 3-me**capto-2-méthylpropionique, on obtient le composé sous rubrique, % EXEMPLE 5By following the method of Example 2 (by adopting the method IX sub B), but by substituting 2-mercapto propionic acid for 3-me ** capto-2-methylpropionic acid, the compound is obtained under heading ,% EXAMPLE 5
1 -(3-mercapto-2-trifluorométhylpropanoyl)-L-proline (S,S )/(F1 - (3-mercapto-2-trifluoromethylpropanoyl) -L-proline (S, S) / (F
i _____________ I En suivant le procédé de l'exemple 2 (en adoptai I le procédé II sub B), mais en substituant l'acide S-mercaptc *1 , 2-trifluorométhylpropionique à l'acide 3-mercapto-2-méthyl- »1i _____________ I Following the method of Example 2 (I adopted Method II sub B), but substituting S-mercaptc * 1,2-trifluoromethylpropionic acid for 3-mercapto-2-methyl- »1
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