KR920701203A - 단백질 분해 효소 저해제로서 유용한 사카린 유도체들 및 그의 제조 - Google Patents
단백질 분해 효소 저해제로서 유용한 사카린 유도체들 및 그의 제조Info
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Abstract
내용 없음
Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
Claims (48)
- 하기 일반식을 갖는 화합물:상기식에서, L은 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고; m및 n은 각각 독립적으로 O 또는 1이고; R1은 할로겐, 저급-알카노일, 1-옥소-페날레닐, 페닐(또는 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 니트로, 아미노, 저급-알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노에 의해 치환된 페닐)또는, 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴(이후에 정의된 바와 같은 R2가 페닐티오이외의 것일 때), 피리미디닐, 2-벤조옥사졸릴, 2벤조티아졸릴, 2-프탈이미딜, 2-(1,3,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 5-티옥소-3-(1,2,4-티아디아졸릴), 4-(5-옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 4-(5-티옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,4-트리아졸릴), (1,2,3-트리아졸릴), 2-이미다졸릴 또는 3-(1,2,4-트리아졸롤〔4,3-a〕-피리디닐)로 부터 선택된 헤테로시클릴 또는, 저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 시클로알킬, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 카르복시-저급-알킬, 저급-알콕시카르보닐-저급-알킬, 아미노 카르보닐-저급-알킬, 저급-알킬아미노카르보닐-저급-알킬, 디-저급-알킬 아미노카르보닐-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급 알킬, 4-모르폴리닐-저급-알킬, 1-피페리디닐-저급-알킬, 1-피롤리디닐-저급-알킬 또는 페닐(또는 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알칸아미도, N-저급-알킬-저급-알칸아미도, 카르복시-저급-알칸아미노, 카르복시, 카르복 저급-알콕시, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의의 유용한 질소원자상에 치환된 상기 헤테로시클릴기들 또는, 니트로, 저급-알킬, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 머캅토, 저급-알킬티오, 아미노-저급-알킬티오, 저급-알킬아미노-저급-알킬티오, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬티오, 4-모르폴리닐-저급-알킬티오, 1-피페리디닐-저급-알킬티오, 1-피롤리디닐-저급-알킬티오, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐(또는 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알칸아미도, N-저급-알킬-저급-알칸아미도, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의의 유용한 탄소 원자상에 치환된 상기 헤테로시클릴기들이고;R2는 수소, 카르보-저급-알콕시, 페닐 또는 페닐티오이고; R3는 수소, 할로겐, 일차 또는 이차 저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시, 페닐, 플루오로-저급-알킬, 저급-알케닐 또는 시아노이고; R4는 수소 또는, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 저급-알칸아미도, 페닐-저급-알칸아미도, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬 설포닐아미노, 폴리플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, 저급-알킬, 폴리할로-저급-알킬, 시클로알킬, 폴리할로-저급-알콕시, 히드록시, 저급-알콕시, 카르복시, 히드록시메틸, 포르밀, 아미노 메틸, 저급-알킬설포닐, 폴리할로-저급-알킬설포닐, 저급-알킬설포닐아미노설포닐 및 저급-알콕시폴리-저급-알킬렌옥시로부터 선택된 1-2개 치환체들이고; -CHR2-기는 항상, 앞서 정의된 바와 같은 L부분의 이종원자에 부착되거나 R1부분의 이종원자에 부착되고, 단, (ⅰ)m 및 m이 0이고 R2R3및 R4가 모두 수소일 R1은 할로겐 일수 없고, ⅰ) m 및 n이 0이고, n이 1이고, L이 -S-이고, R2R3및 R4가 각각 소수일때, R1은 1-페닐-1H-(5-테트라졸릴)일 수 없고; (ⅲ)m이 0이고, n이 1이고, L이 -O- 또는 -S-이고, R2R3및 R4가 모두 수소일때, R1은 저급 알카노일 일수없고; (ⅳ)m이 0이고, n이 1이고, L이 -O-, -S- 또는 -SO-이고, R2, R3및 R4가 모두 수소이거나, m이 0이고, n이 1이고, L이 -S-이고, R2및 R4가 수소이고, R3가 할로겐이거나, m이 0이고, n이 1이고, L이 -SO- 또는 -SO2- 이고, R2가 카르보-저급-알콕시이고, R3및 R4가 모두 수소일때, R1은 페닐 또는 치환페닐 일 수 없다.
- 제1항에 있어서, R3가 수소이외의 것이고; LnR1이 이탈기이고, 그의 산 형태가 약 7이하의 pKa 값을 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서, L은 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고;m및 n은 각각 독립적으로 0또는 1이고; R1은 할로겐, 저급-알카노일, 1-옥소-6 또는 7-페날레닐, 페닐(또는 할로겐 또는 니트로에 의해 치환된 페닐) 또는, 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴(이후에 정의된 바와 같은 R2가 페닐티오이외의 것일때), 피리미디닐, 2-벤조옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-프탈아미딜, 2-(1,3,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 4-(5-옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 4-(5-티옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,3-트리아졸릴), 2-이미다졸릴 또는 3-(1,2,4-트리아졸로〔4,3-a〕-피리디닐)로 부터 선택된 헤테로시클릴 또는, 저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 시클로알킬, 3-또는 4-피리디닐, 칼르복시-저급-알킬, 저급-알콕시카르보닐-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노카르보닐-저급 알킬, 4-모르폴리닐-저급-알킬, 또는 페닐(또는 아미노, 적브-알칸아미도, 카르복시-저급-알칸아미도, 카르복시 또는 카르보-저급-알콕시에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의의 유용한 질소원자상 에 치환된 상기 헤테로시클릴 기를 또는, 니트로, 저급-알킬, 아미노, 시클로알킬아미노, 머캅토, 저급-알킬티오, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬티오, 4-모르폴리닐-저급-알킬티오, 1-피페리디닐-저급-알킬티오, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐(또는 저급-알칸아미도에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의의 유용한 탄소원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴 기들이고; R2는 수소, 카르보-저급-알콕시, 페닐 또는 페닐티오이고; R3는 수소, 할로겐, 일차 또는 이차 저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시, 페닐, 플루오로-저급-알킬, 저급-알케닐 또는 시아노이고; R4는 수소, 할로겐, 니트로, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬 히드록시, 저급-알콕시 또는 저급-알콕시에톡시에톡시인 화합물.
- 제3항에 있어서, L은 -S-, -SO- 또는 -SO2-이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R1은 1-옥소-6또는 7-페날레닐, 또는 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴(이후에 정의된 바와같은 R2가 페닐티오이외의 것일때), 피리미디닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-프탈아미딜, 2-(1,3,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸), 4-(5-옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 4-(5-티옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,4-트리아졸릴), 2-아미다졸릴 또는3-(1,2,4-트리아졸로〔4,3-a〕-피리디닐)로 부터 선택된 헤테로시클릴 또는, 저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 시클로알킬, 3-또는 4-피리디닐, 카르복시-저급-알킬, 저급-알콕시카르보닐-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노카르보닐-저급 알킬, 4-모르폴리닐-저급-알킬, 또는 페닐(또는 아미노, 저급-알칸아미도, 카르복시-저급-알칸아미도, 카르복시 또는 카르보-저급-알콕시에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의의 유용한 질소원자상에 치환된 상기 헤테로시클릴 기들 또는, 니트로, 저급-알킬, 아미노, 시클로알킬아미노, 머캅토, 저급-알킬티오, 디-저급-알킬 아미노-저급-알킬티오, 4-모르폴리닐-저급-알킬티오, 1-피페니디닐-저급-알킬티오, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐(또는 저급-알칸아미도에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의의 유용한 탄소원자상에 치환된 상기 헤테로시클릴 기들이고; R2는 수소, 카르보-저급-알콕시, 페닐또는 페닐티오이고; R3는 수소, 할로겐, 일차 또는 이차 저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시, 또는 페닐이고; R4는 수소, 할로겐, 니트로, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬, 히드록시, 저급-알콕시또는 저급-알콕시에톡시에톡시인 화합물.
- 제3항에 있어서, L은 -O-, -S-, -SO- 또는 -S02-이고; m및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R1은 할로겐, 저급-알카노일 또는 페닐티오이고; R3는 수소, 할로겐, 일차 또는 이차-저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐이고; R4는 수소, 할로겐, 니트로, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬, 히드록시, 저급-알콕시 또는 저급-알콕시에톡시에톡시인 화합물.
- 제4항에 있어서, R3가 수소이외의 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, R3가 수소이외의 것인 화합물.
- 제6항에 있어서, R1이 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴 또는 2-(1,3,4-티아디아졸릴) 또는 제6항에 정의된 바와 같은 치환체들에 의해 고리 탄소 또는 질소 원자상에 치환된 상기 기들인 화합물.
- 제7항에 있어서, R1이 할로겐인 화합물.
- 제8항에 있어서, L은 -S-이고, R1은 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴 또는 2-(1,3,4-티아디아졸릴)이고; R2는 수소이고, R3는 할로겐, 일차 또는 이차-저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시 도는 또는, 제8항에서 정의된 바와 같은, 치환체들에 의해 고리 탄소 또는 질소 원자상에 치한된 상길 R1기들인 화합물.
- 제8항에 있어서, m및 n이 각각 0이고, R1이 5-티옥소-1-테트라졸릴인 화합물.
- 제10항에 있어서, m이 1인 화합물.
- 제10항에 있어서, m이 0이고, R3가 할로겐, 일차 또는 이차 저급-알킬, 저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐인 화합물.
- 제11항에 따르는 4-클로로-2-(4-페닐-5-티옥소 테트라졸-1-일메틸)사카린.
- 제11항에 따른 4-아소프로필-2-〔4-(3-피리딜)-5-티옥소테트라졸-1-일-메틸〕사카린.
- 제4항에 다르는 2-〔3-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오)-1-프로페닐〕사카린.
- 제4항에 따르는 2-(5-〔2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오〕-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-클로로-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-메틸-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-브로모-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-이소프로필-2-〔1-(3-피리딜)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕사카린.
- 제13항에 따르는 4-(3-펜틸)-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티올 메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-에틸-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4,5-디메톡시-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-이소프로필-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-(n-프로필)-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-이소프로필-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-(2-부틸)-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-에톡시-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-이소프로폭시-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-이소프로필-2-〔1-(N,N-디메틸아미노카르보닐메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕사카린.
- 제13항에 따르는 4,6-디메톡시-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-페닐-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-이소프로필-2-(5-〔2-{1-피페리디닐)에틸〕-1H-테트라졸-5-일티오메틸}사카린.
- 제13항에 따르는 2-{5-〔2-(1-피페리디닐)에틸티오〕-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-이소프로필-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린.
- 2-(4-니트로페녹시메틸)사카린.
- 2-플루오로메틸사카린.
- 2-〔4-(4-모르폴리닐설포닐)페녹시메틸〕사카린.
- 2-(2,6-디클로페녹시메틸)사카린.
- 제13항에 따르는 4-이소프로필-6-메톡시-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일-티오메틸)사카린.
- 하기 일반식을 갖는 2-할로메틸사카린을 산-받게 존재하에 L2R1부분의 알칼리 금속 염 또는 L2R1부분과 반응시키는 것을 구성되는, 제1항에 따르는 화합물의 제조방법:(상기식에서, X는 할로겐이고, n, L, R1, R3및 R4이 할로겐이 아닌 것을 제죄하고 제1항에 주어진 의미를 갖는다.)
- 하기 일반식을 갖는 2-비치환 사카린의 알칼리 금속 또는 탈륨염을 할로-CHR2-LnR1반응시키는 것으로 구성되는 m이 0인 제1항에 따는 화합물의 제조방법:(상기식에서, n,L,R1,R2,R3및 R4는 제1항에서 주어진 의미를 갖는다).
- 하기 일반식을 갖는 2-비치환 사카린의 알칼리 금속 또는 탈륨염:을 3-클로로-3-(페닐티오)프로필-L2R1종과 반응시키고나서, 샐성물:을 과산으로 산화시켜 상응하는 2-{1-〔1-(페닐설피닐)-3-LnR1-프로필〕}사카린을 얻고 후자를 가열시켜 m이 1이고, n, R1, R2, R3및 R4가 제1항에 주어진 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 것으로 구성되는, m이 1인 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.
- R3가 메틸인 상응하는 화합물을 불황성 유기용매내에서 저급-알칼 리튬 2몰 당량과 반응시키고; 결과되는 리튬 염을 -50℃ 내지 -80℃범위의 온도에서 저급-알킬 할토겐화물과 반응시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식을 갖는 화합물의 제조방법.상기식에서, R3는 C2-10인 일차 저급-알킬기이고; R4는 수소 또는, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 저급-알칸아미도, 페닐-저급-알칸아미도, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬설포닐아미노, 폴리플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, 저급-알킬, 폴리할로-저급-알킬, 시클로알킬, 폴리할로-저급-알콕시, 히드록시, 저급-알콕시, 카르복시, 히드록시메틸, 포르밀, 아미노메틸, 저급-알킬설포닐, 폴리할로-저급-알킬설포닐, 저급-알킬설포닐-아미노설포닐 및 저급-알콕시플리-저급-알킬렌옥시로부터 선택된 1-2개 치환체들이다.
- 하기 일반식을 갖는 화합물:(상기식에서, R3는 일차 저급-알킬이고; A1K는 저급-알킬이고, R4는 상기된 의미를 갖는다)을 불활성 유기 용매내, -50℃ 내지 -80℃ 범위 온도에서 저급-알칼리튬 1몰 당량과 반응시키고; 결과되는 리튬염을 이산화황과 반응시키고나서 히드록실아민설폰산의 알칼리 금속 염과 반응시키고; 겨로가 되는 2-아미노설포닐-6-(일차-또는 이차-저급-알킬)-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드를 산 매질에서 가열시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식을 갖는 화합물의 제조방법:상기식에서, R3는 일차 또는 이차 저급-알킬이고; R4는 수소 또는, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 저급-알칸아미도, 페닐-저급-알칸아미도, 디페닐-저급-알카너아미도, 저급-알킬설포닐아미노, 폴리플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, 저급-알킬, 폴리할로-저급-악킬, 시클로알킬, 폴리할포-저급-알콕시, 히드록시, 저급-알콕시, 카르복시, 히드록시메틸, 포르밀, 아미노메틸, 저급-알킬설포닐, 폴리할로-저급-알킬설포닐, 저급-알킬설포닐-아미노설포닐 및 저급-알콕시폴리-저급-알킬렌옥시로부터 선택된 1-2개 치환체들이다.
- 제1항에 따르는 조건(ⅰ),(ⅱ) 및 (ⅲ)은 적용되지 않는반면, 제1항에 따르는 조건(ⅳ)는 적용되는 즉, m이 0이고, n이 1이고, L이 -O-, -S-또는 -SO-이고, R2,R3및 R4가 수소이고,R3가 할로겐일때 또는, m이 0이고, n이 1이고, L이 -SO- 또는 -SO2-이고, R2가 카르보-저급-알콕시이고, R3및 R4모두가 수소일 때, R1은 페닐 또는 치환 페닐일 수 없는, 단백질 분해 효소 저해 유효량의 제1항 내지 제46항중 어느 한항에 따르는 화합물, 및 제약학적 담채로 구성되는, 퇴행성 질병을 치료하기 위한 조성물.
- 제1항에 다르는 조건(ⅰ),(ⅱ),(ⅲ)은 적요되지 않는반면, 제1항에 따르는 조건(ⅳ)는 적용되는, 즉 m이 0이고, n이 1이고, L이 -O-, -S- 또는 -SO-이고, R2, R3및 R4가 모두 수소일 때 또는, m이 0이고, n이 1이고, L이 S이고, R2및 R4가 수소이고, R3가 할로겐일때 또는, m이 0이고, n이 1이고, L이 -SO-또는 -SO2-이고, R2가 카르보-저급-알콕시이고, R3및 R4모두가 수소일때, R1은 페닐 또는 치환 페닐일 수 없는, 단백질 분해효소 저해 유효량의 제1항 내지 제41항중 어느 한항에 따르는 화합물을 함유하는 약물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 퇴행성 질병의 치료방법.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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