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KR930009817B1 - 피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR930009817B1
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Abstract

내용 없음.

Description

피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 피리딘 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 방향족화합물과 치환된 피리딘으로부터 종래의 제조방법보다 간단하고 경제적인 공정으로 피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
종래의 방향족화합물과 치환된 피리딘으로부터 피리딘 유도체를 제조하는 방법으로는 다음 반응식(A)와 같이 소디움아미드를 사용하여 110∼120℃에서 약 1시간 반응시켜 제조하는 방법이 미국특허 제2,507,631호에 제시되어 있다.
[반응식 A]
이러한 방법은 염기로 사용되는 소디움아미드가 다른염기보다 값이 비싸며, 반응과정중에 암모니아 등의 유독가스를 발생하고, 폭발의 위험이 있어서 취급이 곤란하여 산업용으로 이용하기에는 어려웠다. 또한 수율이 낮고 반응공정이 복잡한 문제점을 안고 있다.
따라서, 본 발명은 피리딘 유도체를 제조함에 있어서, 종래의 소디움아미드 대신 알카리금속염기를 사용하므로써, 경제적이고 간단한 공정을 통하여 고수율로 피리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 방향족화합물과 치환된 피리딘으로부터 피리딘 유도체를 제조함에 있어서, 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 알칼리금속염기의 존재하에 유기용매중에서 반응시켜서 다음 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
상기식에서, Ar은 탄소수 5~10개의 방향족 탄화수소기, Py는 피리딘기, X는 수소 또는 저급알킬기, Y는 할로겐원자, R은 니트릴기, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기, 또는 카르복실산기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 방향족화합물과 치환된 피리딘으로부터 피리딘 유도체를 제조함에 있어서, 방향족화합물과 치환된 피리딘을 알칼리금속염기의 존재하에서 유기용매에 현탁시킨 후 6~15시간 환류시킨 다음 물을 부가하고 나서 다시 유기용매로 추출하고, 추출된 유기층을 감압 농축한 다음 유기용매중에서 결정화시켜 피리딘 유도체를 제조하는 것이다.
이와 같은 본 발명은 방향족화합물과 치환된 피리딘을 이용하여 피리딘 유도체를 제조함에 있어서 종래의 소디움아미드 대신에 알칼리금속염기를 사용하는 것을 특징으로 하는바, 본 발명에서 알칼리금속염기로서는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용한다.
이러한 알칼리금속염기는 방향족화합물에 대하여 1~3당량을 첨가하는바, 그 첨가량이 너무 적으면 반응이 완결이 안되어 수율이 적어지는 문제가 있고, 너무 많으면 부생성물이 다량 생기는 문제가 있다.
또한, 본 발명에서 방향족화합물은 일반적 방향족화합물이나 관능기를 가진 방향족화합물을 사용하는바, 그 대표적인 예로서 페닐아세토니트릴, 메틸페닐아세테이트 등을 들 수 있다.
그리고, 치환된 피리딘으로서는 주로 2-클로로피리딘, 2-브로모피리딘을 사용한다.
한편, 유기용매로서는 제 1 단계의 반응용매로서 톨루엔 또는 메틸설폭시드, 제 2 단계의 추출용매로서 에틸아세테이트 또는 클로로포름, 그리고 제 3 단계의 결정화용매로서 에틸아세테이트 또는 석유에테르 등이 유용한바, 특히 반응용매로는 톨루엔, 추출 및 결정화 용매로는 석유에틸아세테이트 또는 석유에테르를 사용할 경우에 효과적이다.
본 발명에 의하면 방향족화합물과 치환된 피리딘 반응할 때 알칼리금속염기의 작용에 의해 목적하는 피리딘 유도체가 생성되는 것으로서, 본 발명의 방법에 따라 제조된 피리딘 유도체는 그 전체수율이 70~80%로서 종래의 50~70%보다 수율면에서 우수하다.
이와 같은 본 발명의 방법에 따라 제조된 피리딘 유도체는 예컨데 미국특허 제2,507,631호 및 미국특허 제2,957,880호등에 기재된 공지방법을 이용하여 중추신경 홍분제로서 유용한 약리학적인 작용을 갖는 페닐-피페리딜-2-아세트산 메틸에스테르 염산염을 제조하는 중간체로 유용한 것으로서, 본 발명은 이러한 피리딘 유도체를 종래보다 경제적이고도 간단한 공정을 통하여 제조할 수 있는 것이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하겠는바, 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
페닐-피리딜-2-아세토니트릴의 제조
페닐아세토니트릴 30.0g과 2-클로로피리딘 29.1g을 메틸설폭시드 70ml와 톨루엔 80ml의 혼합용액에 넣어 현탁시킨 후 교반시킨다. 40℃에서 수산화나트륨 20.5g을 넣고 90℃에서 9시간 동안 환류시킨다. 이 반응물에 물 150g을 부가하고 에틸아세테이트 150ml로 2회 추출한다. 추출된 유기층은 감압농축하여 오일형태의 물질을 얻고 이것을 에틸아세테이트와 석유에테르에서 결정화시켜 미색결정의 페닐-피리딜-2-아세토니트릴 36.2g을 얻었다(수율 72%).
융점 : 89.4~91.2℃
핵자기공명스펙트럼(100MHz, CDCl3) : δ 8.60(d,1H,J=4.8Hz), 7.70(td,1H,J=7.7,1.8Hz), 7.52~7.17(m7H), 5.32(s,1H)ppm
[실시예 2]
페닐-피리딜-2-아세산 메틸에스테르의 제조
메틸페닐아세테이트 15.0g과 2-브로모피리딘 15.8g을 메틸설폭시드 30ml 톨루엔 50ml의 혼합용액에 넣어 현탁시킨 후 교반한다. 상온에서 수산화나트륨 8.0g을 넣고 110℃에서 11시간 동안 환류시킨다. 이 반응물에 물 100g을 부가하고 에틸아세테이트 150ml로 3회 추출한다. 추출된 유기층은 감압농축하여 오일 형태의 물질을 얻고 이것을 에틸아세테이트와 석유에테르에서 결정화시켜 백색결정을 페닐-피리딜-2-아세트산 메틸에스테르 18.3g을 얻는다.(수율 81%)
융점 : 74.3~75.1℃
핵자기공명스펙트럼(100MHz, CDCl3) : δ 8.56(d,1H,J=4.0Hz), 7.63(td,1H)7.34(m,7H), 5.26(s,1H), 3.76(s,3H)ppm
[비교예 1]
페닐-피리딜-2-아세토니트릴의 제조
페닐아세토니트릴 117g과 2-클로로피리딘 113g을 무수톨루엔 400ml에 넣고 소디움아미드 80g을 상온에서 부가하고 110~120℃까지 서서히 가열한 후 1시간동안 환류시켰다. 이 반응물을 급히 냉각시킨 후 물을 부가하고 묽은 염산 수용액으로 톨루엔용액을 3~4회 추출한다. 산추출물은 수산화나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하고 감압증류한 후 에틸아세테이트에서 결정화시켜 미색 결정의 페닐-2-피리딜아세토니트릴 135g을 얻는다(수율 70%).
[비교예 2]
페닐-피리딜-2-아세트산 메틸에스테르의 제조
상기 비교예에 1에서와 같은 방법으로 페닐-2-피리딘아세토니트릴의 제조한 후 페닐-피리딜-2-아세토니트릴의 100g에 진한 황산용액 400ml를 조금씩 부가하고 50℃에서 12시간동안 교반시켰다.
반응물을 묽은 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화시키고 생성된 고체는 감압여과하여 얻은 후에 에틸아세테이트에 의해서 결정화시켜 백색결정의 페닐-2-피리딜아세트아미드 96g을 얻는다(수율 88%).
페닐-피리딜-2-아세트아미드 90g을 무수메탄올 800ml에 녹인 후 염화수소기체를 통과시키면서 6시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시킨 후 감압하에서 농축시키고 물에 녹인 후 수산화나트륨으로 알칼리화시킨다. 생성된 고체는 감압여과하여 얻으며, 50% 메탄올로 재결정하여 백색결정의 페닐-피리딜-2-아세트산 에틸에스테르 81g을 얻는다(수율 84%).
상기의 비교예는 앞서 종래기술로 언급한 미국특허 제2,507,631호에 제시된 방법에 의한 것으로써 3단계의 복잡한 공정을 거쳐서 이루어지며 수율 또한 실시예에 비하여 매우 낮다. 비교예 2의 경우 전체 수율은 52%이다.

Claims (3)

  1. 방향족화합물과 치환된 피리딘으로부터 피리딘 유도체를 제조함에 있어서, 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 알칼리금속염기의 존재하에 유기용매중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)화합물의 제조방법.
    상기식에서, Ar은 탄소수 5~10개의 방향족 탄화수소기, Py는 피리딘기, X는 수소 또는 저급알킬기, Y는 할로겐원자, R은 니트릴기, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기, 또는 카르복실산기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 알칼리금속염기로서는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용함을 특징으로 하는 피리딘 유도체의 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 알칼리금속염기는 방향족화합물에 대하여 1~3당량을 첨가하는 것을 특징으로 하는 피리딘유도체의 제조방법.
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