KR900006099B1

KR900006099B1 - 벤즈아제핀 설폰아미드 화합물

Info

Publication number: KR900006099B1
Application number: KR1019880003152A
Authority: KR
Inventors: 에드워드 크로스 피터; 에드먼드 애로우스미스 존
Original assignee: 화이자 인코퍼레이티드; 알렌 제이. 스피겔
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1988-03-24
Publication date: 1990-08-22
Also published as: CN1023644C; HU199124B; NO881314L; PL153455B1; FI85468B; DK160488A; IL85822A; JPS63255267A; PL271379A1; PT87048B; SU1579456A3; IE880884L; DK170890B1; EP0284384B1; PT87048A; CA1294273C; AU583763B2; NZ224017A; IE61070B1; DD280965A5

Abstract

내용 없음.

Description

벤즈아제핀 설폰아미드 화합물

본 발명은 항부정맥제인 벤즈아제핀 설폰아미드 및 이의 중간체에 관한 것이다.

본 발명의 항부정맥 화합물은 심근 및 통도 조직에 있어서의 작용 유효 기간을 연장시켜 주므로써 조기 자극에 대한 내화도를 증진시킨다. 따라서, 이들 화합물은 바우건 윌리엄즈(Vaughan Williams)의 분류에 따른 제 III부류 항부정맥제이다(AntiArrhythmic Action, E.M.Vaughan Williams, Acadmic press, 1980). 이들은 생체내 및 시험관내에 있어서 심방, 심실 및 통도 조직에 효과적이므로 심방 및 심실세동을 포함하여 다양한 심실 및 상실성 부정맥증의 예방 및 치료에 유용하다. 이들은 자극이 전도되는 속도를 변경시키지 않기 때문에, 부정맥증을 촉진 또는 악화시킬 성향이 현존 약제(대개 제I부류)보다 덜하고, 또한 신경학적 부작용을 덜 유발한다. 몇몇 화합물들은 또한 얼마간의 양성 변력성의 활성을 가지고 있어 심장 펌프기능이 손상된 환자에게 특히 유리하다.

따라서 본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

상기식에서, R¹은 수소, C₁-C₄알콕시이고; X는 산소,

또는 직접 결합이며; R²및 R³는 동일하거나 상이하고, 각각 C₁-C₄알킬이며, 단 X가 -NHCO-인 경우 R²및 R³는 동일하다.

일반식(I)의 화합물은 항부정맥제이다. 바람직한 알킬 및 알콕시 그룹은 메틸 및 메톡시이다. R¹은 바람직하게는 수소, 메틸 또는 메톡시이다. R¹은 가장 바람직하게는 수소이다. R²및 R³는 바람직하게는 동일하며 또한 바람직하게는 메틸이다. X는 바람직하게는 산소 또는 직접 결합이다.

가장 바람직하게는, R¹은 수소이고, R²및 R³는 메틸이며, X는 산소 또는 직접 결합이다. 바람직한 개개의 화합물은 구조식 (IA)을 갖는다.

본 화합물은 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀인

의 유도체로서 명명된다. 그외에, 본 발명은 화학식 3의 중간체를 포함한다.

상기식에서, R¹은 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고; (a) X는 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고, R^a및 R^b는 동일하며 -NO₂또는 -NH₂이거나 ; (b) X는 산소 또는 직접 결합이며, R^a는 -NO₂이고 R^b는 -NH이다. 또한 본 발명의 범주내에 일반식(B) 및 (C)의 중간체도 포함된다.

상기식에서 R^c는 -NO₂, -NH₂또는 -NHSO₂(C₁-C₄알킬)이고 ; R₂는 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같다. R²및 R³가 동일한 일반식(I)의 화합물은 다음 반응 순서에 따라 상응하는 디-아미노 화합물을 아실화하여 제조할 수 있다.

임의로 산 수용체의 존재하에, (C₁-C₄알킬·SO₂)₂O, C₁-C₄알킬·SO₂Cl 또는 C₁-C₄알킬·SO₂Br

아실화는 전형적으로, 임의로 트리에탈아민, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 피리딘 또는 N-메틸모르풀린과 같은 산 수용체의 존재하에, 약 실온에서 적합한 유기용매, 예를 들어, 염화메틸렌, 피리딘 또는 N-메틸모르폴린 중에서 수행한다. 사실상, 용매 및 산 수용체 모두로 작용하는 피리딘 또는 N-메틸모르폴린중 C₁-C₄알칸설폰산 무수물 또는 설포닐 클로라이드를 사용하여 아실화를 수행하는 것이 바람직하다. 명백히 2당량 이상의 아실화제가 사용되어야 한다. 이어서 일반식(I)의 생성물은 통상적으로 분리 및 정제할 수 있다.

화학식 6의 출발 물질은 하기 제법에서 상세히 설명되는 바와 같은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 반응 경로는 하기와 같이 도식적으로 설명할 수 있다.

(a) X가 산소 또는 직접 결합인 화학식 6의 출발물질을 하기 경로에 의해 제조할 수 있다:

상기식에서, R¹(화학식)은 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고, X는 산소 또는 직접 결합이다.

상기 반응도식의 제2단계에서는, 요오드화나트륨 촉매의 사용이 바람직하나 필수적이지는 않다. 할로겐 이외의 이탈 그룹, 예를들어, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시도 또한 사용할 수 있다. 탄산칼륨과 같은 산 수용체의 존재가 바람직하다. 탄산나트륨 또는 중탄산 나트륨과 같은 다른 산 수용체도 또한 사용할 수 있다.

(b) X가 산소 또는 직접 결합인 화학식 6의 출발물질은 또한 다음 경로에 의해 제조할 수 있다:

상기식에서, R¹은 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고; X는 산소 또는 직접 결합이다.

(c) X가 -NHCO-인 화학식 6의 출발물질은 하기 경로에 의해 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹은 일반식(I)에 대해 정의된 바와 같다. X는 산소 또는 직접 결합이고 R²및 R³는 동일하거나 상이한 일반식(I)의 화합물은 하기 일반적 반응도식에 따라 제조할 수 있다:

이러한 방법은 알칸설폰아미도 그룹이 동일하거나 상이한 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 분명히 사용할 수 있다.

상기식에서, R¹, R², R³는 일반식(I)에서 정의된 바와 같고, X는 산소 또는 직접 결합이며, Q는 이탈 그룹이다. 전형적 이탈 그룹으로는 클로로, 브로모, 요오드, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 및 톨루엔설포닐옥시를 포함한다.

반응은 전형적으로 환류 온도까지의 온도에서, 적합한 유기용매, 예를 들어, 에탄올, 메탄올 또는 아세토니트릴 중에서 트리에틸아민, 중탄산 또는 탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 산 수용체의 존재하에서 수행한다. 이어서 생성물은 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

7-메탄설폰아미도-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀의 제조는 제법 1 및 18 내지 21에 기술되어 있다. 고급의 알칸설폰아미도 유도체(III)은 최종 전 단계에서 적절한 알칸설포닐 클로라이드를 사용하여 유사하게 제조할 수 있다. 출발물질(IV)는 공지된 화합물(참조 : 예 유럽 특허출원(EP-A) 제0245997호)이거나 또는 당해 분야 기술자들에게 공지된 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 베실레이트 및 P-톨루엔설포네이트 염과 같은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비-독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 산부가염을 포함한다. 화합물은 또한 금속염을 형성하며, 이의 바람직한 예로는 알칼리 토금속 및 알칼리 금속염이다. 나트륨 및 칼륨 염이 가장 바람직하다. 염은 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.

심방 내화도에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위하여, 기니아 피그의 우측 반심방을 생리학적 염 용액을 함유한 용조에 장치하고, 한쪽 끝을 힘 변환기에 연결시킨다. 조직들을 필드(field) 전극을 사용하여 1Hz의 진동으로 자극시킨다. 유효 내화 기간(ERP)는 매 8번째 기본 자극(S₁)후 조기 자극(S₂)을 도입하여 측정한다. SiS₂커플링(coupling) 간격은 S₂가 전파 반응을 재현성 있게 유도해낼 때까지 점진적으로 증가시킨다. 이를 ERP로서 정의한다. ERP를 25%(ED₂₅) 증가시키기에 필요한 화합물 농도를 이후 결정한다.

ERP는 또한 생리학적 염 용액에서 배양한 기니아 피그우측 유두근에서도 또한 측정된다. 양(兩)극 전극을 사용하여 한쪽 말단에서 근육을 자극시키고 단극 표면전극을 통해 반대편 말단에서 전파 일렉트로그램을 기록한다. 초자극 기법을 사용하여 상기와 같이 ERP를 측정한다. 전도 시간은 자극 인위구조 및 일렉트로그램의 피이크 사이의 간격을 측정하여 계수형 저장 오실로스 코오프로부터 얻는다(즉, 근육의 길이를 따라 전해질 자극에 대해 요구되는 시간).

심방 및 심실의 ERP는 심방 또는 우심실을 일정한 속도로 유지시키는 동안 초자극 기법으로 마취되거나 의식있는 개에서도 또한 측정한다.

일반식(I)의 화합물은 단독으로 투여할 수 있으나 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약제학적 실행성을 고려하여 선택된 약제학적 담체와의 혼합물로 투여할 수 있다. 이들은 부정맥증으로 고통받는 환자 및 또한 부정맥증으로 진전될 소지가 있는 환자에게 예방적으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유한 정체 형태로, 단독 또는 부형제와 혼합한 캅셀제로, 또는 감미제 또는 발색제를 함유한 엘릭서 또는 현탁제 형태로 경구투여할 수 있다. 이들은 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하로 주사할 수 있다. 비경구적 투여의 경우, 이들은 다른 용질, 예를 들어, 용액을 등장액으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코즈를 함유한 무균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 심방 및 심실 세동을 포함하여 심실 및 상실성 부정맥증과 같은 심장의 병리상태를 치유적 또는 예방적 처치에 있어 사람에게 투여하기 위하여, 일반식(I) 화합물의 경구적 투여량은 평균 성인 환자(70kg)에 대하여, 1일 4회까지로 분할된 투여량으로 1일 1내지 75mg의 범위임이 예상된다. 정맥내 투여에 대한 투여량은 필요에 따라 단일 투여량당 0.5 내지 10mg 범위인 것으로 예상된다. 심한 심장 부정맥증은 신속한 전환을 정상적 리듬으로 또는 캅셀제는 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체중에 활성 화합물 1내지 25mg을 함유한다.

따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기에 정의된 바와같은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명은 인체에 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 정의한 바와 같은 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는 인체의 심장부정맥증을 예방 또는 경감시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 특히 부정맥제로서 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

본 발명은 또한 심장 부정맥증을 예방 또는 경감 시키기 위한 약제를 제조하기 위한, 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.

하기 실시예들은 일반식(I)의 화합물의 제조를 설명하며, 여기에서 모든 온도는 ℃이다.

[실시예 1]

7-메탄설폰아미도-3-(2-[4-메탄설폰아미도펜옥시]에틸)-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀, 유리 염기 및 염산염

메탄설폰산 무수물(0.2㎖)을 0℃로 냉각된 피리딘(30㎖)중 7-아미노-3-(2-[4-아미노펜옥시]에틸)-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(0.37g)의 용액에 가한 다음, 72시간동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 3회, 염수로 3회 세척한다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과시킨 다음, 진공중에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 메탄올을 (0% 내지 5%) 함유하는 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카상에서의 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 반고형물을 수득하고, 이를 에테르로 연마하고, 여과시킨 다음 건조시켜 무정형 분말로서 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 0.19g, 융점 : 불분명함.

C₂₀H₂₇N₃O₅S₂에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 53.05, H; 6.1, N; 8.9

계산치 : C; 53.0, H; 6.00, N; 9.3

¹H-N.m.r.(CDCl₃) : δ=7.2(d, 2H) ; 7.05(q, 2H) ; 7.00(s, 1H) ; 6.9(d, 2H) ; 4.1(t, 2H) ; 3.00(t, 2H) ; 3.00(s, 3H), 2.95(s, 3H) ; 2.9(m, 4H), 2.8(m, 4H).

상기 반응은 실온에서 에탄올중 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 반복하여 유사한 결과를 얻는다.

0℃로 냉각된 N-메틸모르폴린(700㎖)중 7-아미노-3-(2-[4-아미노펜옥시]에틸)-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(83g)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(70.3g)을 45분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 15℃로 가온하고, 추가로 메탄설포닐 클로라이드(14.6g)을 가한다. 무거운 침전으로부터 용매를 물(300㎖)에 가만히 따른다. 수성 용액을 에틸아세테이트(2×500㎖)로 추출한다. 침전을 합한 유기 추출물에 용해시키고, 물(2×500㎖)로 세척한 다음, 건조(MgSO₄)시키고 진공중에서 증발시킨다. 생성되는 오일을 2.5M 수산화나트륨(400㎖)을 함유하는 메탄올(500㎖)에 용해시키고 40℃에서 1/2시간동안 교반한다. 메탄올을 진공중에서 증발시키고 수성층을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한다. 수성층을 물(1000㎖)로 희석시키고 진한 염산을 사용하여 pH 6.5로 조정한다. 생성되는 침전을 입제화하고, 여과시킨 다음, 물로 세척하고, 60℃에서 진공중에서 건조시킨다. 수득량 : 110.4g. 생성물을 공업적 메틸화 정제(1100㎖) 및 메탄올(1320㎖)로 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 73.5g, 융점 : 221℃

C₂₀H₂₇N₃O₅S_2·HCl에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 48.9, H; 5.8, N; 8.6, S; 13.0

계산치 : C; 49.0, H; 5.8, N; 8.6, S; 13.1

[실시예 2]

7-메탄설폰아미도-3-(4-메탄설폰아미도페네틸)-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

융점이 184내지 187℃인 표제 화합물을 상응하는 디-아미노 화합물을 메탄설폰산 무수물로 아살화하여 반응시간이 16시간임을 제외하고는 실시예 1 방법(A)와 유사하게 제조한다. 용매화물을¹H-n,m,r 스펙트로 스코피로 검출하고 정량한다.

C₂₀H₂₇N₃O₄S_2·1/10CH₂Cl₂에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 53.9, H; 6.0, N; 9.3

계산치 : C; 54.1, H; 6.15, N; 9.4

¹H-N.m.r.(DMSO d₆) : δ=9.55(br s, 2H) ; 7.1(q, 4H) ; 7.05(d, 1H) ; 6.95(s, 1H) ; 6.90(d, 1H) ; 2.95(s, 6H) ; 2.8(br s, 4H) ; 2.65(m,δ 8H).

[실시예 3]

7-메탄설폰아미도-3-[2-(4-메탄설폰아미도-2-메톡시-벤즈아미도)에틸]-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

메탄설포닐 클로라이드(0.155㎖)을 0℃로 냉각된 피리딘중 7-아미노-3-[2-(4-아미노-2-메톡시벤즈아미도)에틸]-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 18시간동안 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 수성중탄산나트륨으로 3회 및 염수로 3회 세척한다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하고, 이로부터 박층 크로마토그라피에 의해 약간의 미반응 출발물질의 존재가 감지된다. 따라서, 오일을 피리딘중에 용해시키고 메탄설포닐 클로라이드(0.05㎖)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반한다. 이어서 용매를 진공중에서 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 3회 및 염수로 3회 세척한다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 오일을 수득한다. 이어서 생성되는 오일을 메탄올을 함유(0% 내지 5%)하는 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카상에서의 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하고, 생성물-함유 분획을 합하고 진공중에서 증발시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득한다.

수득량 0.32g

C₂₂H₃₀N₄O₆S₂에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 51.7, H; 6.0, N; 10.6

계산치 : C; 51.7, H; 5.9, N; 11.0

¹H-N.m.r.(CDCl₃)δ=8.4(br s, 1H) ; 8.25(d, 1H) ; 7.1(d, 1H) ; 7.05(s, 2H) ; 7.0(d, 1H); 6.8(d, 1H) ; 4.0(s, 3H) ; 3.6(m, 2H) ; 3.1(s, 3H) ; 3.05(s, 3H) ; 2.95(br s, 4H) ; 2.7(br s, 6H).

[실시예 4]

7-메탄설폰아미도-3-[2-(4-메탄설폰아미도-3-메틸펜옥시)에틸]-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

0℃로 냉각된 피리딘(30㎖)중 7-아미노-3-[2-(4-아미노-3-메틸펜옥시)에틸]-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(0.36g)용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.18㎖)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 포화된 수성 중탄산나트륨으로 3회 및 염수로 3회 세척한다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고 여과시킨 다음, 진공중에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드로 연마시켜 고체를 수득한다. 고체를 에탄올/에틸아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 0.28g, 융점 : 173 내지 174℃

C₂₁H₂₉N₃O₅S₂에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 54.3, H; 6.3, N; 8.7

계산치 : C; 53.9, H; 6.25, N; 9.0

¹H-N.m.r.(DMSO d₆) : δ=7.15(d, 1H) ; 7.05(d, 1H) ; 6.95(s, 1H) ; 6.90(d, 1H) ; 6.85(d, 1H) ; 6.75(dd, 1H); 4.05(t, 2H) ; 2.95(s, 3H); 2.90(s, 3H) ; 2.85(t, 2H) ; 2.8(br s, 4H) ; 2.7(br s, 4H) ; 2.3(s, 3H).

[실시예 5]

(실시예 2에 대한 다른 방법)

7-메탄설폰아미도-3-(4-메탄설폰아미도페네틸)-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀의 제

7-메탄설폰아미도-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(0.21g), 4-[2-(메탄설포닐옥시)에틸]메탄설폰아닐리드(0.26g)(참조 : 유럽 특허 출원(EP-A)제0245997, 제조법 7) 및 트리에틸아민(0.12㎖)를 에탄올중에서 환류 온도로 24시간동안 가열한다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨, 염수 및 물로 세척한다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공중에서 증발시킨다음, 잔류물을 메탄올(0% 내지 5%)을 함유하는 메틸렌 클로라이드로 용출하는 실리카상에서의 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고 증발시켜 고체를 수득하고, 이륜 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 0.05g, 융점 : 190 내지 193℃.

C₂₀H₂₇N₃O₄S₂에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 55.1, H; 6.3, N; 9.4

계산치 : C; 54.9, H; 6.2, N; 9.6

하기의 제법들은 상기 실시예들에서 사용된 특정 출발물질들의 제조를 설명한다. 모든 온도는 ℃이다.

[제법 1]

7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(1g)(참조 : P.Ruggli et al., Helv. Chem. Acta, 18, 1388[1935])을 -10℃까지 냉각된 교반된 발연 질산(25㎖, 밀도 1.5gm/㎖)에 천천히 적가한다. -10℃에서 1시간 동안 교반을 계속한 다음, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 침전을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 표제화합물을 질산염으로 수득한다. 수득량 : 1.4g. 샘플을 물로부터 재결정화한다.

C₁₀H₁₂N₂O_2·HNO₃에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 46.9, H; 5.4, N; 16.6

계산치 : C; 47.05, H; 5.1, N; 16.5

질산염 대부분을 물에 현탁시키고, 냉각시킨 다음, 5M 수산화나트륨으로 중화시키고 여과에 의해 침전을 수거하고, 물로부터 재결정화한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 0.6g, 융점 : 53 내지 56℃.

C₁₀H₁₂N₂O₂에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 62.9, H; 6.45, N; 14.8

계산치 : C; 62.5, H; 6.3, N; 14.6

[제법 2]

7-니트로-3-(2-[4-니트로펜옥시]에틸)-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

아세토니트릴(50㎖)중 7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(0.7g), 2-[4-니트로펜옥시]에틸 클로라이드(0.73g)(참조 : C.A.[1955], 49, 3163e), 요오드화 나트륨(0.5g) 및 탄산칼륨을 환류하에 3일 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 물로 1회, 탄산나트륨으로 1회 및 염수로 2회 세척한다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공중에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 메탄올을 함유(0% 내지 1%)하는 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 생성물-함유분획을 합하고 진공중에서 증발시켜 생성물을 오렌지색 오일로서 수득한다.

수득량 : 1.0g

C₁₈H₁₉N₃O₅에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 60.5, H; 5.5, N; 11.9

계산치 : C; 60.5, H; 5.4, N; 11.8

[제법 3]

7-니트로-3-(4-니트로페네틸)-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀 반수화물

7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(0.5g) 및 4-니트로페네틸 브로마이드(0.6g)를 반응시켜 제법 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하며, 18시간의 환류후 표제 화합물이 오일로서 수득된다.

수득량 : 0.29g

C₁₈H₁₉N₃O_5·1/2H₂O에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 61.7, H; 5.5, N; 12.1

계산치 : C; 61.7, H; 5.75, N; 12.0

[제법 4]

7-아미노-3-(2-[4-아미노펜옥시]에틸)-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

7-니트로-3-(2-[4-니트로펜옥시]에틸)-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(0.42g)을 4시간 동안 5% pd/c를 함유하는 에틸 아세테이트중에서 수소 대기[344.7kPa(50p.s.i.)]하에 실온에서 교반한다. 이어서 촉매를 여과하여 제거하고 여과물을 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하며, 이는 추가의 정제없이 직접 사용한다.

수득량 : 0.3g

¹H-N.m.r.(CDCl₃) : δ=6.9d(d, 1H) ; 6.7(q, 4H) ; 6.45(q, 2H) ; 4.05(t, 2H) ; 2.95(t, 2H) ; 2.80(m, 8H).

[제법 5]

7-아미노-3-(4-아미노페네틸)-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

표제 화합물을 상응하는 디-니트로 화합물을 수소화하여 제법 4와 유사하게 제조한다.

¹H-N.m.r.(CDCl₃) : δ=7.02(d, 2H) ; 6.9(d, 1H) ; 6.65(d, 2H) ; 6.5(s, 1H) ; 6.45(d, 1H) ; 2.9(br s, 4H) ; 2.7(br s, 8H).

[제법 6]

2-메탄설포닐옥시에틸 아지드

메틸렌 클로라이드(20㎖)중 메탄설포닐 클로라이드(5.7g)의 용액을 메틸렌 클로라이드(80㎖)중 2-아지도에탄올(4.3g) 및 트리에틸아민(5.0g)의 교반된 용액에 적가한다. 실온에서 2시간 교반한 후 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 진공중에서 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하며, 이는 추가의 정제없이 직접 사용한다.

수득량 : 7g

¹H-n.m.r(CDCl₃) : δ=4.25(t, 2H) ; 3.5(t, 2H) ; 3.0(s, 3H).

[제법 7]

3-(2-아지도에틸)-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(1.1g), 2-메탄설포닐옥시에틸 아지드(0.92g) 및 탄산칼륨(0.76g)을 아세토니트릴 중에서 환류하에 18시간 동안 가열한다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 수성 탄산나트륨으로 3회 및 염수로 3회 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과시키고 진공중에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/핵산(1:1)으로 용출시키는 실리카상에서의 크로마토그라피에 의해 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하며, 이는 추가의 정제없이 사용한다.

수득량 : 0.65g

I.R.ν=2100cm^-1(아지드)

¹H-N.m.r.(CDCl₃) : δ=8.05(d, 1H) ; 8.05(s, 1H) ; 7.3(d, 1H) ; 3.4(t, 2H) ; 3.1(m, 4H) ; 2.75(m, 6H).

[제법 8]

3-(2-아미노에틸)-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

트리페닐포스틴(0.71g)을 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란중 3-(2-아지도에틸)-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(0.68g)의 용액에 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 50℃에서 5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 물을 가하고 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 이어서 용매를 진공중에서 증발시키고 잔류물을 2M 염산으로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 수성층을 5M 수산화 나트륨을 사용하여 알카리성(pH=12)으로 만들고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 후자의 유기 추출물을 합하고 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과시킨 다음, 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하며, 이는 추가의 정제없이 사용한다.

수득량 : 0.56g

[제법 9]

7-니트로-3-(2-[2-메톡시-4-니트로벤즈아미도]에틸)1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

메틸렌 클로라이드중 2-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드(0.56g)의 용액을 0℃까지 냉각된 메틸렌 클로라이드중 3-(2-아미노에틸)-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(0.56g)의 교반된 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 이어서 진공중에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연마시키고 여과한다. 침전을 수성 탄산나트륨에 현탁시키고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기층을 합한 다음, 염수로 3회 세척하고 건조(Na₂SO₄)시키고 여과시킨 다음, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 메탄올을 함유하는(0% 내지 2%) 메틸렌 클로라이드로 용출하는 실리카상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고 진공중에서 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 0.55g, 융점 : 138 내지 140℃.

C₂₀H₂₂N₄O₆에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 58.05, H; 5.5, N; 13.1

계산치 : C; 58.0, H; 5.35, N; 13.5

[제법 10]

7-아미노-3-(2-[4-아미노-2-메톡시벤즈아미도]에틸)-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

7-니트로-3-(2-[2-메톡시-4-니트로벤즈아미도]에틸)-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(0.52g)을 실온에서 에탄올/메탄올(1:1) 용액중에서 수소 대기[344.7kPa(50 p.s.i.)]하에 3시간 동안 교반한다. 이어서, 여과하여 촉매를 제거하고 여과액을 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 포말로서 수득하며, 이는 추가의 정제없이 직접 사용한다.

수득량 0.42g

¹H-N.m.r.(CDCl₃) : δ=8.4(brS, 1H) ; 8.1(d, 1H) ; 6.95(d, 1H) ; 6.5(S, 2H) ; 6.45(d, 1H) ; 6.35(q, 1H) ; 6.25(d, 1H) ; 4.0(S, 2H) ; 3.95(S, 3H) ; 3.6(S, 2H) ; 2.9(m, 4H) ; 2.7(m, 2H).

[제법 11]

2-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드

메틸렌 클로라이드(10㎖)중 옥살릴 클로라이드(0.81㎖)를 메틸렌 클로라이드(40㎖)중 2-메톡시-4-니트로벤조산 모노하이드레이트(1g) 및 디메틸포름아미드(1방울)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 가스 방출이 중지된 후에 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서 진공중에서 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 차가운 에틸아세테이트/핵산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 0.7g

이러한 저융점 화합물은 추가의 정제없이 직접 사용한다..

[제법 12]

2-(4-니트로펜옥시)에틸 클로라이드

메틸 에틸 케톤("MEK"-1000㎖)중 4-니트로페놀(139g, 1몰), 2-(벤젠설포닐옥시)에틸 클로라이드(220.5g, 1몰-참조 : Ber. (1920), 53, 1836) 및 무수 탄산칼륨(138g, 1몰)의 혼합물을 16시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 유기층을 분리한다. 메틸 에틸 케톤을 사용하여 추가로 2회 추출한 후, 합한 유기 분획을 건조(MgSO₄)시키고, 여과시킨 다음, 증발시킨다. 생성된 고체를 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다(165.8g).

융점 : 60℃

C₈H₈ClNO₃에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 47.65, H; 4.0, N; 7.0

계산치 : C; 47.7, H; 4.0, N; 7.0

[제법 13]

4-(2-클로로에톡시)-2-메틸아세트아닐리드

4-하이드록시-2-메틸아세트아닐리드(33g), 2-톨루엔설포닐옥시에틸 클로라이드(46.9g) 및 탄산칼륨(23.6g)의 혼합물을 부탄-2-온(200㎖)중에서 환류하에 6시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음, 침전을 여과시켜 수거하고, 물로 세척한 다음, 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 22g, 융점 : 127 내지 129℃

C₁₁H₁₄ClNO₂에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 58.0, H; 6.2, N; 6.15

계산치 : C; 58.2, H; 6.3, N; 6.4

[제법 14]

3-[2-(4-아세틸아미노-3-메틸펜옥시)에틸]-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(1.69g), 2-메틸-4-(2-클로로에톡시)아세트아닐리드(2g), 탄산칼륨(1.21g) 및 요오드화 나트륨(1.32g)을 5일 동안 아세토니트릴중에서 환류온도에서 가열한다. 냉각시킨 후 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 탄산나트륨용액으로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기추출물을 염수로 3회 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고 증발시켜 반-고체를 수득하고, 이를 에테르로 연마시켜 고체를 수득한다. 에틸아세테이트/핵산으로부터 고체를 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 1.6g, 융점 : 132 내지 134℃

C₂₁H₂₅N₃O₄에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 65.9, H; 6.7, N; 11.0

계산치 : C; 65.8, H; 6.6, N; 11.0

[제법 15]

3-[2-(4-아미노-3-메틸펜옥시)에틸]-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀 이염산염

3-[2-(4-아세틸아미노-3-메틸펜옥시)에틸]-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(1g)을 90℃에서 6M 염산(㎖)중에서 18시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 침전을 여과하여 수거하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 0.65g, 융점 : 253 내지 256℃

C₁₉H₂₃N₃O_2·2HCl·_1/2H₂O·_1/2C₂H₅OH·에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 53.9, H; 6.6, N; 9.1

계산치 : C; 53.8, H; 6.3, N; 9.4

·샘플중 1/2몰의 에탄올이¹H-n.m.r.에 의하여 검출 및 정량되었다.

¹H-N.m.r.(CDCl₃)δ=8.0(S, 1H) ; 8.0(d, 1H) ; 7.5(d, 1H) ; 7.3(d, 1H) ; 6.9(S, 1H) ; 6.9(g, 2H) ; 4.1(t, 2H) ; 3.05(m, 6H) ; 2.8(brS, 4H) ; 2.25(S, 3H) ; 2.2(S, 3H).

[제법 16]

3-[2-(4-아미노-3-메틸펜옥시)에틸]-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

3-[2-(4-아미노-3-메틸펜옥시)에틸]-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀 이염산염 반수화물(0.62g)을 포화 수성 탄산나트륨(20㎖)중에 용해시키고 에틸아세테이트(30㎖)로 3회 추출한다. 합한 유기추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하며, 이는 추가의 정제없이 직접 사용한다.

수득량 0.5g

[제법 17]

7-아미노-3-[2-(4-아미노-3-메틸펜옥시)에틸]-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

3-[2-(4-아미노-3-메틸펜옥시)에틸]-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(0.5g)을 5% pd/c(0.075g)을 함유하는 에틸아세테이트(20㎖) 및 메탄올(20㎖)중에서 수소 대기[344.7kPa(50 p.s.i.)]하에 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 여과시켜 촉매를 제거하고 여과물을 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하며, 이는 추가의 정제없이 직접 사용한다.

수득량 0.385g

¹H-N.m.r.(CDCl₃) : δ=6.9(d, 1H) ; 6.7(S, 1H) ; 6.6(S, 2H) ; 6.5(S, 2H) ; 4.05(t, 2H) ; 2.95(t, 2H) ; 2.8(m, 8H) ; 2.2(S, 3H).

[제법 18]

3-3급-부톡시카보닐-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

무수 메틸렌 클로라이드(15㎖)중 디-3급-부틸디카보네이트(2.18g)의 용액을 0℃까지 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드(40㎖)중 7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(1.92g)의 교반된 용액에 적가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공중에서 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 수성 중탄산나트륨으로 2회, 1M 염산으로 3회 및 끝으로 염수로 2회 세척한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 건조(Na₂SO₄)시키고 진공중에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 헥산으로 연마하여 표제 화합물을 수득한다.

수득량 2.33g, 융점 : 106 내지 108℃

C₁₅H₂₀N₂O₄에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 61.7, H; 7.0, N; 9.6

계산치 : C; 61.6, H; 6.9, N; 9.6

[제법 19]

7-아미노-3-3급-부톡시카보닐-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

3-3급-부톡시카보닐-7-니트로-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(2.1g)의 용액을 5% pd/c(0.21g)을 함유하는 에탄올(20㎖) 및 메탄올(20㎖)용액중에서 수소 대기(50 p.s.i. 344.7kPa에 상당함)하에 3시간 동안 교반한다. 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득한다.

수득량 : 2.0g

이러한 오일 샘플(100mg)을 메탄올(0% 내지 2%)을 함유하는 메틸렌 클로라이드로 용출하는 실리카상에서 크로마토그라피한다. 생성물-함유 분획을 합하고 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 저융점(~30°)고체로서 수득한다.

수득량 : 58mg

C₁₅H₂₂N₂O₂에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 69.0, H; 8.6, N; 10.3

계산치 : C; 68.7, H; 8.45, N; 10.7

[제법 20]

7-메탄설폰아미도-3-3급-부톡시카보닐-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

메탄설포닐 클로라이드(0.56㎖)를 0℃ 냉각된 피리딘(40㎖)중 7-아미노-3-3급-부톡시카보닐-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(1.9g)의 용액에 적가한다. 18시간 동안 실온에서 계속 교반시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 오일을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 3회 및 염수로 3회 세척한 다음, 건조(Na₂SO₄)시키고 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 함유(0% 내지 5%) 하는 메틸렌 클로라이드로 용출하는 실리카상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고 진공중에서 증발시켜 반-고체를 수득하고, 이를 에테르로 연마시켜 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 1.2g, 융점 : 153 내지 154℃

C₁₆H₂₄N₂C₄S에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 56.6, H; 7.05, N; 8.2

계산치 : C; 56.45, H; 7.1, N; 8.2

[제법 21]

7-메탄설폰아미도-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀

3-3급-부톡시카보닐-7-메탄설폰아미도-1, 2, 4, 5-테트라하이드로-3H-3-벤즈아제핀(0.6g) 및 98%포름산(10㎖)을 실온에서 2시간 동안 함께 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시켜 오일을 수득하고, 수성 중탄산나트륨을 사용하여 염기화한다. 수성용액을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 뜨거운 이소프로판올로 연마한다. 이소프로판올을 기울여 따라내고 진공중에서 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.

수득량 : 0.22g

C₁₁H₁₆N₂O₂S에 대한 분석치(%) :

실측치 : C; 54.7, H; 7.0, N; 11.4

계산치 : C; 55.0, H; 6.7, N; 11.7

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서, R¹은 수소, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이고; X는 산소,
또는 직접 결합을 나타내며; R²및 R³는 동일하거나 상이하며, 각각 C₁-C₄알킬이며, 단 X가
인 경우, R²및 R³는 동일하다.
제1항에 있어서, R¹이 수소, 메틸 또는 메톡시인 화합물.
제2항에 있어서, R¹이 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R²및 R³가 동일한 화합물.
제4항에 있어서, R²및 R³가 메틸인 화합물.
제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, X가 산소 또는 직접 결합을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, 하기 구조식(IA)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 희석재 또는 담체를 포함하는 항부정맥제로서 유용한 약제학적 조성물.
항부정맥제로서 사용되는 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
하기 일반식(A)의 화합물.

상기식에서, R¹은 수소, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이고; X는 산소,
또는 직접 결합을 나타내며, R^a및 R^b는 동일하고 -NO₂또는 -NH₂이거나, 또는 X는 산소 또는 직접 결합을 나타내고, R^a는 -NO₂이고 R^b는 -NH₂이다.
하기 일반식(B)의 화합물.

상기식에서 R^c는 -NO₂, -NH₂또는 NHSO₂(C₁-C₄알킬)이다.
제11항에 있어서, C₁-C₄알킬 그룹이 메틸인 화합물.
하기 화학식 5의 화합물 :

상기식에서, R²는 C₁-C₄알킬 그룹이다.
제13항에 있어서, R²가 메틸인 화합물.