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KR900003406B1 - 벤조디아제핀 동족체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

벤조디아제핀 동족체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR900003406B1
KR900003406B1 KR1019850004551A KR850004551A KR900003406B1 KR 900003406 B1 KR900003406 B1 KR 900003406B1 KR 1019850004551 A KR1019850004551 A KR 1019850004551A KR 850004551 A KR850004551 A KR 850004551A KR 900003406 B1 KR900003406 B1 KR 900003406B1
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KR
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benzodiazepin
methyl
fluorophenyl
phenyl
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KR1019850004551A
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엠. 프레이딩거 로져
지. 보크 마크
이. 에반스 벤
Original Assignee
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
제임스 에프. 노튼
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
벤조디아제핀 동족체 및, 이를 함유하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 콜레시스토키닌(CCK) 수용체에 특이적으로 결합하여 CCK-관련 질환의 치료 및 예방에 유효한 CCK 길항제인 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 벤조디아제핀 동족체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소, C1내지 C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐,-(CH2)mCOOR6-(CH2)n-사이클로 저급 알킬,-(CH2)m-CN,-(CH2)mNR4R5,-(CH2)m-CONR4R5또는-(CH2)nCX3 10이며 ; R2는 수소, 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐(여기에서 치환체는 할로, 저급알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카복실, 카복시 저급 알킬, 니트로,-CF3및 하이드록시중의 하나 또는 둘일 수 있다), -(CH2) m
Figure kpo00002
-(CH2)SCH3,-(CH2) mSOCH3,-(CH2)n,
Figure kpo00003
-(CH2)n-NR18SO2-(CH2)qR7또는-CHR7이며 ; R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 사이클로저급알킬이고; R6는 수소, 저급 알킬, 사이클로저급 알킬, 치환되거나, 비치환된 페닐, 또는 치환되거나 비처환된 케닐 저급 알킬이며, 여기에서 페닐 또는 페닐저급 알킬 치환체는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로 및 CF3중의 하나 또는 물 일수 있고 : R7및 Ra 7는 독립적으로 α-또는 β-나트핀,
Figure kpo00004
치환되거나 비치환된 페닐(여기에서 치환체는 할로,-NO2,-OH,-NR4R5, CF3, CN, SCF3, CH≡C, CH2SCF3,
Figure kpo00005
OCHF2, SH, S-페닐, PO3H, 저급알킬, 저급알콕시 및 저급알킬티오중의 하나 또는 둘일 수 있다).
Figure kpo00006
Figure kpo00007
에서 q는 0 또는 1이 아니고,
Figure kpo00008
에서 q는 0이 아니며; R8은 수소, 저급알킬, 사이클로저급알킬,-(CH2)m-CONH2, -(CH2)mCOOR6, -(CH2)n-사이클로저급알킬, -(CH2)mNR4R5
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
이고 : R9및 R10은 독립적으로 수소,-OH 또는-CH3이며 ; R11및 R12는 독립적으로 저급알킬 또는 사이클로 저급알킬이고 ; R13는 수소, 산소, 저급알킬, 아실 또는 사이클로 저급알킬이며 ; R14는 저급알킬 또는 페닐저급알킬이고 ; R15는 수소, 저급알킬,
Figure kpo00011
또는-NR16R17이며; R16및 R17은 독립적으로 수소 또는
Figure kpo00012
이고 ; R18은 수소,
저급알킬 또는 아실이며 ; m은 1 내지 4이고 ; n은 0 내지 4이며 ; p는 그의 인접부위에서
Figure kpo00013
가 불포화된 경우에는 0이고, 그의 인접부위에서
Figure kpo00014
가 포화된 경우에는 1이며, 단 R13이 산소이면 P가 1이고,
Figure kpo00015
는 불포화되며 ; q는 0 내지 4이고 ; r는 1 또는 2이며 ; X1는 수소,-NO2, CF3,CN, OH저급알킬, 할로, 저급알킬티오, 저급알콕시, -(CH2)nCOOR6, 또는
Figure kpo00016
-NR4R5이고; X2및 X3는 독립적으로 수소,-OH,-NO2, 할로, 저급알킬티오, 저급알킬,
Figure kpo00017
또는 저급알콕시며 ; X4는 황, 산소, CH2또는 NR8이고; X5는 수소, CF3, CN,-COOR6, NO2또는 할로이며 ; X6은 산소 또는 HH 이고 ; X7은 산소, 황, HH 또는 NR15이며, 단 R1이 H가 아닌 경우에만 X7은 NR15닐 수 있고 : R8은 수소 똑는 저급알킬이며; X9및 Xa 9는 독립적으로 NR18또는 산소이고 ; X10은 불소, 염소 또는 브롬이며 ;
Figure kpo00018
는 포화 또는 불포화 결합이다.
본 발명의 관련 발명으로, 본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조용 출발물질은 발명의 명칭을 "아실아미노 페닐케톤 및 아민"으로 하여 1984년 6월 26일 출원된 미합중국 특허원 제624,853호에 기술되어 있다.
또한 본 발명은 1984년 6월26일 출원된 미합중국 특허원 제624,854호의 연속출원(ClP)인 1985년 2월25일 출원된 미합중국 특허원 제705,272호의 ClP에 상응한다.
콜레시스토키닌(CCK)은 최초로 단리된 형태에서는 33개의 아미노산으로 구성된 신경펩타이드이다[참조 : Mutt and Jorpes, Biochem. J. 125, 678(1971)]. CCK는 또한 순환중에서는 39, 12 및 8개의 아미노산형태로 발견된다. 카복실 말단 옥타펩타이드(CCK-8)는 완전한 활성을 갖는 최소서열이다. 가스트린은 순환중에서 34, 17 및 14 아미노산형으로 발견되며 C-말단펜타펩타이드 Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NHR2가스트린의 동일성이 있기 때문에 CCK와 관련이 있으며, CCK는 위장관계 조직과 중추신경계 모두에 존재한다. [참조 : V. Mutt, Gastrointestinal Hornones, G. B. J. Glas, Ed, Raven Press, N. Y. P. 169 및 G. Nisson, ibid, P. 127]. CCK는 식욕 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 믿어지며, CCK는 생리학적 과다 호르몬이다[참조 : G. P. Snith, Eating and Its Disorders, A. J. Stunkard and E. Stellar, Eds, Raven, Press, New York, 1894, P 67].
CCK의 그밖의 작용중에는 결장 운동성 촉진, 담낭 수축 촉진, 췌창 효소 분비 촉진 및 위공보 억제등이 있다. 보고된 바에 의하면 CCK는 특정 중뇌 뉴톤에서 도파민과 함께 존재하며 따라서 그 자신의 작용으로 신경전달물질(neurotransmitter)로서 작용할 뿐 아니라 뇌에서의 도파민 효능계의 작용화에도 작용을 할 수 있다 [참조 : A. J. Prange et al., "Peptides in the Central Nervous System", Ann. Repts. Med. Chem. 17, 31, 33(1982) 및 여기에 언급된 참고문헌 : J. A. Williams, Biomed. Res. 3,107(1982) 및 J. E. Morley. Life Sci. 30,479(1982) ] .
가스트린의 주작용은 위로부터 수분 및 전해질의 분비를 촉진시키는 작용이며, 따라서 가스트린은 위산분비 조절에 관여한다.
CCK 길항제는 동물, 특히 인간의 위장관계, 중추신경계 및 식욕조절계에 있어서의 CCK-관련 절환을 치료 및 예방하는데 유효하다.
CCK 길항제는 또한 아편-개재된 진통작용을 강화 및 저속시키는테도 유효하며 따라서 통증의 치료에도 유용성을 갖는다[참조 : P.L.Faris et al., Science, 226,1215(1984)]. CCK수용체 길항제서는 3가지 주요한 계열의 화학 약품들이 보고되어 있다. 하나의 계열은 사이클릭 뉴클레오 타이드의 유도체로 이에 대한 상세한 구조-작용연구에 의해, 이 계열의 여러 화합물중에서 디부티릴 사이클릭 GMP가 가장 강력한 것으로 입증되었다[참조 : N.Barlos et al., Am. J. Physiol., 242,G 16l(1982) 및 P.Robberecht et al., Mol., Pharmacol., 17,268(1980)] .
두번째 계열은 CCK의 C-말단 단편 및 동족체인 펩타이드 길항제이다. 최근에 행해진 구조-작용 연구에 의해, 더 긴 CCK 단편(Cbz-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-ASp-NH2)뿐아니라 CCK의 더 짧은 C-말단 단편(Boc-Met-Msp-Phe-NH2, Met-Asp-Phe-NH2)도 모두 CCK 길항제로써 작용할 수 있음이 입증되었다 [참조 : R.T.Jensen et al., Biochem. Biophys. Acta., 757,250(1983) 및 M.Spanarkel et al., J.Biol, Chem., 258,67(1983)]. 이들 중, 더 긴 CCK 단편(cbz-Tyr(SO3H)-Met-G1y-Trp-Met-Asp-NH2)은 최근에 부분 효능제인 것으로 보고되어 있다 [참조 : J.M.Howard et al.,Gastroenterololgy 86(5), Port 2,1118(1984)]. 세번째 계열은 CCK 수용체 길항제는 아미노산 유도체, 즉 글루타람산의 유도체인 프로글루미드 및 파라-클로로벤조일-L-트리프로판(벤조트리프트)을 포함한 N-아실트리프로판 이다[참조 : W.F.Hahne et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 78,6304(1981) 및 R.T.Jensen et al., Biochem.Biophys.Acta., 761,269(1983)]. 이들 화합물들은 모두 비교적 약한 CCK 길항제이다(IC50: 10-4내지 10-6M, 일반적으로는 10-4M이지만 펩타이드의 경우에는 10-6M까지 내려간다). 펩타이드 길항제는 안정성 및 흡수에 있어서 상당한 문제점을 가지고 있다.
가스트린 길항제는 인간 및 동물의 위장 관계에서 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome), 강(antral; 腔)G 세포 비후 및 기타 가스트린 활성을 저하시키는 것이 치료의 목적인 질환들과 같은 가스트린-관련 질환을 치료 및 예방하는데 유용하다. 생체내에서의 가스트린 효과에 대한 효과적인 수용체 길항제는 없다[J.S.Morley,Gut Pept.Ulcer Proc.,Hiroshima Symp.2nd,1983,pl]. 프로글루미드 및 특정 펩타이드와 같이 매우 약한 시험관내 길항제가 보고되었다[J.Martineg,J.Med.chem.,27,1597(1984) ] .
벤조디아제핀(BZD)구조를 갖는 계열의 화합물은 치료제로서, 특히 중추신경계(CNS) 약제로써 폭발적으로 널리 사용되는 약제이다.
이들 화합물은 시험관내에서 "벤조디아케핀 수용체"에 대한 강력한 결함을 나타내지만, CCK 또는 가스트린 수용체에 대해 결합하는 것으로 보고되지는 않았다. 벤조디아제핀은 CCK-유도된 랫트의 해마뉴론의 활성화에 대해 길항하는 것으로 확인되었지만, 이 효과는 CCK 수용체가 아니라 벤조디아제핀 수용체에 의해 기재된다[참조 : J. Bradwejn et al., nature, 312,363 (1984)]. 보고된 BZD 화합물중의 대부분은 6원환의 3-위치에 부착된 치환체를 함유하지 않는다. 3-치환체는, 특히 크기에 있어서의 증가를 가지고 오는 것으로써, CNS 활성을 저하시키는 것으로 본 분야에서 잘 알려져 있다. CNS 활성을 위해 바람직한 3위치에서의 입체 화학은 S 이며, 이것은 L-트리트토판과 같은 L-아미노산에 상응한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 특히 3-위치에 치환체가 존재한다는 점에서 선형기술의 BZD 화합물들과는 구별되는 화합물이다. 일반식(Ⅰ)화합물은, 특히 치환체의 크기를 증가시킴에 따라, CCK 수용체에는 강력하게 결합하지만, BZD 수용체에는 단지 약하게 결합한다. 일반식(Ⅰ)화합물의 바람직한 입체 화학은 선행기술의 BZD 화합물의 입체화학과는 반대된다.
본 발명에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 콜레시스토키닌(CCK)의 길항제이며 CCK 수용체에 특이적으로 결합한다는 것을 알게되었다.
이러한 CCK 길항제는 포유동물, 특히 인간의 위장관계, 중추신경계 및 식욕조절계에서의 CCK-관련 질환을 치료 및 예방하는데 유효하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 가스트린 길항제이다. 이들은 위장궤양, 졸링거-엘리슨 중후군 복강 G 세포 과운동성 및 기타 가스트린 활성의 저하를 치료의 목적으로 하는 질환들의 치료 및 예방에 유효하다.
본 발명에 따라 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 벤조디아제핀 동족체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에서, 화합물 구조중 특정 표현이 1번 이상 나오는 경우에 각 표현의 정의는 동일 구조내의 각 위치에서 서로 독립적이다. 따라서 환 단편 구조
Figure kpo00019
는 각각의 P가 독립적으로 1 또는 0이기 때문에 R13이 산소가 아닌 경우에 3가지 구조
Figure kpo00020
를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 바람직한 입체 화학은 D-트리프토판과 관련되어 있으며, 여기에서 일반식(Ⅰ)의 C2및 N4는 D-트리프토판의 카보닐 탄소와 α-아미노 N에 상응하며, R3는 인돌릴 메틸 측쇄의 위치에 존재한다.
본 명세서에서 사용된 것으로, "할로"는 F,C1,Br 또는 I이며 ; 저급 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로, 여기에는 메틸 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이 포함되고 ; 저급 알콕시 및 저급알킬티오에서 알킬부분은 전술한 바와같은 저급알킬이며 ; 사이클로저급알킬은 탄소수 3내지 5의 사이클로알킬이고 ; 저급알케닐은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알케닐이며 ; 아실은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이고 ; 저급알키닐은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알키닐이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된, 일반식(Ⅰ)화합물의 통상적인 비독성염 또는 4급 암모늄을 포함한다. 예를들면 이러한 통상적인 비독성염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시 말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로 염은 유리 염기 또는 산을 적합한 용매 또는 여러가지 용매의 혼합물중에서 화학량론적양 또는 과량의 목적하는 염을 형성하는 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
일반식(Ⅰ)의 산의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 일반식(Ⅰ)의 산을 적절한 양의 염기, 예를들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알카리 금속 또는 알카리토금속의 수산화물, 또는 아민(예 : 디벤질에틸렌 디아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민 등)과 같은 유기염기 또는 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등과 같은 4급 암모늄 하이드록사이드 등으로 처리하는 것과 같은 통상적인 방법에의해 용이하게 제조한다.
본 발명의 한가지 태양은 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법이다.
본 발명의 다른 태양은 포유동물, 특히 인간의 위장관계, 중추신경계 및 식욕 조절계의 질환을 치료 및 예방하는데 있어서의 일반식(Ⅰ)화합물의 용도이다. 특히, 일반식(Ⅰ)화합물은 위산 분비, 위장관 운동성, 췌장 분비 및 도파민성 작용에 있어서의 질환을 치료 및 예방하는테 유효하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 특히 자극성 장증후군의 치료 및 예방에 유효하다.
본 발명의 추가의 태양은 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 조성물이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 약제로서의 유용성은 이물 화합물의 CCK 및 가스트린 길항작용에 의한 것이다. 이들 화합물은 특히 CCK 및 가스트린이 관련될 수 있는 질환, 예를들면 자극성 장 증후군, 궤양, 췌장액 또는 위액의 과도한 분비, 급성 췌장염, 장운동장애, 통증(이 경우에는 아편의 진통작용을 강화)과 같은 위장관계 질환, 및 신경 이완성 질환, 만발성 운동 장해, 파킨슨씨 질환, 정신병 또는 질레스드라토테트 증후군(Gilles de la Tourette Syndrome)과 같은 CCK와 도파민의 상호작용에 의해 야기되는 중추신경계 질환, 식욕조절계의 장애, 졸립거-엘리슨 증후군 및 강(腔) G 세포 비후등의 질환을 치료 및 예방하는테 유효하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 표준 약제학적 실행 방법에 따른 약제학적 조성물로써 인간에게 투여할 수 있다. 화합물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 비경구 투여 방법에는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 및 국소 투여 방법이 포함된다.
본 발명의 CCK 또는 가스트린 길항제의 경구 투여를 위해서는, 선택된 화합물은 예를들어 정제 또는 캅셀제의 형태로, 또는 수용액 또는 수성 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여용인 정제의 경우에 통상적으로 사용되는 담체에는 락토즈 및 옥수수 전분이 포함되고, 마그네슘 스테아테이트와 같은 활탁제를 통상 첨가한다. 캅셀제 형태로 경구투여하는 경우에, 유용한 회석제는 락토즈 및 건조 옥수수 전분이다. 경구 투여용으로 수성 현탁액을 필요로 하는 경우에는 활성성분을 유화 및 현탁화제와 혼합한다. 경우에 따라 감미제 및/또는 향료를 첨가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여하기 위해서는 일반적으로 활성성분의 멸균 용액을 제조하고 용액의 pH는 적절히 조성 및 완충되어야 한다. 정맥내 투여시, 용질의 충농도는 제제가 등장성이 되도록 조정하여야 한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 인간에게서 CCK 또는 가스트린의 길항제로 사용하는 경우, 1일 용량은 통상 전문의에 의해 결정된다. 또한 투여용량은 각 환자의 연령, 체중 및 반응과 환자의 증상의 중증도에 따라 변환한다. 그러나 대부분의 경우에, 유효 1일 용량은 약 0.05mg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 0.5mg 내지 약 20mg/kg으로 한번에 복용하거나 분할하여 복용한다.
그러나 몇가지 경우에는 상기 용량 범위를 벗어나는 용량을 사용하는 것이 필요할 수도 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 반응도식에 따라 제조된다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
여기에서(24) 화합물에서 R1및/또는 R8이 에스 테르[(CH2)nCOO-C1-C3알킬]잔기이면, 이 그룹은 통상적 방법으로 가수분해하여 상응하는 산잔기를 수득하거나 NH3로 처리하여 상응하는 아미드잔기를 얻을 수 있다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
반응도식 I에서 2-아미노아릴케톤(1), 바람직하게는 아릴 환에 여러가지 치환체, 바람직하게는 할로 치환체를 함유하는 2-아미노-벤조페논은 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 기타 통상의 펩타이드 커플링제를 사용하여 N-보호된 D-아미노산(2), 바람직하게는 Boc-아미노산에 결합시킨다. 생성물(3)은 에틸아세테이트레이트중에서 산, 바람직하게는 무수 HCl로 처리하여 N-탈보호시킴으로써 2-아미노 아릴케톤의 α-아미노아실 유도체(4)를 수득한다. 한편, 이와 동일한 생성물은 2-아미노아틸케톤(1)을 아미노산과 PCl5-AcCl로 부터 제조된 D-아미노산의 산클로라이드 염산염(5)으로 처리하여 수득한다.
이 α-아미노아실 유도체(4)를 염기로 바람직하게는 메탄올중에서 수성 수산화 나트륨으로 처리하면 유리염기(6)가 생성되고, 이를 메탄올성 염기중에서 2 내지 120시간, 바람직하게는 48시간동안 교반하면 폐환되어 3,5-이치환된 벤조디아제핀(7)이 생성된다. 한편,다른 방법으로 3,5-이치환된 벤조디아제핀(7)은 2-아미노 아릴케톤(1)을 D-아미노산의 에스테르(8), 바람직하게는 에틸 또는 메틸 에스테르와, 바람직하게는 환류 피리딘 중에서 2 내지 48시간, 바람직하게는 18시간 동안 가열함으로써 수득된다.
또한 반응도식 V에 따르면, 케톤(1)은 DCC 또는 기타 통상의 펩타이드 커플링제를 사용하여 화합물(2b)와 같은 N-프탈릴 아미노산과 결합시켜 생성물(3b)를 수득할 수도 있다.
화합물(3b)를 탈보호시키고 하이드라진으로 처리하여 화합물(9)(R1=H, R3=(CH2)n×9H)로 폐환시킬수 있다. 또한 화합물(3b)를 우선 수소화 나트륨으로 처리하고 이어서 디메틸포름 아미드(DMF)중에서 알킬 할라이드로 처리하여 알킬화시켜 알킬유도체(3c)를 수득할 수도 있다. 이 생성물을 하이드라진으로 처리하면 N1-알킬 벤조디아제핀(9)(R3=(CH2)n×9H)이 생성된다.
화합물(9)(R3=(CH2)n×9H)를, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 알킬 할라이드 또는 디알킬 설페이트로 처리하여 알킬화하거나, 산 할라이드 또는 산무수물로 처리하여 아실화시킨다. 생성물은 알킬 및 아실유도체(9)(R3=(CH2)n×9(CH2)gR7또는
Figure kpo00037
이다.
화합물(9)(R3=(CH2)nNH2)에서 3-아미노 작용기의 보호, 바람직하게는 벤질클로로포르메이트에 의한 보호로 아실유도체(27)이 생성된다. 이 물질(27)을 P2S5,또는 바람직하게는 톨루엔중의 라웨슨(Lawesson)시약으로 처리하여 티오아미드(28)을 수득하고, 이것을 에탄올중에서 라니닉켈을 사용하여 아민(29)으로 전환시킨다. 얻어진 생성물(29)를 가수소분해에 의해, 또는 바람직하게는 브롬화수소산의 작용에 의해 탈보호시켜 상응하는 아미노 화합물(30)을 수득한다. 아미노 화합물(30)을 알킬 할라이드 또는 디알킬 설포네이트로 처리하여 알킬화시키거나 트리에틸아민과 산결합제 존재하의 카복실산 할라이드 또는카복실산 무수물 또는 바람직하게는, 디사이클로헥실-카보디이미드와 같은 펩타이드 커플링제 존재하의 카복실산으로 아실화시켜 알킬 또는 아실 유도체(31)를 수득한다.
반응도식 I에서, 3,5-이치환된 벤조디아제핀(7)을 또한 디메틸포름아미드(DMF)중에서 수소화나트륨으로 처리하고 이어서 알킬 할라이드로 처리하여 1-알킬 유도체(9)를 수득한다. 이 화합물(9) 또는 1-치환된 모화합물(7)을, 바람직하게는 15℃에서 나트륨 시아노보로하이드라이드와 아세트산을 사용하여, 환원시켜 상응하는 4,5-디하이드로화합물(10)을 생성시킨다. 이 화합물(10)을 알킬 할라이드 또는 디알킬 설페이트로 처리하여 N4상에서 알킬화시킨다. 또한, 4,5-디하이드로 화합물을, 바람직하게는 트리에틸아민과같은 염기의 존재하에서, 아실할라이드 또는 무수물로 처리하여 N4상에서 아실화시킨다.
생성물은 알킬 또는 아실유도체(11)이다. 또한 R1이-(CH2)nCOOR6(R6는 H가 아니다)인 경우에는 화합물(9)를 메탄올중에서 수산화 나트륨과 같은 염기로 처리하여 산(9)(R1=(CH2)mCOOH)를 생성시킨다.
3,5-이치환된 벤조디아제핀(7)을 알킬-또는 아릴마그네슘 할라이드, 바람직하게는 메틸마그네슘 요오다이드로 처리하여 디하이드로 화합물(12)을 생성시킨다. 생성물을,3,5-이치환된-4,5-디하이드로 유도체에 대해 기술한 바와같이, 질소상에서 알킬화 및 아실화시켜 유도체(13)를 생성시킨다.
3,5-이치환된 벤조디아제핀(7)을 P2S5또는 라웨슨 시약(2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄)으로 처리하여 2-티온(14)을 수득한다. 이 화합물(14)을 라니닉켈로 환원시켜 2-치환된 화합물(15)을 생성시킨 후, 이를 상기 화합물(7)에 대해 기술한 바와같이 알킬할라이드 또는 설페이트로 알킬화하거나, 아실 할라이드 또는 무수물로 아실화하거나, 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원시키거나, 또는 알킬-또는 아릴 마그네슘 할라이드로 치환시킨다.
3,5-이치환된 벤조디아제핀(7)에서 3위치에 인돌부분을 함유하는 치환체, 바람직하게는 3-인돌릴메틸이 존재하는 경우에는, 이를 트리에틸실란/TFA로 환원시켜 상응하는 인돌린(16)을 수득한다. 한편, 이러한 화합물을 HCl-디메틸설폭사이드로 산화시키면 옥스인돌(17)이 생성된다. 화합물(16) 및 (17)에 대해, 화합물(7)에 대해 기술된 것과 같은 반응들을 수행하면 알킬, 아실 및 디하이드로유도체를 수득할 수 있다. 이러한 방법들을 사용하여 디알킬, 알킬아실 및 트리알킬 화합물을 제조할 수도 있다.
3,5-이치환된 벤조디아제핀(7)을, 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산으로, 산화시켜 상응하는 4-N-옥사이드(7a)를 수득할 수도 있다.
한편 반응도식 II에서 보는 바와같이, 선행기술에 기술된 바와같은 방법으로 제조된 3-비치환된-5-치환-1-치환 또는 비치환된 벤조디아제핀(9)(R1=H)을 문헌[J.Org.Chem.,46,4945(1981)]의 방법에 따라 불활성 용매, 바람직하게는 THF중에서 염기, 바람직하게는 리튬 디이소프로필 아미드로 처리할 수 있다. 이렇게 하여 생성된 염을, 예를들어 벤질 브로마이드 또는 그라민 메트요오다이드를 사용하여, 알킬화시켜 화합물(9)를 수득할 수 있다. 생성된 라세미체는 분할하여 바람직한 3(R) 에난티오머를 얻거나 그대로 사용할 수 있다.
또한 방법으로, 염을 알킬 또는 아릴 알데히드, 케톤 또는 산할라이드 또는 무수물로 처리하여 l-하이드록시메틸렌 화합물(9)
Figure kpo00038
또는 (9)
Figure kpo00039
, 또는 1-케토메틸렌 유도체(9)
Figure kpo00040
및(32)
Figure kpo00041
수득할 수 있다.
산 할라이드 반응을 퍼옥사이드 함유 용매중에서 수행하는 경우에는 3-및 5-하이드록시 동족체, 각각 (20) 및 (21)이 수득될 수 있다.
하이드록시에틸렌 화합물(9)
Figure kpo00042
를 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 올레핀(18),(19) 및/또는 (22)를 수득할 수 있다.
또한 방법으로, 3-치환된 벤조디아케핀(9)은 3-비치환된 화합물(9)(R3=H)은 1,8-디아자비 사이클로[5,4,0]운테크-7-엔(DBU) 및 알킬 할라이드 또는 설페이트, 또는 바람직하게는 그라민 메트요오다이드와 같은 알킬화제로 처리하여 수득할 수 있다. 상술한 바와같이 분할을 행하여 바람직한 3(R)에난티오머를 수득할 수 있다.
3-아미노-5-치환-l-치환 또는 비치환된 벤조디아제핀(9)(R3=NH2)은 선행기술에 기술된 바와같이 제조한다. 다른 방법으로는 화합물(9)(R3=NH2)은 반응도식 IVb에 도시된 바와같이 제조한다. 3-비치환된 화합물(9)(R3=H)를 적절한 염기, 바람직하게는 칼륨 3급-부톡사이드로 처리하고 이어서 니트로소화제, 바람직하게는 이소아밀 니트레이트로 처리하여 옥심(9)(R3=NOH)를 수득하고, 이를 바람직하게는 라니 닉켈로 환원시켜 3-아미노 화합물(9)(R3=NH2)를 수득한다.
반응도식 Ⅲ에서 3-아미노 및 3-아미노 메틸-5-치환-1-치환 또는 비치환된 벤조디아제핀(23)을 알킬 할라이드 또는 α-할로산 및 에스테르를 사용하여 알킬화시켜 알킬 유도체(24)(R3=(CH2)nNH(CH2)qR7) 및 (9)
Figure kpo00043
를 수득한다. 아실 할라이드를 사용하여 아민(23)으로부터 상응하는 아미드(24)
Figure kpo00044
를 수득한다.
아민(23)을 이소시아네이트와 반응시키면 상응하는 우레아(24)
Figure kpo00045
가 생성된다. 또한 아민(23)을 N-보호되거나 비보호된 α-아미노산, 및 DCC, EDC 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 커플링제와 반응시켜 아미드(24)
Figure kpo00046
를 수득한다.
반응도식 Ⅲb에서 3-하이드록시-5-치환-7-치환 또는 비치환-1-치환 또는 비치환된 벤조 디아제핀(24)(R3=OH)를 아실 할라이드로 아실화시켜 에스테르(24)
Figure kpo00047
를 생성시킨다.
반응도식 IV에서는 3-클로로-5-치환-1-치환 또는 비치환된 벤조디아제핀(24)(R3=Cl)을 사용하여 아민을 모노알킬화시켜 3-치환된 아미노 화합물(24)(R3=NH2)를 수득한다. 또한 3-클로로화합물(29)을 1,2-에탄디아민 및 1,3-프로판 디아민으로 모노알킬화시켜 화합물(24)(R3=NH(CH2)NH2)를 수득할 수 있다. 이들 화합물을 알킬화하여 화합물(24)(R3=NH(CH2)nNH(CH2)qR7)를 얻거나 아실화하여 화합물
Figure kpo00048
을 수득한다. 또 다른 방법으로 후자의 두 화합물은 미리 모노-알킬화 또는 아실화시킨 디아민과 클로로 화합물(24)(R3=C1)로 부터 수득할 수 있다.
반응도식 Ⅲc에서 보는 바와같이, 3-치환-5-치환-7-치환 또는 비치환된 벤조디아제핀(24)(R1=H)를 DMF와 같은 적절한 용매중에서 수소화나트륨으로 처리하고 이어서 알킬할라이드로 처리하여 1-알킬 유도체(24)를 수득할 수 있다. 메틸 또는 에틸 아크릴레이트 또는 아크릴로니트릴과 같은 아크릴레이트를 알킬할라이드 대신에 사용하면 1-(2-치환된)에틸 화합물(24)(R1=∼Z)가 수득된다.
반응도식 IIId에서 보는바와같이, R3가 1-비치환된-2-또는 3-인돌릴인 R7을 함유하는 경우에 화합물(24)를 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 알킬 할라이드 또는 아크릴레이트(예를들면 메틸 또는 에틸 아크릴레이트 또는 아크릴로니트릴), 또는 Boc-페닐알리닌 무수물과 같은 활성화 아미노산으로 처리하여 더알킬화시킴으로써 R8이 상기 정의한 바와같으나 단, 수소는 아닌 상응하는 1-치환된 인돌 화합물(24)(반응도식 IIId)를 수득할 수도 있다.
R1및/또는 R8이 (CH2)m-COOMe 또는 (CH2)m-COOEt인 화합물(24)을 수성 용매,바람직하게는 수성 메탄올중에서 수산화 나트륨으로 처리하고 이어서 산성화시킴으로써 R1및/또는 R8이 (CH2)nCOOH인상응하는 산(24)을 생성시킬 수 있다. 한편 이들 동일 화합물을 수성 또는 무수 암모니아로 처리하여 R1및/또는 R8이 (CH2)nCONH2인 아미드(24)를 수득할 수 있다.
출발물질이 광학적 활성인 경우에 C3에서의 키랄리티(Chirality)는 합성에 의해 조절된다.라세미 출발물질이 사용되는 경우에는 라세미 생성물이 수득된다. 에난티오머는 분할방법에 의해 분리할 수 있다.
[일반식(Ⅰ)화합물의 시험관내 활성시험]
일반식(Ⅰ)화합물의 생물학적 활성은(1)125I-CCK 수용체 결합시험과 시험관내에서의 단리된 조직 표본, 및 (2)125I-가스트린 및3H-펜타가스트린 결합시험을 사용하여 평가한다.
재료 및 방법 :
1. CCK 수용체 결합(췌장)
CCK-33을 문헌[Sankara et al., J. Biol. Chem. 254 : 9349-935l,1979]에 기술된 방법에 따라125I-볼톤 훈터(Bolton Hunter) 시약(2000Ci/밀리몰)을 사용하여 방사성 표지시킨다. 수용체 결합은 추가의 프로테아제억제제, 페닐메탄 설포닐 플루오라이드 및 0-페난트롤린을 첨가하는 점에서 약간 변형시킨 이니스(Innis)와 스니더(Snyder)의 방법(Proc.Natl.Acad.Sci. 77 : 6917-6921, 1980)에 따라 수행한다. 여기에서 두가지 화합물, 페닐메탄설포닐 플루오라이드 및 O-페난트롤린은125I-CCK에 수용체 결합시험에 영향을 미치지 않는다.
스프라그-도울리(Sprague-Dawley)종 수컷 랫트(200 내지 350g)를 단두(decapitation)시켜 죽인 후, 전 췌장을 지방조직이 없도록 단리하여 20용적의 빙냉된 50mM 트리스 HCl(25℃에서 pH 7.7)내에서 브린크만 폴리트론(Brinkmann Polytron)PT l0과 함께 균질화시킨다. 균질액을 48,000g에서 10분동안 원심분리하여 펠릿은 트리스 완충액에 재현탁시키고 상기한 바와같이 원심분리하여 200용적의 결합시험용 완충액(50mM 트리스 HCl, 25℃에서 pH 7.7, 5mM 디티오트리에틀, 0.lmM 바시트라신, 1.2mM 페닐메탄 설포닐 플루오라이드 및 0.5mM O-페난트롤린)에 재현탁시킨다. 결합시험을 위해 마이크로휴지 튜브내의 막현탁액 450㎕에 완충액 25㎕(총결합용) 또는 최종 농도가 1μM이 되도록 하는 비표지된 CCK-8 설페이트(비특이적 결합용) 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물(125I-CCK 결합 억제 측정용) 및125I-CCK-33(30,000 내지 40,000cpm)25μl를 가한다. 모든 시험은 2회 또는 3회 반복 수행한다. 반응 혼합물을 37℃에서 30분 동안 배양하여 빙냉된 배양 완충액 1ml를 가한 후 즉시 베크만 마이크로 휴지(Beckman Microfuge)내에서 4분 동안 원심분리한다. 상등액을 횹인하여 버리고 펠릿은 베크만 감마 5000으로 카운트한다. 스켓챠드(Scatchard) 분석(Ann N.Y.Acad.Sci.51 : 660,l949)을 위해125I-CCK-33을, CCK-33의 농도를 능가시키면서 점차적으로 희석한다.
2. CCK 수용체 결합(뇌)
CCK-33을 방사성 표지하고 결합시험은 문헌[Saito et al.,J.Neurochem.37 : 483-490,1981]에 기술된 방법을 변형시킨 방법을 사용하여 췌장에 대한 시험 방법에 기술된 바와같이 수행한다.
숫컷 하틀레이(Hartley) 기니아피그(300 내지 500g)를 단수시켜 죽이고, 뇌를 단리하여 빙냉된 50mM트리스 HCl와 7.58g/l 트리즈마(Trizma)-7.4의 혼합물(25℃에서 pH 7.4)에 넣는다. 대뇌 피질을 절제하여 수용체 공급원으로 사용한다. 신선한 기니아 피그의 뇌조직 1g씩을 브린크만 폴리트론 PT-10과 함께 트리스/트리즈마 완충액 10ml내에 균질화시킨다. 균질액을 42,000g에서 15분동안 원심분리한다. 펠릿은 트리스 완충액에 재현탁시키고 상기와 같이 원심 분리하여 200용적의 결합 시험용 완충액[10mM N-2-하이드록시에 틸-피페라진-N'-2-에탄 설폰산(HEPES), 5mM MgCl2, 0.25mg/ml 바시트라신, lmM 에틸렌 글리콜-비스-(β-아미노에틸 에테르-N,N'-테트라아세트산)(EDTA), 및 0.4% 소 혈청 알부민(BSA)]에 재현탁시킨다. 결합시험을 위해 마이크로휴지튜브내의 막 현탁액 450μl에 완충액 25㎕l(총 결합용) 또는 최종 농도가1μm이 되도록 하는 비표지된 CCK-8 설페이트(비특이적결합용) 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물(125I-CCK 결합 억제 측정용) 및125I-CCK-33(30,000 내지 40,000cpm) 25μl를 가한다. 모든시험은 2회 또는 3회 반복 수행한다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 배양하여 빙냉된 배양완충액 1ml를 가한 후 즉시, 베크만 마이크로휴지내에서 4분 동안 원심분리한다. 상등액은 흡인하여 버리고, 펠릿은베크만 감마 5000으로 카운트한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 시험 방법에 따라 CCK의 상경적 길항제인 것으로 측정될 수 있다.
3. 단리된 기니아 피그 담낭
숫컷 하틀레이 기니아 피그(400 내지 600g)를 단두시켜 죽이고, 전 담낭을 주변 조직이 없도록 단리하여 동일하게 둘로 분할한다. 담낭 스트립을 1g 의장력하에 5ml의 기관욕내에서 담관의 축에 따라 현수시킨다. 기관욕은 32℃로 유지되고 95% O2와 5% CO2로 통기시킨 크렙스(Kreb's) 중탄산염 용액(NaC1 118mM, KC1 4.75mM, CaCl22.54mM, KH2PO41.19mM, MgSO41.2mM, NaHCO325mM 및 덱스트로즈 11mM)을 함유한다. 등장성 경축은 스타(60g; 0.12mm) 스트레인 게이지(Statham Strain guage) 및 휴렛트-패카드(77588) 기록계(Hewlett-Packard recorder)를 사용하여 기록한다. 조직은 1시간 동안에 매 10분동안 세척하여 시험 시작전에 평형상태를 얻도록 한다. CCK-8은 욕에 점증적으로 가하고 EC50의 값은 회귀분석을 사용하여 결정한다. 세척(1시간 동안 매 10분마다)후 일반식(Ⅰ)의 화합물은 CCK-8을 첨가하기 적어도 5분전에 가하고, 일반식(Ⅰ) 화합물 존재하에서의 CCK-8의 EC50을 유사한 방법으로 측정한다.
4. 단리된 기니아피그 회장의 종근(1ongitudinal muscle)
부착된 신경총을 갖는 종근 스트립을 문헌[Brit.J.Phanrac. 23 : 356-363,1964 : J.Physiol.194 : 13-33,1969]에 기술된 방법에 따라 제조한다. 숫컷 하틀레이 기니아 피그를 단두시키고 회장을 단리한다(회장의 말단 부위 10cm는 버리고, 인접부분 20cm를 사용한다). 회장 단편(10cm)를 유리 파이펫상에 신장시킨다. 면봉을 사용하여 한쪽 말단에서의 장간막 부착점으로 부터 떨어져서 접선 방향으로 문질러 종근을 기본환상 근육으로 부터 분리시킨다. 그 후 종근을 실로 묶고 부드럽게 당겨서 전근육으로부터 스트립으로 떼어낸다. 약 2cm의 단편을 37℃에서 크랩스 용액을 함유하며 95% O2및 5% CO2를 통기시킨 기관욕 5ml 중에 0.5g의 장력하에서 현수시킨다. 욕에 CCK-8을 점증적으로 가하여 일반식(Ⅰ)화합물 존재 및 부재하에서의 EC50값을 상기 담낭에 대한 시험방법에서 기술한 바와같이 측정한다.
[가스트린 길항작용]
일반식(1)화합물의 가스트린 길항작용은 다음과 같은 시험방법을 사용하여 측정한다. 기니아피그 워선(gastric gland)에서의 가스트린 수용체 결합시험
[기니아피그 위점액선의 제조]
기니아 피그의 위점액선은 프라이스만 등에 의해 다소 변형된[Praissman et al.,C.J.Receptor Res.3 : -(1983)]베르글링과 오브린크의 방법[Berglingh and obrink, Acta Physiol.Scand.96 : 150(1976)]에 의해 제조한다. 기니아피그(체중 300 내지 500g, 숫컷 하틀레이종)로부터 얻은 위점막을 철저히 세척하여 130mMNaC1, 12mM NaHCO3, 3mM NaH2PO43mM NaHPO43mM K2HPO42mM MgSO41mM CaC12, 5mM글루코즈 및 4mM L-글루타민 및 25mM HEPES로 구성된 표준 완충액(pH 7.4)중에서 잘드는 가위로 자른다. 잘라진 조직을 세척한 후, 0.1% 콜라게나제 및 0.1% BSA를 함유하며 95% O2및 5% CO2로 통기된 완충액과 함께 37℃의 진탕욕중에서 40분동안 배양한다. 조직을 5ml 유리 실린지에 2회 통과시켜 위선을 유리시킨 다음 200메쉬 나일론을 통해 여과한다. 여과된 선을 270g에서 5분동안 원심분리한 후 재현탁시기고 원심분리하여 2회 세척한다.
[결합시험]
상기한 바와같이 제조한 세척된 기니아 피그 위선을 바시트라신 0.25mg/ml를 함유하는 표준 완충액 25ml에 재현탁시킨다. 결합시험을 수행하기 위해, 3중 튜브내의 위선 220㎕에 완충액 10㎕(총결합용) 또는가스트린(최종 농도 1μM, 비특이적 결합용) 또는 시험화합물 및125I-가스트린 10㎕(NEN, 2200Ci/밀리몰, 최종농도 25pM) 또는3H-펜타가스트린(NEN 22Ci/밀리몰, 최종농도 1nM)을 가한다. 튜브를 95% O2및 5% CO2로 통기시키고 마개를 씌운다. 25℃에서 30분동안 배양한 후에 반응혼합물을 감압하에 유리 G/F B 필터(whatman)상에서 여과하여 추가로 즉시 0.1% BSA를 함유하는 표준 완총액 4ml씩으로 4회 세척한다. 필터상의 방사능을,125I-가스트린에 대해서는 베크만 감마 500을 사용하여, 또는3H-펜타가스트린에 대해서는 액체 섬광 카운팅(liquid scintillation counting)을 사용하여 측정한다.
[시험관내 시험 결과]
1.125I-CCK-33 수용체 결합에 대한 일반식(Ⅰ) 화합물의 효과
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 농도 의존 방식으로 특이적인125I-CCK-33결합을 억제하는 화합물이다.
일반식(Ⅰ)화합물의 부재 및 존재하에서 특이적125I-CCK-33 수용체 결합에 대한 스켓챠드 분석은, 일반식(Ⅰ)화합물이 Bmax(최대 수용체수)에 대해서는 영향을 미침이 없이 KD(해리항수)를 증가시키기 때문에, 일반식(Ⅰ)화합물이 특이적인125I-CCK-33 수용체 결합을 상경적으로 억제한다는 것을 나타낸다. 일반식(Ⅰ)화합물의 K1값(억제제의 해리항수)을 계산한다.
표 1의 데이타는 일반식(Ⅰ)에 대한 것이다.
[표 1a]
CCK 수용체결합결과
Figure kpo00049
[표 1b]
Figure kpo00050
[표 1c]
Figure kpo00051
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 R1이 수소, 메틸, 에틸, 카복시에틸, 에틸카복시메틸 또는 카복시에틸인 화합물이다.
또 다른 계열의 바람직한 화합물은 R2가 페닐, P-클로로페닐, O-클로로페닐, P-플루오로페닐, O-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, -CH2COO-t-부틸 또는-CH2COOEt인 화합물이다.
또한 계닐의 바람직한 화합물은 R3가 2-또는 3-인돌릴메틸,-CO-티오펜, -NHCO-2-인돌릴, -NHCO-2-(1-메틸인돌릴)-N HCO-2-(5-플루오로 인 물 릴 )-NHCO-2-벤조푸 라닐-NHCO-2-벤조티에닐-NHCO-2-(3-메틸인테닐)-NHCO-(모노-또는 다함로페닐)-NHCO-페닐에테닐,-NHCO-(모노-또는 디메틸 또는 트리플루오로메틸페닐),-NHCONH-(모노-또는 디-할로페닐),-CO-2-(1-메틸)-, 인돌릴,-CO-3-(1-메틸)인돌릴 또는-CHOH-1-메틸인돌-3-일인 화합물이다.
R9, Rl0및 R13중 어느 것에 대한 P가 1인 경우에, R9는 H 또는 하이드록실, R10은 H 또는 하이드록실, R13은 H인 것이 바람직하다.
Xr은 수소, 염소, 불소, CF3, OH 또는 NO2인 것이 바람직하다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 예는 다음 표에 예시하였다.
[표 2a]
Figure kpo00052
[표 2b]
Figure kpo00053
[표 2c]
Figure kpo00054
[표 2d]
Figure kpo00055
[표 3a]
Figure kpo00056
[표 3b]
Figure kpo00057
[표 3c]
Figure kpo00058
[표 3d]
Figure kpo00059
[표 4a]
Figure kpo00060
[표 4b]
Figure kpo00061
[표 4c]
Figure kpo00062
[표 4d]
Figure kpo00063
[표 5a]
Figure kpo00064
[표 5b]
Figure kpo00065
[표 5c]
Figure kpo00066
[표 5d]
Figure kpo00067
[표 6a]
Figure kpo00068
[표 6b]
Figure kpo00069
[표 6c]
Figure kpo00070
[표 6d]
Figure kpo00071
[표 7a]
Figure kpo00072
[표 7b]
Figure kpo00073
[표 7c]
Figure kpo00074
[표 7d]
Figure kpo00075
[표 8a]
Figure kpo00076
[표 8b]
Figure kpo00077
[표 8c]
Figure kpo00078
[표 8d]
Figure kpo00079
[표 9a]
Figure kpo00080
[표 9b]
Figure kpo00081
[표 9c]
Figure kpo00082
[표 9d]
Figure kpo00083
[표 10a]
Figure kpo00084
[표 10b]
Figure kpo00085
[표 10c]
Figure kpo00086
[표 10d]
Figure kpo00087
[표 11a]
Figure kpo00088
[표 11b]
Figure kpo00089
[표 11c]
Figure kpo00090
[표 11d]
Figure kpo00091
[표 11e]
Figure kpo00092
[표 12a]
Figure kpo00093
[표 12b]
Figure kpo00094
[표 12c]
Figure kpo00095
[표 12d]
Figure kpo00096
[표 13a]
Figure kpo00097
[표 13b]
Figure kpo00098
[표 13c]
Figure kpo00099
[표 13d]
Figure kpo00100
[표 13e]
Figure kpo00101
[표 13f]
Figure kpo00102
[표 13g]
Figure kpo00103
[표 13h]
Figure kpo00104
[표 13i]
Figure kpo00105
다른 일반식(Ⅰ) 화합물은 다음 표에 기재하였다.
[표 14a]
Figure kpo00106
[표 14b]
Figure kpo00107
[표 14c]
Figure kpo00108
[표 14d]
Figure kpo00109
하기 제조실시예 및 실시예는 또한 본 발명을 상세히 설명해주며 본 발명을 제한하지 않는다. 모든 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
2-N-(Nα-Boc-D-트리프토파닐) 아미노-2'-플루오로벤조페논
2-아미노-2'-플루오로벤조페논(4g, l8.6밀리몰), Boc-D-트리프토판(5.65g, 8.6밀리몰) 및 디시클로헥실-카보디이미드(DCC)(메틸렌 클로라이드 중의 1몰 용액 18.6ml, 18.6밀리몰)를 빙욕중에서 28ml의 무수테트라-하이드로푸란과 교반하면서 혼합한다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음 하루밤 교반한다. 여과하여 고체를 제거하고 여액을 진공하에 증발시킨다. 9인치(23cm), 직경 55mm 실리카겔(230 내지 400메쉬)칼럼상에 잔류물을 크로마토-그래프하고 각각 1리터의 메틸렌 클로라이드 및 2%와 3%의 메틸렌 클로라이드중의 디에틸 에테르로 용출시킨다.
생성물 획분을 혼합하여 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화시키고 생성된 고체를 40℃에서 20시간동안 진공건조시킨다(융점 64 내지 67°).
화합물은 박층 크로마토그래피(TLC)상에서 단일 성분을 나타낸다(Rf=0.36,메틸렌 클로라이드중의 6%(V/V) 디에틸 에테르로 실리카겔판을 용출시킨다). NMR 스펙트럼도 표제화합물과 일치하며 Et2O의 존재를 나타낸다.
C29H28FN3O4·Et2O에 대한 분석
이론치 : C;68.85, H : 6.65, N;7.30실측치 : C;69.25, H;6.75, N;7.30
[실시예 2]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴) 메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
37ml의 에틸 아세테이트중의 2-N-(Nα-Boc-D-트리프토파닐)아미노-2'-플루오로벤조페논(4.0g=8.0밀리몰)을 빙욕중에서 교반하고 20분동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 혼합물을 진공하에 건조 증발시키면 2-N-(D-트리프토파닐) 아미노-2'-플루오로벤조페논 염산염이 수득된다. 125ml의 메탄올 중에 있는 잔류물을 30ml의 물로 처리하고 10% 수산화나트륨 용액을 사용하여 혼합물의 pH를 8.5 내지 9.0으로 조정한다. 혼합물을 실온에서 3일동안 교반한다.
현탁액을 여과하고 생성된 백색고체를 40°에서 하루밤 진공건조시킨다(융점 251 내지 254°).
화합물도 박층 크로마토그래피(TLC)(Rf=0.59,1 : 1(V/V)디에틸 에테르/메틸렌클로라이드로 실리카겔판을 용출시킨다) 및 HPLC(99%이상)에서 단일성분을 나타낸다. NMR스팩트럼은 표제화합물과 일치한다. 질량 스펙트럼은 m/e=383에서 분자이온을 나타낸다.
C24H18FN3O에 대한 분석
이론치 : C;75.18, H;4.73, N;10.96 실측치 : C;74.88, H;4.70, N;10,65
[실시예 3]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온
2-아미노-2'-플루오로벤조페논(12.5g=58밀리몰)을 빙욕에서 100ml의 무수 테트라하이드로푸란에 넣어 교반시킨다. 50ml의 테트라하이드로푸란에 슬러리화시킨 D-트리프토판 산 클로라이드 염산염(16g=62밀리몰)을 10분간에 걸쳐 가하고 혼합물을 빙욕에서 2시간 교반한다. 생성된 고체를 여과한 다음 200ml의 물을 함유한 200ml의 메탄올에 가한다. 10% 수산화나트륨을 사용하여 pH가 8.5 내지 9.0되게 조정하고 혼합물을 3일동안 교반한 다음 여과한다. 고체를 40°에서 진공건조시킨다.
[실시예 4]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-(1'-메틸-인돌릴)-메틸]-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(A) 및 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(B)
A l,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(0.85g,2.2밀리몰) 및 나트륨 하이드라이드(광유중의 50% 현탁액 0.1lg,2.3밀리몰)를 빙욕에서 질소기류하에서 탈기한 무수 디메틸포름아미드 10ml에 넣어 교반시킨다. 40분후에 메틸 요다이드(0.14ml=2.25밀리몰)를 소량씩 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 100ml의 물에 붓고 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)(3×30ml)로 추출한다. CH2Cl2층을 물로 세척하고 칼륨 카보네이트로 건조시킨 다음 여과하여 진공증발시킨다. 9인치(23cm)직경 55mm 실리카겔(250 내지 400메쉬) 칼럼상에 잔류물을 크로마토그래프하고 CH2Cl2중의 4%(V/V)디에틸 에테르로 용출시킨다. 용출된 첫번째 생성물은 A이며 증발시키면 유리모양으로서 수득된다. 고체를 실온에서 진공건조시킨다(융점 97 내지 100°).
화합물은 박층 크로마토그래피(Rf=0.57,CH2Cl2중의 10%(V/V)디에틸 에테르로 실리카겔 판을 용출시킨다) 및 HPLC(98%)에서 단일 성분을 나타낸다. NMR스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 CH2Cl2의 존재를 나타낸다. 질량 스펙트럼은 m/e=411에서 분자이온을 나타낸다.
C26H22FN3O·0.1CH2Cl2에 대한 분석 ·이론치 : C;74.64, H : 5.33, N : 10.0l
실측치 : C : 74.69, H;5.32, N : 9.63
B 용출되는 두번째 성분은 모노메틸 화합물 B이며 증발시키면 포말로서 (0.66g)수득된다. 헥산/CH2Cl2로 결정화시키면 분석용 물질이 수득된다(융점 80 내지 85°).
화합물은 박층 크로마토그래피(CH2Cl2중의 4%(V/V)디에틸 에테르로 실리카겔 판을 용출시킨다) 및 HPLC(99%)에서 단일 성분을 나타낸다. NMR스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 CH2Cl2의 존재를 나타낸다.
C25H20FN3O·0.75CH2Cl2에 대한 분석
이론치 : C ; 67.06, H ; 4.70, N ; 9.l1
실측치 : C ; 67.04, H ; 4.81, N ; 9.14
[실시예 5]
7-클로로-1,3-디하이드로-3 (R)-(3'-인돌릴 ) 메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
2-아미노-5-클로로벤조페논(1,2g,5.2밀리몰) 및 D-트리프토판 메틸 에스테르 염산염(1.3g,5.1밀리몰)을 무수 피리딘(25ml)중에서 혼합하고 질소기류하에 5시간동안 가열하여 환류시킨다. 혼합물을 진공증발시키고 잔류물을 pH6의 완충액으로 2번 세척한 다음 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 나트륨설페이트로 건조시켜 여과하고 진공 증발시키면 오일이 수득된다. 13인치(33cm), 직경25mm 실리카겔(230 내지 400메쉬)칼럼상에 상기 수득한 오일을 크로마토-그래프하고 20%(V/V)에테르메틸렌클로라이드로 용출시킨다. 생성물 획분을 진공증발시키면 백색고체로서 표제 화합물이 수득되며 백색고체를 100℃에서 진공건조시킨다(융점 130 내지 l55°).
화합물은 박층 크로마트그래퍼(Rf=0.36,4 : 1 CH2Cl2/에테르로 실리카겔판을 용출시킨다)에서 단일 점(spot)을 나타낸다. NMR스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 에테르의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 99.8%순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=399에서 분자이온을 나타낸다.
C24H18ClN3O·0.5C4H10O에 대한 분석
이론치 : C ; 71.47, H ; 5.31, N ; 9.62, Cl ; 8.12
실측치 : C ; 71.62, H ; 5.83, N ; 9.47, Cl ; 8.24
[실시예 6]
1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴) 메틸-5 - 페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
THF(15ml)중의 2-아미노벤조페논(1.97g,0.01밀리몰), Boc-D-트리프토판(3.04g,0.01몰) 및 DCC(메틸렌클로라이드(CH2Cl2)중의 1M용액 10ml)를 사용하여 실시예 1의 공정을 실시한다. 혼합물을 여과하여 증발한 후 수득한 조생성물을 실시예 2의 공정에 의해 탈보호시키고 폐환시킨다. 혼합물을 진공증발시킨후 물(50ml)과 혼합하고 클로로포름(250ml)으로 추출한다. 클로로포름 용액을 칼륨-카보네이트로 건조시키고 여과한 다음 진공증발시킨다. 아세톤(50ml)과 에테르(50ml)의 혼합물로 재결정시키면 백색고체가 수득되고 백색고체를 100°에서 진공건조시킨다(융점 260 내지 263°(분해)).
화합물은 TLC(Rf=0.53,1 : 1 CH2Cl2/에테르로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일점을 나타낸다. NMR스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 아세톤의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 99.6%순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=365에서 분자이온을 나타낸다.
C24H19N3O·0.5C3H6O에 대한 분석
이론치 : C ; 77.64, H ; 5.62, N ; 10.65
실측치 : C ; 77.34, H ; 5.44, N ; 10.87
[실시예7]
1,3-디하이드로-3(s)-[3'-(1'-메틸인돌릴)메틸]-l-메틸-5-메틸티오-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(s)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-5-티온(450mg,l.4 밀리몰)을 30ml의 톨루엔, 8ml의 테트라하이드로푸란, 및 15ml의 40%수산화나트륨 용액에 현탁시킨다.
상기 혼합물을 203mg(0.6밀리몰)의 테트라-n-부틸-암모늄 설페이트 및 0.25ml(4.0밀리몰)의 요도메탄으로 처리하고 실온에서 재빨리 교반한다. 4시간후에 층이 분리되고 수층을 에틸 아세테이트로 한번 추출한다. 유기 추출물을 혼합하여 물(2×50ml)과 염수로 세척한 다음 건조(MgSO4)시키고 진공하에 농축시키면 노란색 오일이 수득된다. 프리파라티브 시크 레이어(thick layer) 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 2 : 1 V/V)하면 백색고체로서 표제 화합물이 수득된다. Rf=0.45(2 : 1 헥산-에틸 아세테이트). 분석용시료를 에틸 아세테이트-에테르로 재결정시킨다. 융점 : 170℃ ; TLC, HPLC;99%순수.
Pmr(CDCl3) : 이론에 따라(메틸 프로톤은 각각 2.46ppm, 3.39ppm 및 3.72ppm에서 공명한다).
MS(20eV) : 363(M+), 184, 144.
원소분석 : C21H21N3OS
이론치 : N ; 11.56, C ; 69.39, H ; 5.82
실측치 : N ; 11.47, C ; 69.22, H ; 6.04
[실시예 8]
1,3-디하이드로-3(s)-(3'-인돌릴)메틸-l-메틸-5-메틸-티오-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(s)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-5-티온 (450mg,1.4 밀리몰)을 30ml의 톨루엔, 8ml의 테트라하이드로푸란, 및 15ml의 40%수산화나트륨 용액에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 203mg(0.6밀리몰)의 테트라-n-부틸암모늄 설페이트 및 0.25ml(4.0밀리몰)의 요도메탄으로 처리하고 실온에서 재빨리 교반한다. 4시간후에 층이 분리되고 수층은 에틸 아세테이트로 한번 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 물(2×50ml)과 염수로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 진공하에서 농축시키면 노란색 오일이 수득된다. 프리파라티브 시크 레이어 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 2 : 1 V/V)하면 백색고체로서 표제 화합물이 수득된다. Rf=0.40(2 : 1 헥산-에틸아세테이트). 분석용 시료를 에틸 아세테이트-에테르로 재결정시킨다. 융점 90 내지 91℃. TLC, HPLC : 99%순수.
Pmr(CDCl3) : 이론에 따라(메틸 프로톤은 각각 2.45ppm 및 3.40ppm에서 공명한다). Ms(20eV) : 349(M+), 302,220,130
원소분석 : C20H19N3OS
이론치 : N ; 12.02, C ; 68.74, H ; 5.48
실측치 : N ; 12.10, C ; 68.58, H ; 5.71
[실시예 9]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-β-인돌레닐) 메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-α-인돌레닐) 메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(120mg, 0.31밀리몰)을 2ml의 트리플루오로아세트산에 용해시킨다. 생성된 오렌지색 용액을 0.5ml(3.1밀리몰)의 트리에틸실란으로 처리하고 실온에서 재빨리 교반한다. 2시간후에 반응혼합물을 회전증발 건조시키고 잔류물을 물/에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 나트륨 비카보네이트 용액(포화) 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하여 농축시킨다. 실리카겔상에 프리파라티브 시크 레이어 크로마토그래피하여 분석용 시료를 수득한다(1 : 1 헥산-에틸 아세테이트 V/V, 여러번 용출).
Rf=0.38(2 : 1 아틸 아세테이트-헥산). Pmr(CDCl3) : 이론과 일치.
Ms(FAB); 386(M+H).
원소분석 : C24H20FN3O·0.4H2O
이론치 : N ; 10.70, C ; 73.41, H ; 5.34
실측치 : N ; 10.50, C ; 73.62, H ; 5.45
[실시예 10]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-β-인돌레닐)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴) 메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(120mg, 0.31밀리몰)을 2ml의 트리플루오로아세트산에 용해시킨다. 생성된 오렌지색 용액을 0.5ml(3.1밀리몰)의 트리에틸실란으로 처리하고 실온에서 재빨리 교반한다. 2시간후에 반응 혼합물을 회전증발 건조시키고 잔류물을 물/에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 나트륨 비카보네이트 용액(포화) 및 염수로 세척한 다음 건조(MgSO4)하여 농축시킨다. 실리카겔상에 프리파라티브 시크 레이어 크로마토그래피하여 분석용 시료를 수득한다(1 : 1 헥산-에틸 아세테이트 V/V, 여러번 용출).
Rf=0.30(2 : 1에틸 아세테이트-헥산). Pmr(CDCl3) : 이론과 일치.
Ms(FAB) : 386(M+H).
원소분석 : C24H20FN3O·0.3H2O
이론치 : N ; 10.75, C ; 73.75, H ; 5.31
실측치 : N ; 10.57, C ; 73.86, H ; 5.38
[실시예 11]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-은(6.98g, 18.20밀리몰)을 100ml톨루엔 중의 4.41g(10.92밀리몰)의 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디-포스페탄과 1.5시간동안 환류시킨다. 진공하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10%수산화나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 10% 수산화나트륨(3×50ml) 및 염수로 세척한 다음 건조(MgSO4)시키고 회전증발시키면 오렌지색 오일(10g)이 수득된다. 조생성물을 실리카겔(100g)을 통해 플러그 여과시키면 고체가 수득되고 상기 고체를 에테르로 재결정하면 분석용 시료가 수득된다.융점 : 147 내지 148℃. Pmr : 이론에 따라
[실시예 12]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀
20ml무수 에탄올 중의 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-l,4-벤조디아제핀-2-티온(178mg, 0.44밀리몰)용액에 축축한(에탄올)라니닉켈 촉매(피저 앤드 피저,"Reagenrts for Organic Synthesis" 제 I 권, 729페이지, 존 윌리 앤드 손스, 인코포레이티드, 뉴욕, 1967에 따라 새로이 제조한)를 한 스파튤라(spatula)가한다. 생성된 현탁액을 습기로 부터 보호하고 재빨리 1시간동안 교반한다. 반응혼합물도 여과하고 여액을 농축하면 150mg의 노란색오일이 수득된다. 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아 95 : 5 : 0.5V/V)로 정제하면 분석용 시료가 수득된다.
TLC, HPLC : 순도확인.
Ms(20ev) : 369(M+),239,212,130,83. Pmr(CDCl3) : 이론에 따라
원소분석 : C24H20FN3·0.07CHCl3
이론치 : N;11.12, C;76.52, H ; 5.35
실측치 : N ; 10.90, C ; 76.66, H ; 5.59
[실시예 13]
7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-벤질-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
CH2Cl2(10ml)중의 2-아미노-5-클로로벤조페논(2.32g, 0.01몰), Boc-D-페닐알라닌(2.65g, 0.01몰)및 DCC(CH2Cl2중의 1.0M용액 l0ml)를 사용하여 실시예 1의 공정을 실시한다. 여과하고 증발시킨 후에 실시예 2의 공정에 의해 탈보호시키고 폐환시킨다. 5일동안 교반한 후에 혼합물을 진공 증발시키고 H2O(50ml)로 처리한 다음 EtoAC(2×100ml)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 염수(50ml)로 세척하고MgSO4로 건조시킨 후 여과하여 진공하에 증발 건조시킨다. 실리카겔상에 크로마토그래피하여 CH2Cl2중의7.5%(V/V)Et2O로 용출하면 백색 포말이 수득되며 이것을 Et2O로 결정화시킨다. 고체를 65t에서 진공 건조시킨다(융점 154 내지 157℃).
화합물은 TLC(Rf=0.32, CH2Cl2중의 10%(V/V) Et2O로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일점을 나타낸다. NMR스펙트럼을 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 100%순수하다.
C22Hl7ClN2O에 대한 분석
이론치 : C ; 73.23, H ; 4.75, N ; 7.76, C1 ; 9.83
실측치 : C ; 73.59, H ; 4.78, N ; 7.95, Cl ; 10.03
[실시예 14]
7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(2-메틸-1-프로필)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
CH2Cl2(25ml)중의 2-아미노-5-클로로벤조-페논(2.32gm, 0.01몰), Boc-D-로이신 모노하이드레이트(2.49gm, 0.01몰), 및 DCC(CH2Cl2중의 1.0M용액 10ml)를 사용하여 실시예 1의 공정을 실시한다. 여과하여 진공하에 농축한 후 크로마토그래피(실러카겔, CH2Cl2중의 5%(V/V)Et2O)하면 노란색 오일이 수득되고 상기 오일을 실시예 2의 공정에 의해 탈보호시키고 폐환시킨다. 48시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 증발시키고 H2O(50ml)로 처리하고 EtOAc(2×200ml)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 염수(50ml)로 세척하고 MgSO4로 전조시킨 다음 여과하고 진공하에 증발건조시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중의 5%(V/V)Et2O)하면 백색 포말이 수득되고 수득된 포말을 Et2O로 결정화시킨다.고체를 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 156 내지 160℃).
화합물은 TLC에서(Rf=0.38, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(V/V)Et2O) 단일점을 나타낸다.
NMR스팩트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC에 의해 100%순수하다.
Cl9H19ClN2O에 대한 분석
이론치 : C ; 69.82, H ; 5.86, N ; 8.57, C1 ; 10.85
실측치 : C ; 69.81, H ; 5.84, N ; 8.71, C1 ; 11.20
[실시예 15]
3(R)-벤질옥시메틸-7-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
CH2Cl2(10ml)중의 2-아미노-5-클로로벤조페논(2.32gm, 0.01몰)N-Boc-O-벤질-D-세린(2.95gm, 0.01몰)및 DCC(CH2Cl2중의 1.0M용액 10ml)를 사용하여 실시예 1의 공정을 실시한다. 여과하고 진공하에 농축한 다음 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2)하면 무색오일이 수득되고 무색오일을 실시예 2의공정에 따라 탈보호시키고 폐환시킨다. 5일간 교반한 후에 혼합물을 진공하에 증발시키고 H2O(50ml)로 처리한 다음 EtOAC(2×100ml)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 염수(50ml)로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 여과하여 진공하에 긍발건조시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔 CH/2Cl2중의 75%(V/V)Et2O)하면 백색 포말이 수득되고 백색 포말을 Et2O로 결정화시킨다. 고체를 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 113 내지 115℃).
화합물은 TLC(Rf=0.27, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(V/V)Et2O)에서 단일점을 나타낸다. NMR스펙트럼은 표제 화합물과 일치하고 Et2O와 H2O의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 100%순수하다.
C23H19ClN2O2·0.1C4H10O·0.25H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 69.78, H ; 5.13, N ; 6.96, C1 ; 8.80
실측치 : C ; 69.53, H ; 5.17, N ; 6.99, C1 ; 8.98
[실시예 16]
7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(4-벤질 옥시 벤질 )-5-페닐-2H-1,4벤조디아제핀-2-온
CH2Cl2(10ml)중의 2-아미노-5-클로로벤조페논(2.32gm, 0.01몰)N-Boc-O-벤질-D-티로신(3.71gm, 0.01몰) 및 DCC(CH2Cl2중의 1.0M용액 10ml)를 사용하여 실시예 1의 공정을 실시한다. 여과하여 증발시킨 후에 수득한 조 고체를 실시예 2의 공정에 마라 탈보호시키고 폐환시킨다. 5일간 교반한 후에 혼합물을 진공하에 증발시키고 H2O(75ml)로 처리한 다음 EtOA(2×125ml)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 염수(50ml)로 세척한 다음 MgSO4로 전조하고 여과하여 진공하에 증발전조시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔CH2Cl2중의 7.5%(V/V)Et2O)하면 백색 포말이 수득되고 백색 포말을 진공하에서 69℃에서 전조시킨다(융점 97 내지 101℃).
화합물은 TLC에서(Rf=0.37, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(V/V)Et2O) 단일점을 나타낸다. NMR스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 촤합물은 HPLC로 99.5% 이상 순수하다.
C29H23ClN2O2에 대한 분석
이론치 : C ; 74.59, H ; 4.97, N ; 6.00
실측치 : C ; 74.52, H ; 4.78, N ; 6.01
[실시예 17]
7-클로로-1,3-디하이드로-3(RS)-(1-나프틸)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
THF(5ml)중의 2-아미노-5-클로로벤조페논(845mg, 3.65밀리몰), N-Boc-α-DL-나프틸알라닌(1.15gm, 3.65밀리몰), 및 DCC(CH2Cl2중의 1.0M용액 3.65ml)를 사용하여 실시예 l의 공정을 실시한다. 여과하고 진공하에 농축한 다음 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중의 1%(V/V)Et2O)하면 연노란색 포말이 수득되고 상기 수득한 포말을 실시예 2의 공정에 따라 탈보호시키고 폐환시킨다. 14일간 교반한 후에 혼합물을 진공하에 증발시키고 H2O(25ml)로 처리한 다음 혼합물을 CH2Cl2(2×50ml)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 염수(25ml)로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 여과하여 진공하에 증발건조시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중의·3%(V/V)Et2O)하면 백색 포말이 수득되고 백색 포말을 헥산으로 결정화시킨다. 고체를 100℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 180 내지 182℃).
화합물은 TLC(Rf=0.36실리카겔 판, CH2Cl2중의 l0%(V/V)Et2O)에서 단일점을 나타낸다. NMR스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 99.9% 이상 순수하다.
C26H19ClN2O에 대한 분석
이론치 : C ; 76.00, H ; 4.66, N ; 6.82, Cl ; 8.63
실측치 : C ; 75.99, H ; 4.68, N ; 6.65, C1 ; 8.76
[실시예 18]
7-클로로-1,3-디하이드로-3(RS)-(2-나프틸) 에 틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
THF(5ml)중의 2-아미노-5-클로로벤조페논(845mg,3.65밀리몰), N-Boc-β-DL-나프틸알라닌(1.15gm, 3.65밀리몰), 및 DCC(CH2Cl2중의 1.0M용액 3.65ml)를 사용하여 실시예 1의 공정을 실시한다. 여과하고 진공하에 농축한 후 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중의 1%(V/V)Et2O)하면 포말이 수득되고 포말을 실시예 2의 공정에 의해 탈보호시키고 폐환시킨다. 24시간 교반한 후 혼합물을 진공하에 증발시키고 H2O(25ml)로 처리한 다음 EtOAc(2×50ml)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하여 염수(25ml)로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음 여과하여 진공하에 증발건조시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중의 5%(V/V)Et2O)하면 포말이 수득되고 포말을 Et2O/헥산으로 결정화시킨다. 고체를 100℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 140 내지 142℃).
화합물은 TLC(Rf=0.38, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 1%(V/V)Et2O) 에서 단일점을 나타낸다. NMR스펙트럼을 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC에 의하면 99.7% 이상 순수하다.
C26H19ClN2O에 대한 분석
이론치 : C ; 76.00, H ; 4.66, N ; 6.82, C1 ; 8.63
실측치 : C ; 75.77, H ; 4.68, N ; 6.77, Cl ; 8.87
[실시예 19]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(2-티에닐) 에 틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
CH2Cl2(25ml)중의 2-아미노-2'-플루오로-벤조페논(1.26gm,5.86밀리몰), N-Boc-β-(2-티에닐)-DL-알라닌(1.75gm, 6.45밀리몰), 및 DCC(CH2Cl2중의 1.0M용액 6.45ml)를 사용하며 실시예 1의 공정을 실시한다. 여과하여 진공하에 농축시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중의 1%(V/V)Et2O)하면 백색 포말이 수득되고 수득된 백색 포말을 실시예 2의 공정에 의해 탈보호시키고 폐환시킨다. 3일동안 교반한 후에 혼합물을 진공하에 증발시키고 H2O(50ml)로 처리한 다음 EtOAc(2×100ml)로 추출한다. 유기 추출물은 혼합하고 염수(50ml)로 세척한 다음 MgSO4로 건조하고 여과한 후 진공하에 증발건조시킨다. 생성된 포말을 Et2O로 결정화시키면 백색고체로서 표제 화합물이 수득된다. 고체를 65℃에서 진공하에 건조시킨다.(융점 189 내지 191℃).
화합물은 TLC(Rf=0.54, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 20%(V/V)Et2O)에서 단일점을 나타낸다. NMR스펙트럼을 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 97.9% 이상 순수하다.
C26H15FN2OS에 대한 분석
이론치 : C ; 68.55, H ; 4.32, N ; 8.00
실측치 : C ; 68.74, H ; 4.47, N ; 8.02
[실시예 20]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(3-티에닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
CH2Cl2(15ml)중의 2-아미노-2'-플루오로-벤조페논(l.59g, 7.40밀리몰), DL-α-Boc-아미노-3-티오펜아세트산(2.0gm, 7.77밀리몰), 및 DCC(CH2Cl2중의 1.0M용액 7.77ml)을 사용하여 실시예 1의 공정을 실시한다. 여과하여 진공하에 농축하고 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중의3%(V/V)Et2O)하면 백색 포말이 수득되고 수득된 백색 포말을 탈보호시키고 (LCl/EtoAc, 0°) MeOH중에서 48시간 동안 가열(70℃ 유욕)하여 폐환시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 Et2O로 결정화시킨다. 화합물을 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 219 내지 223℃).
화합물은 TLC(Rf=0.24, 실리카겔 판, 헥산중의 30%(V/V)EtOAc)에서 단일점을 나타낸다. NMR스펙트럼을 표제 화합물과 일치한다. 화합물을 HPLC로 98.5% 이상 순수하다.
C19H13FN2OS에 대한 분석
이론치 : C ; 67.84, H ; 3.90, N ; 8.33
실측치 : C ; 67.75, H ; 4.13, N ; 7.98
[실시예 21]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-β-(1'-3급-Boc-L-로이실)-인돌레닐]메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-β-인돌레닐) 메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(100mg, 0.259밀리몰), N-Boc-L-로이신 모노하이드레이트(64.7mg, 0.259밀리몰), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카보디이미드 염산염(EDC, 49.8mg, 0.259밀리몰), 및 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HBT, 35.0mg, 0.259밀리몰)를 탈기한 디메틸포름-아미드(DMF,2ml)중에서 혼합하고 실온에서 교반한다. 트리에틸아민(0.108ml, 0.777밀리몰)을 사용하여 용액의 pH를 9.0 내지 9.5로 조정하고 24시간 계속하여 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 10% Na2CO3(수성)(20ml)로 처리한 다음 EtOAc(2×30ml)로 추출한다. 추출물을 혼합하고 H2O(20ml) 및 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 여과하여 진공하에 증발건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래프(실리카겔, 헥산중의 30%(V/V)EtOA c)하면 포말로서 표제 화합물이 수득된다. 포말을 65℃에서 진공하에 증발시킨다(융점 118 내지 130℃).
화합물은 TLC(Rf=0.38, 실리카겔 판, 헥산중의 40%(V/V)EtOAc)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 헥산의 존재를 나타낸다. 화합물도 HPLC로 97% 이상 순수하다. 질량스펙트럼은 m/e=598에서 분자이온을 나타낸다.
C35H39FN4O4.1/3C6H14에 대한 분석
이론치 : C ; 70.83, H ; 7.02, N ; 8.93
실측치 : C ; 70.93, H ; 6.88, N ; 8.94
[실시예 22]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(R)-[3'-β-(1'-3급-Boc-D-로이실)-인돌레닐]메틸-2H-1,4-벤조-디아제핀-2-온
N-Boc-L-로이신 모노하이드레이트 대신에 N-Boc-D-로이신 모노하이드레이트를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 시약과 용량을 사용하여 실시예 21의 공정을 실시한다. 24시간후에 두번째 분량의 Boc-D-로이신 모노하이드레이트(32mg, 0.129밀리몰), EDC(25mg, 0.130밀리몰) 및 HBT(17.5mg, 0.130밀리몰)를 가하고 Et3N을 사용하여 pH를 9.0 내지 9.5로 재조정한다. 실시예 21에서와 같이 통상적인 방법으로 반응을 완결시키면 포말로서 표제 화합물이 수득된다. 포말을 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 135 내지 148℃).
화합물은 TLC에서 (Rf=0.37, 실리카겔 판, 헥산중의 40%(V/V)EtOAc) 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 87.5% 순수하다.
C35H39FN4O4에 대한 분석
이론치 : C ; 70.21, H ; 6.57, N ; 9.36
실측치 : C ; 70.25, H ; 6.89, N ; 9.53
[실시예 23]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-α-(l'-3급-Boc-L-로이실)-인돌레닐]메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3'-β 이성체 대신에 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로-페닐)-3(R)-(3'-α-인돌레닐)에틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하는 것을 제의하고는 동일한 시약과 용량을 사용하여 실시예 21의 공정을 실시한다. 24시간후에 동일한 방법으로 반응을 통상적으로 완결시키면 포말로서 표제 화합물이 수득된다. 상기 수득한 포말을 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 130 내지 148℃).
화합물은 TLC(Rf=0.39, 실리카겔 판, 헥산중의 40%(V/V)EtOAc)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 91% 순수하다.
C35H39FN4O4에 대한 분석
이론치 : C ; 70.21, H ; 6.57, N ; 9.36
실측치 : C ; 70.54, H ; 6.98, N ; 9.39
[실시예 24]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-α-(1'-3급-Boc-D-로이실)-인돌레닐]메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
Boc-L-로이신 대신에 Boc-D-로이신을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 시약과 용량을 사용하여 실시예 23의 공정을 실시한다. 24시간후에 동일한 방법으로 반응을 통상적으로 완결시키면 백색포말로써 표제화합물이 수득된다. 상기 수득된 포말을 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 130 내지 145℃).
화합물은 TLC(Rf=0.39, 실리카겔, 판, 헥산중의 40%(V/V)EtOAc)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 95.1% 순수하다.
C35H39FN4O4에 대한 분석
이론치 : C ; 70.21, H ; 6.57, N ; 9.36
실측치 : C ; 70.31, H ; 6.81, N ; 9.67
[실시예 25]
7-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
7-클로로-1,3, 디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 에테레이트(240mg, 0.506밀리몰)을 아세트산(10ml)에 용해시켜 10℃로 냉각시킨다. 노란색용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(63.6mg, 1.01밀리몰)를 한꺼번에 가한다. 10℃에서 15분동안 교반한 후에 H2O(10ml)를 사용하여 반응물을 희석하고 포화 Na2CO3(수성)를 사용하여 염기성화한 다음 EtOAc(2×25ml)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하여 염수로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 여과하고 진공하에서 증발건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래프(실리카겔, 900/10/1/1/(V/V/V/ V)의 CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc)하고 생성물 획분을 진공하에서 증발건조시킨다. 잔류물을 무수 에탄올에 용해시키고 여과한 다음 용액이 산성이 될때까지 에탄올 중의 5.37M HCl로 처리한다. 생성물은 얇은 백색 침상결정으로서 결정화되며 이것을 82℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 l98 내지 204℃).
화합물은 TLC(Rf=0.35, 실리카겔 판,300/10/1/1(V/V/V/V)CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제화합물과 일치하고 H2O의 존재를 나타낸다. 질량 스펙트럼은 m/e=401사이에서 분자이온을 나타낸다.
C24H20ClN3O·HCl·0.75H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 63.79, H ; 5.02, N ; 9.30, Cl ; l5.69
실측치 : C ; 63.59, H ; 4.94, N ; 9.39, Cl ; 15.32
[실시예 26]
7-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-3(S)-(3'-인돌릴) 메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
7-클로로-l,3-디하이드로-3(S)-(3'-인돌릴) 메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(300mg, 0.750밀리몰)을 아세트산(10ml)에 용해시키고 10℃로 냉각한다. 노란색용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(63.6mg, 1.01밀리몰)를 한꺼번에 가한다. 10℃에서 15분동안 교반한 후에 H2O(10ml)를 사용하여 반응물을 희석하고 포화 Na2CO3(수성)를 사용하여 염기성화한 다음 EtOAc(2×25ml)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 염수(10ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다음 여과하고 진공하에 증발 건조시킨다. 조 잔류물을 무수 에탄올(3ml)에 용해시키고 여과한 다음 용액이 산성이 될때까지 5.37M 에탄올성 HCl로 처리한다. 생성물은 얇은 백색 침상결정으로서 결정화되며 이것은 82℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 198 내지204℃).
화합물은 TLC(Rf=0.30, 실리카겔 판, 300/10/1/1(V/V/V/V)의 CH2Cl2/Me OH/H2O/HOAc) 에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제화합물과 일치하며 H2O와 에탄올의 존재를 나타낸다.
C24H20ClN3O·HCl·0.5H2O·0.25C2H5OH에 대한 분석
이론치 : C ; 64.12, H ; 5.16, N ; 9.16, Cl ;15.45
실측치 : C : 63.91, H ; 5.02, N ; 9.01, C1 ; 15.36
[실시예 27]
4-(P-클로로벤조일)-5-(2-플루오로페닐)-3-(R)-[3'-(1'-메틸인돌릴)-메틸-1-메틸]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(A) 및 4-아세틸-5-(2-플루오로-페닐)-3(R)-[3'-(1'-메틸인돌릴)-메틸]-1-에틸-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (B)
빙초산(4ml)중의 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로-페닐)-3(R)-[3'-(1'-메틸인돌릴)-메틸]-l-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(1.0gm, 2.43밀리몰) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(305mg, 4.86밀리몰)을 사용하여 실시예 25의 공정을 실시한다. EtOAc 추출물을 증발시켜 수득한 조 환원물질을 더이상 정제하지 않고 사용한다.
A조 환원 생성물(200mg, 0.484밀리몰)을 CH2Cl2(6ml) 와 H2O(5ml) 사이에 분배시키고 0℃로 냉각시킨다. 1N NaOH(0.73ml)를 가한 다음 P-클로로 벤조일 클로라이드(0.092ml, 0.726밀리몰)를 가한다. 주위온도에서 24시간 후에 두번째 분량의 1N NaOH(0.50ml) 및 P-클로로벤조일 클로라이드(0.045ml, 0.354밀리몰)를 가하고 24시간후에 세번째 분량의 1N NaOH(50ml) 및 P-클로로벤조일 클로라이드(0.045ml, 0.354밀리몰)를 가한다. 다시 24시간후에 CH2Cl2(3×10ml)로 혼합물을 추출한다. 유기층을 혼합하여 10% NaHCO3(10ml), H2O(l0ml) 및 염수(10ml)로 세척하고 여과하여 진공하에 증발시킨다. 조 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중의 5%(V/V)Et2O) 하면 포말이 수득되고 포말을 Et2O로 결정화시킨다. 화합물을 78℃에서 진공하에 건조시킨다 : (융점 237 내지 243℃).
C33H27FClN3O2·0.05Et2O에 대한 분석
이론치 : C ; 71.75, H ; 4.99, N ; 7.56, C1 ; 6.38
실측치 : C ; 71.84, H ; 5.28, N ; 7.92, C1 ; 6.63
화합물은 TLC(Rf=0.50, 실리카겔판, CH2Cl2중의 4%(V/V)Et2O)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 Et2O의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 99%이상 순수하다.
B조 환원 생성물(200mg, 0.484밀리몰)을 CH2Cl2(l0ml)에 용해시키고 3시간 간격으로 3분량의 아세틸 클로라이드(각각 0.026ml, 0.363밀리몰) 및 트리-에틸아민(0.35ml, 0.363밀리몰)을 가한다. 물(2ml)을 가한다음 혼합물을 CH2Cl2(3×10ml)로 추출한다. 유기층을 혼합하고 10% Na2CO3(수성) (10ml)H2O(10ml)및 염수(10ml)로 세척한 다음 MgS04로 건조시키고 여과하여 진공하에 증발시킨다. 조 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중의 5%(V/V)Et2O)하면 백색 포말이 수득되며 수득한 포말을 Et2O로 결정화 시킨다. 화합물을 78℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 2l4 내지 216.5℃).
화합물은 TLC(Rf=0.41, 실리카겔판, CH2Cl2중의 15%(V/V)Et2O)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 99.5% 이상 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=455에서 분자 이온을 나타낸다.
C28H26FN3O에 대한 분석
이론치 : C ; 73.82, H ; 5.75, N ; 9.23
실측치 : C ; 73.62, H ; 5.93, N ; 9.22
[실시예 28]
7-클로로-5-(2-클로로페닐 )-1,3-디하이드로-3 (R)-3'-인돌릴) 메틸-2 H-1,4-벤조디아제핀-2-온
THF(15ml)중의 2-아미노-2',5-디클로로-벤조페논(2.66g, 0.01몰)Boc-D-트리프로판(3.04g, 0.01몰), 및 DCC(에틸렌 클로라이드중의 lM 용액 10ml)를 사용하여 실시예 1의 공정을 실시한다. 혼합물을 여과하여 증발시킨후에 수득한 조생성물을 실리카겔(230 내지 400메쉬, 직경 55mm의 9인치 (23cm)칼럼)상에 크로마토그래프하고, 메틸렌 클로라이드, 다음에 5%(V/V)에테르/메틸렌 클로라이드로 용출시킨다. 생성물 획분을 진공하에 증발시키면 포말로서 생성물이 수득된다. 상기 수득한 물질은 실시예 2의 공정을 사용하여 탈보호시키고 폐환시킨다. 이 경우 폐환반응에는 15일이 필요하다. 시간이 경과된 끝에 혼합물을 진공하에 증발시키고 물(10ml)로 처리한 다음 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 칼륨 카보네이트로 건조시키고 진공하에 증발시키면 포말로서 조생성물이 수득된다. 상기 수득한 물질을 실리카겔 상에 크로마토그래프한다(230 내지 400메쉬, 8인치 (20cm)칼럼, 25mm직경, 메틸렌 클로라이드, 다음에 10%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 용출). 생성물 획분을 진공하에 증발시키고 잔류물은 시클로헥산을 가해 에테르로부터 결정화시킨다. 백색고체로서 표제 화합물이 수득되며 고체를 80°에서 진공하에 건조시킨다 : (융점 140 내지 170°(분해)).
화합물은 TLC(Rf=0.61, 실리카겔 판, 1 : 1(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 용출)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 질량스펙트럼은 m/e=433에서 분자이온을 나타낸다. 화합물은 HPLC로 98% 순수하다.
C24H17Cl2N3O에 대한 분석
이론치 : C ; 66.37, H ; 3.94, N ; 9.68
실측치 : C ; 66.70, H ; 4.05, N ; 9.61
[실시예 29]
1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴) 메틸-5-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
THF (15ml)중의 2-아미노벤조페논(1.35g, 0.01몰), Boc-D-트리프토판(3.04g, 0.01몰) 및 DCC(메틸렌 클로라이드중의 1M용액 10ml를 사용하여 실시예 1의 공정을 실시한다. 혼합물을 여과하고 진공하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔(230 내지 400메쉬, 9인치(23cm)칼럼, 55mm 직경)상에 크로마토그래프하여 메틸렌 클로라이드, 다음에 5%, 7-12% 및 8%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 용출시킨다. 생성물 획분을 진공하에 증발시키고 잔류물은 실시예 2의 공정에 의해 탈보호시키고 폐환시키고, 폐환 반응에는 7일이 필요하다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시키고, 메틸렌 클로라이드층을 물로 2번 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 여과하여 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(230 내지 400 메쉬, 1l인치(23cm)칼럼, 25mm 직경, l : 1 및 2 : 1(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 용출)상에 크로마토그래프한다. 생성물 획분을 진공하에 증발시키면 표제 화합물이 수득된다(융점 185 내지 190℃). 화합물을 100℃에서 진공하에 하룻밤 건조시킨다.
화합물은 TLC에서(Rf=0.29, 1 : 1(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔판을 용출시킨다)단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 질량 스펙트럼은 m/e=303에서 분자이온을 나타낸다. 화합물은 HPLC로 95.6% 순수하다.
C19H17N3O·0.l H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 74,78, H ; 5.68, N ; 13.78
실측치 : C ; 74.60, H ; 6.06, N ; 13.74
[실시예 30]
1-벤질-7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴) 메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 무수 DMF(2ml)중의 7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 에테레이트(0.1g, 0.2 2밀리몰) 및 광유 중의 50% 나트륨 하이드라이드(0.015g, 0.31밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 메틸요다이드 대신에 벤질 브로마이드(0.058g, 0.34밀리몰)을 혼합물에 가한다. 6인치(15cm), 15mm 직경의 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 5%(V/V)에테르/메틸렌 클로라이드로 용출하고 생성물 획분을 증발시켜 잔류물을 수득하고 이것을 시클로헥산으로 재결정하면 표제 화합물이 수득되며 상기 화합물을 60℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 약 80°(불분명)).
화합물은 TLC(Rf=0.66, 10%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 약 1/2몰의 시클로헥산의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 100% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=489에서 분자이온을 나타낸다.
C3lH24ClN3O·0.5 C6H12에 대한 분석
이론치 : C ; 76.74, H ; 5.68, N ; 7.90, C1 ; 6.66
실측치 : C ; 76.83, H ; 5.71, N ; 7.79, C1 ; 6.72
[실시예 31]
7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴) 메틸-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 DMF(2ml)중의 7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 에테레이트(0.lg, 0.22밀리몰), 광유중의 50% 나트륨 하이드라이드(0.014g, 0.29밀리몰) 및 메틸 요다이드(0.045g, 0.32밀리몰)를 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 6인치(15cm),15mm 직경의실리카겔 칼럼상에 크로마토그래피하면 표제 화합물이 수득되고 이것을 진공하에 증발시킨 후에 아세톤에 용해시키고 물로 침전시켜 여과한다. 생성된 고체를 70℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 134 내지 152°(불분명)).
화합물은 TLC(Rf=0.22, 5%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스팩트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 98.9% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=413에서 분자이온을 나타낸다.
C25H20ClN3O에 대한 분석
이론치 : C ; 72.54, H ; 4.87, N ; 10.15, C1 ; 8.57
실측치 : C ; 72.38, H ; 4.88, N ; 10.20, Cl ; 8.32
[실시예 32]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3 (S)-(3'-인돌릴) 메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
THF 5ml중의 0.7g(3.25밀리몰)의 2-아미노-2'-플루오로벤조페논, 0.99g (3.25밀리몰)의 Boc-L-트리프토판, 및 3.25ml(3.25밀리몰)의 1M DCC/CH2Cl2를 사용하여 실시예 1의 공정을 실시한다. 실리카겔 크로마토그래피(10인치(25cm)칼럼,25mm 직경, 메틸렌 클로라이드 및 2%와 3%(V/V) 에테르/에틸렌 클로라이드로 용출)하에 수득한 생성물을 실시예 2의 공정에 따라 탈보호시키고 폐환시킨다. 폐환반응에는 3일이 필요하다. 생성된 혼합물은 진공하에 증발시키고 물 및 메틸렌클로라이드 사이에 분배시켜 분리한다. 메틸렌 클로라이드로 2번 수층을 추출하고 메틸렌 클로라이드 층과 합하여 물로 세척한 다음 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하여 진공하에 증발시킨다. 잔류물은 아세톤/에테르로 재결정시키고 생성된 고체는 100°에서 진공하에 건조시킨다(융점 255 내지 257°).
화합물은 TLC(Rf=0.59, 1 : 1(V/V) 메틸렌 클로라이드/에테르로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 질량 스펙트럼은 m/e=383에서 분자이온을 나타낸다. 화합물은 HPLC로 99.3% 순수하다.
C24H18FN3O에 대한 분석
이론치 : C ; 75.18, H ; 4.73, N ; 10.96
실측치 : C ; 75.45, H ; 4.71, N ; 11.11
[실시예 33]
1-벤질-7-클로로-1,3-디하이드로-3(S)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 7-클로로-1,3-디하이드로-3(S)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 에테레이트(0.lg, 0.22밀리몰), 광유중의 50% 나트륨 하이드라이드(0.014g, 0.29밀리몰), 및 메틸요다이드 대신에 벤질브로마이드(0.058g, 0.34밀리몰)를 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 반응은 1.5ml의 무수DMF중에서 진행시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(8인치(20mm)칼럼, 15mm 직경, 메틸렌 클로라이드 및 5%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 용출)하여 생성물 획분을 진공하에 증발시키면 표제 화합물이 수득되고 이것을 60°에서 진공하에 건조시킨다(융점 80 내지 120°(불분명)).
화합물은 TLC(Rf=0.40, 5%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 1/2몰의 시클로헥산의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 99.3% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=489에서 분자이온을 나타낸다.
C31H24ClN3·1/2 C6H12에 대한 분석
이론치 : C ; 76.74, H ; 5.68, N ; 7.90, Cl ; 6.66
실측치 : C ; 76.56, H ; 5.67, N ; 7.86, Cl ; 7.00
[실시예 34]
7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴) 메틸-5-페닐-2H-l,4-벤조디아제핀-2-티온
7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 에테레이트(1.0g, 2.1밀리몰) 및 P2S5(0.51g, 2.3밀리몰)를 무수피리딘(16ml)중에서 혼합하고 40분동안 가열 환류시킨다. 진공하에서 증발시켜 피리딘을 제거하고 잔류물을 빙수로 처리한 다음 증발시켜 피리딘을 제거하고 잔류물을 빙수로 처리한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 혼합하여 칼륨-카보네이트로 건조시키고, 여과하여 진공하에 증발시키면 포말이 수득된다. 수득된 분말을 실리카겔(9인치(20cm)칼럼, 25mm 직경, 15%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 용출)상에 크로마토그래프하고 생성물 획분을 증발시킨다. 잔류물을 아세톤/에틸 아세테이트로 재결정시키고 고체를 90°에서 진공하에 건조시킨다.(융점 279 내지 280°).
화합물은 박층 크로마토그래피(Rf=0.32 10%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일점을 나타낸다.
C24H18ClN3S에 대한 분석
이론치 : C ; 69.30, H ; 4.36, N ; 10.10, S ; 7.71
실측치 : C ; 69.39, H ; 4.39, N ; 10.14, S ; 7.46
[실시예 35]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)-메틸-2H-l,4-벤조디아제핀-2-[N'-(3-티에노일)] 하이드라지드
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3 (R)-(3'-인돌릴) 메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온(0.28g, 0.7밀리몰) 및 3-티에노일 클로라이드(0.lg, 0.7밀리몰)을 에테르(5ml) 및 THF(1ml)중에서 혼합하고 실온에서 교반한다. 한시간 후에 혼합물을 여과하고 진공하에 증발시킨 다음 잔류물을 실리카겔(8인치(20cm)칼럼, 25mm 직경, 1-1/2% 다음에는 3%(V/V) 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출)상에 크로마토그래프한다. 생성물 획분을 진공하에 증발시키고 생성된 고체를 70℃에서 진공하에 건조시킨다 : (융점 207내지 209°).
화합물은 TLC에서(Rf=0.4, 5%(V/V) 메탄올/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다) 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 92% 순수하다.
C29H22FNOS·0.2 H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 68.13, H ; 4.42, N ; 13.70
실측치 : C ; 68.19, H ; 4.30, N ; 13.91
[실시예 36]
1,3-디하이드로-1-에틸-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
메틸 요마이드 대신에 에틸 요다이드(0.35g, 2.25밀리몰)를 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 실리카겔 크로마토그래프한 다음 진공하에 증발시키면 생성물이 수득되고 이것을 실온에서 진공하에 건조시킨다.(융점 95 내지 113°).
화합물은 박층 크로마토그래피(Rf=0.44, 10%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제화합물과 일치하며 약 0.15몰의 메틸렌 클로라이드의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 95.3% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=411에서 분자이온을 나타낸다.
C26H22FN3O·0.15CH2Cl2에 대한 분석
이론치 : C ; 74.04, H ; 5.30, N ; 9.91
실측치 : C ; 74.17, H ; 5.22, N ; 10.02.
[실시예 37]
1-시클로프로필메틸-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
메틸요다이드 대신에 시클로프로필메틸브로마이드(0.30g, 2.25밀리몰)를 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 크로마토그래피하고 증발시켜 수득한 생성물을 메틸렌 클로라이드, 에테르 및 헥산의 혼합물로부터 재결정시키고, 생성된 고체를 80°에서 진공하에 건조시킨다(융점 207.5 내지 208.5°).
화합물은 TLC(Rf=0.26, 4%(v/v) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 99.6% 순수하다. 질량스펙트럼은 m/e=437에서 분자이온을 나타낸다.
C28H24FN3O·0.07CH2Cl2에 대한 분석
이론치 : C ; 76.02, H ; 5.49, N ; 9.48
실측치 : C ; 75.96, H ; 5.42, N ; 9.30
[실시예 38]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-1-펜틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
메틸요다이드 대신에 1-브로모펜탄(0.34g, 2.25밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 실리카겔 크로마토그래피하고 증발시켜 수득한 생성물을 에테르로 결정화시키고 80°에서 진공하에 건조시킨다(융점 150 내지 151°).
화합물은 박층 크로마토그래피(Rf=0.37, 4%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 99.9% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=453에서 분자이온을 나타낸다.
C29H28FN3O에 대한 분석
이론치 : C ; 76.79, H ; 6.22, N ; 9.26
실측치 : C ; 76.64, H ; 6.39, N ; 8.83.
[실시예 39]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)-메틸-1-(3-메틸부틸)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
메틸요다이드 대신에 l-브로모-3-메틸부탄(0.348, 2.25밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 실리카겔 크로마토그래피하고 증발시켜 수득한 생성물을 에테르로 결정화시키고 80°에서 진공하에 건조시킨다(융점 198 내지 199.5°).
화합물은 박층 크로마토그래피(Rf=0.30, 4%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 0.2몰의 에테르의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 99.9% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=453에서 분자 이온을 나타낸다.
C29H28FN3O·0.2C4H10O에 대한 분석
이론치 : C ; 76.42, H ; 6.46, N ; 8.97
실측치 : C ; 76.52, H ; 6.38, N ; 9.01.
[실시예 40]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴) 메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
메틸요다이드 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸요다이드(0.47g, 2.25밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 트리플루오로에틸 요다이드를 가한 후에 반응은 온도조절 장치된 유욕중에서 65°에서 18시간동안 가열시킨다. 실시예 4에서 기술된 바와같이 통상적으로 반응을 완결시키고, 크로마토그래피하여 생성물을 수득하고 이것을 에테르로 재결정화시켜 80℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 189 내지 192°)
화합물은 박층 크로마토그래피(Rf=0.50, 5%(V/V) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일 성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 99.2%순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=465에서 분자 이온을 나타낸다.
C26H19F4N3O에 대한 분석
이론치 : C ; 67.09, H ; 4.11, N ; 9.03
실측치 : C ; 67.32, H ; 4.31, N ; 8.98
[실시예 41]
1,3-디하이드로-1-(2-디메틸아미노에틸)-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
메틸 요다이드 대신에 1-클로로-2-(디메틸아미노)프로판(0.24g, 2.25밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 클로라이드를 가한 다음에 실온에서 5일동안 반응물을 교반시키고 실시예 4에서 기술된 바와같이 통상적으로 반응을 완결시킨다. 크로마토그래프한 생성물은 메틸렌 클로라이드/헥산으로 결정화시키고 생성된 고체를 80°에서 진공하에 건조시킨다(융점 200 내지 201°).
화합물은 TLC(Rf=0.30, 5%(v/v) 메탄올/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 99.6% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=454에서 분자 이온을 나타낸다.
C28H27FN4O에 대한 분석
이론치 : C ; 73.98, H ; 5.99, N ; 12.33
실측치 : C ; 73.92, H ; 6.00, N ; 11.28
[실시예 42]
1,3--디하이드로-1-(에톡시카보닐메틸 )-5-(2-플루오로-페닐)-3(R)-(3'-인돌릴) 에틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
메틸 요다이드 대신에 에틸 브로모아세테이트(0.38g, 2.25밀리몰)를 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 크로마토그래프한 생성물을 증발시키고 실온에서 진공하에 건조시킨다(융점 88 내지 100°).
화합물은 TLC(Rf=0.42, 10%(v/v) 에테르/에틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제화합물과 일치하며 0.24몰의 메틸렌 클로라이드의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 92.6% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=469에서 분자 이온을 나타낸다.
C28H24FN3O3·0.24CH2Cl2에 대한 분석
이론치 : C ; 69.23, H ; 5.04, N ; 8.58
실측치 : C ; 69.14, H ; 5.09, N ; 8.87
[실시예 43]
1-카복시메틸-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌 릴) 메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-1-(에톡시카보닐메틸렌)-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (83.2mg, 0.177밀리몰), 및 1몰의 수산화나트륨(0.18ml, 0.18밀리몰)을 1ml의 메탄올 중에서 혼합하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용액은 1몰의 염산을 사용하여 산성화시키고 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켜 물로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한 후 진공하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 에테르로, 다음에는 석유 에테르로 연마시키고 여과하면 표제 화합물이 수득되고 이것을 80°에서 진공하에 건조시킨다(융점 175 내지 180°).
화합물은 TLC(Rf=0.52, 90 : 10 : 1 : 1(v/v/v/v) 메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산/물로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일 성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제화합물과 일치하며 에테르와 헥산 둘 모두의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 97.2% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=441에서 분자이온을 나타낸다.
C26H20FN3O3·0.1C4H10O·0.04C6H14·H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 68.02, H ; 5.05, N ; 8.94
실측치 : C ; 67.91, H ; 5.04, N ; 8.92
[실시예 44]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3(R)-[3'-(1'-메틸-인돌릴) 메 틸]-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
출발물질이 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로-페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-1-메틸-2H-1,4-벤조-디아제핀-2-온 (1.3g, 3.3밀리몰)인 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 실시한다. 광유중의 50% 나트륨 하이드라이드(0.16g, 3.3밀리몰) 및 메틸 요다이드(0.47g, 3.3밀리몰)를 10ml의 무수 DMF 중에서 사용한다. 통상적으로 반응을 완결시키고 실시예 4에서와 같이 크로마토그래피하면 실시예 4에서 기술된 바와 동일한 물리적 성질을 가진 생성물이 수득된다.
[실시예 45]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-(1'-P-클로로-벤질오일인돌릴) 메틸]-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (0.345g, 0.87밀리몰), 및 메틸요다이드 대신에 P-클로로벤조일 클로라이드(0.26g, 1.5밀리몰)를 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 광유중의 50% 나트륨 하이드라이드 0.047g(0.97밀리몰)을 사용하며 반응은 10ml의 무수 DMF에서 실시한다. 실시예 4에서 기술된 바와같이 실리카겔 크로마토그래피한 다음 진공하에 증발시키고 헥산으로 연마하면 고체가 수득되고 이것을 50°에서 진공하에 건조시킨다(융접 75°).
화합물은 TLC(Rf=0.57, 4%(v/v) 에테르/에틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제화합물과 일치하며 약 0.3몰의 헥산의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 99.3% 순수하다.
C32H23FClN3O·0.3C6H14에 대한 분석
이론치 : C ; 72.25, H ; 4.88, N ; 7.48, Cl ; 6.31
실측치 : C ; 72.42, H ; 5.02, N ; 7.50, Cl ; 6.55
[실시예 46]
7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-[3'-(1'-벤질인돌릴)메틸] 1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
P-클로로벤조일 클로라이드 대신에 벤질 브로마이드(0.16g, 0.92밀리몰), 및 0.042g (0.88밀리몰)의 50% 나트륨 하이드라이드를 사용하여 실시예 45의 공정을 실시한다. 반응은 4ml의 무수 DMF중에서 실시한다. 실리카겔 크로마토그래피하고 증발시킨 다음 수득된 생성물을 시클로헥산으로 재결정시키고 60°에서 진공하에 건조시킨다(융점 77 내지 80°(불분명)).
화합물은 TLC(Rf=0.59, 5%(v/v) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일 성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 1/3몰의 시클로헥산의 존재를 나타낸다. 화합물을 HPLC로 98.7% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=503에서 분자이온을 나타낸다.
C32H26ClN3O·1/3C6H12에 대한 분석
이론치 : C ; 76.75, H ; 5.68, N ; 7.90, C1 ; 6.66
실측치 : C ; 76.50, H ; 5.74, N ; 7.59, Cl ; 6.90
[실시예 47]
1,3-디하이드로-3(RS)-[1-히드록시-1-(3'-인돌릴)]메틸-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온의 리튬염(1.25g, 5밀리몰)은 1.01g(10밀리몰)의 디이소프로필아민 및 헥산중의 n-부틸리튬 1.5물 용액 6.7ml(10밀리몰)를 사용하여 J.Org. chem. 46, 3945(1981)의 공정에 따라 제조한다. 드라이 아이스-아세톤 욕중에서 질소기류하에 15ml무수 THF중의 0.72 5g(5밀리몰)의 인돌-3-카복스알데히드 교반 용액에 주사기로 상기 수득한 음이온 용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1/2시간 교반한 다음 포화 염화 나트륨 용액을 가하여 급냉시킨다. 혼합물을 분리하고 메틸렌 클로라이드(2×10ml)로 두번 수층을 추출한다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한 다음 진공하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔(230 내지 400메쉬, 8인치(20cm)칼럼, 25mm직경, 1 : 1 에테르/메틸렌 클로라이드로 용출)상에 크로마토그래프한다. 생성물 획분을 증발시키고 에테르로 결정화시킨 다음 70°에서 진공하에 건조시킨다(융점 218 내지 221°)
화합물은 TLC(Rf=0.30, 1 : 1(v/v) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 90% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=395에서 분자이온을 나타낸다.
C25H21N3O2·0.25H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 75.07, H ; 5.42, N ; 10.51
실측치 : C ; 75.04, H ; 5.50, N ; 10.59
[실시예 48]
1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-3-(RS)-(3-티에노일)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
인돌-3-카복스알데히드 대신에 티오펜-3-카보닐 클로라이드(730mg, 5.0밀리몰)를 사용하여 실시예 47의 공정을 실시한다. 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중의 5%(v/v) Et2O)한 다음 생성물을 증발 건조시키고 Et2O로 결정화시킨다. 고체를 65℃에서 진공하에 건조시킨다 : (융점 205 내지 208℃).
화합물은 TLC(Rf=0.54, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v) Et2O)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 92.4% 이상 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=360에서 분자 이온을 나타낸다.
C21H16N2S2S에 대한 분석
이론치 : C ; 69.98, H ; 4.47, N ; 7.77
실측치 : C ; 70.27, H ; 4.64, N ; 7.69
[실시예 49]
1,3-디하이드로-3-(RS)-[1-히드록시-1-(3-티에닐)] 메틸-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
인돌-3-카복스알데히드 대신에 티오펜-3-카복스알데히드(560mg, 5.0밀리몰)을 사용하여 실시예 47의 공정을 실시한다. 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중의 15%(v/v) Et2O)한 다음 생성물을 증발건조시키고 Et2O로 결정화시킨다. 고체를 65℃에서 진공하에 건조시킨다 : (융점 189 내지 191℃).
화합물은 TLC(Rf=0.36, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 15%(v/v) Et2O)에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 99.0% 이상 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=362에서 분자이온을 나타낸다.
C21H18N2O2S에 대한 분석
이론치 : C ; 69.59, H ; 5.01, N ; 7.73
실측치 : C ; 69.62, H ; 5.01, N ; 7.57
[실시예 50]
1,3-디하이드로-3(RS)-[1-히드록시-1-[3-(1-메틸인돌릴)]]-메틸-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (두가지 입체이성체, A 및 B)
인돌-3-카복스알데히드 대신에 1-메틸인돌-3-카복스-알데히드(797mg, 5.0밀리몰)을 사용하여 실시예 47의 공정을 실시한다. 생성물 디아스테레오머(diastereomer)는 크로마토그래피에 의해 분리하여 증발건조시킨다.
A : 빨리 전개되는 성분(TLC-Rf=0.41, 실리카겔 판, 헥산중의 60%(v/v)Et OAc)을 Et2O로 결정화시킨다. 고체를 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 218 내지 221℃)
화합물은 TLC에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 96.7% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=409에서 분자 이온을 나타낸다.
C26H23N3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 76.26, H ; 5.66, N ; 10.26
실측치 : C ; 76.26, H ; 5.84, N ; 10.34
B : 늦게 전개되는 성분(TLC-Rf=0.30, 실리카겔 판, 헥산중의 60%(v/v)EtO Ac)을 Et1O로 결정화시킨다. 고체를 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 125 내지 130℃).
화합물은 TLC에서 단일점을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 Et2O의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 95.7% 이상 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=409에서 분자 이온을 나타낸다.
C26H23N3O2·0.9C4H10에 대한 분석
이론치 : C ; 74.66, H ; 6.77, N ; 8.83
실측치 : C ; 74.61, H ; 6.80, N ; 9.10
[실시예 51]
1,3-디하이드로-3(RS)-(l-히드록시-1-페닐)메틸-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
인돌-3-카복스알데히드 대신에 벤즈알데히드(0.53g, 5밀리몰)를 사용하여 실시예 47의 공정을 실시한다. 크로마토그래프한 생성물을 에테르로 결정화시키고 70 ° 진공하에 건조시킨다(융점 192 내지 193°)
화합물은 TLC(Rf=0.53, 1 : 1(v/v) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제화합물과 일치하며 0.1몰의 에테르의 존재를 나타낸다. 화합물은 HPLC로 99.9% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=338에서 분자이온을 나타낸다.
C23H2ON2O2·0.1C4H10O에 대한 분석
이론치 : C ; 77.24, H ; 5.82, N ; 7.70
실측치 : C ; 77.11, H ; 5.83, N ; 7.93
[실시예 52]
1,3-디하이드로-3 (RS)-[1-히드록시-1-(2-티에닐)] 메틸-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
인돌-3-카복스알데히드 대신에 2-티오펜-카복스-알데히드(0.56g, 5밀리몰)을 사용하여 실시예 47의 공정을 실시한다. 생성물을 크로마토그래프하고 증발시킨 다음 에테르로 결정화시키고 70°에서 진공하에 건조시킨다 : (융점 184 내지 185°).
화합물은 TLC(Rf=0.54, 1 : 1(v/v) 에테르/메틸렌 클로라이드로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 99.8% 순수하다.
C21H18N2O2S에 대한 분석
이론치 : C ; 69.59, H ; 5.01, N ; 7.73
실측치 : C ; 69.59, H ; 5.10, N ; 8.06
[실시예 53]
1,3-디하이드로-3-(RS)-히드록시-1-메틸-5-페닐-3-(3'-티에노일)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(A) 및 1,5-디히드로-5-(RS)-히드록시-1-메틸-5-페닐-3-(3'-티에노일)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(B)
인돌-3-카복스알데히드 대신에 0.75g(5밀리몰)의 3-티에노일 클로라이드를 사용하여 실시예47의 공정을 실시한다. 이 반응에서 사용된 THF가 상당량의 유기퍼옥사이드를 함유하는 것으로 나타났다. 통상적으로 반응을 완결시키고 실시예 47에서와 같이 크로마토그래피하면 2개의 생성물이 수득되며 각각을 진공하에 증발시키고 에테르로 결정화시킨다.
A : 수득된 첫번째 생성물은 A이며 이것을 70℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 193 내지 194°).
화합물은 TLC(Rf=0.57, 1 : 1(V/V)메틸렌 클로라이드/에테르로 실리카겔 판을 용출시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 화합물은 HPLC로 99.4% 순수하다. 질량 스펙트럼은 m/e=376에서 분자이온을 나타낸다. 적외 스펙트럼은 1675cm-1에서 강력한 흡수를 나타낸다.
C21H16N2O3S에 대한 분석
이론치 : C ; 67.00, H ; 4.28, N ; 7.44
실측치 : C ; 67.04, H ; 4.37, N ; 7.49
B : 수득한 두번째 화합물은 B이며 이것을 70℃에서 진공하에 건조시킨다 : (융점 173 내지 175°)
화합물은 TLC(Rf=0.64, 1 : 1 메틸렌 클로라이드/에테르로 실리카겔 판을 용출 시킨다)에서 단일성분을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다. 질량 스펙트럼은 m/e=376에서 분자이온을 나타낸다. 화합물은 HPLC로 99.6% 순수하다. 적외 스펙트럼은 1695 및 1720cm-l에서 강력한 흡수를 나타낸다.
C21H16N2O3S에 대한 분석
이론치 : C ; 67.00, H ; 4.28, N ; 7.44
실측치 : C ; 66.91, H ; 4.46, N ; 7.32
[실시예 54]
7-클로로-1,3-디히드로-3(R)-[(2',3'-디하이드로-2'-옥소-1'H-인돌-3'-일 ) 메틸]-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-인돌릴메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (200mg, 0.5 밀리몰)을 DMSO(4.8g, 10밀리몰)에 용해시킨 다음 농염산(5밀리몰)을 가한다. HCl에 대한 DMSO의 몰 비율은 2 : 1이다. 반응을 완결시키기 위해 시약을 추가로 가한다. 추가량은 다음과 같다 : 0.71ml DMSO, 1.54ml DMSO, 0.4 ml HCl, 0.75 HCl.
출발물질이 남아있지 않을때에 물(20ml)을 함유한 삼각 플라스크에 반응물을 붓고 5g의 NaHCO3를 가한다. 물(100ml)을 가하고 4×50ml의 n-부탄올로 혼합물을 추출한다. 물(3×100ml)로 n-부탄올을 용액을 세척한다. n-부탄올 용액을 증발시키고 잔류물을 에테르에 용해시킨 다음 프리파라티브 TLC에 의해 정제시킨다.
생성물은 한쌍의 디아스테레오머이다 ; NMR스펙트럼은 표제화합물과 일치한다.
HPLC는 두개의 성분을 나타낸다 : 54% 및 43% TLC(95/5/0.5 CHCl3-MeOH-H2O) : Rf=0.3(실리카겔 GF) 질량스펙트럼은 416에서 (M+1)을 나타낸다.
[실시예 55]
7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-[(3'-(2,4-디니트로페닐)-이미다졸-5'-일)-메틸]-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
BOC-DNP-D-히스티딘(1.7g, 4밀리몰) 및 2-아미노-5-클로로벤조페논(0.9g, 4밀리몰)을 10ml의 THF중에서 혼합하고 등명한 오렌지 용액이 얻어질때까지 교반한다. THF중의 DCC(1M) 4.3ml를 가하고 반응물을 하루반 교반한다. 반응물을 여과하고 증발시킨다. 잔류물은 90 : 10 클로로포름 에테르 용매계를 사용하여 실리카겔 60 칼럼상에 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다.
생성된 3급-BOC 보호된 화합물을 30ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 -25℃로 냉각시킨다. 용액이 포화될때까지 HCl가스를 가한다. 온도를 0℃로 가온시킨다. TLC로 검출하여 반응이 완결되면 에틸 아세테이트를 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시킨다. 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 용액의pH를 9로 조정한다. 반응물을 하루밤 교반한 후에 용매를 증발시키고, 클로로포름을 사용하여 실리카겔 60칼럼상에 잔류물을 크로마토그래프하면 표제 화합물이 수득된다.
HPLC : 91%
TLC : Rf=0.6 (90/10/1 CHCl3-MeOH-수성 암모니아) (실리카겔 GF)
질량 스펙트럼 : 516에서 분자이온
NMR은 표제 화합물과 일치.
C25H17ClN6O5·1.8H2O에 대한 원소분석
이론치 : C ; 54.65, H ; 3.82, N ; 15.30
실측치 : C ; 54.38, H ; 3.89, N ; 15.31
[실시예 56]
7-클로로-1,3-디하이드로-3 (R)-(3'-이미다졸-5'-일) 메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
상기 화합물은 실시예 55의 반응 공정에서부터 부산물로서 수득된다. 히스티딘에 대한 산게르 테스트에서 양성인 상기 물질은 실리카 칼럼에서부터 실시예 55의 화합물이 용출된 후에 용출되는 물질이다.
HPLC : 87%
TLC : Rf=0.3(g0/10/1 CHCl3-MeOH-수성 암모니아) (실리카겔 GF)
질량 스펙트럼 : 350에서 분자이온 NMR은 표제 화합물과 일치한다.
C19H15ClN4O 0.93H2O 0.28NH3에 대한 원소분석
이론치 : C ; 61.29, H ; 4.79, N ; 16.33
실측치 : C ; 61.68, H ; 5.12, N ; 16.61
[실시예 57]
3(RS)-[3'-(5'-브로모인돌릴) 메틸]-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
BOC-5-브로모-DL-트리프토판 및 2-아미노벤조페논을 출발물질로 실시예55에서 기술된 바와같이 합성을 실시한다. 용출용매로서 90/10 클로로-포름-에테르를 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)하여 조생성물을 정제한다.
HPLC : 99%
원소분석
이론치 : N ; 8.91, C ; 61.15, H ; 4.41
실측치 : N ; 8.43, C ; 61.43, H ; 4.20
질량 스펙트럼 : 443에서 분자이온
NMR : 표제 화합물과 일치한다.
[실시예 58]
5-O-카복시페닐-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조 디아제핀-2-온
2-아미노-2'-카복시벤조페논(2.41g, 10밀리몰)을 THF에 현탁시키고, CH2Cl2, EtoAc 및 트리프토파닐 클로라이드 염산염 (2.59g, 10밀리몰)을 가한다. TLC로 검출하여 반응이 완결될때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 여과하여 고체를 모으고 건조시켜 40ml의 메탄올에 용해시킨다. 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 용액의 pH를 8 내지 10으로 조정한다. 실온에서 약 3일동안 정치시킨후에 용액을 pH 약3으로 산성화시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 95/5 CHCl3/CH3OH에 용해시킨다음 95 : 5 및 90 : 10 클로로포름-메탄올 용매계를 사용하여 실리카겔 60칼럼상에 플래쉬 크로마토그래프하면 표제 화합물이 수득된다.
HPLC : 96%
원소분석 :
이론치 : C ; 61.73, H ; 3.97, N ; 8.38
실측치 : C ; 6l.70, H ; 4.09, N ; 8.48
질량 스펙트럼 : 409에서 분자이온
NMR : NMR 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다.
[실시예 59]
1,3-디하이드로-3(RS)-[3'-(5'-플루오로인돌릴)메틸]-5-O-플루오로페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
아세틸클로라이드중의 PCl5및 5-플루오로-DL-트리프토판으로부터 제조한 5-플루오로트리프토필 클로라이드 염산염(1.38g, 5밀리몰)을 15ml의 THF에 현탁시킨다. 교반 혼합물에 2-아미노-2'-플루오로벤조페논 1.07g(5.0밀리몰)을 가한다. 하루밤 교반한 후에 용매를 증발시키고 고체를 50ml의 메탄올에 용해시킨다. 10% 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 용액의 pH를 8 내지 9로 조정한다. 용액을 실온에서 24시간동안 정치시킨다. 용매를 증발시키고 98 : 2 클로로포름/메탄올을 사용하여 반응 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하면 표제 화합물이 수득된다.
TLC : Rf=0.3(97 : 3 CHCl3/CH3OH) (실리카겔 GF)
C24Hl7F2N3O·0.18CHCl3에 대한 원소분석
이론치 : C ; 68.75, H ; 4.10, N ; 9.94
실측치 : C ; 68.78, H ; 4.04, N ; 9.85
NMR은 표제 화합물과 일치한다.
[실시예 60]
1,3-디하이드로-3 (RS)-[3'-(6'-플루오로인돌릴)메틸]-5-O-플루오로페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
5-플루오로 화합물 대신에 6-플루오로트리프토필 클로라이드 염산염을 사용하여 실시예 59의 공정에 따라 상기 화합물을 제조한다.
최종 생성물은 고체로서 수득되며 이것을 클로로포름으로 순수한 형태로 결정화시킨다.
TLC : Rf=0.4(97 : 3 CHCl3/CH3OH) (실리카겔 GF)
원소분석 :
이론치 : C ; 70.62, H ; 4.20, N ; 10.26
실측치 : C ; 70.62, H ; 4.10, N ; 10.25
NMR은 표제 화합물과 일치한다.
[실시예 61]
2-N-[2(RS)3-비스-(BOC-아미노) 프로파노일 아미노-2'-플루오로벤조페논
메틸렌 클로라이드 10ml중의 2-아미노-2'-플루오로벤조페논 (430mg, 2.0밀리몰), 2(R,S), 3-비스-(BOC-아미노) 프로피온 산 (617mg, 2.03mmole), 및 디시클로헥실카보디이미드(메틸렌 클로라이드 중의 1M 용액 2.03ml)를 사용하여 실시예 1의 공정을 실시한다. 여과, 진공농축 및 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드중의 10% 에틸에테르)하면 포말이 수득되며 이것의 PMR스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다.
[실시예 62]
2-N-[2(RS), 3-디프탈릴아미노프로파노일] 아미노-2'-플루오로-6-벤조페 논
2-아미노-2'-플루오로벤조페논(2.10g, 9.8밀리몰)을 l00ml의 테트라하이드로푸란중에서 2,3-디프탈릴아미노-프로피오닐 클로라이드(5g, 9.8밀리몰)와 반응시킨다. 2.5시간 후에 반응 혼합물을 회전증발시키면 7g의 노란색 포말이 수득된다. 포말을 6N염산(l00ml)중에서 30분동안 가열하고 생성된 회색 고체를 모아 건조시킨다. 에틸 아세테이트로 재결정시키면 분석용 시료가 수득된다.(융점 210.5 내지 211.5°)
NMR(CD3OD) : 표제 화합물과 일치
C32H20FN3O6에 대한 분석
이론치 : N ; 7.48, C ; 68.45, H ; 3.59
실측치 : N ; 7.46, C ; 68.59, H ; 3.63
[실시예 63]
1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(RS)-아미노메틸-2H-1,4-벤조 디아제핀-2-온
실시예 2 의 공정을 실시하는데 여기에서 2-N-[2(RS)-(1,1-디메틸에톡시)카보닐)-아미노-3-(1,1-디메틸에톡시)카보닐)아미노프로파노일]-아미노-2'-플루오로벤조페논(600mg, 1.2밀리몰)을 0°에서 에틸아세테이트중의 과량의 HCl 가스와 다음에는 수성 메탄올(10ml)중의 수산화나트륨(0.lM용액)과 연속적으로 반응시킨다. 반응 혼합물의 pH로 약 9.0이다. 통상적으로 반응을 완결시키면 고체로서 포제 화합물이 수득된다 : 융점 168 내지 169°,90% 수율.
NMR(CDCl3) : NMR스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다.
MS(l4eV) : 283(M+), 253
Cl6H14FN3O·0.05C6H14에 대한 분석
이론치 : N ; 14.61, C ; 68.07, H ; 5.15
실측치 : N ; 14.87, C ; 68.21, H ; 5.33
[실시예 64]
1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(RS)-아미노메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
2-N-[2(RS), 3-디프탈릴아미노프로파노일]아미노-2'-플루오로벤조페논(1.07g, 1.90밀리몰)을 55ml의 메탄올에 현탁시키고 1ml의 95% 하이드라진으로 처리한다. 반응혼합물을 습기로부터 보호하고 실온에서 교반한다. 한시간 이내에 반응 혼합물은 균질하게 된다. 반응이 더 진행되면 프탈하이드라지드가 용액으로부더 침천된다. 14시간후에 반응물을 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시킨다. 하이드라진이 없어질때까지(톨렌스 시약으로 음성)유기층을 물로 세척한 다음 건조시키고 농축하면 480mg의 오일이 수득되고 이것을 정치하면 결정화된다. 생성된 고체를 에테르로 연마하면 실시예63에서 제조된 물질과 분광학적으로 동일한 분석용 시료가 수득된다(융점 168 내지 169°).
[실시예 65]
1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐 )-3(R)-(4-아미노) 부 틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
실시예 64의 공정에 따라 실시하는데 여기에서 2-N-[2(R),6-디프탈릴아미노헥사노일] 아미노-2'-플루오로벤조페논(5.4g)을 탈보호시키고 150ml 메탄올중의 95% 하이드라진 10ml를 사용하여 폐환시킨다. 통상적으로 반응을 완결시키면 1.35g의 생성물이 수득되고 이것을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아,80 : 30 : 4 V/V)하여 정제시킨다.
NMR(CDCl3) : 표제 화합물과 일치
C19H20FN3O·0.17CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 12.15, C ; 66.60, H ; 5.88
실측치 : N ; 12.32, C ; 66.66, H ; 6.05
[실시예 66]
1,3-디하이드로-5(2'-플루오로페닐)-3(RS)-(벤질옥시-카보닐) 아미노메틸-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온
260mg(0.91밀리몰)의 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-아미노메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 및 224mg(1.83밀리몰)의 4-디메틸아미노피리딘을 함유한 메틸렌 클로라이드 50mg용액에 0.51ml(3.57mmol)의 벤질클로로포르메이트를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 하루밤 정치시킨다음 메틸렌-클로라이드(200ml)로 희석한다. 나트륨 비카보네이트 포화용액 및 염수로 연속적으로 세척한 다음건조(MgSO4)시키고 농축시킨다. 잔류물인 오일을 실리카겔상에 크로마토그래프(클로로포름-메탄올-암모니아,95 : 5 : 0.5 V/V로 용출)하면 370mg의 분석용 시료가 수득된다(융점 88°(유연해짐),90 내지 92℃).
TLC : 단일성분, Rf=0.35(95 : 5 : 0.5, 클로로포름-메탄올-암모니아)
NMR : 표제 화합물과 일치
C24H20FN3O3·1/4H2O에 대한 분석
이론치 : N ; 9.96, C ; 68.32, H ; 4.89
실측치 : N ; 9.86, C ; 68.45, H ; 5.15
[실시예 67]
1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(RS)-(3-티오펜-카보닐)아미노메틸-2H-1,4- 벤조 디 아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(RS)-아미노-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (140mg,0.49밀리몰) 및 3-티오펜카보닐 클로라이드(88mg,0.60밀리몰)을 실온에서 10ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 상기 용액에 69μl의 트리에틸아민을 가한다. 부가한 후에 15분간 더 계속하여 교반한 다음 반응 혼합물을 에틸아세테이트(60ml) 및 나트륨 비카보네이트 용액(포화)사이에 분배시킨다.10%수산화나트륨 용액(1×20ml)으로 유기층을 세척한 다음 10% 염산용액으로 세척한다. 하루밤 정치한 후에 이 산성용액으로부터 회색의 결정이 침전된다. 고체를 물로 세척하고 건조시키면 140mg의 분석용 시료가 수득된다(융점 237 내지 240°)(유기 추출물을 농축시킨 후에 유리 염기로서 70mg의 섕성물이 추가로 수득된다). 분석용 시료는 HPLC로 98% 이상 순수하다.
MS(14ev.) : 393(M-HCl), 266.
NMR(DMSO-d6) : 표제 화합물과 일치.
C2lHl7ClFN3O2S에 대한 분석
이론치 : N ; 9.77, C ; 58.67, H ; 3.98
실측치 : N ; 9.89, C ; 58.75, H ; 4.17
[실시예 68]
1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(RS)-(2-인돌 카보닐아미노메틸)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-아미노-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(80mg, 0.282밀리몰) 및 인돌-2-카보닐 클로라이드(53mg,0.30밀리몰)를 실온에서 5ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 혼합한다.
균질한 반응 혼합물을 습기로부터 보호하고 42μl(0.30밀리몰)의 트리에틸아민으로 처리한다. 5분이내에 트리에틸아민 염산염이 침전된다. 반응 혼합물을 실온에서 하루밤 교반한 다음 메틸렌 클로라이드 및 나트륨 비카보네이트 포화용액 사이에 분배시킨다. 생성된 고체를 모아 물로 세척하고 70℃에서 P2O5로 건조시킨다.
상기의 방법으로 39mg의 분석용 시료가 수득된다(융점 315 내지 317°(분해)).
NMR(DMSO-d6) : 표제 화합물과 일치 MS : m/e=426에서 분자이온
C25H15FN4O2·1.25H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 66.88, H ; 4.82, N ; 12.48
실측치 : C ; 66.76, H ; 4.52, N ; 12.25
[실시예 69]
1,3-디하이드로-3-(RS)-[3'(RS)-(1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-H-1,4-벤조디아제핀-2-온)]메틸아미노-메틸-5-(2'-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(RS) 아미노-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(60mg, 0.21밀리몰)을 3ml의 이소프로판올에 용해시키고 트리에틸아민(30μl, 0.22밀리몰)으로 처리한다. 생성된 용액을 18시간동안 가열환류시키고 냉각시킨 다음 농축시킨다. 잔류물인 오일을 실리카겔(클로로포름-메탄올-암모니아, 90 : 10 : 1 v/v)상에 크로마토그래프하면 회색고체로서 목적하는 생성물 25mg의 수득된다; 융점 155 내지 158°(가스방출과 함께).
MS(FAB) : 550(M+H), 549(M+), 282(염기 피크)
NMR(CDCl3) : 표제화합물과 일치
C32H25F2N5O2·0.35CHCl3에 대한 분석
이론치 : C ; 11.84, H ; 65.70, N ; 4.32
실측치 : C ; 11.68, H ; 65.53, N ; 4.46
[실시예 70]
1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3-(RS)-(6'-클로로-피라지닐) 아미노메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-아미노메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(72mg,0.25밀리몰), 2,6-디클로로피라진(45mg, 0.30m mol) 및 무수 칼륨카보네이트(83mg, 0.60밀리몰)를 2ml의 무수 디메틸-포름아미드와 함께 실온에서 혼합한다. 생성된 현탁액을 24시간동안 신속하게 교반하고 37mg의 2,6-디클로로-피라진을 더 가한다. 총반응시간인 72시간후에 반응 혼합물을 물(10ml)에 붓고 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출한다. 유기층을 혼합하여 물과 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다음 농축하면 조 생성물 70mg이 수득된다. 프리파라티브 시크 레이어 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아, 95 : 5 : 0.5 v/v 1회 용출)하여 분석용 시료를 수득한다.
Rf=0.25, 융점 140°유연함) 148-152.
NMR(CDCl3) : 표제화합물과 일치
MS(14ev) : 395(M), 266, 254, 211.
C20H15ClFN5O·1/4H2O에 대한 분석
이론치 : N ; 17.49, C ; 60.00, H ; 3.90
실측치 : N ; 16.59, C ; 59.87, H ; 3.90.
[실시예 71]
2-N-메틸-N-[2(RS), 3-디프탈릴아미노프로파노일]아미노-2'-플루오로벤조페논
실시예 4의 공정에 따라 5ml N,N-디메틸-포름아미드중의 메틸요다이드(81.5μl,1.31밀리몰) 및 나트륨 하이드라이드(63mg, 1.31밀리몰)를 사용하여 2-N-[2(RS), 3-디프탈릴아미노프로파노일]아미노-2'_플루오로벤조페논(677mg, 1.20밀리몰)을 표제화합물로 전환시킨다. 통상적으로 반응을 완결시키면 조생성물이 수득되고 이것을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산 용출, 3 : 2 v/v)하여 정제시킨다; 크로마토그래프한 물질을 에틸아세테이트로 재결정시키면 백색 프리즘(prism)으로서 분석용 시료가 수득된다(융짐 252°).
MS(14ev.) : 575(M+), 453, 429, 309.
NMR(CDCl3) : 포제화합물과 일치
C33H22FN3O6·0.15C4H8O2에 대한 분석
이론치 : C ; 7.13, H ; 68.54, N ; 3.94
실측치 : C ; 7.12, H ; 68.43, N ; 4.26
[실시예 72 ]
1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐 )-3(RS)-아미노메틸-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
실시예 64의 공정에 따라 10ml 메탄올중의 95% 하이드라진(lml)을 사용하여 2-N-메틸-N-[2(RS), 3-디프탈릴아미노포로파노일)]아미노-2'-플루오로-벤조페논(220mg, 0.38밀리몰)을 표제화합물로 전환시킨다. 실리카겔(클로로포름-메탄올-암모니아, 90 : 10 : 1 v/v) 상에 크로마토그래프하여 분석용 물질을 수득한다. PMR 스펙트럼(CDCl3)으로 생성물의 구조를 확인한다 : 3.46ppm에서 N-메틸 프로톤.
[실시예73]
3(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조 디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(75mg, 0.298밀리몰), 및 인돌-2-카보닐클로라이드(58.8mg, 0.327밀리몰)를 CH2Cl2(2ml)중에서 혼합하고 트리에틸아민(41μ, 0.298밀리몰)을 사용하여 pH 9.0으로 조징한다. 10분간 교반한 후에 실리카겔(180/10/1/1 CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAC)상에 반응물을 크로마토그래프한다. 생성물 획분을 혼합하여 묽은 NaHCO3(수성)(1×), H2O(1×) 및 염수(1X)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다음 여과하고 제거시키면 표제화합물이 백색고체로서 에테르로부터 수득된다.(융점 265 내지 268°).
TLC : 실리카 GF(CH2Cl2중의 10% MeOn), Rf=0.63, 단일 성분.
NMR : 표제화합물과 일치하며 0.2(C2H5)2O의 존재를 나타낸다.
HPLC : 99.2%이상 순수하다.
M.S. : 분자이온=394m/e(유리 염기).
C24H18N4O2·0.2(C2H5)2O에 대한 분석
이론치 : C ; 72.78, H ; 4.93, N ; 13.69
실측치 : C ; 72.45, H ; 4.60, N ; 13.65
[실시예 74]
1,3-디하이드로-3(RS)-[2-(3-인돌릴)에틸]-아미노-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(68mg, 0.25밀리몰), 3-(2-아미노-에틸)인돌(40mg, 0.25밀리몰) 및 수산화나트륨(2.5N용액 0.lml)을 에탄올(4ml)중에서 혼합하고 실온에서 18시간동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 마음 실리카겔(CH2Cl2중의 5% v/v MeOH)상에 크로마토그래프한다. 생성물 획분을 진공하에 증발시키고 생성된 고체를 에테르로 결정화 시킨다음 진공하에 60°에서 건조시킨다(융정 196 내지 197.5(분해)).
TLC : 단일점(Rf=0.46, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v) MeOH)
NMR : 스펙트럼은 표제화합물과 일치하며 CH2Cl2의 존재를 나타낸다.
HPLC : 94%이상 순수하다.
MS : m/e=394에서 분자이온
C25H22N4O·0.13CH2Cl2에 대한 분석
이론치 : C ; 74.43, H ; 5.53, N ;13.82
실측치 : C ; 74.62, H ; 5.47, N ; 13.62
[실시예 75 ]
3(RS)-[3-(3-인돌)프로피오닐아미노]-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
BOC-L-트리프로판 대신에 3-(3-인돌릴) 프로피온산(0.076g, 0.4밀리몰)을 사용하여 실시예 77의 공정을 실시한다. 실리카 겔 상에 크로마토그래프하고 0 내지 2% CH2OH를 함유한 1 : l Et2O/CH2Cl2을 사용하여 구배 용출시킨다. 생성물을 아세톤으로 결정화시키고 60°에서 진공하에 건조시킨다(융점 176 내지182°)
TLC : 단일점(Rf=0.66, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 l0%(v/v) MeOH).
NMR : 스펙트럼은 표제화합물과 일치한다.
HPLC : 99.7% 순수하다.
MS : m/e=422에서 분자이온
C26H20N4O2·0.5H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 72.37, H ; 5.37, N ; 12.99
실측치 : C ; 72.31, H ; 5.57, N ; l2.98
[실시예 76]
3(RS)-(3-인돌릴아세틸아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조 디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(75mg, 0.293밀리몰) 및 인돌-3-아세틸 클로라이드(57.8mg, 0.298밀리몰)를 CH2Cl2(2ml)중에서 혼합하고 트리에틸아민(TEA)(41μl, 0.298밀리몰)을 사용하여 pH를 9.0으로 조정한다. 15분동안 교반한 후 두번째 분량의 인돌-3-아세틸클로라이드(44mg, 0.175밀리몰) 및 TEA(30μl, 0.2l5밀리몰)를 가하고 15분간 추가로 더 반응물을 교반시킨다. 반응이 완결되면 CH2Cl2로 희석하고 H2O(1×) 및 염수(1×)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다음 여과하고 진공하에 증발건조시킨다. 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl2중의 5%(MeOH)상에 크로마토그래프하면 표제화합물이 분홍빛 나는 고체로서 Et2O로부터 수득된다(융점 264 내지 265°).
TLC : 실리카 GF(CH2Cl2중의 10% MeOn), Rf=0.44, 단일 성분
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 93.1%이상 순수하다.
M.S : m/e=408에서 분자이온
C25H20N4O2에 대한 분석
이론치 : C ; 73.51, H ;4.94, N ;13.72
실측치 : C ; 73.54, H ;4.94, N ; 13.32
[실시예 77]
3(RS)-(BOC-L-트리프토필)-아미노-l,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(0.lg, 0.4밀리몰), BOC-L-트리프로판(0.12g, 0.4밀리몰) 및 DCC(CH2Cl2중의 1M 용액 0.4ml, 0.4밀리몰)을 2ml의 THF중에서 혼합하고 여기에 2ml의 DMF 및 2ml의 CH2Cl2를 가한다. 혼합물을 트리에틸아민(0.1lml)으로 처리하고 마개를 한 다음 실온에서 4일동안 교반한다. 혼합물을 시트르산 용액(10%, 3ml)과 CH2Cl2(5ml)로처리하고 흔들어 섞은 다음 분리한다. CH2Cl2(2×5ml)로 수층을 추출한다. 유기층을 합하여 시트르산(10%, 2×5ml), 나트륨 비카보네이트(10%, 2×5ml) 및 H2O(10ml)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨다음 여과하고 진공하에 증발건조시킨다. 잔류물을 실리카 겔(1 : 1(v/v) Et2O/CH2Cl2)상에 크로마토그래프하고 생성물 획분을 합하여 진공하에 증발건조시킨다. 잔류물을 석유 에테르로 연마시키고 생성된 고체를 진공하에 70°에서 건조시킨다(융점 173 내지 177°(↑)).
TLC : 단일점(Rf=0.56, 실리카 겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v)CH2OH)
NMR : 스펙트럼은 표제화합물과 일치하여 두개의 디아스테레오머의 존재를 나타낸다.
HPLC : 99.7%이상 순수하다(36% 및 63.7%)
MS(FAB) : m/e=537에서 분자이온
C31H31N5O4에 대한 분석
이론치 : C ; 69.25, H ; 5.81, N ; 13.03
실측치 : C ; 69.48, H ; 6.18, N ; 12.96
[실시예 78]
1-카르복시메틸-1,3-디하이드로-3 (RS)-(2-인돌릴카보닐-아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤 조 디 아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-녠조디아제핀-2-온 대신에 1,3-디하이드로-3(RS)-(2-인돌릴카보닐아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(0.87g, 2.2밀리몰), 및 메틸요다이드 대신에 에틸 브로모아세테이트(0.38g, 2.25밀러몰)를 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 크로마토그래프한 생성물(CH2Cl2중의 7% 에테르) (0.073g, 0.15밀리몰) 과 수산화나트륨(0.2ml, lN, 0.2밀리몰)을 CH3OH(1ml)중에서 실온에서 18시간 동안 함께 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축하고 H2O를 사용하여 3ml로 희석시키고 lNHCl로 산성이 되게 한 다음 CH2Cl2(3×5ml)로 추출한다. 유기층을 혼합하고 침전된 고체를 용해시키기 위해 메탄올(lml)로 처리한 다음 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 진공하에 증발건조시킨다. 잔류물을 에테르로 결정화시키고 고체로 80°에서 진공하에 건조시킨다(융점 275 내지 278°(분해)(↑)).
TLC : 단일점(Rf=0.21, 실리카 겔 판, 180 : 10 : 1 : 1(v/v /v /v) CH2Cl2: MeOH : HOAC : H2O).
NMR : 스펙트럼은 표제화합물과 일치하며 Et2O와 CH2Cl2의 존재를 나타낸다.
HPLC : 98.5%이상 순수하다.
MS : m/e=452에서 분자이온
C26H20N4O4·0.3C4Hl0O에 대한 분석
이론치 : C ; 66.03, H ; 4.76, N ; 11.20
실측치 : C ; 65.93, H ; 4.56, N ; 11.22
[실시예 79]
1,3-디하이드로-3(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1, 4 - 벤조디아제핀-2-온(A) 및 1,3-디하이드로-1-메틸-3(RS)-[2-(1-메틸인돌)카보닐아미노]-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(B)
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 1,3-디하이드로-3(RS)-(2-인돌릴카보닐아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(0.87g, 2.2밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. CH2Cl2중의 7%(v/v) 디에틸 에테르를 사용하여 크로마토그래피하고 생성물 획분을 진공하에 증발시키면 A 및 B가 수득되고 각각을 에테르로 결정화시킨 다음 80°에서 진공하에 건조시킨다.
화합물 A : (융점 268 내지 270°(분해)).
TLC : 단일점(Rf=0.43, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v)Et2O)
NMR : 스팩트럼은 표제화합물과 일치하며 Et2O와 CH2Cl2의 존재를 나타낸다.
HPLC : 99% 순수하다.
MS : m/e=408에서 분자이온
C25H20N4O2·0.15CH2Cl2·0.1C4Hl0O에 대한 분석
이론치 : C ; 7l.60, H ; 5.01, N ; 13.07
실측치 : C ; 71.79, H ; 5.01, N ; 13.01
화합물 B : (융점 202.5° 내지 203°)
TLC : 단일점(Rf=0.67, 실리카 겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v)Et2O)
NMR : 스펙트럼은 표제화합물과 일치한다.
HPLC : 98.2%이상 순수하다.
MS : m/e=422에서 분자이온
C26H22N4O2에 대한 분석
이론치 : C ; 73.91, H ; 5.25, N ; 13.26
실측치 : C ; 74.05, H ; 5.20, N ; 13.51
[실시예 80]
1,3-디하이드로-1-메틸-3-(RS)-(4-클로로페닐카보닐)-아미노-5-(2-플루오로페닐 )-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
0℃에서 4ml의 무수 디에틸포름 아미드중의 나트륨 하이드라이드(50%)(84mg, 1.82밀리몰) 현탁액에 1,3-디하이드로-3(RS)-(4-클로로페닐카보닐) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(648mg, 1.59밀리몰)을 질소기류하에 가한다.
한시간에 걸쳐 균질하게 된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반한 다음 요도메탄(108μl, 1.74밀리몰)으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 한시간 후에 염수로 급냉시킨다. 에틸아세테이트로 수성혼합물을 추출하고 유기 추출물을 합하여 염수로 세척한다. 탈수(MgSO4)시킨 추출물을 회전증발시키면 반고체가 되며 이것을 실리카겔(클로로포름-메탄올-암모니아 95 : 5 : 0.5 v/v 용출)상에 크로마토그래프하면 출발물질이 130mg 회수되고 분석용 시료 360mg(Rf=0.78, 융점 17l.5 내지 172℃)이 수득된다.
NMR(CDCl3) : 표제화합물과 일치
NIS(l4ev) : 421(M+), 282, 266, 255, 241
C23H17ClFN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 9.96, H ; 65.48, H ; 4.06
실측치 : C ; 10.08, H ; 65.79, H ; 4.08
[실시예 81]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(2-인돌릴카보닐-아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (A) 및 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1메틸-3(RS)-[2'-(1-메틸인돌)카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(B)
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(2-인돌카보닐-아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(0.9lg, 2.2밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. CH2Cl2중의 10%(v/v) 디에틸 에스테르를 사용하여 크로마토그래피하고 생성물 획분을 진공하에 증발시키면 A와 B가 수득되고 각각을 Et2O/CH2Cl2(2/1, v/v)로 결정화시킨 다음 40℃에서 진공하에 건조시킨다.
화합물 A : (융점 282 내지 283.5°)
TLC : 단일점(Rf=0.53, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v) Et2O)
NMR : 스펙트럼은 표제화합물과 일치하여 에테르(1/2몰) 및 CH2Cl2(3/4몰)의 존재를 나타낸다.
HPLC : 97%이상 순수하다.
MS : m/e=426에서 분자이온
C25Hl9FN4O2·0.5C4Hl0O·0.75CH2Cl2에 대한 분석
이론치 : C ; 63.22, H ; 4.88, N ; l0.63
실측치 : C ; 63.41, H ; 4.66, N ; l0.59
화합물 B : (융점 178 내지 181°)
TLC : 단일짐(Rf=0.76, 실러카 겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v) EtF2O)
NMR : 스펙트럼은 표제화합물과 일치한다.
HPLC : 89%이상 순수하다.
MS : m/e=440에서 분자이온
C26H21FN4O2·0.75H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 68.78, H ; 4.99, N ; 12.34
실측치 : C ; 68.76, H ; 4.73, N ; 12.38
[실시예 82]
3 (RS)-(2 (S)-3급-부톡시카보닐아미노-3-페닐프로파노일-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(1.3g, 5.17밀리몰), BOC-L-페닐알라닌(l.37g, 5.17밀리몰) HBT(0.70g, 5.17밀리몰) 및 EDC (0.99g, 5.17밀리몰)를 DMF(30ml)중에서 혼합하고 실온에서 교반한다. 트리에틸아민을 사용하여 혼합물의 pH를 9.5로 조정한다. 반시간 후에 진공하에서 DMF를 제거하고 잔류물을 10% 시트르산(10ml)으로 처리한 다음 Na2CO3로 중화시키고 CH2Cl2(3×15ml)로 추출한다. 유기층을 합하여 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하고 진공하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔(90/3/0.3/0.3 CH2Cl2/MeOH/H2O/MOAC)상에 크로마토그래프하고 생성물 획분을 합하여 진공하에 증발건조시킨다. 잔류물을 CH2Cl2(10ml)에 용해시키고 Na2CO3포화용액(2ml)로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 여과하여 증발건조시킨다. 잔류물을 Et2O로 처리하고 5차례 증발시키면 디아스테레오머 혼합물로서 표제화합물이 수득된다(융점 143 내지 l53℃)
TLC : 실리카 겔(90/10/1/1 CH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O) Rf=0.58
NMR : 표제화합물과 일치한다.
HPLC : 97.5%순수하다(2가지의 디아스테레오머, l : 1)
M.S. : m/e=498에서 분자이온
C29H30N4O4에 대한 분석
이론치 : C ; 69.86, H ; 6.07, N ; 11.24
실측치 : C ; 69.58, H ; 6.l2, N ; 11.22
[실시예 83]
3(RS)-(2(S)-3급-부톡시카보닐아미노-3-페닐포로파노일-아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3 (RS)-(2 (S)-3급-부톡시카보닐아미노-3-페닐-프로파노일아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(2.5mg, 5.01밀리몰)을 0℃로냉각시킨 DMF(20ml)에 용해시키고 나트륨 하이드라이드의 50% 오일 분산액(241mg, 5.01밀리몰)으로 처리한 다음 30분동안 교반한다. 생성된 오렌지색용액을 메틸 요다이드(71lmg, 5.01밀리몰)로 처리하고 25℃8에서 1시간동안 교반한다. 진공하에 DMF를 제거하고 생성된 잔류물을 묽은 Na2CO3(수성)로 처리한 다음 EtOAC(3×)로 추출한다.
유기 추출물을 혼합하여 H2O(1×)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다음 여과하여 진공하에 증발건조시키면 노란색 오일(3.57g)이 수득된다. 실리카 겔(CH2Cl2중의 15% EtOAC)상에 플래쉬 크로마토그래피하면 표제화합물이 백색 포말로서(1.8g)에테르로부터 수득된다(융점 117 내지 120℃(유연해짐)).
TLC : 실리카 GF(180/10/1/1 CH2Cl2/MgOH/H2O/HOAC)Rf : 0.48, 순수한 균질성분
NMR : 표제화합물과 일치한다.
HPLC : 98.5% 순수하다(디아스테레오머 1/1 혼합물로서)
M.S. : m/e=512에서 분자이온
C30H32FN4O2에 대한 분석
이론치 : C ; 70.29, H ; 6.29, N ; 10.93
실측치 : C ; 69.99, H ; 6.32, N ; 10.8l
[실시예84]
3(R 및 S)-(2(S)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3(RS)-(2 (S)-3급-부톡시카보닐아미노-3-페닐프로파노아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(1.8gm, 3.51밀리몰)을 EtOAC(25ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음 10분간에 걸쳐 용액을 HCl 가스로 포화시킨다. 10분간 추가로 더 교반한 후에 진공하에 용매를 제거한다. 고체 잔류물을 H2O에 용해시키고 포화 Na2CO3(수성)로 염기성화한 다음 EtOAC(3×)로 추출한다. 유기층을 합하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 진공하에 증발건조시키면 회색 포말(1.46g) 이 수득된다. 실리카겔(90/10/1/1의 CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAC) 상에 플래쉬 크로마토그래피하면 1/1쌍의 디아스테레오머가 순수한 상부(Rf=0.36)성부과 순수한 하부(Rf=0.24)성분으로 분리된다. 각 성분을 진공하에 증발건조시켜 CH2Cl2에 용해시키고 포화 Na2CO3(수성)(1×) 및 염수(1×)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다음 여과한다. 개개의 여액을 농축건조시키면 백색 포말로서 분리된 디아스테레오머가 수득된다(상부성분, 605mg ; 하부성분,570mg).
상부 성분(3(S)이성체) ; (융점 92 내지 108℃(수축 및 유연해짐))
TLC : 실리카겔(90/10/1/l의 CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAC) Rf=0.36, 단일 성분
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 98.8%이상 단일성분(부분입체 이성체적으로 100% 순수)
M.S. : m/e=412에서 분자이온
C35H24FN4O2에 대한 분석
이론치 : C ; 72.79, H ; 5.87, N ; 13.58
실측치 : C ; 72.79, H ; 5.96, N ;13.31
하부성분 (3(R) 이성체) : 융점 97 내지 108℃8(수축 및 유연해짐))
TLC : 실리카 겔 (90/10/1/1의 CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAC) Rf=0.24, 단일 성 분
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 99.2%이상 단일성분(상부 성분율 0.8% 이하 함유)
M.S : m/e=412에서 분자이온
C25H24N4O2에 대한 분석
이론치 : C ; 72.79, H ; 5.87, N ; 13.58
실측치 : C ; 72.44, H ; 5.85, N ; 13.48
[실시예 85]
3(R)-및 3(S)-아미노-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3(S)-(2 (S)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온,(실시예 84, 상부 성분), (1.15g, 2.79밀리몰)을 CH2Cl2(20ml)중에서 페닐이소티오시아네이트(395mg, 2.93밀리몰)과 혼합하고 혼합물을 증기욕상에서 농축시킨다. 오일을 진공하에 증발시켜 포말을 수득하고 수득한 포말을 TFA(15ml)로 처리한다음 온도조절 장치된 유욕중에서 52°에서 18분간 가온한다. 진공하에 TFA를 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2로 두번 처리하고 Et2O로 처리하는데 각각 처리한 후에는 진공하에 증발시킨다. 생성된 오일을 실리카겔(90/10/1/1의 CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAC)상에 크로마토그래프한다. 생성물 획분을 진공하에 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 소량의 5% NaOH로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시키면 표제 화합물의 좌선성(3(5)이성체가 수득된다.
TLC : 실리카겔(90/10/1/1 CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAC) Rf=0.31
NMR : 표제화합물과 일치하며 0.15물의 EtOAC의 존재를 나타낸다.
HPLC : 97.6% 이상 순수
M·S : m/e=265에서 분자이온
[α]D 25=-236°(0.0033g/ml, CH2Cl2)
C16H15N3O·0.15H2O·0.15C4Hl0O에 대한 분석
이론치 : C ; 71.43, H ; 6.07, N ; 15.06.
실측치 : C ; 71.44, H ; 5.95, N;15.11.
3(R)-(2(S)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (실시예 84, 하부 성분)을 동일한 공정으로 표제 화합물의 우선성(3(R) 에난티오머로 전환시킨다.
TLC : 실리카 겔 (90/10/1/1 CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAC) Rf= 0.31
NMR : 표제화합물과 일치하며 0.15몰의 EtOAC의 존재를 나타낸다.
HPLC : 96.7% 이상 순수하다.
M·S : m/e=265에서 분자이온
[α]D 25=+227°(0.0033g/ml, CH2Cl2)
C16H15N3O·0.15H2O·0.15C4Hl0O에 대한 분석
이론치 : C ; 71.43, H ; 6.07, N ; 15.06.
실측치 : C ; 71.14, H ; 5.99, N ; 14.90.
[실시예 86]
3(R) 및 3(S)-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온을 사용하여 실시예 82의 공정을 실시한다. 실시예 83의 공정을 사용하여 생성물을 메틸화시키고 생성된 메틸 유도체를 실시예 84의 공정을 사용하여 탈보호시켜 분리한다. 분리된 이성체를 실시예 85의 방법에 따라 각각 페닐 이소티오시아네이트로 처리하고 다음에 TFA로 처리하여 표제화합물의 3(R) 및 3(S) 이성체를 수득한다.
3(S) 이성체 : TLC : 실리카겔 (90/10/1/1 CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAC), Rf=0.37
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 95% 순수
M·S· : m/e=283에서 분자이온
[α]D 25=-86.3°(0.0025g/ml, CH2Cl2)
3(R) 이성체 : TLC : 실리카겔 (90/10/1/1 CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAC), Rf= 0.37
NMR : 표제 화합물와 일치
M·S· : m/e=283에서 분자이온
[α]D 25= +71.4°(0.0028g/ml, CH2Cl2)
[실시예 87]
3(S)-(-)-1,3-디하이드로-3-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤 조디아제핀-2-온
3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온 (595mg, 2.24밀리몰)을 CH2Cl2(15ml)에 용해시키고 2-인돌카보닐 클로라이드(403mg, 2.24밀리몰)로 처리한 다음 트리에틸아민(227mg, 2.24밀리몰)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(5% Et2O/CH2Cl2)상에 크로마토그래프하고 생성물 획분을 합하여 진공하에 증발건조시킨다. 3번 Et2O(15ml)를 가하고 진공하에 증발시키면 표제화합물이 수득된다(융점 168 내지 185°).
TLC : 실리카겔(6% Et2O/CH2CL2), Rf=0.23
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99%이상 순수
M·S· : m/e=408에서 분자이온
[α]D 25=-103° (0.0078g/ml, CH2Cl2)
C15H20N4O2에 대한 분석
이론치 : C ; 73.51, H ; 4.94, N ; 13.72.
실측치 : C ; 73.38, H ; 4.80, N ; 13.66.
[실시예 88]
3(S)-(+)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-인돌-카보닐아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3(S)-(-)-3-아미노-l,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 실시예 87의 공정을 실시한다. 포말로서 표제 화합물이 수득된다(융점 162 내지 187°)
TLC : 실리카겔(10% Et2O/CH2CL2), Rf=0.30
NMR : 표제화합물과 일치하며 0.2 Et2O의 존재를 나타낸다.
HPLC : 99.6% 이상 순수
M·S· : m/e=426에서 분자이온
[α]D 25= +5.57°(0.0031g/ml, CH2Cl2)
C15H19FN4O2·0.2C4H10O에 대한 분석
이론치 : C ; 70.22, H ; 4.80, N ; 12.70.
실측치 : C ; 70.13, H ; 4.75, N ; 12.61.
[실시예89]
3(R)-(-)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-인돌-카보닐아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3(S)-(-) 이성체 대신에 3(R)-(+)-3-아마노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 실시예 88의 공정을 실시한다. 포말로서 표제 화합물이 수득된다(융점 162 내지 187°) .
TLC : 실리카겔(10% Et2O/CH2CL2) Rf=0.30
NMR : 표제화합물과 일치하며 0.1 Et2O의 존재를 나타낸다.
HPLC : 99.6% 이상 순수
M·S· : m/e=426에서 분자이온
[α]D 25=-5.65 (0.0023g/ml, CH2Cl2)
C25H19FN4O2·0.lC4H10O에 대한 분석
이론치 : C ; 70.31, H ; 4.65, N ; 12.92.
실측치 : C ; 70.16, H ; 4.64, N ; 12.86.
[실시예 90]
3(R)-(-)-1,3-디하이드로-3-(4-클로로벤조일아미노)-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3(R)-(+)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-2H-,1,4-벤조디아제핀-2-온(350mg, 24밀리몰)을 CH2Cl2(4ml)에 용해시키고 4-클로로벤조일 클로라이드(217mg, 1.24밀리몰)로 처리한 다음 트리에틸아민(125mg, 1.24밀리몰)으로 처리한다. 실온에서 30분간 혼합물을 교반하고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(4% Et2O/CH2Cl2)상에 크로마토그래프하고 생성물 획분을 합하여 진공하에 증발 건조시킨다. 에테르를 3회 가하고 진공하에 제거하면 포말로서 표제화합물이 수득된다(융점 113내지 128°)
TLC : 실리카겔(10% Et2O/CH2CL2) Rf=0.43
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99.6% 이상순수
M·S· : m/e=421에서 분자이온
[α]D 25=-12.8(0.0031g/ml, CH2Cl2)
C23H17ClFN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 65.48, H ; 4.06, N ; 9.96.
실측치 : C ; 65.48, H ; 4.17, N ; 9.93.
[실시예 91]
3(S)-(+)-1,3-디하이드로-3-(4-클로로벤조일아미노)-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3(R)-(+)-이성체 대신에 3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 실시예 90의 공정을 실시한다. 포말로서 표제 화합물이 수득된다(융점 113 내지 128°)
TLC : 실리카겔(10% Et2O/CH2CL2) Rf=0.43
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : m/e=421에서 분자이온
[α]D 25= -13.2°(0.0032g/ml, CH2Cl2)
C23H17ClFN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 65.48, H ; 4.06, N ; 9.96.
실측치 : C ; 65.43, H ; 4.09, N ; 9.81.
[실시예 92]
3(S).-(-)-1,3-디하이드로-3-(4-브로모벤조일아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(35mg, 0.132밀리몰)을 CH2Cl2(lml)에 용해시키고 4-브로모벤조일클로라이드(29mg, 0.132밀리몰)로 처리한 다음 트리에틸아민(13.3mg, 10.132밀리몰)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔(3% Et2O/CH2Cl2)상에 크로마토그래프하고 생성물 획분을 합하여 진공하에 증발 건조시킨다. 에테르를 3회 가하고 진공하에 제거하면 포말로서 표제화합물이 수득된다(융점 120 내지 133°)
TLC : 실리카겔(7% Et2O/CH2CL2), Rf=0.36
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99.1% 이상 순수
M·S· : m/e=447에서 분자이온
[α]D 25=-72.4°(0.0027g/ml, CH2Cl2) .
C23H18BrN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 61.62, H ; 4.05, N ; 9.37.
실측치 : C ; 61.94, H ; 4.07, N ; 9.20.
[실시예 93]
3(R)-(+)-1,3-디하이드로-3-(4-브로모벤조일아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3(S)-(-)-이성체 대신에 3(R)-(+)-3-아미노-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 실시예 92의 공정을 실시한다. 포말로서 표제 화합물이 수득된다(융점 120내지 133°).
TLC : 실리카겔(7% Et2O/CH2Cl2) : Rf=0.36
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99.2% 이상순수
M·S· : m/e=447에서 분자이온
[α]D 25= +75.l°(0.0022g/ml, CH2Cl2)
C23H18BrN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 61.62,.H ; 4.05, N ; 9.37.
실측치 : C ; 62.00, H ; 4.12, N ; 9.27.
[실시예 94]
3(R)-(+)-1,3-디하이드로-3-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3(S)-(-)이성체 대신에 3(R)-(+)-3-아미노-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조-디아제핀-2-온을 사용하여 실시예 87의 공정을 실시한다. 포말로서 표제 화합물이 수득된다(융점 168내지 185°).
TLC : 실리카겔(6% EtO/CH2CL2) : Rf=0.23
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 99.2% 이상 순수
M·S· : m/e=408에서 분자이온
[α]D 25= +100°(0.0052g/ml, CH2Cl2) .
C25H20N4O2에 대한 분석
이론치 : C ; 73.51, H ; 4.94, N ; 13.72.
실측치 : C ; 73.16, H ; 4.88, N ; 13.53.
[실시예 95]
Z-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-3-(3-티에닐메틸렌)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 및 E-l,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-3-(3-티에닐메틸렌)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
THF(10.2ml)중의 디이소프로필아민(0.84ml, 6.0밀리몰) 냉각(-60℃)용액에 헥산중의 1.5M-부틸리튬(4.0ml, 6.0밀리몰)을 가한다. -60℃에서 용액을 10분간 교반한다음 25℃로 가온한다. 연노란색 용액을 -60℃로 다시 냉각하여 1, 3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(75mg, 3.0밀리몰) 고체로 소량씩 처리한다. 반응물을 0℃로 가온되게 한다음 -60℃로 다시 냉각시킨다. THF(6ml)중의 티오펜-3-카복스알데히드(336mg, 3.0밀리몰)용액을 짙은 적색 음이온 용액에 가하고 냉각욕을 제거하고 반응물을 25℃로 가온되게 한다. 염수로 반응물을 급냉시키고 에테르(3×)로 추출한다. 추출물을 합하여 H2O(1×)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다음 여과하고 진공하에 증발 건조시킨다. 적색 조 오일을 실리카겔(CH2Cl2중의 10% Et2O)상에 크로마토그래프하면 담황색 고체로서 중간체인 알콜이 수득된다 : 210mg, 융점 188 내지 189℃.
TLC : 실리카 GF (CH2CL2중의 10% Et2O) 단일성분 상기 생성물의 일부분을 트리플루오로 아세트산(3ml)과 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(1ml) 혼합물중에서 12시간동안 환류시킨다. 진공하에 용매를 제거하고 잔류물을 H2O로 처리한 다음 10% NaOH(수성)로 염기성화하고 에테르(3×)로 추출한다. 추출물을 혼합하여 물(1×)로 처리하고 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하여 진공하에 건조시키면 조 오일이 수득된다. 실리카겔(CH2Cl2중의 2% Et2O)상에 크로마토그래피하면 표제 화합물이 수득되고 이것을 에테르로부터 연노란색 고체로서 수득한다.
Z-이성체 : (융점 196-197℃)
TLC : 실리카 GF(CH2Cl2중의 4% Et2O), Rf=0.37, 단일성분
PMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 99.8% 이상 순수
M·S· : 분자 이온=344m/e.
C21H16N2OS에 대한 분석
이론치 : C ; 73. 23, H ; 4.68, N;8. 13.
실측치 : C ; 73.37, H : 4.78, N : 7.79.
E-이성체 : (융점 194-196℃)
TLC : 실리카 GF (CH2CL2중의 4% Et2O), Rf=0.28 단일성분
PMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 99.9% 이상 순수
M·S· : 분자이온=344m/e
C21H16N2OS에 대한 분석
이론치 : C ; 73.23, H ; 4.68, N ; 8.13.
실측치 : C ; 73.12, H ; 4.83, N ; 7.73.
[실시예 96]
3(RS)-(BOC-D-트리프로필)아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
BOC-L-트리프토판 대신에 BOC-D-트리프로판을 사용하여 실시예 77의 공정을 실시한다. 크로마토그래프한 생성물을 Et2O로부터 결정화시키고 진공하에 80℃에서 건조시킨다(융점 171 내지 174°(↑)).
TLC : 단일점(Rf=0.56, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v) CH3OH)
NMR : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 두개의 디아스테레오머의 존재를 나타낸다.
HPLC : 98.4% 이상 순수(68.9% 및 29.5%)
C31H31N5O4에 대한 분석
이론치 : C ; 69.25, H ; 5.8l, N ; 13.03.
실측치 : C ; 69.24, H ; 6.03, N ; 13.04.
[실시예97]
3(RS)-[4-(3-인돌)부티릴아미노]-1, 3-디하이드로-5-페닐-2H-1, 4-벤조디아제핀-2-온
BOC-L-트리프토판 대신에 4-(3-인돌릴)부티르산(0.082g, 0.4밀리몰)을 사용하여 실시예 77의 공정을 실시한다. 생성물은 실시예 75에서와 같이 크로마토그래프하고 아세톤(1ml)과 에테르(3ml)의 혼합물로부터 결정화시킨 다음 80°에서 진공하에 건조시킨다(융점 258 내지 259°)
NMR : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다.
HPLC : 98.9% 순수
MS : m/e=436에서 분자이온
C27H24N4O2에 대한 분석
이론치 : C ; 74.29, H ; 5.54, N ; 12.84.
실측치 : C ; 74.39, H ; 5.65, N ; 12.93.
[실시예 98]
1,3-디하이드로-3(RS)-(벤질옥시카보닐)아미노메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀 150ml 에탄올중의 1,3-디하이드로-3(RS)-(벤질옥시카보닐) 아미노 메틸-5-(2-플루오로페닐)2H-1, 4-벤조디아제핀-2-티온(1,85g, 4.3밀리몰)교반용액에 새로이 제조한 라니 닉켈(에탄올에 슬러리화 시킴, 약 4 내지 5g)을 실온에서 3번에 나누어 가한다. 생성된 반응 혼합물을 하루밤 격렬하게 교반하고 추가로 동일한 분량의 라니 닉켈로 처리한다. 총반응시간의 50시간후에 현탁액을 조심스럽게 여과시킨다 ; 남은 라니닉켈은 에탄올로 충분히 세척한다. 감압하에 여액을 농축하면 880mg의 생성물이 수득되고 수득된 생성물은 TLC(에틸 아세테이트-헥산 1 : 1v/v)로 검출시 균질했다. 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-메탄올 96 : 4)를 통해 포말로서 분석용 시료가 수득된다.
TLC, HPLC : 97% 이상 순수.
NMR(CDCl3) : 표제 화합물과 일치
NIS(14ev) : 403(M+),295, 253, 239, 219.
C24H22FN3O2·0.03CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 10.32, C ; 70.90, H ; 5.45.
실측치 : N ; 10.16, C ; 70.89, H ; 5.60.
[실시예 99]
1, 3-디하이드로-3(RS)-[3'-(티오펜) 카보닐] 아미노-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀
1, 3-디하이드로-3(RS)-아미노메틸-5-(2-플루오로-페닐)-2H-1, 4-벤조디아제핀 하이드로브로마이드(300mg, 0.59밀리몰) 및 3-티오펜카복실산 클로라이드(150mg, 1.02밀리몰)를 50ml의 메틸렌 클로라이드중에서 혼합한다. 반응 혼합물을 빙욕중에 담그고 트리에틸아민(330μl, 2.36밀리몰)으로 처리한다. 부가한 후에 0℃에서 10분간 더 계속하여 교반한 다음 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 나트륨 비카보네이트 포화용액 사이에 분배시킨다. 층을 분리시키고 염수로 유기층을 세척한 다음건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축시킨다. 조 생성물(300mg)을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아, 95 : 5 : 0.5 v/v, 용출)로 정제시키면 분석용시료가 수득된다.
NMR(CDCl3) : 표제 화합물과 일치
MS(14ev) : 379(M+)
C21H18FN3OS.0.1CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 10.74, C ; 64.75, H ; 4.66.
실측치 : N ; 10.45, C ; 65.51, H ; 4.82.
[실시예 100]
1,3-디하이드로-3(RS)-(2'-인돌카보닐) 아미노메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀솔베이트
1, 3-디하이드로-3(RS)-아미노메틸-5-(2-플루오로-페닐)-2H-1, 4-벤조디아제핀 하이드로브로마이드(300mg, 0.59밀리몰) 및 2-인돌 카록실산 클로라이드(127mg, 0.70밀리몰)를 30ml의 메틸렌 클로라이드중에서 혼합한다. 반응 혼합물을 빙욕중에 담그고 트리에틸아민(330μl, 2.36밀리몰)으로 처리한다. 부가한 후에 0℃에서 10분간 더 계속하여 교반한 다음 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 나트륨 비카보-네이트 포화용액 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 염수로 유기층을 세척한 다음건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축한다. 실리카겔 크로마토그래피(클로로-포름-에탄올 용출, 96 : 5 v/v)로 조생성물(220mg)을 정제시키면 분석용 시료가 수득된다.
NMR(CDCl3/CD3OD) : 표제화합물과 일치
MS(14ev) : 412(M+). 252, 239.
C25H21FN4O.0.15CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 13.01, C ; 70.19, H ; 4.95.
실측치 : N ; 12.70, C ; 70.19, H : 5.18.
[실시예 101]
1,3-디하이드로-3(RS)-(2'-느-히드록시-2-페닐아세틸)아미노-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노메틸-5-(2-플루오로-페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀 히드로브로마이드(300mg, 0.59밀리몰) 및 느-만델산(134mg, 0.88밀리몰)을 5ml의 디메틸포름아미드 중에서 혼합하고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 염산염(169mg, 0.88밀리몰)으로 처리한다. 트리에틸아민을 사용하여 생성된 반응 혼합물의 pH를 8.5로 조정하고 반응물을 실온에서 하루밤 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(60ml)에 용해시킨다. 나트륨 비카보네이트 용액(3×50ml)과 염수로 계속하여 유기층을 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 추출물을 농축하면 디아스테레오머의 혼합물로서 조 생성물 200mg이 수득된다. 프리파라티브 시크 레이어 크로마토그래피(클로로포름-에탄올-암모니아 용출, 90 : 10 : 1 v/v)하면 균질한 분석용 시료로서 극성이 적은 더 빨리 전개되는 성분이 수득된다.
HPLC : 98% 이상 순수
NMR(CDCl3) : 표제 화합물과 일치
NIS(14ev) : 403(M+), 252, 239, 212.
C24H22FN3O2.0.5H2O에 대한 분석
이론치 : N ; 10.18, C ; 69.82, H ; 5.62.
실측치 : N ; 9.67, C ; 69.81, H ; 5.55.
[실시예 102]
1-(2-시아노에틸)-1, 3-디히드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌)메틸-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온(A,85%) 및 1-(2-시아노에틸)-1, 3-디히드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[1'-(2-시아노에틸)-3'-인돌린]-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(B, 15% )
메틸 요다이드 대신에 아크릴로니트릴(0.12g, 2.3밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다.
크로마토그래프한 생성물인 A(85%)와 B(15%)의 혼합물을 90°에서 진공하에 건조시킨다(융점 97 내지105°( ↑ ) ) .
NMR : 스펙트럼을 표제 화합물의 85 : 15 혼합물과 일치하며 0.9몰의 DMF의 존재를 나타낸다. HPLC : 96.4% (82.4%+14.0%)
TLC : 단일점(Rf=0.22, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 5% (V/V) Et2O)
M.S. : m/e=436 및 48g에서 분자이온 0.85 C27H21FN4O+0.15
C30H24FN5O·0.gC3H7NO에 대한 분석
이론치 : C ; 71.07, H ; 5.35, N ; 13.88
실측치 : C ; 70.95, H ; 5.18, N ; 13.63
[실시예 103]
1-(2-카복시에틸)-1,3-디히드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
메틸 요다이드 대신에 에틸 아크릴레이트(0.22g, 2.2밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 크로마토그래프한 생성물을 진공하에 증발시키고 에탄올(5ml)에 용해시키고 수산화나트륨(1M 용액 0.91ml)으로 처리한 다음 실온에서 24시간동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔류물을 물(10ml)에 용해시키고 에테르(10ml)로 세척한 다음 1N HCl을 사용하여 산성화시키고 CH2Cl2(3×10ml)로 추출한다. CH2Cl2층을 물(1×10ml)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨다음 여과하고 진공하에 증발건조시킨다.
잔류물을 실리카겔(180 : 5 : 1 : 1 (V/V/V/V) CH2Cl2: CH3OH : HOAc : H2O로 용출하고 다음에는 180 : 10 : 1 : 1로 용출시킨다)상에 크로마토그래프하고 생성물을 진공하에 건조시킨다 잔류물을 40°에서 진공하에 건조시킨다.(융점 약 75 내지 90°, 포말, 약 130 내지 160°용융).
TLC : 단일점(Rf=0.32, 실리카겔판, 180 : 10 : 1 : 1 (V/V/V/V)CH2Cl2: CH3OH : HOAc : H2O)
NMR : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 에테르의 존재를 나타낸다.
HPLC : 99.6% 순수
MS : m/e=455에서 분자이온 C27H22FN3O3·0.55
C4H10O·0.35H2O) : 에 대한 분석
이론치 : C ; 69.78, H ; 5.66, N ; 8.36
실측치 : C ; 69.72, H ; 5.29, N ; 8.07
[실시예 104]
1, 3-디히드로-3 (R)-(3'-인돌릴)메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-4-옥사이드
1, 3-디히드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-5-(2-플르오로페닐)-2H-1, 4-벤조디아제핀-2-온 (300mg, 0.78밀리몰) 및 m-클로로퍼옥시벤조산 (85%)(156mg, 0.90밀리몰)을 실온에서 20ml의 클로로포름중에서 혼합한다. 반응혼합물을 실온에서 하루밤 정지시킨다음 30ml의 클로로포름으로 희석하고 냉각시킨 나트륨-비카보네이트 포화용액으로 세척한다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 시킨 다음 농축하면 310mg의 조생성물이 수득된다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 1 : 2 V/V)하면 분석용시료가 수득된다.
HPLC : 99% 순수
NMR(CDCl3) : 표제 화합물과 일치
MS(14 ev) : 415, 397, 369, 267
C24H18FN3O2·LO CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 8.10, C ; 57.87 ; H ; 3.69
실측치 : N ; 8.09, C ; 58.14, H ; 3.82
[실시예 105]
1, 3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(2-인돌카보닐 아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1, 3-디히드로-5-(2-플루오로-페닐)-2H-1, 4-벤조디아제핀-2-온 (1.5gm, 5.57밀리몰), 인돌-2-카보닐 클로라이드(1.05gm, 5.85밀리몰) 및 트리틸아민(0.814ml,5.85밀리몰)을 CH2Cl2(15ml)중에서 혼합하고 10분간 교반한다. 반응물을 농축하고 실리카겔(CH2Cl2중의 5% MeOH)상에 크로마토그래프하면 표제화합물이 백색고체로서 CH2Cl2로부터 수득된다(융점 290 내지 291°)
TLC : 실리카 GF (CH2Cl2중의 5% MeOH), 단일성분
NMR : 표제 화합물과 일치하며 0.16 CH2Cl2의 존재를 나타낸다.
HPLC : 99% 이상 순수
M.S. : 분자이온=412 m/e (유기염기)
C24H17FN4O2·0.16CH2Cl2에 대한 분석
이론치 : C ; 68.11, H ; 4.10, N ; 13.15
실측치 : C ; 68.06, H ; 4.12, N ; 12.91
[실시예 106]
1, 3-디히드로-3-(RS)-(4-니트로페닐카보닐)아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1, 3-디히드로-3-(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (100mg, 0.37밀리몰) 및-니트로벤조산 (70mg, 0.41밀리몰)을 실온에서 5ml의 메틸렌클로라이드중에서 혼합한다. 상기 반응 혼합물에 l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(79mg, 0.41밀리몰)을 가한다. 트리에틸아민을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8.5로 조정하고 실온에서 하루밤 계속하여 교반한다. 반응혼합물을 에틸렌 클로라이드와 10% 시트르산 용액 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 10% 시트르산 용액(1×30ml)나트륨 비카보네이트 포화용액(2×30ml) 및 염수로 연속적으로 유기층을 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 추출물을 농축하면 83mg의 조생성물이 수득된다. 프리파라티브 시크 레이어 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아, 96 : 4 : 0.4 V/V)하면 분석용시료 (70mg)가 수득된다.
HPLC : 96.5% 이상 순수
NMR(CDCl3) : 표제화합물과 일치
MS(14 ev) : 418(M+), 268,252
C22H15FN4O4·0.1CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 13.02 : C ; 6.68, H ; 3.54
실측치 : N ; 12.66, C ; 61.94, H ; 3.74
[실시예107]
1, 3-디히드로-3-(RS)-(2-인돌카보닐옥시)-5-페닐-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디히드로-3-(RS)-히드록시-5-페닐-2H-1, 4-벤조디아제핀-2-온 (100mg, 0.398밀리몰)을 CH2Cl2(10ml)에 용해시키고 인돌-2-카보닐 클로라이드 (78.6mg, 0.438밀리몰) 및 4-디메틸아미노-피리딘(DMAP, 535mg, 0.438밀리몰)으로 처리하고 25℃에서 16시간 교반한다. 두번째 분량의 인돌-2-카보닐클로라이드(78.6mg,0.438밀리몰) 및 DMAP(53.5mg, 0.438밀리몰)를 가하고 반응물을 추가로 24시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 실리카겔(CH2Cl2중의 1% MeOH)상에 크로마토그래피하면 표제 화합물(100mg)이 백색고체로서 MeCN으로부터 수득된다(융점 271 내지 273°)
TLC : 실리카 GF(CH2Cl2중의 4% MeOH), Rf=0.41, 단일성분
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 98.6% 이상 순수
M.S. : m/e=395에서 분자이온
C24H17N3O3에 대한 분석
이론치 : C ; 72.90, H ; 4.33, N ; 10.63
실측치 : C ; 72.70, H ; 4.31, N ; 10.64
[실시예 108]
1, 3-디히드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(3-티오펜카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디히드로-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (75mg, 0.229밀리몰), 티오펜-3-카보닐 클로라이드(44.9mg, 0.306 밀리몰) 및 트리틸아민(42.5μl, 0.306밀리몰)을 CH2C12(4ml) 중에서 혼합하고 25℃에서 10분간 교반한다. 반응물을 농축하고 실리카겔(CH2Cl2중의 2% MeOH)상에 크로마토그래프하면 표제 화합물이 백색 고체로서 Et2O로부터 수득된다.(융점 238 내지 239°)
TLC : 실리카 GF(CH2Cl2중의 5% MeOH), Rf=0.36, 단일성분
NMR : 표제 화합물과 일치하며 0.05(C2H5)2O 및 0.70 H2O의 존재를 나타낸다.
HPLC : 98.8% 이상순수
MS : 분자이온=379 m/e(유리염기) C20H14FN3O2S·0.05
(C2H5)2O·0.70H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 61.30, H ; 4.05, N ; 10.62
실측치 : C ; 61.24, H ; 3.68, N ; 10.57
[실시예 109]
1,3-디히드로-3-(RS)-(3-인돌카보닐아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디히드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (49.2mg, 0.196밀리몰)인돌-3-카복실릭산(37.9mg, 0.235밀리몰) 및 CH2Cl2중의 (MDCC용액(0.235ml, 0.235밀리몰)을 DMF(2ml)중에서 혼합하고 트리에틸아민(32.7μl, 0.235밀리몰)을 사용하여 pH를 9.0으로 조정한다. 반응물을 25℃에서 18시간 교반하고 진공하에 DMF를 제거하고 잔류물을 와터스 세미-프팹 C-18 30×0.9cm칼럼(H2O중의 CH3CN 5 내지 95% 구배 용출)상에 크로마트그래프하면 표제 화합물이 백색고체로서 MeOH/에테르로부터 수득된다(융점 265 내지 268°).
TLC : 실리카 GF (90/10/1/1의 CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc) Rf=0.57, 단일성분
NMR : 표제 화합물과 일치하며 2.0 CH3OH의 존재를 나타낸다.
HPLC : 100% 순수
MS : 분자이온=394 m/e (유리염기).
C24H18N4O2·2CH3OH에 대한 분석
이론치 : C ; 68.10, H ; 5.72, N : 12.22
실측치 : C ; 68.19, H ; 4.62, N ; 12.50
[실시예 110]
1,3-디히드로-3-(RS)-(4-티아나프텐아세틸) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1, 3-디히드로-3-(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (100mg, 0.37밀리몰) 및 4-티아나프텐아세트산(79mg, 0.41밀리몰)을 실온에서 5ml의 메틸렌 클로라이드중에서 혼합한다. 상기 반응혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 염산염(79mg, 0.41밀리몰)을 가한다. 트리에틸아민을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8.5로 조정하고 실온에서 하루밤 계속하여 교반한다. 반응 혼합물을 에틸렌 클로라이드와 10% 시트르산 용액 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 10% 시트르산용액(1×30ml), 나트륨 비카보네이트 포화용액(2×30ml) 및 염수로 연속적으로 유기층을 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 추출물을 농축하면 130mg의 조생성물이 수득된다. 프리파라티브 시크테이어 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아, 95 : 5 : 0.5 V/V)하면 분석용 시료가 수득된다. 융점(259 내지 280℃)
NMR(CDCl3) : 표제 화합물과 일치
MS(14 ev) : 443(M+), 268, 174
C25H18FN3O2S·0.075CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 9.28, C ; 66.56, H ; 4.02
실측치 : N ; 9.10, C ; 66.53, H ; 4.11
[실시예 111]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(4-클로로페닐카보닐) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3-(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (100mg,0.37밀리몰) 및 p-클로로벤조일 클로라이드(52μl, 0.41밀리몰)를 실온에서 5ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 혼합한다.
생성된 용액을 습기로부터 보호하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 70ml의 메틸렌 클로라이드로 희석하고 나트륨 비카보네이트 용액(포화) 및 염수로 세척한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 농축하면 150mg의 조생성물이 수득된다. 실리카겔(클로로포름-메탄올-암모니아, 95 : 5 : 0.5 V/V) 상에 크로마토그래피하고 헥산으로 연마시키면 백색 분말로서 분석용 생성물이 수득된다 : 융점 258 내지 259℃. HPLC : 98%이상 순수
NMR(CDCl3) : 표제화합물과 일치
MS(14 ev) : 407(M+),268, 252, 241
C22H15ClFN3O2·0.2CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 9.73, C ; 61.76, H ; 3.55
실측치 : N ; 9.34, C ; 61.65, H ; 3.68
[실시예 112]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(4-메틸페닐설포닐) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3-(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (116mg, 0.43밀리몰) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(82mg, 0.43밀리몰)를 실온에서 5ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 혼합한다. 트리에틸아민을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8.5로 조정하고 실온에서 하루밤 계속하여 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 10% 시트르산 용액 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 10%시트르산 용액 (1×30ml) 나트륨 비카보네이트 포화용액(2×30ml) 및 염수로 연속적으로 유기층을 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 추출물을 농축하면 200mg의 조생성물이 수득된다. 에틸 아세테이트로 재결정하면 백색 침상결정으로서 분석용 시료가 수득된다 : 융점 215 내지 216℃
HPLC : 99% 이상 순수
NMR(CDCl3) : 표제 화합물과 일치
MS(14 ev) : 359, 316, 268, 241, 225, 212, 92
C22H18FN3O3S·0.1C4H8O2에 대한 분석
이론치 : N ; 9.72, C ; 62.23, H ; 4.38
실측차 ; N ; 9.64, C ; 61.92, H ; 4.31
[실시예 113]
1-카복시메틸-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-2-인돌카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(R)-(3'-인돌릴)-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온대신에 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(0.92g, 2.2밀리몰), 및 메틸요다이드 대신에 에틸 브로모아세테이트(0.38g, 2.25밀리몰)를 사용하여 실시예 4의 공정을 실시한다. 크로마토그래피(CH2Cl2중의 10% 에테르)한 생성물과 수산화나트륨(0.14ml, 1N, 0.14밀리몰)을 CH3OH (3ml)중에서 실온에서 326시간동안 함께 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축하고 H2O를 사용하여 5ml되게 희석한 다음 1N HCl로 산성이 되게하고 CH2Cl2(3×5ml)로 추출한다.유기층을 혼합하여 물(1×5ml)로 세척하고 NazSO4로 건조시킨다음 여과하고 진공하에 증발 건조시킨다.잔류물을 아세톤 (0.1ml)과 Et2O(2ml)로 결정화시키고 고체를 60o에서 진공하에 건조시킨다(융점 278 내지 278.5℃ (분해)).
TLC : 단일점 (Rf=0.27, 실리카겔판 180 : 10 : 1 : 1(V/V/V/V) CH2Cl2: CH3OH : HOAc : H2O)
NMR : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 에테르와 아세톤의 존재를 나타낸다.
HPLC : 99.4% 순수
MS : m/e=470에서 분자이온
C26H19FN4O4·0.6C3H6O·0.2C4H10O·0.8H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 64.25, H ; 4.94, N ; 10.48
실측치 : C ; 64.29, H ; 4.56, N ; l0.23
[실시예 114]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(5-플루오로인돌-2-카보닐아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (100mg, 0.398밀리몰)을 2ml의 염화메틸렌중에 현탁시킨다. 5-플루오로인돌-2-카복실산클로라이드(87mg, 0.438밀리몰)를 메틸렌 클로라이드 현탁액에 가한다. 100μl의 트리에틸아민을 사용하여 교반 혼합물의 pH를 9되게 조정한다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반한다. 1ml의 메탄올로 혼합물을 회석하고 여과한다. 여액을2000μ 아날테크포리파라티브 TLC 판상에 피펫하고 95 : 5 : 0.5의 클로로포름 : 에탄올 : 물(CMW)용매계로 전개시킨다. 생성물 밴드를 모은다. 90 : 10 : 1 CMW로 실리카를 세척한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켜 작은 바이알에 넣는다. 용매를 증발시키면 15.2mg의 생성물이 수득된다.
HPLC : 90% 순수
MS : M+(l4 ev), rn/e 430
NMR : 표제 화합물과 일치
C24H16F2N4O2·1.6 CH3OH에 대한 분석
이론치 : N ; 11.63, C ; 63.83, H ; 4.65
실측치 : N ; 11.66, C ; 63.84, H ; 3.72
[실시예 115]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(3'-메틸인데닐-2-카보닐) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3-(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (100mg, 0.37밀리몰) 및 3-메틸인덴-2-카복실산(70mg, 0.40밀리몰)을 실온에서 5ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 혼합한다. 상기 반응 혼합물에 1-에틸-3-(3-디에틸아미노프로필) 카보디이미드 염산염(80mg, 0.41밀리몰)을 가한다. 트리에틸아민을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8.0으로 조정하고 실온에서 하루밤 계속하여 교반한다(19시간).
반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 10% 시트르산 용액 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 10% 시트르산 용액(1×30ml), 나트륨 비카보네이트 포화용액(2×30ml) 및 염수로 연속적으로 유기층을 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 추출물을 농축하면 130mg의 조생성물이 수득된다. 프리파라더브 시크 레이어 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트, 1 : 1 V/V)로 분석용 시료를 수득한다.
HPLC : 98% 이상 순수
NMR(CDCl3) : 표제 화합과 일치.
MS(14 ev) : 425(m+),268, 199, 156.
C26H20FN3O2·1.25H2O에 대한 분석
이론치 : N ; 9.38, C ; 69,70, H ; 5.06
실측치 : N ; 8.86, C ; 69,75, H ; 4.85
[실시예 116]
1,3-디하이드로-3(RS)-(2-퀴날딜) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(100mg, 0.37밀리몰) 및 2-퀴놀린 카복실산(퀴날드 산)(70mg, 0.40밀리몰)을 실온에서 5ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 혼합한다. 상기 반응 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(76mg, 0.40밀리몰)을 가한다. 트리에틸아민을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8.5로 조정하고 실온에서 48시간 동안 계속하여 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 10%시트르산 용액 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 10%시트르산 용액(1×30ml), 나트륨 비카보네이트 포화용액(2×30ml) 및 염수로 연속적으로 유기층을 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 추출물을 농축하면 150mg의 조 생성물이 수득된다. 프리파라티브 시크 레이어크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아, 97 : 3 : 0.3 v/v)하면 분석용 시료(60mg)가 수득된다.
NMR(CDCl3) : 표제 화합물과 일치.
MS(14ev) : 424(M+),268, 241, 198, 184.
C25H17FN4O2·0.75H2O에 대 한 분석
이론치 : N ; 12.79, C ; 68.56, H ; 4.25.
실측치 : N ; 13.35, C ; 68.53, H ; 4.23
[실시예 117]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(2-L-히드록시-2-페닐아세틸) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3-(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(100mg, 0.37밀리몰) 및 L-만델산(63mg, 0.41밀리몰)을 실온에서 10ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 혼합한다. 상기 반응 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노포로필) 카보디이미드염산염 (79mg, 0.41밀리몰)을 가한다. 트리에틸아민을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8.5로 조정하고 실온에서 96시간동안 계속하여 교반한다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드와 10% 시트르산 용액 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고,10% 시트르산 용액(1×30ml), 나트륨 비카보네이트 포화용액(2×30ml) 및 염수로 연속적으로 유기층을 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 추출물을 농축하면 디아스테레오머의 혼합물로서 130mg의 조 생성물이 수득된다. 프리파라티브 시크 레이어 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아, 95 : 5 : 0.5, v/v)하면 분석용 시료가 수득된다.
NMR(CDCl3) : 표제 화합물과 일치
[실시예 118]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(5-클로로인돌-2-카보닐아미노)-5-(2-플루오로페닐 )-2H-1,4-렌조디아제핀- 온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐) -2H-l, 4-벤조디아제핀-2-온(100mg, 0.391밀리몰)을 2ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨다. 5-클로로인돌-2-카복실산 클로라이드(86.7mg, 0.438밀리몰)를 가한다. 트리에틸아민(95μl)을 사용하여 교반 혼합물의 pH를 9로 조정한다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반한 다음 1ml의 메탄올을 사용하여 혼합물을 희석시키고 여과한다. 여액을 2000μ 아날테크프리파라티브 TLC판 상에 피펫하고 이것을 95 : 5 : 0.5 클로로포름 : 메탄올 : 물(CMW)용매로 전개시킨다. 생성물 밴드를 모은다. 90 : 10 : 1 CMW로 실리카를 세척한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시킨 다음 작은 바이알에 넣는다. 용매를 제거하면 16.4mg의 정제된 생성물이 수득된다.
HPLC : 90%순수.
MS(14 ev) : (M+) m/e 446.
NMR : 표제화합물과 일치.
C24H16Cl1FN4O2·0.8 CH3OH에 대한 분석
이론치 : C : 63.04, H ; 4.09, N ; 11.86
실측치 : C ; 63.03, H ; 3.66, N ; 11.58
[실시예 119]
3-(RS)-[N-(2-인돌카보닐)-N-메틸아미노]-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-렌조디아 제핀-2-온
1,3-디하이드로-3-(RS)-메틸아미노-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(130mg, 0.49밀 리몰)및 인돌-2-카보닐 클로라이드(88mg, 0.49밀리몰)를 CH2Cl2(5ml)중에서 혼합하고 25℃에서 2시간 교반한다. 반응물을 농축하고 실리카겔 상에 크로마토그래피(CH2Cl2중의 3% MeOH)하면 표제화합물이 액색고체로서 CH2Cl2로부터 수득된다(융점 287 내지 288.5℃).
TLC : 실리카 GF(CH2Cl2중의 5% MeOH).
Rf=0.41, 단일 성분.
NMR : 표제화합물과 일치하며 0.25 H2O의 존재를 나타낸다.
HPLC : 97.2%이상 순수
MS : 분자이온=408m/e(유리염기)
C25H20N4O2·0.25H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 72.70, H ; 5.00, N ; 13.57
실측치 : C ; 72.64, H ; 4.87, N ; 13.30
[실시예 120]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(5-브로모인돌-2-카보닐 아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
5-플루오로인돌-2-카복실산클로라이드 대신에 5-브로모인돌-2-카복실산 클로라이드(113mg, 0.438밀리몰)를 사용하여 실시예 114의 공정을 실시한다.
HPLC : 82% 순수.
MS : M+(14ev). rn/e 490.
NMR : 표제화합물과 일치.
C24H16BrFN4O2·0.28CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 10.68, C ; 55.57, H ; 3.13
실측치 : N ; 10.31, C ; 55.98, H ; 3.36
[실시예121]
3-(RS)-신나모일아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로 페닐 )-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로 페닐 )-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(50mg, 0.186밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(1ml)중에 현탁시킨다. 상기 메틸렌 클로라이드 혼합물에 신나모일 클로라이드(345mg, 0.207밀리몰)를 가한다. 50μl의 트리에틸아민을 사용하여 교반 혼합물의 pH를 9로 조정한다. 16시간동안 교반한 후에 혼합물을 여과한다. 여액중에 있는 생성물을 프렙 TLC로 정제한다. 생성물 밴드를 모으고 생성물을 함유한 실리카를 80 : 20 : 2CMW로 세척하여 생성물을 수득한다. 용매를 증발시키고잔류물을 메탄올에 용해시켜 작은 바이알에 넣고 증발시킨다.
수득량 : 16.6mg
HPLC : 97%순수
MS : M+(14ev) m/e 399
NMR : 표제화합물과 일치.
C24H18FN3O2·0.126CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 10.18, C ; 70.24, H ; 4.42
실측치 : N ; 10.08, C ; 70.07, H ; 4.46
[실 시 예 122]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(5-히드록시-2-인돌릴카브닐) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디 아제 핀-2-온
1,3-디하이드로-3-(RS)-아미노-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(100mg, 0.37밀리몰) 및 5-히드록시인돌-2-카복실산 (75mg, 0.44밀리몰)을 실온에서 1ml의 디메틸포름아미드 및 5ml의 메틸렌 클로라이드 혼합물 중에서 혼합한다. 상기 반응혼합물에 1-에틸-3-(3-디에틸아미노프로필)-카보디이미드염산염(76mg, 0.40밀리몰)을 가한다. 트리에틸아민을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8.5로 조정하고 실온에서 48시간동안 계속하여 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트와 10% 시트르산 용액 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 20% 시트르산 용액(1×30ml), 나트륨 비카보네이트 포화용액(2×30ml) 및 염수로 연속적으로 유기층을 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 추출물을 농축하면 200mg의 생성물이 수득된다. 프리파라티브 시크 레이어크로마토그래피(클로로포름-에탄올-암모니아, 90 : 10 : 1, v/v)하면 분석용 시료(80mg)가 수득된다.
NMR(CD3OD) : 표제화합물과 일치
MS(14ev) : 428(M+), 227, 176, 159.
C24H17FN4O3·0.25CHCl3에 대한분석
이론치 : N ; 12.23, C ; 63.56, H ; 3.79
실측치 : N ; 12.09, C ; 63.99, H ; 4.09
[실시예 123]
1-카복스아미도메틸-1,3-디하이드로-3R-(3-인돌릴에틸)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3R-(3-인돌릴메틸)-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(10g, 26밀리몰)을 탈기한 DMF 120ml중에서 0℃에서 질소기류하에 균질하게 될때까지(1시간)나트륨 하이드라이드(1.25g, 26밀리몰)와 함께 교반한다. 에틸브로모아세테이트(2.88ml, 26밀리몰)를 가하고 실온에서 1시간동안 반응 혼합물을 교반한다. 반응물을 1l의 물중에서 급냉시킨다. 3×250ml의 메틸렌 클로라이드로 수용액을 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 250ml 물로 세척한다. 유기층을 분리하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 다음 진공하에 농축시킨다.
조 에스테르(530mg)일부분을 50ml의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 압력 병(presurebottle)내에서 교반하고 0℃에서 암모니아로 포화시킨다. 병을 밀봉하고 용액을 실온에서 48시간동안 교반한다. 진공하에 용액을 농축하면 고체가 수득되고 이것을 97 : 3 클로로포름/메탄올 용매계를 용출제로하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 245mg의 정제된 생성물이 수득된다.
HPLC : 99% 순수
MS : M+(14ev) rn/e 440
NMR : 표제 화합물과 일치
C26H21FN4O2·0.53H2O에 대한 분석
이론치 : N ; 12.45, C ; 69.39, H ; 4.82
실측치 : N ; 12.27, C ; 69.32, H ; 4.80
[실시예 124]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(2-인돌릴메틸-아미노)-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온
3-(RS)-클로로-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(150mg, 0.520밀리몰) 및 2-아미노메틸인돌(75.9mg, 0.520밀리몰)을 1,2-디메톡시에탄(3ml)중에서 혼합하고 혼합물을 25℃에서 20분간 교반한다. 혼합물을 진공하에서 증발 건조시키고 잔류물을 H2O로 처리한다음EtOAc(3×)로 추출한다. 추출물을 혼합하고 H2O(1×)로 세척한다음 MgSO4로 건조시켜 여과하고 진공하에 증발 건조시키면 오렌지색 오일이 수득된다. 상기 수득된 오렌지색 오일을 실리카겔(CH2Cl2중의 4%MeOH)상에 크로마xh크그래피하면 표제 화합물이 백색고체로서 에테르로부터 수득된다.(융점 200 내지202°)
TLC : 실리카 GF(CH2Cl2중의 5% MeOH), Rf=0.37, 단일성분
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 97.7% 이상순수
MS : m/e=398에서 분자 이온
C24H19FN4O에 대한 분석
이론치 : C ; 72.35, H ; 4.81, N ; 14.06
실측치 : C ; 72.48, H ; 4.81, N ; 13.69
[실시예 125]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(페닐아미노ap틸카보닐)아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3-(RS)-아미노-5-(2-플로오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(100mg, 0.37밀리몰) 및 N-페닐 글리신(64mg, 0.42밀리몰)을 실온에서 5ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 혼합한다. 상기 반응혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드염산염(81mg, 0.42밀리몰)을 가한다. 트리에틸아민을 사용하여 반응혼합물의 pH가 8.5되게 조정하고 실온에서 하루밤 계속하여 교반한다. N-페닐클리신과 카보디이미드 시약을 더 가하고(0.2당량)계속하여 교반한다. 48시간 반응시킨 후에 메틸렌 클로라이드와 10% 시트르산 용액 사이에 반응 혼합물을 분배시킨다. 층을 분리하고, 20% 시트르산 용액(1×30ml), 나트륨 비카보네이트 포화용액(2×30ml) 및 염수로 연속적으로 유기층을 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 추출물을 농축하면 200mg의 조 생성물이 수득된다. 프리파라티브 시크레이어 크로마토그래피(클로로포름-에탄올-암모니아 92 : 8 : 0.8 v/v)하면 분석용 시료(100mg)가 수득된다(융점 145 내지 146℃).
NMR : 표제 화합물과 일치
MS : (14ev) : 402(M+),265
C23H14FN4O2·0.55CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 11.97, C ; 60.43, H ; 4.21
실측치 : N ; 11.80, C ; 60.37, H ; 4.06
[실시예 126]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(5-메톡시인돌-2-카브닐아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(50mg, 0.186밀리몰)을 1ml의 메틸렌 클로라이드중에 현탁시킨다. 5-메톡시-인돌-2-카복실산(36.9mg, 0.207밀리몰)을 현탁액에 가한 다음 38.5mg(0.2밀리몰)의 EDC를 가한다. 트리에틸아민 약 60μl를 사용하고 혼합물을 pH가 약 8이 되게 한다. 3분후에 생성된 고체를 5시간후에 여과하여 클로로포름으로 세척한다. 여액을 2000μ 프리파라티브 TLC 판에 어플라이(apply)하고 90 : 10 : 1클로로포름 : 메탄올 : 물(CMW)로 용출시킨다. 메탄올을 사용하여 실리카로부터 생성물을 추출하고 증발시킨다.
HPLC : 98%순수
MS : M+(14ev) m/e 442
NMR : 표제 화합물과 일치한다.
C25H19FN4O3·0.1CHCl3에 대한 분석
이론치 : N ; 12.33, C ; 66.34, H ; 4.24
실측치 : N ; 10.59, C ; 66.19, H ; 4.23
[실시예 127]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(1-메틸인돌-2-카보닐아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(50mg, 0.186밀리몰)을 1ml의 메틸렌 클로라이드중에 현탁시킨다. 상기 용액에 1-메틸인돌-2-카복실산(36.2mg, 0.2밀리몰)을 가한 다음 38.5mg(0.2밀리몰)의 EDC를 가한다. 약 60μl의 트리에틸아민을 사용하여 용액의 pH가 약 8이 되게한다. 4시간 교반후에 95 : 5 : 0.5 클로로포름/메탄올/물 용매계를 사용하여 2000μ 실리카겔 판상에 프리파라티브 TLC하여 생성물을 정제시킨다. 생성물 밴드를 모으고 90 : 10 : 1 CMW로 실리카를 세척하여 생성물을 수득한다.
수득량 : 16.5mg
HPLC : 99% 순수
NIS : M+(14ev) ㄸ/e=426
NMR : 표제 화합물과 일치
C25H19FN4O20.8 CH3OH에 대한 분석
이론치 : N ; 12.39, C ; 68.54, H ; 4.95
실측치 : N ; 12.34, C ; 68.29, H ; 4.18
[실시예128]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(2-벤조푸란-카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(80mg, 0.297밀리몰).
벤조푸란-2-카복실산(48mg, 0.297밀리몰), 및 EDC(56.9mg, 0.297밀리몰)를 CH2Cl2(3ml) 중에서 혼합하고 트리에틸아민(41μl, 0.297밀리몰)을 사용하여 pH가 9.5되게 조정한다. 25℃에서 30분간 교반한후에 반응물을 농축하고 실리카겔(CH2Cl2중의 3% MeOH) 상에 크로마토그래피하면 표제화합물이 백색고체로서 CH2Cl2/E5)2O로 부터 수득된다(융점 289 내지 291℃).
TLC : 실리카 GF(CH2Cl2중의 5% MeOH), Rf=0.48, 단일성분.
NMR : 표제 화합물과 일치하고 0.15 CH2Cl2및 0.1(C2H5)2O의 존재를 나타낸다.
MS : 분자이온=413m/e(유리염기)
HPLC : 99.7% 이상순수
C25H16FN3O3·0.15 CH2Cl2·0.10(C2H5)2O에 대한 분석
이론치 : C ; 68.01, H ; 4.02, N ; 9.69
실측치 : C ; 68.22, H ; 3.86, N ; 9.36
[실시예 129]
1-에톡시카보닐메틸-1,3-디하이드로-3(RS)-(4-클로로페닐-카보닐)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
0℃에서 2ml의 무수 디메틸포를아미드중의 나트륨 하이드라이드(50%)(24.4mg, 0.51밀리몰) 현탁액에 질소기류하에 1,3-디하이드로-3(RS)-(4-클로로페닐카보닐) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(197.3mg, 0.48밀리몰)을 가한다. 1시간에 걸쳐 균질하게된 반응혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반한 다음 에틸 브로모아세테이트(55μl, 0.50밀리몰)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간후에 염수를 사용하여 급냉시킨다. 에틸 아세테이트로 수성 혼합물을 추출하고 유기 추출물을 혼합하여 염수로 세척한다. 건조시칸(MgSO4) 추출물을 회전증발시키면 반-고체가 수득되고 이것을 실리카겔(클로로포름-에탄올-암모니아 95 : 5 : 0.5 v/v로 용출)상에 크로마토그래피하면 분석용 시료 64mg이 수득된다. 융점 : 172℃(유연해짐) 177 내지 178℃
NMR(CDCl8) 표제화합물과 일치
MS(14ev) : 493(M+), 364, 354, 338, 327, 313
C26H21ClFN3O4·0.1 C4H8O2에 대한 분석
이론치 : N ; 8.35, C ; 63.05, H ; 4.32
실측치 : N ; 8.16, C ; 62.89, H ; 4.44
[실시예 130]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(4-클로로페닐카보닐 ) 아미노-5-페닐-2H-1,4-렌조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3-(RS)-아미노-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(500mg, 1.98밀리몰) 및 R-클로로벤조일 클로라이드(255μl, 2.00밀리몰)를 실온에서 30ml의 에틸렌 클로라이드 중에서 혼합한다. 생성된 용액을 습기로부터 보호하면서 실온에서 하루밤 교반한다. 70ml의 메틸렌 클로라이드를 사용하여 반응 혼합물을 회석하고 나트륨 비카보네이트(포화)용액과 염수로 세척한다. 유기 추출물을 전조(MgSO4)시키고 농축하면 조 생성물이 수득된다. 에테르로 연마하면 백색고체로서 분석용 시료가 수득된다.
NMR(CDCl3) : 표제 화합물과 일치
MS(14ev) : 389(M+), 250, 234
C22H16ClN3O2에 대한 분석
이론치 : N ; 10.78, C ; 67.78, H ; 4.13
실측치 : N ; 10.71, C ; 67.79, H ; 3.97
[실시예 131]
1,3-디하이드로-1-메틸-3-(RS)-(4一클로로페닐카보닐)-아미노-5-페닐-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온
0℃에서 1ml의 무수 디메틸포름아미드중의 나트륨 하이드라이드(50%)(10mg, 0.21밀리몰)현탁액에 질소기류하에서 1,3-디하이드로-3-(RS)-(4-클로로페닐카보닐)아미노-5-페닐-2H-1,4-벤조디아게핀-2-온(65.5mg, 0.166밀리몰)을 가한다. 1시간에 걸쳐 균질하게된 반응 혼합물을 1시간 더 0℃에서 교반한 다음 요도메탄(10.8μl, 0.17밀리몰)으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 후에 염수를 사용하여 급냉시킨다. 에틸 아세테이트로 수성혼합물을 추출하고 유기 추출물을 혼합하여 염수로 세척한다. 건조시킨(MgS04)추출물을 회전증발시키면 반고체가 수득되며 이것을 실리카겔(클로로포름-메탄올-암모니아 95 : 5 : 0.5 V/V로 용출)상에 크로마토그래피하면 분석용 시료가 수득된다.
NMR(CDCl3) : 표제화합물과 일치
MS(14ev) : 403(M+)
C23H18ClN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 10.40, H ; 68.40, N ; 4.49
실측치 : C ; 10.11l, H ; 68.50, N ; 4.57
[실시예 132]
1-카복시 메틸-1,3-디하이드로-3-(RS)-(4-클로로페닐-카브닐) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디 아제 핀-2-온
0℃에서 2ml의 무수 디메틸포름아미드 중의 나트륨 하이드라이드(50%)(14.0mg, 0.30밀리몰)현탁액에 질소기류하에 1,3-디하이드로-3-(RS)-(4-클로로페닐카보닐)아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온(103.0mg,0.25밀리몰)을 가한다. 1시간에 걸쳐 균질하게된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반한 다음, 나트륨 요도아세테이트(56mg)(0.27밀리몰)를 함유한 디메틸포름아미드 1ml로 처리한다. 반응혼합물을 실온으로 가온시키고 12시간후에 염수를 사용하여 급냉시킨다. 에틸 아세테이트로 수성혼합물을 추출하고 유기 추출물을 혼합하여 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 추출물을 회전증발시키면반고체가 수득되고 이것을 실리카겔(클로로포름-메탄올-아세트산, 93 : 6 : 1 v/v)상에 크로마토그라피하면 분석용 시료가 수득된다(융점 225 내지 228℃, 메탄올로부터).
MS(FAB) : m/e=466(M+H), 245, 177
NMR(DMSO-d6) : 표제화합물과 일치
C24H17ClFN3O4·0.45NaI 0.75H2O에 대한 분석
이론치 : C;52.71, H ; 3.41, N ; 7.68
실측치 : C ; 52.87, H ; 3.64, N ; 7.43
[실시예 133]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(2-인 돌린 카보 닐 아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디 아제 핀-2-온(100mg, 0.398밀 리몰),1-인돌린-2-카복실산(64.9mg, 0.398밀리몰)1-히드록시-벤조트리아졸하이드레이트(HBT53.8mg, 0.398밀리몰), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(EDC, 76.3mg, 0.398밀리몰)을 DMF(2ml)중에서 혼합하고 트리에틸아민(TEA, 95μl, 0.683밀리몰)을 사용하여 용액의 pH가 9.0 내지 9.5되게 조정한다. 25℃에서 15분간 교반한후에 진공하여 DMF를 제거하고 잔류물을 H2O로 처리한다음EtOAc(3x)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시킨다음 여과하고 진공하에 증발건조시키면 백색고체(l80mg)가 수득된다. 실리카겔(267/10/l의 CH2Cl2/MeOH/농 NH4OH)상에 플래쉬 크로마도그래피하면 백색고체(38mg)가 EtOAc/헥산으로부터 수득된다. 생성물은 한가지의 입체이성체이며 그것의 절대배열(absolute configuration)은 미지이다(융점 252 내지 272℃). (서서히 축소하여 혼탁하게 용융된다)
TLC : 실리카 GF(190/10/1의 CH2Cl2/MeOH/농 NH4OH), Rf=0.40단일성분
NMR : 표제화합물과 일치하며 EtOAc의 존재를 나타낸다.
HPLC : 96% 이상 순수
MS : m/e=396에서 분자이온
C24H20N4O2·0.45 C4H8O2에 대한 분석
이론치 : C ; 71.06, H ; 5.46, N ; 12.85
실측치 : C ; 70.71, H ; 5.11, N ; 13.20
[실시예 134]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3-(RS)-(p-트리 플루오로메틸벤조일아미노)-2H-1,4-벤조-디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3-(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(42mg, 0.156밀리몰) 및 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(32.5mg, 0.156밀리몰)을 3ml의 메틸렌 클로라이드-(CH2Cl2) 중에서 혼합하고 트리에 틸아민(0.0157g, 0.156밀리몰) 으로 처리한 다음 실온에서 15분간 교반한다. CH2Cl2(20ml)로 혼합물을 회석하고 10% 시트르산 (2×5ml), 묽은 나트륨 비카보네이트(2×5ml), 및 물(2×5ml)로 세척한다음 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하여 진공하에 증발 건조시킨다. 에틸 아세테이트(0.4ml)/에테르(lml)로부터 잔류물을 결정화시키면 표제화합물이 수득되고 이것을 90℃에서 진공하에 전조시킨다.(융점 209 내지 210℃).
TLC : 단일점 Rf=0.62, 실리카겔판, g0 : 10 : 1 : 1(V : V : V : V)CH2Cl2: MeOH : HOAc : H2O
NMR : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 EtOAc의 존재를 나타낸다.
MS : m/e=441에서 분자이온
C23H15F4N3O2·0.2EtOAc에 대한 분석
이론치 : C ; 62.27, H ; 3.64, N ; 9.16
실측치 : C ; 62.25, H ; 3.61, N ; 9.11
[실시예 135]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(p-에틸렌조일아미노)-2H-1,4-벤조디아 제핀--2-온
p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 p-메틸벤조일 클로라이드(24mg, 0.156밀리몰)을 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. CH2Cl2(3ml)/Et2O(lml)로부터 표제화합물을 결정화시키고 90°에서 진공하에 건조시킨다.(융점 275 내지 276°(분해))
TLC : 단일점, Rf=0.62, 실리카겔관, 90 : 10 : 1 : 1 (V : V : V : V)CH2Cl2: MeOH : HOAC : H2O
NMR : 스팩트럼은 표제화합물과 일치한다.
HPLC : 98% 이상순수
MS : m/e=387에서 분자이온
C23H18FN3O2·0.4H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 70.00, H ; 4.80, N ; 10.65
실측치 : C ; 70.04, H ; 4.68, N ; 10.56
[실시예 136]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3-(RS)-(p-메톡시벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온
p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 p-메톡시벤조일 클로라이드(26.6mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. CH2Cl2(2ml)/Et2O(lml)로부터 표제화합물을 결정화시키고 90°에서 진공하에서 건조시킨다(융점 231 내지 233°).
TLC : 단일점, Rf=0.47, 실리카겔판, 5%(V/V)MeOH/CH2Cl2
NMR : 스펙트럼은 표제화합물과 일치한다.
HPLC : 97% 이상순수
MS : m/e=403에서 분자이온
C23H18FN3O3에 대한 분석
이론치 : C ; 68.48, H ; 4.50, N ; 10.42
실측치 : C ; 68.62, H ; 4.60, N ; 10.36
[실시예137]
3-(RS)-(o-클로로벤조일아미노)-l,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(250mg, 0.93밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(10ml)중에 현탁시키고 0-클로로벤조일 클로라이드(0.124ml, 0.97밀리몰)로 처리한 다음 트리에 틸아민(0.143ml, 0.97밀리몰) 으로 처리한다. 반응용액을 실리카겔(클로로포름 다음에는 97/3 클로로포름/에탄올로 용출)상에 크로마토그래피하고 생성물획분을 합하여 진공하에 증발건조시킨다.
TLC : 실리카겔(90 : 10 : l, CHCl3: CH3OH : H2O)Rf=0.85
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 99% 순수
MS : m/e=389에서 분자이온
C22H16ClN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 67.78, H ; 4.14, N ; 10.77
실측치 : C ; 67.34, H ; 4.00, N ; 10.72
[실시예 138]
3-(RS)-(o-클로로벤조일메틸아미노-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-1,3-디하이드로-(o-클로로벤조일아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(200mg, 0.51밀리몰) 및 나트륨 하이드라이드(광유중의 50% 현탁액 52mg, 1.094밀리몰)를 빙욕중에서 질소기류하에서 2ml의 탈기한 무수 디메틸포름아미드 중에서 교반한다. 균질하게 될때까지 혼합물을 교반한다. 2시간후에 메틸 요다이드(38μl, 1.094밀리몰)를 한 분량 가한다. 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 1시간동안 반응물을 교반한다. 3ml의 나트륨 클로라이드 포화 용액을 사용하여 반응물을 급냉시킨다. 에틸아세테이트로 혼합물을 추출한다. 클로로포름을 가하면 수득되는 등명한 용액을 증발건조시킨 다음 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에 크로마토그래피한다. 2치환 및 일치환된 화합물의 7 : 1혼합물을 프리파라티브 TLC로 더 정제시킨다.(아날테크 실리카겔 2000μ 프렙 TLC 판을 98 : 2 클로로포름/메탄올 용매계로 2번 전개시킨다)
TLC : 실리카겔 97 : 2 CHCl3: MeOH·Rf=0.35
NMR : 표제화합물과 일치
MS : m/e=417에서 분자이온
HPLC : 98%
C24H20ClN3O20.35 CHCl3에 대한 분석
이론치 : C ; 63.62, H ; 4.46, N ; 9 .14
실측치 : C ; 63.40, H ; 4.55, N ; 8.97
[실시예 139]
3-(RS)-(o-클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-1,3-디하이드로(o-클로로벤조일아미노)-5-페닐-2H-1,4-렌조디아제핀-2-온(207mg, -0.53밀리몰)과 나트륨 하이드라이드(광유중의 50% 현탁액 26mg, 0.54밀리몰)를 빙욕중에서 필소기류하에 2ml의 탈기한 무수 디메틸포름아미드중에서 교반한다. 균필하게 필때까지 혼합물을 교반한다. 2시간후에 메틸 요다이드(34μl, 0.547밀리몰)를 한 분량 가한다. (실험의 남은 부분은 실시예 139에서 기술함 바와같이 진행시킨다)
HPLC : 98%
NMR : 표제화합물과 일치
MS : 분자이온 m/e 403.
C23H18ClN3O20.62H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 66.56, H ; 4.67, N ; 10.12
실측치 : C ; 66.71, H ; 4.53, N ; 9.90
[실시예 140]
3-(RS)-(m-클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-o-클로로벤조일 클로라이드 대신에 m-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 137의 공정을 실시한다. 용출 용매로서 클로로포름을 사용하여 반응물을 크로마토그래피한다.
TLC : 실리카겔 90 : 10 : 1 CMA : Rf=0.8
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 96%
MS : m/e=389에서 분자이온
C22H16N3O20.62 CHCl3에 대한 분석
이론치 : C ; 59.86, H ; 3.69, N ; 9.30
실측치 : C ; 59.99, H ; 3.75, N ; 9.18
[실시예 141]
3-(RS)-(3,4-디클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
5-메톡시-2-카복실산 대신에 3,4-디클로로벤조산을 사용하여 실시예 126에 있는 EDC 공정을 실시한다. 반응 생성물을 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름으로 다음에 99 : 1 CHCl3: MeOH(CM)를 사용하여 크로마토그래피한다.
TLC : 실리카겔 97 : 3 CM, Rf=0.45
HPLC : 100%
NMR : 표제화합물과 일치
MS : m/e=423에서 분자이온
C22H15Cl2N3O20.08 CHCl3에 대한 분석
이론치 : C ; 61.12, H ; 3.50, N ; 9.69
실측치 : C ; 61.05, H ; 3.50, N ; 9.30
[실시예 142]
3-(RS)-(p-클로로벤조일아미노) 1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐 )-1-메틸-4-옥소-2 H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3-(RS)-(p-클로로벤조일아미노)1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디-아제핀-2-온(50mg, 0.118밀리몰)을 3ml의 클로로포름중에서 교반한다. m-클로로퍼옥시벤조산(23.6mg, 0.137밀리몰)을 가한다. 다시 하루밤 교반한 후에 23.6mg의 MCPBA를 가한다. 용액을 48시간동안 교반한다음 클로로포름으로 희석하고 차가운 나트륨 비카보네이트 포화용액으로 세척한다. 클로로포름용액을 나트륨 실페이트로 컨조시키고 증발시킨다. 증발시킨후 수득한 잔류물을 전개 용매로서 98 : 2CHCl3: MeOH(CM)를 사용하여 포리파라티브 TLC로 정제시킨다.TLC : 실리카겔 98 : 2 CM·Rf=0.4CM
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 95%
MS : m/e=437에서 분자이온
C23H17ClFN3O30.05 CHCl3에 대한 분석
이론치 : C ; 62.37, H ; 3.87, N ; 9.46
실측치 : C ; 62.41, H ; 3.80, N ; 9.43
[실시예 143]
1,3-디하이드로-5-페닐-3-(RS)-(4'-메틸티오벤조일아미노)-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온
5-메톡시인돌-2-카복실산 대신에 4-메틸티오벤조산을 사용하여 실시예 126에 있는 EDC 공정을 실시한다. 클로로포름으로 다음에는 99 : 1 CHCl3: MeOH(CM)을 용출제로 사용하여 실리카겔 칼럼상에 반응용액을 크로마토그래피한다.
TLC : 실리카겔 97 : 3 CM·Rf=0.3
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 97%
MS : m/e 401에서 분자이온
C23H19N3O2S 0.65 CHCl3에 대한 분석
이론치 : C ; 59.28, H ; 4.13, N ; 8.77
실측치 : C ; 59.33, H ; 4.21, N ; 8.57
[실시예 144]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(4'-플루오로벤조일아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
o-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 137의 공정을 실시한다. 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에 반응물을 크로마토그래피한다.
TLC : 실리카겔 97 : 3 CHCl3: MeOH (CM) Rf=0.33
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 95%
MS : m/e 373에서 분자이온
C22H16FN3O20.2H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 70.09, H ; 4.39, N ; 11.15
실측치 : C ; 70.14, H ; 4.36, N ; 10.93
[실시예 145]
1,3-디하이드로-5-페닐-3-(RS)-(4'-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
o-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-트리플루오로-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 137의 공정을 실시한다. 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에 반응물을 크로마토그래피한다.
TLC : 실리카겔 97 : 3 CHCl3: MeOH (CM), Rf=0.3
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 99%
MS : m/e 423에서 분자이온
C23H16F3N3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 65.24, H ; 3.81, N ; 9.92
실측치 : C ; 65.14, H ; 3.94, N ; 9.69
[실시예 146]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(4'-3급-부틸벤조일아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
o-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-3급-부틸벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 137의 공청을 실시한다. 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에 반응물을 크로마토그래피한다.
TLC : 실리카 g7 : 3, CHCl3: MeOH : Rf=0.35
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 98%
MS : m/e 411에서 분자이온
C26H25N3O20.14 CHCl3에 대한 분석
이론치 : C ; 73.31, H ; 5.92, N ; 9.81
실측치 : C ; 73.69, H ; 6.07, N ; 9.78.
[실시예 147]
3-(RS)-(3,5-디 클로로벤조일아미노) 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
5-메톡시인돌-2-카복실산 대신에 3,5-디클로로벤조산을 사용하여 실시예 126에 있는 EDC 공정을 실시한다. 클로로포름으로 반응물을 희석하고 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에 크로마토그래피한다.
TLC : 실리카겔 97 : 3 CHCl3: MeOH(CM), Rf=0.5
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 96%
MS : m/e 423에서 분자이온
C22H15Cl2N3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 62.27, H ; 3.56, N ; 9.90
실측치 : C ; 62.65, H ; 3.67, N ; 9.80
[실시예 148]
1,3-디하이드로-3-(RS)-(p-히드록시벤조일아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
5-메톡시인돌-2-카복실산 대신에 p-히드록시벤조산을 사용하여 실시예 126에 있는 EDC 공정을 실시한다. 용출제로서 클로로포름을 사용하여 반응물을 실리카겔상에 크로마토그래피한다.
TLC : 실리카겔 97 : 3 CHCl3: MeOH, Rf=0.50
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 99%
MS : 371에서 분자이온
C22H17N3O3에 대한 분석
이론치 : C ; 71.15, H ; 4.61, N ; 11.31
실측치 : C ; 70.05, H ; 4.63, N ; 11.21
[실시예 149]
3-(RS)-(4'-시아노벤조일아미노) 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
o-클로로벤조일 클로라이드 대신에 4-시아노벤조일 클로라이드릍 사용하여 실시예 137의 공정을 실시한다. 용출제로서 클로로포름을 다음에는 98 : 2 CHCl3: MeOH(CM)를 사용하여 실리카겔상에 반응물을크로마토그래피한다.
TLC : 실리카겔 97 : 3 CM, Rf=0.3
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 99.6%
MS : m/e=380에서 분자이온
C23H16N4O2·0.41H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 7l.24, H ; 4.37, N ; 14.45
실측치 : C ; 71.53, H ; 4.37, N ; 14.73
[실시예 150]
3(S)-(-)-3-(2-클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (41.4mg, 0.156밀리몰), 및 p-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 대신에 2-클로로벤조일 클로라이드(27.3mg, 0.156mg)을 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 실리카겔(CH2Cl2중의 5%(V/V)Et2O로 용출)상에 생성물을 크로마토그래피한다. 생성물 획분을 혼합하여 진공하에 건조시키면 표제화합물이 수득되고 78℃에서 진공하여 건조시킨다. (융점 100 내지 118℃).
TLC : 단일점, Rf=0.24, 실리카겔판, CH2Cl2중의 (V/V)Et2O
NMR : 표제화합물과의 일치
HPLC : 99%이상 순수
MS : m/e=403에서 분자이온
[α]D 25=-90.4°(1.15mg/ml, CH2Cl2)
C23H18ClN3O에 대한 분석
이론치 : C ; 68.40, H ; 4.49, N ; l0.41
실측치 : C ; 68.20, H ; 4.73, N ; 10.07
[실시예 151]
3(R)-(+)-3-(2-클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(R)-(+ )-3-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(41.4mg, 0.156밀리몰) 및 p-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 대신에 2-클로로벤조일 클로라이드 (27.3mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 5%(V/V)Et2O로용출)상에 크로마토그래피한다. 생성물획분을 혼합하고 진공하에 증발 전조시키면 표제화합물이 수득되고이것을 78℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 102 내지 120℃).
TLC : 단일점, Rf=0.24, 실리카겔판, CH2Cl2중의 5%(V/V)Et2O
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 98%이상 순수
MS : m/e=403에서 분자이온
[α]D 25= +95.4°(1.75mg/ml, CH2Cl2)
C23H18ClN3O에 대한 분석
이론치 : C ; 68.40, H ; 4.49, N ; 10.41
실측치 : C ; 68.74, H ; 4.68, N ; 10.16
[실시예 152]
1,3-디하이드로-3(RS)-(P-디 메틸아미노벤조일아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 p-디메틸아미노벤조일 클로라이드(28.6mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 시트르산과 나트륨 비카보네이트 세척은 생략한다. CH2Cl2(6ml)/Et2O(5ml)로부터 표제화합물을 결정화시키고 90℃에서 진공하에 건조시킨다 : (융점 256 내지 258℃).
TLC : 단일점, Rt=0.60, 실리카겔 판, 90 : 10 : 1 : 1(V/V/V/V)CH2Cl2: MeOH : HOAc : H2O : 표제화합물과 일치하며 H2O의 존재를 나타낸다.
MS : m/e=416에서 분자이온
C24H21FN4O2·0.15H2O에 대한 분석
이론치 : C ; 68.77, H ; 5.12, N ; 13.37
실측치 : C ; 68.73, H ; 5.16, N ; 13.27
[실시예 153]
1,3-디하이드로-3(RS)-(3,4-디에톡시벤조일아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
P-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 3,4-디에록시벤조일 클로라이드(31.3mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. CH2Cl2(l.5ml)/Et2O(3ml)로부터 표제 화합물을 결정화시키고 90°에서 진공하에서 건조시킨다(융점 206 내지 207.5℃).
TLC : 단일점, Rf=0.64, 실리카겔 판, 90 : 10 : 1 : 1(v : v : v : v)CH2Cl2: MeOH : HOAc : H2O : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치하며 Et2O와 CH2Cl2의 존재를 나타낸다.
HPLC : 99%이상 순수
MS : m/e=433에서 분자이온
C24H20FN3O4·0.13C4H1O·0.13CH2Cl2에 대한 분석
이론치 : C ; 65.24, H ; 4.79, N ; 9.26
실측치 : C ; 65.22, H ; 4.55, N ; 9.14
[실시예 154]
3(S)-(+)-3-(3-브로모벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(44.2mg, 0.156밀리몰)및 P-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 3-브로모벤조일 클로라이드(34.2mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. Et2O로부터 표제 화합물을 결정화시키고 100℃에서 진공하에 건조시킨다 : (융점 172 내지 178℃)
TLC : 단일점, Rf=0.66, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 15%(v/v)Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99%이상 순수
MS : m/e=465에서 분자이온
[α]D 25=+16.7°(0.00259/ml, CH2C12).
C23H17BrFN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 59.24, H ; 3.67, N ; 9.01
실측치 : C ; 59.45, H ; 3.80, N ; 8.97
[실시예 155]
1,3-디하이드로-5-페닐-3(RS)-(3-트리플루오로메틸티오-벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
3(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(80.0mg, 0.318밀리몰), 3-트리플루오로메틸티오벤조산(70.7mg, 0.318밀리몰), HBT(43.0mg, 0.318밀리몰) 및 EDC(61.0mg, 0.318밀리몰)을 무수 DMF(2ml)중에서 혼합하고 실온에서 교반한다. 트리에틸아민(64.4mg, 0.636밀리몰)을 사용하여 혼합물의 pH를 9.0 내지 9.5로 조정하고, 혼합물을 10분간 교반한다. 진공하에 DMF를 제거하고 10% 시트르산으로 잔류물을 처리한 다음 EtOAc로 추출한다. 유기 획분을 혼합하여 나트륨 카보네이트 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하고 진공하에 증발 건조시킨다. EtOAc로부터 잔류물을 결정화시키면 표제화합물이 수득되고 이것을 100℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 230 내지 232℃).
TLC : 단일점, Rf=0.32, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 15%(v/v)Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 98%이상 순수
MS : m/e=455에서 분자이온
C23H16F3N3O2S에 대한 분석
이론치 : C ; 60.65, H ; 3.54, N ; 9.23
실측치 : C ; 60.82, H ; 3.51, N ; 9.35
[실시예 156]
3(S)-(+)-3-(4-브로모벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(44.2gmg, 0.156밀리몰)및 P-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 4-브로모벤조일 클로라이드(34.2g, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 실리카겔(CH2Cl2중의 5% Et2O로 용출)상에표제 화합물을 크로마도그래피하고 생성물 획분을 진공하에 증발건조시킨다. 표제 화합물을 82℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 123 내지 135℃)
TLC : 단일점, Rf=0.46, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v)Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99%이상 순수
MS : m/e=465에서 분자이온
[α]D 25= +9.6°(0.00239/ml, CH2Cl2).
C23H17BrFN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 59.24, H ; 3.67, N ; 9.01
실측치 : C ; 59.12, H ; 3.75, N ; 8.77
[실시예 157]
3(S)-(+)-3-(4-3급-부틸벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-l-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로 페닐 )-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(44.2mg, 0.156밀러몰), 및 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 4-3급-부틸벤조일 클로라이드(30.7mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 4% Et2O로용출)상에 크로마로그래피하고 생성물 획분을 진공하에 증발건조시킨다. 표제 화합물을 82℃에서 진공하에건조시킨다(융점 184 내지 190℃).
TLC : 단일점, Rf=0.37, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 5%(v/v)Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99%이상 순수
MS : m/e=443에서 분자이온
[α]D 25= +6.7°(0.0021g/ml, CH2Cl2)
C27H26FN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 73.12, H ; 5.91, N ; 9.48
실측치 : C ; 73.03, H ; 6.11, N ; 9.44
[실시예 158]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(피 롤-2-카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
P-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 피롤-2-카브닐 클로라이드(20.2mg, 0.156밀리몰)을 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 세척하지 않고 반응 혼합물을 실리카겔(225 : 10 : 1 : 1(v : v : v : . v)CH2Cl2: MeOH : HOAc : H2O로 용출)상에 크로마토그래피한다. 생성물 회분을 혼합하여 진공하에 증발건조시키고 EtOAc로부터 결정화시키면 표제 화합물이 수득되고 이것을 821C에서 진공하에 건조시킨다(융점 271 내지 274℃).
TLC : 단일점, Rf=0.35, 실리카겔 판,180 : 10 : 1 ∴1(v/v/v/v)CH2Cl2: MeOH : HOAc : H2O
NMR : 표제 화합물과 일치하며 0.25 EtOAc의 존재를 나타낸다.
HPLC : 95%이상 순수
MS : m/e=362에서 분자이온
C2oH15FN.O2·0.25C4HloO에 대한 분석
이론치 : C ; 65.62, H ; 4.46, N ; 14.58
실측치 : C ; 65.60, H ; 4.55, N ; 14.53
[실시예 159]
3(S)-(+)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(4-요도벤조일아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(44.2mg, 0.156밀리몰), 및 P-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 4-요도벤조일 클로라이드(41.6mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 실리카겔(CH2Cl2중의 5%(v/v)Et2O로 용출)상에 생성물을 크로마토그래피하고 생성물 획분을 진공하에 증발 건조시킨다. 표제 화합물을 82℃에서 진공하에전조시칸다(융점 128 내지 140℃).
TLC : 단일점, Rf=0.51, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v)Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99%이상 순수
MS : m/e=513에서 분자이온
[α]D 25= +8.4°(0.0028g/ml, CH2Cl2)C23H17FIN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 53.82, H ; 3.34, N ; 8.19
실측치 : C ; 53.2, H ; 3.44, N ; 8.00
[실시예 160]
1,3-디하이드로-3 (RS)-(2-나프토일아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(39.2mg 0.156밀리몰) 및 P-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 2-나프트일 클로라이드(29.7mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다.
실리카겔(CH2Cl2중의 15%(v/v)Et2O로 용출)상에 생성물을 크로마토그래피한다. 생성물 획분을 혼합하여 진공하에 증발 건조시키고 CH2Cl2/EtOAc로부터 결정화시키면 표제 화합물이 수득되고 이것을 82℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 293 내지 294℃).
TLC : 단일점, Rf=0.28, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 15%(v/v)Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99%이상 순수
MS : m/e=405에서 분자이온
C26H19N3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 77.02, H ; 4.72, N ; 10.37
실측치 : C ; 76.88, H ; 4.85, N ; 10.50
[실시예 161]
3(S)-(-)-3-(2-브로모벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-l-메틸-2H-1,4-벤조디아제 핀-2-온(44.2mg, 0.156밀리몰) 및 p-트리플루오로에틸벤조일 클로라이드 대신에 2-브로모벤조일 클로라이드(34.2mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 5%(v/v)Et2O로 용출)상에 크로마토그래피한다. 생성물 회분을 함하여 증발건조시킨다. 잔류물을 Et2O로부터 결정화시키면 표제 화합물이 수득되고 이것을 82℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 165 내지 185℃).
TLC : 단일점, Rf=0.38, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v) Et2O
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 99% 이상 순수
MS : m/e=465에서 분자이온
[α]D 25=-24.1°(0.0037g/ml, CH2Cl2)
C23HBrFN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 59.24, H ; 3.67, N ; 9.01
실측치 : C ; 59.14, H ; 3.61, N ; 9.06
[실시예 162]
3(S)-(+)-3-(4-시아노벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(44.2mg, 0.156밀리몰)및 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 4-시아노벤조일 클로라이드(25.8mg, 0.156밀리몰)을 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 8%(v/v)Et2O로 용출)상에 크로마트그래피한다. 생성물 획분을 혼합하여 진공하에 증발건조시키면 표제 화합물이 수득되고 이것을 진공하에 82℃에서 건조시킨다(융점 130 내지 147℃).
TLC : 단일점, Rf=0.2g, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 10%(v/v) Et2O
NMR : 98% 이상 순수
MS : m/e=412에서 분자 이온
[α]D 25= +13.0°(0.0027g/ml, CH2Cl2)
C24H17FN4O2·0.1C4H10O에 대한 분석
이론치 : C ; 69.80, H ; 4.32, N ; 13.34
실측치 : C ; 69.50, H ; 4.43, N ; 13.44
[실시예 163]
1,3-디하이드로-5-페닐-3(RS)-(4-n-프로필벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(39.2mg, 0.156밀리몰) 및 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 4-n-프로필벤조일 클로라이드(28.5mg, 0.156밀리몰)를사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 15%(v/v) Et2O로 용출) 상에크로마토 그래피한다. 생성물 획분을 혼합하여 진공하여 증발건조시키고 Et2O로 부터 결정화시키면 표제화합물이 수득되고 이것을 진공하에 82℃에서 건조시킨다(융점 158 내지 162℃).
TLC : 단일점, Rf=0.24, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 15%(v/v) Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99% 이상 순수
MS : m/e=397에서 분자이온
C25H23N3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 75.54, H ; 5.83, N ; 10.57
실측치 : C ; 75.16, H ; 5.98, N ; 10.74
[실시예 164]
1,3-디하이드로-5-페닐-3 (RS)-(4-페닐벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(39.2mg 0.156밀리몰) 및 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 4-페닐벤조일 클로라이드(33.8mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 15%(v/v) Et2O로 용출)상에 크로마토그래피한다. 생성물 힉분을 혼합하여 진공하에 증발건조시키고 Et2O로부터 결정화시키면 표제 화합물이 수득되고 이것을 82℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 274 내지 276℃).
TLC : 단일점, Rf=0.24, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 15% Et2O
NMR : 표제화합물과 일치
HPLC : 98% 이상 순수
MS : m/e=431에서 분자이온
C28H21N3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 77.94, H ; 4.91, N ; 9.74
실측치 : C ; 77.69, H ; 5.17, N ; 9.84
[실시예 165]
1,3-디하이드로-3(RS)-(4-n-펜틸벤조일아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(39.2mg, 0.156밀리몰) 및 p-트리플루오로벤조일 클로라이드 대신에서 4-n-펜틸벤조일 클로라이드(32.9mg, 0.156밀리몰)을 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 15%(v/v) Et2O로 용출)상에 크로마트그래피한다. 생성물 획분을 혼합하여 진공하에 증발건조시키고 Et2O로부터 결정화시키면 표제화합물이수득되고 이것을 821C에서 진공하에 건조시킨다(융점 203 내지 205℃).
TLC : 단일점, Rf=0.28, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 15%(v/v) Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99% 이상 순수
MS : m/e=425에서 분자이온
C27H27N3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 76.21, H ; 6.40, N ; 9.88
실측치 : C ; 76.07, H ; 6.53, N ; 10.00
[실시예 166]
1,3-디하이드로-3(RS)-(1-나프토일아미노)-5-페닐-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(RS)-아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온(39.2mg 0.156밀리몰) 및 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 1-나프트일 클로라이드(29.7mg,0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 15%(v/v) Et2O로 용출상에 크로마토그래피한다. 생성물 회분을 혼합하여 진공하에 증발건조시키면 표제화합물이 수득되고 이것을 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 162 내지 167℃).
TLC : 단일점, Rf=0.22, 실리카겔판, CH2Cl2중의 15%(v/v) Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 96% 이상 순수
MS : m/e=405에서 분자이온
C26H19N3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 77.02, H ; 4.72, N ; 10.37
실측치 : C ; 77.20, H ; 4.91, N ; 10.25
[실시예 167]
3(S)-(+)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(3-요도벤조일아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (44.2mg, 0.156밀리몰), 및 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 3-요도벤조일 클로라이드(41.6mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 5%(v/v) Et2O로용출)상에 크로마토그래피한다. 생성물 획분을 혼합하여 진공하에 증발건조시키면 표제화합물이 수득되고 이것을 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 105 내지 120℃).
TLC : 단일점, Rf=0.34, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 5%(v/v) Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 96% 이상 순수
MS : m/e=513에서 분자이온
[α]D 25= +13.0°(0.0024g/ml, CH2Cl2)
C23H17FIN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 53.82, H ; 3.34, N ; 8.19
실측치 : C ; 54.10, H ; 3.46, N : 8.18
[실시예 168]
3(R)-(-)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(3-요도벤조일아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4一벤조디아제핀-2-온 대신에3(R)-(+)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제vls-2-온(44.2mg, 0.156밀리몰), 및 p-트리플루오로 메틸벤조일 클로라이드 대신에 3-요도벤조일 클로라이드(41.6mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 5%(v/v) Et2O로 용출)상에 크로마토그래피한다. 생성물 획분을 혼합하여 진공하에 증발건조시키면 표제화합물이 수득되고 이것을 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 169 내지 172℃).
TLC : 단일점, Rf=0.38, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 5%(v/v) Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 97% 이상 순수
MS : m/e=513에서 분자이온
[α]D 25=-10.2°(0.0026g/ml, CH2Cl2)
C23H17FIN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 53.82, H ; 3.34, N ; 8.19
실측치 : C ; 54.07, H ; 3.42, N ; 8.50
[실시예 169]
3(R)-(+)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-요도벤조일아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(R)-(+)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(44.2mg, 0.156밀리몰) 및 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 2-요도벤조일 클로라이드(41.6mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생상물을 실리카겔(CH2Cl2중의 5%(v/v) Et2O로 용출)상에 크로마토그래피한다. 생성물 획분을 혼합하여 진공하에 증발건조시키고 에테르로부터 결정화시키면 표제 화합물이 수득되고 이것을 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 231 내지 235℃).
TLC : 단일점, Rf=0.24, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 5%(v/v) Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99% 이상 순수
MS : m/e=513에서 분자이온
[α]D 25=+26.1°90.0028g/ml,CH2Cl2)
C23H17FIN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 53.82, H ; 3.34, N ; 8.19
실측치 : C ; 53.71, H ; 3.38, N ; 8.14
[실시예 170]
3(S)-(-)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-요도벤조일아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온 대신에 3(S)-(-)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 (44.2mg, 0.156밀리몰), 및 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 2-요도벤조일 클로라이드(41.6mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 5%(v/v) Et2O로 용출)상에 크로마토그래피한다. 생성물 획분을 혼합하여 진공하에 증발건조시키고 Et2O로부터 결정화시키면 표제화합물이 수득되고 이것을 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 230 내지 232℃).
TLC : 단일점, Rf=0.24, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 5%(v/v)Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 98% 이상 순수
MS : m/e=513에서 분자이온
[α]D 25=-25.6°(0.0029g/ml,)
C23H17FIN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 53.82, H ; 3.34, N : 8.19
실측치 : C : 53.62, H ; 3.25, N ; 8.30
[실시예 171]
3(R)-(+)-3-(2-브로모벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(R)-(+)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-l,4-벤조디 아제핀-2-온(44.2mg, 0.156밀리몰), 및 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 2-브로모벤조일 클로라이드(34.2mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 5%(v/v)Et2O로 용출)상에 크로마토그래피한다. 생성물 획분을 혼합하여 진공하에 증발건조시키고 Et2O로부터 결정화시키면 표제 화합물이 수득되고 이것을 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 155 내지 160℃).
TLC : 단일점, Rf=0.28, 실러카겔 판, CH2Cl2중의 5%(v/v)Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99% 이상 순수
MS : m/e=465에서 분자이온
[α]D 25=+26.3°(0.0034g/ml, CH2Cl2)
C23H17BrFN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 59.24, H ; 3.67, N ; 9.01
실측치 : C ; 59.15, H ; 3.70, N ; 9.12
[실시예 172]
3(R)-(+)-3-(2-클로로벤조일아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 대신에 3(R)-(+)-3-아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(44.2mg, 0.156밀리몰)및 p-트리플루오로에틸벤조일 클로라이드 대신에 2-클로로벤조일 클로라이드(27.3mg, 0.156밀리몰)을 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 생성물을 실리카겔(CH2Cl2중의 5%(v/v)Et2O로 용출)상에 크로마토그래피한다. 생성물 힉분을 혼합하여 진공하에 증발건조시키고 CH2Cl2로부터결정화시키면 표제화합물이 수득되고 이것을 65℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 157 내지 165℃).
TLC : 단일점, Rf=0.25, 실리카겔 판, CH2Cl2중의 5%(v/v)Et2O
NMR : 표제 화합물과 일치
HPLC : 99% 이상 순수
MS : m/e=421에서 분자이온
[α]D 25=+16.7°(0.0032g/ml, CH2Cl2) C23H17ClFN3O2에 대한 분석
이론치 : C ; 65.48, H ; 4.06, N ; 9.96
실측치 : C ; 65.63, H ; 4.10, N ; 10.03
[실시예 173]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3(RS)-페닐카보닐-아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드(21.9mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시키고 75℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 243 내지 244℃).
TLC : 단일점, Rf=0.18, 실리카겔 판(클로로포름-메탄올, 1 : 1 v/v)
NMR : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다.
HPLC : 98% 이상 순수
MS : m/e=373에서 분자이온
원소분석
이론치 : C ; 70.76, H ; 4.32, N ; 11.25
실측치 : C : 70.63, H ; 4.35, N ; 11.07
[실시예 174]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(2-클로로페닐 )-카보닐아미노-2H-1,4-벤조 디아제핀-2-온
p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 2-클로로벤조일 클로라이드(273mg, 0.156밀리몰)를 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 에틸 아세테이트로부터 표제 화합물을 결정화시키고 이것을 75℃에서 진공하에 건조시킨다(융점 224 내지 224.5℃).
TLC : 단일점, Rf=0.27, 실리카겔 판,(클로로포름-메탄올,97 : 3 v/v)
NMR : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다.
HPLC : 98% 이상 순수
MS : m/e=407에서 분자이온
C22H15ClFN3O2.0.1 C4H8O2에 대한 분석
이론치 : C ; 64.57, H ; 3.82, N ; 10.08
실측치 : C ; 64.30, H ; 3.76, N ; 9.99
[실시예 175]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-벤질옥시카보닐-아미노-2H-1,4-벤조디아제 핀-2-온
p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 대신에 벤질 클로로포르메이트(26.6mg, 0.156밀리몰)을 사용하여 실시예 134의 공정을 실시한다. 에틸 아세테이트로부터 표제 화합물을 결정화시키고 이것을 75℃에서 진공하에 건조시킨다(융점208℃).
TLC : 단일점, Rf=0.37, 실리카겔 판,(헥산-에틸아세테이트,1 : 1v/v)
NMR : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다.
HPLC : 98% 이상 순수
MS : m/e=403에서 분자이온
C28H18FN3O3에 대한 분석
이론치 : C : 68.48, H ; 4.50, N ; 10.42
실측치 : C ; 68.84, H ; 4.62, N ; 10.49
[실시예 176]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3-(RS)-벤질옥시-카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3-(RS)-벤질옥시카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(6.5g, 16.1밀리몰)및 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아포스페탄(4.9g, 12.1밀리몰)을 500ml의 톨루엔 중에서 혼합하고 1.5시간동안 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸아세테이트를 사용하여 700ml로 희석한 다음 10%수산화나트륨 용액(4×50ml) 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축하면 129의 조생성물이 수득된다. 에틸 아세테이트로 연마하면 황색분말로서 4.0g의 분석용 시료가 수득된다. 실리카겔(헥산-에틸아세테이트로 용출, 1 : 1 v/v)상에 모액을 크로마토그래피하면 2.2g의 순수한 생성물이 추가로 수득된다 : 융점 190 내지 191℃.
NMR(CDCl3) : 표제 화합물의 구조를 확인 MS(14ev) : 41g(M 스캔 ),311, 284, 256, 243, 224.
C23H18FN3O2S에 대한 분석
이론치 : N ; 10.02, C ; 65.86, H ; 4.33
실측치 : N ; 9.79, C ; 65.59, H ; 4.44
[실시예177]
1-(4-클로로페닐)카보닐-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3(RS)-(4-클로로페닐) 카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
25ml 메틸렌 클로라이드중의 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(400mg, 1.49밀리몰)용액에 p-클로로벤조일 클로라이드(380μl, 3.0밀리몰)를 가한다. 트리에틸아민을 가해 반응혼합물의 pH를 약 6이 되게한 다음 4-디에틸아미노 피리딘(183mg, 1.5밀리몰)을 가한다.
실온에서 하루밤 교반함후에 에틸렌 클로라이드를 사용하여 200ml로 반응 혼합물을 회석하고,10% 시트르산용액(3×50ml)나트륨 비카보네이트 포학용액 및 영수로 연속적으로 세척한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 농축하면 890mg의 조 생성물이 수득된다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트,1 : 1 v/v)하면 분석용 시료가 수득된다 : 융점 190 내지 191℃.
TLC : 단일점, Rt=0.70, 실리카겔(헥산-에틸아세테이트, 1 : 1 v/v)
NMR : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다.
HPLC : 97% 이상 순수
MS : m/e=546에서 분자이온
C29H18Cl2FN3O3에 대한 분석
이론치 : N ; 7.69, C ; 63.74, H ; 3.32.
실측치 : N ; 7.58, C ; 63.88, H ; 3.46.
[실시예 178]
1-(4-클로로페닐) 카보닐-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(4-클로로페닐) 카보닐옥시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
25ml 메틸렌 클로라이드중의 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(610mg, 2.25밀리몰) 현탁액을 실온에서 4-클로m 로벤조일 클로라이드(0.314ml, 2.48밀리몰)로 처리한다.4-디메틸아미노-피리딘(303mg, 2.48밀리몰)을가하고, 수분내에 반응 혼합물은 균질하게 된다. 습기로부터 반응 혼합물을 보호하면서 실온에서 하루밤 교반한다. 각각 동당량의 4-클로로벤조일 클로라이드와 4-디에틸아미노피리딘을 추가로 가하고 40 내지 45℃에서 8시간동안 계속하여 교반한다. 메틸렌 클로라이드를 사용하여 반응 혼합물을 150ml로 회석하고 10% 시트르산용액(3×50ml), 나트륨 비카보네이트포화용액(3×50ml) 및 염수로 연속적으로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 유기층을 회전증발시키면 포말이 수득되고 이것을 에테르로 연마시키면 베이지색 고체가 수득된다. 에틸 아세테이트로 재결정시키면 백색 분말로서 612mg의 표제 화합물이 수득된다 : 융점 198 내지 199℃.
NMR(DMSO-d6) : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다.
MS(14ev) : 547(M+), 407, 379, 374, 363, 224, 156.
C29H17C12FN2O에 대한 분석
이론치 : N : 5.11, C ; 63.63, H ; 3.13.
실측치 : N ; 5.03, C ; 63.68, H ; 3.08.
[실시예 179]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(4-클로로페닐)-옥시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
25ml 메틸렌 클로라이드중의 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(610mg, 2.25밀리몰) 현탁액을 실온에서 4-클로로벤조일 클로라이드(0.314ml,2.48밀리몰)로 처리한다. 4-디메틸아미노피리딘(303mg, 2.48밀리몰)을 가하고, 수분내에 반응 혼합물은 균질하게 된다. 습기로 부터 반응 혼합물을 보호하면서 실온에서 하루밤 교반한다. 각각 동당량의 4-클로로벤조일 클로라이드와 4-디메틸아미노피리딘을 추가로 가하고 40 내지 45℃에서 8시간동안 계속하여 교반한다. 메틸렌 클로라이드를 사용하여 반응혼합물을 150ml로 희석하고, 10% 시트르산용액(3×50ml), 나트륨 비카보네이트포화용액(3×50ml) 및 염수로 연속적으로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 유기층을 회전증발시키면 포말이 수득되고 이것을 에테르로 연마시키면 베이지색 고체가 수득된다. 모액을 농축하고 잔류물을 실리카겔(헥산-에틸아세테이트,1 : l v/v) 상에 크로마토그래피하면 표제 화합물이 수득된다.
NMR(CDCl3) : 스펙트럼은 표제 화합물과 일치한다.
C22H14ClFN2O3에 대한 분석
이론치 : N ; 6.85, C ; 64.63, H ; 3.45.
실측치 : N ; 6.68, C ; 64.64, H ; 3.60.
[실시예 180]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(4-클로로페닐) 카보닐 아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온(200mg, 0.70밀리몰), 4-클로로벤조산(120mg, 0.77밀리몰) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(150mg, 0.77밀리몰)을 실온에서 2ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에서 혼합한다. 균질한 반응혼합물의 pH는 트리에틸아민을 사용하여 8이 되게 조정한다. 습기로부터 반응 혼합물을 보호하면서 실온에서 하루밤 교반한다(1시간후에 약 90% 완결된다). 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 100ml의 에틸아세테이트에 용해시킨다. 10% 스트르산용액(2×20ml), 나트륨 비카보네이트 포화용액(20ml) 및 염수로 연속적으로 유기층을 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 유기층을 회전 증발시키면 조 생성물 300mg이 수득된다. SiO2(헥산-에틸 아세테이트, 2 : 1) 상에 프리파라티브시크레이어 크로마토그래피하면 솔베이트로서 분석용 시료가 수득된다 : 융점 156 내지 158℃.
NMR(DMSO-d6) : 표제 화합물의 구조를 확인
MS(14ev) : 423(M+),391, 284, 268, 236, 139.
C22H15ClFN3OS·0.10C4H8O2에 대한 분석
이론치 : N ; 9.71, C ; 62.17, H ; 3.68.
실측치 : N ; 9.39, C ; 62.45, H ; 4.01.
[실시예 181]
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(2-인돌) 카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온
1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온(400mg, 1.40밀리몰), 인돌-2-카복실산(248mg, 1.54밀리몰) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(295mg, 1.54밀리몰) 혼합물을 실온에서 무수 N, N-디메틸포름아미드 10ml중에서 혼합한다. 균질한 반응 혼합물의 pH를 트리에틸아민을 사용하여 8로 조정한다. 습기로부터 반응 혼합물을 보호하면서 실온에서 하루밤 교반한다(1시간후에 약 50% 완결). 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 200ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 10% 시트르산용액(2×25ml), 나트륨 비카보네이트 포화용액(25ml) 및 염수로 연속적으로 유기층을 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 유기층을 회전증발 건조시키면, 1.4g의 조 생성물이 수득된다. SiO2(헥산-에틸 아세테이트1 : 1)상에 프리파라티브시크레이어 크로마토그래피하면 베이지색 분말로서 분석용 시료가 수득된다 : 융점 209 내지 211℃.
NMR(CDCl3) : 표제 화합물의 구조를 확인
MS(14ev) : 428(M+),396, 394, 296, 293, 252, 249.
C24H17FN4OS·0.15 C4H8O2에 대한 분석
이론치 : N ; 12.69, C ; 66.89, H ; 4.15.
실측치 : N ; 12.92, C ; 66.69, H ; 3.90.
[실시예 182]
1,3-디하이드로-3(RS)-(4-클로로페닐 ) 아미노카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
8ml의 무수 테트라하이드로푸란중의 1,3-디하이드로-3(RS)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 85mg (0.315밀리몰)용액에 실온에서 4-클로로페닐이소시아네이트(40μl, 0.315밀리몰)를 가한다. 15분내에 솜털같은 백색 침전물이 형성된다. 8시간동안 더 계속하여 교반하고 반응 혼합물을 여과한다. 수득된 고체를 뜨거운 메탄올로 세척하고 진공하에 건고시키면 분석용 시료가 수득된다 : 융점 : 278℃.
NMR(DMSO-d6) : 표제 화합물의 구조를 확인
C22H16ClFN4O2에 대한 분석
이론치 : N : 13.25, C ; 62.48, H ; 3.18.
실측치 : N ; 13.09, C ; 62.33, H ; 3.86.
[실시예183]
1,3-디하이드로-1-메틸-3-옥스이미노 -5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
600ml의 무수 테트라하이드로푸란중의 칼륨 3급-부톡사이드(24.9g, 222밀리몰) 현탁액에-20℃에서 질소기류하에 200ml의 무수 3급-부틸알콜을 가한다. 테트라하이드로푸란 260ml중의 1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온(25g, 99.9밀리몰)을 부가 깔때기를 통해 상기 용액에 가한다. 생성된 포도주색 용액을 -20℃에서 2시간동안 교반하고 17.4ml(130밀리몰)의 이소아밀 니트라이트로 처리한다. 15분에 걸쳐 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 60ml의 냉수와 20ml의 빙초산을 가해 급냉시킨다. 감압하에 모든 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트(600ml)와 염수(100ml) 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시킨다음 농축시킨다. 생성된 반고체를 에테르로 연마하면 21g의 회색고체가 수득된다(융점 234 내지 235℃).
Rf=0.15(에틸아세테이트-헥산, 1 : 1) : Rf=0.28(클로로포름-에탄올, 95 : 5)
IR(KBr, 일부분) : 3300, 1650, 1595, 1320, 1205, 1030, 975cm-l.
MS(14ev) : 279(M+),262, 249, 236, 222.
NMR(CDCl3) : 3.5(3H, CH3-N), 표제 화합물의 구조를 확인
원소분석 : C16H13N3O2
이론치 : N ; 4.69, C ; 68.81, H ; 15.04.
실측치 : N ; 4.62, C ; 68.67, H ; 15.08.
[실시예 184]
3-(RS)-아미노-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온
5g(17.9밀리몰)의 1,3-디하이드로-1-메틸-3-옥스이미노-5-페닐-1,4-벤조디아제핀-2-온을 함유한 메탄올 150ml 용액을 에탄올중의 활성 라니닉켈 촉매(10g)슬러리로 처리한다. 생성된 현탁액을 60psi 및 23℃에서 30시간동안 파르 어파라투스(parr apparatus)상에서 수소 첨가시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 농축하면 95% 수율로 표제 화합물이 수득된다.
Rf=0.23(클로로포름-에탄올, 95 : 5), Rf=0.23(클로로포름-메탄올-아세트산-물, 90 : 10 : 1 : 1)
NMR(CDCl3) : 스펙트럼은 표제 화합물의 구조를 확인한다.

Claims (12)

  1. 일반식(Ⅰ)화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00110
    상기식에서, R1은 수소, C1내지 C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬,저급알케닐,저급알키닐, -(CH2)mCOOR6,-(CH2)n-사이클로저급알킬,-(CH2)mNR4R5,-(CH2)m-CONR4R5,-(CH2)m-CN 또는-(CH2)nCX3 10이며 ; R2는 수소, 저급알킬, 치환되거나 비치환된 페닐(여기에서 치환체는 할로, 저급알킬,저급알콕시, 저급알길티오, 카복실, 카복시저급알킬, 니트로,-CF3및 하이드록시중의 하나 또는 둘 일수 있다).
    Figure kpo00111
    Figure kpo00112
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 사이클로저급알킬이고 ; R6는 수소, 저급알킬, 사이클로저급알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐-저급 알킬이며, 여기에서 페닐 또는 페닐저급알킬 치환체는 할로, 저급알킬, 저급 알콕시, 니트로 및 CF3중의 하나 또는 둘일 수 있고 : R7 및 Ra 7는 독립적으로 α-또는 β-나프틸, 치환되거나 비치환된 페닐(여기에서 치환체는 할로,-NO2,-OH, -NR4R5, 저급알킬, CF3, CN, SCF3,CH≡C, CH2SCF3,
    Figure kpo00113
    OCHF2, SH, S-페닐, PO3H, 저급알콕시 및 저급알킬티오중의 하나 또는 둘일 수 있다),
    Figure kpo00114
    Figure kpo00115
    -(CH2)nNH(CH2)qR7에서 q는 0 또는 1이 아니고,
    Figure kpo00116
    q는 0이 아니며 ; R8은 수소, 저급알킬, 사이클로저급알킬,-(CH2)m-CONH2-(CH2)mCOOR6-(CH2)m-사이클로
    저급알킬, -(CH2)mNR4R5, -(CH2)m
    Figure kpo00117
    -(CH2)nCO(CH2)q
    Figure kpo00118
    또는
    Figure kpo00119
    이고 ; R9및
    R10은 독립적으로 수소, -OH 또는-CH3이며; R11및 R12는 독립적으로 저급알킬 또는 사이클로저급알킬이고 : R13은 수소, 산소, 저급 알킬, 아실 또는 사이클로 저급알킬이며 ; R14는 저급 알킬 또는 페닐저급알킬이고 ; R15는 수소, 저급 알킬,
    Figure kpo00120
    또는-NR16R17이며 ; R16및 R17은 독립적으로 수소 또는
    Figure kpo00121
    이고 : R18은 수소, 저급 알킬 또는 아실이며 ; m은 1 내지 4이고 ; n은 0 내지 4이며 ; p는 그의 인접부위에서
    Figure kpo00122
    가 불포화된 경우에는 0이고, 그의 인접부위에서
    Figure kpo00123
    가 포화된 경우에는 1이며, 단 R13이 산소이면 p가 1이고
    Figure kpo00124
    는 불포화되며 ; q는 0 내지 4이고 ; r은 1 또는 2이며 ; X1은 수소, -NO2, CF3, CN, OH, 저급알킬, 할로, 저급알킬티오, 저급 알콕시,(CH2)nCOOR6,
    Figure kpo00125
    또는-NR4R5이고 : X2및 X3는 독립적으로 수소, -OH,-NO2, 할로, 저급일킬티오, 저급 알킬,
    Figure kpo00126
    또는 저급알콕시이며 ; X4는 황, 산소, CH2또는 NR8이고 : X5는 수소, CF3, CN, -COOR6, NO2또는 할로이며 : X6은 산소 또는 HH이고 : X7은 산소, 황, HH 또는NR15이며, 단 R1이 H가 아닌 경우에만 X7은 NR15일수 있고 ; X8은 수소 또는 저급알킬이며 ; X9및 Xa 9는 독립적으로 NR18또는 산소이고 ; X10은 불소, 염소 또는 브롬이며 ;
    Figure kpo00127
    는 포화 또는 불포화 결합이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 수소, 저급 알킬 또는-(CH2)mCOOR6이고 : R2는 치환되거나 비치환된 페닐(여기에서 치환체는 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 카복실, 카복시저급알킬, 니트로,-CF3및 하이드록 시중의 하나 또는 둘일 수 있다), 또는 -(CH2)mCOOR6이며 ; R3은 -(CH2)nR7,
    Figure kpo00128
    Figure kpo00129
    또는
    Figure kpo00130
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며 ; R6는 수소 또는 저급 알킬이고 ; R7은 α-또는 β-나프틸,
    Figure kpo00131
    치환되거나 비치환된 페닐(여기에서 치환체는 할로,-NO2,-OH,-NR4R5, 저급알킬, CF3, 저급알콕시, 저급알킬티오, CN, -C≡CH, SCF3,
    Figure kpo00132
    OCHF2및 S-페닐중의 하나 또는 둘일 수 있다),
    Figure kpo00133
    이며 ; R8은 수소저급 알킬 또는
    Figure kpo00134
    이고 ; R9및 R10은 독립적으로 수소,-OH 또는-CH3이며 ; R11및 R12는 독립적으로 저급알킬이고; R13은 수소, 산소, 저급알킬 또는 아실이며 ; R14는 저급 알킬이고 ; R15는 수소 또는 저급알킬이며 ; m은 1 내지 4이고 ; n은 0 내지 4이며 ; p는 그의 인접부위에서
    Figure kpo00135
    가 불포화된 경우에는 0이고, 그의 인접부위에서
    Figure kpo00136
    가 포화된 경우에는 1이며, 단, R13이 산소이면 p가 1이고
    Figure kpo00137
    가 불포화되며 ; q는 0 내지 4이고 ; r은 1 또는 2이며 ; X1은 수소,-NO2, -CF3, CN, OH저급 알킬, 할로, 저급알킬티오, 저급알콕시,-(CH2)nCOOR6 또는-NR4R5이고 : X2및 X3는 독립적으로 수소,-OH,-NO2, 할로, 저급알킬티오, 저급알킬 또는 저급알콕시이며 ; X4는 황, 산소 또는 NR8이고 ; X6은 산소 또는 HH이며 ; X7은 산소이고;
    Figure kpo00138
    은 포화 또는 불포화 결합인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 카복시메틸 또는 에틸카복시메틸이고 ; R2는 치환되거나 비치환된 페닐(여기에서 치환체는 할로 또는 카복실중의 하나 또는 둘일 수 있다), 또는-(CH2)1-2COOR6이며 ; R3는
    Figure kpo00139
    Figure kpo00140
    또는
    Figure kpo00141
    이고 ; R6은 수소 또는 저급 알킬이며 ; R7은 α- 또는 β-나프틸,
    Figure kpo00142
    치환된 페닐(여기에서 치환체는 할로, 저급 알킬 및 CF3중의 하나 또는 둘일 수 있다), 또는
    Figure kpo00143
    이고 ; R8은 수소메틸 또는 에틸이며 ; R9및 R10은 독립적으로 수소, -OH 또는-CH3이고 ; R13은 수소, 메틸 또는 포르밀이며 ; R14는 t-부틸이고 ; n은 0 내지 4이며 ; p는 그의 인접부위에서
    Figure kpo00144
    가 불포화된 경우에는 0이고, 그의 인접부위에서
    Figure kpo00145
    가 포화된 경우에는 1이며, q는 0 내지 4이고 ; r은 1 또는 2이며 : X1은 수소-NO2, CF3, CN, OH 또는 할로이 고 ; X2및 X3는 독립적으로 수소,-OH,-NO2또는 할로이며 ; X7은 산소이고 ;
    Figure kpo00146
    은 포화 또는 불포화 결합인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 2 항에있어서, R1은 수소, 메틸 또는 카복시메틸이고 ; R2는페닐, o-플루오로페닐, p-플루오로페닐, o-클로로페닐, p-클로로페닐, o-카복시페닐 2,4-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, CH2COOEt, -CH2COO-t-Bu-CH2CH2COOEt 또는-CH2CH2COO-t-Bu이며 ; R3은-(CH2)1-2
    Figure kpo00147
    R7, 또는
    Figure kpo00148
    이고, 입체화학은 D-트립토판과 관련되며 ; R6은 수소, 메틸 또는 에틸이고 ; R7은 α-또는 β-나프틸,
    Figure kpo00149
    Figure kpo00150
    , 모노 또는 디할로 페닐이며 : R9및 R10은 독립적으로 수소 또는-OH 이고 ; R13은 수소이며 ; R14는 t-부틸이고 ; p는 그의 인접부위에서… 가 불포화된 경우에는 0이며, 그의 인접부위에서… 가 포화된 경우에는 1이고 ; r은 1이며 ; X1은 수소, 7-클로로, 7-플루오로 또는 7-니트로이고 ; X2및 X3는 독립적으로 수소,-OH, 플루오로 또는 클로로이며 ; X7은 산소이고 ; 는 포화 또는 불포화 결합인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-(1'-메틸인돌릴)-메틸]-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)-메틸-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-α-인돌레닐)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-β-인돌레닐)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온 ; l,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀 ; 7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-벤질-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-벤질옥시메틸-7-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 7-클로로-1,3-디하이드로-3(RS)-(1-나프틸)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 7-클로로-1,3-디하이드로-3(RS)-(2-나프틸)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(2-티에닐)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(3-티에닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(N-[3'-β-(1'-t-Boc-L-로이실)-인돌레닐]메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-β-(1'-t-Boc-D-로이실)-인돌레닐]메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; l.3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-α-(1'-t-Boc-L-로이실)-인돌레닐]메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 : 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-α-(1'-t-Boc-D-로이실)-인돌레닐]메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 7-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 7-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-3(S)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 4-(p-클로로벤조일)-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-(1'-메틸 인돌릴)-메틸-1-메틸-l,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 4-아세틸-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-(1'-메틸인돌릴)-메틸-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 : 7-클로로-5-(2-클로르페닐)-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-5-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 : 1-벤질-7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)-메틸-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(S)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 1-벤질-7-클로로-1,3-디하이드로-3(S)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 7一클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-[N'-(3-티에노일)]하이드라지드 ; 1,3-디하이드로-1-에틸-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온; 1-사이클로프로필메틸-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3 (R)-(3'-인돌릴) 메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3(R)-(3'-인돌릴) 메틸-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-1-(3-메틸부틸)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 1,3-디하이드로-1-(2-디에틸아미노에틸)-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-1-(에톡시카보닐메틸)-5-(-2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1-카복시메틸-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[3'-(1'-p-클로로-벤질오일인돌릴)]메틸-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-[3'-(1'-벤질인돌릴)메틸]-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-[1-하이드록시-1-(3'-인돌릴) ] 메틸-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 1,3-디하이드로-1-메틸-5- 페닐-3-(RS)-(3-티에노일)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3-(RS)-[1-하이드록시-1-(3-티에닐)]메틸-l-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-[1-하이드록시-1-[3-(1-메틸인돌릴)]]-메틸-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 2개의 입체이성체 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(1-하이드록시-1-페닐)메틸-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-[1-하이드록시-1-(2-티에닐)]-메틸-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 1,3-디하이드로-3-(RS)-하이드록시-1-메틸-5-페닐-3-(3'-티에노일)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,5-디하이드로-5-(RS)-하이드록시-1-메틸-5-페닐-3-(3'-티에노일)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-[(2',3'-디하이드로-2'-옥소-1'H-인돌-3'-일)메틸-5-페닐-2H-1, 4-벤조디아제핀-2-온 ; 7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-[(3'-(2,4-디니트로페닐)-이미다졸-5'-일)-메틸]-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 7-클로로-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-이미다졸-5'-일)메틸-5-페닐-2H-l,4一벤조디아제핀-2-온 ; 3(RS)-[3'-(5'-브로모인돌릴)메틸-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 5-o-카복시페닐-1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-[3'-(5'-플루오로인돌릴) 메틸-5-o-플루오로페닐-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-[3'-(6'-플루오로인돌릴)메틸]-5-으-플루오로페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 2-N-[2(RS),3-비스-(Boc 아미노)프로파노일]아미노-2'-플루오로벤조페논 ; 2-N-[2(RS),3-디프탈릴아미노프로파노일]아미노-2'-플루오로-벤조페논 ; 1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(RS)-아미노메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(R)-(4-아미노)부틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐-3(RS)-벤질옥시-카보닐아미노메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(RS)-(3-티오펜-카보닐)아미노메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(RS)-(2-인돌)-카보닐아미노메틸)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(RS)-(6'-클로로-피라지닐) 아미노메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 1,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-3(RS)-아미노메틸-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-[2-(3-인돌릴)에틸]아미노-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(RS)-[3-(3-인돌)프로피오닐아미노]-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 3(RS)-(3-인돌아세틸아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(RS)-(Boc-L-트립토파닐)아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; Z-1,3-디하이드로-l-메틸-5-페닐-3-(3-티에닐메틸렌)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; E-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-3-(3-티에닐메틸렌)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(RS)-(Boc-D-트립트필)아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(RS)-[4-(3-인돌)부티릴아미노-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(벤질옥시카보닐)아미노메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-l,4-벤조디아제핀 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-[3'-(티오펜)카보닐]아미노-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(2-인돌카보닐)아미노메틸-5-⑵-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(2-L-하이드록시-2-페닐아세틸)아미노-메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀 ; 1-(2-시아노에틸 )-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3 (R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1-(2-시아노에틸 )-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디이제핀-2-온 ; 1-(2-시아노에틸)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-[1'-(2-시아노에틸)-3'-인돌린]-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1-(2-카복시에틸)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(R)-(3'-인돌릴)메틸-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온-4-옥사이드 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3(RS)-[2'-(1-메틸인돌) 카보닐아미노]-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(4-니트로페닐카보닐)아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(2-인돌카보닐옥시)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로 페닐 )-3(RS)-(3-티오펜카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(3-인돌카보닐아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(4-티아나프텐아세틸) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(4-클로로페닐카보닐)아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온;1,3-디하이드로-3(RS)-(4-메틸페닐설포닐)아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1-카복시메틸-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(5-플루오로인돌-2-카보닐아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(3-메틸인네닐-2-카보닐)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(2-퀴날딜 ) 아미노-5-(2-플루오로페닐 )-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(2-L-하이드록시-2-페닐아세틸)아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(5-클로로인돌-2-카보닐아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(RS)-[N-(2-인돌카보닐)-N-메틸아미노]-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-1-메틸-3(RS)-[2-(1-메틸인돌)카보닐-아미노]-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1-카복시메틸-1,3-디하이드로-3(RS)-(2-인돌카보닐-아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(5-브로모인돌-2-카보닐아미노)-5-(2-풀루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(RS)-신나모일아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(5-하이드록시-2-인돌카보닐)아미노-5-(2-플루오로페닐 )-2H-1,4-벤조 디아제핀-2-온 ; 1-카복스아미노 메틸-1, 3-디하이드로-3R-(3-인돌릴메틸)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3-(RS)-(2-인돌릴메틸아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 1,3-디하이드로-3(RS)-(페닐아미노메틸카보닐)아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 : 1,3-디하이드로-3(RS)-(5-메톡시인돌-2-카보닐아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 : 1,3-디하이드로-3(RS)-(1-메틸인돌-2-카보닐아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 : 1,3-디하이드로-1-메틸-3(RS)-(4-클로로페닐카보닐)-아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(2-벤조푸란카보닐아미노)-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온 : 1-에톡시카보닐메틸-1,3-디하이드로-3(RS)-(4-클로로-페닐카보닐 ) 아미노-5-(2-플 루 오로페닐 )-2H-1,4-벤 조 디 아 제 핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(4-클로로페닐카보닐)아미노-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 : 1,3-디하이드로-1-메틸-3(RS)-(4-클로로페닐카보닐)아미노-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1-카복시메틸-l,3-디하이드로-3 (RS)-(4-클로로페닐-카보닐 ) 아미노-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(RS)-(2-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-3-페닐프로파노일-아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(RS)-(2-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-3-페닐프로파노일-아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R) 및 3(S)-(2(S)-아미노-3-페닐프로파노일아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-및 3(S)-아미노-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-및 3(S)-아미노-l,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(-)-1,3-디하이드로-3-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤 조 디 아 제 핀-2-온 ; 3(S)-(+)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-인돌-카보닐아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-(-)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-인돌-카보닐아미노)-1-메틸-2H-1;4一벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-(-)-1,3-디하이드로-3-(4-클로로벤조일아미노)-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(+)-1,3-디하이드로-3-(4-클로로벤조일아미노)-5-(2-플루오로페닐)-1-에틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(-)-1,3-디하이드로-3-(4-브로모벤조일아미노)-1-에 틸-5-페닐-2H-1,4-벤조 디 아제 핀-2-온 : 3(R)-(+)-1,3-디하이드로-3-(4-브로모벤조일아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-(+)-1,3-디하이드로-3-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3-(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(p-트리플루오로메틸벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(p-메틸벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(p-메톡시벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3-(RS)-(o-클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온;3-(RS)-(o-클로로벤조일메틸아미노-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 3-(RS)-(o-클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3-(RS)-(m-클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 3-(RS)-(3,4-디클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4,-벤조디아제핀-2-온 ; 3-(RS)-(p-클로로벤조일아미노)-l,3-디하이드로-5-(2'-플루오로페닐)-1-메틸-4-옥소-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-페닐-3-(RS)-(4'-에틸티오벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3-/RS)-(4'-플루오로벤조일아미노)-5-페닐--2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5「페닐-3-(RS)-(4'-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-2H-1,4-비조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3-(RS)-(4'-3급-부틸벤조일아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3-(RS)-(3,5-디클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 1,3-디하이드로-3-(RS)-(p-하이드록시-벤조일아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-온 ; 3-(RS)-(4'-시아노벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(-)-3-(2-클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-1-에틸-5-페닐-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-(+)-3-(2-클로로벤조일아미노)-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤 조 디 아 제 펀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3 (RS)-(p-디메틸아미노벤조일아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(3,4-디 메 록시 벤조일 아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(+)-3-(3-브로모벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-에틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-페닐-3(RS)-(3-트리프루오로에틸티오-벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(+)-3-(4-브로모벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(+)-3-(4-t-부틸벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(피롤-2-카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(+)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(4-요오도벤조일아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디 아제 핀-2-온 : 1.3-디하이드로-3(RS)-(2-나프일아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 : 3(S)-(-)-3-(2-브로모벤조일 아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-에틸-2H-1,4-벤조디 아제 핀-2-온 : 3(S)-(+)-3-(4-시아노벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-l-에틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-페닐-3-(RS)-(4-n-프로필벤조일아미노)-2H--1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-페닐-3-(RS)-(4-페닐벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(4-n-펜틸벤조일아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(1-나프토 일 아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(+)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(3-요오도벤조일 아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-(-)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(3-요오도벤조일아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 3(R)-(+)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-요오도벤조일아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(-)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-요오도벤조일아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-(+)-3-(2-브로모벤조아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-에틸-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온 ; 3(R)-(+)-3-(2-클로로벤조일아미노)-3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-l-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-페닐카보닐-아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(2-클로로페닐)-카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-벤질옥시카보닐-아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-벤질옥시-카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온 ; 1-(4-클로로페닐)카보닐-1,3-디하이드로-5「(2-플루오로-페닐)-3(RS)-(4-클로로페닐)카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1-(4-클로로페닐) 카보닐-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(4-클로로페닐) 카보닐옥시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(4-클로로페닐)-옥시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(4-클로로페닐)카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(2-인돌)카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-티온 ; 또는 1,3-디하이드로-3(RS)-(4-클로로페닐)아미노카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온인 화합물.
  6. 제1 항에 있어서, 1-카복시메틸-1,3-디하이드로-3(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, (S)-(-)-1,3-디하이드로-3-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, (S)-(+)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-인돌카보닐아노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, (S)-(+)-1,3-디하이드로-3-(4-클로로벤조일아미노)-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, (S)-(-)-1,3-디하이드로-3-(4-브로모벤조일아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-1-메틸-3 (RS)-[2-(1-에틸인돌) 카보닐아미노] 5-페닐-2H-1,14-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-l-에틸-3(RS)-(4-클로로페닐카보닐)-아미노-5-(2-플루오로페닐 )-2H-1, 4-벤조디아제핀-2-온 ; 1, 3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3 (RS)-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3(RS)-[2'-(1-메틸인돌)카보닐아미노-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-(-)-1,3-디하이드로-3-(4-클로로벤조일아미노)-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,,4-벤조디 아제핀-2-온 ; 3(S)-(+)-1,3-디하이드로-3-(4-클로로벤조일아미노)-5-(2-플루오로페닐)-1-에틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-(+)-1,3-디하이드로-3-(4-브로모벤조일아미노)-1-에틸-5-페닐-2H-l,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(R)-(+)-1,3-디하이드로-3-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3-(RS)-(2-인돌카보닐옥시)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3-(RS)-(4-클로로페닐카보닐)아미노-5-(2-플루오로 페닐 )-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1-카복시메틸-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3(RS)-(2-인돌카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3-(RS)-(5-플루오로인돌-2-카보닐아미노)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1, 4-벤조디아제핀-2-온 ; 3-(RS)-신나모일아미노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(2-벤조푸란카보닐아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-1-메틸-3-(RS)-(4-클로로페닐카보닐)-아미노-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1-카복시 메틸-1,3-디하이드로-3-(RS)-(4-클로로페닐카보닐) 아미노-5-'(2-플루오로 페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온; 1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(RS)-(p-트리플루오로메틸벤조일아미노)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(+)-3-(3-브로모벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(+)-3-(4-브로모벤조일아미노)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 3(S)-(+)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐 )-3-(4-요오도벤조일아미노-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 1,3-디하이드로-3(RS)-(2-나프트오일 아미노)-5-페닐-2H-1,4-벤조디 아제핀-2-온 ; 3(R)-(+)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(3-요오도벤조일아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 또는 3(S)-(-)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(3-요오도벤조일아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 ; 또는 3(R)-(-)-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-3-(2-인돌카보닐아미노)-1-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온인 화합물.
  11. 약제학적 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진, 포유동물의 위장관질환, 중추신경계 질환의 치료 및 식욕 조절에 유용한 약제학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, R1은 수소, 저급 알킬 또는 -(CH2)mCOOR6이고 ; R2는 치환되거나 비치환된 페닐(여기에서 치환체는 할로, 저급알킬, 저급알콕시, 카복실, 카복시저급알킬, 니트로, -CF3및 하이드록시중의 하나 또는 둘일 수 있다) 또는-(CH2)mCOOR6이며 ; R3은 -(CH2)nR7, -(CH2)n
    Figure kpo00151
    Figure kpo00152
    및 R5는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며 ; R6는 수소 또는 저급알킬이고 ; R7은 α-또는 β-나프틸,
    Figure kpo00153
    치환되거나 비치환된 페닐(여기에서 치환체는 할로, -NO2,-OH,-NR4R5, 저급알킬, CF3, 저급알콕시, 저급알킬티오, CN, -C≡CH,
    Figure kpo00154
    SCF3, OCHF2및 S-페닐중의 하나 또는 둘일 수 있다),
    Figure kpo00155
    또는
    Figure kpo00156
    이며 ; R8은 수소,저급 알킬또는
    Figure kpo00157
    이고 ; R9및 R10은 독립적으로 수소, -OH 또는 -CH3이며 : R11및 R12는 독립적으로 저급알킬이고 ; R13은 수소, 산소, 저급알킬 또는 아실이며 ; R14는 저급 알킬이고 ; R15는 수소 또는 저급알킬이며 ; m은 1 내지 4이고 : n은 0 내지 4이며 ; p는 그의 인접부위에서 …가 불포화된 경우에는 0이고, 그의 인접부위에서… 가 포화된 경우에는 1이며, 단, R13이 산소이면 P가 1이고 가 불포화되며 : g는 0 내지 4이고 : r은 1 또는 2이며 ; X1은 수소-NO2,CF3, CN, OH저급알킬, 할로, 저급알킬티오, 저급알킬시, -(CH2)nCOOR6또는 -NR4R5이고 ; X2및 X3는독립적으로수소,-OH,-NO2, 할로, 저급알킬티오, 저급알킬 또는 저급알콕시이며 : X4는 황, 산소 또는 NR3이고 : X6은 산소 또는 HH이며 ; X7은 산소이고 ; 은 포화 또는 불포화 결합인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물.
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