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KR950000699B1 - 헥사하이드로-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀에 대한 중간물질의 에난티오특이 합성방법 - Google Patents

헥사하이드로-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀에 대한 중간물질의 에난티오특이 합성방법 Download PDF

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KR950000699B1
KR950000699B1 KR1019900700648A KR900700648A KR950000699B1 KR 950000699 B1 KR950000699 B1 KR 950000699B1 KR 1019900700648 A KR1019900700648 A KR 1019900700648A KR 900700648 A KR900700648 A KR 900700648A KR 950000699 B1 KR950000699 B1 KR 950000699B1
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hydrogen
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alkoxy
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길버트 버거 죠엘
웰치 클래더 죤
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쉐링 코포레이션
스타이너 브이. 캔스타드
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
헥사하이드로-벤조[d]나프토[2, 1-b]아제핀에 대한 중간물질의 에난오특이 합성방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 생물학적 트란스 헥사하이드로-벤조[d]나프토[2, 1-b]아제핀에 대한 에난티오머성 중간물질의 키랄 합성방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 유럽 특허원 제 230270호에 정신병 치료, 우울증 치료 및 진정 활성을 갖는 것으로 기술되어 있다. 유럽 특허원 제 230270호에 기술된 합성방법에 의해서는 트란스 및 시스 아민의 라세미 혼합물이 생산된다. 일반적으로 트란스 아민이 시스 아민보다 더 높은 생물학적 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한 트란스 아민중 어떤 에난티오머가 다른 것에 비해 상당히 더 큰 활성을 갖는다. 그러므로 트란스 아민의 단일 에난티오머만을 생산하는 키랄 합성법이 약 2가지 인자에 의해 생물학적으로 더욱 활성인 에난티오머의 수율을 증가시킨다.
아민의 입체특이 제조방법이 기술되어 있다. 예를 들면, 문헌(참조 : Tetrahedro n Letters, 1981, 22(28), 2633]에 하기 일반식의 시스-2-치환된 사이클로헥사민의 비대칭 합성법이 기술되어 있다 :
상기식에서 별표는 키랄 중심을 나타내고, R 및 NH2는 시스-배향에 있다. 또한, 문헌[참조 : Bulletin dela Sociate Chimique de France, 1970, 12, 4439]에 하기 일반식의 알파-치환된 에틸 아민의 비대칭 합성의 반응 생성물의 연구가 기술되어 있다.
상기식에서 R그룹은 예를 들면, 에틸 또는 이소프로필이다. 그러나, 이들 문헌에는 그러한 방법을 본 발명의 화합물에 적용시킬 수 있는지에 대해 기술되어 있거나 제시되어 있지 않다.
[발명의 요약]
본 발명은 일반식(3)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서
R*은이고 ;
Q는 메틸렌, -O- 또는 -S-이며 ; m 및 n은 서로 독립적으로 변화될 수 있으며 각각 0, 1 또는 2일 수 있는데, 단 m 및 n의 합은 3 이하이고, Q가 -O- 또는 -S-인 경우 m은 0(zero)일 수 없으며, Q가 -CH2-인 경우, m 및 n은 둘 다 0일 수는 없고 ; X는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며 ; Y는 수소, 하이드록시, 알콕시, -OC(O)NR2R3, -OC(O)-R9, -N(R1)2, -NHC(O)R1또는 -OP(O)(OH)OR1이고 ; 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 알킬이며 ; R2및 R3는 동일하거나 상이하고 각각 수소(단, 둘 다 수소는 아니다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬일 수 있으며 ; 또한, R2및 R3중 하나가 상술한 바와 같은 경우, 다른 하나는 -R4NR5R6[여기서, R4는 알칸디일이고, R5는 수소 또는 알킬이며 R6는 알킬이거나, R5및 R6는 이들이 결합된 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-알킬 피페라지닐), 4-모르폴리닐 또는 1-(헥사하이드로아제피닐) 그룹을 형성한다]일 수 있고 ; 또한, R2및 R3는 이들이 결합된 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피레라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐), 1-(3-알콕시아제티디닐), 1-(-하이드록시피롤리디닐), 1-(-3알콕시피롤리디닐), 1-(3-또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3-또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피레리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐)환을 형성할 수 있으며 ; 또한, R2가 수소인 경우, R3는 CHR7CO2R8(여기서 R7및 R8은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)일 수 있고 ; R9는 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다안틸, 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알킬옥시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR7NHR8이며 ; Z는 상기 정의된 X, 아미노, 알킬아미노 또는-NHC(O)R10(여기서 R10은 수소, 알킬 또는 아릴이다)이고 ; R11은 H 또는 알킬이며 ; R12는 알킬이고 ; 단, R11및 R12는 상이하며 ; K는 수소, 알킬시, 하이드록실, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 또는 알킬이다.
상기 방법은 A. 일반식(2)의 화합물을 환원제, 촉매 존재하에 H2, 또는 용해 금속 및 산의 존재하에서 환원시키고, B. 이어, 바람직하게는 화합물(3)을 분리시킴을 특징으로 한다.
본 발명의 중점 양태는 R11및 R12가 동일하지 않다는데 기인하여 키랄 중심을 가져야만 하는 R*를 사용하는 것이다. R11및 R12는 최종 생성물의 목적하는 절대 입체 화학을 기본으로 하여 선택한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 환원제는 NaCNBH3, NaBH4, t-부틸 아민 보란(TBAB) 또는 Zn 분말이다. 본 발명의 바람직한 양태중 하나로, 일반식 3의 시스 아민을 강염기를 사용하여 일반식(4)의 트란스 아민으로 전환시킨다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 일반식(1)의 화합물을 일반식 H2NR*의 광학 활성 아민과 반응시켜 일반식(1)의 화합물로부터 화합물(2)를 생산함을 특징으로 한다.
상기식에서 모든 치환체는 상술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 일반식(4)의 트란스 아민으로부터 R*그룹을 제거하고 이를 H로 대체시켜 일반식(5)의 화합물을 생산함을 특징으로 한다.
상기식에서 치환체의 정의는 일반식(3)의 화합물에 대한 정의와 같다.
[발명의 상세한 기술]
본 명세서에서 사용되는 하기 용어는 달리 명시하지 않는 한 다음 범주를 갖는다 : 할로겐-플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이고 ; 알킬-탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄이며 ; 하이드록시 알킬-수소원자 하나가 하이드록시 그룹으로 치환된, 상술한 바와 같은 알킬이고 ; 할로알킬-수소원자 하나가 상술한 바와 같은 할로겐으로 대체된 상술한 바와 같은 알킬이며 ; 알킬아미노-수소원자 하나 이상이 상술한 바와 같은 알킬 그룹으로 치환된 아미노, NH2또는 NH3 +그룹이고 ; 사이클로알킬-탄소수 3 내지 6의 포화 카보사이클릭환이며 ; 사이클로알킬알킬-수소원자 하나가 상술한 바와 같은 사이클로알킬 그룹으로 치환된 상술한 바와 같은 알킬 그룹이고 ; 알콕시-산소원자에 의해 분자에 결합된, 탄소수 1 내지 6의 알킬(-O- 알킬)이며 ; 알콕시알킬-수소원자 하나가 알콕시 그룹으로 치환된 상술한 바와 같은 알킬 그룹(알킬-O-알킬)이고 ; 사이클로알콕시알킬-수소원자 하나가 상술한 바와 같은 알콕시 그룹으로 치환된, 상술한 바와 같은 사이클로알킬(사이클로알킬-O-알킬)이며 ; 사이클로알콕시-산소원자에 의해 분자에 결합되는 상술한 바와 같은 사이클로알킬(-O-사이클로알킬)이고 ; 아릴-탄소수가 6 내지 15인, 결합이 가능한 점인 카보사이클릭 그룹의 탄소원자가 모두 치환될 수 있는 방향족 환(예 : 페닐 또는 융합된 벤젠환)을 하나 이상 갖는 카보사이클릭 그룹(여기서, 상기 카보사이클릭 그룹은 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, 아미노 또는 알킬아미노 중에서 서로 독립적으로 선택되는 그룹 1 내지 3개에 의해 임의로 치환된다)이며 ; 아르알킬-알킬 수소원자중 하나가 상술한 바와 같은 아릴 그룹으로 치환된, 상술한 바와 같은 알킬이고 ; 아릴옥시-산소원자에 의해 분자에 결합되는, 상술한 바와 같은 아릴(-O-아릴)이며 ; 아릴옥시알킬-알킬 수소원자 중 하나가 상술한 바와 같은 아릴옥시 그룹으로 치환된, 상술한 바와 같은 알킬 그룹이고 ; 아르알킬옥시-산소원자에 의해 분자에 결합되는, 상술한 바와 같은 아르알킬(-O-아르알킬)이며 ; 아르알콕시알킬-알킬 수소원자 하나가 상술한 바와 같은 아르알킬옥시 그룹으로 치환된, 상술한 바와 같은 알킬그룹이고 ; 알콕시카보닐알킬-알킬 수소원자 하나가 알킬-O-(CO)-그룹으로 치환된, 상술한 바와 같은 알킬 그룹, 즉 알킬-O-(CO)-알킬 그룹이며 ; 알칸디일-바람직하게는 탄소수가 1 내지 8인, 2가의 포화 직쇄 및 측쇄 탄화수소이다.
하기 반응도식 1은 본 발명 방법의 여러가지 양태를 나타낸다. 본 발명은 화합물(3)의 제조방법에 관한 것이다. 상기 중간 물질을 사용하여 저활성 에난티오머를 현저하게 생성시키지 않고 주요 반응 생성물로서 헥사하이드로벤조[d]나프토[2, 1-b]아제핀의 생물학적 활성 에난티오머를 생산할 수 있다.
다음 기술에서, W 및 R은 각각 H이고, R*, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Q, X, Y, Z K, m 및 n의 정의는 달리 지시하지 않는 한 상술한 바와 같다.
[반응도식 1]
단계 1에서, 유럽 특허원 제 230270호에 기술된 바와 같이 수득할 수 있는 일반식 (1)의 화합물을 적합한 용매, 바람직하게는 유기 불활성 용매(예 : 톨루엔 또는 벤젠)중에서 일반식 H2NR*의 화합물과 반응시킨다. 본 발명의 중심양태는 R11및 R12가 동일하지 않다는데 기인하여 키랄 중심을 가져야만 하는 R2를 사용하는 것이다. R11및 R12는 최종 생성물의 목적하는 절대 입체 화합을 기본으로 선택한다. 반응 온도는 실온 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 약 110℃일 수 있고, 반응은 목적하는 만큼, 예를 들면 약 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 약 1.5시간 동안 수행한다.
단계 Ⅱ에서, 화합물(2)를 적합한 환원제, 촉매 존재하에 H2또는 용해 금속 및 산과 반응시키는데, 바람직하게는 산성 조건(예 : pH 3 내지 6.5, 바람직하게는 pH 약 5.2)하에서 환원제와 반응시킨다. 적합한 환원제로는 NaCNBH3, NaBH4, t-부틸 아민 보란 및 Zn 분말이 있다. 적합한 촉매로는 Pd, Ni 및 Rh가 있다. 적합한 산은 목적하는 pH를 유지하고 이중 결합을 환원시키는 데 충분한 H+이온을 제공하는 산이다. 바람직한 산은 아세트산이다. 반응은 적합한 온도, 예를 들면 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 반응은 목적하는 만큼, 예를 들면 3 내지 24시간, 바람직하게는 6 내지 24시간, 및 가장 바람직하게는 약 18시간 동안 수행한다.
단계 Ⅲ에서, 일반식(3)의 화합물(시스 아민)을 트란스 아민[일반식(4)]으로 에퍼머화한다. 일반식(3)의 화합물을 적합한 강염기와 적합한 용매 중에, 적합한 온도, 예를 들면 0내지 25℃. 바람직하게는 약 0℃에서 반응시킨다. 상기 반응은 목적하는 완결도로, 전형적으로 약 15분 내지 2시간, 바람직하게는 약 30분 동안 수행한다. 적합한 강염기로는 KO-t-Bu, KOH, 메톡사이드(예 : 나트륨 메톡사이드), 및 NaOH, 바람직하게는 KO-t-Bu가 있고 적합한 용매로는 디메틸 포름아미드(DMF) 및 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 극성 유기 용매가 있다.
단계 Ⅳ에서, 일반식(4)의 트란스 아민 R*그룹을 H2가스를 사용하여 촉매적으로 제거하여 일반식(5)의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 H2가스하에 대기압 내지 약 100psi하에 적합한 온도, 예를 들면 0°내지 100℃, 바람직하게는 25℃에서 수행한다. 상기 반응은 목적하는 완성도로, 전형적으로 1시간 내지 7일, 바람직하게는 1일 내지 7일, 더욱 바람직하게는 약 3일 내지 4일간에 걸쳐서 적합한 촉매의 존재하에서 수행한다. 바람직한 촉매로는 Pd 및 Ni가 있다.
단계 Ⅴ는 유럽 특허원 제 230270호에 기술된 바와 같이 일반식(5)의 화합물을 일반식(10)의 화합물로 전환시킴을 나타낸다.
[실시예 1]
3, 4-디하이드로-1-(3-메톡시페닐)나프탈렌
에테르 200ml중 3-브로모아니솔 50g(0.27몰)의 용액을 온화한 환류가 유지되는 속도에서 마그네슘 터닝 6.5g(0.27몰)에 가한다. 적가 완료 후, 상기 용액을 2시간 동안 환류시킨 다음 실온을 냉각시킨다. 에테르 100ml 중의 α-테트랄론 36g(0.24몰)의 용액을 1시간에 걸쳐 가하는데, 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지시키기 위하여 때때로 냉각시킨다. 그후, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 산성이 될때까지 1MHCl로 반응을 중단시키고 층을 분리한다. 수성 층을 에테르 500ml씩으로 2회 추출한다. 에테르 층을 합하여 물 100ml로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 오일상의 물질을 수득한다. 이를 p-톨루엔 설폰산 20mg을 함유하는 무수 톨루엔 450ml에 용해시키고 딘-스타크 기구중에서 밤새 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용액을 5% 중탄산 나트륨으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 증발시킨다. 잔류하는 오일을 감압하에서 증류시켜 목적하는 올레핀 36.8g(60%)을 수득한다.
비점(0.5mm) 158 내지 162℃
C17H16에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 86.44, H ; 6.83
실측치 : C ; 86.45, H ; 6.89
[실시예 2]
3, 4-디하이드로-1-(3-메톡시페닐)-2(1H)나트팔레논
상기 수득된 물질 82.2g(0.348몰), 중탄산나트륨 41.6g(0.495몰), 물 390ml, 및 메틸렌 클로라이드 910ml의 2-상 혼합물에 5℃에서 80 내지 85% m-클로로퍼벤조산 82.6g을 25분에 걸쳐서 나누어 가한다. 생성된 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한다. 층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드 250ml로 추출한다. 유기층을 합하여 10% 탄산나트륨 350ml로 세척한 다음 물 300ml로 세척한다. 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공하에서 용매를 제거하여 황색 오일을 수득한다. 이를 에탄올 800ml에 용해시킨 다음 물 160ml중 61.8g의 수산화 칼륨 87% 수용액을 가한다. 생성된 암색 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 빙냉시키면서 농 HCl을 주의하며 가하여 용액의 pH를 7로 조정한 다음, 용매를 진공하에서 제거한다. 생성된 슬러리를 물 300ml에 용해시키고 에테르 500ml씩으로 2회 추출하다. 에테르 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 오일 89g을 수득한다. 이를 p-톨루엔설폰산 0.3g을 함유하는 톨루엔 800ml에 용해시키고, 생성된 혼합물을 딘-스타크 기구중에서 8시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 상기 용액을 5% 중탄산 나트륨 200ml씩으로 2회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 갈색 오일 84.3g을 수득한다. 이를 헥산중 1% 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카겔 상에서 HPLC로 정체하여 목적하는 케톤 55.45g을 수득한다. IR(니이트) 1718cm-1일부를 이의 2, 4-디니트로페닐하이드라존으로 전환시킨다.
융점 161 내지 161.5℃(에탄올)
C23H20N4O5에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 63.88, H ; 4.66, N ; 12.96
실측치 : C ; 64.10, H ; 4.65, N ; 12.92
[실시예 3]
(S)-3, 4-디하이드로-1-(3-메톡시페닐)-N-(1'-페닐에틸)-2-나프탈렌아민
톨루엔 800ml중 상기 케톤 55.45g(0.22몰)의 용액에 98% (S)-(-)-α-메틸벤질아민 31.8ml(0.24몰)을 가하고, 생성된 혼합물을 딘-스타크 기구중에서 1.5시간 동안 환류시킨다. 98% (S)-(-)_α-메틸벤질아민 4.63ml을 더 가하고 1.5시간 동안 더 환류시킨다. 진공하에 55℃에서 용매를 제거하여 조 엔아민 83.63g을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
IR(니이트) : 3390, 1615, 1600, 1570, 1490, 1390, 1285, 1210, 740, 700cm-1.
[실시예 4]
1(S), 2(S), 1'(S)-1-(3-메톡시페닐)-N-(1'-페닐에틸)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민
상기 엔아민을 무수 에탄올 800ml에 용해시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 14.54g(0.22몰)을 가한다음, 빙초산 12.56ml(0.22몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 1M HCl로 반응 혼합물의 pH를 2로 하고 45분 동안 교반한다. 25% 수산화 나트륨으로 pH를 8로 조정한 후, 에탄올을 감압하에서 제거하고, 전사를 에테르 450ml씩으로 2회 추출한다. 에테르를 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 점성 오일 81.42g을 수득한다. 이를 헥산 : 메틸렌 클로라이드 : 에틸 아세테이트 45 : 40 : 15로 용출시키며 실리카겔상에서 HPLC로 정제하여 디아스테레오머성 아민의 혼합물 76.42g을 수득한다.
DMSO : DMF 2 : 1중 상기 디아스테레오머성 혼합물의 용액에 0℃에서 칼륨 t-부톡사이드 49.2g(0.44몰)을 가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응을 포화 중탄산 나트륨 1500ml로 중단시킨다. 혼합물을 에테르 600ml씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 물 300ml씩으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 황색 오일 73.61g을 수득한다. TLC 및 NMR은 상기 물질의 1(R), 2(R), 1'(S)이성체∼5%를 함유하는 목적 아민임을 나타낸다.
1H NMR(200NHz, CDCl3)δ : 1.17(d, 3H, J=6, 5Hz, H-2'), 1.60(m, 1H, H-3, 가로축), 1.85(m, 1H, H-3, 세로축), 2.85(tr, 2H, J=7Hz, H-4), 2.97(dtr, 1H, J=3, 7Hz, H-2), 3.79(q, 1H, J=6.5Hz, H-1'), 4.03(d, 1H, J=6.5Hz, H-1), 6.55(m, 1H, H-10), 6.61(m, 1H, H-14), 6.75(m, 1H, H-12), 6.86(m, 1H, H-8), 7.00-7.38(m, 9H, H-5, 6, 7,13, 2", 3", 4", 5", 6")
[실시예 5]
(+)-1(S), 2(S)-1-(3-메톡시페닐)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민
에탄올 250ml중 상기 아민의 용액을 탄소상 20% 수산화 팔라듐 4.5g을 함유하는 4N 황산 600ml에 붓는다. 생성된 혼합물을 50psi 수소압하에 실온에서 4일 동안 파르진탕기중에서 수소화시킨다. 상기 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 셀라이트 케익을 묽은 황산 및 에탄올로 세척한다. 여액을 합하여 20% 수산화 나트륨 pH를 10으로 한 다음 에테르 500ml 씩으로 2회 추출한다. 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 에테르를 제거하여 황색 오일 34.06g을 수득한다. 이를 실리카겔 상에서 HPLC로 정제하여 고체 생성물 28.56g을 수득한다.
융점 56.5 내지 57.5℃, [α]▷+40.9(에탄올 중).
[실시예 6]
(+)-1(S),2(S)-N-(2', 2'-디에톡시에틸)-1-(3-메톡시페닐)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민
상기 아민 28.46g(0.112몰), 97% 브로모아세트 알데하이드 디에틸아세탈 20.3ml(0.135몰), 탄산칼륨 77.5g(0.562몰), 및 DMF 450ml의 혼합물을 질소하에 125℃에서 20시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물 에테르 1500ml로 희석시키고, 물 400ml씩으로 3회 세척하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 암황색 오일 43.76g을 수득한다. 이를 헥산중 25%에틸 아세테이트로 먼저 용출시켜 불순물을 제거한 다음 100% 에틸 아세테이트로 용출시켜 약간 불순한 형태로 생성물을 용출시키며 플래쉬 등급 실리카겔(flash grade silica gel)(50mm 컬럼 중 7.5인치 드라이)상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 헥산중 65% 에틸 아세테이트로 용출시키는 두번째 크로마토그라피로 오일로서 순수한 트란스 아미노아세탈 29.79g을 수득한다.
C23H31NO3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 74.76, H ; 8.46, N ; 3.79
실측치 : C ; 74.60, H ; 8.59, N ; 3.75
[α]▷+70.9.
[실시예 7]
6a(S), 13b(S)-5, 6, 6a-13b-테트라히이드로-12-메톡시벤조[d]나프토[2, 1-b]아제핀
메틸렌 클로라이드 50ml중 메탄설폰상 280ml의 용액에 0℃에서 1시간에 걸쳐 클로라이드 900ml중 상기 아세탈 29.16g(0.079몰)의 용액을 가한다. 생성된 용액을 실온이 되도록 하여 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액 3800ml에 부어 반응을 중단시킨다. 층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트 1000ml씩으로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조 증발시켜 황색 고체 23.14g을 수득한다.
1H NMR(200NMz, CDCl3)δ : 1.50(m, 1H, H-6eq), 2.30(m, 1H, H-6ax), 2.76(m, 3H, H-5, 6a), 3.60(s, 3H, 12-CH3O), 5.33(d, 1H, J=10Hz, H-9), 5.99(d, 1H, J=3Hz, H-13), 6.19(dd, 1H, J=5.5Hz, 10H, H-8)M 6.64(dd, 1H, J=3.8Hz, H-11), 7.1-7.3(m, 5H, H-1, 2, 3, 4, 10).
질량 스펙트럼(m/e) 277.0(존재).
[실시예 8]
(-)-6a(S), 13b(R)-5, 6, 6a, 7, 8, 13b-헥사하이드로-12-메톡시벤조[d]나프토[2, 1-b]아제핀
상기 조 생성물을 무수 에탄올 1100ml에 용해시킨다. 상기에 나트륨 시아노보로하이드라이드 5.22g(0.079몰)을 가한 다음 빙초산 4.75ml(0.083몰)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 1MHCl을 가하여 상기 용액의 pH를 2로 조정한 다음 30분 동안 교반시킨다. 25% 수산화나트륨으로 pH를 8로 조정한 후, 진공하에서 에탄올을 제거하고, 물 250ml을 가한다. 수성 혼합물을 에테르 350ml씩으로 3회 추출한다. 에테르층을 합하여 물 150ml씩으로 2회 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조 증발시켜 황색포옴 22.54g을 수득한다. 이를 메틸렌 클로라이드 중 9% 메탄올로 용출시키며, 실리카겔 상에서 플래쉬크로마토그라피로 정제한다. TLC에 의해 생성물을 함유하는 것으로 나타난 분획을 증발시킨 후, 잔사를 합하여 10%-메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시켜 다시 크로마토그라피하여 회색을 띤 백색 고체로서 목적 생성물 12.52g을 수득한다.
융점 51.0 내지 54℃.
C19H21NO에 대한 원소분석
계산치 : C ; 81.68, H ; 7.58, N ; 5.01
실측치 : C ; 81.39, H ; 7.49, N ; 5.00
[α]D-268.2
[실시예 9]
(-)-6a(S), 13b(R)-11-클로로-5, 6, 6a, 7, 8, 13b-헥사하이드로-12-메톡시-벤조[d]나프토[2, 1-b]아제핀
메틸렌 클로라이드 525ml중 상기 생성물 8.71g(0.0312몰)의 용액에 0℃ 질소하에서 1M 설퍼릴 클로라이드 40.5ml(0.0405몰)를 30분간에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 실온이 되도록 하여 밤새 교반한다. 물 90ml로 반응을 중단시키고 포화 중탄산나트륨 90ml로 중화시킨다. 층을 분리시키고, 수층을 메틸렌 클로라이드 125ml로 추출한다. 유기층을 합하여 물 200ml로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조증발시켜 갈색포옴 10.34g을 수득한다. 이를 10% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시키며 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 생성물 7.48g을 수득한다.
1H(200MHZ, CDCl3) δ1.50(m, 1H, H-6eq), 2.30(m, 1H, H-6ax), 2.76(m, 3H, H-5, 6a), 3.52(s, 3H, 12-CH3O), 5.22(d, 1H, J=10, H-9), 5.99(s, 1H, H-(3), 6.23(dd, 1H, J=10Hz, 5.5Hz, H-8), 7.1-7.3(m, 6H), 1.70(m, 1H), 2.00(m, 1H), 2.75(m, 5H), 2.33(m, 2H), 3.53(s, 1H, 12-CH3O), 4.51(d, 1H, J=8Hz, H-13b), 6.01(s, 1H, H-13), 7.15(m, 6H, H1, 2, 3, 4, 10).
C19H21ClNO에 대한 고분할 질량 스펙트럼 :
계산치 : 314.1312
실측치 : 314.1320, [α]D-216.7.
[실시예 10]
6a(S), 13b(S)-11-클로로-5, 6, 6a, 7, 8, 13b-헥사하이드로-12-메톡시-7-메틸-벤조[d]나프토[2, 1-b]아제핀
무수 DMF 110ml중 상기 화합물 7.07g(0.022몰)의 냉각 용액에 90% 포름산 2.16ml 및 38% 수성 포름알데하이드 1.90ml(0.0258몰)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반시켜 실온으로 냉각시킨 다음, 물 100ml 및 20% 수산화 나트륨 20ml로 반응을 중단시킨다. 상기 반응물을 에테르 175ml씩으로 2회 추출한다. 에테르 추출액을 물 75ml씩으로 2회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시켜 조 생성물 6.81g을 수득한다. 20% 메탄올-에틸 아세테이트로 용출시키며 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 목적 화합물 5.6g(76%)을 수득한다.
[α]D-187.3.
C20H23NOCl에 대한 원소분석
계산치 : C ; 73.27, H ; 6.76, N ; 4.27
실측치 : C ; 73.23, H ; 6.81, N ; 4.16
C20H23NOCl에 대한 고분할 질량 스펙트럼 :
계산치 : 328.1468
실측치 : 318.1483
[실시예 11]
6a(S), 13B(S)-5, 6, 6a, 7, 8, 13b-헥사하이드로-7-메틸-11-클로로-12-메톡시-9H-벤조[d]나프토[2, 1-b]아제핀
메틸렌 클로라이드 85ml에 질소하에서 메틸렌 클로라이드중 1.0M 보론 트리브로마이드 28.4ml(0.0284몰)을 가한다. 생성 용액을 -78℃로 냉각시키고, 상기 화합물의 4.663g(0.0142몰)의 용액을 교반하면서 천천히 가한다. 실온으로 되도록 하면서 반응물을 4시간동안 교반시킨다. 0℃로 냉각한 후, 메탄올 9ml를, 가하고, 실온으로 되도록 하면서 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 메탄올 15ml를 더 가하고, 혼합물을 15분 동안 더 교반한다. 전공하에서 용매를 제거하여 조 브롬화수소산 염을 수득한다. 생성물을 70℃에서 DMF 72ml에 용해시킨 다음 물 295ml중 중탄산나트륨 14.4g의 70℃ 용액에 천천히 가한다. 즉시 침전된다. 15분간 교반한 후, 혼합물을 교반하면서 빙욕 중에서 냉각시키고, 진공 여과하여 침전물을 수거한다. 습한 고체를 70℃에서 15분 동안 아세토니트릴 25ml로 분해시킨다. 냉각후, 진공 여과하여 침전물을 다시 수거하여, 냉 에테르로 세척하고 85℃, 진공하에서 밤새 건조시켜 [α]D-199.4인 생성물 3.15g을 수득한다. 두번째 아세토니트릴의 분해로 [α]D-209.7인 생성물 2.62g이 수득된다. 더 분해시키거나 정제하여도 회전율은 변하지 않는다.
C19H20ClNO에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 72.72, H ; 6.42, N ; 4.46
실측치 : C ; 72.60, H ; 6.40, N ; 4.46

Claims (6)

  1. 일반식(2)의 화합물을 환원제, 촉매 존재하에 H2, 또는 용해 금속 및 산의 존재하에 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(3)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서
    R*은이고 ; 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 알킬이며 ; Q는 메틸렌, -O-또는 -S-이고 ; m 및 n은 서로 독립적으로 변화될 수 있으며 각각 0, 1 또는 2일 수 있는데, 단 m 및 n의 합은 3이하이고, Q가 -O- 또는 -S-인 경우 m은 0(zero)일 수 없으면, Q가 -CH2-인 경우, m 및 n은 둘 다 0일 수는 없고 ; X는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며 ; Y는 수소, 하이드록시, 알콕시, -OC(O)NR2R3, -OC(O)-R9, -N(R1)2, -NHC(O)R1또는 -OP(O)(OH)OR1이고 ; R2및 R3는 동일하거나 상이하고 각각 수소(단, 둘다 수소는 아니다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬일 수 있으며 ; 또한, R2및 R3중 하나가 상술한 바와 같은 경우, 다른 하나는 -R4NR5R6{여기서, R4는 알칸디일이고, R5는 수소 또는 알킬이며 R6는 알킬이거나, R5및 R6는 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-알킬 피페라지닐),4-모르폴리닐 또는 1-(헥사하이드로아제피닐)그룹을 형성한다}일 수 있고 ; 또한, R2및 R3는 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피페라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐), 1-(3-알콕시아제티디닐), 1-(3-하이드록시피롤리디닐), 1-(3-알콕시피롤리디닐), 1-(3-또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3-또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐)환을 형성할 수 있으며 ; 또한, R2가 수소인 경우, R3는 CHR7CO2R8(여기서 R7및 R8은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)일 수 있고 ; R9는 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸, 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알킬옥시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR7NHR8이며 ; Z는 상기 정의된 X, 아미노, 알킬아미노 또는 -NHC(O)R10(여기서, R10은 수소, 알킬 또는 아릴이다)이고 ; R11은 H 또는 알킬이며 ; R12는 알킬이고 ; 단, R11및 R12는 상이하며 ; K는 수소, 알콕시, 하이드록실, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 또는 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 환원제를 NaCNBH3, NaBH4, t-부틸 아민 보란, 또는 아연 분말 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
  3. 일반식(3)의 시스 아민을 염기를 사용하여 일반식(4)의 트란스 아민으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(4)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서
    R*은이고 ; 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 알킬이며 ; Q는 메틸렌, -O-또는 -S-이고 ; m 및 n은 서로 독립적으로 변화될 수 있으며 각각 0, 1 또는 2일 수 있는데, 단 m 및 n의 합은 3이하이고, Q가 -O- 또는 -S-인 경우 m은 0(zero)일 수 없으며, Q가 -CH2-인 경우, m 및 n은 둘 다 0일 수는 없고 ; X는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며 ; Y는 수소, 하이드록시, 알콕시, -OC(O)NR2R3, -OC(O)-R9,-N(R1)2, -NHC(O)R1또는 -OP(O)(OH)OR1이고 ; R2및 R3는 동일하거나 상이하고 각각 수소(단, 둘다 수소는 아니다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬일 수 있으며 ; 또한, R2및 R3중 하나가 상술한 바와 같은 경우, 다른 하나는 -R4NR5R6{여기서, R4는 알칸디일이고, R5는 수소 또는 알킬이며 R6는 알킬이거나, R5및 R6는 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-알킬 피페라지닐), 4-모르폴리닐 또는 1-(헥사하이드로아제피닐)그룹을 형성한다}일 수 있고 ; 또한, R2및 R3는 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피페라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐), 1-(3-알콕시아제티디닐), 1-(3-하이드록시피롤리디닐), 1-(3-알콕시피롤리디닐), 1-(3-또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3-또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐)환을 형성할 수 있으며 ; 또한, R2가 수소인 경우, R3는 CHR7CO2R8(여기서 R7및 R8은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)일 수 있고 ; R9는 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸, 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알킬옥시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR7NHR8이며 ; Z는 상기 정의된 X, 아미노, 알킬아미노 또는 -NHC(O)R10(여기서 R10은 수소, 알킬 또는 아릴이다)이고 ; R11은 H 또는 알킬이며 ; R12는 알킬이고 ; 단, R11및 R12는 상이하며 ; K는 수소, 알콕시, 하이드록실, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 또는 알킬이다.
  4. 일반식(1)의 화합물을 일반식 H2NR*의 광학 활성 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(2)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서
    R*은이고 ; 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 알킬이며 ; Q는 메틸렌, -O- 또는 -S-이고 ; m 및 n은 독립적으로 변화될 수 있으며 각각 0, 1 또는 2일 수 있는데, 단 m 및 n의 합은 3이하이고, Q가 -O- 또는 -S-인 경우 m은 0(zero)일 수 없으며, Q가 -CH2-인 경우, m 및 n은 둘 다 0일 수는 없고 ; X는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며 ; Y는 수소, 하이드록시, 알콕시, -OC(O)NR2R3, -OC(O)-R9, -N(R1)2, -NHC(O)R1또는 -OP(O)(OH)OR1이고 ; R2및 R3는 동일하거나 상이하고 각각 수소(단, 둘다 수소는 아니다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬일 수 있으며 ; 또한, R2및 R3중 하나가 상술한 바와 같은 경우, 다른 하나는 -R4NR5R6{여기서, R4는 알칸디일이고, R6는 알킬이거나, R5및 R6는 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-알킬 피페라지닐), 4-모르폴리닐 또는 1-(헥사하이드로아제피닐)그룹을 형성한다}일 수 있고 ; 또한, R2및 R3는 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피페라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐), 1-(3-알콕시아제티디닐), 1-(3-하이드록시피롤리디닐), 1-(3-알콕시피롤리디닐), 1-(3-또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3-또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐)환을 형성할 수 있으며 ; 또한 R2가 수소인 경우, R3는 CHR7CO2R8(여기서 R7및 R8은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)일 수 있고 ; R9는 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸, 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알킬옥시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR7NHR8이며 ; Z는 상기 정의된 X, 아미노, 알킬아미노 또는 -NHC(O)R10(여기서 R10은 수소, 알킬 또는 아릴이다)이고 ; R11은 H 또는 알킬이며 ; R12는 알킬이고 ; 단, R11및 R12는 상이하며 ; K는 수소, 알콕시, 하이드록실, 아릴옥시, 아르알킬옥시 또는 알킬이다.
  5. 일반식(4)의 트란스 아민중 R*그룹을 수소로 대체함을 특징으로 하여, 일반식(5)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서
    R*은이고 ; 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 알킬이며 ; Q는 메틸렌, -O- 또는 -S-이고 ; m 및 n은 서로 독립적으로 변화될 수 있으며 각각 0, 1 또는 2일 수 있는데, 단 m 및 n의 합은 3이하이고, Q가 -O- 또는 -S-인 경우 m은 0(zero)일 수 없으며, Q가 -CH2-인 경우, m 및 n은 둘 다 0일 수는 없고 ; X는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며 : Y는 수소, 하이드록시, 알콕시, -OC(O)NR2R3, -OC(O)-R9, -N(R1)2, -NHC(O)R1또는 -OP(O)(OH)OR1이고 ; R2및 R3는 동일하거나 상이하고 각각 수소(단, 둘다 수소는 아니다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬일 수 있으며 ; 또한, R2및 R3중 하나가 상술한 바와 같은 경우, 다른 하나는 -R4NR5R6{여기서, R4는 알칸디일이고, R5는 수소 또는 알킬이며 R6는 알킬이거나, R5및 R6는 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-알킬 피페라지닐), 4-모르폴리닐 또는 1-(헥사하이드로아제피닐)그룹을 형성한다}일 수 있고 ; 또한 R2및 R3는 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피롤리디닐, 4-모르폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피페라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐), 1-(3-알콕시아제티디닐), 1-(3-하이드록시피롤리디닐), 1-(3알콕시피롤리디닐), 1-(3-또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3-또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐)환을 형성할 수 있으며 ; 또한, R2가 수소인 경우, R3는 CHR7CO2R8(여기서 R7및 R8은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)일 수 있고 ; R9는 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸, 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알킬옥시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR7NHR8이며 ; Z는 상기 정의된 X, 아미노, 알킬아미노 또는 -NHC(O)R10(여기서 R10은 수소, 알킬 또는 아릴이다)이고 ; R11은 H 또는 알킬이며 ; R12는 알킬이고 ; 단, R11및 R12는 상이하며 ; K는 수소, 알콕시, 하이드록실, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 또는 알킬이다.
  6. 일반식(1)의 화합물을 일반식 H2NR*의 광학 활성 아민과 반응시켜 일반식(2)의 화합물을 제조하고, 일반식(2)의 화합물을 환원제, 촉매 존재하에 H2, 또는 용해 금속 및 산의 존재하에 환원시켜 일반식(3)의 화합물을 제조한 다음, 제조된 일반식(3)의 화합물을 강염기를 사용하여 일반식(4)의 화합물로 전환시키고, 생성된 일반식(4)의 트란스 아민중 R*그룹을 수소로 대체하여 일반식(5)의 화합물을 제조한 후, 제조된 일반식(5)의 화합물을 공지의 방법을 사용하여 일반식(10)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(10)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서
    R*은이고 ; 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 알킬이며 ; Q는 메틸렌, -O- 또는 -S-이고 ; m 및 n은 서로 독립적으로 변화될 수 있으며 각각 0, 1 또는 2일 수 있는데, 단 m 및 n의 합은 3이하이고, Q가 V-O-또는 -S-인 경우 m은 O(zero)일 수 없으며, Q가 -CH2-인 경우, m 및 n은 둘 다 0일 수는 없고 ; X는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며 ; Y는 수소, 하이드록시, 알콕시, -OC(O)NR2R3, -OC(O)-R9, -N(R1)2, -NHC(O)R1또는 -OP(O)(OH)OR1이고 ; R2및 R3는 동일하거나 상이하고 각각 수소(단, 둘다 수소는 아니다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬일 수 있으며 ; 또한, R2및 R3중 하나가 상술한 바와 같은 경우, 다른 하나는 -R4NR5R6{여기서, R4는 알칸디일이고, R5는 수소 또는 알킬이며 R6는 알킬이거나, R5및 R6는 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-(4-알킬 피페라지닐), 4-모르폴리닐 또는 1-(헥사하이드로아제피닐)그룹을 형성한다}일 수 있고 ; 또한, R2및 R3는 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피페라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐), 1-(3-알콕시아제티디닐, 1-(3-하이드록시피롤리디닐), 1-(3-알콕시피롤리디닐), 1-(3-또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3-또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐)환을 형성할 수 있으며 ; 또한 R2가 수소인 경우, R3는 CHR7CO2R8(여기서 R7및 R8은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)일 수 있고 ; R9는 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸, 사이틀로알콕시알킬, 알콕시, 아르알킬옥시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR7NHR8이며 ; Z는 상기 정의된 X, 아미노, 알킬아미노 또는 -NHC(O)R10(여기서 R10은 수소, 알킬 또는 아릴이다)이고 ; R11은 H 또는 알킬이며 ; R12는 알킬이고 ; 단, R11및 R12는 상이하며 ; K는 수소, 알콕시, 하이드록실, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 또는 알킬이고 ; R 및 W는 각각 H이다.
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