KR900001078B1

KR900001078B1 - 시클로 퀴놀론 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900001078B1
Application number: KR1019860008794A
Authority: KR
Inventors: 박상우; 김유승
Original assignee: 한국과학 기술원; 이정오
Priority date: 1986-10-20
Filing date: 1986-10-20
Publication date: 1990-02-26
Also published as: KR880005084A

Abstract

내용 없음.

Description

시클로 퀴놀론 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 시클로 퀴놀론 유도체와 그 염의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것으로, 이들 화합물은 박테리아에 강한 살균효과를 나타내는 강력한 항균제이다.

일반식(I)에서 R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸기를 나타내며, Z는 염소, 브롬, 풀루오르, 요오드등의 할로겐원자, 단일 치환된 아미노기, 2치환된 아미노기, 또는 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 환상치환 아미노기를 표시하는데, 치환된 아미노기는 히드록실, 탄소원자 1내지 6개의 알킬, 아미노, 탄소원자 1 내지 6개의 히드록시 알킬, 각 알킬 부분에 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 모노알킬아미노 및 디알킬 아미노로 아루어지는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기를 더 치환할 수 있다. 환상-치환아미노기는 4 내지 7체 고리화합물을 말하며, 그 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피니딜, 아미다졸일, 및 호모 피레라지닐이 포함된다.

일반식(I)의 화합물을 제조하는 공지의 방법으로는 한국공개 특허공보(공개번호 83-7642,84-6989,84-7877,85-4245,85-4962), 독일특허 제3142854호, 유럽특허 제113093호, 제117473호등에 여러가지 제조방법들이 기술되어 있다.

상기 문헌들에 기술된 방법중에 특히 독일이나 유럽특허 또는 한국공개 특허공보(공개번호 83-7642,84-6989,84-6990)에 기술된 제조방법은 3-풀루오르-4,6-디클로로벤조산을 출발물질로 하고 있는데 이 출발 물질이 구입이나 취득이 용이치 않고, 자체에서 제조한다 하여도 2,4-디클로로-5-메틸아닐린으로부터 4단계 이상의 공정을 거쳐야 얻을 수 있으며, 또 제조시에 플루오르산을 사용하여야 하므로, 특수한 장치와 설계가 필요한 단점을 갖고 있어 공업적으로 대량 생산에 적합하지 않다. 다른 특허 역시 공정이 지나치게 길고 수율도 지극히 낮은 단점들을 갖고 있다.

그러나 본 발명은 앞에서 기술한 공지의 방법과는 달리 어려운 반응 공정이 필요하지 않고 경제적이면서도 진보적인 방법으로, 본 발명의 신규한 출발물질인 일반식(II)의 화합물을 아조화하고 이를 할로겐화 일반식(I)의 시클로 퀴놀론 유도체를 제조하는 방법이다. 물론 일반식(I)에서의 R이 수소일때에도 가수분해하여 얻을 수 있다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 염산, 황산 등의 무기산이나 또는 메탄설폰산과 같은 유기산과 산부가염을 생성할 수 있으며, 나트륨, 칼륨등과 해당 카르복실산 염을 생성할 수도 있다.

일반식(II)에서의 Z와 R은 일반식(I)과 동일하다.

본 발명의 제조방법을 보다 상세히 설명하면, 일반식(II)의 화합물을 묽은 염산(염산 1 : 증류수 10)에서 혼산과 0℃ 내지 5℃에서 1시간 이내 반응시키면 디아조늄염이 생성된다. 이 디아조늄염을 디메틸클로라이드, n-헥산, n-헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 물, 미네랄 오일, 다우썸A, 파라핀 오일과 같은 용매하에서 염화구리(CuCl₂), 염화니켈(NiCl), 염화코발트(CoCl₂), 플루오르화 나트륨, 또는 플루오르화 칼륨과 같은 무기염 존재하에 30℃ 내지 150℃에서 반응시키거나 또는 무기염 비존재하에 30℃ 내지 200℃에서 가열하여 일반식(I)의 시클로 퀴놀론 유도체를 제조하는 것이다. 혼산이라 함은 나트륨 나이트라이트와 4풀루오르보릭산, 나트륨 나이트라이트와 6풀루오르인산 등의 혼합물이며 구성비는 1 : 10이 바람직하다. 생성된 일반식(I)의 화합물에서 R이 수소일때에는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 수용액 단독 또는 혼합액 존재하에 60℃-100℃에서 가열함으로써 용이하게 제조할 수 있다.

디아조늄염 화합물을 미네랄 오일 용매하에서 염화구리와 80℃ 내지 150℃에서 가열하면 고수율의 일반식(I)의 시클로 퀴놀론 유도체가 생성된다. 이때 염화구리와 일반식(II)의 당량비는 0.5 내지 1.0이 바람직하며, 나트륨 나이트라이트와 일반식(II)의 당량비는 1.2 내지 1.5가 바람직하다. 일반식(II)에서 Z가 모노아민기 또는 환상-치환아미노기의 유도체에 아미노기가 있을때에는 적당한, 예를 들어 아세틸 화합물로 아미노기를 보호하고 할로겐화 반응을 수행한다.

일반식(II)의 화합물에서 일반식(I)의 화합물이 얻어질 수 있는 이론적 발명사상은 문헌[J. Med. Chem. 27, 292(1984), J. Am. Chem. Soc., 78, 6037(1956), J. Org. Chem., 28, 568(1963)]으로부터 예지할 수 있다. 그러나 본 발명에서 일반식(II)의 화합물은 신규 화합물로서 다음과 같은 공정을 거쳐 공지화합물인 일반식(VIII)로부터 제조할 수 있다. [Hel. Chim. Acta. 40, 1187(1957)].

상기 각 일반식에서, R 및 Z는 일반식(I)에서의 정의와 같다. 다시 말하면 일반식(VIII)의 카르복실산으로부터 일반식(II)의 화합물이 제조되는 반응공정을 설명하면, 티오닐 클로라이드와 일반식(VIII)의 화합물을 80℃ 내지 100℃에서 가열하고, 분별감압증류하여 일반식(VII)의 클로로벤조산을 얻는다. 일반식(VII) 화합물은 나트륨, 마그네슘, 또는 칼륨등의 금속이온과 사염화탄소, 에탄올, 에테르의 혼합유기용매 존재하에서 디에틸 말로네이트와 50℃ 내지 100℃에서 가열하여 일반식(VI) 화합물을 얻는다. 다음에 디메틸설폭사이드, 디옥산, 디메틸포름 아미드, 피리딘등과 같은 유기극성 용매하에서 교반하면서 50℃ 내지 150℃의 온도에서 가열하여 일반식(IV) 화합물을 얻는다.

일반식(IV) 화합물과 메틸오르토포르메이트 또는 에틸오르토 포르메이트를 무수 아세트산 용매하에서 120℃ 내지 160℃에서 2 내지 4시간 가열 교반한 후, 감압증류하고, 남은 잔여물에 나트륨 히드리드를 디메틸포름 아미드, 디옥산과 같은 유기용매하에서 50° 내지 150℃에서 가열교반하여 일반식(III)의 화합물을 얻는다. 일반식(III) 화합물의 니트로기는 아이티온산 나트륨 또는 철-염산을 사용하는 일반적인 환원 또는 팔라듐 탄소, 라니니켈로 포름산, 메탄올, 에탄올등의 유기용매 존재하에서, 2 내지 3기압의 수소가스로 환원하는 접촉환원에 의하여 일반식(II)의 신규한 화합물이 생성된다. 일반식(II)의 화합물에서 치환기가 피페라지닐, 피페리디닐, 모르포린 등과 같은 화합물의 제조는 일반식(IV) 화합물이나 또는 일반식(III) 화합물을 피페라진, 페페리딘, 모르포리딘 등과 같은 화합물과 디메틸 설폭사이드, 피리딘, 디메틸포름 아미드 같은 극성유기 용매하에서 100℃ 내지 250℃ 가열하여 얻어진다.

이와 같이 본 발명의 출발물질인 일반식(II)의 화합물은 값싸고 얻기 쉬운 일반식(VIII) 화합물을 출발물질로 사용하여 위에서 기술한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 때문에 어떤 특정한 출발물질을 사용하여야 하거나 또는 제조를 위해 특별한 장치가 필요하거나 또는 공정이 지나치게 긴 기존의 방법과 비교할 때 본 발명의 제조방법이 새롭고도 진보된 제조방법이다.

반응은 보통 1시간 내지 10시간 동안에 완결되며, 생성물은 증발, 여과, 추출, 크로마토 그래피, 재결정 및 그들의 조합과 같은 종래의 기술에 의하여 분리하고 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응혼합물을 냉각시킴으로써 생성물이 침전되었을 때 이 침전물을 여과에 의해 수집하며, 만일 침전이 생기지 않으면, 반응혼합물을 감압하에서 건조시 까지 농축시키고, 잔류물질을 디메틸클로라이드나 클로로포름, 또는 에틸아세테이트 같은 유기용매와 물의 혼합물과 함께 흔들고 다음에 유기용매를 농축시킴으로써 생성물을 얻는다. 생성물에 부산물이 포함하는 경우에는 크로마토그라피나 재결정등에 의해 더욱 정제할 수 있다.

다음 실시예들로 본 발명을 더 자세히 설명하겠으나, 본 발명이 반드시 이 범위에 국한되는 것은 아니다. 달리 표시가 없으면 퍼센트, 비율등은 중량에 의한 것이다.

[실시예 1]

2,4-디클로로 -5- 니트로 벤조일산(VIII)

디클로로벤조산 300g(1.57몰)을 90% 황산 800ml에 가하고, 냉각시켜 0℃에서 71% 질산 100ml와 96% H₂SO₄700ml을 서서히 가한다. 상온에서 3시간 교반한 후 반응용액 물 1l로 희석한 후 여과하고 물로 3회 씻는다. 50℃에서 감압(30mmH_g)건조하여 미색고체 304g(82%)을 얻었다.

m.p. : 153-156℃

nmr(DMSO-d6)ppm : 8.17(S,1H), 8.57(S,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3036(m), 1715(S), 1595(S), 1550(S), 1525(m), 1298(m), 1256(S)

[실시예 2]

2,4-디클로로-5-니트로벤조일 클로라이드(VII)

2,4-디클로로-5-니트로벤조일산 100g(0.42몰)을 티오닐 클로라이드 176g(1.48몰)과 혼합한 후 3시간 가열 교반한다. 남은 여분의 티오닐 클로라이드를 증류한 후 2-4mmH_g감압하에서 154℃-159℃에서 증류하여 엷은 노란색의 액체 생성물이 얻어졌다.

[실시예 3]

에틸 2,4-디클로로-5-니트로벤조일 아세테이트(VI)

마그네슘(10.3g)과 디에틸 말로네이트(7.8ml)를 에탄올 21ml와 카본테트라클로라이드 2ml 혼합용액에 넣고 가열 교반한다. 이 용액에 에틸말로네이트(60ml)를 에탄올 40ml와 에테르 170ml에 녹여서 서서히 가해준다. 반응혼합물을 마그네슘이 다 소모될 때까지 가열한 후, 용액을 드라이아이스를 이용하여, -10℃로 냉각시킨다. 여기서 실시예 2에서 준비한 2,4-디클로로-5-니트로벤조일 클로라이드를 메틸렌 클로라이드 100ml에 녹여서 서서히 가해준다. 반응물을 상온에서 2시간 교반한다. 중화액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 건조 후, 용매를 제거하여 디에틸(2,4-디클로로-5-니트로)벤조일 말로네이트 141.5g(88%)를 얻었다.

NMR[(CDCl₃)ppm : 0.9-1.5(m,6H), 3.31(S,1H), 4.0-4.5(m,4H), 5.30(S,1H), 7.70(S,1H), 8.03(S,1H)M.

위의 생성물을 1g의 파라톨루엔설퍼닉산과 물 200ml에 넣고 4시간 가열하고 디메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 유기용매를 건조 후, 낮은 온도에서 증류한다. 잔사를 페트로리움에테르와 헥산[5 : 1(v/v)]의 혼합용액에서 재결정하여 연노랑색 고체 108.4g(95%)이 얻어졌다.

m.p. : 67-68℃

nmr(CDCl₃)ppm : 1.23-1.39(m,3H), 4.05(S,1H), 4.15-4.35(m,2H), 5.68(S,1H), 7.68(S,1H), 8.24(S,1H).

IR(KBr)cm^-1: 1706(m), 1642(S), 1550(S), 1530(S), 1475(S), 1415(S), 1385(S), 1340(S), 1250(S), 1200(S).

[실시예 4]

에틸 2-시클로프로필아미노-4-클로로-5-니트로벤조일 아세테이트(IV)(Z=Cl)

위의 생성물(VI)(30.6g,0.1몰)과 시클로프로필아민(26.5g,0.5몰)을 디메틸설폭사이드 100ml과 피리딘 20ml의 유기용매에 넣고, 2시간동안 150℃에서 교반한다. 감압증류에서 용액을 날리고, 디메틸렌 클로라이드를 넣고, 유기용매를 1N HCl로, 포화중탄산수로, 물, 포화 소금물의 순서로 씻고, 말린다. 유기용매를 날리고 잔사를 실라카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 노란색의 고체, 생성물, 26.2g(81%)를 얻었다.

m.p : 72-76℃

nmr(CDCl₃)ppm : 0.81-1.20(m,7H), 3.30-3.62(m,1H), 4.21(m,2H), 5.42(S,1H), 7.12(S,1H), 7.81(S,1H).

IR : 3180(W), 1700(m), 1650(S), 1540(S), 1410(S), 1340(S), 1200(S)M.

[실시예 5]

에틸 1-시클로프로필-6-니트로-7-클로로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(III)(Z=Cl)

위의 생성물(IV) 16.2g(0.05몰)을 에틸오르토포르메이트 12.5ml(0.073몰)과 무수 아세트산 12ml에 넣고 3시간 80℃에서 교반한다. 용매를 감압하에서 날리고, 건조시켜 에틸 1-시클로프로필-4-클로로-5-니트로벤조일-3-에톡시 아크릴레이트 20.6g(98%)이 생성되었다. 이 생성물은 디옥산 100ml과 80% 나트륨 히드리드 1.8g 용액에 0℃에서 서서히 가하고, 상온에서 1시간 교반한 후, 3시간 가열교반한다. 디옥산 용액을 1N 염산, 포화 중탄산수, 물, 소금물의 순서로 씻고 말린다. 유기용매를 날린후, 잔사를 에탄올 용액에서 재결정하여, 노란색 고체 13.8g(82%)을 얻었다.

m.p : 242℃-245℃

nmr(CF₃COOD)ppm : 1.50-1.83(m,7H), 4.0-4.33(m,1H), 4.35-4.90(q,2H), 7.85(S,1H), 8.17(S,1H), 8.50(S,1H).

IR(KBr)cm^-1: 1730(S), 1630(S), 1595(S), 1325(S)

[실시예 6]

에틸 1-시클로프로필-6-아미노-7-클로로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(II)(Z=Cl)

위의 생성물(III) 3.7g(0.01몰)을 메탄올 50ml에 넣고 팔라듐 카본 0.5g을 가하고, 3기압의 수소가스하에서 5시간 반응한다. 반응물을 여과한 후, 용액을 감압증류하여 3.0g(98%)의 아민화합물(II)이 생성되었다.

IR(KBr)cm^-1: 3445(W), 3327(m), 1710(S), 1610(S), 1580(S), 1495(S), 1320(S), 1255(S)

[실시예 7]

1-시클로프로필-6-풀루오로-7-클로로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(I)(Z=Cl)

위의 생성물(II) 3.0g(0.01몰)을 1N 염산 30ml에 넣어서 나트륨 나이트라이트 1g(0.015몰)을 포함한 수용액 10ml에 온도를 0℃ 유지하며 서서히 가한다. 그 반응용액에 60% 6풀루오로인산을 넣어서 침전이 생기게한다. 침전물은 여과하고 감압하에서 건조한다. 이 생성물을 미네랄오일 30ml에 넣고 염화구리 1g과 함께 120℃에서 30분 교반한다. 침전물을 여과한 후, 디메틸렌 클로라이드로 3회 씻어준다. 이 여과물을 물 15ml에 넣고, KOH(1.0g)을 가하고 가열교반한다. 침전물을 산성화 후, 여과하고 물로 씻어준다. 디메틸 포름 아미드에서 재결정하여 백색고체 2.0g(71%)가 얻어졌다.

m.p. : 230-235℃

nmr(DMSO-d6)ppm : 0.75-0.91(m,4H), 3.32-3.60(m,1H), 7.42-7.45(d,J=5.5H,1H), 7.89-7.94(d,J=9H,1H), 8.25(S,1H).

[실시예 8]

1-시클로프로필-6-풀루오로-7-피페라지닐-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(I)(Z=피페라지닐)

위의 실시예 7에 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 얻었다. 다만 사용용매로 디메틸포름 아미드를 사용하여 재결정하였다.

m.p : 250-255℃

nmr(CF₃COOD)ppm : 0.40-0.69(m,4H), 2.45-2.80(m,8H), 2.91-3.02(m,1H), 6.88-6.91(d,J=5H,1H), 7.25-7.29(d,J=9H,1H), 7.60(S,1H).

[실시예 9]

1-시클로프로필-6-니트로-7-피페라지닐-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 위의 실시예에 기재한 방법과 유사하게 하여 주황색 고체를 얻었다.

m.p : 290-300℃

nmr(CF₃COOD)ppm : 0.48-0.76(m,4H), 2.80-3.10(m,8H), 3.13-3.16(m,1H), 7.12(S,1H), 8.18(S,1H), 8.45(S,1H).

[실시예 10]

1-시클로프로필-6-니트로-7-클로로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산

위의 실시예에 기재한 방법과 유사하게 하여 아세토 나이트닐로부터 재결정하여 노란색 고체를 얻었다.

m.p. : 268-270℃

nmr(DMSO-d6)ppm : 1.22-1.38(m,4H), 3.88(m,1H), 8.52(S,1H), 8.78(S, 1H), 8.87(S,1H).

Claims

일반식(II)의 화합물을 혼산과 0-5℃에서 반응시켜 중간체인 디아조늄을 제조하고 생성된 디아조늄을 유기용매와 무기염 존재하에 또는 무기염 비존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 시클로 퀴놀론 유도체의 제조방법.

일반식(I)과 일반식(II)에서의 R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸기를 나타내며, Z는 염소, 브롬, 또는 피페라지닐기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 혼산이 나트륨 나이트라이트와 4풀루오르보릭산 또는 나트륨 나이트라이트와 6풀루오르인산의 혼합물로 이루어진 것이 특징인 일반식(I)의 시클로 퀴놀론 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 유기용매가 디메틸클로라이드, n-헥산, n-헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 물, 미네랄오일, 다우썸A 또는 파라핀 오일 중에서 단독 또는 혼합물로 선택하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 시클로 퀴놀론 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 무기염이 염화니켈, 염화구리, 염화 코발트, 풀루오르화나트륨 또는 풀루오르화 칼륨중에서 선택하여 제조하는 것이 특징인 일반식(I)의 시클로 퀴놀론 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 무기염 존재하에서 반응온도가 30℃ 내지 150℃로 이루어진 것이 특징인 일반식(I)의 시클로 퀴놀론 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 무기염 비 존재하에서 반응온도가 30℃ 내지 200℃로 이루어진 것이 특징인 일반식(I)의 시클로 퀴놀론 유도체의 제조방법.
일반식(IV)의 디케톤 화합물을 고리화하여 일반식(III) 화합물을 제조하는 제1공정과, 일반식(III)의 화합물을 아민화하는 제2공정으로 이루어진 일반식(II) 화합물의 제조방법.

상기 각 일반식에서, R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸기를 나타내며, Z는 염소, 브롬 또는 피페라지닐기를 나타낸다.
제7항에 있어서, 제1공정의 고리화에서 1차로 메틸오르토포르메이트 또는 에틸오르토포르메이트를 무수 아세트산에서 120-160℃에서 반응하고 2차로 나트륨 히드리드를 디메틸포름아미드 또는 디옥산 용매하 50-150℃에서 반응하는 것을 특징으로 하는 일반식(II) 화합물의 제조방법.
제7항에 있어서, 제2공정의 아민화에서 아이티온산 나트륨, 철과 염산, 팔라듐 탄소 또는 라니 니켈의 환원제를 포름산, 메탄올 또는 에탄올 용매존재하에 수소가스로 환원시키는 것을 특징으로 하는 일반식(II)화합물의 제조방법.