[go: up one dir, main page]

LT4099B - Oral pharmaceutical compositions, processes for preparation and use thereof - Google Patents

Oral pharmaceutical compositions, processes for preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
LT4099B
LT4099B LT96-039A LT96039A LT4099B LT 4099 B LT4099 B LT 4099B LT 96039 A LT96039 A LT 96039A LT 4099 B LT4099 B LT 4099B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
hydroxybenzoate
mofetil mycophenolate
xanthan gum
pharmaceutical composition
purified water
Prior art date
Application number
LT96-039A
Other languages
English (en)
Other versions
LT96039A (en
Inventor
Deborah M Lidgate
Li-Hua Wang-Kessler
Bindu Joshi
Sayee G Hegde
Leo Gu
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of LT96039A publication Critical patent/LT96039A/xx
Publication of LT4099B publication Critical patent/LT4099B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Harvesting Machines For Root Crops (AREA)

Description

Šis išradimas liečia mofetilo mikofenoliatą ir mikofenolio rūgštį, ypač jų patobulintus mišinius, konkrečiai, peroralinius aukštų dozių suspensijų mišinius. Išradimas taip pat apima šių mišinių gamybos būdus.
Pirmą kartą mikofenolio rūgštis (MPA) buvo aprašyta kaip silpnai aktyvus antibiotikas, randamas Penicillium brevicompactum fermentacijos buljone, ir turintis sekančią struktūrą:
Mikofenolio rūgštis
MPA ir kai kurie mikofenoliatas struktūrą:
jai giminingi junginiai, kaip (MPA etilmorfolinesteris) , mofetilo turintys
Mofetilo mikofenoliatas visai neseniai buvo aprašyti, kaip junginiai su ypatingai naudingomis terapinėmis savybėmis, pvz., kaip imunosupresiniai vaistai (JAV patentai No. 3,880,995; 4,727,069; 4,753,935; bei 4,786,637). Priklausomai nuo paciento ir susirgimo laipsnio, MPA ir mofetilo mikofenoliato būtinos dienos dozės, nepaisant pagerinto pastarojo biotinkamumo peroraliniam b i o t i nkamumo naudojimui, yra nuo 2,0 iki 3,5 ar 4,0 g/dienai (pvz., kaip aprašyta JAV patente No.3,880,995, MPA atveju net 5,0 g/dienai). Naudojant standartinės dozės mišinį, turintį vienoje kapsulėje (0,48 cm3) 250 mg, pacientui, gaunančiam 3 g dienos dozę, kiekvieną dieną būtina priimti dvylika kapsulių ir tai sudaro tam tikrų nepatogumų.
Paprastos dispersijos, tokios suspensijos, turi susmulkintą suspenduotą skystoje terpėje. Jos aprašytos, pvz., Remington's Pharmaceutical Sciences (15-tas leidimas, kaip peroralinės netirpią medžiagą, ir 83 skyriai, 1975), Physicians'Desk Reference Economics Date, o specifiniai produktai (46-tas leidimas, Medical 1992). Peroralinės suspensijos yra žinomos dėl jų vartojimo paprastumo, pvz., skiriant vaikams arba pagyvenusiems žmonėms, ir paprastai nėra naudojamos su tikslu gauti aukštų dozių mišinius. Tam tikri paruošti naudojimui suspensijų tirpikliai, tokie kaip Orą-Plūs™, sumaišyti su Ora-Sweet
TH (abu gaunami iš Paddock Laboratories, Ine. of Minneapolis, MN), yra tinkami ekspromtiniams sumaišymams, bet jų tinkamumas kuriam nors konkrečiam aktyviam agentui turi būti nustatomas kiekvienu atveju. Be to, tokie tirpikliai yra kontraindikuotini ilgalaikio stabilumo atžvilgiu ir todėl yra skirti tiktai trumpalaikiam naudojimui.
Mofetilo mikofenoliato peroralinės suspensijos buvo aprašytos, pvz., JAV patente No. 4,753,935 (žiūr. 7 pavyzdį), bet esant santykinai mažai dozei, t.y., 1 g aktyvaus junginio 100 ml. Nors tokios suspensijos yra veiksmingos, pacientui jos sudaro tokių pat problemų, kaip ir anksčiau paminėti žemų dozių kapsuliniai mišiniai.
Todėl yra aktualu sukurti MPA ir mofetilo mikofenoliato aukštų dozių peroralinius mišinius, ypatingai kai skiriamos santykinai aukštos dienos dozės.
Šis išradimas liečia mofetilo mikofenoliato bei
mikofenolio rūgšties aukštų dozių peroralines
suspensijas ir jų gamybos būdus.
Vienas šio išradimo aspektų apima aukštų dozių
peroralines suspensijas, susidedančias iš šių
komponentų:
Inęredientas m/1%
mofetilo mikofenoliatas arba
mikofenolio rūgštis 7,5-30,0
suspenduoto j as/klampumo agentas 0,1-3,0
drėkinantis agentas iki 0,5
saldinančios medžiagos 30,0-70,0
aromatinė medžiaga 0,1-2,0
aromato sustiprintojas/kartumo
maskuotojas iki 1,0
buferis iki pH 5,0-7,0 0,5-1,5
antimikrobinis agentas iki 10,0
dažas iki 0,01
valytas vanduo iki 100
Konkretesniu aspektu išradimas apima aukštos mofetilo
mikofenoliato dozės peroralinę suspensiją, susidedančią iš šių komponentų:
Ingredientas m/t% mofetilo mikofenoliatas 20 hidroksipropilmetilceliuliozė 0,25 mikrokristalinė celiuliozė 0,25 ksantano derva 0,1 sorbitas, 70% tirpalas 30-50
Lycasin (maltozes sirupas)
10-30
sacharozė iki 10
fruktozė iki 10
aspartamas iki 0,5
lecitinas iki 0,1
citrinos rūgštis 0,02-0,25
dinatrio fosfatas 0,19-0,67
metil-p-hidroksibenzoatas iki 0,18
propil-p-hidroksibenzoatas iki 0,02
aromatinė medžiaga [atrinkta iš
vynuogių (gali būti su anyžiais).
vyšnių, žemuogių ar mėtų skonio] Magnasweet® 0,3-1,0 iki 1
dažas(ai) (atrinktas(i) iš raudonojo 28,
raudonojo 40, mėlynojo 1, mėlynojo 2
bei žaliojo 3) 0,005
valytas vanduo iki 100
Kitas konkretesnis išradimo aspektas apima aukštos mofetilo mikofenoliato dozės peroralinę suspensiją,
susidedančią iš šių komponentų:
Incrredientas m/1%
mofetilo mikofenoliatas 20
mikrokristalinė celiuliozė 0,25
ksantano derva 0,1
sorbitas, 70% tirpalas 30-50
Lycasin® (maltozės sirupas) 10-30
sacharozė iki 10
fruktozė iki 10
aspartamas iki 0,5
lecitinas iki 0,5
citrinos rūgštis 0,02-0,25
dinatrio fosfatas 0,19-0,8
metil-p-hidroksibenzoatas iki 0,18
propil-p-hidroksibenzoatas iki 0,02
aromatinė medžiaga [atrinkta iš vynuo-
gių (gali būti su anyžiais), vyšnių, žemuogių, mėtų, apelsinų, uogų ar vaisių mišinio skonio] 0,1-3,0
Magnasweet iki 1 dažas(ai) (atrinktas (i) iš raudonojo 28, raudonojo 40, raudonojo 3, geltonojo 6, mėlynojo 1, mėlynojo 2 bei žaliojo 3) 0,005 valytas vanduo iki 100
Išradimas taip pat apima sausą granuliuotą mofetilo mikofenoliato mišinį, skirtą atstatymui vandeniu, gaunant aukštos dozės peroralinę susidedančią iš šių komponentų:
suspensiją,
Ingredientas mg/ml* mofetilo mikofenoliatas arba
mikofenolio rūgštis 75-300
suspenduotojas/klampumo agentas 1-30
drėkinantis agentas iki 10
saldinančios medžiagos 1-1200
aromatinė medžiaga 0,1-100
aromato sustiprintojas/kartumo
maskuotojas iki 50
antimikrobinis agentas iki 10
dažas iki 2
(* koncentracija po praskiedimo vandeniu) Konkretesniu aspektu, išradimas apima sausą granuliuotą mofetilo mikofenoliato mišinį, skirtą atstatymui vandeniu, tuo pačiu gaunant aukštos dozės peroralinę suspensiją, susidedančią iš šių komponentų:
Ingredientas mg/ml* mofetilo mikofenoliatas 200 ksantano derva 1-1,5 koloidinis silicio dioksidas 5-10 β
sorbitas aspartamas sojos lecitinas natrio metil-p-hidroksibenzoatas aromatinė medžiaga [atrinkta iš vynuogių (gali būti su anyžiais), vyšnių, žemuogių, mėtų, apelsinų, uogų bei vaisių mišinio skonio] dažas (raudonasis, mėlynasis ir/arba geltonasis, kad atitiktų aromatą) iki 550 iki 3
1-2 iki 10
0,1-3,0
0,01-0,1 (* koncentracija po praskiedimo vandeniu)
Sekantys apibrėžimai skirti iliustruoti ir apibūdinti įvairių terminų, panaudotų išradimo aprašyme, reikšmę ir apimtį.
Nuoroda į šio išradimo mišiniuose naudojamą aktyvų agentą mofetilo mikofenoliatas apima ir farmacijoje priimtinas jo druskas.
Terminas efektyvus kiekis reiškia dozę, kuri įgalina įveikti susirgimą. Šis kiekis keisis priklausomai nuo paciento, susirgimo tipo bei naudojamo gydymo būdo. Terminas m/t% arba masės/tūrio procentai reiškia užpildo ir/arba vaistinės medžiagos kiekį, išreikštą mase (gramais), kuris yra suspensijos galutiniame tūryje (mililitruose). Užpildo ir/arba vaistinės medžiagos kiekis išreiškiamas procentine dalimi nuo bendro skysto produkto galutinio tūrio.
Terminas p.k. reiškia, jog pridedamas pakankamas kiekis, kad pasiekti tam tikrą būvį, pvz., pripildyti tirpalą iki pageidaujamo tūrio (t.y., 100%).
Jeigu nenurodyta kitaip, čia aprašytos procedūros vykdomos atmosferos slėgyje 5-100°C temperatūroje (geriau 10-50°C; geriausia kambario arba aplinkos temperatūroje, pvz., 20°C) .
anksčiau
4,753,935.
Jeigu nepažymėta kitaip, mišinio procentinė sudėtis, periodai ir sąlygos yra suprantami kaip nurodyti apytikriai, pvz., pridėti apie 10 m/t% apytiksliai atmosferos slėgyje, 5-100°C temperatūroje (geriau 1050°C; geriausia 20°C) , 1-10 vai. laikotarpyje (geriau 5 vai.). Bet parametrai, pateikti pavyzdžiuose, yra konkretūs.
Medžiagos
Mofetilo mikofenoliatas gali būti gaunamas pagal šiame aprašyme minėtą JAV patentą No. Šiuo metu mofetilo mikofenoliatą geriausia ruošti pagal JAV patentą No. 5,247,083, taip pat paminėtą aprašyme. Mikofenolio rūgštis yra gaunama, pvz., iš Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Įvairių užpildų šaltiniai yra pateikiami žemiau, pvz., kai medžiaga nėra paprastai gaunama (nuperkama) arba kada geriau vartoti tam tikros firmos produktą. Suspenduojantys ir/arba klampumą didinantys agentai, kurie naudojami išradimo mišiniuose, apima, pvz., hidroksipropilmetilceliuliozę [pageidautina atitinkančią JAV Farmakopėją (USP) hidroksipropilmetilceliuliozę 2910] ; ksantano dervą [pageidautina ksantano derva, atitinkanti Nacionalinį receptūrų registrą National Formulary (NF), geriausia Keltrol®CR, gaunama iš Kelco, San Diego, CA] ; mikrokristalinę celiuliozę (kuri yra suspenduojantis koloidinis agentas, pageidautina atitinkanti NF mikrokristalinę celiuliozė, geriausia Avicel® RC-591, gaunama iš FMC Corporation, Philadelphia, PA); natrio karboksimetilceliuliozę [pageidautina atitinkanti JAV karmelozė, karboksimetilceliuliozė, atitinkančios Britanijos Farmakopėją (BP)]; bei koloidinį silicio dioksidą natrio karboksiFarmakopėją (USP), arba natrio metilceliuliozė, arba natrio (pageidautinas koloidinis silicio atitinkantis NF, geriau Cab-o-sil®
Cabot Corporation, Tuscola, IL).
Drėkinantys agentai, naudojami išradimo mišiniuose, apima, pvz., lecitiną (sutampantį arba nesutampantį su sojos lecitinu) ir poloksamerą (gaunamą pluronic F68 prekiniu pavadinimu iš BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ).
Saldinančios medžiagos, naudojamos išradimo mišiniuose, apima, pvz., 70% sorbito tirpalą (pageidautinas sorbito tirpalas, atitinkantis USP); maltozės sirupą (pageidautinas atitinkantis USP arba NF, geriausia Lycasin® , gaunamas iš Roųuette Corporation, Gurnee, IL) ; sacharozę [pageidautina atitinkanti NF arba Britanijos Farmakopėją/Europos Farmakopėją (BP/EP)]; fruktozę (pageidautina atitinkanti USP); aspartamą (pageidautina atitinkantis NF) ; ksilitą (pageidautina standartinio laipsnio); manitą (pageidautina atitinkantis USP arba BP) ; sorbitą miltelių pavidale (pageidautina atitinkantis NF arba BP); kristalinę maltozę (pageidautina Maltisorb®, atitinkanti SF, gaunama iš Roųuette Corporation, Gurnee, IL). Atvejais, kada galima pasirinkti fizinį stovį, skystos saldinančios medžiagos yra tinkamesnės suspensijoms, o sausos saldinančios medžiagos labiau tinkamos sausam granuliavimui. Saldinančios medžiagos ( išskyrus aspartamą) taipogi gali pasireikšti kaip klampumą didinantys ir/arba antimikrobiniai agentai.
Aromatinės medžiagos, naudojamos išradimo mišiniuose, apima, pvz., turinčias mėtų, žemuogių, vyšnių, apelsinų, uogų, vaisių mišinio bei vynuogių (gali būti sumaišytos su anyžiais) skonį. Jos gaunamos iš Tastemaker, Cincinnatti, OH; Crompton & Knowles dioksidas, M-5, gaunamas iš
Corporation, Mahwah, NJ; bei International Flavors & Fragrances Ine., Camden, NJ.
Išradimo mišiniuose naudojami buferiai savo sudėtyje turi, pvz., citrinos rūgštį (pageidautina atitinkanti USP) ir dinatrio fosfatą (pageidautina atitinkantis USP) .
Išradimo mišiniuose naudojami antimikrobiniai agentai apima, pvz.: natrio benzoatą; natrio metil-phidroksibenzoatą (pageidautina atitinkantis NF natrio metil-p-hidroksibenzoatas),- metil-p-hidroksibenzoatą (pageidautina atitinkantis NF metil-p-hidroksibenzoatas, arba BP metilhidroksibenzoatas, arba EP metil- phidroksibenzoatas); propil-p-hidroksibenzoatą (pageidautina NF atitinkantis propil-phidroksibenzoatas, arba BP/EP propilhidroksibenzoatas); bei kalio sorbatą (pageidautina atitinkantis NF arba BP) .
Dažai (arba pigmentai), naudojami išradimo mišiniuose, apima, pvz.: raudonąjį 28(FD & C), raudonąjį 40 (FD & C), raudonąjį 3 (FD & C) , mėlynąjį 1 (FD & C) , mėlynąjį 2 (FD & C), geltonąjį 6 (FD & C) bei žaliąjį 3 (FD & C) .
PERORALINĖ AUKŠTOS DOZĖS SUSPENSIJA
Sudėtis
Šio išradimo peroralinės aukštų dozių suspensijos turi tokią bendrą sudėtį:
Ingredientas m/1% mofetilo mikofenoliatas arba mikofenolio rūgštis 7,5-30,0 suspenduotojas/klampumo agentas 0,1-3,0 drėkinantis agentas iki 0,5 saldinančios medžiagos 30,0-70,0
aromatinė medžiaga 0,1-2,0
aromato sustprintojas/kartumo
maskuotojas iki 1,0
buferis 0,5-1,5
antimikrobinis agentas iki 10,0
dažas iki 0,01
valytas vanduo iki 100
Kada aktyvaus agentas yra MPA, norint išvengti jo skilimo, suspensijos pH turi būti palaikomas žemiau 7,0.
Išradimo optimali peroralinė suspensija komponentus:
Ingredientas mofetilo mikofenoliatas hidroksipropilmetilceliuliozė mikrokristalinė celiuliozė ksantano derva sorbitas, 70¾ tirpalas Lycasin® (maltozės sirupas) sacharozė fruktozė aspartamas lecitinas citrinos rūgštis dinatrio fosfatas metil-p-hidroksibenzoatas propil-p-hidroksibenzoatas aromatinė medžiaga turi šiuos m/1%
0,25
0,25
0,1
30-50
10-30 iki 10 iki 10 iki 0,5 iki 0,1 0,02-0,25 0,19-0,67 iki 0,18 iki 0,02 0,3-1,0
Magnasweet dažas valytas vanduo
Optimalesnė peroralinė išradimo komponentus:
iki 1 0,005 iki 100 suspensija turi šiuos
Inuredientas m/1%
mofetilo mikofenoliatas 20
mikrokristalinė celiuliozė 0,2
ksantano derva 0,1
sorbitas, 70% tirpalas 30-50
Lycasin® (salyklo sirupas) 10-30
sacharozė iki 10
fruktozė iki 10
aspartamas iki 0,5
lecitinas iki 0,5
citrinos rūgštis 0,02-0,25
dinatrio fosfatas 0,19-0,8
metil-p-hidroksibenzoatas iki 0,18
propil-p-hidroksibenzoatas iki 0,02
aromatinė medžiaga 0,1-1,0
Magnasweet® iki 1
dažas 0,005
valytas vanduo iki 100
Gamybos būdas
1. Į karštą vandenį (apie 70°C) sudedamas ant-imikrobinis agentas ir disperguojamas, po to sudedami suspenduojantis ir/arba klampumo agentai (pageidautina mikrokristalinė celiuliozė, po to ksantano derva).
2. Maišant ištirpinamas buferis(ai) (pageidautina citrinos rūgštis, po to dinatrio fosfatas), po to saldinanti medžiaga(os), drėkinantis agentas(ai), dažas(ai), aromato sustiprintojas(ai) bei aromatinė medžiaga(os).
3. Į mišinį, gautą 2 stadijoje, supilamas aktyvus junginys (mofetilo mikofenoliatas arba mikofenolio rūgštis); skystis gerai sumaišomas, kad susidarytų suspensija.
SAUSAS GRANULIUOTAS MIŠINYS
Sudėtis
Šio išradimo sausi granuliuoti mišiniai turi sekančią bendrą sudėtį:
Ingredientas mg/ml*
mofetilo mikofenoliatas arba
mikofenolio rūgštis 75-300
suspenduotojas/klampumo agentas 10-30
10 drėkinantis agentas 3-10
saldinančios medžiagos 200-1200
aromatinė medžiaga 3-100
aromato sustiprintojas/kartumo maskuotojas iki 50
15 antimikrobinis agentas iki 10
dažas iki 2
(* koncentracija po praskiedimo vandeniu)
Tinkamas granuliuotas mišinys komponentų: susideda iš šių
20 Inctredientas mg/ml*
mofetilo mikofenoliatas 200
natrio karboksimetilceliuliozė 20
sacharozė iki 700
fruktozė iki 700
25 ksilitas iki 700
manitas iki 1200
sorbitas iki 1080
maltozė iki 740
pluronic F68 λ 4 - O
-h r\ 2>U aromatinė medžiaga ί r\
keliO SOiljataS J 1.1 -1 _L
Λ ~ VICIZ.CIO 1 1, 1 1 J. J\.-L _L
(* koncentracija po praskiedimo vandeniu)
Ά '30
TinkainiaLiSiaS yiaiiuliuOtaS miSinyS SuSidcda iŠ Sitį
Xr v» y» o 4—1*»« uvį · ingredientas mofetilo mikofenoliatas ksantano derva koloidinis silicio dioksidas sojos locitiricis ) τΓίΤτι » b ί ri o mok i 1 -n-bi cj*i Fpc
Hačas mq/miį
200 i - i , 5 r* t y,
O - JLU
IKI ZUU
IRI 7 W
1.0 J_ <J
1-10 iki 10 •iki 1
L-l U'./.i J U Į7J. ±1HV V Cil X u Į /-.----V,__1.,-.3 vjcuuy jjv/d UUUUŪ £ s~<. 4- -! 1 y. tv* 4 Ty y> ·£ f\ ys 1 ΐ -Ί I- -i r< r· 1 A n »—» —» >1 ♦- -» m <x A yį 4 —i y» —» f y\ y» \ x· iuvx d ex xiuxA.k> j_ ςχιιν/χ x o uuo , οοχνιχιιοιι vx mcuzj±uy u \όό; , drėkinantis agentas(ai) ir suspenduojantis ir/arba klampumą didinantis agentas(ai) atsveriami ir sumaišomi maišiklvje.
2. Vandenyje ištirpinami dažas(ai) ir buferis(iai).
3. 2 stadijoje gautas tirpalas supilamas i talpą su 1 stadijos mišiniu ir maišoma tol, kol gaunamos reikiamo dydžio granulės.
4. Granuliuotas mišinys išdžiovinamas, po to smulkinamas, kad sumažinti dalelių dydį.
5. Maišant pridedami .suspenduojantis ir/arba klampumą didinantis agentas(ai), aromatinė medžiaga(os) ir antimikrobinis agentas(ai).
Skiriant mofetilo mikofenoliato ar mikofenolio rūgšties farmacinį mišinį, sausas granuliuotas mišinys supilamas į atitinkamą talpą su vandeniu. Tada talpa uždaroma ir suplakama, tuo būdu gaunant suspensiją, kuri vartojama peroraliniu būdu.
Alternatyviai, granuliuote yra ruošiama tokioje talpoje, kad vaisto suspensijos, mišinį atitinkamu vandens tūriu, laikotarpiui (pvz., 90 g mofetilo mikofenoliato patiekiama buteliuke, kuriame atžymėtas galutinis 450 ml tūris po praskiedimo valytu vandeniu ir kuris yra skirtas 30 dienų atsargoms).
gautos atstačius užtektų ilgesniam
Optimalūs mišiniai
Išradimas apima šiuos optimalius mišinius:
Incrredientas m/1%
mofetilo mikofenoliatas 20
hidroksipropilmetilceliuliozė 0,25
mikrokristalinė celiuliozė 0,25
ksantano derva 0,1
sorbito tirpalas 50
sacharozė 10
Lycasin 10
lecitinas 0,1
metil-p-hidroksibenzoatas 0,036
propil-p-hidroksibenzoatas 0,004
vynuogių esencija 1,0
anyžių esencija 0,01
dažas (raudonasis 28:mėlynasis 1,90:10) 0,005
citrinos rūgštis 0,0542
dinatrio fosfatas 0,673
valytas vanduo iki 100
pH nustatomas lygus 7, kaip ir skystos suspensijos, skirtos peroraliniam vartojimui.
Ingredientas mofetilo mikofenoliatas m/t% 20
mikrokristalinė celiuliozė 0,2
5 ksantano derva 0,1
sorbito tirpalas 50
sacharozė 10
Lycasin® (maltozės sirupas) 10
sojos lecitinas 0,1
10 metil-p-hidroksibenzoatas 0,04-1
vaisių mišinio esencija <0,3
dažas (atitinkantis aromatą) 0,005
citrinos rūgštis 0,06
dinatrio fosfatas 0,7
15 valytas vanduo iki 100
pH nustatomas lygus 7, kaip ir skystos suspensijos,
skirtos peroraliniam vartojimui. mg 90000
Ingredientas mofetilo mikofenoliatas
20 natrio karboksimetilceliuliozė 9000
manitas 180000
aspartamas 1575
pluronic F68 1800
kalio sorbitas 225
25 vyšnių esencija 4500
dažas (raudonasis 40:mėlynasis 1,90 :10) 4,5
konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį pripildyti
valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml.
Inqredientas mg
30 mofetilo mikofenoliatas 90000
ksantano derva 450
koloidinis silicio dioksidas 2250
sojos lecitinas 450
sorbitas 247500
aspartamas 225
natrio metil-p-hidroksibenzoatas 900
uogų esencija 1350
dažas (FD&C raudonasis 3 13,5
FD&C mėlynasis 1) 2,7
konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį pripildyti
valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml.
Ingredientas mg
mofetilo mikofenoliatas 90000
ksantano derva 450
koloidinis silicio dioksidas 2250
sojos lecitinas 450
sorbitas 135000
aspartamas 450
citrinos rūgštis 225
natrio citratas 4500
natrio metil-p-hidroksibenzoatas 900
uogų esencija 1350
dažas (FD&C raudonasis 3 13,5
FD&C mėlynasis 1) 2,7
konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį pripildyti
valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml.
Ingredientas mg
mofetilo mikofenoliatas 90000
ksantano derva 675
koloidinis silicio dioksidas 4500
sojos lecitinas 900
aspartamas 900
natrio metil-p-hidroksibenzoatas 1035
vaisių mišinio esencija 900
dažas (FD&C raudonasis 3 3,6
FD&C geltonasis 6) 0,9
konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį pripildyti
valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml.
Ingredientas mofetilo mikofenoliatas ksantano derva koloidinis silicio dioksidas sojos lecitinas sorbitas aspartamas citrinos rūgštis natrio citratas natrio metil-p-hidroksibenzoatas vaisių mišinio esencija dažas (FD&C raudonasis 3
FD&C geltonasis 6) konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml.
Ingredientas mofetilo mikofenoliatas ksantano derva koloidinis silicio dioksidas sojos lecitinas aspartamas citrinos rūgštis natrio citratas natrio metil-p-hidroksibenzoatas apelsinų esencija dažas (FD&C geltonasis 6) konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml.
Testavimas ir vartojimas
Testavimas mg
90000
450
2250
450
247500
225
225
4500
1035
900
2,79
0,675 pripildyti mg
90000
675
4500
900
900
225
4500
450
450 pripildyti
Norint įvertinti mišinių derinių, išradimą, tinkamumą, atliekami sudarytų pagal šį sekantys testai.
Testavimo procedūros yra žinomos specialistams. Yra įvertinami:
1. Sudarymo laikas (sausų granulių mišinių).
2. Kietos medžiagos(ų) resuspendavimo lengvumas.
3. Išvaizda.
4. Vandeninėje fazėje ištirpusios vaistinės substancijos kiekis.
5. Cheminis stabilumas (vaistinės substancijos atsparumo rodiklis, procentais).
6. Susidaręs skilimo produktas(ai), procentais (pvz., mikofenolio rūgštis iš mofetilo mikofenoliato suspensijos).
7. Klampumas.
8. Lyginamasis svoris.
9. Užšaldymas/atitirpinimas (agregatų susidarymas).
10. Sedimentacijos greitis.
11. Sedimentacijos tūris.
12. Vaistinės substancijos homogeniškumas.
13. Dalelių dydis.
14. Antimikrobinis aktyvumas (USP/BP testas).
15. Gravitacinis ir vibracinis įtempimai (imituojant pervežimą).
Norint įvertinti mišinių, sudarytų pagal šį išradimą, tinkamumą, atliekami šie testai. Testavimo procedūros yra žinomos specialistams. Yra įvertinami:
1. Nuosėdų resuspendavimo lengvumas.
2. Išvaizda.
3. Cheminis stabilumas (vaistinės substancijos atsparumo rodiklis, procentais).
4. Skilimo produktas(ai), procentais, susidaręs per atitinkamą laiką.
5. Klampumas.
6. Lyginamasis svoris.
7. Vaistinės substancijos homogeniškumas.
8. Dalelių dydis.
9. Antimikrobinis efektyvumas (USP/BP testas).
Tinkamumo kriterijai:
Resuspendavimo lengvumas — Suspensijos nuosėdos turi nusėsti taip laisvai, kad minimaliai supurčius, jos vėl disperguotųsi ir susidarytų pradinė suspensija. Praktiniu požiūriu - bet kurios nuosėdos turi vėl disperguotis, minimaliai rankose supurčius 10 sek. Išvaizda — Naujai paruoštoje suspensijoje visos kietos dalelės turi būti lygiai ir homogeniškai disperguotos skystoje fazėje. Praėjus tam tikram laikui, gali įvykti sedimentacija; idealu, kai nuosėdų tūris prilygsta suspensijos tūriui. Jeigu nuosėdų tūris yra mažesnis negu suspensijos tūris, susidaręs supernatantas turi būti skaidrus (rodantis flokuliacinę sistemą).
Cheminis stabilumas — Vaistinės substancijos kiekis turi išlikti 90-110% markiravimu numatytos koncentracijos ribose.
Per atitinkamą laiką susidaręs skilimo produktas(ai) — Laikoma priimtinu, kad dviejų metų laikotarpyje susidaro ne daugiau kaip 5% skilimo produktų.
Klampumas — Klampumas turi būti pakankamai didelis, kad trukdytų įvykti staigiai sedimentacijai. Tačiau per didelis klampumas nėra priimtinas vartotojui. Tinkamas klampumas yra 200-1000 mPa-s, optimalu 250-500 mPa-s. Lyginamasis svoris — Idealu, kai tirpiklio lyginamasis svoris yra lygus disperguojamo kieto junginio (vaistinės substancijos) lyginamajam svoriui; suderinti tirpiklio ir vaistinės substancijos lyginamieji svoriai stabdys sedimentaciją. Šio išradimo mišiniams tinka šie lyginamieji svoriai: 1,10-1,25 g/ml.
Homogeniškumas — Minimaliai rankose supurčius pakuotę su suspensija, vaistinės substancijos kiekis, esantis pakuotės viršuje, viduryje ir apačioje, turi būti pasiskirstęs tolygiai, skirtumas ne daugiau 10%.
Dalelių dydis — Praėjus tam tikram laikui, suspensijos dalelių dydžio vidurkis turi išlikti 20% paklaidos ribose, lyginant su naujai paruoštos suspensijos dalelių dydžio vidurkiu.
Antimikrobinis efektyvumas — Suspensijos antimikrobinis efektyvumas testuojamas metodais, numatytais USP bei BP. Kad suspensija būtų tinkama, ji turi būti išbandoma testais, sutinkamai su atitinkamomis specifikacijomis.
Išradimo mišiniai yra priimtini, praėjus testus. Kaip specialistams bus aišku iš šios specifikacijos, atskirų ingredientų ir santykinių koncentracijų parinkimas atsilieps gautų mišinių palyginamosioms savybėms. Pvz.,
200 mg/ml mofetilo mikofenoliato gali būti suspenduoti
Orą-Plūs , sumaišytame su Ora-Sweet , bet gautas mišinys pasižymės nepriimtinu klampumu ir greičiausiai turės per daug ištirpusios vaistinės substancijos vandeninėje fazėje, kas iššauks padidintą skilimą ir cheminio stabilumo praradimą (toks tirpiklių pH, t.y., žemiau 5,0, yra žemiausias priimtinas mofetilo mikofenoliatui pH šiuose mišiniuose).
Vartojimas
Šio išradimo mišiniai skiriami peroraliniam vartojimui bet kokiame peroralinio gydymo mofetilo mikofenoliatu ar mikofenolio rūgštimi režime. Kai jau buvo nustatyti žmogaus dozių lygiai, pasirodė, jog, aplamai, mofetilo mikofenoliato ir mikofenolio rūgšties dienos dozė yra nuo 2,0 iki 5,0 g, optimalu 2,0-3,5 g. Skiriamo aktyvaus junginio kiekis , žinoma, priklausys nuo objekto, susirgimo stadijos, skausmo aštrumo, gydymo būdo, režimo bei skiriančiojo gydytojo nuomonės. Pvz., gydymo režimas, skiriant 3,0 g/dienai mofetilo mikofenoliato, kuris ankščiau reikalavo 12 kapsulių (250 mg) priėmimo (pvz., po 6 kapsules 2 kartus per dieną), naudojant šio išradimo mišinį, bus viena 7,5 ml dozė (pvz., pilnas šaukštas) du kartus per dieną. Be to šio išradimo mišinius ypač tinka skirti, plaunant skrandį.
Naudingumas
Šio išradimo mišiniai yra naudingi, skiriant mofetilo mikofenoliatą bei mikofenolio rūgštį (junginius) kaip imunosupresinius agentus, priešuždegiminius agentus, priešauglinius agentus, priešproliferacinius agentus, priešvirusinius bei priešpsoriazinius agentus (tai detaliau apsvarstyta žemiau) žinduoliams: naminiams gyvuliams (galvijams, kiaulėms, avims, ožkoms, arkliams) , naminiams gyvulėliams (katėms, šunims) ir ypač žmonėms. Junginiai yra inozinmonofosfato dehidrogenazės (IMPDH) inhibitoriai ir todėl inhibuoja de novo purinų sintezę; jie turi priešproliferacinį veikimą (pvz., prieš lygiųjų raumenų ląsteles bei B ir T limfocitus) ir inhibuoja antikūnų susidarymą bei limfocitų ir endotelinių ląstelių adhezijos molekulių glikozilinimą.
Kaip imunosupresiniai agentai, junginiai yra efektyvūs, gydant autoimuninius sutrikimus, pvz.,I laipsnio cukrinį diabetą; žarnyno uždegimą [pvz., Krono ligą 30 (granuliomatozinė liga) ir žaizdotą kolitą]; sisteminę raudonąją vilkligę; chronišką aktyvųjį hepatitą; išsėtinę sklerozę; Greivso ligą (Bazedovo liga);
(skydliaukės uždegimas); Behceto simptomokompleksas) ; miasteniją
Hašimoto sindromą tiroiditą (trigubas
Gravis; Šegreno sindromą (kserodermatozė); piktybinę anemiją; idiopatinį antinksčių nepakankamumą; I ir II laipsnio poliliaukinius autoimuninius sindromus. Junginiai, kaip terapiniai imunosupresiniai agentai, taip pat naudojami gydant astmą, imunohemolitinę anemiją, glomerulonefritą bei hepatitą. Profilaktinis junginių, kaip imunosupresinių agentų, naudojimas apima transplantacinio atmetimo gydymą, pvz., širdies, plaučių, kasos, inkstų, kepenų, odos bei ragenos transplantacijų atveju bei homologinės ligos (reakcija transplantantas prieš šeimininką) prevenciją. Junginiai yra naudojami inhibuoti proliferacinius atsakus į kraujagyslių sužalojimus, pvz., stenozės, lydimos insulto į kraujo indų sieneles po angioplastinės restenozės bei atlikus kardialinę chirurginę restenozę.
Junginiai yra naudojami kaip priešuždegiminiai agentai, pvz., gydant reumatoidinį artritą, Štilio ligą bei uveitą (akies obuolio kraujagyslių apvalkalo uždegimas).
Junginiai, kaip priešaugliniai agentai, yra naudojami, gydant vientisus auglius bei limforetikulinės kilmės piktybinius darinius. Pvz., junginių naudingumas, gydant vientisus auglius, apima: galvos ir kaklo vėžį, įskaitant žvynelinių ląstelių karcinomą; plaučių vėžį, įskaitant smulkialąstelinę ir nesmulkialąstelinę plaučių karcinomą; tarpuplaučio auglius; stemplės vėžį, įskaitant žvynelinių ląstelių karcinomą bei adenokarcinomą (liaukinis vėžys); kasos vėžį; kepenųtulžies sistemos vėžį, įskaitant hepatoceliuliarinę karcinomą; cholangiokarcinomą, tulžies pūslės karcinomą bei tulžies latakų karcinomą; plonųjų žarnų karcinomą; metastazinę karcinomą, įskaitant adenokarcinomą, sarkomą, limfomą bei karcinoidinius auglius;
kolorektalinį vėžį, įskaitant storųjų žarnų bei tiesiosios žarnos karcinomą; metastazinę karcinomą; genitalinės- šlapimo sistemos vėžį, įskaitant kiaušidžių vėžį, gimdos sarkomą bei inkstų ląstelių, šlapimtakio, šlapimo pūslės , prostatinės liaukos, šlapimo kanalo, penio, sėklidžių, moters išorinių lytinių organų, makšties, kaklelio, gimdos gleivinės ir kiaušintakių karcinomą; pieno liaukų vėžį; endokrininės sistemos vėžį; minkštųjų audinių sarkomas; piktybines mezoteliomas; odos vėžį, įskaitant žvynelinių ląstelių karcinomą; bazalinę-ląstelinę karcinomą ir melanomą; centrinės nervų sistemos vėžį; piktybinius kaulų auglius; bei plazmos ląstelių auglius.
Tokie junginiai, kaip priešaugliniai agentai, yra naudojami gydyti limforetikuliarinės kilmės piktybinius darinius, pvz., limfomas ir leukemijas, įskaitant B, T ir promonocitinių ląstelių linijos piktybinius darinius, grybelinę mikozę, Non-Hodgkins limfomą, afrikietišką limfomą ir kitas EBV transformuotų B limfocitų limfomas.
gavo transplantuoti kurias recipientai Epstein-Barr virusinių infekcijų pasėkoje, chronišką limfocitinę leukemiją, aštrią limfocitinę leukemiją ir plaukų ląstelių leukemiją.
Junginiai, kaip priešvirusiniai agentai, yra naudojami gydant, pvz., retrovirusus, įskaitant žmogaus T leukemijos virusus, I ir II tipo (HTLV-1 ir HTLV-2); žmogaus imunodeficito virusus, I ir II tipo (HIV-1 ir ir žmogaus nosies - ryklės karcinomos virusą bei gydant Herpes virusus, įskaitant EBV infekuotus B limfocitus, CMV (eitomegalovirusinė) infekciją, Herpes virusus 6 tipo, Herpes Simplex, 1 ir 2 tipo (HSV-1, HSV-2) ir Herpes Zoster (apjuosianti dedervinė).
HIV-2) (NPCV) infekuotus
Junginiai, kaip priešpsoriaziniai agentai, yra naudojami gydant, pvz., psoriazę ir psoriazinį artritą.
PAVYZDŽIAI
Sekantys preparatai ir pavyzdžiai pateikiami tam, kad specialistai turėtų galimybę aiškiau suprasti ir pritaikyti šį išradimą. Jie negali būti traktuojami kaip ribojantys išradimą, o tiktai kaip jį iliustruojantys ir jam atstovaujantys.
1-24 pavyzdžiai
Šie pavyzdžiai iliustruoja aukštų peroralinių dozių suspensijos mišinių paruošimą. Kiekviename pavyzdyje mišinys yra ruošiamas vienu iš alternatyvių būdų:
A. 1. Į karštą vandenį sudedama hidroksipropilmetilceliuliozė ir disperguojama.
2. Į 1 stadijoje gautą dispersiją sudedama mikrokristalinė celiuliozė ir disperguojama.
3. Į 2 stadijoje gautą dispersiją sudedama ksantano derva ir disperguojama.
4. Į 3 stadijoje gautą mišinį maišant sudedamos saldinančios , aromatinės medžiagos, dažai ir lecitinas.
5. Atskirai nedideliame vandens kiekyje ištirpinama citrinos rūgštis ir dinatrio fosfatas, tada tirpalas supilamas į 4 stadijoje gautą mišinį, nustatant reikalingą pH.
6. Atskirai nedideliame vandens (pašildyto iki 80°C) kiekyje ištirpinami metil-p-hidroksibenzoatas ir propil-p-hidroksibenzoatas, tirpalas supilamas į 5 stadijoje gautą mišinį.
7.Į 6 stadijoje gautą mišinį sudedamas mofetilo mikofenoliatas ir gerai sumaišoma, kad susidarytų suspensija, tinkama peroraliniam vartojimui.
B. 1. Karštame vandenyje (70-75 C) maišant ištirpinamas metil-p-hidroksibenzoatas.
2. Į 1 stadijoje gautą dispersiją mikrokristalinė celiuliozė ir disperguojama.
3. Į 2 stadijoje gautą dispersiją supilamas sorbito tirpalas derva ir disperguojama. maltozės tirpalas.
4. Į atskirą indą su valytu vandeniu sudedama citrinos rūgštis ir ištirpinama, po to sudedamas ir ištirpinamas bevandenis dinatrio fosfatas. Tada ištirpinama sacharozė ir disperguojamas sojos lecitinas. Sudedamas mofetilo mikofenoliatas ir di sperguoj amas.
5. 3 ir 4 stadijose gautos dispersijos supilamos ir išmaišomos.
6. Paruošiamas pagrindinis dažo tirpalas. Į 5 stadijoje gautą dispersiją maišant pridedama dažo ir aromatinės medžiagos.
7. 6 stadijoje gauta dispersija praskiedžiama valytu vandeniu iki reikalingo tūrio.
sudedama maišant
Į mišinį sudedama ksantano Po to maišant supilamas pavyzdys
Ingredientas m/t% mofetilo mikofenoliatas 20 hidroksipropilmetilceliuliozė 0,25 mikrokristalinė celiuliozė 0,25 ksantano derva 0,1 sorbitas, 70% tirpalas 50 sacharozė 10
Lycasin® (maltozės sirupas) 10 lecitinas 0,1 metil-p-hidroksibenzoatas 0,036 propil-p-hidroksibenzoatas 0,004 vynuogių esencija 1,0 anyžių aromatas 0,01 dažas (raudonasis 28:mėlynasis 1,90:10) 0,005 buferis citrinos rūgštis 0,241 dinatrio fosfatas 0,547 pH 6 valytas vanduo iki 100 pavyzdys
Ingredientas m/t% mofetilo mikofenoliatas 20 hidroksipropilmetilceliuliozė 0,25 mikrokristalinė celiuliozė 0,25 ksantano derva 0,1 sorbitas, 70% tirpalas 50 sacharozė 10
Lycasin (maltozės sirupas) 10 lecitinas 0,1 metil-p-hidroksibenzoatas 0,036 propil-p-hidroksibenzoatas 0,004 vynuogių esencija 1,0 anyžių esencija 0,01 dažas (raudonasis 28:mėlynasis 1,90:10) 0,005 buferis citrinos rūgštis 0,0542 dinatrio fosfatas 0,673 pH 7
valytas vanduo iki 100
pavyzdys
Ingredientas m/t%
mofetilo mikofenoliatas 20
hidroksipropilmetilceliuliozė 0,25
mikrokristalinė celiuliozė 0,25
ksantano derva 0,1
sorbitas, 70% tirpalas 50
sacharozę 10
Lycasin® (maltozės sirupas) 10
vynuogių esencija 1,0
anyžių esencija 0,01
dažas (raudonasis 28:mėlynasis 1,90:10) 0,005
buferis
citrinos rūgštis 0,0542
dinatrio fosfatas 0,673
valytas vanduo pH 7 iki 100
pavyzdys
Ingredientas m/t%
mofetilo mikofenoliatas 20
hidroksipropilmetilceliuliozė 0,2
mikrokristalinė celiuliozė 0,2
ksantano derva 0,075
sorbitas, 70% tirpalas 50
sacharozę 10
Lycasin® (maltozės sirupas) 10
lecitinas 0,1
vynuogių esencija 1,0
anyžių esencija 0,01
dažas (raudonasis 28:mėlynasis 1,90:10) 0,005 buferis
citrinos rūgštis 0,0962
dinatrio fosfatas 0,219
valytas vanduo pH 6 iki 100
pavyzdys
Ingredientas m/t%
mofetilo mikofenoliatas 20
hidroksipropilmetilceliuliozė 0,25
mikrokristalinė celiuliozė 0,25
ksantano derva 0,1
sorbitas, 70% tirpalas 50
sacharozė 10
Lycasin (maltozės sirupas) 10
lecitinas 0,1
vynuogių esencija 1,0
anyžių esencija 0,01
dažas (raudonasis28:mėlynasis 1,90:10) 0,005
buferis
citrinos rūgštis 0,0217
dinatrio fosfatas 0,269
valytas vanduo pH 7 iki 100
pavyzdys
Ingredientas m/t% mofetilo mikofenoliatas 20 hidroksipropilmetilceliuliozė 0,35 mikrokristalinė celiuliozė 0,3 ksantano derva 0,125 sorbitas, 70% tirpalas 30 sacharozė 10
Lycasin (maltozes sirupas) 30 vynuogių esencija 0,75 anyžių esencija 0,01 dažas (raudonasis 28:mėlynasis 1,90:10) 0,005 buferis citrinos rūgštis 0,0217 dinatrio fosfatas 0,269 pH 7 valytas vanduo iki 100 pavyzdys
Ingredientas m/t%
mofetilo mikofenoliatas 20
hidroksipropilmetilceliuliozė 0,25
mikrokristalinė celiuliozė 0,25
ksantano derva 0,1
sorbitas, 70% tirpalas 30
sacharozė 10
Lycasin (maltozes sirupas) 30
lecitinas 0,1
vynuogių esencija 1,0
anyžių esencija 0,01
Magnasweet® 0,2
dažas (raudonasis 28:mėlynasis 1,90:10) 0,005 buferis valytas vanduo citrinos rūgštis 0,142 dinatrio fosfatas 0,438 pH 6 iki 100 pavyzdys
Inuredientas m/t%
mofetilo mikofenoliatas 20
hidroksipropilmetilceliuliozę 0,25
mikrokristalinę celiuliozė 0,25
ksantano derva 0,1
sorbitas, 70% tirpalas 30
Lycasin® (maltozės sirupas) 10
aspartamas 0,5
lecitinas 0,1
vynuogių esencija 1,0
anyžių esencija 0,01
dažas (raudonasis 28:mėlynasis 1,90:10) buferis 0,005
citrinos rūgštis 0,0217
dinatrio fosfatas 0,269 pH 7
valytas vanduo iki 100
pavyzdys
Incrredientas m/1%
mofetilo mikofenoliatas 20
hidroksipropilmetilceliuliozę 0,25
mikrokristalinę celiuliozė 0,25
ksantano derva 0,1
sorbitas, 70% tirpalas 30
sacharozė 10
Lycasin® (maltozės sirupas) 30
lecitinas 0,1
vynuogių esencija 1,0
anyžių esencija 0,01
dažas (raudonasis 28:mėlynasis 1,90:10) 0,005
buferis citrinos rūgštis dinatrio fosfatas valytas vanduo pavyzdys
Ingredientas mofetilo mikofenoliatas hidroksipropiĮmetilceliuliozė mikrokristalinė celiuliozė sorbitas, 70% tirpalas sacharozė
Lycasin® (maltozės sirupas) lecitinas vynuogių esencija anyžių esencija
Magnasweet dažas (raudonasis28:mėlynasis 1,90:10) buferis citrinos rūgštis dinatrio fosfatas valytas vanduo pavyzdys
Ingredientas mofetilo mikofenoliatas mikrokristalinė celiuliozė ksantano derva sorbitas, 70% tirpalas sacharozė
Lycasin® (maltozės sirupas)
0,136 0,192 pH 5 iki 100 m/1%
0,25
0,1
1,0
0,01
0,005 .
0,0217 0,192 pH 7 iki 100 m/t%
0,2
0,1 sojos lecitinas 0,1 citrinos rūgštis 0,06 dinatrio fosfatas (pH 7) 0,7 metil-p-hidroksibenzoatas 0,04-0,1 aromatinė medžiaga <0,3 dažas (atitinkantis aromatą) 0,005 valytas vanduo iki 100 pavyzdys
Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto mišinio paruošimą.
Ingredientas mg mofetilo mikofenoliatas 3000 natrio karboksimetilceliuliozė 300 sorbitas, milteliai 3000 ksilitas 2000 maltozė 2000 pluronic F68 60 mėtų esencija 150
FD&C žaliasis 3 0,1 dydžio granules, džiovinamas, kad
Aukščiau išvardyti ingredientai sudedami ir sumaišomi iki homogeninio mišinio, pripilant atitinkamą kiekį valyto vandens, kad gauti norimo
Mišinys yra granuliuojamas, po to gauti sausas granules, kurias, pridėjus 15 ml valyto vandens, tinka vartoti kaip farmacinį mišinį (sukračius, gaunama suspensija, turinti 3,0 g mofetilo mikofenoliato/15 ml).
pavyzdys
Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sausą granuliuotą
mišinį.
Ingredientas mg
mofetilo mikofenoliatas 2000
natrio karboksimetilceliuliozė 200
manitas 4000
aspartamas 35
pluronic F68 40
vyšnių esencija 100
FD&C raudonasis 40 0,1
FD&C mėlynasis 1 0,01
14 pavyzdys
Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sausą granuliuotą
mišinį.
Ingredientas mg
mofetilo mikofenoliatas 2000
natrio karboksimetilceliuliozė 200
sorbitas, milteliai 10000
pluronic F68 40
vyšnių esencija 100
FD&C raudonasis 40 0,1
FD&C mėlynasis 1 0,01
15 pavyzdys
Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sausą granuliuotą
mišinį.
Incrredientas mg
mofetilo mikofenoliatas 2000
natrio karboksimetilceliuliozė 200
manitas 4000
aspartamas 35
kalio sorbatas 5
pluronic F68 40
vyšnių esencija 100
FD&C raudonasis 40 0,1
FD&C mėlynasis 1 0,01
16 pavyzdys
Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sausą granuliuotą
mišinį.
Incjredientas mg
mofetilo mikofenoliatas 3000
ksantano derva 15
koloidinis silicio dioksidas 75
sojos lecitinas 15
sorbitas 8250
aspartamas 7,5
natrio metil-p-hidroksibenzoatas 30
uogų esencija 45
dažas (FD&C raudonasis 3 0,45
FD&C mėlynasis 1) 0,09
inde, kuris bus pripildytas valytu vandeniu iki
atžymėto galutinio tūrio 15 ml.
17 pavyzdys
Ingredientas mg
mofetilo mikofenoliatas 3000
ksantano derva 15
koloidinis silicio dioksidas 75
sojos lecitinas 15
sorbitas 4500
35 LT 4099
aspartamas 15
citrinos rūgštis 67,5
natrio citratas 150
natrio metil-p-hidroksibenzoatas 30
uogų esencija 45
dažas (FD&C raudonasis 3 0,45
FD&C mėlynasis 1) 0,09
inde, kuris bus pripildytas valytu vandeniu iki
atžymėto galutinio tūrio 15 ml.
18 pavyzdys
Ingredientas mg
mofetilo mikofenoliatas 3000
ksantano derva 15
koloidinis silicio dioksidas 75
sojos lecitinas 15
sorbitas 8250
aspartamas 7,5
citrinos rūgštis 7,5
natrio citratas 150
natrio metil-p-hidroksibenzoatas 34,5
vaisių mišinio esencija 30
dažas (FD&C raudonasis 3 0,093
FD&C mėlynasis 1) 0,0225
inde, kuris bus pripildytas valytu vandeniu iki
atžymėto galutinio tūrio 15 ml.
pavyzdys
Ingredientas mg mofetilo mikofenoliatas natrio karboksimetilceliuliozė manitas
2000
200
4000
aspartamas 35
kalio sorbatas 5
pluronic F68 40
vyšnių esencija 100
FD&C raudonasis 40 0,1
FD&C mėlynasis 1 0,01
20 pavyzdys
Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sausą granuliuotą
mišinį, numatant, jog indas bus pripildytas valytu
vandeniu iki atžymėto galutinio 450 ml tūrio.
Ingredientas mg
mofetilo mikofenoliatas 90000
natrio karboksimetilceliuliozė 9000
manitas 180000
aspartamas 1575
pluronic F68 1800
kalio sorbatas 225
vyšnių esencija 4500
dažas (raudonasis 40:mėlynasis 1,90:10) 4,5
21 pavyzdys
Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto
mišinio paruošimą.
Ingredientas mg/ml*
mofetilo mikofenoliatas 200,0
ksantano derva 1,0
koloidinis silicio dioksidas 5,0
sojos lecitinas 1,0
sorbitas 300,0
aspartamas 1,0
citrinos rūgštis 0,5
natrio citratas natrio metil-p-hidroksibenzoatas uogų esencija dažas (FD&C raudonasis 3
FD&C mėlynasis 1)
10,0
2,0
3,0
0,034
0,006 (*koncentracija po praskiedimo vandeniu)
Ruošiant sausą granuliuotą mišinį, mofetilo mikofenoliatas, sorbitas, aspartamas, sojos lecitinas ir ksantano derva 5 min. maišomi maišiklyje. Dažas su natrio citratu bei valytame vandenyje tirpalas atšaldomas citrinos rūgštimi ištirpinamas 45-55°C temperatūroje. Po to iki kambario temperatūros. Šis dažo/buferio tirpalas maišant supilamas į mofetilo mikofenoliato mišinį, esantį šaldomame maišomame rezervuare apytikriai 60 ml/min. greičiu. Kada granuliuojamo mišinio temperatūra viršija 30°C, maišymas nutraukiamas ir leidžiama atvėsti iki 20-24°C. Granuliuojamam mišiniui pasiekus 20-24°C temperatūrą, papildomai maišoma 2-8 minutes, po to džiovinama. Jeigu būtina, granulės smulkinamos, kad sumažinti dalelių dydį. Naudojant maišiklį, sudedami koloidinis silicio dioksidas, aromatinė medžiaga bei natrio metil-phidroksibenzoatas.
pavyzdys
Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto mišinio paruošimą.
Ingredientas mg/ml* mofetilo mikofenoliatas 200,0 ksantano derva 1,5 koloidinis silicio dioksidas 10,0 sojos lecitinas 2,0 aspartamas 2,0 citrinos rūgštis 0,5 natrio citratas 10,0 natrio metil-p-hidroksibenzoatas 1,0 apelsinų esencija 1,0 dažas (FD&C geltonasis 6) 0,1 (*koncentracija po praskiedimo vandeniu) pavyzdys
Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto mišinio paruošimą.
Ingredientas mg/ml* mofetilo mikofenoliatas 200,0 ksantano derva 1,0 koloidinis silicio dioksidas 5,0 sojos lecitinas 1,0 sorbitas 550,0 aspartamas 0,5 natrio metil-p-hidroksibenzoatas 2,0 uogų esencija 3,0 dažas (FD&C raudonasis 3 0,034
FD&C mėlynasis 1) 0,006 (*koncentracija po praskiedimo vandeniu) pavyzdys
Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto mišinio paruošimą.
Ingredientas mg/ml* mofetilo mikofenoliatas 200,0 ksantano derva 1,5 koloidinis silicio dioksidas 10,0 sojos lecitinas 2,0 aspartamas 2,0
natrio metil-p-hidroksibenzoatas 2,3
vaisių mišinio esencija 2,0
dažas (FD&C raudonasis 3 0,008
FD&C geltonasis 6) 0,002
(*koncentracija po praskiedimo vandeniu)
25 pavyzdys
Šis pavyzdys iliustruoja išradimo sauso granuliuoto
mišinio paruošimą.
Inąredientas mg/ml*
mofetilo mikofenoliatas 200,0
ksantano derva 1,0
koloidinis silicio dioksidas 5,0
sojos lecitinas 1,0
sorbitas 550,0
aspartamas 0,5
citrinos rūgštis 0,5
natrio citratas 10,0
natrio metil-p-hidroksibenzoatas 2,3
vaisių mišinio esencija 2,0
dažas (FD&C raudonasis 3 0,0062
FD&C geltonasis 6) 0,0015
(*koncentracija po praskiedimo vandeniu)
26-50 pavyzdžiai
Pagal 1-25 pavyzdžius, mofetilo mikofenoliatą pakeitus
mikofenolio rūgštimi, gaunamos atitinkančios sausų
granulių mišinių suspensijos.
Nors šis išradimas buvo aprašytas su nuoroda į jo
specifines išraiškas, specialistams aišku, jog galimi
įvairūs pakeitimai bei ekvivalentiniai mainai, nenutolstant nuo tikrosios išradimo esmės ir apimties. Be to, gali būti padaryta daugelis modifikacijų tam, kad suderinti atskirą situaciją, medžiagą, kompoziciją, technologinį būdą, stadiją arba stadijų seką su šio išradimo tikslu ir apimtimi. Laikoma, kad visos tokios modifikacijos neišeina už išradimo ribų, nustatytų pateiktoje išradimo apibrėžtyje.

Claims (7)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Farmacinis mišinys, besiskir tuo, kad savo sudėtyje turi:
    Ingredientas mofetilo mikofenoliatas arba mikofenolio rūgštis suspenduotojas/klampumo agentas drėkinantis agentas saldinančios medžiagos aromatinė medžiaga aromato sustiprintojas/kartumo maskuotojas buferis iki pH 5,0-7,0 antimikrobinis agentas dažas valytas vanduo skystos suspensijos, tinkamos peroraliniam pavidalu.
  2. 2. Farmacinis mišinys pagal 1 punktą, b e r i a n t i s tuo, kad savo sudėtyje turi:
    Ingredientas mofetilo mikofenoliatas hidroksipropilmetilceliuliozė mikrokristalinė celiuliozė ksantano derva sorbitas, 70% tirpalas maltozės sirupas Lycasin sacharozė fruktozė aspartamas lecitinas citrinos rūgštis m/t%
  3. 7,5-30,0 0,1-3,0 iki 0,5 30,0-70,0 0,1-2,0 iki 1,0 0,5-1,5 iki 1,0 iki 0,01 iki 100 vartojimui, s i s k i m/t%
    0,25 0,25 0,1 30-50 10-30 iki 10 iki 10 iki 0,5 iki 0,1
    0,02-0,25
    dinatrio fosfatas 0,19-0,67 metil-p-hidroksibenzoatas iki 0,18 propil-p-hidroksibenzoatas iki 0,02 aromatinė medžiaga 0,3-1,0 aromato sustiprintojas Magnasweet iki 1 dažas 0,005 valytas vanduo iki 100
    skystos suspensijos, tinkamos peroraliniam vartojimui, pavidalu.
    3. Farmacinis mišinys pagal 1 punktą, besieki- r i antis tuo, kad savo sudėtyje turi 20 m/1% mofetilo mikofenoliato. 4. Farmacinis mišinys pagal 1 punktą, b e s i s k i - r i antis tuo, kad savo sudėtyje turi: Incjredientas m/1% mofetilo mikofenoliatas 20 mikrokristalinė celiuliozė 0,2 ksantano derva 0,1 sorbitas, 70% tirpalas 30-50 maltozės sirupas Lycasin 10-30 sacharozė iki 10 fruktozė iki 10 aspartamas iki 0,5 leci tinas iki 0,5 citrinos rūgštis 0,02-0,25 dinatrio fosfatas 0,19-0,8 metil-p-hidroksibenzoatas iki 0,18 propil-p-hidroksibenzoatas iki 0,02 aromatinė medžiaga 0,1-1,0 aromato sustiprintojas Magnasweet iki 1 dažas 0,005 valytas vanduo iki 100
    skystos suspensijos, vartojimui, pavidalu.
    tinkamos peroraliniam
    Farmacinis mišinys pagal 4 punktą, b e s iškila n t i s tuo, kad savo sudėtyje turi:
    Ingredientas mofetilo mikofenoliatas mikrokristalinė celiuliozė ksantano derva sorbitas, 70% tirpalas maltozės sirupas Lycasin sacharozė sojos lecitinas citrinos rūgštis dinatrio fosfatas natrio metil-p-hidroksibenzoatas m/1% 20 0,2 0,1 50 10 10 0,1 0,06 0,7 0,04
    aromatinė medžiaga <0,3 dažas 0,005 valytas vanduo iki 100 skystos suspensijos, tinkamos peroralinia: vartojimui, pavidalu. 6. Farmacinis mišinys, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad savo sudėtyje turi Ingredientas mg/ml mofetilo mikofenoliatas arba mikofenolio rūgštis 75-300 suspenduotoj as/klampumo agentas 1-30 drėkinantis agentas iki 10 saldinančios medžiagos 1-1200 aromatinė medžiaga 0,1-100 aromato sustiprintojas/kartumo maskuotoj as iki 50 antimikrobinis agentas iki 10 dažas iki 2
    ir yra sausų granulių pavidalu , kurios po sąveikos su vandeniu sudaro tinkamą vartoti peroralinę suspensiją, kurios ingredientų koncentracija tirpale nurodyta mg/ml.
    7. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, bes i skiriantis tuo, kad savo sudėtyje turi 200 mg/ml mofetilo mikofenoliato.
  4. 8. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad savo sudėtyje turi:
    Ingredientas mg/ml mofetilo mikofenoliatas 200 natrio karboksimetilceliuliozė 20 manitas 400 aspartamas 3,5 drėkinantis agentas pluronic F68 4 kalio sorbatas 0,5 vyšnių esencija 10 dažas (raudonasis 40:mėlynasis 1,90:10) 0,01 ir yra sausų granulių pavidalu, kurios po sąveikos su vandeniu sudaro tinkamą vartoti peroralinę suspensiją, kurios ingredientų koncentracija tirpale nurodyta mg/ml.
  5. 9. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad savo sudėtyje turi:
    Inqredientas mg/ml mofetilo mikofenoliatas 200 ksantano derva 1-1,5 koloidinis silicio dioksidas 5-10 sorbitas iki 550 aspartamas iki 3,0 sojos lecitinas 1-2 natrio metil-p-hidroksibenzoatas 0,5-2,5 aromatinė medžiaga 1-3 dažas (atitinkantis aromatą) 1-3
    ir yra sausų granulių pavidalu , kurios po sąveikos su vandeniu sudaro tinkamą vartoti peroralinę suspensiją, kurios ingredientų koncentracija tirpale nurodyta mg/ml.
  6. 10. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad savo sudėtyje turi:
    Ingredientas mg mofetilo mikofenoliatas 90000 natrio karboksimetilceliuliozė 9000 manitas 180000 aspartamas 1575 drėkinantis agentas pluronic F68 1800 kalio sorbatas 225 vyšnių esencija 4500 dažas (raudonasis 28:mėlynasis 1,90:10) 4,5 konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį pripildyti valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml.
  7. 11. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad savo sudėtyje turi:
    Ingredientas mg mofetilo mikofenoliatas 90000 ksantano derva 450 koloidinis silicio dioksidas 2250 sojos lecitinas 450 sorbitas 247500 aspartamas 225 natrio metil-p-hidroksibenzoatas 900 uogų esencija 1350 dažas (FD&C raudonasis 3 13,5
    FD&C mėlynasis 1) 2,7 konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį pripildyti valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml.
    12. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, b e s i s k i - r i a n t i s tuo, kad savo sudėtyje turi šiuos ingredientus: Incrredientas mg mofetilo mikofenoliatas 90000 ksantano derva 450 koloidinis silicio dioksidas 2250 sojos lecitinas 450 sorbitas 135000 aspartamas 450 citrinos rūgštis 225 natrio citratas 4500 natrio metil-p-hidroksibenzoatas 900 uogų esencija 1350 dažas (raudonasis 3 13,5 mėlynasis 1) 2,7 konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį pripildyti valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml. 13. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, b e s i s k i - r i a n t i s tuo, kad savo sudėtyje turi: Incrredientas mg mofetilo mikofenoliatas 90000 ksantano derva 675 koloidinis silicio dioksidas 4500 sojos lecitinas 900 aspartamas 900 natrio metil-p-hidroksibenzoatas 1035 vaisių mišinio esencija 900 dažas (raudonasis 3 3,6 geltonasis 6) 0,9 konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį pripildyti valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml. 14. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, b e s i s k i - r i a n t i s tuo, kad savo sudėtyje turi:
    Ingredientas mg mofetilo mikofenoliatas 90000 ksantano derva 450 koloidinis silicio dioksidas 2250 sojos lecitinas 450 sorbitas 247500 aspartamas 225 citrinos rūgštis 225 natrio citratas 4500 natrio metil-p-hidroksibenzoatas 1035 vaisių mišinio esencija 900 dažas (raudonasis 3 2,79 geltonasis 6) 0,675 konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį pripildyti valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml. 15. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, b e s i s k i - r i a n t i s tuo, kad savo sudėtyje turi: Ingredientas mg mofetilo mikofenoliatas 90000 ksantano derva 675 koloidinis silicio dioksidas 4500 sojos lecitinas 900 aspartamas 900 citrinos rūgštis 225 natrio citratas 4500 natrio metil-p-hidroksibenzoatas 450 apelsinų esencija 450 dažas (geltonasis 6) 45 konteineryje, kurio markiruotė nurodo jį pripildyti valytu vandeniu iki galutinio tūrio 450 ml. 16. Farmacinis mišinys pagal 6 punktą, b e s i s k i - r i a n t i s tuo, kad jis patalpintas konteineryje. kurio markiruotė nurodo jį užpildyti valytu vandeniu iki iš anksto numatyto tūrio.
    17. Farmacinis mišinys, besiskiri antis tuo, kad jis pagrindinai susideda iš: Ingredientas m/t% mofetilo mikofenoliatas 20 hidroksipropilmetilceliuliozė 0,25 mikrokristalinė celiuliozė 0,25 ksantano derva 0,1 sorbito tirpalas 50 sacharozė 10 maltozės sirupas Lycasin 10 lecitinas 0,1 metil-p-hidroksibenzoatas 0,036 propil-p-hidroksibenzoatas 0,004 vynuogių esencija 1,0 anyžių esencija 0,01 dažas (raudonasis 28:mėlynasis 1,90:10) 0,005 citrinos rūgštis 0,0542 dinatrio fosfatas 0,673 valytas vanduo iki 100 kurio pH yra 7 ir jis yra skysta suspensija, tinkama peroraliniam vartojimui. 18. Farmacinis mišinys, besiskiri antis tuo, kad jis pagrindinai susideda iš: Inqredientas m/t% mofetilo mikofenoliatas 20 mikrokristalinė celiuliozė 0,2 ksantano derva 0,1 sorbito tirpalas 50 maltozės sirupas Lycasin 10 sacharozė 10 lecitinas 0,1 citrinos rūgštis 0,06 dinatrio fosfatas 0,7
    natrio metil-p-hidroksibenzoatas aromatinė medžiaga dažas (atitinkantis aromatą) valytas vanduo
    0,04 <0,3
    0,005 iki 100 kurio pH yra 7 ir jis yra skysta suspensija, tinkama peroraliniam vartojimui.
    19. Farmacinio mišinio pagal 1 punktą paruošimo būdas, besiskiriantis tuo, kad susideda iš šių operacijų:
    a) antimikrobinį agentą sudeda į karštą 70°C vandenį ir jį disperguoja, po to prideda suspenduotojo ir/arba klampumo agento, pageidautina mikrokristalinės celiuliozės, po to ksantano dervos J
    b) maišant ištirpina buferius (pageidautina citrinos rūgštį, po to dinatrio fosfatą), po to prideda saldinančias medžiagas, drėkinančius agentus, dažus, aromato sustiprintojus ir aromatines medžiagas; ir
    c) į mišinį, paruoštą (b) stadijoje, prideda aktyvaus junginio - mofetilo mikofenoliato arba mikofenolio rūgšties ir skystį gerai maišo, kol susidaro suspensija.
    20. Sausų granulių mišinio pagal 6 punktą paruošimo būdas, besiskiriantis tuo, kad susideda iš šių operacijų:
    a) sumaišo mofetilo mikofenoliatą , saldinančias medžiagas, drėkinančius agentus ir suspenduotoją ir/arba klampumą didinantį agentą;
    b) ištirpina vandenyje dažus ir buferius;
    c) (b) stadijos tirpalą supila į rezervuarą, turintį (a) stadijos mišinį, ir maišo tol, kol gauna reikiamo dydžio granules;
    d) granules išdžiovina ir po to sumala, kad sumažinti dalelių dydį.
    e. į (d) stadijos granulių mišinį maišant prideda suspenduotojo ir/arba klampumą didinančio agento, aromatinių medžiagų ir antimikrobinių agentų.
    21. Farmacinių mišinių pagal 1,6,17 arba 18 punktus 5 panaudojimas preparatų, skirtų imunosupresinių, uždegiminių, proliferacinių, virusinių ir psoriazinių susirgimų , o taip pat auglių gydymui, paruošimui.
    22. Sausai granuliuotų farmacinių mišinių pagal 6 punktą panaudojimas preparatų, skirtų imunosupresinių,
    10 uždegiminių, proliferacinių, virusinių ir psoriazinių susirgimų , o taip pat auglių gydymui, paruošimui.
LT96-039A 1993-10-01 1996-04-01 Oral pharmaceutical compositions, processes for preparation and use thereof LT4099B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13034393A 1993-10-01 1993-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT96039A LT96039A (en) 1996-10-25
LT4099B true LT4099B (en) 1997-01-27

Family

ID=22444241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT96-039A LT4099B (en) 1993-10-01 1996-04-01 Oral pharmaceutical compositions, processes for preparation and use thereof

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5688529A (lt)
EP (2) EP0721335B1 (lt)
JP (1) JP3844491B2 (lt)
CN (1) CN1089583C (lt)
AT (1) ATE303143T1 (lt)
AU (1) AU678303B2 (lt)
BR (1) BR9407728A (lt)
CZ (2) CZ291231B6 (lt)
DE (1) DE69434474T2 (lt)
DK (1) DK0721335T3 (lt)
ES (1) ES2248793T3 (lt)
FI (2) FI116773B (lt)
HU (1) HU228672B1 (lt)
IL (1) IL111116A (lt)
LT (1) LT4099B (lt)
LV (1) LV11428B (lt)
NO (1) NO310673B1 (lt)
NZ (1) NZ274678A (lt)
PL (1) PL177323B1 (lt)
PT (1) PT721335E (lt)
RO (1) RO115412B1 (lt)
RU (1) RU2150942C1 (lt)
SG (1) SG55007A1 (lt)
TW (1) TW427914B (lt)
UA (1) UA39962C2 (lt)
WO (1) WO1995009626A1 (lt)
ZA (1) ZA947683B (lt)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5346703A (en) 1990-08-07 1994-09-13 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5843470A (en) 1995-10-06 1998-12-01 Mdv Technologies, Inc. Method and composition for inhibiting post-surgical adhesions
ID18663A (id) 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
US5759579A (en) * 1996-12-05 1998-06-02 American Home Products Corporation Pharmaceutical suspension systems
EP1039932A1 (en) * 1997-12-23 2000-10-04 Alliance Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions
EP1113794A2 (en) * 1998-09-14 2001-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating viral disease
US6410255B1 (en) * 1999-05-05 2002-06-25 Aurora Biosciences Corporation Optical probes and assays
CA2372962C (en) 1999-05-14 2008-04-08 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Novel interleukin-1 and tumor necrosis factor-.alpha. modulators, syntheses of said modulators and methods of using said modulators
US6726922B1 (en) 1999-06-28 2004-04-27 Minu, L.L.C. Process and composition for temporarily suppressing pain
ATE439441T1 (de) * 2000-02-23 2009-08-15 Life Technologies Corp Veränderte, fluoreszierende proteine
AU2002243228B2 (en) * 2000-11-16 2007-08-02 The Regents Of The University Of California Marine actinomycete taxon for drug and fermentation product discovery
FR2819721B1 (fr) * 2001-01-19 2005-02-04 L M D Traitement des escarres avec sucre non metabolisable et un absorbant polymerique
WO2002058708A1 (en) * 2001-01-23 2002-08-01 Gador S.A. Composition comprising bisphosphonates for prevention and/or treatment of metabolic diseases of bones, process for preparing such composition and use thereof
DE60120630T2 (de) * 2001-02-14 2007-05-24 Forte Iq B.V. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Xanthangummi
DK1275377T3 (da) 2001-07-11 2003-10-06 Applied Pharma Res Granulater, der indeholder fedtopløselige stoffer, og en fremgangsmåde til fremstilling deraf
JP2005504815A (ja) * 2001-10-02 2005-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルベジロールの新規組成物
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
WO2004012746A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
US7112581B2 (en) * 2002-09-27 2006-09-26 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
GB0307553D0 (en) * 2003-04-01 2003-05-07 Novartis Ag Organic compounds
US20050187170A1 (en) * 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
NZ544858A (en) * 2003-06-20 2009-07-31 Univ California Salinosporamides and methods for use thereof
MXPA05013982A (es) * 2003-06-20 2006-05-25 Nereus Pharmaceuticals Inc Metodos para utilizar compuestos {3.2.0} heterociclicos y sus analogos.
CA2445420A1 (en) 2003-07-29 2005-01-29 Invitrogen Corporation Kinase and phosphatase assays
US7619059B2 (en) 2003-07-29 2009-11-17 Life Technologies Corporation Bimolecular optical probes
US7727752B2 (en) 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
US8287897B2 (en) * 2003-09-12 2012-10-16 Ryukakusan Co., Ltd. Bitterness-masking particulate jelly beverage
AR045957A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion
US7087369B2 (en) * 2003-12-17 2006-08-08 The Regents Of The University Of California Cornea preservation medium
US7166634B2 (en) * 2004-01-23 2007-01-23 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Bis-indole pyrroles useful as antimicrobials agents
EP1740564A2 (en) * 2004-04-26 2007-01-10 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof
CA2555461A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Mukoedo Reszvenytarsasag Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
EP2025679A3 (en) * 2004-04-30 2009-07-08 Nereus Pharmaceuticals, Inc. [3.2.0] Heterocyclic compounds and methods of using the same
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
US20050266031A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2572223C (en) 2004-06-25 2014-08-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
CN101014584A (zh) * 2004-07-20 2007-08-08 特瓦药厂私人有限公司 结晶霉酚酸钠的制备方法
US20060051428A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Nelson Ayala Aspartame and citrate flavored phosphate salt laxative
US20060093629A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Buehler Gail K Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods
BRPI0517135B1 (pt) * 2004-12-03 2022-04-19 Triphase Research And Development I Corp Composições e métodos para tratar doenças neoplásticas
US20080281111A1 (en) * 2005-04-26 2008-11-13 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
EP2311795A3 (en) 2005-07-21 2011-12-28 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators
US20070082061A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-12 Nelson Ayala Reduction of saltiness with sweeteners
CN101378749A (zh) * 2006-02-13 2009-03-04 诺瓦提斯公司 高剂量的麦考酚酸(mpa)
US7985429B2 (en) 2006-03-03 2011-07-26 C. B. Fleet Company, Inc. Flavored colonic cleansing system
GB0612809D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Univ Sunderland Formulation
US7998510B2 (en) * 2006-08-17 2011-08-16 C. B. Fleet Company, Inc. Low dose colonic cleansing system
FR2911506B1 (fr) * 2007-01-18 2009-07-03 Ceva Sante Animale Sa Compositions pharmaceutiques destinees a une administration par voie orale sous forme de suspensions aqueuses stabilisees
US7824698B2 (en) * 2007-02-02 2010-11-02 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of Salinosporamide A
US8999395B2 (en) * 2007-02-09 2015-04-07 Ceva Sante Animale Pharmaceutical compositions for oral administration in the form of stabilised aqueous suspensions
USD683210S1 (en) 2007-03-01 2013-05-28 C.B. Fleet Company, Inc. Container for colonic cleansing kit
US20090017167A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Herbalife International Inc. Mixture and beverage made therefrom for protecting cellular hydration
DK2201956T3 (da) * 2007-10-12 2014-07-14 Ryukakusan Co Ltd Kornformet geleret drikkevare til medicinering og fremgangsmåde til fremstilling af samme
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
MX2010012341A (es) 2008-05-12 2010-12-06 Nereus Pharmaceuticals Inc Derivados de salinosporamida como inhibidores de proteasoma.
EP2310008A4 (en) * 2008-07-09 2014-03-05 Aspreva Internat Ltd MYCOPHENOLIC SODIUM ACID SOLUTIONS WITH PH SPECIFIC FOR THE TREATMENT OF OCULAR DISORDERS
CN101671706B (zh) * 2009-09-05 2013-09-18 山东新时代药业有限公司 一种霉酚酸发酵过程中补糖方法
AR078283A1 (es) * 2009-09-10 2011-10-26 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones de suspension oral de dibenzazepina carboxamidas
WO2011117883A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Alkem Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition of mycophenolate mofetil and process for preparing thereof
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
PT2970101T (pt) 2013-03-14 2018-10-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pró-fármacos de fumaratos e seu uso no tratamento de várias doenças
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
EP3110793B1 (en) 2014-02-24 2019-08-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
IL285760B2 (en) 2014-09-02 2025-03-01 Bhupinder Singh Deuterated or a non-deuterated molecule and pharmaceutical formulations
IL251588B2 (en) 2014-10-08 2024-09-01 Pacific Northwest Res Institute Methods and compositions for increasing the potency of antifungal agents
WO2016062277A1 (zh) * 2014-10-24 2016-04-28 朗齐生物医学股份有限公司 驱虫药用于制备抗癌医药组合物中的应用
CA3026241A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US10603299B2 (en) 2016-06-02 2020-03-31 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US12011429B2 (en) 2016-06-02 2024-06-18 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
WO2018167628A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents
CN112533614A (zh) 2018-03-28 2021-03-19 美国康宝莱国际公司 多糖的乙酰化
GB2591396B (en) 2018-08-18 2023-06-07 Ftf Pharma Private Ltd Pharmaceutical suspension for oral dosage
CN112315962B (zh) * 2020-11-17 2022-03-29 北京化工大学 霉酚酸在治疗和预防柯萨奇病毒感染中的应用
CN114931552A (zh) * 2021-02-12 2022-08-23 浙江贝灵生物医药有限公司 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3880995A (en) 1973-05-14 1975-04-29 Lilly Co Eli Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives
US4727069A (en) 1987-01-30 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US4753935A (en) 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US5247083A (en) 1992-07-10 1993-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Direct esterification of mycophenolic acid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1157100A (en) * 1966-09-27 1969-07-02 Ici Ltd Pharmaceutical Compositions
ZA717826B (en) * 1970-11-27 1973-06-27 Lilly Co Eli Psoriasis treatment with mycophenolic acid
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
CH653550A5 (de) * 1981-10-20 1986-01-15 Sandoz Ag Pharmazeutische zusammensetzung zur verzoegerten freigabe eines medikamentes im mundbereich.
DE69129459T2 (de) * 1990-08-10 1998-10-15 Anormed Inc Immunosuppressive zusammensetzungen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3880995A (en) 1973-05-14 1975-04-29 Lilly Co Eli Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives
US4727069A (en) 1987-01-30 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US4753935A (en) 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US4786637A (en) 1987-01-30 1988-11-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of allograft rejection with mycophenolic acid morpholinoethylester and derivatives thereof
US5247083A (en) 1992-07-10 1993-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Direct esterification of mycophenolic acid

Also Published As

Publication number Publication date
NZ274678A (en) 1999-07-29
DK0721335T3 (da) 2006-01-09
WO1995009626A1 (en) 1995-04-13
FI961466L (fi) 1996-04-01
JP3844491B2 (ja) 2006-11-15
AU678303B2 (en) 1997-05-22
HU9600838D0 (en) 1996-05-28
ES2248793T3 (es) 2006-03-16
LV11428B (en) 1996-12-20
HK1012583A1 (en) 1999-08-06
CN1132479A (zh) 1996-10-02
ATE303143T1 (de) 2005-09-15
SG55007A1 (en) 1998-12-21
IL111116A (en) 1998-04-05
PL177323B1 (pl) 1999-10-29
JPH09509648A (ja) 1997-09-30
LT96039A (en) 1996-10-25
NO961325L (no) 1996-04-01
NO961325D0 (no) 1996-04-01
CZ95496A3 (en) 1996-06-12
EP1475091A1 (en) 2004-11-10
EP0721335B1 (en) 2005-08-31
FI961466A0 (fi) 1996-04-01
ZA947683B (en) 1996-04-01
RU2150942C1 (ru) 2000-06-20
PT721335E (pt) 2005-11-30
FI117502B (fi) 2006-11-15
FI116773B (fi) 2006-02-28
AU7920594A (en) 1995-05-01
CN1089583C (zh) 2002-08-28
CZ301771B6 (cs) 2010-06-16
DE69434474T2 (de) 2006-05-18
HU228672B1 (en) 2013-05-28
EP0721335A1 (en) 1996-07-17
BR9407728A (pt) 1997-02-12
US5688529A (en) 1997-11-18
UA39962C2 (uk) 2001-07-16
HUT73675A (en) 1996-09-30
PL313772A1 (en) 1996-07-22
FI20060003L (fi) 2006-01-02
CZ291231B6 (cs) 2003-01-15
NO310673B1 (no) 2001-08-13
RO115412B1 (ro) 2000-02-28
TW427914B (en) 2001-04-01
LV11428A (lv) 1996-08-20
IL111116A0 (en) 1994-11-28
DE69434474D1 (de) 2005-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4099B (en) Oral pharmaceutical compositions, processes for preparation and use thereof
KR100354310B1 (ko) 아지스로마이신투여방법
EP0012523B2 (en) Therapeutic compositions with enhanced bioavailability and process for their preparation
US20040175418A1 (en) Teste masking pharmaceutical composition
KR20060056320A (ko) 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태
CA2172506C (en) Mycophenolate mofetil and mycophenolic acid high dose oral suspensions
HK1070593A (en) Mycophenolate mofetil - high dose oral suspensions
HK1012583B (en) Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions
JP2011511059A (ja) 経口懸濁液用免疫抑制性マクロライド粉末
WO2025144113A1 (en) Pharmaceutical composition of chenodeoxycholic acid for pediatric use
AU744318B2 (en) Method of administering azithromycin
EP1051969A1 (en) Coated antibiotic granules
JPH03190821A (ja) 顆粒状ないし粒状緩下剤組成物
HK1068059B (zh) 被掩味的包衣颗粒和粒状物
HK1068059A1 (zh) 被掩味的包衣顆粒和粒狀物
KR20000050265A (ko) 아지스로마이신 경구 투여 제형을 포함하는 치료용 패키지

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20140927