KR900008133B1

KR900008133B1 - 벤즈아미드의 제조방법

Info

Publication number: KR900008133B1
Application number: KR1019850008737A
Authority: KR
Inventors: 스토르니 안젤로; 프랑소와 비숍 세르즈; 폰 스프레허 게오르그
Original assignee: 시바-가이기 코포레이션; 칼 에프. 조르다
Priority date: 1984-11-23
Filing date: 1985-11-22
Publication date: 1990-10-31
Also published as: ES8707923A1; NZ214284A; PH22807A; HU196054B; DE3567016D1; EP0183190A1; CA1330347C; US4772630A; IL77105A0; DK541085A; FI86846C; FI86846B; IE852939L; IL77105A; NO170012C; DK541085D0; PT81534A; IE58166B1; HUT38898A; ES557539A0

Abstract

내용 없음.

Description

벤즈아미드의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 벤즈아미드 및 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁과 R₂는 독립적으로 각각 저급 알킬이고 ; R₃는 저급알콕시, C₃-C₅-알케닐옥시, C₃-C₇-사이클로알콕시 또는 C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알콕시이며 ; R₄는 할로겐이고, R₅는 시아노이다.

일반식(I)의 화합물의 염은 이의 산 부가염, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염이다. 이러한 산 부가염들은, 예를들어 강한 무기산(예 : 황산, 인산 또는 할로겐화수소산) 또는 강한 유기카복실산(예 : 아세트산등의 저급 알칸카복실산, 말론산, 말레산 또는 푸마르산 등의 임의로 불포화된 디카복실산, 타르타르산 또는 시트르산 등의 하이드록시 카복실산) 또는 설폰산(예 : 멘탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산 등의 저급 알칸설폰산 또는 임의 치환된 벤젠설폰산)을 사용하여 형성시킨다. 또한, 약제학적으로 사용하기에는 부적절하나, 예를 들어, 본 발명에 따른 유리 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 분리하거나 정제하는 데에 사용할 수 있는 염도 포함된다.

본 명세서에서, "저급"이라 칭한 라디칼 또는 화합물은 최대 7개, 바람직하게는 최대 4개의 탄소원자를 함유하는 라디칼 또는 화합물을 의미한다.

저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이 있고, 또한 상응하는 펜틸, 헥실 및 헵틸 라디칼도 포함된다.

저급 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시이다.

C₃-C₅-알케닐옥시는, 예를들어, 알릴옥시, 메트알릴옥시, 크로토닐옥시 도는 3,3-디메틸알릴옥시이다.

C₃-C₇-사이클로알콕시는, 예를 들어, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헵틸옥시이다.

C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알콕시는, 예를 들어, 사이클프로필-, 사이클로부틸-, 사이클로펜틸-또는 사이클로헥실-메톡시 또는 -에톡시이다.

할로겐은, 예를들어, 원자번호가 최대 35이하인 할로겐, 즉 불소, 염소 또는 브롬이며, 요오드도 또한 포함된다.

미합중국 특허 제3,177,252호 및 제3,219,528호에는 제토(制吐)활성이 있는 유사한 구조의 화합물이 기술되어 있다.

상기 특허의 화합물과 비교할때, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 신규한 약물학적 활성을 갖는다.

하기 참조문헌에 기술된 시험 모델에 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 쥐에 대략 1.0mg/kg의 용량 이상으로 투여하였을때, 관련되는 모든 뇌 구조, 특히 선조체에서 생체내-[³H]스피페론 결합이 증가되었음을 알 수 있다[참조 : S.Bischoff등, European J.Pharmacology68, 305-315(1980)]. 이러한 효과는 저용량에서 시냅스전방 도파민(DA) 수용체를 억제하는 것을 의미하며, 이는 DA 전환을 증가시키는 데에 영향을 미친다. 이러한 자극에 기인한 행동의 양성 변화도 하기 참조문헌에 기술된 바와 유사한 사회적 상호 작용시험(social interaction test)에서 관찰할 수 있다[참조 : S.File등, Pharmacol. Biochem.Behav.11,65-69(1979)]. 활성 성분 축적 농도의 경우에 있어서, 단지 시냅스후방 DA 수용체만 분포하는 뇌하수체중의 생체내-[³H]스피페론 결합의 억제를 기준으로 할때, 쥐에 대략 90mg/kg의 용량으로 투여하는 경우, 확실히 시냅스후방 DA 수용체가 차단된다. 쥐를 대상으로 한, 상기의 사회적 상호 작용시험에 있어서, 이러한 결과로서 기능항진의 억제와 암페타민(amphetamine)-유도된 상동증 억제현상이 관찰된다.

특히 유리한 점은 본 발명의 화합물을 사용할때 추체외로(錐體外路) 2차 작용이 나타나지 않는다는 것이다.

따라서, 활성 성분은 저용량에서는 정신에 자극 효과를 나타내며, 활성 성분의 축적농도에서는 정신에 억제 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 약제학적 제제, 예를 들어, 도파민성-자극성 항우울제 및, 특히 만성 정신분열병 및 우울상태의 치료에 유용한 항우울제 및 신경이완제 성분을 함유하는 치료제로서 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 용도는 이의 활성 성분을 상업적으로 생산하는 것과, 이의 치료학적 용도를 포함한다.

따라서, 본 발명은 인체 또는 동물체의 치료, 및 본 발명 화합물의 치료제 또는 약제학적 제제의 양산을 위한 용도에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 화합물은, R₁및 R₂가 각각 독립적으로 탄소수 최대 4까지의 저급 알킬이고 ; R₃탄소수 최대 4까지의 저급 알콕시, C₃-C₅-알케닐옥시, C₃-C₇-사이클로알콕시 또는 저급 알콕시 잔기의 탄소수가 최대 4인 C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알콕시이며 ; R₄는 원자번호 최대 35까지의 할로겐이고 ; R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은, R₁및 R₂가 각각 독립적으로 탄소수 최대 4까지의 저급 알킬이고 ; R₃는 탄소수 최대 4까지의 저급 알콕시이며 ; R₄는 원자번호 최대 35까지의 할로겐이고 ; R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염이다.

본 발명은 특히 일반식(I)의 범주에 속하는 다음 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명은, 특히 R₁및 R₂가 각각 독립적으로 탄소수 최대 4까지의 저급 알킬이고 ; R₃가 메톡시 또는 에톡시이며 ; R₄가 염소이고, R₅는 시아노인 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.

본 발명은, 특히 R₁및 R₂가 저급 알킬, 특히 탄소수 최대 4까지의 저급 알킬이고 ; R₃는 메톡시이며 ; R₄는 염소이고 ; R₅는 시아노인 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은, 특히 R₁및 R₂가 각각 독립적으로 저급 알킬이며, 이때 탄소원자수의 합이 4 내지 6인 일반식(I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.

본 발명은, 특히 R₁밋 R₂가 각각 독립적으로 에틸 또는 이소프로필인 일반식(I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.

본 발명은 특히 실시예에 언급한 신규한 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조공정은, a) 다음 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염에서 X₁을 -CO-NH-(CH₂)₂-N(R₁)(R₂)그룹으로 전환시키거나 ;

상기 식에서, X₁은 -CO-NH-(CH₂)₂-N(R₁)(R₂) 그룹으로 전환될 수 있는 라디칼이다. b) 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염을 에테르화시키거나 ;

c) 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염에서 디아조늄그룹을 치환하거나 ;

상기 식에서, X₂, X₃및 X₄중의 하나는 디아조늄그룹[-N2

A

(여기서, A

는 음이온이다)]이며, 그 나머지는 일반식(I)의 화합물의 치환 양식에 상응하는 R₃, R₄또는 R₅이다.

d) 일반식(V)의 화합물 또는 이의 염에서 X₅를 시아노로 전환시키며 ;

상기 식에서, X₅는 시아노로 전환될 수 있는 라디칼이다.

경우에 따라서는, 상기 공정에서 수득한 염을 일반식(I)의 유리화합물 또는 상이한 염으로 전환시키고/시키거나 상기 공정에서 수득된 유리 화합물을 염으로 전환시키는 것이다.

염기성 중심을 갖는 출발물질은, 예를 들어, 상기에서 언급한 산과 함께 산 부가염을 형성시킬 수 있는 반면, 산성 그룹(예 : 카복시 또는 페놀성 하이드록시)을 갖는 출발 화합물은 알칼리 금속, 알킬리 토금속, 암모늄과 같은 염기와의 염 또는 치환된 유기 아민과의 아민염을 형성시킬 수 있다.

본 명세서의 공정 a) 내지 d)에서 기술된 반응은 그 자체로 공지된 공정에 따라서, 예를 들어, 적절한 용매, 희석제 또는 이들의 혼합물의 부재하에 수행하거나, 통상적으로 이들의 존재하에 수행하며, 또한 대략 -20℃ 내지 반응 매질의 비등점의 범위내에서, 그 방법에 따라 냉각시키거나, 실온으로 유지시키거나 또는 가열하면서 수행하며, 경우에 따라서는 밀폐된 용기내에서 압력하에, 불활성 대기하에서 및/또는 무수조건하에 수행한다.

일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위해 개발된, 본 명세서에 언급된 일반식(II),(IIl),(IV) 및 (V)의 출발물질은 몇몇의 경우에는 공지되어 있으며, 또는, 예를 들어 본 명세서에 언급된 공정과 유사한, 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

공정 a) :

일반식(II)의 X₁은, 예를 들어, 카복시 및 작용기를 변형시킨, 특히 반응이 활성화되도록 작용기를 변형시킨 카복시이다. 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하기 위하여, 일반식(II)의 카복시 유도체 또는 반응성 작용기로 변형시킨 카복시 유도체를 출발물질로 사용하며, 일반식(IIa)의 H₂N-(CH₂)₂-N(R₁)(R₂) 또는 이의 염과 반응시킨다.

일반식(II)의 반응성 작용기로 변형시킨 카복시 유도체는, 예를 들어, 혼산 무수물 및 대칭성 무수물, 활성화 에스테르 및 활성화 아미드이다.

혼합 무수물로는 무기산과의 무수물, 혼합 무기산 무수물과의 무수물, 무기 에스테르(예 : 카복실산 할라이드, 예를들어, 클로라이드), 카복실산 아지드와의 무수물, 혼합 인산 무수물(예 : 포스포릴 할라이드)과의 무수물 또는 카본산 세미에스테르(예 : 카본산 저급 알킬 세미에스테르)와의 혼합 무수물이 있다. 또한, 혼합 무수물은 유기산(예 : 비치환되거나 할로-치환된 저급 알칸카복실산), 또는 유기설폰산(예 : 할로겐 또는 저급 알킬로 임의 치환된 저급알칸-또는 벤젠설폰산)과 함께 형성할 수 있다.

일반식(II)의 카복실산의 활성화된 에스테르는 비닐 에스테르 또는 활성화된 비닐 에스테르(예 : 1-저급알콕시비닐 에스테르 또는 2-(N-저급알킬카바모일)-1-하이드록시설포닐페닐비닐 에스테르), 아릴(티오)에스테르, 또는 할로겐, 니트로 또는 페닐하이드라조로 치환되거나 비치환된 페닐 에스테르, 비치환되거나 니트로-치환된 페닐티오 에스테르 또는 피리디늄 에스테르(예 : 1-저급 알킬-2-피리디늄 에스테르), 시아노메틸 에스테르, 2-이소우레아 에스테르(예 : 1, 3-디-저급 알킬-이소우레아 에스테르, 1, 3-디사이클로알킬-2-이소우레아 에스테르 또는 1-디(페닐)-저급 알킬-2-이소우레아 에스테르, 또는 실릴 에스테르(예 : 트리-저급 알킬실릴 에스테르)등이 있다. 또한, N-하이드록시 에스테르(예 : N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드 및 N-하이드록시피페리딘으로부터 형성됨) 또는 1-벤조-트리아졸에스테르(1,1'-(카보닐디옥시)-디벤조트리아졸로부터 형성됨)를 연급할 수 있다.

일반식(II)의 활성화된 아미드의 예로는 이미다졸라이드(예 : 1,1'-카보닐디이마다졸로부터 형성됨), 또는, 예를 들어, 하이드라지드를 1,3-디케톤과 반응시켜 형성할 수 있는 3, 5-이치환된 피라졸라이드가 있다.

상기 공정(N-아실화)에 따른 반응은, 경우에 따라서는 축합체, 특히 염기성 축합체의 존재하에 수행한다. 바람직한 염기로는 알칼리 금속 수산화물, 수소화물, 아미드, 알콕사이드, 카보네이트, 트리페닐메틸라이드, 디-저급 알킬아미드, 아미노알킬아미드 또는 저급 알킬실릴아미드, 나프탈린아민, 저급 알킬아민, 염기성 헤테로 사이클릭 화합물, 수산화 암모늄 및 카보사이클릭 아민 등이 있다. 그 예로는 나트륨 수산화물, 수소화물 또는 아미드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 카보네이트, 리튬 트리페닐메틸라이드 또는 디이소프로필아미드, 칼륨 3-(아미노프로필)-아미드 또는 비스-(트리메틸실릴)-아미드, 디메틸 아미노 나프탈린, 디-또는 트리-에틸아민, 피리딘, 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드, 1,5-디아자비사이클로[4, 3, 0]논-5-엔(DBN) 및 1, 8-디아자비사이클로-[5, 4, 0]-운데크-7-엔(DBU)이 있다. 또한, 축합제에는 아미드 결합의 형성시 통상적으로 사용되는 탈수제가 포함되며, 이는 특히 X₁이 카복시인 일반식(II)의 화합물에 사용된다. 일반식(II)의 반응성 카복시 유도체, 특히 상기에서 언급한 형태의 상응하는 활성화 에스테르 또는 아미드는 그 자리에서 생성할 수 있다. 적절한 탈수제로는 N, N'-디-저급 알킬-또는 N, N'-디사이클로알킬-카보디이미드(예 : N, N'-디에틸-, N, N'-디이소프로필- 또는 N, N'-디사이클로헥실-카보디이미드)이며, 바람직하게는 N-하이드록시숙신이미드 또는 임의 치환된(예를 들어, 할로-, 저급알킬- 또는 저급 알콕시-치환된)1-하이드록시-벤조트리아졸 또는 N-하이드록시-5-노르보르넨-2, 3-디카복스아미드, N, N'-디이미다졸-카보닐, 적절한 포스포닐 또는 포스핀 화합물(예 : 디에틸포스포닐 시아나이드, 디페닐포스포닐 아지드 또는 트리페닐포스핀 디설파이드), 1-저급 알킬-2-할로피리디늄 할라이드(예 : 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드), 적절한 1, 2-디하이드로퀴놀린(예 : N-에톡시카보닐-2-에톡시-1, 2-디하이드로퀴놀린) 또는 1, 1'-(카보닐디옥시)-디벤조트리아졸을 가한다.

반응성이 되도록 작용기를 변형시킨 일반식(II)의 카복시 유도체는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 카복실산 할라이드(특히, 카복실산 클로라이드), 포스포릴 할라이드와의 혼합 무수물, 특히 상응하는 염소 유도체, 또는 카본산 세미에스테르와의 혼합 무수물은 일반식(II)의 카복실산을 티오닐클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 클로로카본산 저급 알킬 에스테르로 처리하여 수득할 수 있으며, 카복실산 아지드를 제조하기 위해서는 일반식(II)의 카복실산 아지드를 하이드라진과 반응시킨 다음, 아질산과 반응시킨다. 일반식(II)의 비닐 에스테르는 예를 들어, 상응하는 저급 알킬 에스테르를 비닐 아세테이트와 함께 트란스에스테화하여 수득할 수 있으며, 1-저급 알콕시 비닐에스테르(특히, 1-에톡시비닐 에스테르)는 에톡시아세틸렌 방법으로 수득할 수 있으며, 2-(N-저급 알킬카바모일)-1-하이드록시설포닐 페닐비닐 에스테르는 상응하는 1, 2-옥사졸륨 시약을 사용하여 우드워드(Woodward)방법과 유사한 방법으로 수득할 수 있고, 페닐(티오) 에스테르는 카복실산 및 페놀 또는 티오페놀로부터 카보디이미드 방법으로 수득할 수 있으며, 1-저급 알킬-2-피리디늄 에스테르(특히, 1-메틸-2-피리디늄 에스테르)는 아민 염기의 존재하에 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드와 반응시켜 수득할 수 있으며, 1, 3-디-저급 알킬- 또는 1, 3-디사이클로알킬-2-이소우레아 에스테르는 카보이미드 방법에 따라 카복실산을 상응하는 디이미드와 반응시켜 수득할 수 있으며,1-디(페닐)-저급 알킬-2-이소우레아 에스테르는 카복실산을 상응하는 시안아미드로 처리(시안아미드 방법)하여 수득할 수 있고, 실릴 에스테르는, 예를 들어, 상응하는 클로로실란을 사용하여 형성할 수 있다.

더불어, 출발물질로서 X₁이 카보모일인 일반식(II)의 화합물을 사용할 수 있으며, 이것을 일반식 X₆-(CH₂)₂-N(R₁)(R₂)(IIb)의 화합물 또는 이의 염(여기서, X₆은 반응성 에스테르화 하이드록시이다)과 반응시킬 수 있다.

반응성 에스테르화 하이드록시는 무기 강산 또는 유기 설폰산, 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드), 설포닐옥시(예 : 하이드록시설포닐옥시), 할로설포닐옥시(예 : 플루오로설포닐옥시), 할로겐으로 임의 치환된 저급 알칸설포닐옥시(예 : 메탄-, 또는 트리플루오로메탄-설포닐옥시), 사이클로알칸설포닐옥시(예 : 사이클로헥산설포닐옥시), 또는 저급 알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠설포닐옥시(예 : p-브로모페닐- 또는 p-톨루엔-설포닐옥시)로 에스테르화된 하이드록시이다.

일반식(II)의 X₁은 N-(2-X₆-에틸)-카바모일, 아지리딘-1-알카보닐 또는 2-옥사졸린-2-일일 수 있다. 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여 상응하는 출발 화합물을 바람직하게는 과량으로 일반식 HN(R₁)(R₂)(IIc)의 아민 또는 이의 염과 반응시킬 수 있다.

또한, 일반식(II)의 출발물질(여기서, X₁은 2-(N-X₇-아미노 에틸)-카바모일이고, X₇은 수소 또는 R₁또는 R₂이다)을 각각 일반식 X₆-R₂또는 X₆-R₁의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 생성할 수 있다.

상기에서 기술한 반응은 임의로는 상기에서 언급한 염기중의 하나가 존재하는 조건하에 수행할 수 있으며, 반응은 특히 약 20℃ 내지 반응 매질의 비등 온도 사이에서 수행할 수 있다.

X₁이 2-(N-X₇-아미노 에틸)-카바모일인 일반식(II)의 화합물의 N-치환반응은 R₁또는 R₂에 상응하는 저급 알칸알 또는 저급 알칸올과 반응시켜 수행할 수 있다. 라디칼 R₁및 R₂에 상응하는 저급 알칸알 및 저급 알칸온으로는 포름알데하이드 또는 아세트알데하이드 또는 아세톤, 또한 상응하는, 임의로 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시-저급 알칸알 또는 하이드록시-저급 알칸올, 또는 임의로 에스테르화된 카복시-저급 알칸알 또는 카복시-저급 알칸온이 있다.

반응은 통상적으로 환원조건, 예를들어, 수소화 촉매의 존재하의 수소 또는 다른 환원제(예 : 포름산)와 반응시켜 수행한다. 수소화 촉매는, 예를 들어, 주기율표의 아족 원소 또는 이의 유도체이며, 바람직하게는 아족(VIII)의 원소, 예를 들어, 팔라듐 또는 백금, 또는 이산화팔라듐 또는 이산화백금이고, 촉매를 적절한 담체(예 : 활성탄소, 산화알루미늄 또는 실라카)상에 지지시킬 수 있다.

공정 b) :

에테르화 반응은, 예를 들어, 상응하는 알킬화제를 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 알킬화제의 예로는 일반식 R'₃-X'₆의 화합물(여기서, R'₃는 R'₃로부터 유도된 라디칼로서 저급 알킬, C₃-C₅-알케닐, C₃-C₇-사이클로알킬 또는 C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알킬이고, X6은 상기한 바와 같다)이 있다. 바람직한 예로는 저급 알킬 할라이드, C₃-C₅-알케닐-, C₃-C₇-사이클로알킬- 또는 C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알킬할라이드(예 : 메틸 요오다이드), 디-저급 알킬 설페이트(예 : 디페닐 설페이트), 디아조-저급 알칸(예 : 디아조메탄), 트리 -저급 알킬 -설포늄, 트리 -저급 알킬셀레늄, 트리 -저급 알킬-옥소설포늄 또는 트리 -저급 알킬아닐리늄 하이드록사이드(예 : 트리메틸설포늄, 트리메틸셀레늄, 트리-메틸옥소설포늄 또는 트리메틸아닐리늄 하이드록사이드), 또는 R'₃에 상응하는 알콜(예 : 메탄올)이 있다.

일반식 R'₃-X₆의 화합물 및 디-저급 알킬 설페이트를 사용할 경우, 에테르화 반응은 특히 상기에서 언급한 염기중의 하나가 존재하는 조건하에, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재하에 수행하는 반면, 디아조-저급알칸과의 반응은, 경우에 따라서는, 루이스산의 존재하에 수행한다. 루이스산의 예로는, 봉소, 알루미늄, 주석(II), 안티모(III), 비소(III), 은(I), 아연(II) 및 철(Ⅲ)의 할라이드이다.

R'₃로부터 유도된 알코올(예 : 에탄올)을 사용하여 일반식(Ⅲ)의 화합물을 에테르화시키는 반응은, 예를들어, 강산의 존재하 또는 상기에서 언급한 형태의 탈수제의 존재하에, 무수 조건하에서 수행한다.

강산의 예로는, 할로겐화 수소산과 같은 강한 양성자성 산, 황산 또 수소산, 강한 카복실산[예 : 저급 알칸카복실산 또는 벤조산(이들은 할로겐으로 임의 치환될 수 있으며, 예를 들어, 빙초산 또는 트리플루오로아세트산이 있다)], 설폰산(예를 들어, 할로겐으로 임의 치환된 저급 알칸설폰산), 또는 할로겐이나 저급알킬로 임의 치환된 벤젠설폰산(예 : p-톨루엔설폰산)이 있다.

공정 c) :

일반식(IV)의 출발물질의 선택에 따라서, 디아조늄 그룹(-N₂

A

)의 치환반응은 시아나이드, 콜로라이드 또는 메탄올로 처리하여 수행할 수 있다.

일반식(IV)의 X₂가 디아조화그룹(-N₂

A

)이고, X₃가 R₄이며, X₄가 R₃일 경우, 예를들어, 시안화 구리(I) 또는 알칼리 금속 테트라시아노 큐프레이트(I)를 사용한 샌드메이어(Sandmeyer)반응과 유사하게 행하거나, 금속 구리의 존재하에 알칼리 금속 시아나이드를 사용하는 가터만(Gattermann)반응에 따라서 시아노를 도입할 수 있다.

일반식(IV)의 화합물(X₂는 R₅이고, X₄는 R₃이다)중의 디아조늄그룹 X₃을 치환하는 것은, 예를들어, 샌드메이어 반응에 따라서 염화구리(I)을 사용하거나, 가터만반응에 따라서 구리 금속의 존재하에 염화물(예 : 알칼리 금속 콜로라이드)을 사용하여 유사하게 수행할 수 있다.

X₂가 R₅이고, X₃가 R₄이며, X₄가 -N₂

A

그룹인 일반식(IV)의 화합물을 R₃에 상응하는 알콜로 처리하면, X₄는 R₃로 치환된다.

상기 공정을 유리하여 수정하여 일반식(IV)의 화합물을 그 자리에서 생성할 수 있으며, 분리하지않은채로 특정 반응조건하에 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 우선, 일반식(IV)의 상응하는 아민을 출발물질(X₂, X₃및 X₄중의 하나는 아미노이고, 그 나머지는 일반식(I) 화합물의 치환양식에 따라 R₃, R₄또는 R₅이다)로서 사용한다 : 이것을, 예를들어, 공정 b)에서 언급된 형태의 양성자성 산의 존재하에 아질산염(예 : 알칼리 금속 아질산염) 또는 니트로-저급 알칸으로 디아조화한 다음, 생성된 일반식(IV)의 화합물을 분리하지 않은 채로 상기한 바와 같이 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 생성한다.

반응온도는 약-10℃ 내지 약 40℃에서 선택하는 것이 바람직하다.

공정 d) :

일반식(V)의 화합물은, 예를들어, 탈수반응에 의해 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 따라서, 일반식(V)의 X₅는, 예를 들어, 하이드록시이미노메틸 또는 o-치환된 하이드록시-아이노메틸, 카바모일, N-일치환된 카바모일 또는 상응하는 티오카바모일이다. 치환된 하이드록시이미노메틸 또는 치환된 카바모일은 특히 동일반응계내에서 생성되며, 특정 치환체는 사용된 특정한 탈수제로부터 유래된다. 이러한 라디칼 X₅의 예로는 트리-할로-저급 알카노일-이미노메틴, 또는 할로설포닐-저급 알칸할로설포닐 또는 비치환된거나 할로- 또는 저급알킬-치환된 벤젠설포닐 또는 아미노설포닐로 치환된 카바모일이있다.

탈수반응은 니트릴의 생성에 통상적으로 사용되는 탈수제를 사용하여 수행하며, 공정은 상기에서 언급한 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 탈수제는 다음 문헌에 수록되어 있다[참조 : Synthesis 905f, (1978) 및 748f, (1983)].

탈수제로의 예로는 혼산무수물 및 대칭적 무수물, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 저급 알칸카복실산, 설폰산 및/또는 무기산으로부터 생성된 무수물이 있다. 이러한 산 무수물의 예로는, 트리-할로-저급 알칸카복실산, 설포닐 할라이드(예 : 설퍼릴 할라이드) 또는 포스포러스 할라이드(예 : 포스포러스(III) 또는 포스포러스(V)) 또는 포르포러스 옥시할라이드가 있다.

공정 a)와 관련하여 언급한 탈수제중에서, 예를들어, 디사이클로헥실카보디이미드, 염화시아눌 및 1,1'-디카보닐디이미다졸을 언급할 수 있다.

일반식(V)의 중간체, 특히 X₅가 하이드록시-이미노에틸, o-치환된 하이드록시이미노메틸 또는 N-일치환된 카바모일인 일반식(V)의 중간체는 그 자체로 공지된 방법에 따라 생성되며, 대부분 동일 반응계 내에서 생성되며, 분리시켜 반응 조건하에 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 생성한다.

예를 들어, 상기 공정의 바람직한 태양으로서, X₅가 포르밀인 일반식(V)의 화합물을 출발물질로 사용할수 있으며, 하이드록실아민, 특히 이의 산부가염 및 적절한 탈수제로 처리한다. 이와 같이 수행함으로써, 분리하지 않은채로 탈수제의 작용하에 공정에 따라 반응시킬 수 있는, X₅가 하이드록시아이노메틸인 일반식(V)의 화합물이 중간체로서 생성된다.

탈수반응은 초기에는 냉각시키면서 수행할 수 있으며, 특히 상응하는 포르밀 화합물(X₅=-CHO)로부터 알독심(X₅=-CH=N-OH)을 생성하는 경우에는 -78℃까지 냉각시켜 수행할 수 있다.

일반식(I)의 화합물 및 이의 염은, X₅가 수소인 일반식(V)의 화합물을 시아노겐 할라이드(예 : 시아노겐 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 시아노겐과 반응시켜 시아노 그룹을 직접 도입시킴으로써 생성할 수있다.

본 발명은 특히 실시예에 기술된 공정에 관한 것이다.

언급된 출발물질이 염기성 중심을 함유할 경우에는 산부가염을 형성할 수 있는 반면, 산성 그룹을 함유할 경우에는 염기와의 염을 형성할 수 있다.

반응조건의 선택에 따라서 유리 형태 또는 이의 염 형태로 출발물질을 사용할 수 있거나, 염-형성특성을 갖는 본 발명의 화합물을 유리형태 또는 염 형태로서 수득할 수 있다.

그 자체로 공지된 방법, 예를들어, 염기(예 : 알칼리 금속 수산화물)로 처리하여 생성된 산부가염을 유리화합물로 전환시킬 수 있으며, 또한 적절한 산 또는 이의 유도체로 처리하여 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 염-형성 염기성 특성을 갖는 유리 화합물은 예를들어, 산 또는 상응하는 음이온 교환제로 처리하여 염형태로 전환시킬 수 있다.

유리형태 및 이의 염 형태로 있는 화합물들간의 밀접한 관계를 고려하여, 본 명세서에서 유리화합물 및 이의 염은 적절한 경우에는 임의로 각각 상응하는 염 및 유리 화합물을 의미할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 유리 화합물의 분리 및 정제에는 사용할 수 있으나 약제학적으로 부적절한 염 및 약제학적으로 허용가능한 염이 본 발명에 포함된다.

본 발명에 따른 화합물은 이의 염을 포함하여 그의 수화물 형태로서도 수득될 수 있으며, 이들의 결정은 예를들어, 결정화 용매를 사용할 경우 생성된다.

본 발명은 또한 공정의 단계에서 중간체로서 수득할 수 있는 화합물을 출발물질로 사용하여, 나머지 단계를 수행하고, 또는 출발물질이 유도체, 염, 및/또는 라세미체 또는 대장체의 형태로 사용되거나, 특히 반응조건하에 생성되는, 공정의 바람직한 양태에 관한것이다.

본 발명의 공정에 있어서, 상기에서 특히 바람직한 화합물로 지목하였던 화합물을 생성할 수 있는 출발물질을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한 본 발명 화합물의 제조를 위해 특히 개발되고 있는 신규한 출발물질, 이의 용도(예 : 중간체, 및 경우에 따라서는 의약의 활성성분), 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

단독으로, 또는 통상적인 담체 및 보조체와 함께 투여되는 활성 성분의 용량은 치료대상, 이의 연령, 개별적 조건 및 투여 방법에 따라 변화된다. 예를 들어, 약 75kg의 포유동물에 있어서 단수 용량은 질병의 형태, 개별적인 조건 및 연령에 따라서 경구 투여의 경우에 바람직하게는 약 100mg이다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 학합물 또는 염-형성 특성을 갖는 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 제제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제학적 제제는 온혈동물에 비경구 투여하거나 장관내 투여(예 : 경구 또는 직장내)하기 위한 것이다. 특히 경구 투여에 바람직한 용량 단위 형태는 일반식(I)의 화합물 또는 염-형성 가능한 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 약 1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 25mg 함유하는 당의정, 정제 또는 캅셀제이다.

적절한 담체는 당류(예 : 락토오즈, 사카로오즈, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로오즈 제제 및/또는 인산칼슘(예 : 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘) 등의 충진제 : 전분 페이스트(예를들어, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 사용함), 젤라틴, 트라가간스 및 메틸셀룰로오즈 등의 결합체 : 및/또는 경우에 따라서 상기에서 언급한 전분, 카북시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 및 이의 염(예 : 알긴산 나트륨) 등의 붕해제이다. 보조제는, 예를들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염(예 : 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘) 및/또는 폴리에틸렌글리콜등의 유동 조질제 및 윤활제이다. 당의정 핵에는 위액에 대해 내성이 있는 적절한 피복물을 입힐 수 있으며, 이러한 피복물의 예로는 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유한 농축 당용액 ; 위액에 대해 내성이 있는 피복층의 생성에 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물중의 락커 용액 ; 및 적절한 셀룰로오즈 제제(예 : 아세틸 셀룰로오즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트)의 용액 등이 있다. 확인하거나 활성성분의 다른 용량을 표시하기 위하여 착색제 또는 색소를 정제 또는 당의정 피복층에 가할 수 있다.

경구 투여하기 위한 또 다른 약제학적 제제로는 젤라틴으로 구성된 건조-충진 캅셀제, 젤라틴 및 가소제(예 : 글리세린 또는 솔비톨)로 구성된 연질 밀봉 캅셀제가 있다. 건조 충진 캅셀제는 충진제(예 : 락토오즈), 결합제(예 : 전분) 및/또는 윤활제(예 : 탈크 또는 스테아린산 마그네슘), 임의로는 안정제와 혼합된 형태로서 과립형의 활성성분을 함유할 수 있다. 언질 캅셀제에 있어서, 활성 성분을 적절한 액체(예 : 지방성오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌글리콜)에 용해시키거나 현탁시키는 것이 바람직하며, 안정제를 가할 수도 있다. 씹어먹거나 씹지않고 삼킬 수 있는 캅셀제가 바람직하다.

직장내 투여하는 약제학적 제제의 예로는 활성성분과 좌약기제로 구성되는 좌약이 있다. 적절한 좌약 기제로는 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀계 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 및 고급 알칸올이 있다. 또한 활성 성분과 기제물질(예 : 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 파라핀계 탄화수소)로 구성되는 젤라틴 직장내 캅셀제를 사용할 수도 있다.

비경구 투여에 특히 적절한 것은 수용성 형태(예 : 수용성 염)의 활성성분의 수용액, 활성성분의 현탁액(예 : 상응하는 오일성 주사용 현탁액 : 여기에는 적절한 친유성 용매 또는 비히클, 예를들어, 참깨 오일과 같은 지방성 오일, 에틸 올레에이트와 같은 합성 지방산 에스테르 또는 트리클리세라이드를 사용한다). 중점제(예 : 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 솔비톨 및/또는 덱스트란)를 함유하는 수성 주사용 현탁액이며, 임의로는 안정제를 함유할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 그 자체로 공지된 방법, 예를들어, 통상적인 혼합, 과립화, 당화, 용해 또는 동결 건조 공정에 의해 제조할 수 있다. 예를들어, 경구 투여용 약제학적 제제는 활성 성분을 고형 담체와 혼합하고, 임의로는 생성된 혼합물을 입자화한 다음, 경우에 따라서는 적절한 보조제를 가한 후 혼합물 또는 과립을 가공하여 정제 또는 당의정의 핵을 제조한다.

다음의 실시예를 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 어떠한 의미에서든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 온도는 섭씨(℃)로 주어진다.

실시예 1

질소하에 -30℃에서 교반하면서, 메틸렌 클로라이드 70ml에 4-클로로-5-시아노-2-메톡시벤조산 클로라이드 23g(0.1몰)이 용해되어 있는 용액을 메틸렌 클로라이드 100ml에 2-디에틸아미노에틸아민 11.6g(0.1몰)이 용해되어 있는 용액에 적가한다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 여기에 105ml(0.105몰)의 1M 수산화나트륨 용액을 적가한 다음, 2개의 뚜렷한 층이 형성될때 까지 전체를 교반한다. 이어서 분리 펀넬에서 두 층을 분리하고, 50ml의 메틸렌 클로라이드와 진탕하여 수상을 다시 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 150ml의 사이클로헥산을 가하고, 증류온도가 70℃로 될때까지 메틸렌 클로라이드를 증류 제거한다. 냉각시킨 후, 결정화된 염기를 흡인 여과해내고, 사이클로헥산으로 세척한다. 건조시킨 후, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈-아미드(융점 : 104 내지 105℃)를 수득한다.

실시예 2

얼음으로 냉각시키고 교반하면서, 30g의 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2메톡시벤즈아미드를 100ml의 아세톤에 용해시키고, 에테르성 염산을 사용하여 pH 5로 조절하면 염산염이 결정화된다. 결정을 흡인 여과해내고, 소량의 아세톤으로 2회 세척한 다음, 염을 고진공하에 60℃에서 건조시켜 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드(융점 : 189 내지190℃(분해))를 수득한다.

실시예 3

25.5g(0.1몰)의 N-(2-아미노에틸)-4-클로로-5-시아노-2-메톡시벤즈아미드, 39g(0.25몰)의 에틸요오다이드 및 41.5g의 탄산칼륨을 300ml의 에탄올 중, 50℃에서 15시간 동안 교반한다. 물-분사 진공기중에서 에탄올을 증발시켜 농축시키고, 300ml의 메틸렌 클로라이드와 150ml의 물을 잔사에 가한다. 층을 분리하고, 매회 100ml의 물과 진탕하여 유기상을 2회 이상 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 농축시킨다. 조질의 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드가 잔사로서 수득되며, 정제하기 위하여 메틸렌 클로라이드/사이클로헥산으로부터 1회 재결정화시킨다(융점 : 104 내지 105℃)

출발물질은 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다 :

N-(2-아미노에틸)-4-클로로-5-시아노-2-메톡시벤즈아미드(무색의 오일형태), 염산염(융점 : 227℃분해)) ; 메틸렌 클로라이드 250ml중 120g(2몰)의 에틸렌디아민과 23g(0.1몰)의 4-클로로-5-시아노-2-메톡시벤조산클로라이드로 부터 제조.

실시예 4

실온에서 교반하면서, 0.63g(7.2밀리몰)의 N-에틸이소프로필 아민을 톨루엔 20ml에 2-메톡시-4-클로로-5-시아노벤조산 아지리다이드 1.62g(6.8밀리몰)이 용해되어 있는 용액에 가한다. 전체를 100℃로 가열한 다음, 이 온도에서 추가로 10시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 100ml의 메틸렌클로라이드로 희석하고, 40ml의 물로 2회 세척한다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음, 강압하에 농축 건조시킨다. 생성된 조질의 물질을 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 1회 재결정화시킨다. 4-클로로-5-시아노-N-(2-에틸이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드(융점 : 103 내지 105℃)를 수득한다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 :

-60℃에서 교반하고 수분을 배제하면서, 메틸렌 클로라이드 200ml에 2-메톡시-4-클로로-5-시아노벤조산 클로라이드 19.7g(86밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 메틸렌 클로라이드 200ml에 에틸렌아민 3.9g(90밀리몰)과 에틸이소프로필아민 15.3ml(90밀리몰)이 용해되어 있는 용액에 15분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다.

반응 혼합물을 300ml의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 매회 100ml의 물로 2회 세척한 다음, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한후, 증발시켜 농축시킨다. 생성된 2-메톡시-4-클로로-5-시아노벤조산 아지리다이드를 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 재결정화시킨다. 4-클로로-5-시아노-2-메톡시벤조산 아지리다이드(융점 : 132 내지 134℃)를 수득한다.

실시예 5

실시예 4에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 톨루엔 20ml에 2-메톡시-4-클로로-5-시아노벤조산 아지리다이드 3.6g(15밀리몰)과 N-에틸메틸아민 1.4ml(16밀리몰)가 용해되어 있는 용액으로부터 4-클로로-5-시아노-N-(2-메틸에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아이드(융점 : 100 내지 102℃)를 수득한다.

실시예 6

0℃에서 교반하면서, 2.7g(19밀리몰)의 α-클로로에틸클로로포르메이트[참조 : J.Org.Chem.49, 2081(1984)]를 디클로로에탄 200ml에 4-클로로-5-시아노-N-(2-벤질에틸아미노에틸)-2-메톡시 벤즈아미드 4.7g(12.7밀리몰, 실시예 2참조) 및 탄산칼륨 90mg(0.6밀리몰)이 용해되어 있는 용액에 적가한다. 전체를 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, 잔사에 200ml의 메탄올을 가한 다음, 전체를 환류하에 2시간 동안 가열한다. 농축과정을 반복하고, 잔사를 2N 수산화나트륨용액 200ml에 용해시킨 다음, 클로로포름으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음, 증발 농축시킨다. 생성된 조질의 물질을 200g의 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하고, 이때 용출제로는 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(100 : 10 : 1)를 사용한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발 농축시킨다. 잔사를 50ml의 메탄올에 냉각시키면서 용해시키고, 염산을 사용하여 pH 3으로 조정한다. 이어서 에테르를 가하여 염산염을 결정화시킨다. 4-클로로-5-시아노-N-(2-에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드(융점 : 190 내지 192℃)를 수득한다.

실시예 7

1.23g(10밀리몰)의 이소프로필 브로마이드를 에탄올 50ml에 4-클로로-5-시아노-N-(2-에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드 3.2g(10밀리몰) 및 탄산칼륨 2.8g(20밀리몰)이 현탁되어 있는 현탁액에 가한다. 반응혼합물을 환류하에 12시간동안 교반하면서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 여과한 다음, 농축 건조시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 재결정화시킨 후, 4-클로로-5-시아노-N-(2-에틸이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈-아미드(융점 : 103 내지105℃)를 수득한다.

실시예 8

실시예 4에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 3.6g(15밀리몰)의 2-메톡시-4-클로로-5-시아노벤조산아지리다이드 및 1.4g(16밀리몰)의 N-3급 부틸메틸아민으로부터 4-클로로-5-시아노-N-(2-메틸-3급 부틸아미노에틸)-2-메톡시-벤즈아미드(융점 : 137 내지 138.5℃)를 수득한다.

실시예 9

실시예 4에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 톨루엔 100ml에 2-메톡시-4-클로로-5-시아노벤조산아지리다이드 3.6g(15밀리몰) 및 N-3급 부틸 이소프로필아민 2.6ml(16밀리몰)이 용해되어 있는 용액으로부터 4-클로로-5-시아노-N-(2-3급 부틸 이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드(융점 : 178 내지 179℃)를 수득한다.

실시예 10

2.96g(0.01몰)의 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸-아미노에틸)-2-하이드록시벤즈아미드를 2.06g(0.015몰)의 탄산칼륨과 함께 100ml의 아세톤에 현탁시킨 다음, 1.92g(0.0125몰)의 디에틸 설페이트를 가한다. 반응혼합물을 비점에서 5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 불용성 염을 흡인여과해 낸다. 여액을 물-분사 진공기중에서 증발농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발 농축시킨다. 4-클로로-5-시아노-N-(2-에틸아미노에틸)-2-에톡시벤즈아미드(융점 : 131.5 내지 133℃)를 수득한다.

염산염으로 전환시키기 위해서, 염기를 아세톤에 용해시키고 에탄올성 염산 용액을 사용하여 콩고-산성학(congo-acidic)시키면 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-에톡시벤즈아미드 하이드로콜로라이드(융점 : 179 내지 181℃)가 침전된다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다: 교반하고 15 내지 20℃에서 냉각시키면서, 메틸렌 클로라이드 100ml에 보론 트리브로마이드 37.5g(0.15몰)이 용해되어 있는 용액을 30분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 2ℓ에 4-클로로-5-시아노-2-메톡시-벤조산 에틸 에스테르 23.9g(0.1몰)이 용해되어 있는 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한 다음, 200ml의 빙수를 가한다. 포화 소다 용액을 사용하여 수상을 pH8로 조정한다. 침전된 4-크로로-5-시아노살리실산 에틸 에스테를 흡인여과해내고, 에탄올로부터 재결정화시킨다.

22.5g(0.01몰)의 4-클로로-5-시아노살리실산 에틸 에스테르를 1N 수산화나트륨 용액 100ml, 에탄올 500ml 및 물 500ml중, 실온에서 15시간 동안 방치시킨다. 에탄올을 회전증발기중에서 증류제거하고, 용액의 잔사에 60ml의 2N 염산을 가하면 4-클로로-5-시아노-살리실산이 침전된다. 19.75g(0.1몰)의 4-클로로-5-시아노살리실산을 200ml의 클로로포름 및 40ml의 티오닐 클로라이드와 함께 비등점으로 가열한다. 가스의 방출이 중지되었을 때, 반응혼합물을 회전증발기중에서 증발농축시켜 실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-살리실아미드를 제조하다.

실시예 11

실시예 10에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 아세톤 100ml중 2.96g(0.01몰)의 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-하이드록시벤즈아미드, 2.06g(0.015몰)의 탄산칼륨 및 1.79g(0.0105몰)의 n-프로필 요오다이드로부터 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸-아미노에틸)-2-n-프로폭시벤즈아미드(융점 : 88 내지 89℃)를 수득한다: 이것을 아세톤중에서 에탄올성 염산 용액과 반응시켜 염산염(융점 : 164 내지 166℃)으로 전환시킬 수 있다.

실시예 12

실시예 10에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 아세톤 100ml중에 2.96g(0.01몰)의 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-하이드록시벤즈아미드, 2.06g(0.015몰)의 탄산칼륨 및 1.79g(0.0105몰)의 이소프로필 요오다이드로부터 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드(융점 : 61 내지 62℃)를 수득한다. 이것을 아세톤중에서 에탄올성 염산용액과 반응시켜 염산염(융점 : 141 내지 142℃)으로 전환시킬 수 있다.

실시예 13

0 내지 5℃에서 교반하면서, 메틸렌 클로라이드 7ml에 5-클로로-4-시아노-2-메톡시벤조산 클로라이드 2.3g(0.01몰)이 용해되어 있는 용액을 메틸렌 클로라이드 10ml에 2-디에틸아미노에틸아민 1.16g(0.01몰)이 용해되어 있는 용액에 적가한 다음, 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 10.5ml의 1N 수산화나트륨 용액을 가한 다음, 분리 펀넬에서 층을 분리하고, 유기상을 물로 2회 세척한다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 물-분자 진공공하에 증발농축시킨 다음, 5-클로로-4-시아노-N-(2-디에틸 아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 융점 : 97 내지 99℃)를 수득한다.

염산염으로 전환시키기 위하여, 3g의 5-클로로-4-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드를 20ml의 아세톤에 용해시키 다음, 에탄올성 염산 용액을 사용하여 용액을 약하게 콩고 산화시켜 5-클로로-4-시아노-N-(2-디에틸 아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로-클로라이드를 침전시킨다. 침전물을 흡인여과해 내고 소량의 아세톤으로 세척한다(융점 : 172 내지 174℃)

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 : 6.0g(0.03몰)의 4-클로로살리실산 에틸 에스테르를 실온에서 5ml의 설퍼릴 클로라이드와 교반하면, 이산화황과 염화수소가스가 방출된다. 2시간 후, 2ml의 설퍼릴 클로라이드를 가한 다음, 4시간 30분 후, 2ml의 설퍼릴 클로라이드를 추가로 가하고, 전체를 실온에서 15시간 동안 교반한다. 과량의 설퍼릴 클로라이드를 물-분사 진공기중에서 증발농축시킨 다음, 잔사로서 조질의 4, 5-디클로로살리실산 에틸 에스테를 수득하며, 이것을 다음 단계에서 직접 반응시킨다.

7.05g(0.03몰)의 4, 5-디클로로살리실산 에틸 에스테르를 6.2g(0.045몰)의 탄산칼륨과 함께 75ml의 아세톤에 현탁시킨 다음, 4.56g(0.036몰)의 디메틸설페이트를 교반하면서 가한다. 전체를 비등점에서 5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 불용성 염을 흡인 여과해내고, 물-분사 진공기중에서 증발시켜 여액을 농축시킨다. 생성물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 이어서 증발농축시킨다. 잔사로서 조질의 4, 5-디클로로-2-메톡시-벤조산 에틸 에스테를 7.2g이 수득되며, 이것을 정제하기 위하여 250g의 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피하며, 용출제로서는 석유 에테르/6%에틸 아세테이트(100ml 분획)를 사용한다. 분획 12 내지 17에서 순수한 4, 5-디클로로-2-메톡시벤조산에틸 에스테르(융점 : 48 내지 50℃)가 수득된다.

8ml의 N-메틸-2-피롤리돈중에서 교반하면서, 2.49g(0.01몰)의 4, 5-디클로로-2-메톡시벤조산 및 1.0g(0.11몰)의 시안화구리(I)를 220℃에서 7시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 전체를 빙수에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 에틸아세테이트를 증발농축시키면, 2.1g의 암색 조생성물이 수득되는데, 이것을 정제하기 위하여 150g의 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피하며, 8% 에틸 아세테이트로 용출시킨다. 5-클로로-4-시아노-2-메톡시벤조산 에틸 에스테르는 분획 30 내지 39에 용출된다(융점 : 94 내지 96℃).

2.4g(0.01몰)의 5-클로로-4-시아노-2-메톡시-벤조산 에틸 에스테르를 11ml의 1N 수산화나트륨 용액, 50ml의 에탄올 및 50ml의 물중, 실온에서 15시간 동안 방치한다. 회전증발기중에서 에탄올을 증류제거하고, 잔류용액에 6ml의 2N 염산을 가하여, 5-클로로-4-시아노-2-메톡시벤조산을 침전시킨다. 침전물을 흡인여과해 내고 물로 세척한 다음, 건조기중 오산화인상에서 건조시킨다(융점 : 220 내지 222℃).

2.1g(0.01몰)의 5-클로로-4-시아노-2-메톡시-벤조산을 20ml의 클로로포름 및 4ml의 티오닐 클로라이드와 함께 비등점으로 가열한다. 가스가 더 이상 방출되지 않을 때, 전체를 회전증발기중에서 증발 농축시킨다. 생성된 조질의 5-클로로-4-시아노-2-메톡시벤조산 클로라이드를 다음 단계에서 직접 반응시킨다.

실시예 14

실시예 10에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 다음과 같이 제조할 수 있다 : 아세톤 50ml중 2.96g(0.01몰)의 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)살리실산 아이드, 1.66g(0.012몰)의 탄산칼륨 및 1.57g(0.0105몰)의 브로모사이클로펜탄으로부터 4-클로로-5-시아노-2-사이클로펜틸옥시-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드(융점 : 161 내지 163℃)를 수득한다 : 아세톤 50ml중 2.96g(0.01몰)의 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-살리실산 아미드, 1.66g(0.012몰)의 탄산칼륨 및 1.42g(0.0105몰)의 사이클로프로필메틸브로마이드로부터 4-클로로-5-시아노-2-사이클로프로필메톡시-N-(2-디에틸아미오에틸)-벤즈-아미드(융점 : 152 내지 153℃)를 수득한다 : 아세톤 50ml중 2.96g(0.01몰)의 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-살리실산 아미드, 1.66g(0.0122몰)의 탄산칼륨 및 6.09g(0.0105몰)의 알릴 브로마이드로부터 2-알릴옥시-4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)벤즈아미드(융점 : 145.5 내지 147.5℃)를 수득한다 : 4-클로로-5-시아노-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-메톡시벤즈아이드(융점 : 176℃(분해)).

실시예 l5

25mg의 활성 성분(예 : 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드)을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다 :

조성(1000정)

활성 싱분 25.0g

락토오즈 100.7g

밀 절분 7.5g

폴리에틸렌글리콜 6000 5.0g

탈크 5.0g

마그네슘 스테아레이트 1.8g

증류수 충분량

방법

모든 고체 성분을 우선 메쉬 폭이 0.6mm인 체로 체질한다. 활성 성분, 락토오즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 혼합한다. 전분의 나머지 반을 40ml의 물레 현탁시킨 다음, 이 현탁액을 물 100ml중의 폴리에틸렌글리콜 비등용액에 가한다.

생성된 전분 페이스트를 주 배치에 가하고, 필요에 따라서는 물을 첨가히여 혼합물을 과립화한다. 과립을 35℃에서 밤새 건조시키고, 메쉬 폭이 1.2mm인 체로 체질한 다음, 양쪽이 볼록하고 직경이 약 6mm인 정제로 압착 성형한다.

실시예 16

0.02g의 활성 성분(예 : 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드)을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다 :

조성 (10,000정 )

활성 성분 200.00g

락토오즈 290.80g

감자 전분 274.70g

스테아르산 10.00g

탈크 200.00g

마그네슘 스테아레이트 2.50g

콜로이드성 실리카 32.00g

에탄올 충분량

활성 성분, 락토오즈 및 194.70g의 감자 전분의 혼합물을 스테아르산의 에탄올성 용액으로 습윤화시키고, 체를 통하여 과립화한다. 건조시킨 후, 나머지의 감자 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리카를 혼합하고, 혼합물을 압착시켜 중량이 0.1g인 정제를 형성시키며, 경우에 따라서는 용량을 세밀하게 조정하기 위하여 홈을 형성할 수도 있다.

실시예 17

0.025g의 활성 성분(예 : 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드)을 함유하는 캅셀제는 다음과 같이 제조할 수 있다 :

조성(1000캅셀)

활성 성분 25.00g

락토오즈 249.00g

젤라딘 2.00g

옥수수 전분 10.00g

탈크 15.00g

물 충분량

활성 성분을 락토오즈와 혼합하고, 혼합물을 젤라틴 수용액으로 균일하게 습윤화시킨 다음, 메쉬 폭이 1.2 내지 1.5mm인 체로 체질하여 과립화시킨다. 과립을 건조 옥수수 전분 및 탈크와 혼합한 다음, 300mg 분획으로 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다(크기 1).

상기 제형 제조 실시예 15 내지 17에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 특히 실시예 1 내지 14에 따라 제조한 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제제를 제조할 수 있다.

Claims

일반식(II)의 학합물 및 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염을 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 벤즈아미드 및 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁과 R₂는 각각 독집적으로 저급 알킬이고 ; R₃는 저급 알콕시, C₃-C₅-알케닐옥시, C₃-C₇-사이클로알콕시 또는 C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알콕시이며 ; R₄는 할로겐이고 ; R₅는 시아노이며 ; X₁은 일반식 -CO-NH-(CH₂)₂-N(R₁)(R₂)의 그룹으로 전환될 수 있는 라디칼이고 ; X₁은 하이드록시, 할로겐, 임의로 할로겐화, 니트로화 또는 페닐하이드라조노-치환된 페녹시 또는 1-이미다졸릴이고 X₂는 그룹 H₂N-(CH₂)₂-이거나, X₁은 아미노이고 X₂는 일반식 X₃-(CH₂)₂-의 그룹(여기에서, X₃은 할로겐, 저급 알칸설포닐옥시 또는 임의로 저급-알킬화 또는 할로겐화된 벤젠 설포닐옥시이다)이거나, 또는 X₁은 그룹
,
또는 일반식 -NH-(CH₂)₂-X4의 그룹(여기에서, X₄는 할로겐이다)이고 X₂는 수소이다.
제1항에 있어서, X₁이 카복시 또는 반응성이 되도록 작용기가 변형된 카복시인 일반식(II)의 화합물을 일반식 H₂N-(CH₂)₂-N(R₁)(R₂)의 화합물(IIa) 또는 이의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 독집적으로 탄소수 4이하의 저급알킬이고 ; R₃는 탄소수 4이하의 저급 알콕시, C₃-C₅-알케닐옥시, C₃-C₇-사이클로알콕시 또는 저급 알콕시 잔기의 탄소수가 4이하인 C₃-C₇-사이클로알킬-저급알콕시이며 ; R₄는 원자번호 35이하의 할로겐이고 ; R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 독립적으로 탄소수 4이하의 저급 알킬이고 ; R₃는 탄소수 4이하의 저급 알콕시이며 ; R₄는 원자번호 35이하의 할로겐이고 ; R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
제1항에 있이서, R₁및 R₂가 저급 알킬, 특히 단소수 4이하의 저급 알킬이고 ; R₃는 메톡시이며 ; R₄는 염소이고 ; R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-에틸이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-메틸에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-메틸-3급-부틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-3급-부틸이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸 아미노에틸)-2-에톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-n-프로폭시벤즈아미드, 5-클로로-4-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈 아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸 아미노에틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-2-사이클로펜틸옥시-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-2-사이클로프로필메톡시-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드, 2-알릴옥시-4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
일반식(III)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(IIIa)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 벤즈아미드 및 이의 염을 제조하는 방법.

X₃-R₃(Ⅲa)

상기식에서, R₁과 R₂는 각각 독립적으로 저급 알킬이고 ; R₃는 저급 알콕시, C₃-C₅-알케닐옥시, C₃-C₇-사이클로알콕시 또는 C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알콕시이며 ; R₄는 할로겐이고 ; R₅는 시아노이며 ; X₃은 할로겐, 알카노설포닐옥시, 임의로 알킬화되거나 할로겐화된 벤젠설포닐옥시 또는 R₃OSO₂-O-그룹이다.
제9항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 독립적으로 탄소수 4이하의 저급알킬이고 ; R₃는 탄소수 4이하의 저급 알콕시, C₃-C₅-알케닐옥시, C₃-C₇-사이클로알콕시 또는 저급 알콕시 잔기의 탄소수가 4이하인C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알콕시이며 ; R₄는 원자번호 35이하의 할로겐이고 ; R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합룰 및 이의 염을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 독립적으로 탄소수 4이하의 저급 알킬이고 ; R₃는 탄소수 4이하의 저급 알콕시이며 ; R₄는 원자번호 35이하의 할로겐이고 ; R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, R₁및 R₂가 저급 알킬, 특히 탄소수 4이하의 저급 알킬이고 ; R₃는 메톡시이며 ; R₄는 염소이고 ; R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-에틸이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-메틸에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-메틸-3급-부틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-3급-부틸이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-에톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-n-프로폭시벤즈아미드, 5-클로로-4-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-2-사이클로펜틸옥시-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-2-사이클로프로필메톡시-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드, 2-알릴옥시-4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
일반식(IV)의 화합물을 저급-알킬화 또는 할로겐화될 수 있는 저급 알킬할라이드, 저급 알킬 알카노설포네이트, 저급 알킬 벤젠설포네이트와 또는 디-저급 알킬설페이트와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 벤즈아미드 및 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁과 R₂는 각각 독립적으로 저급 알킬이고 ; R₃는 저급 알콕시, C₃-C₅-알케닐옥시, C₃-C₇-사이클로알콕시 또는 C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알콕시이며 ; R₄는 할로겐이고 ; R₅는 시아노이며 ; R₀은 수소 또는 저급 알킬이다.
제16항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 독립적으로 탄소수 4이하의 저급 알킬이고 ; R₃는 탄소수 4이하의 저급 알콕시, C₃-C₅-알케닐옥시, C₃-C₇-사이클로알콕시 또는 저급 알콕시 잔기의 탄소수가 4이하인 C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알콕시이며 ; R₄는 원자번호 35이하의 할로겐이고 ; R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
제16항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 독립적으로 탄소수 4이하의 저급 알킬이고 ; R₃는 탄소수 4이하의 저급 알콕시이며 ; R₄는 원자번호 35이하의 할로겐이고 ; R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
제16항에 있어서, R₁및 R₂가 저급 알킬, 특히 탄소수 4이하의 저급 알킬이고 ; R₃는 메톡시이며 ; R₄는 염소이고 ; R₅는 시아노인 일반식(1)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
제16항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸) -2-메톡시벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
제16항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-에틸이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-메틸에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-메틸-3급-부틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-3급-부틸이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
제16항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-에톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-n-프로폭시벤즈아미드, 5-클로로-4-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-2-사이클로펜틸옥시-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-2-사이클로프로필메톡시-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드, 2-알릴옥시-4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
일반식(V)의 화합물을 시안화구리(I)와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 벤즈아미드 및 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁과 R₂는 각각 독립적으로 저급 알킬이고 ; R₃는 저급 알콕시, C₃-C₅-알케닐옥시, C₃-C₇-사이클로알콕시 또는 C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알콕시이며 ; R₄는 할로겐이고 ; R₅는 시아노이며 ; X₄및 X₅는 할로겐이다.
제23항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 독립적으로 탄소수 4이하의 저급 알킬이고 ; R₃는 탄소수 4이하의 저급 알콕시, C₃-C₅-알케닐옥시, C₃-C₇-사이클로알콕시 또는 저급 알콕시 잔기의 탄소수가 4이하인 C₃-C₇-사이클로알킬-저급 알콕시이며 ; R₄는 원자번호 35이하의 할로겐이고, R₅는 시아노인 일반식(I )의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
제23항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 독립적으로 탄소수 4이하의 저급 알킬이고 ; R₃는 탄소수 4이하의 저급 알콕시이며 ; R₄는 원자번호 35이하의 할로겐이고 ; R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
제23항에 있어서, R₁및 R₂가 저급 알킬, 특히 탄소수 4이하의 저급알킬이고 ; R₃는 메톡시이며 ; R₄는 염소이고, R₅는 시아노인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
제23항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
제23항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N -(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-에틸이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-메틸에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-메틸-3급-부틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-3급-부틸이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.
제23항에 있어서, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-에톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-n-프로폭시벤즈아미드, 5-클로로-4-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디이소프로필아미노에틸)-2-메톡시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸 아미노에틸)-2-이소프로폭시벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-2-사이클로펜틸옥시-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드, 4-클로로-5-시아노-2-사인클로프로필메톡시-N-(2-디에틸아미노에틸)-벤즈아미드, 2-알릴옥시-4-클로로-5-시아노-N-(2-디에틸아미노에틸)벤즈아미드 또는 이의 염을 제조하는 방법.