KR900007500B1 - 작용제의 개량된 투약기 - Google Patents

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내용 없음.

Description

작용제의 개량된 투약기

제1(a)도는 종래의 한 실시예의 사시도이고 제1(b), (c) 및 (d)도는 여러가지 조작단계에서 제1(a)도 실시예의 단면도.

제2(a) 및 (b)도는 상이한 단계의 조작에서 종래의 다른 실시예의 단면도.

제3도는 조작기간후 실제 농도변화를 나타내는 챠트에 따른 종래의 다른 실시예의 단면도.

제4도는 제1-3도의 실시예에 대한 유리속도 대 시간의 대표적인 플로트.

제5(a)도는 본 발명의 한 실시예의 사시도이고 제5(b), (c) 및 (d)도는 각 도면이 평균(제5(a)도) 및 효과적(제5b,c 및 d도) 농도변화의 챠트에 따른 여러가지 조작단계에서 제5(a)도의 실시예의 단면도.

제6(a)도는 작용제를 표피에 전달하기 위한 본 발명의 한 실시예의 사시도이고 제6(b)와 (c)도는 단면도.

제7(a)도는 작용제를 표피에 전달하기 위한 본 발명의 다른 실시예의 사시도이고 제7(b) 및 (c)도는 단면도.

제8(a) 및 (b)도는 제7도의 실시예를 실현하기 위하여 사용된 플라텐스의 사시도.

제9도는 작용제를 표피에 전달하기 위한 본 발명의 다른 실시예의 단면도.

제10도는 본 발명의 또다른 실예를 부분적으로 절개시킨 사시도.

제11도는 본 발명의 또다른 실예의 단면도.

제12도는 실시예 1의 실현에 대한 유리속도 대 시간 플로트.

본 발명은 투여시키고자 하는 작용제를 매트릭스를 통하여 투여시키는 작용제의 투약기에 관한 것으로,특히 투약기로부터 작용제의 유리특성을 개량하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다.

예컨대, 사용부위에 약제, 호르몬, 영양물, 살충제, 비료, 살균제 및 살진균제 같은 여러가지 생리적 작용제를 투여시키는 것은 당해 분야에 공지되었다. 광범위에 걸친 이러한 장치들은 사용부위에 질량 전달관계로 유지된, 투여시키고자 하는 작용제의 저장소를 포함한다. 작용제가 유리되는 속도는 특별히 정해지지않는 경우에는 단순히 물질을 사용부위에 놓아서 이것이 사용부위로 용해되거나 확산 또는 분산되게 함에 의하여 적당한 결과를 얻을 수 있다.

그러나 예컨대, 약제품, 살충제나 영양제가 포함되었거나 예상되는 형태로 장기간에 걸쳐 전달시키고자하는 경우는 ; 약제원으로부터 작용제의 유리속도를 보다 정밀하게 조절할 필요가 있다. 장치로부터 작용제의 유리를 아주 정밀하게 조절할 때에는 미국특허 제3,854,480호, 3,921,636호, 3,926,188호, 3,948,262호, 3,993,072호, 4,201,211호, 4,031,894호, 4,057,619호, 4,286,592호, 및 4,292,965호에 기술된 바와 같은 여러가지 구조를 요한다. 이러한 장치들은 유리속도를 조절하기 위하여 약제의 저장원과 사용부위사이에 장설된 유리속도 조절벽이나 막을 이용한다. 이러한 장치들은 유리속도를 정밀하게 조절할 수 있도록 설계할 수 있으나 이들의 구조는 비교적 복잡하고 이러한 복잡성은 장치의 제작원가를 상숭시킨다.

정확한 조절을 요하지 않는 다른 경우는 생리적 작용제를 크림, 연고, 겔이나 중합성 매트릭스내에 분산시켜서 이것을 사용부위에 놓아서 작용제가 확산에 의하여 이것으로부터 유리되도록 한 것들이 알려졌다. 전형적인 시스템은 미국특허 제4,024,871호, 3,342,183호, 및 3,598,127호에 기술된 바와같은 장치를 이용할수 있는 예컨대, 니트로글리세린, 항히스타민 및 스테로이드를 분산시키는데 사용된 여러가지 약제 크림과 겔을 포함한다.

포화농도 이상의 농도에서 매트릭스로부터 분산된 작용제의 유리속도는 광범위하게 연구 및 분석되었다(T.히구치, 현탁액내의 약제를 함유한 연고 기저물로부터 약제의 유리속도, 약학회지.Vo1.50, No.10, p.874-875(Oct.(1961) ; 및 T.히구치, 지속작용 약물처리의 매카니즘, 약학회지.Vo1.52, No.12, P.1145-1149(Dec, 1963)을 참조).

이러한 연구 논문들은 시스템으로부터 작용제 유리속도가 보통 작용하는 시간의 평방근

에 역비례로 변한다.

따라서, 이러한 시스템들은, 초기에는 빠른 유리속도를 나타내며, 점차적으로 비교적 빠르게 유리속도가 감소하며, 장치의 전체수명에 걸쳐 지속적인 특성이 있다 이러한 장치들은 작용제를 함유한 매트릭스를 단순히 만드는 것이므로 이들의 용도는 시간에 따른 이러한 유리속도 변화가 관용될 수 있거나 어떤 다른 요소가 신체에 의한 흡수속도를 조절하는(예컨대, 표피의 각질층 같은)데에만 한정된다.

작용제를 매트릭스를 통해 단순히 투약하는 것은 상당한 원가절감의 장점을 가지므로 속도조절막을 사용하지 않고 매트릭스 시스템의 유리특성을 개량하기 위한 많은 연구가 제안되었다. 기하학적 연구가 용해도와 확산계수간의 관계를 기준으로한 시스템으로 뉴욕의 아카데미 츨판사에서 1980년에 리차드 베커에 의해 출간된 생리작용 물질의 조절된 유리 및 치엔(Chien)둥에 의하여 약학회지 Vo1.63, No.4, p.515-519(April 1974)에 수록된 중합체 전달장치 Ⅱ로부터 조절된 약제유리 : 부분조절 및 매트릭스 조절된 약제유리 메카니즘간의 차이라는 논문에 제시된바 있다.

용질의 현탁액을 함유한 매트릭스로 구성된 매트릭스 시스템에서 ; 단위면적당 및 단위시간(t)당 주위에 전달된 질량(M)은 피크(Fick)의 법칙에 따르면 포화(Cs)에서 매트릭스내 용질의 농도와 매트릭스내 용질의 확산계수(D_s)의 직접함수이고 주위(h)에 걸친 거리의 역함수이다.

(dM/dt) =D_sC_s/h

히구치에 의하여 기술된 바와같이 작용제가 정상의 매트릭스내에 초기에는 균일한 농도로 현탁되었을 때, 작용제는 먼저 노출표면으로부터 유리되어 유리표면에 접한 매트릭스내에 현탁된 용질의 고갈을 야기시킨다. 이 지역내 용질의 농도가 포화농도까지 감소되자마자 고갈된 부위는 농도차가 형성된다. 이상적인 시스템에 대한 이러한 차는 유리표면에서는 0이고 고갈부위의 내면에서는 C_s범위이다.

작용제가 유리표면으로부터 연속적으로 유리될 때, 고갈부위의 두께는 증가한다. 이것은 약제가 유리되는 매트릭스의 표면과 상기 식에서 "h"의 값인 고갈부위의 내면간의 거리이다. h가 증가할 때, 고갈부위의 주위로부터 유리표면까지 흐르는데 작용제가 요하는 시간이 증가함에 의하여 단위시간당 표면에 전달되는 작용제의 양은 감소한다.

상기로부터, 유리표면으로부터의 거리가 증가할 때 매트릭스내 용질의 농도를 증가시킴에 의하여 고갈부위의 두께를 증가시켜 보충시키는 것이 제안되었다. 용질을 표면에 인접한 매트릭스의 일부로부터 걸러지게하는 미국특허 제3,923,939호; 중심과 외부층내에 분산된 작용제의 농도가 상이한(보다 높거나 낮은) 중심과 외부층으로 구성된 투여장치를 기술한 1977년 6월 15일에 공고된 남아연방특허 제728198호 및, 분산시키고자 하는 약제의 농도가 유리표면으로부터 증가하는 거리에 따라 증가하는 폴리아크릴레이트 필름을 포함하는 피부침투 약제 투여기를 기술한 1980년 5윌 20일에 출원된 남아연방특허 제80/3009호와 같은 여러가지 연구가 제시되었다.

이러한 연구들은, 장치의 유리특성을 개량한 한편, 매트릭스내에 분산된 용질의 상이한 농도를 가진 분리된 조성물을 갖게한 다음, 남아연방특허에서와 같이 최종 제품올 형성시키게 하던가, 또는 남아연방특허출원에서와 같이 기질상에 작용제의 부가적인 양을 침적시킴에 의하여, 또는 미국특허와 남아연방특허에서와같이 최종 손질된 장치의 표면을 추출함에 의하여 원하는 농도차를 얻기 위하여 요구되는 제조기술은, 우수한 성능을 가진 속도조절막의 시스템을 제조하는데 관련된 생산원가에 가까운 비용이 든다.

그러나, 본 발명에 따르면, 포화이상의 작용제 용질의 분산을 포함한 매트릭스 조성물을, 포화이하의 농도로된 용질을 포함한 매트릭스 조성물과 결합시켜, 실제 수명기간에 걸쳐

의 함수로서 변하지 않는 유리속도를 가진 작용제 투약장치 및 제조방법을 발명한 것이다. 본 발명인은 장치의 고갈부분내에 분산된 용질의 실제농도가 시간과 함께 일정하게 유지되며, 용질의 효과적인 농도가 시간과 함께 증가하거나, 다른 예정된 형태로 변하는 시스템을 설계함에 의하여 원하는 결과릍 달성할 수 있었다.

본 발명의 목적은, 개량된 유리특성을 가진 분산형태의 작용제 투약기를 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 실제적으로 포화이상의 일정한 농도로 매트릭스내에 현탁된 활성제 용질과, 상기 용질의 효과적인 농도를 시간과 함께 예정된 방법으로 변화시키기 위한 장치로 구성된 단일 작용제의 투약기를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 피부침투 전달 시스템에 사용하기 적당한 분산형태의 작용제 투약기를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 분산형태의 작용제 투약기를 제조하기 위한 방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 목적들은 첨부도면을 참조로 하는 다음의 기술로부터 보다 명백하게 될 것이다.

본 발명의 원하는 목적을 얻는 메카니즘을 보다 잘 이해시키기 위하여 종래의 분산형태로된 투여장치의 유리 메카니즘의 간단한 이론을 사용하고자 한다. 제1(a)도를 참조하면, 도시된 종래의 투약기(1)는 포화이상의 균일한 농도로 매트릭스(3)내에 분산된 작용제 용질(2)로 구성되었다.

분석의 목적을 위하여 상단면과 저면뿐만 아니라 전면과 배면올 코팅하거나 작용제 불투과성 물질로 밀폐하고 작용제의 유리만이 화살표로 나타낸 측면을 통하여 일어난다고 가정하자.

제1도에서 제1(a)도는 종래의 장치를 나타내며 제1(b),1(c) 및 1(d)도는 분산된 용질에 대한 용매내에

침적후 시간의 변화기간에서의 도면이며, 각 도면밀의 챠트는 해당하는 시간에 매트릭스내 용질의 대표적인 농도차를 나타낸다. 제1도에서, 약제는 양측면으로부터 유리되므로 농도차 챠트는 장치의 중앙에 대하여 대칭이다. 장치의 한 측면은 전면, 배면, 상단면 및 저면과 유사하게 투과할 수 없게 만들었다면, 작용제는 작용제 투과성 측면만을 통하여 유리가 일어나며 ; 농도차는 중앙선 밑의 챠트에 나타낸 바와같이 비대칭이 될 것이다.

제1도에서 용질(2)은 매트릭스(3)를 통하여 분산된 작용제 저장의 다양한 힝태로된 고체나 액체이다. 용질의 총 농도는 매트릭스내에 용해된 작용제에 대한 포화농도(C_s)보다 높고, 평형에서 매트릭스(3)는 용질로 포화된다.

제1(a)도에 도시된 바와같이 사용전 농도차는 신체를 통하여 균일하며, 실제 농도는 C_s보다 상당히 높은 C_A로 나타난다.

분산기(1)를 용매내에 침적시, 매트릭스의 표면으로부터 용매로 용질의 질량전달이 일어난다. 이러한 질량전달의 효과는 표면부위내 용질의 농도를 감소시킨다. 약제의 저장소가 고갈되었을 때 투약기의 표면에서Co=0로부터 고갈된 부위의 내부에의 C_s까지 범위의 농도차에서 연속적인 질량전달이 이루어진다. 시간이 경과함에 따라 유리표면내의 용질 저장소는 연속적으로 고갈되며 시간 t₁에서 고갈부위(4)는 두께 X₁을 갖고, 각 표면으로부터 내면으로 연장되어 이것을 통하여 약제가 유리된다.

이러한 고갈부위는 현탁된 용질이 고갈된 매트릭스(3)으로 구성되었고, 이것에 걸쳐 내부 부위에서의 C_s로부터 용매와 접촉한 표면에서의 0까지 농도가 감소하게 된다. 이러한 농도차는 제1(b)와 연관된 챠트에 도시되었다.

제1(c)도는 모든 현탁된 용질(2)이 고갈된 순간 직전 시간 t₂에서의 장치를 나타낸다. 농도차는 연관된 챠트에 나타냈고 고갈부위는 이 경우 장치의 총 두께의 절반인 최대 두께 X₂로 증가함을 나타낸다.

제1(a)-1(c)도에 나타낸 바와같이, 약제가 장치의 표면으로부터 투여될 때 용질의 농도가 C_s로부터 0까지 감소하는 고갈부위(4)의 두께는 시간과 함께 증가한다. 분산의 피크(Fick)의 법칙에 따라 질량 유동속도는 분산벽의 두께와 역으로 변하므로 ; 약제의 유동속도는 시간과 함께 감소하는 효과가 있다.

상술한 바와같이, 히구치 분석은 관계가

의 함수임을 나타낸다. 현탁된 모든 용질이 제1(d)도에 나타난 바와같이 고갈된 후, 벽의 두께가 일정한 한편 구동력을 나타내는 농도차 C-Co가 시간과 함께 감소하므로 상이한 관계에 따라 테일-엎(tai1-off)이 일어난다.

제4도에서 곡선 1-1은 제1도 실시예의 유리속도를 나타내고, 제1(a), (b), (c) 및 (d)도의 조건에 해당하는 유출은 이 곡선상에서 각각 t₀,t₁,t₂및 t₃로 도시되었다.

제2도를 참조하면, 현탁된 용질(2)의 농도가 연속적인 방법으로 매트릭스(3)내에서 표면에서의 포화이상의 첫번째 준위로부터 중앙에서 두번째의 보다 높은 준위까지 변하는 상기 남아연방 출원서에 기술한 바와같이 투여기(1)에 대하여서도 유사한 분석이 제공된다.

제2도에서 초기조건이 제2(a)도내에 도시되었고 용질(2)의 농도는 외부표면으로부터 중앙으로 균일하게 변한다. 제2(b)도는 침적시킨 다음 t₁에서의 같은 장치를 나타낸다. 도시된 바와같이, 두께 X₁의 고갈부위(4)가, 제1도와 유사한 방법으로 유리표면뒤에 창조되었다. 제1도와 2도간의 상당한 차이가 있는데 즉 고갈부위가 안쪽으로 전파될 때 고갈부위(4)의 전면에서 용질의 농도는 증가하는 것이다.

전면에 현탁된 용질의 양이 보다 많으므로 보다 많은 질량이 연속적으로 전달되어 전면의 농도를 포화준위로 감소시킨다. 그리하여 고갈부위의 전면에서 안쪽으로 전파되는 속도는 시간과 함께 감소되는 효과를 가져온다. 고갈부위(4)에 의하여 제공되는 분산벽의 두께는 연속적으로 감소속도로 증가함에 의하여 고갈부위의 증가된 두께로부터 기인된 증가된 저항을 부분적으로 보상한다. 제1도의 장치에서와 같은 총 용질 함유량을 가진 제2도의 실시예에서 유리속도 대 시간의 플로트가 제4도에서 곡선 2-2로서 도시되었다.

제2도의 장치는 제3도에 나타난 바와 같이 증가하는 농도의 2개나 그 이상의 층들을 함께 결합시킨 다층 투약기(1)의 한정된 경우를 나타낸다. 층(5)은 포화이상의 농도로 매트릭스(3)내에 분산된 용질(2)을 포함하고 층(6)과 층(7)은 각각 연속적으로 보다 높은 농도로 용질(2)을 함유한다. 제3도의 농도차 챠트는 고갈부위가 층(5)을 통하여 전파할 때 시간 t에서의 장치를 나타낸다.

제3도의 실시예에서 고갈부위가 안쪽으로 이동할 때 전파속도는 특별한 증분으로 변할 것이다. 전파속도는 충(5)을 통한 것이 가장 높고 ; 충(5)와 (6)간의 내면에서 전파속도는 층(7)과의 내면에 도달할 때까지 층(6)을 통하여 비교적 일정하게 되는 보다 낮은 속도로 감소된다. 이때 전파속도는 분산된 모든 용질이 고갈될 때까지 비교적 일정하게 남는 보다 낮은 속도로 감소될 것이다. 제3도에 도시된 시스템으로부터 유리속도의 플로트는 제4도에서 곡선 2-2와 밀접하도록 만들어졌다. 제4도에 도시된 바와같이 제2도 및 제3도의 장치는 단순한 분산 이상으로 유리속도가 개량되었는 데 이러한 개량은 유리속도 조절막을 사용하지 않고 얻었다. 그럼에도 불구하고 제2도 및 3도의 투약기는 현탁된 용질의 실제농도가 장치의 두께에 걸쳐 변화되기를 요구하며 이러한 요구는 제조공정의 복잡성과 원가상승을 야기시킨다.

그러나 본 발명에 따르면 단일 시스템으로 시간과 함께 보다 일정한 속도로 유리될 수 있는 시스템을 만들기 위하여 대표적인

관계로부터 유리속도를 변형시키거나 또는 시간과 함께 예정된 형태로 유리속도를 조절할 수 있음을 발견하였다. 이러한 결과는 고갈되지 않는 범위내에 분산된 용질의 실제농도를 일정하게 하므로서 고갈되지 않은 부위의 두께에 걸쳐 농도차가 있게 하는 장치를 제작하는데에 관련된 복잡성 및 원가상승요인을 제거할 수 있음이 본 발명에 따라 이룩되었다.

본 발명인은 이러한 결과를 초기배열에서 포화이하 농도로의 용질을 함유한 약제 유출부와 포화이상의 준위로 일정한 용질을 함유한 비유출부를 가진 투약기를 제공함에 의하여 이룩할 수 있었다. 본 발명인은 또한 유리전면에서 분산된 용해되지 않은 용질상의 효과적인 농도를 투약기의 두께부분에 걸쳐 연속적인 예정된 방법으로 시간에 따라 변화시키는 방법을 제공하였다. 본 명세서얘 사용된 "효과적인 농도"(C_e)란 용어는 다음 관계로 주어진다.

상기 식중애서 C_A는 매트릭스의 비고갈부내 용질의 실제 총농도이고, Cs는 비고갈부 매트릭스내 용질의 포화농도이며, C_D는 용해되지 않은 상과 비고갈부간에 용질의 농도차이고, A₀는 투약기(21w)의 총작용제 유리표면적이며, At는 시간(21tw)에서 고갈부의 이동전면에 노출된 비고갈부의 표면적이다.

상기 방정식 2는 장치의 조작중에 존재하는 동적조건을 정의한다. 사용전 정적조건은 다음과 같온 평균농도로서 유사한 방법으로 기술할 수 있다.

상기 식중애서

유리표면에 평행하고 유리표면으로부터 안쪽으로 어떤 거리 x에 배열된 가장표면에 걸쳐 매트릭스 물질내 용해되지 않은 용질상의 평균농도이고, C_D와 A₀는 상기에서 정의된 바와 같고, Ax는 상기 가정표면을 교차하는 비고갈부의 표면적이다. 본 발명에 따르면, x의 값이 투약기의 실제 두께부분에 걸쳐 증가할 때

는 증대에 반대로, 연속적으로 예정된 형태로 중가하는 장치를 제공한다.

본 발명인이 개발한 이러한 관계 및 장치는 다음의 설명으로부터 보다 명백하게 될 것이다. 제5(a)도에 도시된 바와같이 본 발명에 따른 한 투약장치(10)는 포화이상의 농도로 매트릭스(3)내에 분산된 용질(2)의 현탁액을 균일하게 함유한 비고갈부(11)로 구성되었으며 이 비고갈부(11)는 장사방형 단면을 갖고 포화이하농도의 용질을 가진 매트릭스(3)로 구성된 쐐기형 고갈부(12)사이에 샌드위치 되었다.

이것은 화살표로 나타낸 바와같이 도면의 평면에 수직으로 연장된 수직면을 통하여 작용체가 유리되기 적합한 직사각형 단면을 가진 투약기(10)를 형성한다. 이것은 제1도애 기술된 바와같이 상단면, 저면, 전면및 배면을 밀폐하거나 고팅함에 의하여 이루어진다.

본 발명의 적당한 실시예에서, 고갈 및 비고갈부를 형성하는 매트릭스 물질은 같으며, 이것은 본래 내면에서 적층유리릍 일으키지 않는 보다 균일한 구조를 만들며, 질량 이전에 대한 장벽으로서 작용할 수 있는 내면적 불연속성은 명백하지 않다. 이것은 또한 고갈 및 비고갈부가 같은 용해도 및 분산성을 갖게 함으로서 장치의 설계 및 분석을 간단하게 한다. 그러나 필요에 따라 고갈부는 비고갈부에서 사용한 것과 다른 매트릭스 물질을 사용할 수 있다.

방정식(3)의 조건은 비고갈부는 낮은 좌측 및 반대의 상부 우측 모퉁이를 형성하는 산에서만 유리표면과 교차하기 때문에 제5도의 실시예에 의하여 만whr된다. 그러므로 유리표면에서 Ax=0이고 방정식 3에 따라

는 0이다.

제5a도에서 유리표면의 안쪽으로 어떤 거리 X에서 유리면과 평행한 평면과 교차하는 비고갈부의 면적 Ax는 보다 크며(lxW)에 같게 된다. X가 최대인 중앙에서 A_X는 A_O와 같고

는 C_D와 같다.

원하는 형태를 가진 구조로 성형시킨 다음, 이들이 정화되기 전에 고갈부와 비고갈부를 함께 압축시켜 함께 결합시킨 후 원하는 길이로 절단하여 최종 제품을 만드는 제5도에 도시된 바와같은 장치를 만드는 데에는 여러가지 기술을 이용할 수 있다.

여러시간에서 투약기의 조건분석은 제1-3도의 장치에 대한 것과 유사한 방법으로 제5도의 장치를 만들수 있다. 그러나 제5(b), (c) 및 (d)도의 농도차 곡선의 수직축상에 나타난 실제농도 C_A대신에 ; 방정식 3에 정의된 바와같이 용해된 상의 농도와 평균농도

의 합인 조절된 농도가 도시되었다. 투약기가 시간간격을 변화시키기 위하여 싱크에 침적시킨 후, 이것의 조건을 추적하는데 제5(b), (c) 및 (d)도에 나타난 바와같이 도면내의 점선은 고갈부와 비고갈부 내면간의 초기배향을 나타낸다.

초기에 투약기를 용매내에 침적하였을 때 용질이 용질투과성 유리표면으로부터 확산될 것이다. 비고갈부(1)의 표면은 저부 좌측 및 상부 우측 모서리에서 만이 교차하므로 비고갈부의 이 부분만이 초기에 용질의 고갈이 이루어진다. 시간 t₁에서 고갈부위는 비고고갈부위(11)의 모서리로 완성시키는 제5(b)도에 나타난 위치 안쪽으로 전파된다. t₁에서 비고갈부위(11)의 외변은 비고갈부위로부터 질량전달의 현상이 (11)로 나타낸 바와같이 일어나는 고갈 및 비고갈부위 사이 내면의 길이를 중가시키는 유리표면으로부터 거리 X₁에 있게 될 것이다. 고갈 및 비고갈부위간의 내면애 걸친 질량전달은 제5(b) 및 (c)도에 점선과 실선의 차로 나타낸 바와같이 전체 표면에 다른 용질의 어떤 손실을 일으키는 복잡하고 3차원적 일지라도, 우위(적어도90%)는 w가 투약기의 폭인 l₁w로 정의된 범위에 걸쳐 유리된다. l₁w의 이러한 값은 시간 t₁에서 C_e를 계산하는데 사용된 방정식 2에서 A_t를 정의하며 이것의 값은 제5(b)도에서 C_e로서 도시되었다.

비고갈부위(11)의 변으로부터 유리표면까지의 거리 x₁의 중가로부터 결과된 용질의 유리에 대한 증가된 저항은 질량전달의 우위를 일으키는 고갈 및 비고갈부위간의 내면의 길이 l₁,을 증가시킴에 의하여 보상된다. 비고갈부위의 실제농도가 일정하다고 할지라도 내면의 길이가 보다 작을 때 이용할 수 있는것 보다 많은 용질을 질량전달에 이용할 수 있기 때문에 효과적인 농도 C_e가 증가한다. 이러한 효과는 다음 시간 t₂와 t₃에서의 장치를 나타낸 제5(c) 및 (d)도에서 볼 수 있는 바와같은 장치의 조작을 통하여 계속된다. 시간t₃에서 장치는 순간적 진행에서 비고갈부위(11)의 총고갈을 나타내며 t₃에서 고갈및 비고갈부위간의 주위 길이 l₃은 이 시간에 이 주위로부터 표면까지 거리 x₃일 때 최대이며 C_e3도 또한 최대이다. 그러므로 장치의 조작상중 관계는 아래와 같이 유지된다.

4) l_n/X_n

K

식중에서 K는 상수이다. t₃후 장치의 유리속도는 상기 실시예와 같이 된다.

제6도를 참조하면 본 발명에 따른 피부침투 전달장치(10)가 한 표면만으로부터 유리되는 것이 도시되었는데 이러한 시스템의 특성은 중앙선의 한면에 놓인 제5도의 장치부분으로 나타낸 특성과 유사하다. 제6도의 장치는 C_s이하 농도의 용질을 함유한 유출부(12)와 C_s보다 큰 농도로 매트릭스를 통하여 균일하게 분산된 용질 2를 가진 비유출부로 구성되었다. 용질손실을 방지하기 위하여 유리표면의 반대되는 비유출부의 표면에 폐쇄배면(6)을 만든다. 용질의 전달에 저항성이 거의 없는 접촉 접착부(7)를 고갈부위(12)의 약제유리표면에 만들어서 이것을 통하여 용질(2)이 표피로 전달된다.

부가적인 접착부를 사용한다면 이것은 당해분야에 공지된 침투강화제, 피부보호제, 방부제, 마취제나 맥파약같은 첨가제를 포함할 수 있다. 만일 유리표면이 고유한 접착성을 갖지 않는다면 표피에 용질 전달관계를 유지시키기 위하여 접착부에 올려놓는 밸크로(Velcro

밴드, 탄성밴드나 기타 수단이 될 수 있다. 나머지 측면은 밀폐하거나 코팅시켜 표면을 통한 용질의 유리를 방지한다. 장치(10)는 노출된 밀폐되지 않은 면을 통한 유출이 무시할 수 있을 만큼 층분히 얇은 것이 바람직하다.

제6(a), (b) 및 (d)도에서 고갈부위(5)와 비고갈부위(4)간의 내면배향이 변화되었다. 제6(b)1과 6(b)2도의 배열은 제6(c)1 및 6(c)2도의 것과 유사한 유리형태를 얻는다.

비고갈부위내에 같은 용질이 함유되었다고 가정하여 정확한 유리형태는 많은 변수에 따르는 한편 제6(b)도의 실시예는 제6(a)도의 실시예보다 큰 초기 유리를 가지므로 비고갈부위내 용질의 농도가 보다 낮기 때문에 장시간 동안 보다 느린속도로 유리되는 반면 제6(c)도의 실시예는 제6(a)도의 실시예보다 짧은 초기유리를 가지므로 비고갈부위내 용질의 농도가 보다 높기 때문에 보다 짧은시간 동안 보다 빠른 속도로 유리된다.

제7도를 참조하면 본 밭명에 따른 투약기의 다른 배열이 도시되었다. 제7(a), (b) 및 (c)도에서 작용제를 표피에 전달시키기 위한 본 발명에 따른 투약기(10)는 포화이상의 농도로 매트릭스(3)를 통하여 분산된 약제를 함유한 비고갈부위(11)위에 놓인 불투과성 배면(15)과 포화이하의 농도로 매트릭스(3)내에 분산된 약제를 포함한 고갈부위(12)로 구성되었다. 고갈부위의 매트릭스는 비고갈부위(11)의 매트릭스와 같거나 유사한 물질로 형성된다.

비록 고갈부위(13)에 대한 매트릭스 물질의 적당한 선택으로 표피에 결합하는 적당한 접착성을 얻었을지라도 장치의 피부접촉면에 접촉 접착총(14)을 고팅할 수 있다. 접착층에서 표피와 밀접한 접촉을 유지시키기 위하여 예컨대, 접착성 덮개, 탄성 밴드나 벨크로(Velcro

밴드 같은 다른 방법을 사용할 수도 있다.

제7(a), (b) 및 (c)도에서 내면배열의 적당한 선택에 의하여 얻을 수 있는 상이한 유리형태를 설명하기 위하여 고갈부위와 비고갈부위간의 내면배열을 변화시켰다. 제7(a), (b) 및 (c)도의 각 실시예에서의 비고갈부위(11)내에 함유된 총용질이 동일하다면 이 시스템으로부터의 유리형태는 제6(a), (b) 및 (c)도에서 관찰된 바와 같이 상호같은 일반적 관계를 유지한다.

제7도의 장치는 고갈 및 비고갈부위를 공동 압출성형하고 압출물을 불투과성 배면상에 올려 놓은 다음 연속적으로 형성된 제품을 원하는 크기로 절단시킴에 의하여 제작한다. 성형방법은 연속적 필름주형 방법이나 회분공정을 사용할 수 있다. 제8(a)도에는 랜드(17)와 홈(18)의 원하는 배열을 가진 기질이나 판(16)이 도시되었다. 제8(b)도에서 판은 예컨대, 다수의 적당한 형태로된 돌기가 장설되었다 .판(16)은 매트릭스를 제거할 수 있고 약제를 판상에 원하는 준위로 함유시킬 수 있도록 당해분야에 공지된 적당한 유리제로 처리된다. 그후 배면(15)을 상부 표면상에 놓고 그 곳에 결합시킨다. 배면을 가진 약제가 함유된 매트릭스를 주형으로부터 제거하여 기저로서 진환 및 사용하고 그 상에 고갈부위를 성형한다. 필요에 따라 접착층을 고갈부위와 완제품에 성형시키고 원하는 경도로 경화시킨 후 원하는 길이나 형태로 절단하여 종래의 방법으로 포장한다. 연속적 필름코팅 공정은 또한 원하는 형태를 매트릭스 기질내에 양각시킨 판을 대치시킨 적당한 형태로된 로울러를 사용할 수 있고 다른 부위는 양각된 기질상에서 연속필름 성형시킬 수 있다.

초기 투약을 비교적 고속으로 하고 연속 투약을 저속으로 전달시키고자 하는 용도에서는, 공지된 바와같이 접촉 접착부에 약제를 함유시켜 예컨대, 제6(a) 및 (b)도 또는 제7도에 도시된 배열을 가진 장치에 사용한다. 함유된 접착층이 없이 유사한 유리형태를 이루기에 적합하고 성형이나 주형공정에 의하여 만들어진 다른 배열이 제9도에 도시되었다. 투약기(10)는 불투과성 배면(15)상에 놓인 고갈 및 비고갈부위(12)와(11)로 구성되었으며 매트릭스 물질은 부가적인 접작부가 없이 표피에 접작될 수 있는 충분한 점성을 가진것으로 선택한다. 비고갈부위(11)의 피부접촉부(11a)는 초기 펄스투약량을 제공하기에 충분한 양의 약제를 함유한다. 펄스의 유출시 시스템은 남은 수명기간 동안 비교적 일정한 속도로 유리된다.

본 발명의 여러가지 실시예들을 평면구조의 형태로 설명하였으나 본 발명은 이것에 한정되지 않는데 예컨대, 제10도는 원통형 플러그 형태로된 본 발명에 따른 투약기(20)를 나타낸다. 투약기(20)는 포화이하의 농도로 분산된 용질을 가진 원통형 플러그를 포함하며 이 플러그는 원추형홈이 형성되어 그 안으로 포화이상의 균일한 농도로 분산된 용질을 가진 원추형 플러그(22)를 삽입시킨다. 이것의 유리표면을 제외한 전체 투약기(20)는 불투과성 코팅(23)으로 봉해졌거나 고팅되었다. 이 장치는 약제를 신체 구강내로 분산시키기 위한 좌약과 같이 사용하거나 또는 영양제나 비료를 원하는 부위에 분산시키는데 사용될 수 있다.

두 표면으로부터 유리될 수 있는 제10도의 것과 유사한 장치(30)는 고갈 및 비고갈부위(21)과 (22)를 포함한 원통형 자체를 단부-단부접촉으로 반대단부(24)가 유리표면으로 작용하는 불투과성 관(23)에 놓음에 의하여 제11도에 따라 간단히 제작될 수 있다. 제10도와 11도에서 몸체가 원추형플러그와 함께 원통형 외면을 가질때를 기술한 것이다. 예컨대, 사방형플러그와 함께 직사각형 프리즘 같은 다른 기하학적 배열을 사용할 수도 있다.

본 발명의 장치는 매트릭스와 용질물질의 여러가지 조항으로부터 만들어질 수 있으며 특정된 조합은 본 발명의 필수적 부분이 아니다. 특별한 조합은 당해 분야에 공지된 용해도, 침투성 및 화학적 양립성을 기초로 하여 선택될 수 있다. 특별히 적당한 매트릭스 물질들은 열경화성 및 가소성 중합체와 수용성 및 비수용성 겔을 포함한다. 적당한 물질은 당해 분야에 공지되었고 분산하고자 하는 약제와 분산시킬 부위에 따라 상술한 특허 미국특허 제3,923,939호에 기술되었다. 이 발명은 매트릭스와 용질의 어떤 특별한 조합에 한정되지 않으며 매트릭스와 용질의 조합은 용해도, 확산도 및 침투성이 특별한 크기의 장치로부터 특정용도에 원하는 효과를 발생시키는 범위로 하여 선택된다.

분산시키고자 하는 작용 약제 용질에 부가하여 여러가지 다른 물질을 작용제와 혼합시키거나 매트릭스에 분산시킬 수 있다. 즉 침투강화제, 진정제, 마취제, 산화방지제, 안정제, 삼투제나 기타 물질들이 분산시키고자 하는 기본약제에 혼합시킬 수 있다. 둘이나 그 이상의 일차 용질의 조합물도 동시에 분산시킬 수 있으며 분산된 용질이 물에 용해되지 않는 물질이라면 매트릭스내에 혼합시키며 액체는 밀폐된 빈 내부표면에 코팅되는 경향이 있다. 또한 고갈부위내의 빈공간의 형성을 방지하고 분산된 용질은 물로 대치된다.

다음 실시예들은 여러가지 특정된 실시예중 대표적인 것들이다.

실시예 1

40%의 비닐아세테이트 함량을 가진 40부의 에티렌 비닐아세테이트(EVA)를 2개의 로울 라버 밀(roll rubber mill)상에서 균일한 분산에 이루어질 때까지 60부의 하이드로코르티손 알콜과 혼합시키고 200mg의 이 분산액을 경사진 바닥면의 내부 용량으로 설계된 1인치 원형구강을 가진 예열된 주형내에 넣는다. 주형의 가장 깊은 부분은 0.75mm이다. 포화이상의 준위로 분산된 하이드로코르티손 알콜을 가진 원형, 쐐기형 필름이 30,000psi하에 65℃에서 5분간 성형시켜 얻어진다. EVA의 유사한 쐐기형 필름을 부하된 EVA쐐기의 상단에 놓아서 원통형 주형내에서 원통이 형성되도록 한다. 두 부품을1,000psi에서 1분간 결합시킨다. 깨끗한 중합체면으로부터 37℃의 물로의 1분간의 시험관적 약제 유리상태가 제12도에 도시되었다.

실시예 2

실라스틱(silastic

382를 함유한 테스토스테론(20% w/w)과 0.5% 도우 코닝 촉매 M의 혼합물을 실리콘 유리제가 코팅된 제9도의 쐐기형판상에서 3mm 깊이로 성형한다. 3mm 깊이는 3mm 피크-피크거리를 가진 쐐기의 피크 바로 위이며 쐐기각은 수평에 대하여 45。이다. 경화후 약제-중합제 혼합물이 판으로부터 유리되여 쐐기형 측면상과 수평으로 놓는다. 테스토스테론 없이 실라스틱(silastic

382+0.5% 도우 코닝촉매 M을 약제 혼합물의 상단에 쏟고 경화시커 3mm보다 약간 큰 두께를 가진 단일체를 만든다.

물과 접촉된 약제 유리 실라스틱 면과 함께 37℃하의 유리중량내에 넣고 약제/중합체 전면과 측면을 불투과성 벽으로 밀폐하였을 때 장치는 테스토스테론을 적어도 12개월간 약 1.5μg/cm²hr의 속도로 유리시킨다.

실시예 3

3% wt의 미세화된 프로게스테론을 0.5%의 도우 코닝 촉매 M을 함유한 도우 코닝의 약급 실라스틱(silastic

382와 충분히 혼합하고 이 혼합물을 기저의 상부 모서리의 준위에 대한 수평에서 5°43' 각도로된 2cm 직경의 주형내에 쏟은 다음 실온에서 30분간 경화시킨다. 용기를 수평으로 놓고 프로게스테론 부재하의 같은 실라스틱 혼합물로 2mm깊이까지 채운 후 다시 실온에서 30분간 경화시킨다. 이것을 피부상에 놓았을 때 시스템은 프로게스테론을 약 7μg/crn²hr의 속도로 3주간 유리시킨다.

실시예 4

50분의 미세화된 프로프란올올을 균일한 분산이 이루어질 때까지 두개 로울 라버 밀상에서 49부의 폴리이소부티렌(분자량 400,000)과 1부의 폴리에틸렌글리콜 1000과 혼합시키고 이 혼합물을 50℃로 가열된 쐐기형 주형내에 넣고 30,000psi에서 5분간 압축시킨다. 폴리이소부티렌의 유사한 쐐기헝 필름을 쐐기형의 상기 필름상에 놓고 1mm 두께의 슬라브를 만든다. 상기 두 부품을 1000psi 압력하에 1분간 가압하여 자체결합시킨다. 중합체 전면으로부터 물로 37℃에서의 실험실적 약제유리는 2일간 약 80μg/cm²hr이다.

실시예 5

실시예 3의 프로게스테론을 함유한 실라스틱을 외단부에서 직경이 1cm인 원추형 요홈을 갖고 0.99cm의 깊이까지 몸체로 연장된 직경이 1cm이고 길이가 4cm인 원통형 플러그로 성형된다. 상기 요홈을 실시예 3의 약제 유리 실라스틱 물질로 채우고 실온하에서 30분간 경화시킨다. 이렇게 제조된 원통형 플러그를 노출된 약제 유리표면을 가진 불투과성 열수축 폴리에틸렌 컵내애 넣고 컵을 가열하면 플러그 둘레에서 수축될수 있다. 최종제품은 프로게스테론을 5μg/hr의 속도로 적어도 1년간 유리시킬 수 있는 좌약이다.

본 발명을 기술하는 동안 본 발명의 범위로부터 이탈됨이 없이 당해 분야의 기술자에 의하여 여러가지 변형이 이루어질 수 있음은 명백하므로 본 발명은 다음의 청구범위에 의하여서만이 제한된다.

Claims (24)

1. (a) 매트릭스 물질내에 포화이상의 농도로 작용제를 함유한 매트릭스 물질로 구성된 적어도 한개의 비고갈부분과; (b) 매트릭스 물질내에 약제의 포화농도 보다 크지 않는 농도로 약제를 함유한 매트릭스 물질로 구성되고, 약제를 주위에 유리시키고자 하는 표면과 비고갈부분의 실제 부위사이에 배치하였고, 고갈부분과 비고갈부분간의 내면이 유리표면으로부터 불균일한 거리에 배치된 적어도 한개의 고갈부분으로 구성된 작용약제를 사용부위로 유리시키기 위한 투약기.
2. 청구범위 1항에 있어서, 상기 내면이 유리표면에 대해 경사진 평면내에 배치된 바의 투약기.
3. 청구범위 1항에 있어서, 비고갈부분이 2개의 고갈부위 사이에 배치되고 작용제가 2개의 유리표면을 통하여 유리되는 바의 투약기.
4. 청구범위 1항에 있어서, (a) 상기의 비고갈부분이, 비고갈부분의 표면으로부터 인접한 약제 유리표면으로 수렴하는 방법으로 안쪽으로 연장된 적어도 한개의 요홈을 가진 동체의 형태이고 (b) 고갈부분이상기 요홈내에 배치된 바의 투약기.
5. 청구범위 4항에 있어서, 약제가 유리되는 표면과 다른 투약기의 위면에 배치된 약제 불투과성 벽을 포함하는 바의 투약기.
6. 청구범의 4항에 있어서, 투약기가 원통형 외면을 갖고 요홈이 원추형인 바의 투약기.
7. 청구범의 4항에 있어서, 유리표면이 고갈부위 근처의 동체표면인 바의 투약기.
8. 청구범위 4항에 있어서, 비고갈부분이 다수의 요홈이 장설된 평면구조인 바의 투약기.
9. 청구범위 6항에 있어서, 요홈이 다수의 홈을 포함하는 바의 투약기.
10. 청구범위 6항에 있어서, 요홈이 마수의 결각을 포함하는 바의 투약기.
11. 청구범위 1항에 있어서, 고갈 및 비고갈부분의 매트릭스 물질이 동일한 바의 투약기.
12. 청구범위 1항에 있어서, 유리표면이 고갈부분에 가장 인접한 투약기의 전면에 있는, 작용제가 일차적으로 한면만을 통하여 유리되기에 적당한 바의 투약기.
13. 청구범위 12항에 있어서, 피부에 약제 전달관계로 유리표면을 유지하기 위한 장치를 포함한 약제를 피부에 투약하는 바의 투약기.
14. 청구범위 13항에 있어서, 피부에 약제 전달관계로 유리표면을 유지시키기 위한 장치가 고갈부분의 접착성을 포함하는 바의 투약기.
15. 청구범위 13항에 있어서, 유리표면을 피부에 약제 전달관계로 유지시키기 위한 장치가 유리표면상에 약제 투과성 접촉 접착제를 포함하는 바의 투약기.
16. 청구범위 13항에 있어서, 유리표면 반대쪽에 있는 투약기의 표면상에 약제 불투과성 코팅함을 더 포함하는 바의 투약기.
17. 청구범위 1항에 있어서, 유리표면을 고갈부분에 접한 투약기의 외표면의 예정된 부분으로 제한하기위한 장치를 포함하는 바의 투약기.
18. 청구범위 17항에 있어서, 제한장치가 유리표면이 아닌 투약기의 외부 일부상에 배열된 약제 불투과성벽을 포함하는 바의 투약기.
19. 청구범위 17항에 있어서, 제한장치가 유리표면 이외의 노출 표면적이 유리표면적과 비교하여 아주 적은 배열을 포함하는 바의 투약기.
20. (a) 매트릭스 물질내 작용제의 포화농도 보다 높은 균일한 농도로 작용제를 함유한 매트릭스 물질로구성된 적어도 한개의 비고갈부분과 (b) 매트릭스내 약제의 포화농도 보다 크지 않은 농도로 약제를 함유한 매트릭스 물질로 구성된 적어도 한개의 고갈부분과, 상기 고갈부분은 약제가 주위로 유리되는 표면과 비고갈부분의 실제 부분사이에 배치되었고, 투약기내 작용제의 평균농도가 유리표면으로부터의 거리와 함께 증가하는 한편 비고갈부분내 작용제의 농도는 일정하게 되도록 고갈 및 비고갈부분을 배열시킨 작용제를 조합하여 사용부위에 작용제를 유리시키기 위한 투약기.
21. (a) 작용제의 포화농도 보다 높은 일정한 농도로 매트릭스 물질내에 작용제의 분산액을 만들고 (b) 작용제의 포화농도 보다 작은 농도로 작용제를 함유한 작용제 고갈 매트릭스 물질을 만들며 (c) 비고갈부분을 고갈부분에 결합시켜 유리표면에 인접 배치된 고갈부분을 가진 동체를 만들며, (d) 투약기내 작용제의 평균농도가 투약기의 두께의 실제 부분에 걸쳐 유리표면으로부터의 거리에 따라 증가하도록 고갈부분과 비고갈부분을 배열시킴을 특징으로 하는 약제 고갈부분과 약제 비고갈부분으로 구성되고, 약제 고갈부분은 유리표면에 인접 배치된 적어도 하나의 유리표면에서 약제를 사용부위에 유리시키기 위한 작용제 투약기의 제조방법.
22. 청구범위 21항에 있어서, 작용제 불투과성 고팅을 유리표면에 반대인 동체표면상에 결합시키는 단계를 포함하는 바의 방법.
23. 청구범위 21항에 있어서, 동체가 고갈부분과 비고갈부분의 동시 압출에 의하여 형성하는 바의 방법.
24. 청구범위 21항에 있어서, 동체가 고갈 및 비고갈부분중의 하나를 다른 것 상에 성형시킴에 의하여 형성되는 바의 방법.

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