LU81453A1 - Nouveaux derives de l'indole,leur preparation et leur application comme medicaments - Google Patents
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Description
* h.
* *
La présente invention a pour objet de nouveaux dérives de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments.
L*invention concerne plus particulièrement 5 les dérivés de l'indole répondant à la formule I
OH
OCH,CHCH--R, t 2 2 2
Xx_^ Bi (I) iojof N/^ μ -'χ R, 3 Γ à
H
dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 15 R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de"2 à 5 atomes de carbone, carbamoyle ou cyano, et représente un reste répondant à l'une des formules (a) à (i) suivantes : R ît »
-N (CH.V
(a) % Rd 25 dans laquelle n signifie 0 ou 1 et R , R, , R et R, a « c d représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; dans laquelle signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; * , 2 ' ' ηβ . , C ΞΞΟΗ 5 dans laquelle R^ signifie un atome d'halogène ayant un narbre atomique compris entre 9 et 35 }
V
HH
-NH-C(CH2OH)3 (f)
NH
20 “»«-C^ nh2 (g) ‘""xy <h) 25 0 /—v /A, (1) » -H y-1? ’i * Rm *i Rn 30 dans laquelle R^ et R^ forment ensemble un groupe o-phénylène éventuellement substitué par un atome . · d’halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 ' atomes de carbone, et 35 R/et Rn peuvent former également ensemble un groupe ' · 3 alkylène inférieur séparant les atomes d'azote auxquels ils sont liés par 2 ou 3 atomes de carbone, et R^ signifie l'hydrogènef un reste aliphatique, cycloaliphatique, cyeloaliphatique-aliphatique, araliphatique 5 ou aromatique ou un reste acyle, avec les conditions que, A) signifie un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carbamoyle ou cyano lorsque représente un atome d'hydrogène et R^ un reste de 'formule (b) , et 5 10 B) R_^ signifie l'hydrogène ou un groupe carbamoyle ou cyano lorsque R2 représente un reste de formule (h), et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiëe. 15 Un groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipa
OH
OCH2CHCH2-EPa (Ipâ> ” (pFTC"1
CN
H
dans laquelle 25 a la signification déjà donnée, et R^a signifie un reste (a) , (b) , (c) ou(d), tel que défini ci-dessus, ou un reste de formule (i^a) ,_„ g 3° 'N\_/ I 7“^ Upa> R?a RPa i n 4 dans laquelle 35 R?a et R^a forment ensemble hn groupe o-phénylène non substitué ou un groupe alkylène contenant 2 ou 3 ' . 4
H
* atomes de carbone, et R^ signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle portant éventuellement 1 ou 2 substituants choisis 5 parmi les atomes d’halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Dans un groupe particulier de composés, R^3· signifie un groupe (ipa).
10 Un autre groupe de composés de formule I
comprend les composés répondant à la formule Ipb
OH
I Oh 0CH2CIICl;2-RPß éfc
H
20 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée,et R^b signifie un reste (a) , ( b) , (c) , (e) , (f ),( g) ou (h) , tel que défini ci-dessus , ou un reste de formule i^3 25 , - -, 0 I \ \-J lpb i (1 > «i Rp i n 30 dans laquelle R?k et r^ forment ensemble un groupe o-phénylène non ·. substitué ou un groupe éthylène.
Dans un groupe particulier de composés, * pb ^ signifie un reste (ir ).. Dans un autre groupe particulier de 35 composés, R^ signifie un groupe (i^) dans lequel et forment ensemble un groupe o-phénylène non substitué.
.. 5 JP -
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipc
OH
I dpc) ς 0CHoCHCHo“ ï£c 3 | 2 2 2 I *3
H
10 dans laquelle . R^ a la signification déjà donnée, RP signifie un atome d’hydrogène -ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou carbamoyle, et 15 R^C signifie un reste (a) , (b) , (c) ou (d) , tel que défini ci-dessus, ou un reste de formule ipc 8 (ipo)
'r~\ - P
20 j j m
C
i . n dans laquelle R?° et R^C forment ensemble un groupe o-phénylène 25 non substitué, et R^ a la signification déjà donnée, . avec les conditions que, R^ signifie un groupe méthyle, hydroxyméthyle ou carbamoyle lorsque représente l’hydrogène et Rr^ un reste (b) .
PC
30 Dans un groupe particulier de composés, R^ signifie un groupe (ipc). Dans un autre groupe de composés, pc R^ a la signification donnée ci-dessus avec la condition que rP ait une signification autre que le groupe méthyle lorsque représente l'hydrogène et un reste (i^G).
35 Un autre groupe de composés de formule I
' · 6 •3 * comprend les composés répondant à la formule Ipd
OH
0CHoCHCH„-li!b | 2 2 2 w · (IPd) i
H
dans laquelle R^, et R^ ont les significations données ci-dessus, h 10 avec les conditions que, A1) R^ signifie’un groupe méthyle, hydroxymëthyle ou carbamoyle lorsque R^ représente l’hydrogène et un reste (b), B1) R^ signifie un atome d’hydrogène ou un groupe carbamoyle lorsque R^b représente un reste (h) , et 15 C’) R^b et RPb forment ensemble un groupe o-phénylène non substitue lorsque R^b représente un reste.(i^).
, Dans un groupe particulier de composés, R^ signifie l’hydrogène et R^ est choisi parmi l’hydrogène et les groupes méthyle, carbamoyle, éthoxycarbonyle ou 20 isopropoxycarbonyle. Dans un autre groupe particulier de composés, R^b signifie un reste (i^b). Dans un autre groupe particulier de composés, a la signification donnée ci-dessus pour la formule Ipd y compris les conditions mentionnées, avec la condition supplémentaire que R^ ait une 25 signification autre que le groupe méthyle lorsque R^ représente l’hydrogène et R^b un groupe(i^b).
Un groupe de composés de formule I est constitué * par les composés répondant à la formule la OH · 30 | OCH2CHCH2-r| ’ (Ia) - fe:; i 3
35 B
v 7 dans laquelle R^j- et R^ ont les significations déjà données, et R^ signifie un reste (a) à (e) , (g) ou (h), tel que spécifié : ci-dessus, avec les conditions A) et B), telles que définies ci-dessus pour R£, et leurs dérivés hydrolysables 5 acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiëe.
Un autre groupe de composés de formule I est constitué par les composés répondant à la formule Ib 10
OH
I h 0CH2CHCH2-E° (Ib) I 3
H
dans laquelle R1 et ont les significations données ci-dessus, et 20 représente un reste (f) ou (i) tel que spécifié, et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiëe.
" 25 Dans un groupe particulier de composés,R^ repré sente un groupe (i). Dans un autre groupe particulier de m composés, signifie un reste aromatique. Dans un autre groupe particulier de composés, R a une signification autre qu’un reste aromatique. Dans un autre groupe particulier 30 de composés, R a une signification autre que l'hydrogène ou qu’un groupe alkyle.
Les composés préférés de formule Ib sont ceux répondant à la formule Iba ' δ .
OH · Ο OCH CHCH - l/ (Iba) ©öl1 1 " R3
H
dans laquelle lo et ont les significations données ci-dessus, RÎ? et forment ensemble , un groupe o-phënylène portant éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 15 4 atomes de carbone, et i_ b - r. et R^ peuvent former également ensemble un groupe alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone séparant les atomes d'azote auxquels ils sont liés par 2 ou 3 atomes de carbone, et y- 2° r~ signifie un atome d'hydrogêne, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle portant éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 25 4 atomes de carbone, et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position * 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiêe.
30 Dans un groupe particulier de composés, a une signification autre que méthyle lorsque R^ représente . ·1'hydrogène.
Par dérivés hydrolysables physiologiquement, ' on entend les dérivés qui, sous des conditions physiologiques, 35 libèrent les composés correspondants ayant un groupe hydroxy 9 en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy.
Comme dérivés des composés de formule I sous forme estérifiée, on peut citer par exemple les composés , répondant à la formule E
5 OCOR.
I 4 OCKL CHCEL· - R- Γ 2 2 2 (E) W*1 N R.
- 10 I 3
H
dans laquelle R^, et R^ ont les significations déjà données, y compris les conditions A) et B), et 15 R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 • atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényl- alkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à 12 atomes de 20 carbone monosubstitué dans le noyau benzénique par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, mono- ou indépendamment disubstitué 'dans le noyau benzénique par un atome d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35, ou mono-ou indépendamment di-ou indé-25 pendamment trisubstituë dans le noyau benzénique par un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme dérivés des composés de formules la, Ib et Iba sous forme estérifiëe, on peùt citer les dérivés corres-* pondants comportant un reste —C0-0- en position 2 de la 30 chaîne latérale 3-aminopropoxy où R^ a la signification donnée ci-dessus.
Les composés préférés sont ceux dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme libre.
35 R^ signifie de préférence l'hydrogène. R^ signifie de préférence un groupe carboxy ou cyano, en parti- 9 10 îf culier un groupe cyano. R2 signifie de préférence un reste (a) , (b) , (d) ou (i) , en particulier (b) , (d) ou (i) , notamment (i) .
R^, R^, R^ et R^ représentent de préférence un groupe alkyle. Ces substituants sont de préférence identiques. Lorsqu’ils 5 ne sont pas identiques, l'un des substituants R& et R^ et l'un des substituants Rc et R^ représentent de préférence un atome d'hydrogène. R^ signifie de préférence un groupe alkyle. Le substituant est situé de préférence en position ortho ou para, en particulier en position ortho. Rh est de préférence en 10 position para. R^ ensemble avec R^ représente de préférence un reste o-phênylène tel que défini ci-dessus. Lorsque le reste o-phênylène est substitué, il contient de préférence 1 ou 2 substituants, notamment 1 substituant. Lorsque ce reste est monosubstitué, le substituant est avantageusement situé 15 en position para de l'un quelconque des atomes d'azote. Lorsqu'il est disubstitué, chacun des substituants est avantageusement en position para par rapport aux atomes d'azote. Lorsqu'il est substitué, il est substitué avantageusement par des atomes d'halogène. Lorsqu'il est polysubstitué, 20 les substituants sont de préférence identiques. R^ signifie de préférence un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique, araliphatique ou aromatique , en particulier un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique ou aromatique, par exemple un reste R^ tel que défini ci-dessus, et notamment 25 l'hydrogène. Lorsque R signifie ou contient un reste aliphatique, celui-ci peut signifier par exemple un groupe alkyle ayant une chaîne hydrocarbonée contenant j usqu’à 10 atomes de carbone. Le groupe alkyle peut par exemple être substitué, par exemple par un groupe hydroxy, alcoxy, alcanoyloxy, 30 alkylthio, mercapto ou par de l'halogène,comme dans le groupe hydroxyéthyle. Lorsque R^ signifie un reste arali-phatique, il peut signifier par exemple un groupe benzyle ou phénéthyle éventuellement substitués.Les restes cycloaliphatique et cycloaliphatique-aliphatique peuvent contenir 35 par exemple un cycle'hydrocarboné contenant de 3 à 8 atomes de carbone. Le reste acyle peut être un groupe alcanoyle ..
11 ou alcoxycarbonyle. Un reste aromatique signifie par exemple un groupe phényle eventuellement substitué. Lorsque signifie un groupe phényle éventuellement substitué, il s'agit de préférence d'un groupe phényle non substitué, ou 5 mono- ou disubstitué. υο^ςμΊ! est monosubstituë, le substituant est avantageusement en position para. Lorsqu'il est disubstitué, les substituants sont avantageusement en position ortho ou para. Lorsqu'il est polysubstitué , les substituants sont de préférence identiques. Il est 10 avantageusement substitué par de l'halogène ou par un groupe alcoxy, notamment par de l'halogène. R4 signifie de préférence un groupe alkyle ou phényle. Autrement, signifie avantageusement un groupe cycloalkyle, un groupe phényle substitué ou un groupe phénylalkyle éventuellement substitué.
15 Les groupes alkyle, excepté comme indiqué ci-après pour R^, et les groupes alkylthio et/ou alcoxy contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, notamment un seul atome de carbone. Les groupes alcoxycarbonyle ou alcanoyle contiennent de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, notamment 20 2 atomes de carbone. Lorsqu'ils contiennent plus de 3 atomes de carbone, il s'agit de préférence de groupes ramifiés en position a du reste carbonyle, comme cela est le cas dans le groupe isopropoxycarbonyle. n signifie de préférence 0. Par halogène, on entend de préférence le chlore ou le 25 brome, notamment le chlore. Les groupesalkylène inférieurs K 9 s contiennent de préférence de 2 a 7 atomes de carbone, en particulier 2 ou 3 atomes de carbone, notamment 2 atomes « de carbone. Lorsque ce groupe contient 3 atomes de carbone, il s'agit de préférence du groupe triméthylène.
30 . Lorsque signifie un groupe alkyle, il contient de préférence de 3 à 5 atomes de carbone et est de préférence ramifié, en particulier en position et du groupe carbonyle auquel il est lié, comme c'est le cas par exemple dans les groupes isopropyle, tert.-butyle et 3-pentyle, et notamment 35 tert.-butyle. Lorsque R^ signifie un groupe cycloalkyle, ce groupe contient de préférence 5 ou 6 atomes de carbone.
12
Lorsque R4 signifie un groupe phényle ou phénylalkyle mono-substitué, le substituant est de préférence situé en position para. Lorsqu'il signifie un groupe phényle ou phénylalkyle di- ou trisubstitué, les substituants sont de préférence situés 5 aux positions méta et para. Dans ce cas, les substituants sont de préférence identiques.
L'invention comprend également un procédé permettant de préparer ces composés. Selon ce procédé, on obtient les composés de l'invention en.faisant réagir un composé
10 correspondant de formule II
0CH~-R, I 2 it (oTpfh 15 "^*3
H
dans laquelle et ont les significations déjà données et R représente un groupe capable de réagir avec une amine
X
20 primaire ou secondaire pour former un groupe 2-amino-l-hydroxyéthyle, ·
avec un composé approprié de formule III
r2-h (III) dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, 25 et, le cas échéant, en estérifiant de manière appropriée la position 2 de la chaîne latérale 3-amino-propoxy dans les composés de formule I ainsi obtenus.
* Le procédé d'amination peut être effectué selon les méthodes habituelles pour la production de 30 composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliquesanalogues. - R peut signifier par exemple un groupe de formule -CH-CH« ou un dérivé de ce groupe , par exemple un reste de formule -CH(OH)-CH2Y, dans laquelle Y signifie le chlore, * le brome ou un groupe R^-S02-0- où R^ représente 35 un groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur. Y signifie en particulier le chlore. La réaction est effectuée de 13 préférence dans 1'isopropanol ou dans un éther approprié tel que le dioxanne. On peut éventuellement utiliser un excès de l'amine de formule III comme solvant. On peut aussi effectuer la réaction dans la masse en fusion. On opère à 5 des températures comprises entre environ 20 et 200°, avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel lorsqu'on utilise un solvant.
L'acylation éventuelle du groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale peut être effectuée selon " 10 les méthodes connues. C'est ainsi par exemple qu'on peut estérifier le qroupe hydroxy selon les méthodes utilisées pour la préparation d'esters 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliques analogues, si nécessaire à l'aide de réactions sélectives lorsque d'autres groupes réactifs sont présents. Lorsque 15 signifie un groupe hydroxyméthyle ou carbamoyle, ou lorsque R2 signifie un reste (d) ou (f) , une telle estérification est effectuée sélectivement en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy, avantageusement en protégeant temporairement le ou les autres groupes réactifs qui peuvent être présents, 20 par exemple pour le groupe hydroxy sous"la forme par exemple’ d'un groupe benzyloxy, et en scindant ensuite sélectivement le groupe protecteur, par exemple par hydrogénation.
Les composés de l'invention ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes 25 habituelles. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées en leurs sels selon les., méthodes habituelles; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide maléique, 30 l'acide malonique et l'acide fumarique. Lorsque signifie un groupe carboxy, les sels peuvent être obtenus par réaction avec des bases fortes,comme par exemple l'hydroxyde de sodium.
Les composés de l'invention comportent en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy un atome de carbone 35 asymétrique. Les composés peuvent exister par conséquent sous forme de racémiquesou d'isomères optiques individuel.
' 14
5 Les isomères optiques préférés ont la configuration S
sur cet atome de carbone asymétrique de la chaîne latérale 3- aminopropoxy .
Les isomères optiques individuels peuvent être 5 obtenus selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant des produits de départ optiquement actifs ou par cristallisation fractionnée des racémiques à l'aide * d'acides optiquement actifs.
Les produits de départ peuvent être obtenus _ 10 selon des méthodes connues, à partir de produits connus.
En particulier, on obtient les composés de • formule II en introduisant par O-alkylation un groupe -0CEL-R dans un comoosé de formule IV 2 x
OH
i 3
H
20 dans laquelle et R ont les significations déjà données. Les composés de formule IV sont mis en jeu de préférence sous forme anionique.
Le 4-hydroxy-lH-indole-2-carbonitrile et le 4- hydroxy-3-mêthyl-lH-indole-2-carbonitrile peuvent être 25 obtenus en éliminant une molécule d'eau à partir des 2- . carboxamide correspondants, par exemple à 1'aide du tétra chlorure de titane.
* Le 4-(2,3-époxypropoxy)-lH-indole-2-carbonitrile et le 4-(2,3-époxypropoxy)-3-méthyl-lH-indole-2-carbonitrile 30 peuvent aussi être obtenus par exemple à partir des 2-carboxamide correspondants, par exemple en utilisant •l'anhydride trifluoroacétique.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite,ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés 33 selon des méthodes connues,à partir de produits connus.
15
Les exemples suivants .illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1 5 4-^3- [4- ( 1,2-dihydro-2-oxobenzimidazQle-i-yl) piperidine-l-yl] -2- hydroxypropoxy}“lH-indole-2-carbonitrile On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de .10 g de 4- (2,3-époxypropoxy )-lH-indole-2-carbonitrile et de 10,18 g de 1-(4-pipéridinyl)-benzimidàzole-2( 3H)-one 10 dans 150 ml de dioxame. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le traite avec du charbon actif et on le filtre. On concentre le filtrat' et on amorce la cristallisation par addition d'éthanol. On obtient ainsi le composé du titre j il fond à 228-230° après cristallisation 15 dans un mélange de tétrahydrofuranne et de chlorure de méthylène. L’hydrogenomalonate du composé du titre, obtenu selon les méthodes habituelles, fond à 199°(avec décomposition) .
Le produit de départ peut être ohtenu comme 20 décrit ci-après : »
Tout en agitant, on refroidit à 10° un mélange constitué de 7g de 4-(2,3-époxypropoxy)-lH-indole-2-carboxamide, de 90 ml de dioxanne et de 7,2 g de pyridine et on y ajoute lentement 10,45 g d'anhydride trifluoroacétique dissous 25 dans 45 ml de dioxanne, tout en maintenant la température entre 10 et 12°. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on ajoute 500 ml de chlorure de méthylène, on agite et on décante la solution à 2 reprises avec 300 ml d'eau et on sèche la phase organique sur 30 sulfate de magnésium. Après avoir filtré la solution violette sur talc, on évapore le solvant et on chromatographie le résidu liquide visqueux sur 200 g de gel de silice (Merck Art. 7733), en utilisant du chlorure de méthylène à 1% de méthanol comme éluant. On dissout les 35 fractions pures dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on concentre la solution et on ajoute de 16 « · - ' l’éther. On filtre les cristaux qui se sont formés , on les lave avec de 1’éther et on les sèche à 60°sous pression réduite. On obtient ainsi le 4-(2,3-ëpoxypropoxy)-1H-indole-2-carbonitrile fondant à 149-151°;·.
5 En procédant comme décrit à l’exemple 1 et en utilisant les composés appropriés de formule II dans laquelle Rx représente un groupe -CH -CH2 et les composés appropriés VNyO/ de formule III, on obtient les composés suivants de 10 formule I spécifiés dans le tableau I ci-aprës.
(Tableau I voir pages suivantes)
17“. TABLEAU I
Exemple ^l ^3 ^2 Point de fusion
Reste (a)
Me Me • Υί 2 H CN -N . 180-182°
Me Me ·
MyKe ’ 3 H COOEt -N 145-146°
XJ
Me Me Me Me 4 H Me -A 107-109°
Me Me Me Me 5 HH fU 231“233°
Me · Me Me . Me Ÿi 6 H CONH -N ch 170-172°
2 V
Me Me Me Me 7 H Me -N \ fu 204-206°
Ay
Me Me y t 18 m-Γ,ΤΓ..· ......" "" ^ τγ —mmi» ιr u 1Ί”Γβ1- .....- ·-’
Exemple R1 p'3 R2 Point .de fusion . wmmwmb·»."romeaiCii.re ~ιτι μ t»i ir r ι n n r iït ί ~th ti mirii i ι^·ι iihiiii -Mwnnin iii i·· - - i --,,,,,r- ir n i ι·~
Reste (b) • /“\ /7Λ 8 H CN "\__yN'\0) · 178-180°
Me 9 H C0NH2 201-203°.
Me .
! Reste (c) 10 H CN -NH-/ \ Ch 218° '—' ’ (décomposition)
C=CH
11 H Me -NH-/ \ . _ hfu 108-110° I lw
I C-CH
12 H H -*HP . 154-156° C=CH '
Reste (d) 13 H CN -N V/OVcl .hfu 189° \—/ \ \—! (décomposition)
OH
Reste (e) f=\ 14 H H -N y) 170-171° (Γ
! Res'te (f) ’NH
15 H CONH- !-NH-C(CH_OH)_ 190-193° 2 2 3 16 H H -NH-C(CH2OH)3 144-145° 17 H COOiPr -NH-C(CH2OH)3 - 171-173° 18 H Me -NH-C(CH2OH)3 142-144° 19 H CN -NH-C(CH?0H)3 20 Me CN -NH-C(CH^H)3 19 τ il il ij v.iAnittiuHM ijHi«iu.«Nwraiei»,"iiiil ,η»ιη····ικι’.'βΐιΐΜΜ·ΜΜΜ·ι·ΐΓτ< . —rm<n—im» <m hhitm ------
Exemple R^ Point de fusion .Reste(g) -21 H H -NH-C(NH)NH nd 230° (décomposition)
Reste (h) 22 H H l-adamantyl~ · 99-101° amino
Reste (i)
O
/—\ a 23 H H -N Y-N NH 210-212°
O
/—\ A
••24 H Me -N V-N NH 167°
O
25 Ke CN -l·/ Vn^NH ch 261° ' — - '-' J-l (décomposition)
(ÔJ
0 26 H CN -î/ V-N^N-Ke es)
O
27 H CN ~N\ VA- 212-214° 20
Exemple ^ Point de fusion
O
28 H CK
<§> 0
/-Λ A
29 H CN \_N KH
.. . ë
Cl P .
30 h cn — N y~ /\h 7- o A s-\ 31 h cn -O- Aq) i_i 0
rvA
32 Me CN -N VN NH
. . ^LJ
21
Exemple ^ R3 R2 Point de ' , ........ fusion. .
33 H CH20H -N Hï NH
γΛ
34 .H C0NHo -N /~N KH
®
X
34a H H y~NNH hfu 214° 34b H Me -N^ |^Η 211-212° ch = chlorhydrate Me = me'thyle' fu = bis[base]fumarate Et = ethyle hfu= hydrogéno-fumarate iPr= isopropyle nd = bis [base]naphthalene- · 1,5-disulfonate 22
Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils . se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. 5 Les composés de formule I et leurs sels exercent notamment une action anti-arythmique, comme il ressort de l'essai suivant :
, L'action anti-arythmique des composés de formule I
a été mise en évidence in vitro sur l'oreillette isolée du 10 cobaye. On stimule électriquement l'oreillette plongée dans une solution de tyrode contenant la substance à essayer et on détermine la période réfractaire fonctionnelle, selon la méthode décrite par N.Reuter et coll. dans Naunyn-Schmiedebergs
Arch.exp.Pathol.Pharmakol.268, 323-333(1971). Dans cet essai, 15 les composés de formule I prolongent de façon significative la période réfractaire fonctionnelle lorsqu'ils sont utilisés -6 -4 à une concentration comprise entre 10 et 10 mole/litre.Qn a rassemblé dans le tableau ΊΪ suivant les résultats obtenus avec quelques composés. Les CE,_0 mentionnées dans ce tableau sont les 20 concentrations qui prolongent de 50% la période réfractaire fonctionnelle.
TABLEAU II
Composé de l'exemple Action sur la période
25 réfractaire fonctionnelle I
CE,-_ en n mol/1 ____________________________________50_______________________ 2 4 30 4 7 6 37
Grâce à cette propriété, les composés de formule I 35 peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents antiarythmiques, par exemple pour le traitement des troubles . 23 » du rythme cardiaque tels que le flutter auriculaire. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,1 et 1000 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant 5 environ 0,25 à 500 mg de substance active, à raison.de 2 à 4 fois par jour.
Les composés de formule I et leurs sels exercent également un effet de blocage des récepteurs ex-adrénergiques. Cet effet a été mis en évidence in vitro sur des bandes » 10 hélicoïdales isolées de la veine fémorale du chien. On opère selon la méthode décrite par E.Müller-Schweinitzer et E.Stürmer dans Br.J.Pharmacol. 51., 441-446(1974). Les bandes hélicoïdales de la veine fémorale sont plongées dans une solution de Krebs-Henseleit à 37°. On ajoute à cette 15 solution des doses de noradrénaline et on enregistre la stimulation du tonus induite par la noradrénaline. On répète cet essai en ajoutant la substance à essayer 30 minutes avant la première addition de noradrénaline et on compare les tonus enregistrés dans les deux types d'essai. Ajoutés 20 à des concentrations comprises entre environ 10 et 10 mole/litre, les composés de formule I bloquent les récepteurs a-adrénergiques, ce qui se traduit par une inhibition de l'effet stimulant induit par la noradrénaline sur le tonus de ces bandes hélicoïdales. Dans cet essai, le 25 4- £3-[4-(1,2-dihydro-2-oxobenzimidazole-l-y1)pipéridine-l-yl]- » 2-hydroxypropoxy^lH-indole-2-carbonitrile et le 4- [3-[4- (l,2-dihydrO“2-oxo-benzimidazole-l-yl)pipéridine-l-yl]-2-hydroxy-propoxy|-2-méthyl-lH-indole inhibent nettement l'effet stimulant induit par la noradrénaline.
30 Grâce à cette propriété, les composés de formule I
peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents bloqueurs des récepteurs a-adrénergiques, par exemple pour le traitement prophylactique ou curatif de troubles provenant d'une paralysie de la motilité intestinale, par exemple l'iléus 35 paralytique. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,1 et 1000 mg de substance active ·*# ' 24
J
qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 0,25 à 500 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.
Par ailleurs, les composés de formule I et leurs 5 sels se signalent par une action antihypertensive. Cette action antihypertensive a été mise en évidence chez le rat éveillé hypertendu selon la méthode décrite par A.Grollmann , dans Proc.Soc.exp.Biol.Med.57, 102(1944). On détermine la pression sanguine sur la queue de l'animal au moyen de la 10 manchette habituelle. Administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg ou par voie orale à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action antihypertensive. On a rassemblé dans le tableau III 15 ci-après, les résultats obtenus avec quelques composés de formule I.
TABLEAU III
Compose de Dose en mg/kg Diminution de la Nombre d'heures l'exemple (voie d'adminis- pression sanguine après lesquelles' tration) (mm Hg) on observe l'effet --- 5 10 (s.c0 21-30 24 50 (p.o.) <40 ' 1 1 (s.c.) 21-30 24 25 50 (p.o.) 5-10 24 16 10 (s.c.) 21-30 5 1 (s.c.) ' 24 1 24 10 (s.c.) 48 3 50 (p.o.) 52 3 30----------- 1 1 (i.p.) 50 6 30 (p.o.) 90 '6 1 35 10 (i.p.) 45 6 •t 25
Grâce à cette propriété, les nouveaux composés peuvent être utilisés en thérapeutique comme antihypertenseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,1 et 1000 mg de substance active, 5 qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,25 à 500 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.
Par ailleurs, les composés de formule I dans laquelle R3 signifie un groupe cyano ou carbamoyle, en 10 particulier cyano, exercent un effet de blocage p-adrënergi-que, comme il ressort de l'essai suivant :
On a déterminé l'effet inhibiteur sur les récepteurs p-adrénergiques au moyen de l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. La méthode employée est décrite par 15 K.Saameli dans Helv.Physiol.Acta 25, CR 219-CR 221 (1967).
On dispose l'oreillette droite et gauche, à une température de 30°, dans une solution de Tyrode modifiée et oxygénée et on enregistre en continu les variations de l'amplitude.
Après un délai de 30 minutes,on ajoute 0,5 ml d'une solution 20 de chlorhydrate de ^-adrénaline contenant 2,5 mji moles/ml d'adrénaline, on laisse réagir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave l'oreillette avec la solution de Tydrode. 20 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayer à une concentration déterminée et, au bout de 20 25 minutes, à nouveau 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de .£-adrénaline. On peut déterminer ainsi - d'une part l'action propre des composés sur l'amplitude, c'est-à-dire leur activité inotrope, - d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet 30 inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action inhibitrice qu'ils exercent vis-à-vis de l'adrénaline au s niveau des récepteurs β-adrénergiques.
Ajoutés à des concentrations comprises entre —9 ~6 environ 10 et 10 mole/litre à un bain dans lequel est fixée 35 une oreillette de cobaye isolée et battant spontanément, les composés de formule ï dans laquelle R0 signifie un groupe j 26 cyano ou carbaraoyle déploient un effet antagoniste vis-à-vis de l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions. On a rassemblé dans le tableau IV suivant les résultats obtenus avec 5 quelques composés de formule I dans laquelle signifie un groupe cyano ou carbamoyle.
TABLEAU IV
„ .. . Ί- . Concentration en mole/1
Compose de 1 ' exemple . , . . ....... , - c c - induisant une mmbition de 50% de l'effet inotrope positif de l’adrénaline 1 1,6.10~ 8 15 10 6,4.10-1° 25 1,6.10-8
20 Grâce à ces propriétés, les composés de formule I
dans laquelle signifie un groupe cyano ou carbamoyle peuvent être employés en thérapeutique comme agents bloqueurs des récepteurs ß-adrenergiques, par exemple pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en 25 particulier de l'angine de poitrine, de troubles provenant d'une hyperstimulation sympathique tels que les malaises cardiaques nerveux, de l'infarctus du myocarde, pour le traitement d'intervalle de la migraine et pour le traitement du glaucome et de la thyréotoxicose. La dose quotidienne à administrer 30 sera comprise entre environ 0,1 et 1000 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en 2 à 4 doses unitaires contenant chacune de 0,25 à 500 mg de substance active.
Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état libre que sous forme de leurs sels dont 35 l'activité est du même ordre que celle des composés libres correspondants.
27
Les composés âe formule Ib sont particulièrement intéressants du point de vue de leurs propriétés pharmacologiques; ils se signalent notamment par un effet plus durable, l'absence d'effets secondaires significatifs, etc...
5 Ceci est plus particulièrement le cas pour les composés ß-bloqueurs de formule Ib dans laquelle R3 signifie un groupe cyano ou carbamoyle, notamment ceux dans lesquels 1*2 représente un reste (i), plus spécialement ceux comportant un groupe cyano en position 2.
« 10 D'une manière générale, en ce qui concerne les composés de l'invention exerçant un effet de blocage sur les récepteurs β-adrénergiques, les isomères optiques 2(S) sont plus actifs que les isomères optiques 2(R).
Les composés de formule I ainsi que leurs sels 15 acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille 20 la substance active avec des excipients minéraux ou organiquës, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple : pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; 25 pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc..; pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, 30. des cires etc...
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, ‘ des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.
* 28 · B r Exemple de Çomposition_pharmaceutique : comprimés
Composé de l’exemple 1 0/0150 g
Stéarate de magnésium 0,0010 g
Polyvinylpyrrolidone 0,0040 g 5 Talc 0,0080 g
Amidon de maïs 0,0100 g
Lactose 0,1585 g
Huile de diméthylsilicone, 0,0005 g
Polyéthylèneglycol 6000 0,0030 g 10 Pour un comprimé pesant 0,200 g
On mélange à sec la substance active, le stéarate " de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrro lidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspen-15 sion dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés.
i
Claims (32)
1,- Nouveaux dérivés de l’indole, caractérisés en ce qu’ils répondent à la formule I
5 OCH0CHCH_-R_ Λ 2 2 2 ____^ «i (i) (ΟίοΤ R-» Γ 0 H 10 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de 2 à 15 5 atomes de carbone, carbamoyle ou cyano, et représente un reste répondant à l’une· des formules (a) à (i) suivantes : -N (CH,) 20. n (a) R R. C d dans laquelle n signifie 0 ou 1 et R^, R^ , R^ et R^ représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un 25 atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 „ atomes de carbone; dans laquelle Rq signifie un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; i . (formule c) voir page suivante) 4 30 : ~ß C~CH 5 10 dans laquelle R. signifie un atome d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ? -O i5 yJf · . <e> NH -NH-C(CH20H) (f) ^ NH
20 -NH-C^ nh2 ig> · « 25 0 /—\ A (i! -H )~N ^ - Rm W Ri Rn 30 dans laquelle et forment ensemble un groupe o~phénylène éventuellement substitué par un atome • d'halogêne ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et 35 et peuvent également former ensemble un groupe 31 alkylène inférieur séparant les atomes d'azote auxquels ils sont liés par 2 ou 3 atomes de carbone, et R^ signifie 1'hydrogène^ un reste aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, araliphatique 5 ou aromatique ou un reste acyle, avec les conditions que, A) signifie un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carbamoyle ou cyano lorsque représente un atome d'hydrogène et R un reste de•formule (b), et M ’ 10 B) R signifie l'hydrogène ou un groupe carbamoyle ou cyano 3 lorsque R2 représente un reste de formule (h), et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3~aminopropoxy est sous forme estêrifiée, 15 et les sels que forment ces composés.
2.- Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ipa OH I oa
20 OCH2CHCH2-R|a (Ipa) ipinP‘ CN i H 25 dans laquelle R]_ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et RPasignifie un reste répondant à l'une des formules « £» (a), (b) (c) ou (d) suivantes : 3o Ra\A V (c»,) r~\ rp$<e (a) (b> K c d 35 * 32 -- OH s ùr “ -OÇÿh “ dans lesquelles n signifie O ou 1, Ra, R^, Rc et R^ représentent chacun, indépendamment les uns des autres, 20 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R^ signifie un atome d'hydrogène - ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R^ signifie un atome d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35, 25 ou un reste de formule (i1^ ) ΓΛ uPa> . “N >- N N — RP \_/ I I ra Kpa 'pa 20 *1 \ dans laquelle
25 R?a et R^a forment ensemble ώη groupe o-phénylène non substitué ou un groupe alkylêne contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et R^ signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 â, 4 atomes de carbone ou un groupe phényle 30 portant éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique , compris entre 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, • leurs dérivés hydrolysables ^acceptables du point de vue 35 physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-amino-propoxy est sous forme estérifiée, * 33 i et les sels que forment cas composes.
3,- Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés en ce qu'ils répondent.à la formule Ipb OH 5 ( . OCH CHCH ~R^b i^qT ' 10 H d.ans laquelle Rl signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et RPb représente un reste répondant à l'une des formules (a) , (b) , (c), (e), (f), (g) et (h) suivantes : » -0<^' » Ro Rd 20 !-i KN \-/ (c) // t*- (e) C ETC H
25 NH -NH-C (CH-OH) , (f) -NH-C (g) 23 ,^nh2 (h) 30 . dans lesquelles n signifie O ou 1, R^, R^, et R^ représentent chacun, indépendamment les uns des autres, • un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 35 1 à 4 atomes de carbone,etr^ signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 34 / ou un reste de formule __^ 0 <*pb>
5. Rf RPb 1 n dans laquelle R?k et forment ensemble un groupe o-phênylène non 1° substitué ou un groupe éthylène, leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de-la chaîne latérale 3-amino-propoxy est sous forme estérifiée, et les sels que forment ces composés. 3-5 .4,- Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ipc OH I pC (Ipc) 0CHoCHCHo- I 2 2 2 w I j H dans laquelle R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 25 rP - représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou carbamoyle, et R^0 signifie un reste répondant à l'une des formules (a), (b), (c) ou (d) suivantes : 30 -N^CH2,n (a) Îb) Rc «j 35 A OH -NH-/ (c) -N (d) L lOl cstch 5 dans lesquelle n signifie O ou 1, R^, , R^ et R^ représentent chacun, indépendamment les uns des autres, 10 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Re signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et signifie un atome d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35,
15 R^ devant signifier un groupe méthyle, hydroxyméthyle ou carbamoyle lorsque R^ représente l'hydrogène et R^0 un reste de formule (b), leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 20 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée, et les sels que forment ces composés. · ·'
5.- Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ipc OH
25 I och9chch„~ è2 2 2 (Ipc) ψϊ { o 3° dans laquelle ^ et ont les significations données ä la revendication 4, et , RPc représente un reste de formule i^C (formule ipC voir page suivante) 35 * 36 0 nr /—\ /ll\ 11 1 -, K\ y~ N N - Rn y- y I . n 5 dans laquelle R?C et R^c forment ensemble un groupe o-phénylène non • substitué, et R? signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle 10 portant éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique ? compris entre 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue phy-15 siologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée, et les sels que forment ces composés.
6,- Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ipd 20 OH OCH2CHCH2-rPü (Ipd) H dans laquelle » R-, représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ob R2 signifie un reste répondant à l'une des formules (a), 30 (b) , (c), (e) , (f ) , (g) et (h) suivantes ; Ra Rb <a> <b> " 35 R R. c d β 37 -β Μ -p
5 C=CH ' χζ (e) nh -NH-C (CH_OH) _ (f) “NH-C 2 3 (g) NH2 10 (h) dans lesquelles n signifie 0 ou 1, r r et R a* d# c d 15 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkÿle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,et signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule i^ 20 r~\ -N’ V-N N —H . \—T ipb i upb) R? RPb x n 25 dans laquelle et R^ forment ensemble un groupe o-phénylëne non substitué ou un groupe éthylène, et représente un atome d'hydrogêne ou un groupe méthyle, 30 hydroxyméthyle, carboxy, carbamoyle ou aicoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, avec les conditions que, A') R^ signifie un groupe méthyle, hydroxyméthyle ou carbamoyle lorsque R·^ représente l'hydrogène et R^0 un reste (b),
35 B') R~ signifie un atome d'hydrogène ou un groupe carbamoyle , lorsque R^ représente un reste (h) , et 38 * 4 «r e C) R^b et Rgb forment ensemble un groupe o-phénylène non substitué lorsque RRb représente un reste;(iPb)/ leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue · physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 5 de la chaîne latérale 3-amino-propoxy est sous forme estérifiée et les sels que forment ces composés.
7.- Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés en ce qu’ils répondent à la formule Ib OH 10 nm CHCH0-l£ (Ib) 30 N ^R_ I 3 H Î5 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, signifie un atome d'hydrogéné ou un groupe methyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, carbamoyle ou cyano, et
20 Rb représente un reste de formule (f) ou (i)
2 O -KH-C(CH20H>3 (f) HA . (i) -N I m Ri Rn 25 dans laquelle R^ et R^ forment ensemble un groupe o-phenylène éventuellement substitué par un atome £ d’halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
30 R. et R peuvent également former ensemble un groupe i n alkylène inférieur séparant les atomes d’azote auxquels ils sont liés par 2 ou 3 atomes de carbone, et Rm signifie l’hydrogène , un reste aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, araliphatique 35 ou aromatique ou un reste acyle. -- 39 . ·: leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-amino-propoxy est sous forme estërifiée, et les sels que forment ces composés. '5 8.- Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Iba OH O OCH-CHCH..- î/ V“ N-Rb ' I 2 2 N_/ !b lb m <Iba> àkc "* - R3 H dans laquelle 15 représente un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle, signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, carbamoyle ou cyano, =-Rb et Rb forment ensemble un groupe o-phénylène portant 20 éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et et peuvent également former ensemble un groupe alkylène 25 contenant 2 ou 3 atomes de carbone séparant les atomes d'azote auxquels ils sont liés par 2 ou 3 atomes de carbone, et * Rb signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle portant 30 éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de ’ ‘ '40 * ’! · vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée, et les sels que forment ces composés.
9. Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule E OCOR. i 4 och2chch2-r2 ipiaC1 N R, I 3 H dans laquelle
15 R^, et R^ ont les significations données à la revendication 1, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényl-20 alkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone monosubstitué dans le noyau benzénique par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, mono- ou indépendamment disubstitué ‘dans le noyau benzé-25 nique par un atome d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35, ou mono-ou indépendarcrtent di-ou indé- r pendamment trisubstitué dans le noyau benzénique par un . groupe alcoxy contenant de 1 à 4 "atomes de carbone , avec les conditions que :
30 A) R3 signifie un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carbamoyle ou cyano lorsque R^ représente un atome d'hydrogène et R„ un reste de formule (b), et B * & B) R3 signifie l'hydrogène ou un groupe carbamoyle ou cyano lorsque représente un reste de formule (h), ; 35 et les sels que forment ces composés. v 41 *“ y
10.- Nouveaux dérivés de 1'indole, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 4-^3-[2,2,5,5-tétraméthyl-pyrrolidine-l-yl]-2-hydroxypropoxyJ~lH-indole-2-carbonitrile, le 4-{_3- [2,2,5,5-tétraméthyl-pyrrolidine-l-yl]-2-hydroxy-5 propoxy^-lH~indole-2-carboxylate d'éthyle, le 4-^3- [2,2,5,5-tétramëthyl-pyrrolidine-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-2-méthyl-lH-indole, le 4-^3-[2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridine-l-yl]-2-hydroxypropoxyJ-lH-indole, le 4-Î3-[2,2,5,5-tétraméthyl-pyrrolidine-l-yl ]-2-hydroxypropoxyJ-lH-indole-2-carboxamide, ]£) le 4--Γ3- [2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridine-l-yl]-2-hydroxypropoxyJ'-f 2-méthyl-lH-indole, le 4—^3-[4-(o-tolyl)-1-pipérazinyl]-2- hydroxypropoxyj-lH-indole-2-carbonitrile, le 4- [3-(1-éthynyl - 1-cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-raéthyl-lH-indole, le 4-^3-[4-(o-tolyl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxypropoxyj-lH-indole-15 2-carboxamide, le 4- [ 3- ( 1-éthynyl-l-cyclchexylamino ) -2-hydroxypropoxy] -lH-indole-2-carbonitrile, le 4-[3-(1-éthynyl-l- r cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy]-lH-indole, le 4-*|_3-[4-(p-chlorophény1)-4-hydroxy-l-pipéridinyl]-2-hydroxypropoxy^-1H-indole-2-carbonitrile, le 4-[3-(2-imino-2,3-dihydro-l-pyridinyl)-20 2-hydroxypropoxy]-1H-indole, le 4--^3-[a,a-dihydroxyméthyl-hydroxy- éthylamino] -2-hydroxypropoxyJ— 1H-indole-2-carboxamide, le 4-^3-[ a, cc-di—hydroxyrréthyl-hydroxyêthylamino]-2-hyclro:xypropoxyJ-]ii-indole, le 4--jj3-[ a,a-di-hydro>yméthyl-hydro:q/éthy lamino] -2-hydroxy-propoxy|-lH-indole-2-carboxylate d'isopropyle, le 4-{_3- ^χ,α-di-25 hydrojyroêthy 1-hydroxyé thy lamino ] — 2 -hy d r oxy p r op oxy^- 2 - me thy 1- 1H- * indole, le 4-^3-[ a,a-dihydroxyméthyl-hydroxyëthylamino-2-hydroxy- * propoxyj” -lH-indole-2-carbonitrile, le 4-^3- [a,a-di-hydroxyiréthyl-hy dr oxy ê thy lamino ] -2-hydroxypropox^-3-méthyl~lH-indole-2-carboni-trile, le 4-(3-guanidino-2-hydroxypropoxy)-lH-indole, le 30 4-[3-(1-adamant.ylamino)—2-hydroxypropoxy]-lH-indole, le 4- ^3-[4-(l,2-dihydro-2-oxobenzimidazole-l-yl)piperidine-l-yl]- 2-hydroxypropoxyj-lH-indole, le 4- ^3-[4-(1,2-dihydro-2- oxobenzimidazole-l-yl)pipéridine-l-yl] -2-hydroxypropoxyJ*-2-méthyl-lH-indole, le 4-Î3-[4-(i,2-dihydro-2-oxobenzimidazole-l-35 yl)-pipéridine-l-yl]-2-hydroxypropoxyj-3-méthyl-lH-indole-2-carbonitrile,le 4—^3—[4—(l,2-dihydro-3-méthyl-2-oxobenzimida~ 42 . · - t» 7 zole -1-yl) pipéridine-l-yl],-2-hydroxypropoxy} -lH-indole-2- carbonitrile, le 4-·[3-[4- (2-oxo-l-imidazolinidinyl)-1-pipéridinyl]-2-hydroxypropoxyjî-lH-indole-2-carbonitrile, le 4-^3- [4-(1,2-άϊ1ν7ά:ι:ο-3-ρΐΊΘΐψ1--2-οχο1)θη.ζΐιτι1ά3Ζο1β-1-^1) - . 5 pipéridine-l-yl] -2-hydroxypropoxy]'-lH-indole-2-carbonitrile, le 4-^3-[4-(1,2-dihydro-5-chloro~2-oxobenzimidazole-l-yl]-2-hydroxypropoxyj.-lH-indole-2-carbonitrile, le 4- [4-(1,2,3, 4,5,6-hexahydro-2-oxo-pyrimidine-l-yl)-pipéridine-l-yl] -2-hydroxypropoxy^-lH-indole-2-carbonitrile, le 4-jj3- [4-(2-oxo-- 10 3-phenyl-l-iinidazolidinyl) pipëridine-l-yl] -2-hydroxypropoxyJ - " lH-indole-2-carbonitrile, le 4-| 3-[4-(2-oxo-l-ixnidazolidinyl) pipéridine-l-yl]-2-hydroxypropoxyJ-3-méthyl -lH-indole-2-carbonitrile , le 4—[_3-[4-(1,2-dihydro-2-oxobenzirnidazole-l-yl)-pipéridine-l-yl] -2-hydroxypropoxyJ--2-hydroxyméthyl-lH-indole, 15 et le 4-^3-[4-(l,2-dihydro-2-oxobenzimidazole-1-yl)-pipéridine- l-yl] -2-hydroxypropoxy^~lH-indole-2-carboxamide/. leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée, 20 et les sels que forment ces composés.
11.- Le 4-^3-[4-(1,2-dihydro-2-oxobenzimidazole--l-yl)pipéridine-l-yl]-2-hydroxypropoxy^-lH-indole-2-carbonitrile/ ses dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 25 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée, * et les sels que forme ce composé.
12. Les dérivés de l'indole spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme d'isomères optiques actifs ou de 50 racémiques.
13.- Un procédé de préparation des dérivés de ' l'indole de formule I spécifiés à la revendication'1, caracté risé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II 43 . OCH -R i 2 ic Γ°Γ0ΐ ιιι) 5 H dans laquelle et R^ ont les significations données à.: la revendication 1 et R représente un groupe capable de réagir Λ avec une amine primaire ou secondaire pour former un groupe * 10 2-amino-l-hydroxyéthyle, avec un composé de formule III R2H (III) dans laquelle R^ a la signification donnée à la revendication 1, le. cas échéant, on estérifie de manière appropriée la position 15 2 de la chaîne latérale 3-amino-propoxy dans les composés de formule I ainsi obtenus, et, éventuellement, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels. 14. ” L'application en thérapeutique des dérivés 20 de l'indole spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 12, à titre de principes actifs de médicaments.
15. Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indole répondant à la formule I
25 OH * OCH-CHCH -R_ j 2 2 2 I **
30 H dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, = hydroxyméthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de 2 à 35. atomes de carbone, carbamoyle ou cyano, et w 44 R^ représente un reste répondant à l'une des formules (a) â (i) suivantes : n « “N (CK ) 5 * (a) R R, c a dans laquelle n signifie 0 ou 1 et Rq, R^ , Rc et représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un 3.0 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone? 15 dans laquelle R signifie un atome d'hydrogène ou un groupe 6 alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone? 20 ' "ΤΟ 20 / (c) C=CH <% - « 3 v dans laquelle R^ signifie un atome d'halogène ayant un 30 nctribre atomique compris entre 9 et 35 ? f> / NH -NH-C(CH2OH)3 (£) 35 45 m * , ^£.NH -NH-C ^nh2 lg) o / \ /V U) ίο ·\_y *? ? \ l Ri . Rn dans laquelle R^ et forment ensemble un groupe o-phénylène éventuellement substitué par un atome d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 15 ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R. et R peuvent former également ensemble un groupe alkylêne inférieur séparant les atomes d'azote auxquels ils sont liés par 2 ou 3 atomes de carbone, et 20 Rm signifie .l'hydrogène,· un reste aliphatique, cyclo aliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, araliphatique ou aromatique ou un reste acyle, avec les conditions que, A) R3 signifie un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carbamoyle 25 ou cyano lorsque R^ représente un atome d'hydrogêne 11 et R^ un reste de·'formule (b), et ? B) R^ signifie l'hydrogène ou un groupe carbamoyle ou cyano lorsque R^ représente un reste de formule (h), ou 11 un de ses dérivés hydrolysables acceptables du point de vue 30 physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-arninopropoxy est sous fprme estérifiée, ’ â l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
16.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il 35 contient, à titre de principe actif, un dérivé de l’indole 46 η i ; » « tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 2 à 7 et 9 et 10, éventuellement sous la forme d'un dérivé hydrolysable acceptable du point de vue physiologique dans lequel le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-amino-5 propoxy est sous forme estérifiée, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
17. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indole 10 répondant à la formule Iba * OH ’ 0 0CHoC!ICK„- t/ N- iT",^N'N-Rt> dba) X2 tgÇîC1 1 n H dans laquelle
20 R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, carbamoyle ou cyano, V* b R? et forment ensemble un groupe o-phénylène portant 25 éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nanbre atomique compris entre * 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et et R*3 peuvent également former ensemble un groupe alkylêne 30 contenant 2 ou 3 atomes de carbone séparant les atomes d'azote auxquels ils sont liés par 2 ou 3 atomes de carbone, et R^ signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle portant 35 éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les i- ** 47 k n atomes d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou l'un de ses dérivés hydr_olysables acceptables du point de 5 vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme * estërifiés, s à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. v 10 18.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il * contient, à titre de principe actif, le 4-^3-[4-(l,2- dihydro-2-oxobenzimidazole-l-yl)pipéridine-l-yl]-2-hydroxy-propoxyj-lH-indole-2-carbonitrile, éventuellement sous la forme d'un dérivé hydrolysable acceptable du point de vue 15 physiologique dans lequel le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-amino-propoxy est sous forme estérifiée, à l'état libre eu sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 19, - Un médicament selon l'une quelconque des 20 revendication 15 à 18, caractérisé en ce que le principe actif se trouve sous la forme d'un isomère optique actif ou de racémique.. 20, - Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs 25 spécifiés à l'une quelconque des revendications 15 à 19, en association avec des excipients et véhicules acceptables j g du point de vue pharmaceutique. • I
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| DE3424685A1 (de) * | 1984-07-05 | 1986-02-06 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
| DE3721260A1 (de) * | 1987-06-27 | 1989-01-12 | Beiersdorf Ag | Neue indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US5229412A (en) * | 1988-03-25 | 1993-07-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds |
| US5013761A (en) * | 1988-06-03 | 1991-05-07 | Eli Lilly And Company | Serotonin antagonists |
| FR2640969B1 (fr) * | 1988-12-23 | 1991-11-22 | Midy Spa | |
| BR9106432A (pt) * | 1990-05-10 | 1993-05-04 | Pfizer | Indolona neuroprotetora e derivados correlatos |
| US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
| US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
| BR9408506A (pt) * | 1994-01-31 | 1997-08-05 | Pfizer | Compostos neuroprotetores |
| US5536749A (en) * | 1994-10-13 | 1996-07-16 | Sl Pharmaceuticals, Inc. | Method for attenuation of sympathetic nervous system activity or onset of migraine by selectively metabolized beta-blocking agents |
| US5614523A (en) * | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5789402A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5627196A (en) * | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| AU2400300A (en) * | 1998-12-30 | 2000-07-31 | Eli Lilly And Company | Solution phase synthesis of compounds including amine alcohol functionality |
| CN1164574C (zh) | 1999-05-24 | 2004-09-01 | 三菱制药株式会社 | 苯氧基丙胺类化合物 |
| ES2259619T3 (es) * | 1999-12-20 | 2006-10-16 | Eli Lilly And Company | Derivados de indol para el tratamiento de depresion y ansiedad. |
| AR028948A1 (es) * | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| AR035230A1 (es) * | 2001-03-19 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos |
| SE0101038D0 (sv) * | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
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