KR900005022B1 - 1-(아미노알킬)-α, α-디아릴 피롤리딘-, 피페리딘- 및 호모피페리딘-아세트아미드 및 아세토니트릴, 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 부정맥 치료제로 유효한 하기 일반식(I)의 신규한 1-(아미노알킬)-α,α-디아릴-3-피롤리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴 및 3- 및 4-피페리딘 및 호모피페리딘아세트아미드 및 아세토니트릴, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 부분입체이성체의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, n은 0, 1 및 2중에서 선택되고 ; Ar1및 Ar2는 같거나 다를 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 같거나 다른 1 내지 3개의 라디칼로 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되며 ; Y는 아미노카보닐 및 시아노중에서 선택되고 ; x는 2 내지 5중에서 선택되며 ; R은 수소 및 저급 알킬 중에서 선택되고 ; R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소 ; 저급 알킬 ; 페닐 ; 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐 ; 및 페닐이 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께는 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐피페리디노, 2,6-디저급알킬-피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피페리디노, 4-시아노-4-페닐피페리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피페리디노, 피페라지노, 4-저급 알킬피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐 저급 알킬)-피페라지노 및 4-모르폴리노 라디칼로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 신규한 1-(아미노알킬)-α,α-디아릴-3-피롤리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴과 3 및 4-피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴 및 본 발명 화합물을 동물생체에 투여하여 심장성 부정맥을 치료하는 방법 및 이와 관련된 약제학적 방법 및 조성물에 관한 것이다.
항 부정맥 활성을 갖는 하기 일반식의 α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드, 아세토니트릴 및 메탄은 미합중국 특허 제4,002,766호에 기술되어 있다.
상기식에서, R은 수소, 저급 알킬, 저급 사이클로 알킬 및 페닐-저급 알킬로부터 선택되고, R1은 수소 또는 저급 알킬이며, Ar은 페닐이고, Y를 나타내는 라디칼중에는 카바모일과 시아노가 있다.
그러나 이와는 대조적으로, 본 발명의 피롤리딘 화합물은 유사한 위치에 카바모일 또는 시아노라디칼을 갖고는 있지만 한 위치의 치환체에 말단아미노그룹이 존재한다는 점에서 선행기술의 화합물과는 다르다.
본 발명의 호모피페리딘 화합물의 전구물질인 3 및 4-하이드록시 호모피페리딘의 등가물(equivalent)인 출발물질 헥사하이드로-1H-아제핀-3-올 및 -4-올을 제조하는 방법은 선행 문헌에 기술되어 있다[참조 : 각각 C. A. 64,17567e 및 C. A. 53,8160g].
본 발명의 신규 화합물은 상기의 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 그의 부분입체 이성체를 포함한다.
상기의 일반식, 또한 본 명세서 및 특허청구범위중에 나오는 기호의 정의에서 다음의 용어는 하기의 의미를 갖는다 : "저급 알킬"이란 용어는 8개까지의 탄소를 함유하는 직쇄 및 측쇄 라디칼을 포함하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 아밀, 이소아밀, 헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼등의 그룹을 예로 들 수 있다. "저급 알콕시"란 용어는 "O-저급 알킬"의 구조를 갖는다.
"저급 사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 9개의 탄소원자를 함유하는 1급 사이클릭 알킬 라디칼을 포함하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸 등의 그룹이 포함된다.
"할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하며, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을 뜻한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 온혈동물에 대해 생리적으로 허용되는 산과 본 발명 화합물로부터 형성된 염이며, 이러한 염은 강산 또는 약산에 의해 형성된다. 강산의 대표적인 것으로는 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 인산이 있다. 약산의 대표적인 것으로는 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 헥삼산 등이 있다.
일반식(I)의 화합물은 본 명세서에서 α,α-다아릴아세트아미도( 및 아세토니트릴로) 헤테로사이클릭 화합물로서 여러 가지로 언급된다.
본 발명의 화합물은 하기의 약물학 항에서 보다 상세히 기술되듯이 동물에서 와바인으로 유도된 심장 부정맥을 교정하는 작용을 한다.
살아있는 동물에서 심장 부정맥을 치료하는 방법은 하기의 "약제학적 조성물 및 투여방법"항에서 기술되는 바와 같이, 심장 부정맥이 있는 살아있는 동물체에 일반식(I)의 α,α-디아릴아세트아미도 및 아세토니트릴로 헤테로사이클릭 화합물을 부정맥 치료에 효과적인 양으로 투여함을 특징으로 한다. 항 부정맥 효과면에서는 아세트아미도 화합물이 바람직하다.
따라서 본 발명의 목적은 살아있는 동물에서의 심장 부정맥을 치료하는데 유용한 신규의 1-(아미노알킬)-α,α-디아릴-3-피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴, 및 이들의 제조방법 및 본 발명 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 보다 활성있는 아세트아미드 유도체 제조시의 화학적 중간체인 1-(아미노알킬)-α,α-아릴-3-피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘 아세토니트릴을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 본 분야의 숙련가에게 명백하게 될 것이며, 기타의 것들도 하기에서 명백하게 될 것이다.
일반식(I)의 화합물 및 몇몇 중간체의 두가지 일반적인 제조방법이 반응도식 A 및 B에 도시되어 있다.
(a) R1및/또는 R2는 수소 도는 비보호된 피페라진이 수는 없다. 그외에는, R1및 R2는 일반식(I)에서 정의된 의미를 포함하고 또한 할로이거나, 인접한 질소와 함께는 1-프탈이미도, 4-t-부톡시카보닐 피페라진-1-일과 같은 4-치환된 피페라진, 및
저급 알킬을 형성할 수 있다.
(b) R1및 R2는, 4-t-부톡시카보닐피페라진-1-일이 피페라진-1-일로 전환되고,
저급 알킬은 -NH-저급 알킬로 전환되는 것을 제외하고는 주(a)에서 정의한 바와 같다.
* 3-하이드록시피롤리디닐 및 유도체, 및 4-하이드록시피페리디닐 및 호모피페리디닐 유도체만 가능 ; OH가 피페리딘 또는 호모피페리딘의 3위치에는 존재할 수 없다.
* * 반응도식 A의 주(a)에서 정의한 바와 같다.
* * * 반응도식 A의 주(b)에서 정의한 바와 같다.
방법 A에서는 일반적으로, 1-비치환된-α,α-디아릴 아세트아미도( 및 아세토니트릴로) 헤테로사이클릭 화합물을 일반적으로 적절한 비-반응성 용매중에서 환류하에 할로알킬아미노 화합물과 반응시킨다. 적절한 용매에는 알코올, 디메틸포름아미드로부터 톨루엔의 범위까지 포함된다. 일반적으로 염기성 조건이 반응을 촉진한다. 염기가 수소화나트륨일때는, 비양자성 용매가 사용된다. 반응도중 포화된 염화나트륨을 가하면 일반적으로 반응이 증진된다. 생성물은 일반적으로 유기층을 분리하여, 실시예에서 예시하듯이 적절히 세척, 분리 및 증발시키고, 필요에 따라 산 부가염으롤 전환시켜 재결정화함으로서 단리시킬 수 있다. 생성된 1-알킬아미노-α,α-디아릴아세토니트릴로 헤테로사이클릭 화합물을 α,α-디아릴아세트아미도 유도체로 전환시키는 것이 바람직할때는, 이를 진한 황산과 함께 가열하여 생성물을 실시예 6에서와 같이 적절한 방법으로 분리한다.
방법 B에서는 일반적으로 3-하이드록시피페리딘 및 호모피페리딘을 제외한 3-하이드록시-1-알킬아미노 헤테로사이클릭 화합물을 냉소에서 적절한 용매중의 알칸 또는 아릴 설포닐 클로라이드와 반응시켜 반응 혼합물중에서 1-메실화 또는 1-토실화 화합물과 같은 화합물을 수득한다. 다음에 이 반응혼합물에 α,α-디아릴아세토니트릴의 알칼리-금속염을 가하고 반응이 완결될때까지 혼합물을 가열한다. 생성물은 세척하여, 산용액 또는 유기용매로 추출하고 용매를 증발시켜서, 필요에 따라 산 부가염으로 전환시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 분리한다. 방법 A에서 기술한 바와 같이, 니트릴로 유도체는 진한 황산에 의해 아세트아미도 유도체로 전환시킬 수 있다.
R1및 R2가 모두 수소인 일반식(I)의 1급 아민은 하기에 도시된 바와 같이 문헌[Org. Sym. Coll Vol. III,pp. 151-153]에 기술된 방법을 사용하여, -(CH2)X-CO-(1-프탈이미도) 유도체를 하이드라진 수화물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 메틸이고 R2가 수소인 일반식(I)의 모노알킬아민은 상기에서 제조된 1급아민 유도체를 메탄이미드산 에스테르를 형성시키기에 충분한 시간 동안 혼류 트리에틸오르토 포르메이트와 반응시킨 후 나트륨 보로 하이드라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
모노메틸아민은 또한 1급아민을 에틸 클로로포르메이트와 반응시킨 후 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 제조할 수도 있다.
모노 저급 알킬아민 라디칼을 도입하는 훨씬 일반적인 다른 방법은
저급알킬 라디칼에 의한 것이다.
일반식(I-D)의 1급아민을 2급, 3급 및 헤테로사이클릭 아민으로 전환시키는 다른 방법을 반응도식 C에 요약하여 도시하였다.
n=0, 1 또는 2 ; Y=-C=N 또는
* Borch, R. F. et al, J Amer. Chem. Soc. 93, 2897(1971)에 기술된 방법.
아미노화합물과 알데히드 및 케톤과의 반응예는 하기와 같다.
* * J. E. Norlander etal, Tetrahedron Letters 1978(50), pp 4987-4990
-NR1R2잔기가 비치환된 -4-피페라지닐인 일반식(I)의 아세트아미도 화합물은, -NR1R2이 t-부톡시 카보닐과 같은 알콕시카보닐에 의해 4-위치에서 치환된(차단된) 피페라지노인, 방법 A 또는 B에 의해 수득된일반식(I)의 화합물을가수분해하여 수득한다. 이러한 화합물은 또한 방법 A 또는 B의 제2단계에서 아세토니트릴로 라디칼을 아세트아미도 라디칼로, 또한 4-알콕시카보닐피페라진 라디칼인 -NR1R2를 비치환된 4-피페라지닐 라디칼로 동시에 가수분해(황산)시킴으로서도 수득될 수 있다. -NR1R2가 -NH-저급 알킬인 일반식(I)의 아세트아미도 화합물은 또한 방법 A 또는 B의 제2단계에서 아세토니트릴로 라디칼을 아세트아미도 라디칼로, 또한
저급 알킬인 -NR1R2라디칼을 -NH- 저급 알킬로 동시에 가수분해 시킴으로서도 수득될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 증발 또는 결정화에 의해 유리염기로서 분리되거나, 또는 원하는 산과 반응시키고 통상적인 방법을 사용하여 적절한 용매 또는 용매 혼합물(보통 알코올과 에스테르 또는 에테르의 혼합물)로부터 결정화 및 재결정화시킴에 의해 산부가염으로서 분리된다.
일반식(I)의 화합물의 염은, 메틸렌 클로라이드와 같은 용매와 수산화나트륨과 같은 수성 염기사이에 분배시킨 후, 진공중에서 용매층을 증발시킴으로써 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
광범위하게 말해서, 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법 A 및 B를 포함하는 본 발명의 방법은 하기의 단계로 구성된다 ; 제1단계) 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 유리염기로서, 또는 적절한 산과 반응시킨 후에 염으로서 수득하거나 ; 제2단계) 다른 방법으로는 일반식(IV)의 화합물을 연속적으로 일반식(V) 및 (VI)의 화합물과 반응시켜 일반식(I-A)의 화합물을 유리염기로서 또는 적절한 산과 반응시킨 후에 염으로서 수득하거나 ; 제3단계) 제1단계에서 제조된 Y가 CN인 화합물 또는 제2단게에서 제조된 화합물을 뜨거운 진한 강산, 바람직하게는 진한 황산의 작용에 의해 가수분해시켜 일반식(I-B)의 화합물을 유리염기로서 또는 적절한 산과 반응시킨 후에 염으로서 수득한다.
상기식에서, R,Ar1,Ar2,Y 및 n은 상기의 일반식(I)에서 정의한 의미와 같고, R1, R2및 X는 반응도식 A에서 정의한 바와 같으며, W는 저급 알킬, 페닐, 또는 비간섭 라디칼로 치환된 페닐이고, M
은 알칼리-금속 이온이다.
1-비치환된-3 및 4-[α,α-디아릴 아세토니트릴로 및 아세트아미도]피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘을 제조하는 일반적인 방법이 반응도식 I에 요약되어 있다.
[반응도식 Ⅰ]
1-비치환된-3-[α,α-디아릴아세토니트릴로 및 아세토아미도]피롤리딘 및 1-비치환된-4-[α,α-디아릴아세토니트릴로 및 아세트아미도]피페리딘 및 호모피페리딘을 제조하는 다른 방법이 반응도식 II에 요약되어 있다.
[반응도식 Ⅱ]
주 : m이 1일 때 OH는 4-위치에 존재하여야 한다.
1-알킬아미노-3-하이드록시 피롤리딘 및 4-하이드록시 피페리딘 및 4-하이드록시 호모피페리딘(3-하이드록시 피페리딘 및 3-하이드록시 호모피페리딘은 제외)을 제조하는 일반적인 방법이 반응도식 III에 요약되어 있다.
[반응도식 Ⅲ]
* R1및 R2는 수소일 수 없다.
* * 3-하이드록시 피페리딘 및 3-하이드록시 호모피페리딘은 제외.
제조실예 1에서 사용되는 말산을 출발 물질로 하여 1-알킬아미노-3-하이드록시 피페리딘을 제조하는 방법은 반응도식 IV에 요약되어 있다.
[반응도식 Ⅳ]
* R1및 R2는 수소일 수 없다.
상기에서 언급한 바와 같이, 선행문헌에는 본 발명의 호모피페리딘 유도체를 제조하는데 사용되는 1-비치환된-하이드록시 호모페피레딘을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
하기의 제조실시예는 일반식(I)의 α,α-디아릴 아세토니트릴로( 및 아세트아미도)헤테로사이클릭 화합물을 제조하는데 필요한 어떤 전구물질을 제조하는 방법을 예시해 주지만 그 범주를 제한하는 것은 아니다. 어떤 1-비치환된- α,α-디아릴 아세토니트릴로 및 아세트아미도 피롤리디닐 전구물질의 제조방법은 상기 언급한 미합중국 특허 제 4,002,766호에 기술되어 있다.
[제조실시예 1]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,5-디옥소-3-하이드록시 피페리딘]
톨루엔 200ml중의 말산 40.2g (0.30몰)과 N,N-디메틸 에틸렌디아민 26.40g (0.30몰)의 용액을 딘 스타크 수분 분리기(Dean stark water separator)하에서 18시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각시키고 톨루엔층을 분리한후 농축하여 백색 침상 결정 15g (27%)을 수득한다. 생성물을 벤젠-시클로헥산으로부터 재결정화하여 융점이 80 내지 82.5℃인 표제생성물 11g을 수득한다.1HNMR 분석으로 구조를 확인한다.
[제조실시예 2]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-하이드록시 피롤리딘]
테트라하이드로푸란 20ml중의 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,5-디옥소-3-하이드록시 피페리딘 11.0g (0.06몰)의 용액을 테트라 하이드로 푸란 100ml중의 리튬 아루미늄 하이드라이드 4.56g (0.12몰)의 슬러리에 적가한다. 용액을 2시간동안 환류시키고 냉각한다. 백색의 과립형 침전이 생성될때까지 10% 수산화나트륨 용액을 적가한다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크(filter cake)를 테트라 하이드로 푸란으로 세척한다. 여액 및세액을 합하여 농축한다. 잔류물을 고진공하에서 중류하여 비점(~0.5mm)이 106 내지 110℃인 표제 생성물 4.8g (50%)을 오일로서 수득한다.1HNMR로 구조를 확인한다.
[제조실시예 3]
[1-[(4-메틸펜닐)설포닐]-3-피페리디놀-4-메틸페닐 설포네이트 에스테르]
피리딘 1ℓ중의 3-하이드록시 피페리딘 73.5g (0.728몰) 및 p-톨루엔 설포닐 크로라이드 350g (1.84몰)의 용액을 실온에서 17.5시간동안 교반한다. 용액을 물 1ℓ중에서 처리한다. 수성혼합물을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고 메틸렌 클로라이드 층을 합하여 1M황산으로 수회 추출한 다음에 1M 수산화나트륨으로 수회 추출한다. 유기용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하여 오일상의 잔류물을 얻는다. 디에틸에테르-메틸렌 클로라이드 용매쌍을 사용하여 오일상의 잔류물로부터 융점이 132 내지 133℃인 결정성 생성물을 수득한다.
원소분석 : C19H23NO5S2
계산치 : C ; 55.73, H ; 5.66, N ; 5.42
실측치 : C ; 55.79, H ; 5.69, N ; 3.38
[제조실시예 4]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-피롤리디놀 디말리에이트]
에틴올 600ml중의 분쇄한 수산화나트륨 펠렛 8.59g (0.22몰)과 2-디메틸 아미노에틸 클로라이드 하이드로 클로라이드 30.97g (0.22몰)의 혼합물에 3-피롤리디놀 18.68g (0.22몰)을 가한다. 혼합물을 16시간 동안 환류시킨후 냉각시키고 여과한다.
진공중에서 여액으로부터 에탄올을 증발시키고 잔류물을 클로로포름과 묽은 수산화나트륨수용액 사이에 분배 시킨다. 메틸렌 클로라이드 층을 건조 및 농축시켜 표제화합물의 유리 염기를 얻는다. 잔류물을 말레산과 반응시켜 디말리에이트 염을 생성시키고 이소프로필 알코올로부터 결정화하고 이소프로판올-물로부터 재결정화하여 융점이 169 내지 172℃인 표제화합물 24.2g (28%)을 수득한다.
원소분석 : C16H26N2O9
계산치 : C ; 49.23, H ; 6.71, N ; 7.18
실측치 : C ; 49.11, H ; 6.61, N ; 7.08
[제조실시예 5]
[3-(시아노 디페닐 메틸)-1-피롤리딘 카복실산, 메틸 에스테르]
메틸렌 클로라이드 중의 α-(1-벤질-3-피롤리디닐)-α,α-디페닐 아세토니트릴 36.5g (0.10몰)과 피리딘 8.7g (0.11몰)의 용액에 25℃에서 메틸 클로로 포르메이트 10.4g (0.11몰)을 적가한다. 용액을 16시간동안 환류시킨다. 환류용액에 피리딘 26.1g (0.33몰) 및 추가로 메틸 클로로 포르메이트 31.2g (0.35)을 가한다 환류하에 5시간동안 가열을 계속한다. 혼합물을 냉각시켜 물로 4회 세척한다. 메틸렌 클로라이드 층을 진공중에서 건조 및 농축한다. 잔유 오일을 석유 에테르(30 내지 60˚)와 이소프로판올의 혼합물로부터 2회 결정화시켜 융점이 133 내지 135℃인 표제생성물 22g (68%)을 수득한다.
원소분석 : C20H20N2O2
계산치 : C ; 74.98, H ; 6.29, N ; 8.74
실측치 : C ; 75.03, H ; 6.44, N ; 8.66
[제조실시예 6]
[α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미도 옥사레이트]
진한 황산 100ml중의 α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트니트릴 22.0g (0.060몰)의 교반용액을 70℃에서 24시간동안 가열한 후 냉각한다. 냉각된 반응혼합물을 얼음위에 붓고 50% 수산화나트륨 및 얼음으로 염기성화한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출액을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨후 진공중에서 농축하여 표제화합물의 유리염기를 얻는다. 유리염기를 옥살산과 반응시키고 이소프로필 알콜로부터 결정화하여 융점이 216 내지 218.5℃인 표제화합물 15g을 수득한다.
[제조실시예 7]
[3-(시아노 디페닐 메틸)-1-피롤리딘 카복실산, 페닐 에스테르]
메틸렌 클로라이드 400ml중의 α-(1-벤질-3-피롤리디닐)-α,α-디페닐 아세토니트릴 47g (0.13몰) 및 피리딘 10.58g (0.13몰)의 용액에 0℃에서 페닐 클로로 포르메이트 62.7g (0.39몰)을 적가한다. 반응혼합물을 16시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 물로 3회 및 묽은 수산화나트륨 용액으로 2회 세척한다.
메틸렌 클로라이드 층을 건조시키고, 여가한후 진공중에서 농축시킨다. 생성된 고체를 아세테이트로부터 2회 재결정화시켜 융점이 154 내지 155℃인 표제화합물 23g (50%)을 수득한다.
원소분석 : C25H22N2O2
계산치 : C ; 78.51, H ; 7.32, N ; 5.79
실측치 : C ; 78.31, H ; 7.43, N ; 5.74
[제조실시예 8]
[α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드]
90% 황산 100ml중의 3-(시아노 디페닐메틸)-1-피롤리딘 카복실산 페닐 에스테르 3.0g (0.008몰)의 용액을 70℃에서 20시간동안 교반한다. 반응혼합물을 냉각시켜, 얼음위에 붓고 50% 수산화나트륨과 얼음을 교대로 가하여 염기성화 시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출액을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨후 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에서 결정화시킨다. 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화 하여 표제화합물 1.4g (65%)을 수득하고, 이것은 질량 분석계로 281에서 분자이온을 나타낸다.
[제조실시예 9]
[α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세토니트릴 옥살레이트 [1:1]리튬 n-프로필메르 캡티드 시약의 제조]
질소대기하에서 헥사 메틸 포스포르 아미드 350ml중의 리튬 하이드라이드 8.9g (1.12몰)의 혼합물에 10℃에서 n-프로판티올 78.65g (1.03몰)을 적가한다. 3시간동안 교반을 계속하고 혼합물을 질소대기하에서 여과한다. 제조된 시약은 0.1N 염산으로 페놀 프탈레인 종말점까지 적정한다. 본 시약의 규정농도는 0.74N 이다.
상기에서 제조한 리튬 n-프로필 메르캡티드 시약 320ml에 25℃에서 3-(시아노 디페닐 메틸)-1-피롤리딘 카복실산, 메틸 에스테르 14g을 조금씩 가한다. 25℃에서 16시간동안 교반한 다음, 60 내지 70℃에서 20분동안 교반한다. 혼합물을 냉각시킨후 이소프로필 에테르로 3회 추출한다. 수층을 분리하여 묽은 수산화나트륨으로 염기성화 하고 이소프로필 에테르로 3회 추출한다. 최종 에테르 추출액을 물로 3회 세척하고, 진공중에서 건조 및 농축한다. 잔류물을 옥살산과 반응시키고 옥살레이트 염을 이소프로판올-물로부터 결정화하여 표제화합물을 64% 수율로 수득한다. 일부를 이소프로판올-물로 재결정화하면 융점은 181 내지 184℃(분해)가 된다.
원소분석 : C20H20N2O4
계산치 : C ; 68.17, H ; 5.72, N ; 7.95
실측치 : C ; 68.05, H ; 5.68, N ; 7.93
[제조실시예 10]
[α,α-디페닐-1-페닐메틸-3-피롤리딘 아세트아미드]
교반중인 진한 황산 250ml에 70℃에서 α-(1-벤젤-3-피롤리디닐)-α,α-디페닐 아세토니트릴 170g(0.48몰)을 서서히 가한다. 75 내지 80℃에서 16시간동안 교반을 계속한다. 용액을 냉각시켜서 얼음, 50% 수산화나트륨용액 및 클로로포름의 혼합물에 붓는다. 클로로포름 층을 분리하고 수층을 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름 층을 합하여 진공중에서 건조 및 농축시켜 잔유 오일 188g을 수득한다. 오일의 일부를 이소프로판올중에서 결정화 하고, 고체를 이소프로판올 및 이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 융점이 135 내지 138℃인 밝은 갈색 고체를 수득한다.
원소분석 : C25H16N2O
계산치 : C ; 81.05, H ; 7.07, N ; 7.56
실측치 : C ; 80.95, H ; 7.21, N ; 7.59
[제조실시예 11]
[α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 말리에이트 [1:1]]
메탄올 50ml 중의 1-벤질-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 1.13g의 용액을 75℃에서 10% 목탄상 팔라듐 촉매 0.5g 존재하에 파르 수소화장치(Porr hydrogenation apparatus) 내에서 밤새 수소로 처리한다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 표제화합물의 유리염기 0.783g (80%)을 밝은 황갈색 고무상 물질로 수득한다. 질량스펙트럼 및 적외선 흡수 스펙트럼은 구조와 일치한다. 유리염기중 일부의 메탄올용액에 말레산의 메탄올용액을 가한다. 용액을 농축하여 메탄올을 제거하고 잔류물을 결정화한다. 고체를 이소프로판올-디에틸 에테르로부터 2회 재결정화시킨다. 고체를 110˚/0.1mm에서 3시간동안 건조시킨다. 생성물은 110 내지 145℃의 온도범위에서 액화한다.
원소분석 : C22H24N2O5
계산치 : C ; 66.65, H ; 6.10, N ; 7.07
실측치 : C ; 66.79, H ; 6.05, N ; 7.04
[제조실시예 12]
[α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 N-사이클로헥실 설파메이트 수화물 [1:1]]
α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 1.15g 및 헥삼산 0.735g의 메탄올용액을 제조하고 용액으로부터 메탄올을 증발시켜 결정성 잔류물을 얻는다. 잔류물을 에탄올로 재결정화시키면 융점은 103 내지 106℃가 된다.
원소분석 : C48H72N6O11
계산치 : C ; 59.24, H ; 7.46, N ; 8.64
실측치 : C ; 58.97, H ; 6.98, N ; 8.51
[제조실시예 13]
[α,α-디페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘 아세토니트릴 하이드로 클로라이드]
디메틸 설폭시드 300ml중의 57% 나트륨 하이드라이드 8.0g (0.19몰)의 예비 세척한 슬러리에 디페닐 아세토니트릴 32.8g (0.17몰)을 가한다. 용액을 65℃에서 1시간동안 가열하면, 이때 용액은 암적색을 나타낸다. 반응혼합물에 디메틸 설폭시드 50ml중의 1-(페닐메틸)-4-피페리디놀 에스테르 55.90g (0.16몰) 및 4-메틸벤젠 설폰산을 가하고 용액을 60℃에서 밤새 교반시킨다. 용액을 냉각시키고 물 1ℓ에 붓는다. 수성 용액을 톨루엔 150ml씩으로 3회 추출한다. 톨루엔 추출애그 합하여 1N 황산 500ml를 가한다. 침전되는 고무상의 잔류물을 분리하여 메틸렌 클로라이드와 10% 수산화나트퓸수용액으로 분배시킨다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 메틸렌 클로라이드 추출액을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 융점이 138 내지 142℃인 표제화합물의 유리염기 35.0g (57%)을 황갈색고체로서 수득한다. 메탄올중의 유리염기 일부를 에테르성 염화수소와 반응시켜 융점이 250℃ 이상인 하이드로클로라이드염을 수득한다.
원소분석 : C26H27ClN2
계산치 : C ; 77.50, H ; 6.75, N ; 6.95
실측치 : C ; 77.09, H ; 6.76, N ; 7.04
[제조실시예 14]
[α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)설포닐]-3-피페리딘 아세토니트릴]
톨루엔 100ml중의 예비세척한 수소화나트륨 0.15g (0.012몰)의 슬러리에 디페닐 아세토니트릴 2.10g (0.011몰)을 가한다. 용액을 2시간동안 환류시킨다음, 톨루엔 100ml중의 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-피페리디놀-(4-메틸페닐)설포네이트에스테르 4.0g (0.010몰)을 가한다. 용액을 18시간 동안 환류시키고 냉각시킨후, 물 100ml씩으로 3회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용액을 증발시켜 얻은 고무상의 잔류물을 무수 알코올로부터 결정화시켜 융점이 135 내지 136℃인 연황색 분말 2.50g (58%)을 수득한다.
원소분석 : C19H26N2O2S
계산치 : C ; 72.53, H ; 6.09, N ; 6.51
실측치 : C ; 72.79, H ; 6.10, N ; 6.52
[제조실시예 15]
[α,α-디페닐-3-피페리딘 아세토니트릴 하이드로 클로라이드]
α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)설포닐]-3-피페리딘 아세토니트릴 5.00g (0.012몰), 48% 브롬화수소산 60ml 및 페놀 약 5g (과량)의 용액을 35시간동안 환류시킨다. 용액을 냉각시킨후 얼음위에 붓고 과량의 50% 수산화나트륨으로 염기성으로 만든다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 150ml씩으로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 합하여 건조 및 농축시켜 흑색 오일상의 잔류물을 얻는다. 잔류물을 1:1의 이소옥탄/톨루엔 용액에 녹이고 혼합물을 10% 염산수용액으로 추출한다. 산성 추출물을 10% 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 표제화합물의 유리염기 1.70g (84%)을 유리상의 잔류물로서 수득한다. 유리염기를 이소프로필 알콜에 용해시키고 에테르성 염화수소와 반응시켜 염산염을 수득한다. 염을 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 171 내지 177℃인 표제생성물 1.79g (48%)을 수득한다.
원소분석 : C19H21Cl N2
계산치 : C ; 72.95, H ; 6.77, N ; 8.95
실측치 : C ; 72.64, H ; 6.73, N ; 8.90
[제조실시예 16]
[4-(시아노 디페닐 메틸)-1-피페리딘 카복실산 페닐에스테르]
메틸렌 클로라이드 300ml중의 α,α-디페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘 아세토니트릴 34.0g (0.093몰)의 용액에 메틸렌 클로라이드 100ml중의 페닐 클로로 포르메이트 15.70g (0.10몰)를 적가한다. 용액을 실온에서 3시간동안 교반한 후 트리에틸아민 11.10g (0.11몰)을가한다. 용액을 추가로 1시간동안 교반한 후 물 200ml 및 이어서 10% 염산 100ml로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 메틸렌 클로라이드 층을 농축시켜 황갈색의 페이스트를 얻는다. 페이스트를 이소프로필 알콜로부터 재결정화시켜 고체 19.70g (54%)을 수득한다. 고체 일부를 이소프로필 알코올로부터 재결정화시키면 융점이 141 내지 143℃가 된다.
원소분석 : C26H24N2O2
계산치 : C ; 78.76, H ; 6.10, N ; 7.06
실측치 : C ; 78.38, H ; 6.27, N ; 7.01
[제조실시예 17]
[α,α-디페닐-4-피페리딘 아세트아미드 푸마레이트 일수화물]
90% 황산 100ml중의 4-(시아노 디페닐 메틸)-1-피페리딘 카복실산 페닐 에스테르 18.50g (0.046몰)의 용액을 65℃에서 18시간 및 90℃에서 6시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시켜 얼음위에 붓고 과량의 50% 수산화나트륨으로 염기성으로 만든다. 수성 용액을 클로로포름 150ml씩으로 3회추출한다. 클로로포름 추출액을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 얻은 잔류물을 정치시켜 결정화시킨다. 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제화합물의 유리염기 6.10g (45%)을 수득한다. 유리염기 1g을 푸마르산과 반응시킨후 메탄올-디에틸 에테르로부터 결정화시켜 융점이 172 내지 175℃인 염 1.0g을 수득한다(158℃에서 연화한다).
원소분석 : C23H26N2O6
계산치 : C ; 64.47, H ; 6.59, N ; 6.54
실측치 : C ; 64.76, H ; 6.13, N ; 6.55
[제조실시예 18]
[α,α-디페닐-3-피페리딘 아세트아미드 헤미푸마레이트 반수화물]
90% 황산 50ml중의 조 α,α-디페닐-3-피페리딘 아세토니트릴 하이드로 클로라이드 2.3g (0.0086몰)의 용액을 80℃에서 18시간동안 가온한다. 용액을 냉각시켜 과량의 50% 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 표제화합물의 조 유리염기 1.5g (59%)을 수득한다. 푸마레이트는 메탄올중에서 0.5당량의 푸마르산을 사용하고 디에틸 에테르를 가하여 침전시켜 융점이 250℃ 이상인 표제 생성물 0.50g (16%)을 수득하여 제조한다.
원소분석 : C21H25N2O3.5
계산치 : C ; 69.78, H ; 6.97, N ; 7.75
실측치 : C ; 69.75, H ; 6.90, N ; 7.68
[제조실시예 19]
[1-(페닐메틸)-4-피페리디놀의 4-메틸 벤젠설폰산 말리에이트와의 에스테르 [1:1]]
피리딘 600ml중의 N-벤질-4-하이드록시피페리딘 100g (0.524몰)과 토실클로라이드 13g (0.684몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 메틸렌 클로라이드 1ℓ 및 0.5M 수성의 수산화나트륨 500ml를 반응혼합물에 가한다. 반응혼합물을 10분동안 교반하고 층을 분리시킨다. 메틸렌 클로라이드 층을 묽은 수산화나트륨으로 수회 추출하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켜, 표제화합물의 유리염기를 오일로서 수득한다. 유리염기를 말리에이트 염으로 전환시킨 후, 메틸렌 클로라이드-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 159 내지 160℃인 백색의 결정성 고체를 수득한다.
원소분석 : C23H27NO7S
계산치 : C ; 59.83, H ; 5.90, N ; 3.04
실측치 : C ; 59.79, H ; 5.86, N ; 2.95
[제조실시예 20a 및 b]
제조실시예 3의 방법에 따라, 3-하이드록시 호모피페리딘, 및 4-하이드록시 호모피레리딘을 P-톨루엔 설포닐 클로라이드와 반응시켜 각각 하기의 화합물을수득한다 : a) 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-호모피페리디놀-4-메틸페닐 설포네이트 에스테르 하이드로 클로라이드, 및 b) 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-호모피페리디놀-4-메틸페닐 설포네이트 에스테르 하이드로 클로라이드.
[제조실시예 21a 및 b]
제조실시예 13의 방법에 따라, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-호모피페리디놀-4-메틸페닐 설포네이트 에스테르 및 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-호모피페리디놀-4-메틸페닐 서포네이트 에스테르를 수소화 나트륨 및 디페닐 아세토니트릴과 반응시켜 각각 하기의 화합물을수득한다 : a) α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)설포닐]-3-호모피페리디놀 아세토니트릴, 및 b) α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)서포닐]-4-호모피페리디놀 아세토니트릴.
[제조실시예 22a 및 b]
제조실시예 15의 방법에 따라, α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)설포닐]-3-호모피페리디놀 아세토니트릴, 및 α,α-디페닐-1-[4-(메틸페닐)설포닐]-4-호모피페리디놀 아세토니트릴을 페놀중의 환류하는 48% 브롬화수소산으로 처리하여 각각 하기의 화합물을 수득하고, 이들은 제조실시예 B에서와 같이 염산염으로서 분리할 수도 있다.
a) α,α-디페닐-3-호모피페리딘 아세토니트릴, 및 b) α,α-디페닐-4-호모피페리딘 아세토니트릴.
[제조실시예 23a 및 b]
제조실시예 18의 방법에 따라, α,α-디페닐-3-호모피페리딘 아세토니트릴, 및 α,α-디페니-호모피페리딘 아세토니트릴을 진한 황산(90%)으로 가수분해시켜 각각 하기의 화합물을 수득한다 : a) α,α-디페닐-3-호모피페리딘 아세트아미드, 및 b) α,α-디페닐-4-호모피페리딘 아세트아미드.
[제조실시예 24]
[α-(4-클로로페닐)-α-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-2-피리딘아세토니트릴 α 이성체*]
무수벤젠 600mL중의 1-벤질-3-피롤리디놀 136g (0.77몰) 및 트리에틸아민 78g (0.79몰)의 용액에, 빙욕으로 냉각시키면서 메탄설포닐 클로라이드 8.86g (0.77몰)을 적가한다. 빙욕을 치우고 혼합물을 1시간동안 교반한후 여과한다. 필터 케이크를 벤젠 100ml로 2회 세척한다.
별도의 플라스크에서는, 무수 톨루엔 800ml중의 50% 수소화나트륨(리그로인으로 세척하여 광유를 제거한 것) 40.3g (0.84몰)의 현탁액에 80℃에서 무수톨루엔 300mL 중의 α-(4-페닐)-2-피리딜 아세토니트릴 175g (0.77몰)을 적가한다. 혼합물을 80 내지 85℃로1시간 동안 가열하고, 이 온도를유지하면서 상기에서 제조한 1-벤질-3-피롤리딘 메틴 설포네이트의 벤젠용액을 적가한다. 용액을 85℃에서 2시간동안 교반하고 냉각시킨후 물로 2회 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 중류한다. 수득량을 196g (65%), 비점은 240 내지 250℃/0.5mm 이다.
시료 15g을 HPLC(Water Prep LC/System 500A)상에서 Prep Pak 500 실리카칼럼 및 이소프로필 에테르를사용하여 크로마토그래피 한다. 불순물이 먼저 용출되고 이어서 부분적으로 분리되 2개의 부분입체 이성체가 용출된다. TLC(실리카겔 ; 에틸아세테이트)에 의해 순수하게 나타나는 첫 번째로 용출되는 이성체를 수집하여 농축한다. 수득률은 라세미 혼합물 4g (27%)이다.
* HPLC 컬럼으로부터 첫번째로 용출되는 이성체를 수집하여 농축한다. 수득률은 라세미 혼합물 4g (27%)이다.
* HPLC 컬럼으로부터 첫 번째로 용출되는 것을 α-이성체로 지정한다.
원소분석 : C24H22N3Cl
계산치 : C ; 74.31, H ; 5.72, N ; 10.83
실측치 : C ; 74.38, H ; 5.69, N ; 10.96
[제조실시예 25]
[α-(4-클로로페닐)-α-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-2-피리딘아세토니트릴 β 이성체*]
무수벤젠 600ml중의 1-벤질-3-피롤리디놀 136g(0.77몰) 및 트리에틸아민 78g(0.79몰)의 용액에, 빙욕으로 냉각시키면서 메탄설포닐 클로라이드 8.86g(0.77몰) 및 트리에틸아민 78g(0.79몰)의 용액에, 빙욕으로 냉각시키면서 메탄설포닐 클로라이드 8.86g(0.77몰)을 적가한다. 빙욕을 치우고 혼합물을 1시간동안 교반한 후 여과한다. 필터 케이크를 벤젠 100ml로 2회 세척한다.
별도의 플라스크에서는, 무수 톨루엔 800ml중의 50% 수소화 나트륨(리그로인으로 세척하여 광유를 제거한 것) 40.3g(0.84몰)의 현탁액에 80℃에서 무수 톨루엔 300ml중의 α-(페닐0-2-피리딜 아세토니트릴 175g(0.77몰)을 적가한다. 혼합물을 80 내지 85℃로 1시간 동안 가열하고 이온도를 유지하면서 상기에서 제조한 1-벤질-3-피롤리딘 베탄설포네이트의 벤젠용액을 적가한다. 용액을 85℃에서 2시간 동안 교반하고 냉각시킨후 물로 2회 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증류한다. 수득량은 196g(65%), 비점은 240 내지 250℃/0.5mm이다.
시료 15g을 HPLC(water Prep LC/System 500A)상에서 Prep Pak 500실리카 칼럼 및 이소프로필 에테르를 사용하여 크로마토그래피한다. 불순물이 먼저 용출되고 이어서 부분적으로 분리된 2개의 부분입체이성체가 용출된다. TLC(실리카겔 ; 에틸 아세테이트)에 의해 순수하게 나타나는 두 번째로 용출되는 이성체를 수집하여 농축한다. 수득률은 라세미혼합물 4.5g(30%)이다.
원소분석 : C24H22N2Cl
계산치 : C ; 74.31, H ; 5.72, N ; 10.83
실측치 : C ; 74.33, H ; 5.71, N ; 10.95
* HPLC 컬럼으로부터 두 번째로 용출되는 것을 β-이성체로 지정한다.
[제조실시예 26]
[3-[α-(4-클로로페닐)-α-(2-피리디닐)-시아노메틸]-1-피롤리딘 카복실산, 페닐에스테르 α 이성체 및 β 이성체]
제조실시예 16의 방법에 따라, α-(4-클로로페닐), α-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-2-피리딘 아세토니트릴 α 이성체(제조실시예 24)를 피리딘-메틸렌 클로라이드 용매중에서 페니 클로로포르메이트와 반응시켜 표제 α 이성체 화합물을 수득한다.
β 이성체는 상응하는 출발물질인 α-(4-클로로페닐), α-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-2-피리딘 아세토니트릴 β 이성체(제조실시예 25)로부터 제조된다.
[제조실시예 27]
[α-(4-클로로페닐)-α-(2-피리디닐)-3-피롤리딘-아세트아미드 α 이성체 및 β 이성체]
제조실시예 17의 방법에 따라 3-[α-(4-클로로페닐), α-(2-피리디닐)-시아노메틸]-1-피롤리딘카복실산, 페닐에스테르 α 이성체 (제조실시예 26)을 뜨거운 90% 황산으로 가수분해시켜 표제α 이성체 화합물을 제조한다.
β 이성체는 상응하는 출발물질인 3-[α-(4-클로로페닐), α-(2-피리디닐)-시아노메틸]-1-피롤리딘 카복실산, 페닐에스테르 β 이성체(제조실시예 26)로부터 제조된다.
하기의 실시예는 조성물로서 본 발명의 치료 방법에 따라 부정맥을 치료하는데 유용하고/하거나 바람직한 아세트아미도 유도체의 제조에 화학적 중간물질인 니트릴의 예로서도 유용한 일반식(I)의 신규 화합물을 제조하는 방법을 설명하기 위한 것이다. 그러나 일반식(I) 화합물에 관련되는 것으로서의 본 발명의 범주가 하기의 실시예만으로 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세토니트릴 디말리에이트 수화물]
질소대기하에서 무수 톨루엔중의 α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세토니트릴 2.9g(0.011몰)의 용액에 광유 현탁액중의 50% 수소화나트륨 0.58g(0.012몰)을 가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 환류 조건하에서 혼합물에 톨루엔 중의 2-디메틸아미노 에틸 클로라이드 1.6g(0.011몰)을 빠른 속도로 적가한다. 환류를 18시간동안 계속한다. 냉각시켜 온도를 25℃로 유지하면서, 교반되는 반응 혼합물에 물을 적가한다. 기체 발생이 그치면 톨루엔층을 분리하여 물로 2회 세척한후, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축한다. 표제 화합물의 유리염기인 잔류물을 말리에이트 염으로 전환시키고 이소프로필 알콜-물로부터 2회 재결정화하여 융점이 153 내지 157℃인 백색의 고체 1.5g(23%)을 수득한다.
원소분석 : C30H37N3O9
계산치 : C ; 61.74, H ; 6.39, N ; 7.20
실측치 : C ; 61.99, H ; 6.12, N ; 7.07
[실시예 2]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세토니트릴]
0℃에서 톨루엔 100ml중의 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-피롤리디놀 3.0g(0.019몰) 및 트리에틸아민 2.32g(0.023몰)의 교반용액에 메탄설포닐 클로라이드 2.40g(0.021몰)을 가한다. 메실레이트 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한후 여과한다. 톨루엔 200ml중의 예비세척된 수소화나트륨 0.96g(0.023몰)의 슬러리에 환류하에서 디페닐아세토니트릴 3.86g(0.020몰)을 가한다. 용액을 1.5시간 동안 환류시키면, 이때 황갈색 내지 황색의 침전이 생성되고 이 혼합물에 상기의 메실레이트-톨루엔 용액을 가한다. 혼합물을추가로 4시간 더 환류시킨후 냉각하여 물 100ml씩으로 2회 세척하고 10% 염산 75ml씩으로 2회 추출한다. 산성의 수성세액을합하여 메틸렌클로라이드 50ml씩으로 3회 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출액을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 전공중에서 농축하여 표제생성물 4.30g(68%)을 수득한다. 분자량은 질량분광계 분석으로 확인한다(M-W+1=333).
[실시예 3]
실시예 1의 방법에 따라 α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세토니트릴 대신 α,α-디페닐-3-피페리딘 아세토니트릴, α,α-디페닐-4-피페리딘 아세토니트릴, α,α-디페닐-3-호모피페리딘 아세토니트릴, 또는 α,α-디페닐-4-호모피페리딘 아세토니트릴을 사용하여 각각 하기의 화합물을 수득한다 : 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘 아세토니트릴, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-4-피페리딘 아세토니트릴, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-호모피페리딘 아세토니트릴, 또는 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-4-호모피페리딘 아세토니트릴.
[실시예 4]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 디푸마레이트, 일수화물]
에탄올 100ml중의 α,α-디페닐-α-(3-피롤리디닐)아세트아미드 헥사메이트[1:1]15g(0.033몰), 2-디메틸아미노 에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 4.7g(0.033몰) 및 수산화나트륨 2.6g(0.066몰)의 혼합물을 환류하에서 4.5시간 동안 교반한다. 묽은 수산화나트륨 수 mg을 가하고 16시간동안 환류를 계속한다. 클로로포름을 가하고 혼합물을 묽은 염산으로 3회 추출한다. 수층을 50% 수산화나트륨으로 염기성으로 하여 이소프로필 에테르로 추출한다. 이소프로필에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 강압하에서 농축한다. 농축된 에테르를 2.5''×30'' 실리카겔 컬럼상에서, 49% 메탄올, 49% 클로로포름 및 2% 수산화암모늄의 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피한다. 용매 혼합물 300ml로 용출시킨후 생성물(용액중의 표제 화합물의 유리염기)을 수집한다. 푸마레이트 염을 제조하여 이소프로필알콜-이소프로필에테르의 혼합물로부터 결정화시키고 이소프로필알콜로부터 재결정화시켜 융점이 162 내지 165℃(분해)이고 120℃에서 결정성 구조를 소실하는 결정성 표제 화합물 1.69g(8.5%)을 수득한다.
원소분석 : C30H39N3O10
계산치 : C ; 59.89, H ; 6.53, N ; 6.98
실측치 : C ; 60.30, H ; 6.23, N ; 6.96
[실시예 5]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 디푸마레이트, 반수화물]
에탄올 중의 분쇄한 수산화 나트륨 8.5g(0.21몰) 및 2-디메틸 아미노 에틸클로라이드 하이드로클로라이드 12.7g(0.089몰)의 혼합물에 α,α-디페닐-α-(3-피롤리디닐)아세트아미드 22.50g(0.061몰)의 에탄올성 용액을 가한다. 혼합물을 24시간 동안 환류시킨후 냉각한다. 혼합물을 여과하여 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름과 묽은 수산화나트륨 사이에 분배 시킨다. 클로로포름층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축한다. 잔류물을 묽은 염산 100ml에 용해시켜 클로로포름으로 30시간 동안 연속적으로 추출하고 클로로포름층을 증발시켜 출발물질 6.5g을 얻는다. 수성의 산층을 염기성으로 하여 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름층을 건조 및 농축시킨다. 표제화합물의 유리염기인 잔류물을 푸마르산과 반응시키고 이소프로필 알콜-이소프로필 에테르로부터 결정화시킨다. 이소프로필 알콜 및 물로부터 재결정화시켜, 123 내지 187℃의 범위에 걸쳐 결정성 구조를 소실하고 서서히 분해되는 표제 화합물 11.0g (30%)을 수득한다.
원소분석 : C30H38N3O9.5
계산치 : C ; 60.80, H ; 6.46, N ; 7.09
실측치 : C ; 60.99, H ; 6.38, N ; 7.05
[실시예 6]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 디푸마레이트]
90% 황산 70ml중의 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세토니트릴 3.30g(0.01몰)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 얼음위에 부어 생성된 혼합물을 50% 수산화나트륨으로 중화시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 70ml씩으로 3회 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출액을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 표제화합물의 조유리염기 2.1g (60%)을 수득한다.
유리염기를 메탄올중의 푸마르산 1.39g (0.012몰)과 반응시킨다. 운점에 도달할 때까지 용액에 디에틸에테르를 가하고 수적의 물을 가해 용액을 등명하게 한다. 용액을 3시간동안 정치시킨후 생성된 침전을 여과하여 분리하고 80℃의 고진공하에서 건조시켜,1HNMR 분석에 의해 표제화합물임이 확인된 결정 2.1g (38%)을 수득한다.
[실시예 7]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 디푸마레이트 반수화물]
아세토니트릴 4.8ℓ, 10% 수산화나트륨 수용액 1.4ℓ 및 염화나트륨 포화 수용액 2.2ℓ를 혼합하여 제조한 고속으로 교반되는 용액에 α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 하이드로클로라이드 48.40g(0.15몰) 및 디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로 클로라이드 32.40g(0.23몰)을 가한다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 층을 분리시켜 유기층을 가열하지 않고 약 500ml 용적으로 농축한다.
유기층 농축액을 메틸렌 클로라이드 1ℓ로 희석하여 1N 황산 500ml씩으로 2회 추출한다. 수성의 산성 추출액을 메틸렌 클로라이드 200ml로 세척한다. 수층을 과량의 10% 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 메틸렌 클로라이드 200ml씩으로 3회 추출한다. 나중의 메틸렌 클로라이드 추출액들을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축한다. 표제화합물의 유리염기인 잔류물을 메탄올 600ml중의 푸마르산 29.14g(0.126몰)과 반응시키고 운점에 도달할때까지 디에틸에테르를 가한다. 물 1ml를 가하고 용액이 등명해질 때까지 메탄올을 가한다. 주위온도에서 밤새 정치하여 침전된 염을 분리 및 건조하여 생성물 52.40g(60%)을 수득한다. 수득된 염을 18시간 동안 공기중에 방치한다. 염은 융점이 177 내지 179℃이고 170℃에서 연화한다.
원소분석 : C30H29N3O9.5
계산치 : C ; 60.82, H ; 6.46, N ; 7.04
실측치 : C ; 60.60, H ; 6.27, N ; 7.03
[실시예 8]
[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 세스퀴푸마레이트, 반수화물]
디메틸포름아미드 400ml중의 α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 7.00g(0.025몰), N,N-디메틸아미노프로필 클로라이드 하이드로클로라이드 4.27G(0.027몰) 및 탄산나트륨 10.6G(0.010몰)의 용액을 80℃에서 6시간 및 실온에서 12시간동안 교반한다.
이 용액을 농축하고 농축물을 물 250ml로 희석하여 메틸렌 클로라이드 70ml씩으로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하여 염산 70ml씩으로 2회 추출한다. 산성의 추출물을 10% 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 하여 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물의 (조) 유리염기 6.10g (67%)을 수득한다. 푸마레이트 염은 메탄올 중에서 제조하여 디에틸에테르를 가해 결정화시킨다. 염을 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정화시키고 18시간동안 공기중에 노출시켜 융점 182 내지 184℃의 표제화합물을 백색의 분말로서 수득한다.
원소분석 : C29H33N3O7.5
계산치 : C ; 63.49, H ; 6.98, N ; 7.66
실측치 : C ; 63.34, H ; 6.82, N ; 7.65
[실시예 9]
[1-[2-(디에틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 디푸마레이트]
α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 하이드로 클로라이드 10.00G(0.032몰), 디에틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 6.80g(0.040몰), 아세토니트릴 600ml, 1N 수산화나트륨 120ml 및 염화나트륨 포화 수용액 240ml의 혼합물을 주위온도에서 18시간동안 고속으로 교반한다. 아세토니트릴 층을 분리한다. 수성의 용액을 메틸렌 클로라이드 200ml로 2회 추출한다. 메틸렌클로라이드 층을 1N 황산 200ml씩으로 2회 추출한다. 수성의 산성층을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 메틸렌클로라이드 150ml 씩으로 3회 추출한다. 3회의 메틸렌클로라이드 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 농축하여 표제화합물의 조유리염기 11.60g(95%)를 수득한다. 유리염기를 메탄올중에서 푸마르산 7.4g과 반응시킨다. 운점에 도달할때까지 디에틸에테르를 가한다.
물 1ml를 가하고 충분량의 메탄올을가해 용액을 등명하게 한다. 용액을 48시간동안 정치시킨후 여과하여 염을 분리한다. 진공하에 56℃에서 건조시켜 융점 175 내지 178℃인 표제화합물 10.30g(53%)을 백색의 분말로 수득한다.
원소분석 : C24H33N3O
계산치 : C ; 62.83, H ; 6.76, N ; 6.87
실측치 : C ; 62.63, H ; 6.85, N ; 6.85
[실시예 10]
[α,α-디페닐-1-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-피롤리딘 아세트아미드]
무수피리딘 중의 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 메탄설포네이트 2.88G (0.025몰)의 용액을 무수피리딘 중의 α,α-디페닐-α-(3-피롤리디닐)-아세트아미드 11.42G(0.025몰)의 용액과 혼합한다. 반응혼합물을 환류하에 72시간동안 교반한 후 진공중에서 농축한다. 잔류물을 클로로포름과 묽은 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 클로로 포름층을 진공중에서 농축하여 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 하기의 방법으로 용출시키는 농도구배방법에 의해 크로마토그래피한다.
마지막 3.5ℓ의 용출액을 합하여 진공중에서 농축한다. 질량분광분석은 목적화합물이 존재함을 보여준다.
[실시예 11]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘 아세트아미드 디푸마레이트, 일수화물]
디메틸포름아미드 500ml중의 α,α-디페닐-3-피페리딘아세트아미드 4.70g (0.016몰), 디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 2.53g(0.017몰) 및 중탄산 나트륨 4.22g(0.048몰)의 용액을 70 내지 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 DMF를 증발제거한다. 잔류물을 물 100ml로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 70ml씩으로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 표제화합물의 유리염기 4.6g (79%)을 오일로서 수득한다. 유리염기를 메탄올중의 푸마르산과 반응시킨다. 메탄올을 증발시켜 고무상의 잔류물을 얻는다. 잔류물을 에틸알콜-에틸아세테이트로부터 결정화시켜 융점이 173 내지 178℃인 표제화합물 3.5g(35%)을 백색분말로서 수득한다.
원소분석 : C31H41N3O10
계산치 : C ; 60.48, H ; 6.71, N ; 6.82
실측치 : C ; 60.68, H ; 6.46, N ; 6.40
[실시예 12]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-4-피페리딘 아세트아미드 디푸마레이트, 반수화물]
아세토니트릴 480ml, 10% 수산화나트륨 수용액 140ml 및 염화나트륨 포화용액 20ml를 혼합하여 제조된 고속으로 교반되는 용액에 α,α-디페닐-4-피페리딘 아세트아미드 푸마레이트 수화물 4.00g(0.014몰) 및 N,N-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 2.35g(0.16몰)을 가한다. 표제화합물의 유리염기를 분리하여 실시예 7에서와 같이 푸마르산과 반응시켜 융점이 231 내지 232℃인 표제화합물 3.0g(35%)을 수득한다.
원소분석 : C31H40N3O9.5
계산치 : C ; 61.37, H ; 6.65, N ; 6.93
실측치 : C ; 61.58, H ; 6.65, N ; 6.77
[실시예 13]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-2-메틸-3-피롤리딘아세토니트릴]
실시예 1의 방법에 따라, 톨루엔중의 α,α-디페닐-2-메틸-3-피롤리딘아세토니트릴을 수소화나트륨과 반응시키고 이어서 2-디메틸아미노에틸 클로라이드와 반응시킨다. 물을 가하고 실시예 1에서와 같은 방법으로 유리염기를 수득한다.
[실시예 14]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-2-메틸-3-피롤리딘 아세트아미드]
실시예 6의 방법에 따라, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-2-메틸-3-피롤리딘-아세토니트릴을 진한 (90%) 황산으로 가수분해하여 표제화합물을 생성시킨후 실시예 6에서와 같이 분리한다.
[실시예 15]
실시예 10의 방법에 따라, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 메탄 설포네이트 대신, 1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘 메탄설포네이트, 1-(2-하이드록시에틸)-4-페닐피페리딘 메탄설포네이트, 1-(2-하이드록시에틸)-2.6-디메틸피페리딘 메탄설포네이트, 1-(2-하이드록시에틸)-4-시아노-4-페닐피페리딘 메탄 설포네이느, 1-(2-하이드록시에틸)-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로 피페리딘 메탄설포네이트, 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진 메탄설포네이트, 1-(2-하이드록시에틸0-4-페닐메틸피페라진 메탄설포네이트, 1-(2-하이드록시에틸)-4-모르폴린 메탄설포네이트, 또는 1-(2-하이드록시에틸)-4-3급 부톡시카보닐피페라진 메탄 설포네이트를 사용하여 각각 하기의 화합물을 수득한다.
a) α,α-디페닐-1-[2-(1-피페리디닐)에틸]-3-피롤리딘 아세트아미드, b) α,α-디페닐-1-[2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸]-3-피롤리딘 아세트아미드, c) α,α-디페닐-1-[2-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)에틸]-3-피롤리딘 아세트아미드, d) α,α-디페닐-1-[2-(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일)에틸]-3-피롤리딘 아세트아미드, e) α,α-디페닐-1-[2-(4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로 피페리딘-1-일)에틸]-3-피롤리딘 아세트아미드, f) α,α-디페닐-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-3-피롤리딘 아세트아미드, g) α,α-디페닐-1-[2-(4-페닐메틸피페라진-1-일)에틸]-3-피롤리딘 아세트아미드, h) α,α-디페닐-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-피롤리딘 아세트아미드, 및 i) α,α-디페닐-1-[2-(4-3급 부톡시카보닐피페라진-1-일)에틸]-3-피롤리딘아세트아미드.
[실시예 16]
[α,α-디페닐-1-[2-(1-피페라지닐)에틸]-3-피롤리딘 아세트아미드]
표제화합물은 α,α-디페닐-1-[2-(4-3급 부톡시카보닐피페라진-1-일)에틸]-3-피롤리딘 아세트아미드를 가수분해하여 수득한다.
[실시예 17]
[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α-(4-클로로페닐), α-(2-피리디닐)-3-피롤리딘 아세트아미드, α 이성체 및 β 이성체]
제조실시예 27a 및 b에서 제조된 α-(4-클로로페닐0, α-(2-피리디닐)-3-피롤리딘 아세트아미드의 α 및 β 이성체를 실시예 5의 방법에 따라, 2-디메틸 아미노에틸클로라이드와 반응시켜 표제화합물을 수득한다.
[약물학]
심장 부정백의 치료 또는 심장 부정맥의 예방에 있어서 본 발명 화합물의 작용은 하기의 방법으로 설명된다.
[와바인으로 유도된 부정맥]
존재하는 심실유래의 심장 부정맥의 치료는 (1)시험중에 바르비투레이트 마취하에 있는 성숙한 잡종개에 대하여 수행한다. 그라스 모델 7폴리그라프(Grass Model 7 Polygraph)를 사용하여 대퇘동맥 혈압(스타담 P 23 AC 변환기 : Statham P 23 AC Transducer) 및 심전도(그라스 7 P 4 전증폭기 : Grass 7 P 4 Preamplifier)를 기록한다. 외바인은 초기용량으로 40㎍/㎏, 최초투여 30분후에 제2회 용량으로 20㎍/㎏을 정맥내 투여하고, 이어서 적어도 15분간 지속되는 심장 부정맥을 발생시키는데 필요한 10㎍/㎏의 용량을 15분 간격으로 반복투여한다. 부정맥이 발생했을 때, 시험화합물을 1mg/kg/분의 속도로 대퇴정맥내로 주입(하바드 모델 942 주입 펌프 : Harvard Model 942 Infusion Pump)하여 투여한다. 화합물의 농도를 개의 체중에 따라 조절하여 주입용적이 1ml/분이 되도록한다. 본 발명 화합물은 정상율동으로 전환시켜 적어도 30분간 지속시킴으로써 부정맥 치료제로서 유효하다고 여겨진다.
바람직한 화합물의 하나인 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드의 디푸마레이트 반수화물염으로서 대표되는 이 화합물에서 얻어진 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
1 참조 : Cardiac arrhythmias produced by method of Lucchessi and Hardman, 1961., J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 372-381
[약제학적 조성물 및 투여방법]
본 발명은 또한 살아있는 동물체에 투여하기 위해, 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 활성성분으로서 본 발명에 따른 하나이상의 화합물로 구성된 약제학적 조성을 제공한다. 따라서 본 화합물은 경구, 직장, 비경구 도는 심내투여에 적절한 치료적 조성물로 제공된다. 예를들면 경구투여용 조성물은 고체가 바람직하고, 약제학 분야에서 편리하게 이용되는 담체를 함유하는 캅셀제, 정제 또는 코팅 정제의 형태를 가질 수 있다. 적절한 정제의 부형제에는 유당, 감자 및 옥수수전분, 탈크, 젤라틴, 스테아르산 및 규산, 스테아르산 마그네슘 및 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.
비경구투여용 담체 또는 부형제로는 앰플에 들어있는, 살균된 비경구용으로 허용되는 물과 같은 액체 : 또는 비경구용으로 허용되는 낙화생유와 같은 오일 등이 될 수 있다.
직장 투여용 조성물에서 담체는 예를들어 코코아 버터 또는 글리세리드 등의 좌제 기제로 구성될 수 있다.
유리하게는 조성물은, 각 단위가 고정된 용량의 활성성분을 제공하도록 조정된 단위용량으로서 제형화된다. 정제, 코팅 정제, 캅셀제, 앰플제 또는 좌제가 본 발명에 따른 바람직한 체형의 예가 된다. 단지 필요한 것은 활성성분이 유효용량으로 함유되도록 하는 것으로 ; 즉, 적절한 유효용량을 사용된 제형에서 일관되게 얻을 수 있도록 하는 것이다. 물론 정확한 개개 용량은 1일 용량과 마찬가지로 의사 또는 수의사의 지시하에서 표준 의학적 원리에 따라 결정된다. 일반적으로 동물 약물학에 따르면 부정맥을 치료하는데 유효한 경구용량은 정맥투여 용량의 약 3배가 된다고 한다. 동물시험결과로는 또한 필요용량이 퀴니딘(quinidine)의 약 절반으로, 보다 활성 있는 화합물로 주장되고 있다.
동물시험을 근거로 종간의 차이 및 심장부정맥의 심한정도를 고려하면 체중 ㎏ 당 약 1 내지 100mg에 해당하는 양의 화합물을함유하는 단위용량이 계획된다. 상기의 모든 고려사항에 근거하면, 사람에 대한 단위 경구 용량 범위는 약 10 내지 1000mg, 실시예 5에서와 같은 보다 활성이 강한 화합물에서 바람직하게는 약 10 내지 약 600mg의 범위에서 선택한다. 약 30 내지 2400mg의 1일용량이 사람에게 계획되고 명백히 몇 개의 단위제형을 거의 같은 시각에 투여할 수도 있다. 그러나 본 발명의 범주는, 상기에 기술한 전위에 있어서의 불확실성에 기인하여 이러한 계획으로 제한되어서는 안된다.
단위용량 조성물의 예는 하기와 같다 :
제조방법 :
1. 1,2 및 3을 혼합한다.
2. 이 혼합물을 분쇄하여 다시 혼합한다.
3. 이 분쇄한 혼합물을 1호 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.
제조방법 :
1. 1,2,3 및 4를 혼합한다.
2. 1단계에서 얻은 혼합물에 충분량의 물을 소량씩 나누어 가하고 매번 가한후에는 주의하여 교반한다. 이렇게 물을 가하고 교반을 계속하여 덩어리가 습립(wet granules)으로 전환될 수 있을 정도의 점도로 만든다.
3. 습윤된 덩어리를 10-메쉬 체(screen)를 사용하여 진동 조립기(oscillating granulator)를 통과시킨다.
4. 다음에 습립을 건조내에서 140˚F로 건조시킨다.
5. 다음에는 건조된 과립을 10-메쉬 체를 사용하여 진동조립기를 통과시킨다.
6. 건립을 0.5% 스테아르산 마그네슘으로 활탁화한다.
7. 활탁된 과립을 적절한 타정기에서 압축시킨다.
제조방법 :
1. 활성성분을 완충액에 용해시킨다.
2. 1단계에서 얻은 용액을 무균 여과한다.
3. 이 살균 용액을 살균 앰플에 무균충진한다.
4. 이 앰플을 무균조건하에서 밀봉한다.
제조방법 :
1. 활성성분을 완충액에 용해시킨다.
2. 1단계에서 얻은 용액을 무균여과한다.
3. 이 살균용액을 살균 앰플에 무균충진한다.
4. 이 앰플을 무균조건하에서 밀봉한다.
제조방법 :
1. 2 및 3은 함께 녹이고 교반하여 균일하게 한다.
2. 1단계에서 얻은 용융물에 활성성분을 용해시키고 교반하여 균일하게 한다.
3. 2단계에서 얻은 용융물을 좌제주형에 붓고 냉각시킨다.
4. 좌제를 주형에서 분리시켜 싼다.
따라서 약제학적 담체 및 심장 부정맥을 억제하는 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 구성된, 단위 제형 중에 심장 부정맥 억제활성을 갖는 치료적 조성물이 본 발명의 태양이다.
본 발명의 의의 또는 범주를 벗어남이 없이 본 발명의 화합물, 방법, 및 조성에 있어서의 여러 가지 변형 및 대응물일 본 본야의 숙련가에게 명백할 것이며, 따라서 본 발명은 부가된 특허청구 범위로만 제한되는 것으로서 이해될 것이다.
Claims (24)
- (a) 일반식(II)의 화합물을 염기의 존재하에서 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 유리 염기의 형태로 수득하거나 산과 반응시킨 후에 염의 형태로 수득하거나, (b) 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 화합물 및 일반식(VI)의 화합물과 연속적으로 반응시켜 일반식(I-A)의 화합물을 유리염기의 형태로 수득하거나 산과 반응시킨 후에 염의 형태로 수득하거나, (c) Y가 CN인 일반식(I)의 화합물[즉, 일반식(I-A)의 화합물]을 고온의 진한 강산으로 가수분해시켜 Y가 아미노카보닐인 일반식(I)의 화합물[즉, 일반식(I-B)의 화합물]을 수득하거나, (d) 일반식(I-C)의 화합물을 하이드라진 수화물과반응시켜 일반식(I-D)의 1급 아민 화합물을 수득하거나, (e) 일반식(I-D)의 화합물을, 메탄이미드산 에스테르를 형성시키기에 충분한 시간 동안 환류 트리에틸 오르토포르메이트와 반응시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드와 반응시켜 R1이 메틸이고 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, (f) 일반식(I-D)의 화합물을 에틸 클로로 포르메이트와 반응시킨 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 R1이 메틸이고 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, (g) 일반식(I-E)의 화합물을 수성 염기로 가수분해시켜 일반식(I-F)의 화합물을 수득하거나, (h) 일반식(I-D)의 화합물을, 포름산 및 포름알데히드와 반응시켜 R1및 R2가 모두 메틸인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, NaBH3CN 및 메탄올의 존재하에서 알킬디할라이드 또는와 반응시켜 R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 잔기를 형성하는 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, 메탄올 중에서 1몰의 알데히드 또는 케톤 및 1몰의 NaBH3CN과 반응시켜 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, 메탄올 중에서 2몰의 알데히드 또는 케톤 및 2몰의 NaBH3CN과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을수득하거나, 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세틸 클로라이드, 알킬 또는 페닐알킬할라이드, KH 및 금속 히드록드시와 연속적으로 반응시켜 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 부분입체이성체를 제조하는 방법.상기식에서, n은 0.1 또는 2이고, Ar1및 Ar2는 같거나 다를 수 있으며, 2,3 또는 4-피리도, 페닐, 및 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 같거나 다른 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며, Y는 아미노카보닐 또는 시아노이고, x는 2 내지 5중에서 선택되며, R은 수소 또는 저급알킬이고, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소 ; 저급알킬; 페닐; 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 치환된 페닐 ; 및 페닐이 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐-저급알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께는 피롤리디노, 피페리디노, 4-페닐피페리디노, 2,6-디저급알킬 피페리디노, 4-하이드록시-4-페닐피페리디노, 4-시아노-4-페닐피페리디노, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지노, 4-저급알킬 피페라지노, 4-페닐피페라지노, (4-페닐저급알킬)피페라지노 및 4-모르폴리노 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있으며, W는 저급알킬, 페닐 또는 비간섭 라디칼에 의해 치환된 페닐이고,은 알칼리금속 이온이며, 단, 일반식(III) 및 (I-A)에서, R1및/또는 R2는 수소 또는 비보호된 피페라진일 수 없으며, 그 외에는 상기에서 언급한 정의를 포함하고, 또한 할로이거나 인접한 질소와 함께 1-프탈이미도, 4-치환된 피페라진 또는저급알킬을 형성할 수 있으며, 일반식(I-B)에서, R1및 R2는, 4-치환된 피페라지닐이 피페라진-1-일로 전환되고저급알킬이 -NH-저급알킬로 전환되는 것을 제외하고는, 일반식(III) 및 (I-A)에 대해 정의한 바와같고, 일반식(IV)에서, 하이드록시 그룹은 피롤리딘 및 그 유도체의 3-위치 또는 피페리딘 및 호모 피페리딘 유도체의 4-위치에만 존재할 수 있고, 피페리딘 및 호모피페리딘의 3-위치에는 존재할 수 없다.
- 제1항에 있어서, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세토니트릴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 1-[2-(디에틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, α,α-디페닐-1-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
- 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 부분입체이성체.상기식에서, n,Ar1,Ar2,Y,x,R,R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와같다.
- 제9항에 있어서, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세토니트릴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
- 제9항에 있어서, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
- 제9항에 있어서, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
- 제9항에 있어서, 1-[2-(디에틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
- 제9항에 있어서, α,α-디페닐-1-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
- 제9항에 있어서, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
- 제9항에 있어서, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
- 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 부분 입체이성체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는, 심장 부정맥의 치료를 위한 치료학적 조성물.상기식에서, n,Ar1,Ar2,Y,x,R,R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와같다.
- 제17항에 있어서, 화합물이 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세토니트릴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 치료학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 화합물이 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 치료학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 화합물이 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 치료학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 화합물이 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 치료학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 화합물이 α,α-디페닐-1-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-피롤리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 치료학적 조성물.
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- 제17항에 있어서, 화합물이 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 치료학적 조성물.
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