KR900004929B1

KR900004929B1 - 메틸플라본 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900004929B1
Application number: KR1019830002831A
Authority: KR
Inventors: 히로시 애노모또; 타다토시 노무라; 요시아끼 아오야기; 쇼오이찌 쵸오까이; 마사오 무라세; 키찌로오 이노우에; 이찌로오 시라하세
Original assignee: 닛본신야꾸 가부시기가이샤; 모리시따 히로시
Priority date: 1982-06-23
Filing date: 1983-06-23
Publication date: 1990-07-12
Also published as: ES523501A0; ES8504761A1; CA1223012A; ES8601957A1; ES530020A0; EP0100250B1; ES530016A0; KR840005122A; ES8601955A1; ES8500259A1; ES8601956A1; JPH0224828B2; JPS58225083A; ES530017A0; ES530019A0; DE3369990D1; EP0100250A2; US4594345A; EP0100250A3

Abstract

내용 없음.

Description

메틸플라본 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 3-메틸플라본 유도체 및 그 염에 관한 것이다.

상기 식중 R¹, R², R³는 동일하거나 또는 다른 수소, 할로겐, 탄소수 1-10의 저급 알킬, 또는 탄소수 1-4의 저급 알콕시를 표시하고, R⁴는 수산기, 탄소수 1-3의 저급 알콕시, 탄소수 1-3의 히드록시 알킬, 옥시, 또는

(R⁵는 수소, 또는 탄소수 1-7의 저급 알킬을 표시하고 R⁶은 탄소수 1-7의 저급 알킬, 또는 5-7원(員)의 시클로알킬을 표시하고 R⁵와 R⁶이 연결하여 5-7원의 환을 형성할 경우를 포함한다)를 표시한다.

본 발명에 관한 화합물은 우수한 항염작용 및 항알레르기작용, 거담작용을 가지고, 소염제, 천식치료제 및 항알레르기제 등의 의약품으로서 유용하다.

본 발명에 관한 화합물은 다른 관련 화합물에 비교하여 경구투여가 가능하고 또한 장시간의 약효지속시간을 가지는 등, 의약품으로서 극히 유리한 성질이 있다.

근년 개발된 크로모그리크산나트륨은 콕스 등에 의하여 알레르기성 천식에 유효하다는 것이 보고되고 있다(Adv. in drug Res. 5,115(1970)). 이 화합물은 비만 세포로부터의 케미컬 메디에이터의 방출을 억제하는 것으로 생각하고 있다. 그러나, 이 화합물은 경구투여로는 약효가 나타나지 않고, 약효작용 지속시간도 짧은 큰 결점이 있다. 그런데 근년 케미컬 메디에이터의 하나인 SRS-A(Slow reacting substance of anaphylaxis)가 천식발작시에 주역할을 한다는 것이 명백해지므로서 SRS-A에 대하여 길항(拮抗) 및 저해작용을 가지는 특이적인 약물의 개발이 요망되고 있다.

본 발명자 등은 이상의 점을 만족하는 약물의 개발연구에 도전하여 경구투여가 가능한 약효작용 지속시간이 길고 또한 SRS-A 길항 및 합성저해작용이 강한 약물의 개발을 기도하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명에 관한 화합물은 상기(I)의 일반식으로 표시할 수 있으나 여기에서 저급 알킬으로는 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있고, 할로겐으로서 불소, 연소, 취소, 옥소 등을 들 수 있고, 저급 알콕시로서는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있고, 히드록시 알킬옥시로서는 예를 들면 히드록시메틸옥시, β-히드록시에틸옥시, γ-히드록시프로필옥시 등을 들 수 있다.

로서는 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 디프로필아미노, 부틸메틸아미노, 부틸에틸아미노, 디부틸아미노, 등을 들 수 있고, R⁵와 R⁶이 연결하여 환을 형성하고 있는 경우로서는 예를 들면 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등이 포함된다.

본 발명 화합물의 대표예를 다음에 열거한다.

본 발명의 3-메틸플라본 유도체는 다음에 상세히 설명하는 여러 가지의 방법으로 제조된다.

[방법 1(미국특허 제2921070호, 일본특공소 41-7953호)]

2-프로피오옥시안식향산을 무수염화알루미늄과 가열하여 Fries 전위에 회부하여 얻은 3-카르복시-2-히드록시프로피오페논에 안식향산의 무수물과 안식향산의 알칼리금속염을 첨가하고, 180-190℃에서 가열하므로써 3-메틸플라본-8-카르복시산 유도체를 합성할 수 있다.

[방법 2(일본특개소49-80035호)]

(상기 식중 Ac는 아세틸기를 Y는 할로겐을 표시한다. X는 상기와 동일함).

2-히드록시-프로페닐프로피오페논을 아세틸화한 후 적당한 산화제(예를 들면 과망간산칼륨 등)로 산화하여, 카르본산으로 하고, 계속해서 탈아세틸화한 후 안식향산할라이드와 안식향산의 알칼리금속염과를 180-195℃로 가열하므로써 3-메틸플라본-8-카르본산 유도체를 합성할 수 있다.

[방법 3(일본특공소51-6150)]

2-히드록시-3-프로페닐프로피오페논에 안식향산할라이드와 안식향산의 알칼리금속염을 첨가하고, 180-190℃에서 가열하므로써 3-메틸-8-프로페닐플라본 유도체를 얻는다. 얻은 3-메틸-8-프로페닐플라본 유도체를 과망간산칼륨 등의 산화제로 산화하여 3-메틸플라본-8-카르본산 유도체를 합성할 수 있다.

방법 1-3에 있어서 메틸플라본에 폐환할때에 모두 안식향산의 나트륨염을 염기로서 사용한다. 2위치의 케닐기에 여러가지의 치환기를 가지는3-메틸플라본 유도체를 합성하는데에 있어서 상기의 방법으로 폐환할 경우 치환기를 가지는 안식향산에는 대단히 값비싼 것이 있고, 생성물의 수율도 치환기에 따라 대단히 나쁜 것도 있다. 또, 반응후의 안식향산의 회수율도 비교적 나쁘다.

본 발명자 등은 이상의 점을 개량하기 위하여 여러가지의 합성법을 검토한 결과, 다음식에 표시하는 것과 같은 방법으로 2위치의 페닐기에 치환기를 가지는 여러가지의 3-메틸플라본 유도체를 우수한 수율로 합성할 수가 있었다.

[방법 4]

상기 식중 R¹, R², R³는 상기와 동일. R⁷, R⁸은 저급 알킬(예를 들면 메틸,에틸,프로필,부틸 등)을 표시한다.

식중 R¹, R², R³, R⁸은 상기와 동일하다. 상기의 방법 4-5에 대하여 이하에 더욱 상세히 설명한다.

[방법 4]

3-프로피오닐살리실산에스테르에 2당량 이상(적합하기로는 2.1-6당량)의 염기(예를 들면 수소화나트륨, 나트륨알콕시 등)존재하에 적당한 용매중(예를 들면 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등)에서, 치환안식향산클로라이드 또는 치환안식향에스테르를 50-100℃에서 2-8시간 반응시켜, 3-(α-치환벤조일프로피오닐)살리실산에스테르로 한다. 이 화합물은 또 3-프로피오닐살리실산에스테르에 적당량의 염기(예를 들면 수소화나트륨, 나트륨알콕시드, 탄사칼륨, 피리딘, 트리에틸아민 등)존재하에 적당한 용매중(예를 들면 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피리딘 등), 치환안식향산클로라이드를 -10℃-실온에서 1-24시간 반응시키고, 0-치환벤조일-3-프로피오닐살리실산에스테르로 하고 사용한 용매에 의해서는 단리해도 좋으나 적합하기로는 단리할 것이 없이, 적당량의 염기(예를 들면 수소화나트륨, 나트륨알콕시드, 탄산칼륨 등)를 첨가하고 50-130℃에서 1-8시간 가열해도 얻어진다. 얻은 3-(α-치환벤조일프로피오닐)살리실산에스테르를 1-40%의 에탈올염산 속에서 1-3시간 실온 또는 가열환류하무로써 2-메틸플라본-8-카르본산에스테르 유도체를 얻는다.

[방법 5]

2-히드록시-3-프로페닐프로피오페논에 2당량 이상(적합하기로는 2.1-6당량)의 염기(예를들면 수소화나트륨, 나트륨알콕시 등)존재하에 적당한 용매중(예를 들면 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 치환안식향산클로라이드 또는 치환안식향산에스테르를 50-100℃에서 2-8시간 반응시키고, 2-히드록시-3-프로페닐-α-치환벤조일프로피오페논으로 한다.

이 화합물은 또 2-히드록시-3-프로페닐프로피오페논에 적당량의 염기(예를 들면 수소화나트륨, 나트륨알콕시드, 탄산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민 등)존재하에 적당한 용매중에서 (예를 들면 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피리딘 등), 치환안식향산클로라이드를 -10℃-실온으로 1-24시간 반응시켜, 2-치환벤조일옥시-3-프로페닐프로피오페논으로 하고, 사용한 용매에 따라서는 단리해도 좋으나, 적합하기로는 단리할 것 없이 적당량의 염기(예를 들면 수소화나트륨, 나트륨알콕시드, 탄산칼륨 등)을 첨가하고, 5-130℃에서 1-8시간 가열해도 얻어진다. 얻은 2-히드록시-3-프로페닐-α-치환벤조일프로피오페논을 1-40% 에탄올염산중에서 1-3시간 실온 또는 가열환류하므로써 3-메틸-8-프로테닐플라본 유도체를 합성했다. 이것을 초산을 주성분으로 하는 용매중에서 과망간산칼륨 또는 과옥소산칼륨 등과 같은 산화제로 산화하고, 3-메틸플라본-8-카르본산 유도체(Ⅱ)를 얻었다.

식중 R¹, R², R³, R⁵, R⁶는 상기와 동일하다. R⁹는 저급 알킬(예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 히드록시알킬(예를 들면 히드록시메틸, β-히드록시에틸, γ-히드록시프로필 등)을 표시한다. 상기와 같이 얻은 3-메틸플라본-8-카르본산 유도체(Ⅱ)는 다음에 표시하는 여러가지의 방법으로 3-메틸플라본-8-카르본산에스테르 유도체(Ⅲ)로 유도할 수 있다.

[1. 산할라이드법]

출발원료의 카르본산(Ⅱ), 또는 그 염을 유기용매(예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등)의 존재하 또는 무용매로 산할라이드화시약(예를 들면 염화티오닐, 3염화인, 5염화인, 옥시염화인 등)과 0-100℃에서 30분-10시간 반응시키므로써 카르본산할라이드를 제조한다. 이어서 얻은 카르본산할라이드에 적당한 용매중(예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 키실렌, 디옥산, 아세톤, 디메틸포름아미드 등)에서, 필요에 따라서 염기(예를 들면 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등)의 존재하에 알코올(예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 등)을 -10℃-100℃, 1-10시간 반응시키므로써 3-메틸플라본-8-카르본산에스테로 유도체(Ⅲ)를 제조한다.

[2. 직접 에스테르법]

화합물(Ⅱ), 또는 그 염을 황산, 염산 등의 산촉매의 존재하에 알코올과 반응시켜서 에스테르체로 한다. 또는 화합물(Ⅱ)과 알코올을 디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸포스포릴시아나이드, 디페닐포스포릴아지드 등 축합시약의 존재하에 탈수축합시켜서 에스테르체(Ⅲ)를 제조한다.

[3. 산무수물법]

화합물(Ⅱ)을 클로로탄산에스테르 등과 반응시켜 혼합산무수물을 형성하고, 또 알코올과 반응시켜서 에스테르체(Ⅲ)로 한다.

[4. 활성에스테르법]

화합물(Ⅱ)을 2,4-디니트로페놀, N-히드록시숙신이미드 등과 반응시켜서 활성에스테르를 형성시키고, 또 알코올과 반응시켜 에스테르체(Ⅲ)로 한다.

[5. 할로겐알킬법]

화합물(Ⅱ)의 나트륨, 칼륨 등의 금속염 또는 트리에틸아민 등의 아민염을 할로겐화알킬과 반응시켜서 에스테르체(Ⅲ)를 제조한다.

또, 3-메틸플라본-8-카르본산(Ⅱ)는 다음에 표시하는 여러가지 방법으로 3-메틸플라본-8-카르본산아미드 유도체(Ⅳ)로 유도할 수 있다.

[1. 산할라이드법]

출발원료의 카르본산(Ⅱ), 또는 그 염을 유기용매(예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등)의 존재하에 또는 무용매로 산할라이드화시약(예를 들면 염화티오닐, 3염화인, 5염화인, 옥시염화인 등)과 0-100℃에서 30분-10시간 반응시키므로써 카르본산할라이드를 제조한다. 이어서 얻은 카르본산할라이드에 적당한 용매(예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 키실렌, 디옥시, 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸에스테르케톤, 디메틸포름아미드 등), 필요에 따라 염기(예를 들면 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨,수소화나트륨 등)의 존재하에 여러가지 아민(예를들면 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, tert-부틸아민, 펜틸아민, 헥실아민, 시클로펜틸아민, 시클로헥실아민, 시클로헵틸아민, 디메틸아민, 에틸메틸아미, 디에틸아민, 메틸프로필아민, 에틸프로필아민, 디프로필아민, 부틸메틸아민, 부틸에틸아민, 디부틸아민, 피롤리딘, 피레리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라딘 등)을 -10℃-100℃에서 1-10시간 반응시키므로써 3-메틸플라본-8-카르본산에스테로 유도체(Ⅳ)를 합성했다.

[2. 탈수축합법]

화합물(Ⅱ), 또는 그 염을 축합시약(예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸포스포릴시아나이드, 디페닐포스포릴아지드 등)의 존재하에 아민과 탈수축합시켜서 카르본산아미드(Ⅳ)를 합성했다.

[3. 산무수물법]

화합물(Ⅱ) 또는 그 염을 클로로탄산에스테르 등과 반응시켜 혼합산무수물을 형성시키고, 다시아민과 반응시켜서 카르본산아미드(Ⅳ)를 얻는다.

[4. 활성에스테르법]

화합물(Ⅱ)을 2,4-디니트로페놀, N-히드록시숙신아미드 등과 반응시켜서 활성에스테르를 형성시키고, 다시 아민과 반응시켜 카르본산아미드(Ⅳ)를 얻는다.

상기와 같이 얻어지는 3-메틸플라본 유도체는 상기 방법에 의하여 예를 들면 재결정 크로마토그래피 등을 실시하므로써 쉽게 분리정제할 수 있다.

이와 같이 제조되는 본 발명의 화합물중, R⁴가 히드록시인 화합물은 통상 의약적으로 허용되는 염기화합물과 쉽게 염을 형성시킬 수 있다.

이 염기성 화합물로서는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기성화합물, 모르폴린, 피페라딘, 피로리딘, 티오모로폴린, 메틸아민, 디메틸아민, 부틸에틸아민, 트리에틸아민 등의 유기염기화합물을 포합한다.

본 발명에 관한 화합물은 항알레르기 작용을 가지는 것으로 기관지천식, 고초열(코알레르기), 두드러기, 아토피성피부염에 대하여 투여할 수 있다. 또 함염증작용이 있으므로 만성관절 류우머티즘, 수술후 통증, 변형성관전증요통증, 견관절주위염, 경견완증후군, 급성상기도염, 치통, 생리통의 환자에 투여가 가능하다.

3-메틸플라본 유도체의 항천식약 및 항알레르기약으로서 효력은 시험쥐에 있어서의 수동적 피부과민증시험(PCA) 및 모르모트의 희장을 사용하여 항 SRS-A 작용을 측정하므로써 평가했다.

[시험법(PCA)]

(ⅰ) 동종세포고착성항체(homocytotropic antibody)를 풍부하게 함유하는 항혈청을 다다(多田) 및 오꾸무라씨가 실시한 것과 동일한 방법으로 조제했다(J.Immunology. 106권(1971년), 1002페이지 참조). 즉 체중 180-200g의 위스터계 시험쥐에 strej an 및 Campbell(J.Immunol. 98권(1967년), 893페이지) 및 Eisen(J.Am.Chem.Soc. 75권(1953년), 4593페이지)등의 방법으로 조제한 DNP-As(2,4-dinitro phenyl-coupled ascaris extract)의 1㎎(단백질양으로서)과 백일해왁찐 1×10¹⁰개를 발바닥에 4분하여 투여했다. 5일후 재차 DNP-As 05㎎을 단독으로 배부 근육내에 투여했다. 초희면역으로부터 8일째에 에테르 마취하여 하행대동맥으로부터 채혈하고, 얻은 혈청을 -80℃에 저장하고, 사용시에 용해하여 사용했다.

(ⅱ) 피검화합물의 효과는 다음과 같이 조사했다. (ⅰ)의 방법으로 얻은 항혈청을 생리식염수로 배로 희석하고 각각의 희석액 0.05㎖을 체중 140-160g의 위스터계 시험쥐의 배부 피부내에 투여했다. 72시간 후 단백질로서 2㎎의 DNP-As와 에번스블루(Evans blue) 2.5㎎을 생리식염수 1㎖에 용해한 것을 정맥내에 5㎖/㎏을 비율로 투여했다. 항원액투여 후 30분으로 동물을 치사시켜 항혈청을 투여한 부위에 발생한 청색 반점의 직경을 측정했다. 반점이 언제나 10mm 이상을 나타내는 항혈청의 희석액을 사용해서 상기에 준한 방법으로 PCA 시험을 실시하고, 피검화합물의 효과를 판정했다. 즉 항혈청희석액을 배부 2개소에 투여했다. 피검화합물은 항원액투여의 1시간전에 10㎎/㎏ 경구투여했다. 도살한 동물의 반응부의 피부로부터 Beack 및 Steinetz의 방법(J. Pharmacol exp Ther 131권(1961년) 400페이지)에 준해서 누출색소를 추출하여 색소량을 측정했다. 억제률은 다음식에 따라서 산출했다.

단, A'는 피검화합물 처리군의 색소량, A는 대조군의 색소량을 표시한다. 항 SRS-A(Slow Reacting Substance of Anaphylaxis)작용.

체중 300g-350g의 Hartley계 수컷 모르모트를 치사시킨 후 즉시 회맹부(回盲部)에서 1.0㎝-1.5㎝의 희장을 적출하여, 아트로핀 10^-7g-㎖ 및 피틸아민 10^-6g/㎖을 함유하는 10 라이로드액(95% O₂, 5% CO₂포화)속에 현수했다. 감작(感作)한 모르모트페롤 사용해서 제작한 SRS-A(히스타민 5ng과 동등한 수축을 나타내는 SRS-A량을 1unit로 했다) 20unit를 작용시켜서 야기하는 수축에 대하여 5분전에 처리한 피검화합물의 길항작용을 등장변환기(isotonic transducer)를 이용하여 기록측정했다.

단, A'는 피검약+SRS-A의 수축정도, A는 SRS-A의 수축정도로 산출했다.

[표 1a]

[표 1b]

항염증 작용은 다음과 같이 카라기닌 부종에 대한 억제작용으로 평가했다.

[시험쥐 뒷다리 카라기닌 부종]

[실험방법]

체중 150g 정도의 SD계 시험쥐를 1군 5마리로서 사용하여 생리 식염수에 용해한 0.5% 카라기닌 0.1㎖을 우측 뒷다리 발바닥에 피하주사하고, 피검약은 카라기닌 처치 1시간전에 200㎎/㎏ 경구투여했다. 카라기닌 처리전 및 처리 3시간후 발의 용적을 측정하여 그 차를 대조군과 비교하여 약물효과의 지표로 삼았다.

급성독성은 수컷시험쥐에 4000㎎/㎏을 경구투여하여 2주간 관찰했다. 1군 4마리를 사용하여 사망수를 분자로 표시했다.

다른 화합물은 3000㎎/㎏ 투여했을때도 모두 0/4이었다.

본 발명화합물의 투여방법으로서는 통상, 경구투여의 경우에는 1회 1-1000㎎을 1일 1-3회 투여, 직장내 투여의 경우는 1회 1-500㎎을 1일 1-3회 투여, 흡입의 경우는 1회 0.1-100㎎을 1일 2-3회 기관내에 투여, 정맥내주사의 경우에는 0.1-50㎎을 1일 3-4회 투여, 비강내 투여의 경우는 1회 0.1-100㎎을 1일 2-3회 투여, 점안제로서는 1회 0.1-50㎎을 1일 3-4회 투여, 연고제로서는 1회 1-100㎎을 1일 2-3회 투여하는 것이 좋으나, 체중, 증상 등에 따라 용량 및 투여횟수를 조절할 수 있다.

본 발명화합물은 다음에 설명하는 방법으로 제제조성물에 적용할 수 있다. 이와 같은 제제조성물은 필요한 제약용 담체 또는 부형제에 의하여 종래의 방법으로 사용할 수 있다. 이 조성물은 위장관으로부터의 흡수에 적합한 형태로 제공되는 것이 좋으나, 이것에 한정되지 않고 비경구적으로 투여하여도 좋다. 정제, 산제, 세립제, 환제, 과립체 및 캡슐제(경캡슐제, 연캡슐제)가 단위량 투여형태의 예이고, 예를 들면 시럽, 아라비아고무, 젤라틴,소르비트, 트라간트, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로우스 히드록시프로필셀룰로우스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로우스 나트륨 등과 같은 결합제, 그리고 예를 들면 유당, 설탕, 옥수수전분, 인산칼슘, 소르비트, 또는 결정 셀룰로우스 등과 같은 부형제, 그리고 예를 들면 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카 등의 활탁제, 그리고 예를 들면 감자전분, 치환정도가 낮은 히드록시프로필셀룰로우스, 미결정 셀룰로우스 등의 붕해제, 또는 허용할 수 있는 습윤제로 예를 들면 라우릴황산나트륨과 같은 통상의 부형제를 함유해도 좋다. 정제는 공지된 방법으로 제피해도 좋다. 또, 연캡슐제에 있어서는 사용되는 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 등의 비히클을 함유해도 좋고, 다음에 설명하는 유성의 현탁액, 용액 등을 함유해도 좋고, 또, 계면활성제 등의 습윤제를 함유해도 된다.

액체제제는 수성 또는 유성현탁액, 용액, 시럽, 에릭실제, 그밖에 것도 좋고, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적당한 베히클로 재용해시키는 동결건조물을 함유하는 건조생성물도 좋다. 이와같은 액제는 보통으로 사용되는 첨가제, 예를 들면 현탁화제, 예를 들면 메틸셀룰로우스, 카르복시메틸셀룰로우스나트륨, 히드록시프로필셀룰로우스, 히드록시프로필메틸셀룰로우스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐알코올, 아카시아, 고추, 젤라틴, 아르긴산 나트륨 등, 유화제, 예를 들면 테시틴, 소르비탄, 지방산에스테르류, 또는 아라비아 고무, 트라간트 등, 습윤제 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 수소첨가 피마자유의 폴리옥시에틸렌 유도체, 비수성 베히클, 예를 들면 참기름, 콩기름, 등의 식물기물, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 또는 에틸렌알코올, 방부제, 예를 들면 p-히드록시안식향산메틸, p-히드록시안식향산프로필 또는 소르빈산, 감기제로서 단미시럽, 서당, 소르비트, 만니트를 함유해도 좋다. 직장투여용의 기제로서는 카카오지, 트리글리세라이드(위데프졸(등록상표)등의 유지성기제 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성기체가 사용된다. 또 식물유에 현탁해서 젤라틴 캡슐로한 이른바 렉탈캡슐도 사용된다. 이들의 제제는 통상 사용되는 방법, 형태로 특효성의 제제로 할 수도 있고, 마이크로캡슐도 제제할 수도 있다.

본 발명의 유효성분의 하나 또는 둘 이상은 일반적으로 제제중에 전 조성물의 약 0.1-99%, 통상 0.5-90% 함유시키는 것이 좋다. 다음에 본 발명 화합물을 주성분으로 하는 제제예를 들어서 설명한다.

[제제예]

(1) 2'-에톡시-3-메틸플라본-8-카르본산-β-히드록시에틸에스테르(실시예 4의 화합물)를 주성분으로 하는 캡슐제.

다음에 표시하는 조성으로 실시예 4의 화합물과 부형제를 균일하게 혼합하고, 경젤라틴 캡슐에 충전하므로써 조제한다.

(2) 2',3',4'-트리메틸플라본-8카르본산-N, N-디에틸아미드(실시예 41의 화합물)를 주성분으로 하는 정제.

분말화한 실시예 41의 화합물 100㎎, 유당 100㎎, 결정셀룰로우스 75㎎ 및 감자전분 40㎎을 혼합하고, 폴리비닐 알콜올 10㎎으로 조제한 결합제액을 첨가 혼합하여 16메시의 체로쳐서 과립상으로 만든후 건조하고, 다시16메시의 체로 정립했다. 이어서 이 과립을 스테아린산마그네슘 3㎎ 및 탈크 7㎎와 같이 혼합하여 타정하여 정제로 한다. 얻은 정제는 필요에 따라, 예를 들면 통상 사용되는 피막제 또는 백당 등으로 제피해도 좋다. 다음에 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.

[참고예 1]

2-히드록시프로피오페논 225g을 브롬화알릴 247g, 탄산칼슘 415g, 요오드화칼륨 5g와 같이 아세톤 1l중에서 24시간 가열 환류한다. 냉각후 불용물을 여과하고, 여액을 농축해서 잔사를 벤젠에 용해하여 10% 수산화나트륨 세정한다. 수세한 후 무수황산마그네슘으로 건조한 후 벤젠을 증류하여 제거한다. 얻은 유상물을 감압증류하고, b.p. 120-124℃의 무색유상물로서 2-알릴옥시프로피오페논 266g을 얻은다. 2-알릴옥시프로피오페논 266g을 230-240℃로 6시간 반응시키고, 크라이젠 전위를 실시한다. 감압증류하여 b.p.112-115℃의 담황색 유상물로서 3-알릴-2-히드록시프로피오페논 233g을 얻는다. 다음에 3-알릴-2-히드록시프로피오페논 233g에 수산화칼륨 212g, 메탄올 200㎖ 및 n-부탄올 1100㎖을 첨가하여 24시간 가열환류한다. 얼음물 속에 주입하여 농염산으로 산성으로 하고 석출된 결정을 여과채취하여 수세한 후 메탄올로 재결정함으로써 m.p. 83-85℃의 황색침상결정 상태의 2-히드록시-3-프로페닐 프로피오페논 105g을 얻는다.

[실시예 1]

[4'-메톡시-3-메틸플라본-8-카르본산]

2-히드록시-3-프로페닐프로피오페논 2.47g을 p-메톡시염화벤조일 6.65g, 무수 p-메톡시안식향산나트륨 6.88g의 절반량을 첨가하고, 질소기류하에서 가열하고, 2-히드록시-3-프로페닐프로피오페논이 용해된후, 남은 무수 p-메톡시안식향산나트륨을 첨가하고, 내부온도 180-190℃에서 5시간 교반한다. 냉각후 초산에틸에스테르에 용해하여 10% 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 수세한후 무수황산마그네슘으로 건조한후 용매를 증류하여 제거한다. m.p. 169-171℃의 무색침상 결정으로서 4'-메톡시-3-메틸-8-프로페닐플라본 3.0g을 얻었다. 4'-메톡시-3-메틸-8-프로페닐플라본 3g을 빙초산 35㎖에 용해하고, 소량의 얼음을 첨가하여 내부온도 20-30℃에서 과망간산칼륨 6.8g을 교반하에 8시간에 걸쳐 첨가후 내부온도 30-40℃로 중아황산나트륨 수용액을 첨가하고 1시간 교반한다. 석출한 결정을 여과 채취하여 수세한후 10% 수산화나트륨 수용액에 용해하여 활성탄 처리하여 여과한 후 여액을 농염산으로 pH 3으로 하고, 석출 결정을 여과 수치하여 수세한다. m.p. 266-267℃의 무색침상 결정으로서 4'-메톡시-3-메틸플라본-8-카르본산 1.2g을 얻었다.

원소분석치(C₁₈H₁₄O₅)

계산치(%) : C;69.67, H;4.54

분석치(%) : C;69.74 H;4.35

[실시예 2]

[4'-메톡시-3-메틸플라본-8-카르본산에틸]

4'-메톡시-3-메틸플라본-8-카르본산 35% 에탄올 염산 100㎖을 첨가하고, 4시간 가열환류하고, 용매를 증류제거하여 잔사를 초산에틸에 용해하여 10% 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류제거하여 잔사를 벤젠, n-헥산의 혼합용매로 재결정하여, m.p. 137-139℃의 무색침상 결정으로서 4'-메톡시-3-메틸플라본-8-카르본산에틸 2.7g을 얻는다.

원소분석치(C₂₀H₁₈O₅)

계산치(%) : C;70.99, H;5.36

분석치(%) : C;71.11, H;5.44

[실시예 3]

[4'-메톡시-3-메틸플라본-8-카르본산 N,N-디에틸아미드]

4'-메톡시-3-메틸플라본-8-카르본산 1.8g에 염화티오닐 20㎖을 첨가하여 실온에서 7시간 교반한다. 염화티오닐을 증류제거하고, 잔류물에 클로로포름 50㎖을 첨가하여 용해하여 빙냉하에 디에틸아민 10㎖을 적하한다. 실온으로 2시간 교반한후 10% 염산수용액으로 세정한후 다시 10% 수산화나트륨으로 세정하고, 수세후 무수황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류제거하여 잔사를 벤젠, n-헥산의 혼합용매로 재결정하고, m.p. 143-147℃의 무색침상 결정으로서 4'-메톡시-3-메틸플라본-8-카르본산 N,N-디에틸아미드 2.0g을 얻는다.

원소분석치(C₂₂H₂₃NO₄)

계산치(%) : C;72.30, H;6.34, N;3.83

분석치(%) : C;72.48, H;6.18, N;3.92

[실시예 4]

[2'-에톡시-3-메틸플라본-8-카르본산-β-히드록시에틸]

실시예 1과 같은 방법으로 합성한 2'-에톡시-3-메틸플라본-8-카르본산 1g을 디메틸포름아미드 30㎖에 용해하고, 무수탄산칼륨 0.5g을 처가하여 교반하에 에틸렌브롬히드린 2g을 적하하고 50℃에서 4시간 교반한다. 얼음물속에 주입하여 10% 염산 수용액으로 중화하고, 초산에틸로 추출한 후 수세하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 벤제, n-헥산의 혼합용매에서 재결정하고, m.p.143-144.5℃의 무색침상 결정으로서 2'-에톡시-3-메틸플라본-8-카르본산-β-히드록시에틸 0.8g을 얻는다.

원소분석치(C₂₁H₂₀O₆)

계산치(%) : C;68.46, H;5.47

분석치(%) : C;68.62, H;5.42

[실시예 5]

[2',3',4'-트리메틸플라본-8-카르본산나트륨염]

실시예 1과 같은 방법으로 합성한 2',3',4'-트리메틸플라본-8-카르본산 1g을 메탄올에 용해하고, 2N의 수산화나트륨의 수용액을 동일몰 첨가하여 메탄올을 증류제거한다. 잔사를 소량의 물에 용해하여 동결건조를 하여 m.p. 218-220℃의 백색분말로서 2',3',4'-트리메틸플라본-8-카르본산나트륨염 1.0g을 얻는다.

원소분석치(C₁₉H₁₅O₄Na)

계산치(%) : C;69.08, H;4.57

분석치(%) : C;68.87, H;4.64

[실시예 6]

[4'-클로로-3-메틸플라본-8-카르본산-N-n-부틸-N-에틸 아민염]

실시예 1과 같은 방법으로 합성한 4'-클로로-3-메틸플라본-8-카르본산 2g을 클로로포름 100㎖에 용해하고 부틸에틸아민 0.65g을 첨가하고 클로로포름을 증류제거한다. 잔사를 에탄올에서 재결정하여 m.p.184-189℃의 무색비늘 모양의 결정으로서 4'-클로로-3-메틸플라본-8-카르본산 N-n-부틸-N-에틸 아민염 2.2g을 얻는다.

원소분석치(C₂₃H₂₆C1NO₄)

계산치(%) : C;66.41, H;6.30, N;3.36

분석치(%) : C;66.36, H;6.38, n;3.26

[실시예 7]

[4'-이소프로필-3-메틸플라본-8-카르본산]

2-히드록시-3-프로페닐프로피오페논 2.4g을 디메틸포름아미드 30㎖에 용해하여 50% 수소화나트륨 0.6g을 소량씩 실온에서 교반하에 첨가한다. 동일 온도로 1시간 교반한후 빙냉하에 p-이소프로필 염화벤조일 2.4g을 적하한다. 실온에서 1시간 교반한후 50% 수소화나트륨 0.6g을 첨가하고 60-70℃에서 1시간 가열하고, 냉각한후 얼음물속에 주입한다. 초산에틸로 추출하고, 수세하여 무수황산마그네슘으로 건조한후 용매를 증류제거한다. 얻어진 결정을 n-헥산으로 세정하고, m.p. 108-110℃의 담황색분말로서 2-히드록시-3-프로페닐-α-p-이소프로필벤조일프로피오페논 3.6g을 얻었다.

얻은 2-히드록시-3-프로페닐-α-p-이소프로필벤조일프로피오페논 3.6g에 40% 에탄올염산 10㎖을 첨가하여 실온에서 30분간 방치한다. 얼음물에 주입하여 탄산수소나트륨 수용액으로 중화해서 초산에틸로 추출하고, 수세한후 무수황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류제거하여 잔사를 메탄올으로 세정한 후 메탄올에서 재결정하여 m.p. 105-107℃의 무색프리즘 결정으로서 4'-이소프로필-3-메틸-8-프로페닐플라본 3.4g을 얻었다. 4'-이소프로필-3-메틸-8-프로페닐플라본 3.4g을 빙초산 40㎖에 용해하여 소량의 물을 첨가하여 내부온도 20-30℃에서 과망간산칼륨 6.6g을 교반하에 8시간 첨가한후 내부온도 30-40℃에서 중아황산나트륨 수용액을 첨가하고 1시간 교반한다. 석출된 결정을 여과채취하여 수세한후 10% 수산화나트륨 수용액에 용해하고 활성탄 처리하여 여과한후 여액을 농염산으로 pH 3으로 하여 석출된 결정을 여과 채취하여 수세한다. 메탄올에서 재결정하여 m.p. 216-220℃의 무색 프리즘 결정으로서 4'-이소프로필-3-메틸플라본-8-카르본산 1.9g을 얻는다.

원소분석치(C₂₀H₁₈O₄)

계산치(%) : C;74.51, H;5.62

분석치(%) : C;74.44, H;5.63

실시예 1-7의 방법을 사용해서 실시예 8-81까지의 화합물을 합성했다. 그것을 이하의 일람표에 표시한다.

[실시예 58]

[3-메틸-4'-n-펜틸플라본-8-카르본산(별도합성)]

(a) 2-프로피오닐옥시안식향산 19.4g에 2황화탄소 100㎖을 첨가하고, 다시 무수염화알루미늄 13.3g을 첨가해서 실온에서 염산 발생이 정지될때까지 교반한다. 그후 용매를 증류제거하여 잔사를 150-160℃로 4시간 가열한다. 냉각후 얼음과 농염산으로 반응물을 분해하여 초산에테르로 추출한다. 용매를 증류제거하고 잔사를 톨루엔에서 재결정하여 융점 122-124℃의 무색침상 결정으로서 3-프로피오닐살리실산 10g을 얻었다.

3-프로피오닐살리실산 1.9g에 p-n-펜틸안식향산나트륨 5g과 p-n-펜틸안식향산무수물 20g을 첨가하여 180-190℃에서 6시간 가열한다. 그 다음 수산화칼륨 15g, 에탄올 50㎖, 물 20㎖을 첨가하여 1시간 가열 환류한다. 감압으로 용매를 증류제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 10% 염산으로 산성으로하여 석출한 결정을 여과채취한다. 메탄올과 클로로포름의 혼합용매에서 재결정하고 융점 202-205℃의 무색침상결정으로서 3-메틸-4'-n-펜틸플라본-8-카르본산 1g을 얻었다.

(b) 2-히드록시-3-프로페닐프로피오페논 10g에 빙초산 20㎖, 무수초산 10.7g 및 염산 두방울을 첨가하고, 80-90℃에서 13시간 교반한다. 반응액을 냉수 100㎖ 속에 주입하고 1시간 교반한다. 용액을 벤젠으로 추출하고, 벤젠을 증류 제거하고 잔사를 감압증류해서 정제한다. 비등점 147-152℃/8mmHg의 유분(留分)을 분취하고, 2-아세톡시-3-프로페닐프로피오페논 9.7g을 얻는다. 2-아세톡시-3-프로페닐프로피오페논 12g을 빙초산 12㎖에 용해하여 물 12㎖을 첨가한후 과망간산칼륨 33g을 2시간에 걸쳐서 조금씩 첨가한다. 이 동안의 온도를 15℃이하로 유지한다. 반응종류후 아황산수소나트륨 33g을 2산화망간을 분해한다. 농염산 60㎖을 첨가해서 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름을 증류제거하고, 잔사에 10% 가성소오다수용액 20㎖과 메탄올 20㎖을 첨가하여 1시간 가열환류한다. 냉각후 농염산 35㎖을 첨가하고, 석출된 결정을 여과채취한다. 톨루엔에서 재결정하여 융점 122-124℃의 무색침상결정으로서 3-프로피오닐살리실산 6.6g을 얻었다.

3-프로피오닐살리실산 2g과 p-n-펜틸염화벤조일 6.5g을 첨가하고 교반하에 p-n-펜틸안식향산나트륨 7.4g을 첨가하고 185-195℃에서 6시간 가열 교반한다. 냉각후 10% 탄산수소나트륨 수용액 20㎖과 벤젠 20㎖을 첨가하여 반응물을 용해한다. 수층을 냉각하에 농염산 3㎖을 첨가하여 석출하는 결정을 여과채취하여 수세한다.

메탄올, 클로로포름의 혼합용매로 재결정하고, 융점 202-206℃의 무색침상 결정으로서 3-메틸-4'-n-펜틸플라본-8-카르본산 1.2g을 얻었다.

[실시예 59]

[3-메틸-4'-n-펜틸플라본-8-카르본산에틸(별도합성)]

3-프로피오닐살리실산에틸 2.2g을 디메틸포름아미드 50㎖에 용해하고. 50% 수소화나트륨 0.48g을 첨가하여 실온세서 1시간 교반한후 빙냉하에서 p-n-펜틸염화벤조일 2.1g을 천천히 적하한다. 그 다음에 실온으로 환원하여 1시간 교반한후 50% 수소화나트륨 0.48g을 첨가하여 60℃로 가온하고 30분후 반응액을 얼음물속에 주입하여 10% 염산수용액으로 약산성으로 한다. 초산에틸로 추출하고, 용매를 증류제거하여 얻어진 유상물을 38% 에탄올염산 10ㅍ을 첨가하여 실온으로 30분 방치한다. 물에 주입하여 초산에틸로 추출한다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 n-헥산으로 재결정하여 융점 41-42℃의 무색침상 결정으로서 3-메틸-4'-n-펜틸플라본-8-카르본산에틸 1.4g을 얻었다.

Claims

다음 일반식(Ⅴ)의 화합물에 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물 및 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅷ)로 표시되는 화합물의 제조방법.

상기식중 R¹, R²및 R³는 동일하거나 다른데 수소, 할로겐, 탄소수 1-10인 저급알킬 또는 탄소수 1-4인 저급알콕시기를 나타내며: R⁷은 수산기, 탄소수 1-3인 저급알콕시, 탄소수 1-3인 히드록시 알킬옥시 또는
을 나타내는데, 여기서 R⁶은 탄소수 1-7인 저급알킬 또는 5-7원의 시클로알킬을 나타내고 R⁸은 탄소수 1-7인 저급알킬을 나타내며, R⁶및 R⁸이 연결되어 5-7원의 환을 형성하는 경우도 포함되고 : X는 알칼리 금속을 나타냄.
다음 일반식(Ⅴ)의 화합물에 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물 및 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅷ)로 표시되는 화합물의 제조방법.

상기식중 R¹, R²및 R³는 동일하거나 다른데 수소, 할로겐, 탄소수 1-10인 저급알킬 또는 탄소수 1-4인 저급알콕시기를 나타내며: R⁷은 수산기, 탄소수 1-3인 저급알콕시, 탄소수 1-3인 히드록시 알킬옥시 또는
을 나타내는데, 여기서 R⁶은 탄소수 1-7인 저급알킬 또는 5-7원의 시클로알킬을 나타내고, R⁸은 탄소수 1-7인 저급알킬을 나타내며, R⁶및 R⁸이 연결되어 5-7원의 환을 형성하는 경우도 포함되며 : X는 알칼리금속을 나타내고, Y는 할로겐을 나타냄.
다음 일반식(Ⅸ)의 화합물을 산화반응에 회부하는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅹ)로 표시되는 화합물의 제조방법.

상기식중 R¹, R²및 R³는 동일하거나 다른데, 수소, 할로겐, 탄소수 1-10인 저급알킬 또는 탄소수 1-4인 저급알콕시기를 나타냄.
다음 일반식(Ⅷ)의 화합물을 필요에 따라 에스테르화 하거나 또는
와 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조방법.

상기식중 R¹, R²및 R³는 동일하거나 다른데, 수소, 할로겐, 탄소수 1-10인 저급알킬 또는 탄소수 1-4인 저급알콕시기를 나타내며: R⁴은 수산기, 탄소수 1-3인 저급알콕시, 탄소수 1-3인 히드록시알킬옥시 또는
인데, 여기서 R⁵는 수소 또는 탄소수 1-7인 저급알킬을 나타내고, R⁶는 탄소수 1-7인 저급알킬 또는 5-7원의 시클로알킬을 나타내며, R⁵와 R⁶이 연결되어 5-7원의 환을 형성하는 경우를 포함하며 : R⁷은 수산기, 탄소수 1-3인 저급알콕시, 탄소수 1-3인 히드록시 알킬옥시 또는
을 나타내는데, 여기서 R⁶은 상기와 동일하며 R⁸는 탄소수 1-7인 저급알킬을 나타내며, R⁶및 R⁸이 연결되어 5-7원의 환을 형성하는 경우를 포함한다.
다음 일반식(XI)의 화합물을 페환시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅷ)로 표시되는 화합물의 제조방법.

상기식중 R¹, R²및 R³는 동일하거나 다른데, 수소, 할로겐, 탄소수 1-10인 저급알킬 또는 탄소수 1-4인 저급알콕시를 나타내며: R⁷은 수산기, 탄소수 1-3인 저급알콕시, 탄소수 1-3인 히드록시 알킬옥시 또는
을 나타내는데, 여기서 R⁶은 탄소수 1-7인 저급알킬 또는 5-7원의 시클로알킬을 나타내고, R⁸은 탄소수 1-7인 저급알킬을 나타내며, R⁶및 R⁸이 연결되어 5-7원의 환을 형성하는 경우를 포함한다.
다음 일반식(Ⅷ)의 화합물을 필요에 따라서 가수분해하거나, 또는
와 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법.

상기식중 R¹, R²및 R³는 동일하거나 다른데, 수소, 할로겐, 탄소수 1-10인 저급알킬 또는 탄소수 1-4인 저급알콕시기를 나타내며: R⁷은 수산기, 탄소수 1-3인 저급알콕시, 탄소수 1-3인 히드록시 알킬옥시 또는
을 나타내는데, 여기서 R⁸는 수소 또는 탄소수 1-7인 저급알킬을 나타내고, R⁵는 탄소수 1-7인 저급알킬 또는 5-7원의 시클로알킬을 나타내며, R⁸와 R⁶이 연결되어서 5-7원의 환을 형성하는 경우를 포함하며:R⁵는 수소, 또는 탄소수 1-7인 저급알킬을 나타내고, R⁶은 상기와 동일하며, R⁵와 R⁶은 연결되어 5-7원의 환을 형성하는 경우를 포함하며, R⁴는 수산기, 탄소수 1-3인 저급알킬, 탄소수 1-3인 저급알킬, 탄소수 1-3인 히드록시알킬옥시 또는
임.