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KR900001181B1 - 치환된 퀴나졸린디온의 제조방법 - Google Patents

치환된 퀴나졸린디온의 제조방법 Download PDF

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KR900001181B1
KR900001181B1 KR1019850006949A KR850006949A KR900001181B1 KR 900001181 B1 KR900001181 B1 KR 900001181B1 KR 1019850006949 A KR1019850006949 A KR 1019850006949A KR 850006949 A KR850006949 A KR 850006949A KR 900001181 B1 KR900001181 B1 KR 900001181B1
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dione
alkyl
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더블유.콤즈 도날드
팔로티코 로버트
제이. 토비아 알폰소
티.반두르코 빅토르
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오르토 파마슈티칼 코포레이션
페터 디.비레이
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 퀴나졸린디온의 제조방법
본 발명은 다음 일반식의 치환된 퀴나졸린디온, 및 약제학적으로 허용되는 퀴나졸린디온 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 같거나 다른 치환체이며, 수소, 탄소수1 내지 5의 저급알킬이거나 이 둘이 함께인 경우 메틸렌디옥시 그룹을 나타내고, Y 및 Z는 같거나 다르고 수소, 니트로, 아미노, 아세트아미도, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 5인 알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 사이클로알킬 그룹의 탄소수가 4 내지 8인 사이클로알킬아미노 및 사이클로알킬디아미노, 카복시, 알콕시 그룹의 탄소수가 1 내지 5인 카보알콕시, 시아노, 메탄설포닐, 카복사미도, 브로모, 클로로, 플루오로 및 요도를 포함한 할로이며, R3는 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 아미노, 하이드록시알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노 알킬, 및 할로겐이 브로모, 클로로, 또는 플루오로이고 알킬 그룹의 탄소수가 각 경우에 1 내지 5인 할로알킬, 사이클로알킬 그룹의 탄소수가 5 내지 6이고 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 5인 사이클로알킬아미노 및 사이클로알킬-아미노알킬, 페닐 및 치환된 페닐(예:p-클로로페닐, p-플루오로페닐, O-클로로페닐과 같은 할로페닐, 메톡시 및 에톡시 페닐과 같은 저급 알콕시페닐 및 이저급알콕시 페닐, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 5인 알킬페닐), 치환기가 니트로, 아미노, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로디알킬아미노, 카복시, 카보알콕시, 모노- 및 디하이드록시, 시아노, 메탄설포닐, 카복사미도, 또는 할로 그룹인 치환된 알킬페닐이고, 단, R3가 아미노 또는 알킬아미노인 경우에는 Y 및 Z는 동시에 수소는 아니며, R4는 수소, R5가 수소, 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이고, X가 카복시, 알콕시그룹의 탄소수가 1 내지 3인 카보알콕시, 시아노, 카복사미도, 메탄설포닐, 포르밀, 벤조일, 치환기가 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹인 치환된 벤조일일 R5CHCH2X이다.
몇가지 퀴나졸린디온은 문헌에 보고되었다. 미합중국 특허 제 4,287,340호에는 6-위치에서 할로치환기를 갖고 7,8-위치에서 알콕시 치환기를 가지며, 1위치에는 치환기를 갖지 않는 퀴나졸린디온이 기술되어 있다.
이들 화합물은 2,4-디아미노 퀴나졸린의 합성에 사용되며 고혈압 치료제로서 유용하다. 8-위치에 할로치환기를 갖고, 6,7-위치에 알콕시 그룹을 가지며, 1위치에는 치환기를 갖지 않는 퀴나졸린디온이 또한 보고되었다[W.Armarego and P.Reece, Aust.J.Chem.(1981), 34, 1561]. 또한, 퀴나졸린디온은 미합중국 특허 제 4,405,623호, 4,268,511호 및 4,355,127호, 벨기에 왕국 특허 제 803800호 및 네덜란드 왕국 특허 제 7407910호에 실려 있다.
이들 문헌에 기술된 화합물은 어느것도 강심제로서의 활성을 갖지 않는다.
또한, 5,6-위치에서 치환기를 갖는 퀴나졸린디온은 문헌에 보고되지 않았다.
신규의 5,6-디옥시 치환된 퀴나졸린디온은 다음 도식에 따라 합성될 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
여기에서, Y=H, Z=Br, Cl, NO2, NH2
R4가 수소인 5,6-디옥시 치환된 퀴나졸린디온(6)은 적절하게 치환된 니트로 벤즈알데히드를 아세톤, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매하에서 과염소산 나트륨, 과망간산 칼륨 또는 삼산화 크롬과 같은 산화제와 반응시켜, 그후에 pd/c상의 수소와 같은 환원제와 반응하여 상응하는 아민으로 환원되는 상응하는 니트로 벤조산을 생성시키므로써 제조한다. 이어서, 치환된 아미노 벤조산을 우레아 또는 우레아탄으로 융합시키거나 시안산칼륨 또는 시안산나트륨과 같은 알칼리금속 시안산염과 반응시켜 디알콕시 퀴나졸린디온(6)을 생성시킨다. R4가 R5CHCH2X인 그들 화합물은 먼저 적절하게 치환된 아미노 벤조산을 아세트산과 같은 적절한 용매중에서 아크릴산 또는 메틸 아크릴레이트와 같은 올레핀산 또는 올레핀산 에스테르와 반응시키므로써 제조된다. 생성되는 부가물(10)을 이어서 알칼리금속 시안산염과 반응시켜 상응하는 퀴나졸린디온(11)을 생성시킨다.
Y 및/또는 Z가 할로인 퀴나졸린디온은 할로겐화에 의해 퀴나졸린디온(6)으로부터 제조된다. 사용될 수 있는 할로겐화제에는 염소, 브롬, 염화 설프릴, N-클로로석신 이미드와 같은 N-할로석신이미드, 나트륨 또는 칼슘, 하이포클로라이드 및 나트륨 하이포브로마이트가 포함된다. N-3 및 N-1 치환된 퀴나졸린디온(8) 및 (15)는 치환된 2-아미노벤조산(4) 및 (14)를 적절한 이소시안산염과 반응시키므로써 제조된다. 또한, N-3 치환된 퀴나졸린디온(8)이 중간체 우레탄을 아민(R3NH2)과 융합시키므로써 제조될 수 있다. 또한, 니트로벤조산 화합물이 염화 티오닐과의 반응에 의해 산 할라이드(21)로 전환된다. 산 할라이드(21)의 적절하게 치환된 아민(R3NH2)과의 반응으로 니트로 아미드(22)가 생성된다. 니트로 아미드(22)를 수소 및 pd/c와 같은 환원제로 환원시키고 아세트산과 같은 적절한 용매중에서 시안산 칼륨과 같은 시안산염으로 또는 에틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 할로포르메이트로 페환시켜서 N-3 치환된 퀴나졸린디온(23)을 생성시킨다.
N-치환된 2-아미노벤조산 중간체(10)는 치환된 2-아미노벤조산(4)을 메틸 신나메이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 크로토네이트, 아크릴로니트릴, 아크릴산 및 메틸 메타크릴레이트와 같은 적절하게 치환된 올레핀과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 일반적으로 탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드, 또는 수산화 벤질트리 메틸암모늄과 같은 4급 수산화 암모늄과 같은 염기성 촉매의 존재하에서 수행된다. 그러나, 반응이 아세트산을 용매로 사용하여 수행되는 경우에는 촉매가 필요없다.
이어서 화합물(10)을 시안산칼륨으로 처리하므로써 N-1 치환된 퀴나졸린디온(11)이 제조된다. 또한, 퀴나졸린디온(11)이 N-1 치환된 2-아미노벤조산을 분리시키지 않고도 2-아미노-벤조산(4)으로부터 직접 제조될 수 있다. 모노 N-치환된 퀴나졸린디온(8)을 메틸 요다이드와 같은 알킬 요다이드 또는 디메틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트로 처리하여 디 N-1,3 치환된 퀴나졸린디온을 생성시킨다.
디알콕시 퀴나졸린디온(6)을 브롬화수소산 또는 요오드화 수소산으로 가수분해시키면 상응하는 디하이드록시 동족체가 얻어진다.
합성 공정에 있어서, R1=R2=CH3이고 Y=Z=H인 중간체(3)과 (4)는 공지의 화합물이다[J.Med.Chem. 25, 703(1982)].
다른 알킬 치환체를 갖는 화합물은 적절하게 치환된 출발 물질(1)로 출발하므로써 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 화합물(1)의 적절하게 치환된 동족체가 이용될 수 없는 경우에 있어서는, 목적하는 Y 및 Z 치환체는 2-아미노벤조산(4)을 적절한 시약으로 처리하여 R1,R2,R3,R4,R5,X,Y 및 Z가 상기와 같이 정의되는 화합물이 수득될 때 도입될 수 있다. 예를 들어, 니트로 화합물은 화합물(4)를 질산과 같은 적절한 질산 화제로 처리하므로써 제조될 수 있다. 이어서 니트로 그룹의 환원에 의해 상응하는 아미노 화합물이 얻어진다.
본 발명의 신규한 퀴나졸린디온은 활성 강심제이다. 또한 그 화합물의 몇개는 활성 신 혈관이완제이다.
약제학적으로 담체와 혼합되어 있는 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상의 약제학적 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 담체는 투여용도, 예를 들어 정맥주사용, 경구용 또는 비경구용에 적합한 목적하는 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 조성물을 경구용으로 제조함에 있어서, 현탁제, 엘릭서 및 용액제와 같은 경구용 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 방향제, 보존제, 착색제 등과 같은 약제학적 매질의 어느것이 사용될 수 있고, 산제, 캅셀 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우에는 전분, 설탕, 희석제, 과립화제, 활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캅셀제가 경구 용량 단위형으로 가장 유익하며, 이때 고형 약제학적 담체가 이용되는 것은 명백하다.
경우에 따라, 정제는 표준법으로 당 제피되거나 장용피될 수 있다. 비경구용에는 다른 성분, 예를 들어, 용해보조제 또는 보존제가 포함될 수 있지만 담체에 통상적으로 멸균수가 포함된다. 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로, 예를 들어, 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티이스푼등의 용량 단위당 약 1 내지 200mg/kg의 바람직하게는 약 0.5 내지 50mg/kg의 활성 성분을 함유한다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 설명하고 있으며 결코 본 발명을 제한하지 않는다.
[실시예 1]
2-벤젠설포닐옥시-3-메톡시벤즈알데히드
0-바닐린(350g,2.3몰)을 2l 물중의 NaOH(166g,4.15몰) 용액에 가한다. 벤젠설포닐 클로라이드(485g,2.74몰)를 슬러리에 20 내지 25℃에서 1시간에 걸쳐 가한다. 생성된 고체를 필터상에 모으고, 2l물로 세척한 후, CH2Cl2에 재용해시킨다. 그 용액을 건조(MgSO4)시키고 슬러리로 증발시킨다. 고체를 필터상에 모으고, 여액을 더욱 증발시킨 후 여과시킨다. 고체를 MeOH로 세척하고 진공하에서 건조시켜 융점이 120 내지 122℃인 목적하는 생성물(511g,81.4%)을 수득한다.
[실시예 2]
2-벤젠설포닐옥시-3-메톡시-6-니트로벤즈알데히드
2-벤젠설포닐-3-메톡시벤즈알데히드(250g, 0.85몰)를 90% HNO3(2250ml)에 교반하면서 -2℃에서 10분에 걸쳐 가하고 이어서 5분 교반하고 8kg의 분쇄 얼음상에 붓는다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척한다.
고체 및 여액 모두를 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 수성 K2C03로 세척하여, 건조시킨후(MgSO4) MeOH를 첨가하고 증발시켜 CH2Cl2을 400ml로 만들고, 냉각, 여과시킨 다음 고체를 MeOH로 세척하고 진공하에서 건조시켜 융점이 152 내지 155℃인 알데히드를 수득한다(188g,65%).
NMR CDCl3(TMS)d 3.73(s,3H,OCH3), d 7.1-8.20(m,9H,ArH), d 10.13(s,1H,CHO).
[실시예 3]
2-벤젠설포닐옥시-3-메톡시-4-니트로벤즈알데히드
상기 반응으로부터 얻어지는 여액에는 실시예 3의 생성물이 함유된다.
메탄올로 결정화하여 융점이 74 내지 76℃인 20%의 4-니트로벤즈알데히드를 수득한다.
[실시예 4]
2-하이드록시-3-메톡시-6-니트로벤즈알데히드
2-벤젤설포닐옥시-3-메톡시-6-니트로벤즈알데히드(115g,0.39몰)를 6l MeOH에 용해시키고 145ml H2O 중의 KOH(68g,1몰)의 용액을 가하면서 환류시킨다. 두꺼운 슬러리를 30℃로 냉각시키고 여과한다. 모아진 고체를 1.5l물에 현탁시키고 진한 HCl(150ml)로 산성화 한다. 슬러리를 CH2Cl2로 추출하고, 그 추출물을 건조(MgSO4)시키고 증발시킨다. 생성된 고체를 MeOH(1.2l)중에 용해시키고 500ml로 증발시킨다. 생성된 결정을 여과하고 MeOH로 세척하여 융점이 100 내지 101℃인 목적하는 알데히드를 수득한다(20g).
IR, KBr 6.08mu CHO; NMR, CDCl3(TMS), 4.00(s,3H,OCH3), 7.03, 7.72(각각 d,J=9, 각각 1H, 4,5H), 10.48(s,1H,OH), 12.45(s,1H,CHO).
[실시예 5 ]
2-하이드록시-3-메톡시-6-니트로벤즈알데히드칼륨염
실시예 4로부터 얻어지는 니트로 벤젠설포네이트(200g)을 메탄올(8l)중에 분산시키고 60℃로 가열한다. 물(270ml)중의 KOH(127g)의 용액을 30 내지 60분에 걸쳐 가해준다. 슬러리를 1시간 동안 환류시키고 25 내지 30℃로 냉각시키고 여과한 다음, 고체를 MeOH(1l)로 세척한다. 오렌지색의 고체를 진공 오븐중에서 건조시켜 목적하는 생성물을 수득한다(132g,95%).
[실시예 6]
2,3-디메톡시-6-니트로벤즈알데히드
실시예 5에서 수득되는 칼륨염을 DMF(8l)와 슬러리화하고 800g의 탄산 칼륨을 함유하는 1l 플라스크에 가한다. 디메틸 설페이트(420ml)를 60℃에서 1시간에 걸쳐 가하고 60℃에서 밤새워 교반한다. K2CO3를 아세톤 으로 세척하고 세척액을 증류 잔사에 가한 후 다시 진공하에서 용매를 제거한다. 무수 잔사를 물(1l)로 처리하고 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 건조, 증발시키고, 그 생성물을 메탄올로 결정화하여 융점이 109 내지 111℃인 생성물을 수득한다(335g,94%).
[실시예 7]
2,3-디메톡시-6-니트로벤조산
실시예 6에서 수득되는 2,3-디메톡시-6-니트로벤즈알데히드를 12l 플라스크중의 아세톤(2.5l)에 가한다. 과망간산 칼륨의 포화 용액(약 60-65g/l)을 TLC 분석이 출발 물질이 없음을 나타낼때까지 가한다. 약7l를 사용한다. 그 반응 혼합물을 여과하여 MnO2를 제거하고 2.5N KOH 및 아세톤(각각 2l)으로 세척한다. 여액을 합하여 증발 건조시킨다음 진한 HCl로 산성화한다. 침전된 고체를 필터상에 모으고, 물(250ml)로 세척하고 밤새 건조시킨다. 고체를 2l 아세톤중에 용해시키고, MgSO4및 목탄으로 처리하고 500ml로 증발시킨 후 5℃로 냉각시킨다. 결정을 여과하고, 아세톤 및 헥산으로 세척한 다음 건조시켜 융점이 187 내지 189℃인 디메톡시 산을 수득한다(234g,65.7%).
[실시예 8]
2-아미노-5,6-디메톡시벤조산
EtOH(200ml)중의 2,3-디메톡시-6-니트로벤조산(5g,22밀리몰)의 슬러리를 pd/c(5%,0.5g)로 처리하고 그 혼합물을 파(parr)장치상 45psi에서 1시간동안 수소화시킨다. 그 반응 혼합물을 여과하고 여액으로부터 용매를 제거한다. 회백색의 반-고형 잔사를 분리한다. 이소프로파놀로 결정화하여 융점이 71 내지 72℃인 아민을 수득한다. 3.8g(86.7%).
[실시예 9]
2-벤젠설포닐옥시-3-메톡시-4-아미노벤즈알데히드
빙초산(323ml) 및 물(332ml)중의 실시예 3으로부터 수득된 4-니트로벤즈알데히드(82.0g,243밀리몰)를 90 내지 95℃ 에서 격렬히 교반하면서 철 가루((103g,40메쉬)로 3/4시간 동안 10 내지 12회로 나누어 가하여 처리한다. 완전히 첨가한 후에 그 현탁액을 90 내지 95℃에서 3시간 동안 가열한다.
상기 혼합물을 냉각시키고 H2O(380ml)를 가한다. 이어서 그 혼합물을 여과하고 어두운 갈색 고체를 EtOAc로 세척한다. 용매를 제거한 후에 50g의 조 생성물을 수득한다. EtOAc로 결정화하고 목탄으로 처리하여 융점이 280 내지 282℃(분해)인 노랑색 고체를 수득한다. 50g(67%).
[실시예 10]
5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
2-아미노-5,6-디메톡시벤조산(10.5g,53.2밀리몰)을 빙초산(100ml)에 용해시키고 120ml물중의 시안산칼륨(10.8g 133.0밀리몰)을 단계적으로 가한 후 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, 수산화나트륨 펠릿(78.2g, 196몰)을 온도를 60℃ 이하로 유지하면서 가해준다. 이어서 그 반응 혼합물을 90℃에서 45분간 가열한다. 빙욕중에서 냉각시키는 도중에, 침전되는 생성물의 나트륨염을 여과하여 H2O(120ml)중에 재현탁시키고, 진한 HCl로 산성화(pH 3)하고, 냉각, 여과하여 조 생성물을 수득한다. 따뜻한 이소프로파놀로 연마하여 융점이 266 내지 268℃인 백색 고체(60.8%)를 수득한다.
[실시예 11]
5,6-디메톡시-8-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
CHCl3(1000ml)중의 5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(4.0g, 18밀리몰)의 슬러리를 N-클로로 석신이미드(4.6g,34.4밀리몰)로 처리한다. 이어서 그 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 밝은 갈색의 맑은 용액을 생성시킨다. 그것을 냉각시키고 그후에 10% 수성 티오황산 나트륨으로 세척한다. 유기 분획을 건조시키고(무수 MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에서 제거하여 갈색 고체를 얻는다. 이소프로파놀로 연마하고 이어서 따뜻한 메탄올로 연마하여 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득한다; 2,4g(52.2%); 융점 282-284℃.
CDCl3(TMS), CF3CO2H 7.60(s,1H,7-H), 4.15(s,3H,5-OCH3또는 6-OCH3), 4.03(s,3H,5-OCH3또는 6-OCH3); M+256
[실시예 12]
5,6-디메톡시퀴나졸린-1-프로피온산-2,4(1H,3H)-디온
빙초산(100ml) 및 아크릴산(4ml)중의 6-아미노-3,4-디메톡시벤조산(5.5g,27.8밀리몰)을 18시간 동안 환류시킨다. H2O(132ml)중의 시안산 칼륨(5,6g,28.4밀리몰)을 단계적으로 가하고 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후에, 온도를 60℃ 이하로 유지하면서 수산화나트륨 펠릿(40g,1.0몰)을 가한다. 이어서 반응혼합물을 90℃에서 45분간 가열한다. 빙욕에서 냉각시키면서, 침전되는 생성물의 나트륨염을 여과하고, H2O(60ml)중에 재현탁시키고, 진한 HCl로 산성화한후(pH 3.0),냉각시키고 여과하여 조 생성물을 수득한다. 따뜻한 이소프로파놀로 연마하여 융점이 226 내지 228℃인 2.2g(25.6%)의 목적하는 생성물을 수득한다.
[실시예 13]
5,6-디메톡시-8-브로모퀴나졸린-2,4-(1H,3H)-디온
실시예 11의 공정을 수행하되, N-클로로석신이미드 대신 N-브로모석신이미드를 사용하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 76.3%; 융점 264 내지 260℃
[실시예14]
5,6-디메톡시-8-니트로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 3/4 수산화물
5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)디온(6.1g, 27.45밀리몰)을 질산(90% d=1.5, 18.4ml)에 -9 내지-5℃에서 20분에 걸쳐 가한다. 그 반응 혼합물을 -7℃에서 1시간 동안 교반한다. 온도를 5분간 +5℃로 올린다. 이어서 반응 혼합물을 빙수(125ml)상에 붓고 생성되는 고체를 여과, 건조시켜서 조생성물을 적갈새 고체로 수득한다. 그 조생성물을 이소프로파놀(75ml)로 연마한다. 불용성 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 오렌지 -갈색 고체로 수득한다; 0.09g(1.2%) : 융점 245-248℃
NMR, CF3COOH(T MS), 11.55(브로드 s,1H, N-H), 10.25(브로드 s, 1H, N-H), 8.02(s, 1H, 7-H), 3.90(s,6H, 5 및 6-OCH3) ; M+267
[실시예 15]
에틸 2,3-디메톡시-6-니트로벤조에이트
2,3-디메톡시-6-니트로벤조산(leg)를 트리에틸 오르토포르메이트로 축합시키고 이소프로파놀로 결정화시킨후에 융점이 120 내지 122℃인 표제 화합물을 수득한다(수율 : 80%)
[실시예 16]
에틸 3,4-디메톡시-6-아미노벤조에이트
에틸 2,3-디메톡시-6-니트로벤조에이트를 EtOH중의 5% Pd/c를 사용하여 촉매적으로 수소화시켜, 융점이 40 내지 42℃인 표제 화합물을 수득한다(수율 90%).
[실시예 17]
5,6-디메톡시-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 1/4 수화물
피리딘(15.4ml)중의 에틸 2,3-디메톡시-6-아미노벤조에이트(8.0g, 35.5밀리몰)의 냉 용액을 0℃에서 피리딘(11.5ml)중의 CH3CN(3.2g, 55.9밀리몰)에 가한다. 그 용액을 0℃에서 30분간, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 반응혼합물을 농축건조시킨다. 생성된 갈색 고무상 잔사를 73ml의 1N NaOH(4 : 1, MeOH : H2O, 14.7 H2O 및 58.3ml MeOH중의 2.9g의 NaOH펠릿)중에 용해시키고 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 후 밝은 갈색 고체를 수득한다. 이것을 H2O(180ml)중에 용해시키고 AcOH로 pH를 5로 조절한다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 융점이 247 내지 250℃인 6.2g(73%)의 목적하는 생성물을 수득한다.
[실시예 18]
3-벤질-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온
실시예 17에서 이용된 공정에 따르되, 메틸이소시아네이트 대신 벤질이소시아네이트를 사용하고 이소프로파놀로 결정화한 후에 표제 화합물을 수득한다; 수율 47% ; 융점 216-218℃.
[실시예 19]
8-클로로-5,6-디메톡시-3-메틸퀴나졸린-2,4-(1H, 3H)-디온
실시예 11에서 이용된 공정에 따라 5,6-디메톡시-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 1/4 수화물을 N-클로로석신이미드로 처리하고 이소프로파놀로 결정화한 후에 표제 화합물을 수득한다 ; 67% 수율, 융점 224 내지 227℃
[실시예 20]
2,3-메틸렌디옥시-6-니트로벤조산
실시예 7에서 이용된 공정에 따르되 2,3-디메톡시-6-니트로벤즈알데히드 대신 2,3-메틸렌디옥시-6-니트로벤즈알데히드를 사용하여 표제화합물을 수득한다 ; 수율 88% ; 융점 166 내지 173℃
[실시예 21]
에틸 2,3-메틸렌디옥시-6-니트로벤조에이트
실시예 15에서 이용된 공정에 따라 2,3-메틸렌디옥시-6-니트로벤조산(10g)을 40ml의 트리에틸 오르토포르메이트로 축합시켜 에탄올로 결정화한 후에 표제화합물을 67% 수율로 수득한다.
[실시예 22]
에틸 2,3-메틸렌디옥시-6-아미노벤조에이트
에틸 5,6-메틸렌디옥시-2-니트로벤조에이트를 10% pd/c를 사용하여 실시예 16에서와 같이 촉매적으로 수소화시키고 EtOH 결정화 후에 융점이 96.5 내지 97.5℃인 표제화합물을 65% 수율로 수득한다.
[실시예 23]
메틸 2,3-메틸렌디옥시-6-아미노벤조에이트
2,3-메틸렌디옥시-6-니트로벤조산을 MeOH/1N HCl(10 : 1)중의 10% pd/c를 사용하여 촉매적으로 수소화시켜 표제화합물을 오일로서 85% 수율로 수득한다. 그의 HCl염은 140 내지 142℃에서 녹는다.
[실시예 24]
5,6-메틸렌디옥시퀴나졸린-2,4-디온 1/2 수화물
아미노 메틸렌디옥시 벤조산메틸 에스테르(2.0g, 10.2밀리몰)을 50ml 빙초산중에 용해시키고 시안산 칼륨(0.91g, 11.2밀리몰)을 가한다. 그 혼합물을 50℃에서 1.5시간동안 교반한다. 그 용액에 약 30% NaOH를 가하여 pH 10으로 조절하고 생성된 현탁액을 90℃로 1시간동안 유지시킨다. 그 혼합물을 냉각시키고 여과로 고체를 모으기 전에 밤새 정지시킨후 H2O로 2회 세척한다. 90℃에서 진공하에 건조시킨후 생성물을 갈색 분말로 모은다 ; 수율 51% ; 융점 300℃.
[실시예 25]
5,6-메틸렌디옥시-8-니트로퀴나졸린-2,4-디온
실시예 14에서 이용된 공정에 따르되, 5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 대신 5,6-메틸렌디옥시퀴나졸린-2,4-(1H, 3H)-디온을 사용하여, 융점이 285℃인 표제 화합물을 91% 수율로 수득한다.
[실시예 26]
8-아미노-5,6-메틸렌디옥시-2,4(1H, 3H)-디온
5,6-메틸렌디옥시-8-니트로퀴나졸린-2,4-디온을 EtOH중의 10% pd/c로 촉매적 수소화시켜 융점이 300℃인 표제화합물을 80% 수율로 수득한다.
[실시예 27]
에틸 5-브로모-2,3-메틸렌디옥시-6-아미노벤조에이트
에틸 2,3-메틸렌디옥시-6-아미노벤조에이트(0.6g, 2.8밀리몰)을 CH Cl3(30ml)중의1 .1당량의 N-브로모석신이미드로 실온에서 10분간 처리하여 생성물을 두개의 스포트로 수득한다. 용출제로 CH2Cl2를 사용한 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피후에 0.53g의 표제화합물을 분리한다. 융점 81-83℃.
[실시예 28]
에틸-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시-6-아미노벤조에이트
실시예 27에서 이용한 공정에 따라, 에틸 5-브로모-2,3-메틸렌디옥시-6-아미노벤조에이트를 N-브로모석신이마드 대신 N-클로로석신이미드로 처리하여, 실리카겔 크로마토그래피후에 융점이 77 내지 78℃인 표제화합물을 75% 수율로 수득한다.
[실시예 29]
8-클로로-5,6-메틸렌디옥시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온, 나트륨염 일수화물
실시예 28에서 제조된 아미노벤조에이트(0.800g, 3.28밀리몰)를 빙초산(25ml)중에 용해시키고 시안산칼륨(0.392g, 4.84밀리몰)을 가한다. 온도를 2시간동안 50℃로 유지시키고, 용매를 약 30% NaOH를 사용하여 pH9로 조절한다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고 여과하여 고체를 모온다. 필터 케익을 분말로 분쇄시키고, EtOH중에서 1/2기간동안 교반하고, 여과한 뒤 H2O중에 현탁시킨 필터 케익을 여과한다. 모아진 고체를 진공하 82℃에서 건조시켜 64% 수율의 밝은 노랑색 분말을 수득한다 ; 융점 300%℃.
[실시예 30]
에틸 5-클로로-2,3-디메톡시-6-아미노벤조에이트
실시예 27에서 이용된 공정에 따라, 에틸 2,3-디메톡시-6-아미노벤조에이트를 N-클로로석신이미드로 처리하여 EtOH로 결정화한 후에 융점이 60 내지 62%인 표제 화합물을 55% 수율로 수득한다.
[실시예 31]
8-클로로-5,6-디메시퀴나졸린-1-프로피온산-2,4(1H,3H)-디온
실시예 12에 이용된 공정에 따르되, 6-아미노-3,4-디메톡시벤조산 대신에 에틸 5-클로로-2,3-디메톡시-6-아미노벤조에이트를 사용하여 융점 258 내지 260℃의 표제화합물을 20% 수율로 수득한다.
[실시예 32]
5,6-디메톡시-1,3-디메틸퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 1/4 수화물
디메틸 설페이트(2.5ml, 3.33g, 26.40밀리몰)를 5,6-디메톡시-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온(2.0g, 8.47밀리몰)에 가한다. 그 혼합물을 80 내지 85℃에서 (오일 욕 온도)5분간 가열한다. 반응 혼합물을 pH가 염기성으로 남아있을때까지 수성 KOH(7.9ml의 5N용액)를 점차로 가한다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과한후 소량의 H2O로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로 수득한다 ; 1.74g(80.6%) ; 융점 136-139℃
CF3COOH(TMS) 7.75(d, 1H, J7.8=9.0Hz, 7-H), 7.33(d, 1H, J7.8=9.0Hz, 8-H), 4.28(s, 3H, 5 또는 6-OCH3), 4.07(s, 3H, 5 또는 6-OCH3), 3.80(s, 3H, 1 또는 3-N-CH3), 3.73(s, 3H, 1또는3-N-CH3) ; M+250
[실시예 33]
3-벤질-5,6-디메톡시-1-메톡퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온
디메틸설페이트(1.442g, 1.08ml, 11.43밀리몰)을 3-벤질-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온(1.20g, 3.7밀리몰)에 가한다. 그 혼합물을 80℃(오일 육 온도)로 가열하고 이어서 80 내지 84℃에서 5분간 격렬히 교반하면서 가열한다. 백색고체가 항상 존재한다. 반응 혼합물의 pH가 염기성이 될 때까지 80 내지 90℃에서 수성 KOH(약 15ml의 5N 수용액)을 적가하고 염기성으로 유지시킨다. 수성KOH를 가하는데 약 20분이 소요된다. 첨가하는 동안에 백색고체가 존재한다. 그 혼합물을 빙수 욕중에서 냉각시키고 백색고체를 여과하고 H2O(20ml)로 잘 세척한후 건조시켜서 융점 149 내지 152℃인 1.00g의 조생생물을 수득한다. 이소프로파놀(50ml)로 재결정화하여 표제화합물을 백색고체로서 수득한다 ; 1.80g(66.1%) ; 융점 153-155℃, CDCl3(TMS) 7.10-7.80(m6H, 7-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H, 14-H), 6.82(d,1H, J8.7=10Hz, 8-H), 5.25(s,2H, 9-H), 3.95(s,3H, 5또는 6-OCH3), 3.88(s, 3H, 5 또는 6-OCH3), 3.53(s, 3H, 1-CH3), M+326.
[실시예 34]
5,6-디메톡시-3-페닐퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 1/4수화물
0℃에서 피리딘(9.2ml)중의 페닐 이소시아네이트(2.26ml, 2.48g, 20.8밀리몰)에 피리딘(16.7ml)중의 에틸 2-아미노-5,6-디메톡시벤조산(3.0g, 13.3밀리몰)의 냉용액을 가한다. 그 용액을 0℃에서 30분간 교반한후, 실온에서 1시간동안 유지시킨다. 이어서 그 용액을 농축, 건조시켜서 백색고체를 얻는다. 이것을 69.9ml의 1N NaOH(4 : 1 MeOH-H2O)중에 용해시키고 환류온도에서 2시간동안 가열한다. 진공하에서 용매를 제거하고 고무상 잔사를 부분적으로 H2O(100ml)중에 용해시킨다. 그 혼합물을 아세트산으로 pH6으로 만들고 생성된 백색고체를 여과하고, H2O(50ml)로 잘 세척한다음 건조시켜서 조생성물을 백색고체로 수득한다 ; 4.13g, 융점 215 내지 225℃(연화 190℃), 이소프로파놀(250ml)로 재결정화하여 표제화합물을 백색고체로 수득한다 :
2.65g(65.8%) ; 융점 241-243℃, CF3COOH(TMS) 7.10-7.80(m, 7H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H), 4.05(s, 3H, 5 또는 6-OCH3), 10(s, 3H, 5 또는 6-COH3), M+298.
[실시예 35]
메틸-3-벤질-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온-1-프로피오네이트
메틸 아크릴레이트(5.9ml, 5.64g, 65.5밀리몰), 트리톤 B(1.56ml), MeOH(3.7ml) 및 CHCl3(9.6ml)중의 3-벤질-5,6-디메톡시퀴나졸린-2.4(1H, 3H)-디온(0.59g, 1.8밀리몰)의 용액을 환류온도에서 16시간 동안 가열한다.
추가의 메틸 아트릴레이트(6.0ml, 5.74g, 66.6밀리몰) 및 트립톤 B(1.56ml)을 가하고 그 반응 혼합물을 환류온도에서 추가로 16시간더 가열한다. 그 반응 혼합물을 진공하 65℃에서 농축시켜 백색고체를 수득한다. 이 고체를 H2O(10ml)로 처리하고 혼합물을 CH2Cl2(3×30ml)로 추출한다. CH2Cl2추출물을 건조(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 노랑색 반-고체를 수득한다(0.76g), 에테르(50ml)로 연마하고, 여과, 및 건조시켜 0.62g의 회백색고체를 생성시킨다. 이소프로파놀(10ml)로 재결정화하고, 여과 및 건조시켜서 표제화합물을 백색고체로 수득한다, 0.23g(31.9%) ; 융점 101-103℃, CDCl3(TMS) 7.10-7.70(m, 6H, 7-H, 10-H, 11-H, 12-H, 13-H, 14-H), 6.88(d, 1H, J8.7=10Hz, 8-H), 5.21(s, 2H, 9-H), 4.38(t, 2H, J=7.0Hz, 16-H), 3.93(s, 3H, 5 또는 6-OCH3), 3.85(s, 3H, 5 또는 6-OCH3), 3.65(s, 3H,
Figure kpo00004
), 2.70(t, 2H, J=7.0Hz, 15-H), M+398.
[실시예 36]
메틸 5,6-디메톡시-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온-1-프로피오네이트 1/4수화물
MeOH(5.6ml) 및 CHCl3(22.4ml)중의 5,6-디메톡시-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온(0.80g, 3.39밀리몰), 메틸 아크릴레이트(6.7ml), 및 트리톤 B(1.4ml)의 용액을 환류온도에서 18시간동안 가열한다. 추가로 메틸아크릴레이트(6.7ml) 및 트리톤 B(1.4ml)로 가하고 24시간 이상 환류를 계속한다. 추가로 메틸 아크릴레이트(6.7ml) 및 트리톤 B(1.4ml)을 가하고 그 혼합물을 추가로 24시간동안 환류시킨다. 그 반응 혼합물을 농축 건조시켜서 백색고체를 얻는다. H2O(25ml)를 가하고 생성된 슬러리를 CH2Cl2(3×20ml)로 추출하고, 추출물을 건조(MgSO4), 여과시킨후 진공하에서 용매를 제거하고 조생성물을 회백색고체로 수득한다. 이 소프로파놀(10ml)로 재결정화하여 표제화합물을 백색고체로 수득한다. 융점 110-114℃ ; 0.80g(72.1%) ; CDCl3(TMS) 7.25(d, 1H, J7.8=10Hz, 7-H), 6.92(d, 1H, J=8.7=10.0Hz, 8-H), 4.40(t, 2H, J=7.0Hz, 10-H), 3.95(s, 3H, 5 또는 6-OCH3), 3.90(s, 3H, 5 또는 6-OCH3), 3.70(s, 3H,
Figure kpo00005
), 3.43(s, 3H, 3-N-CH3), 2.73(t, 2H, J=7.0Hz, 9-H) ; M+322.
[실시예 37]
5,6-디메톡시-3-(3-메톡시페닐)퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온
0℃에서 피리딘(4.7ml)중의 3-메톡시페닐 이소시아네이트(2.8ml, 3.13g, 20.97밀리몰)에 피리딘(7.1ml)중의 2-아미노-5,6-디메톡시벤조산 에틸에테르(3.0g, 13.32밀리몰)의 냉용액을 그 용액을 0℃에서 30분간 교반한후, 실온에서 1시간동안 교반한다. 이어서 용액을 농축건조시켜 적색고체를 얻는다. 이것을 30.0ml의 1N NaOH(4 : 1, MeOH : H2O)중에 용해시키고 환류온도에서 2시간동안 가열한다. 진공하에서 용매를 제거하고 생성된 고무상 적색고체를 부분적으로 H2O(20ml)중의 용해시킨다. 그 혼합물을 아세트산으로 pH5로 조절하고 생성된 고체를 여과, 건조시켜서 조성생물을 핑크색 고체로 수득한다. 조 생생물을 이소프로파눌(75ml)로 연마한다. 불용성 고체를 여과하고 건조시켜서 표제화합물을 백색고체로 수득한다.
융점 201 내지 203℃(수율 1.94g, 44%), CF3COOH(TMS), 10.27-10.50(브로드 s, 1H, 1-N-H), 6.97-7.77(m, 6H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 11-H, 13-H), 4.12(s, 3H, 5,6 또는 아릴-OCH3), 4.07(s, 3H, 5,6 또는 12-OCH3),4.02(s,3H, 5,6 또는 아릴-OCH3) ; M+328.
[실시예 38]
3-에틸-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온
0℃에서 피리딘(9.2ml)중의 에틸 이소시아네이트(1.65ml, 1.48g, 20.8밀리몰)에 피리딘(16.7ml)중의 2-아미노-5,6-디메톡시벤조산 에틸에스테르(3.0g, 20.8밀리몰)의 냉 용액을 가한다. 그 용액을 0℃에서 30분간 교반한 다음, 실온에서 1시간동안 유지시킨다. 이 동안에, 첨전이 생긴다. 그 혼합물을 농축 건조시켜서 회백색고체를 얻는다.
이것을 69.9ml의 1N NaOH(4 : 1 MeOH-H2O)중에 용해시키고 환류온도에서 2시간동안 가열한다. 진공하에서 용매를 제거하고 잔사를 H2O(150ml)중에 용해시킨다. 혼합물을 아세트산으로 pH6으로 조절하고 생성된 백색고체를 여과하고, H2O(50ml)로 세척한 다음, 건조시켜서 조생성물을 백색고체로 수득한다 ; 3.12g ; 융점 208 내지 211℃, 이소프로파놀(100ml)로 재결정화하고 건조시켜서 표제화합을 백색고체로 수득한다. ; 2.09g ; 융점 212-214℃, 총수율 80.5%, CF3COOH(TMS), 7.60(d, 1H, J7,8=9.0Hz, 7-H), 7.13(d, 1H, J8,7=9.0Hz, 8-H), 4.20(9-2H, J=6.0Hz, 9-H), 4.19(s, 3H, 5 또는 6-OCHυ), 4.05(s, 3H, 5 6OCH3), 1.40(t, 3H, J=6.0Hz, 10-H). M+250.
[실시예 39]
메틸 5,6-디메톡시-3-(3-메톡시페닐)퀴나졸린-2,4-(1H, 3H)-디온-1-프로피오네이트 1/2수화물
MeOH(7.5ml) 및 CH Cl3(30.2ml)중의 5,6-디메톡시-3-(3-메톡시페닐)퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온(1.5g, 4.57밀리몰), 메틸 아크릴레이트(9.0ml) 및 트리톤 B(1.9ml)의 용액을 환류온도에서 18시간동안 가열한다. 추가로 메틸 아크릴레이트(90.ml) 및 트리톤 B(1.9ml)를 가하고 18시간동안 환류를 계속한다. 그 반응 혼합물을 진공하에서 농축건조시켜 핑크색 반고체를 얻는다. 물(30ml)을 가하고 생성된 슬러리를 CH2Cl2(3×50ml)로 추출한다. CH2Cl2추출물을 건조(MgSO4), 여과시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 표제화합물을 백색고체로 수득한다 ; 수율 53% 융점 164-166℃ ; CDCl3(TMS), 6.70-7.43(m, 6H, 7-H, 8-H, 11-H, 12-H, 13-H, 15-H), 4.42(t, 2H, J=7.0Hz, 10-H), 3.90(s, 3H, 5,6,또는 14-OCH3), 3.88(s, 3H, 5,6 또는 14-OCH3), 3.78(s, 3H, 5,6 또는 14-OCH3), 3.70(s, 3H,
Figure kpo00006
), 2.77(t, 2H, J=7.0Hz, 9-H) ; M+414.
[실시예 40]
3-(4-클로로페닐)-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 1/4수화물
0℃에서 피리딘(4.7ml)중의 p-클로로페닐-이소시아네이트(2.7m, 3.22, 20.97밀리몰)에 피리딘(7.1ml)중의 2-아미노-5,6-디메톡시벤조산 에틸에스테르(3.0g, 13.32밀리몰)의 냉용액을 가한다. 그 반응 혼합물을 에스테르를 가한후에 곧 고화시킨다. 반응 혼합물이 실온이 되게하였으나, 고체는 남아있다. 피리딘(15ml)을 더 가하고 핑크 슬러리를 실온에서 3시간동안 교반한다. 진공하에서 용매를 제거하고 핑크색 고체를 얻는다. 그 고체를 300ml의 1N NaOH(4 : 1, MeOH : H2O)로 연마하고 환류온도에서 2시간동안 가열한다. 진공하에서 용매를 제거하고 적색고체를 H2O(25ml)중에 부분적으로 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5로 조절하고 생성된 고체를 여과한 다음 H2O(약 75ml)로 세척하고 건조시켜서 조생성물을 핑크색 고체로 얻는다.
조생성물을 MeOH로 연마한다. 불용성 고체를 여과하고 표제화합물을 백색고체로 수측한다 ; 2.66g ; 융점 269-273℃, CF3COOH(TMS), 7.10-7.77(m, 6H, 7-H, 8-H, 9-H, 10-H, 12-H, 13-H), 4.12(s, 3H 5 또는 6-OCH3), 4.07(s, 3H, 5 또는 6-OCH3) ; M+332.
[실시예 41]
3-n-부틸-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4-(1H, 3H)-디온 1/2수화물
0℃에서 피리딘(9.2ml)중의 n-부틸 이소시아네이트(2.06g, 2.34ml, 20.8밀리몰)에 피리딘(16.7ml)중의 2-아미노-5,6-디메톡시벤조산 에틸에스테르(3.0g, 13.3밀리몰)의 냉용액을 가한다. 그 용액을 0℃에서 30분간 교반한후, 실온에서 1시간 보관한다. 그 혼합물을 농축 건조시켜 회백색고체를 얻는다.
이것을 69.9ml의 1N NaOH(4 : 1 MeOH-H2O)중에 용해시키고, 환류온도에서 2시간동안 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 H2O(150ml)중에 용해시킨다. 그 혼합물을 아세트산으로 pH6으로 조절하고 생성된 백색고체를 여과하고, H2O(50ml)로 세척한후, 건조시켜서 표제화합물을 백색고체로 수득한다. 2.38g(64.3 %) ; 융점 159-161℃ ; CDCl3(TMS) 7.21(d, 1H, J7.8=9.0Hz, 7-H), 6.82(d,1H, J8,7=9.0Hz, 8-H), 4.10(t,2H,H9.10=7.0Hz,9-H), 3.95(s,3H,5 또는 6-OCH3), 3.85(s, 3H, 5 또는 6-OCH3), 0.80-2.10(m, 7H, 10-H, 11-H, 12-H), M+278.
[실시예 42]
메틸3-(4-클로로페닐)-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4-(1H,3H)-디온-1-프로피오네이트
MeOH(18.2ml) 및 CHCl3(73.5ml)중의 3-(4-클로로페닐)-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 1/2수화물(3.75g, 11.12밀리몰), 메틸아크릴레이트(21.9ml), 트리톤 B(4.6ml)의 용액을 환류온도에서 18시간 동안 가열한다. 추가로 메틸 아크릴레이트(21.9ml) 및 트리톤 B(4.6ml)을 가하고 환류를 24시간 이상 계속한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 농축시켜 자홍색 반-고체로를 얻는다. 물(75ml)을 가하고 슬러리를 CH2Cl2(175ml)로 추출하고, 건조(MgSO4), 여과시킨 후, 진공하에서 용매를 증발시켜 조생성물을 회백색고체를 얻는다.
조성생물을 MeOH(75ml)로 연마하여 표제화합물을 백색고체로 수득한다 ; 1.46g ; 융점 167-170℃ 총수율 59.4%, CDCl3(TMS) 6.87-7.58(m,6H, 7-H,8-H, 11-H, 12-H-,14-H, 15-H), 4.42(t,2H,J=7.0Hz,10-H), 3.92(s,6H,5 및 6-OCH)0, 3.70(s, 3H,
Figure kpo00007
), 2.77(t,2H,J=7.0Hz, 9-H) ; M+418.
적절히 치환된 출발물질을 사용하여 실시예 32 내지 42에서 기술된 방법에 따라 다음화합물을 수득한다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
[실시예 62]
3-(2-클로로에틸)-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온
CHCl(20ml)중의 5,6-디메톡시-3-하이드록시에틸퀴나졸린-2,4-디온(2.0g,7.51밀리몰) 및 티오닐 클로라이드(0.76ml, 10.45밀리몰)의 혼합물을 격렬히 기계적으로 교반하면서 질소하에서 4시간동안 환류온도에서 가열한다. 고체 반응 혼합물을 연마하고 이어서 건조시켜서 조생성물을 회백색 고체로 수득한다. 그 조생성물을 MeoH(100ml)로 재결정화하고 건조시켜서 표제 화합물을 백색고체로 수득한다 : 0.86g ; (A) ; 융점 118-120℃.
[실시예 63]
3-하이드록시에틸아미노에틸-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온
에틸 2-카브에톡시-3,4-디메톡시페닐 카바메이트(2.0g, 6.73밀리몰) 및 2-[2-아미노에틸-아미노]에탄올(1.22ml, 1.26g, 12.11밀리몰)의 혼합물을 45분간 교반하면서 160 내지 170℃에서 가열한다. 그 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 반-고체 잔사를 이소프로파놀(약 75ml)로 연마하고 건조시켜서 조 생성물을 갈색 고체로 얻는다. 이소프로파놀(50ml)로 재결정화하여 표제화합물을 백색 고체로 수득한다. 0.63g(30.3%), 융점 142-145℃.
[실시예 64]
3-(2-하이드록시에틸)-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온
에틸 2-카브에톡시-3,4-디메톡시페닐 카바메이트(2.1g, 7.2밀리몰) 및 2-아미노 에탄올(0.78ml, 0.792g, 12.96밀리몰)의 혼합물을 교반하고 160 내지 17℃에서 30분간 가열한다. 반고체 잔사를 진공하에서 농축하고 그잔사를 이소프로파놀(30ml)로 연마한다. 불용성 물질은 여과 건조시켜서 표제화합물을 회백색 고체로 수득한다 : 1.17g(60.9%), 융점 222-224℃.
[실시예 65]
5,6-디메톡시-3,4-(1H, 3H)퀴나졸린디온-1-프로피오니트릴
클로로포름(100ml), 메탄올(100ml) 및 아크릴로니트릴중의 5,6-디메톡시-2,4(1H, 3H)-퀴나졸린디온(10g)의 용액을 20ml의 트리톤 B(메탄올 (100ml)중 40%)로 처리한다. 그 용액을 24시간동안 교반하면서 환류시키고, 실온으로 냉각시킨다음 진공하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔사를 CH2Cl2를 용출제로 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제된 5,6-디메톡시-2,4(1H, 3H)-퀴나졸리논-1-프로피오니트릴을 수득한다.
치환된 퀴나졸린디온의 강심 작용은 다음의 일반공정에 따라 측정된다 :
성인 잡종 개를 나트륨 펜토바르비탈(45mg/kg, 복강내주사)로 마취시키고 인공적으로 호흡시킨다. 대퇴동맥을 통해 동맥압(MAP)을 측정하고, 그맥압을 심박계(cardiotachometer)에 걸어주어 심박수(HR)를 알아낸다. 밀러(Millar)카테테르로 좌심실압을 측정하고 dp/dtmax를 유도해낸다. 우측 개흉술(thoracotomy)을 실시하고 전자기적 순환 탐샘침으로 상행 대동맥 혈류를 측정하여 심박출량(CO)를 측정한다. 우심실에 봉합된 왈톤 브로드 스트레인 게이지(Walton Brode strain gauge)로 심근수축력(CF)을 측정한다. 리이드(lead) EKG를 또한 기록한다. 표준 용량의 도파민을 투여하여 심근 반응성을 측정한다. 화합물들을 정맥 주사하고 MAP, HR, dp/dtmaxCF 및 CO에 관한 시험 화합물의 용량-효과를 예비처리 대조군을 기준으로 한 % 변화로서 나타낸다.
본 발명의 몇가지 대표적인 화합물의 강심작용을 아래에 표로 나타낸다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
MAP =평균 동맥압 ; HR=심박수 ; dp/dt=시간에 따른 압력의 변화율
CF=수축력 ; n=동물수
* 이때, R1및 R2는 함께 메틸렌디옥시를 나타낸다.

Claims (24)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화제와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 니트로벤조산을 생성시키고 이 니트로벤조산화합물을 환원제와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 아미노벤조산 화합물을 생성시킨후 이 아미노벤조산 화합물을 시안산염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기식에서 R1및 R2는 저급 알킬 또는 이 둘이 함께 메틸렌 디옥시이고 ; Y 및 Z는 수소, 알킬, 카보알콕시, 시아노, 메탄설포닐, 카복사미도 및 할로이며, R3는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 산화제가 과망간산 칼륨인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환원제가 수소인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 시안산염이 시안산 칼륨인 방법.
  5. 알반식(Ⅴ)의 화합물을 환원제와 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 생성시키고 이 아미노 벤조산을 시안산염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ')의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1, R2는 저급 알킬 또는 이 둘이 함께 메틸렌디옥시이고, R3및 R4는 수소이며, Y 및 Z는 아미노, 알킬아미노, 사이클로 알킬아미노 및 사이클로 디알킬아미노이고, Y' 및 Z'는 니트로, 알킬니트로, 사이클로 알킬니트로 및 사이클로 알킬디니트로이다.
  6. 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원제와 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 아민을 생성시키고 이 아민을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 부가물을 생성시킨 후 이 부가물을 이소시안산염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ＂)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염를 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    상기식에서, R1및 R2는 수소, 저급 알킬 또는 이 둘이 함께 메틸렌디옥시를 나타내고, Y 및 Z는 수소, 알킬, 아미노, 아세트아미도, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬디아미노, 카복시, 카보알콕시, 시아노, 메탄설포닐, 카복사미도, 및 할로이고, R3는 수소, 알킬, 페닐 및 치환된 페닐이며, R5는 수소 또는 알킬이고, X는 카복시, 카보알콕시, 시아노, 카복사미도, 메탄설포닐, 포르밀, 벤조일 및 치환된 벤조일이다.
  7. 제6항에 있어서, 산화제가 과망간산 칼륨인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 환원제가 수소인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 시안산염이 시안산 칼륨인 방법.
  10. 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 식 R3I의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ＂)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1및 R2는 수소, 저급 알킬 또는 이 둘이 함께 메틸렌디옥시이고, Y 및 Z는 수소, 니트로, 아미노, 아세트아미도, 알킬아미노, 알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬디아미노, 카복시, 카보알콕시, 시아노, 메탄설포닐, 카복사미도 및 할로이며, R3는 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노알킬, 페닐 및 치환된 페닐이고, R5는 수소 또는 저급 알킬이며, X는 카복시, 카보알콕시, 시아노, 카복사미도, 메탄설포닐, 포르밀, 벤조일 및 치환된 벤조일이다.
  11. 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 이소시안산염과 반응시켜 일반식(ⅩⅢ)의 퀴나졸린디온을 생성시키고 이 퀴나졸린디온을 N-클로로석신이미드, N-브로모석시이미드 및 질산중에서 시약과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 클로로, 브로모 또는 니트로 유도체를 생성시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ')의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    상기식에서, Z는 클로로, 브로모 또는 니트로이고, R1및 R2는 저급 알킬 또는 이 둘이 함께 메틸렌디옥시이며, Y 및 R3는 수소이다.
  12. 제11항에 있어서, 이소시안산염이 시안산칼륨인 방법.
  13. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염소화제와 반응시켜 일반식(ⅩⅣ)의 산할라이드를 생성시키고 이 산할라이드를 식 R3NH2의 아민과 반응시켜 일반식(ⅩⅤ)의 아미드를 생성시킨 후 이 니트로 아미드를 환원제와 반응시켜 상응하는 아민을 생성시키고 이 아미노 아미드를 시안산 칼륨 및 에틸 클로로포르메이트중에서 선택되는 폐환제와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    Figure kpo00033
    상기식에서 R1및 R2는 저급 알킬 또는 이 둘이 함께 메틸렌디옥시이고, Y 및 Z는 수소, 아미노, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬디아미노, 아세트아미도, 시아노, 메탄설포닐, 카복사미도 및 할로이며, R3는 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노 알킬, 페닐 및 치환된 페닐이다.
  14. 제13항에 있어서, 염소화제가 티오닐 클로라이드인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 환원제가 수소이고 촉매가 팔라듐인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 폐환제가 시안산 칼륨인 방법.
  17. 하기 일반식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00034
    상기식에서, R1및 R2는 같거나 다른 치환제이며, 수소, 저급 알킬이거나 이 둘이 함께인 경우 메틸렌 디옥시 그룹을 나타내고 ; Y 및 Z는 같거나 다르며, 수소, 니트로, 아미노, 아세트아미도, 알킬아미노, 알킬, 사이클로알킬아미노 및 사이클로알킬디아미노, 카복시, 카보알콕시, 시아노, 메탄설포닐, 카복사미도 및 할로이며 ; R3는 수소, 알킬, 하이드록시 알킬, 할로알킬, 아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노 알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노알킬, 페닐, 치환된 페닐이고 ; R4는 수소, 저급 알킬, 카보알콕시, 및 R5가 수소 또는 저급 알킬이고 X가 카복시, 카보알콕시, 시아노, 카복사미도, 메탄설포닐, 포르밀, 벤조일 및 치환된 벤조일인 R5CH2CH2X이며 ; 단, R3가 아미노 또는 알킬아미노인 경우에 Y 및 Z는 동시에 수소는 아니다.
  18. 제17항에 있어서, R3및 R4는 수소이고, R1및 R2는 저급알킬이며, Z는 할로인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, R3및 R4는 수소이고, R1및 R2는 메틸이며, Z는 클로로인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, R1, R2및 R3는 메틸이고, R4및 Y는 수소이며, Z는 수소 또는 클로로인 화합물.
  21. 제17항에 있어서, 5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 ; 5,6-디메톡시-8-클로로퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온; 5,6-디메톡시-8-브로모퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 ; 및 5,6-디메톡시-8-니트로퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  22. 제17항에 있어서, 5,6-디메톡시-3-메틸퀴나졸린-2,4-(1H, 3H)-디온 ; 3-벤질-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 및 8-클로로-5,6-디메톡시-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  23. 제17항에 있어서, 5,6-메틸렌디옥시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 ; 5,6-메틸렌디옥시-8-니트로퀴나졸린-2,4-(1H, 3H)-디온 ; 8-아미노-5,6-메틸렌디옥시-2,4-(1H, 3H)-디온 및 8-클로로- 5,6-메틸렌디옥시퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  24. 제17항에 있어서, 8-클로로-5,6-디메톡시퀴나졸린-1-프로피온산-2,4-(1H, 3H)-디온 ; 메틸-3-벤질-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4-(1H, 3H)-디온-1-프로피오네이트 ; 메틸 5,6-디메톡시-3-(3-메톡시페닐)퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온-1-프로피오네이트 ; 메틸3-(4-클로로페닐)-5,6-디메톡시퀴나졸린-2,4-(1H, 3H)-디온-1-프로피오네이트 및 메틸 5,6-디메톡시-메톡퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온-1-프로피오네이트로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
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