KR900002557B1 - α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 L-아스파르트산 무수물의 알킬황산염과 L-페닐알라닌을 낮은 온도에서 적당한 용매중에서 축합하여 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 얻고 강무기산을 촉매로하여 메틸알코올로 에스테르화 함으로써 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기의 물질은 일반적으로 아스파탐이라 불리우며, 아래의 구조식을 갖는다.
종래에 사용해 오던 사카린나트륨, 사이클라메이트 같은 인공감미료들이 인체에 유해하다고 보고된 반면, 아스파탐은 부작용이 거의 없고, 순수한 설탕의 약 200배의 단맛을 가지고 있어 세계적으로 사용량이 크게 늘어나고 있는 물질이다.
아스파탐의 제조법은 L-아스파르트산의 아미노기를 적당한 보호기로 보호한 후, 탈수제로 무수화하여 얻은 L-아스파르트산 무수물을 L-페니알라닌 메틸에스테르와 축합시킨 후, 보호기를 제거하는 방법과 상기의 무수물을 L-페닐알라닌과 축합시키고, 보호기를 제거한 후, 에스테르화하는 방법으로 크게 대별된다. 그 외에, 아스파르트산의 β-카르복실기를 에스테르화하고 α-카르복실기를 활성을 가진 에스테르 혹은 아지이드로 유도체화한 후, L-페닐알라닌 혹은 이의 메틸에스테르와 축합시키는 방법이 있으나, 이 경우 아스파르트산의 β-카르복실기의 에스테르화 수율이 낮으므로 경제적인 방법으로 생각할 수 없다.
상술한 N-보호된-아스파르트산 무수물과 L-페닐알라닌 메틸에스테르를 축합시키는 방법은 L-페닐알라닌 메틸에스테르를 제조할 때 pH를 조정해야 하며 다량의 유기용매를 사용하여 추출해야 하고, N-보호된-아스파르트산 무수물과 축합시킨 후 보호기를 제거하는 과정에서 에스테르 결합이 분해되는 결점을 가지고 있으며, 또한, 용액중에서 L-페닐알라닌 메틸에스테르 2 분자가 쉽게 축합하여, 2,5-디벤질-디케토피페라진으로 고리화하는 불안전성을 보이므로 아스파탐의 생산공정에서 질적인 저하를 초래한다.
상술한 방법들을 종합하여 볼 때 다량의 유기용매와 시약이 사용되어야 하며, 사용한 유기용매를 제거하기 위하여 추출, 분리, 증류, 감압증류 등 여러단계의 복잡한 공정을 거쳐야 하고, 중간 생성물이 불안정하다는 여러 측면에서 경제적이지 못하다. 따라서, 본 발명자들은 공정을 간략화하고자 다방면으로 연구를 하여 본 발명의 방법을 완성하게 되었다.
본 발명의 방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.
L-아스파르트산 무수물의 알킬황산염 [참고 : 미합중국 특허 제3,462,460호(1969) Merck : Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol.46., 2611(1973)]과 L-페닐알라닌을 적당한 용매중에서 축합시킨다.
반응물을 용해시킬 수 있는 여러 가지 용매를 사용하여 축합반응을 유도해 본 결과 저온의 물이 가장 적당한 용매로 선택되었는데 톨루엔, 헥산, 사염화탄소, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산, 빙초산, 디클로에탄등의 용매에서는 반응이 진행되지 않았으며, 에테르, 에틸아세테이트 등의 용매에서는 약간의 반응만이 진행되었다.
상술한 축합과정에서 L-아스파르트산 무수물의 알킬황산염 1몰에 대해 L-페닐알라닌을 1 내지 4몰의 비로 사용하고, 반응온도를 -20 내지 10℃로, pH를 8 내지 13으로 조정하였으며, 이때 β-이성체에 대한 α-이성체의 비는 약 4였다. 축합반응을 시킨 후 반응용액의 pH를 염산으로 낮추어 용해성이 큰 β-이성체로부터 α-이성체를 결정으로 얻어 여과하여 물, 메틸알코올과 함께 강무기산을 촉매로 사용하여 에스테르화시킨 후 강산염의 침전을 여과하여 재용해시키거나 혹은 용액상태에서, pH를 조정하여 중화함으로써 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 얻고 이 용액으로 냉각시켜 여과하고, 침전물을 0 내지 5℃의 물로 세척한 후 건조하여 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 제조한다.
에스테르화 과정에서 메틸알코올은 30%이하의 중량비로 사용하며, 염산은 1.5 내지 7.0노르말 농도로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명자들은 비수용액에서 에스테르화 반응을 수행하는 경우 선택성의 자유도가 적어서 아스파르트산의 β-카르복실기도 에스테르화된 상당량의 디에스테르 화합물이 생성된다는 사실에 착안하여, 디에스테르화 반응을 억제할 수 있는 수용액에서 반응을 수행함으로써 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 높은 수율로 제조하는데 성공하였다.
제조방법상의 또 다른 개선점은 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 염산염을 여과한 후, 여과액을 재사용함으로써 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌으로부터 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 생성하는 과정의 수율이 증가된다는 사실이다. 즉, 여과액에 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 더하고, 염산과 메틸알코올을 적당한 분량으로 첨가한 후, 교반시키면, α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 염산염을 높은 수율로 재차 얻을 수 있다. 이것은 에스테르화 반응이 평형반응으로 진행되므로 첫번째 에스테르화 반응에서 생성된 부산물이 여과액을 사용하는 에스테르화 반응에서 새로운 부산물의 생성을 억제하고, 주반응을 더 진행시키므로 반응의 주생성물이 더욱 많이 생성되기 때문이다.
본 발명의 일반적인 화학반응은 다음과 같다.
본 발명의 제조방법을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다.
L-아스파르트산 무수물의 알킬황산염은 공지의 방법으로 제조사용하였다.
[실시예 1]
16.5g의 L-페닐알라닌(0.1몰)을 60ml의 물에 넣고, 수산화나트륨 수용액을 가하여 용해시킨 후, 드라이아이스/메탄올 냉수조에서 -3℃까지 냉각시킨다.
L-아스파르트산 무수물의 이소프로필 황산염 26g(0.1몰)을 30분동안 조금씩 가해주고, 온도가 -3℃±3℃, pH가 10±2의 범위를 벗어나지 않도록 조정한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반시키고, 냉수조를 제거한 후 상온에 이를 때까지 방치시킨다. 염산으로 반응혼합물의 pH를 5.5로 조정하여 이때 생긴 침전을 여과하여 3ml의 냉수로 세척한 후 건조하여 3.2g의 미반응 L-페닐알라닌(순도 : 99%)을 회수하였다. 여과액의 pH를 3.0으로 조정하고, 냉장고에서 하룻밤을 방치한 후 여과하여 냉수로 세척하고 건조하여 15.9g의 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 (순도 : 82%, 수율 : 46%)를 얻었다.
[실시예 2]
66g의 L-페닐알라닌(0.4몰)을 150ml몰에 넣고, 수산화나트륨 수용액을 가하여 용해시킨 후, 드라이아이스/메탄올 냉수조에서 -3℃까지 냉각시킨다. L-아스파르트산 무수물의 이소프로필황산염 26g(0.1몰)을 서서히 가해주고, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행한다. 회수된 L-페닐알라닌 42g(순도 : 99%)생성된 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 19.5g(순도 : 79%, 수율 : 55%)
[실시예 3]
33g의 L-페닐알라닌(0.2몰)을 75ml몰에 넣고, 수산화나트륨 수용액을 가하여 용해시키고, 냉수조에서 -5℃까지 냉각시킨다. L-아스파르트산 무수물의 메틸황산염 12g(0.05몰)을 30분동안 조금씩 가해주고, 온도가 -5℃내지 0℃, pH가 10±2이 되도록 유지한다. 반응 혼합물을 30분간 교반시킨 후, 상온에 이를때까지 방치시킨다. 염산으로 혼합물 용액의 pH를 5.5로 조정하여 이때 생긴 침전을 여과하고 냉수로 세척한 후 건조하여 19.4g의 L-페닐알라닌(순도 : 98%)을 회수하였다. 여과액의 pH를 3.0으로 조정하고, 냉장고에서 하룻밤을 방치한 후에 여과하고, 2ml의 냉수로 세척한 후 건조하여 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 8.9g(순도 : 83%, 수율 : 53%)를 얻었다.
[실시예 4]
33g의 L-페닐알라닌(0.2몰)을 80ml몰에 넣고, 수산화나트륨 수용액을 가하여 용해시킨 후, 13ml아세톤(부피비 10%)을 더한 후, -3℃까지 냉각시킨다. L-아스파르트산 무수물의 이소프로필 황산염 13g(0.05몰)을 조금씩 가해주고, 실시예 3과 동일한 방법으로 수행한다. 회수된 L-페닐알라닌 20g(순도 : 98%)생성된 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 9.9g(순도 : 82%, 수율 : 58%).
[실시예 5]
14ml 메탄올(0.35몰)에 50%황산용액 42ml(0.3몰)을 더하여 -5℃ 내지 0℃까지 냉각시킨 용액에 실시예 4에서 얻은 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 11.2g(0.04몰)을 30분간에 걸쳐 첨가하면 흰색 결정이 생성된다. 냉수조를 제거하고 20℃에서 30분간 반응혼합물을 교반하여 결정을 완전히 용해시킨 후 다시 냉수조에서 -5℃ 내지 0℃로 냉각시키고, 2시간동안 교반하면 결정이 생성된다. 반응 혼합물을 냉장고에서 하룻밤 방치한 후 여과하여 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 황산염 9.6g(함수율 : 20%)을 얻는다. 생성된 강산염을 40℃의 증류수 130ml에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액을 30분동안 더하여 pH 4.8로 조정한 후 냉장고에서 4시간을 방치하여 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 8.1g(함수율 : 41%)을 얻고, 이것을 건조하여 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 분말 4.8g(수율 : 40.5%)을 얻었다.
[실시예 6]
물 72ml와 메탄올 35ml, 50%황산용액 150ml로 이루어진 혼합용액을 냉수조에서 -5℃ 내지 0℃까지 냉각시키고, 실시예 4에서 얻은 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 28.5g(0.1몰)을 30분동안 가해준 후, 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여 건조된 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 분말 15.4g(순도 : 98%, 수율 : 51.3%)을 얻었다.
[실시예 7]
150ml물과 70ml메탄올 혼합용액에 L-페닐알라닌 66g(0.4몰)을 넣고, 수산화나트륨 수용액을 가하여 용해시킨 후 -3℃로 냉각시킨다. 온도를 -5℃ 내지 0℃로, pH를 10 내지 12로 유지하면서 L-아스파르트산 무수물의 이소프로필황산염 26g(0.1몰)을 1시간 동안 조금씩 가해주고, 30분간 교반한 후 상온에 이를때까지 방치시킨다. 진한 염산으로 반응 혼합물의 pH를 5.5로 조정하고, 여과하여 68g의 L-페닐알라닌(함수율 : 51%)를 회수하고, 남은 여과액에 진한 염산 120ml을 가한 후, 실온에서 4일동안 교반하고 생성된 침전을 여과하여 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 염산염 24.2g(함수율 : 28%)을 얻는다. 생성된 염산염을 240ml물에 용해시키고 수산화나트륨 수용액으로 pH를 4.8로 조정한 후, 5℃까지 냉각하여, 여과하고 1.0ml의 냉수로 세척한 후 건조하여 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 12.3g(순도 : 98%, 수율 : 41%)을 얻었다.
[실시예 8]
물 12.2ml, 메탄올 9.5ml와 진한 염산 26ml로 이루어진 혼합용액에 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 20g(0.07몰)을 용해시키고, 실온에서 48시간동안 교반한 후 여과하면 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌의 염산염 20.3g(0.05몰)을 얻는다. 생성된 염산염을 355ml물에 용해시키고, 50%수산화나트륨 수용액 3.8ml로 pH를 4.8로 조정하고, 5℃로 냉각하여 하룻밤을 방치한 후, 여과하여 5℃물 13ml로 세척하고 건조하면 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 12.4g(0.042몰, 수율 : 60%)을 얻는다
[실시예 9]
실시예 8의 염산염과 여과액 30ml에 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 6g(0.021몰)을 용해시키고 메탄올 1.0ml와 진한 염산 2.1ml을 더하고, 실온에서 48시간동안 교반한 후 여과하면, α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 염산염 7.2g(0.019몰)을 얻는다. 생성된 염산염을 113ml물에 녹이고, 50%수산화나트륨 수용액 1.2ml로 pH를 4.8로 조정하고 5℃에서 하룻밤을 방치한 후 여과하여 5℃의 물 3.9ml로 세척하고 건조하면 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 4.4g(0.015몰, 수율 : 71%)을 얻는다.
[실시예 10]
물 12.2ml, 메탄올 9.5ml와 진한 염산 26ml의 혼합용액에 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 20g(0.07몰)을 용해시키고, 48시간동안 교반한 후 350ml의 증류수를 더한다. 수산화나트륨 수용액으로 pH를 4.8로 조정하고, 5℃로 냉각하여 하룻밤을 방치한 후, 여과하여 5℃물 13ml로 세척하여 건조하면 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 10.3g(수율 : 50%)을 얻는다.
Claims (5)
- α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 제조하는 방법에 있어서, L-아스파르트산 무수물의 알킬황산염과 L-페닐알라닌을 물 또는 물과 소량의 극성용매의 혼합액중에서 낮은 온도 및 높은 pH를 유지하면서 반응시킨 후 보호기를 제거함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 아스파르트산 무수물의 알킬황산염의 알킬기가 메틸, 이소프로필 또는 t-부틸기인 것이 특징인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 반응온도가 -20∼10℃인 것이 특징인 방법.
- 제 1 항에 있어서, pH가 8∼13인 것이 특징인 방법.
- 제 1 항에 있어서 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염을 분리한 모액에 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌에 대해 0.5∼5몰 당량에 해당하는 염산, 메탄올을 가해 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 제조하는 방법.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1019870001295A KR900002557B1 (ko) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1019870001295A KR900002557B1 (ko) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법 |
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| KR1019870001295A Expired KR900002557B1 (ko) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법 |
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-
1987
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