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KR870000825B1 - [[비스(아릴)메틸렌]-1-피페리디닐]알킬-피리미딘온의 제조방법 - Google Patents

[[비스(아릴)메틸렌]-1-피페리디닐]알킬-피리미딘온의 제조방법 Download PDF

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KR870000825B1
KR870000825B1 KR1019830004656A KR830004656A KR870000825B1 KR 870000825 B1 KR870000825 B1 KR 870000825B1 KR 1019830004656 A KR1019830004656 A KR 1019830004656A KR 830004656 A KR830004656 A KR 830004656A KR 870000825 B1 KR870000825 B1 KR 870000825B1
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KR
South Korea
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parts
methyl
fluorophenyl
mixture
evaporated
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KR1019830004656A
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KR850000462A (ko
Inventor
케니스 루도
반덴베르크 쟌
메르텐스 요셉스
Original Assignee
쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이
폴 아드리안 쟌 쟈안센
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Filing date
Publication date
Application filed by 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이, 폴 아드리안 쟌 쟈안센 filed Critical 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이
Publication of KR850000462A publication Critical patent/KR850000462A/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
[[비스(아릴)메틸렌]-1-피파리디닐]알킬-피리미딘온의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 출원은 1982년 11월 1일에 출원한 제438,079호의 계속출원이다.
아릴카르보닐라디칼이나 이것의 기능유도체로 치환된 피페리딘 고리를 가진 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도 [1, 2-a] 피리미딘-4-온들이 미국특허 제4, 342,870호에 기재되어 있다.
아릴카르보닐라디칼 또는 이것의 기능유도체로 치환된 피페리딘 고리를 가진 (1-피페리디닐)알킬-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-은, -2H, 6H-피리미도 [2, 1-b][1, 3]티아진-6-온 및 -5H-티아졸로[3, 2-a] 피리미딘-5-온들은 1982년 4월 21일에 출원한 미국특허출원 제370,653호에 기재되어 있다.
[[비스(아릴) 메틸렌]-1-피페리디닐] 알칸온 유도체가 미국특허 제3,862, 173호에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 이환식 피리미딘온라디칼로 피페리딘 고리를 치환하거나 또는 [[비스(아릴)메틸렌]-1- 피페리닐] 알칸부분을 치환하는 것과 그리고 예컨대, 심심장애의 치료와 같은 세로토닌이 무시할 수 없는 영향을 가진 질병의 치료에 매력이 있는 이같은 화합물들을 제조하는 유용한 세로토닌 적대성이라는 점에서 위에서 인용한 화합물과는 상이한 것이다.
본 발명은 일반식 :
Figure kpo00001
로 구조적으로 표시되는 일련의(1-피페리디닐알킬) 피리미딘온 유도체들, 가능한 입체화학적 이성질형및 약제로 사용할 수 있는 이것의 산첨가염에 관한 것이다. 위 식에서, R은 수소, 히드록시 또는 저급알킬록시 ; R1은 수소 및 저급알킬로 된 그룹으로부터 선택되는 일원 ; Alk는 저급알칸디일라디칼 ; X는 -S-CH2-및 -C(R2)=C(R3) -로된 그룹으로 부터 선택되는 일원인데, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이다 ; A는 일반식 ; -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-또는
Figure kpo00002
를 가진 이가 리디칼인데, R4및 R5들은 수소, 할로, 아미노 및 저급알킬로 된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다 ; 그리고 Ar1및 Ar2들은 피리디닐, 티에닐 및 페닐로 된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는데, 할로, 히드록시, 저급알킬록시, 저급알킬 및 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다.
전술한 정의에서 용어 ˝할로˝는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드에 대한 총칭이고 ; ˝저급알킬˝은 예컨대, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1, 1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 기타와 같은 1개에서 6개 까지의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소라디칼을 포함하는 것을 의미한다 ; 그리고 ˝저급알칸디일˝은 1개에서 6개 까지의 탄소원자를 가진 이가 직쇄 또는 측쇄 알칸디일라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 범위 이내의 호적한 화합물은 Alk가 1, 2-에탄디일라디칼인 것들이다.
본 발명의 범위 이내의 가장 호적한 화합물은 6-[2-[4-[비스(4-플루오로 페닐)에틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온이나 또는 이것의 약제로 사용할 수 있는 산첨가염이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 적당한 일반식(Ⅱ)의 반응에스테트를 일반식(Ⅲ)의 적당히 치환된 피페리딘과 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응에스테르(Ⅱ)에 있어서 A, X, R1및 Alk들은 앞에서 설명한 바와 같고, 또 W는 예컨대 할로, 특히 클로로, 브로모 및 요오드와 같은 반응이탈기나 또는 술포닐록시기, 예컨대 메틸술포닐록시, 4-메틸페닐술포닐록시 등과 같은 술포닐록시기를 표시한다.
피페리딘(Ⅲ)에 있어서 R, Ar1및 Ar2들은 앞에서 설명한 바와 같다.
Figure kpo00003
전술한 반응은 표준 N-알칼화 방법에 따라서 수행될 수 있다. 전술한 반응은 예컨대, 저급알칸올, 예컨대, 메탄온, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 기타의 알칸올들과 같은 저급알칸올 ; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 및 기타 ; 에테르, 예컨대 1, 4-디옥산, 1, 1'-옥시비스프로판 및 기타 ; 케톤, 예컨대 4-메틸-2-펜탄올 ; N,N-디메틸포름아미드 ; 니트로벤젠 및 기타와 같은 적당한 반응 비활성용매에서 호적하게 수행된다.
예컨대 알칼리 또는 알칼리토금속탄산염 또는 탄산수소와 같은 적당한 염기의 첨가는 반응과정 중에 분리되는 산을 취득하는데 이용될 수 있다. 소량의 적당한 요오드화 금속, 예컨대 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨을 반응촉진제로 첨가할 수 있다.
약간 상승된 온도는 반응속도를 강화하는데 적당하며 또 호적하게는 반응은 반응혼합물의 환류온도에서 수행시킨다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 예컨대 일반식(Ⅳ)의 아민을 일반식(Ⅴ)의 고리화제와 반응시키거나 또는 일반식(Ⅵ)의 시약을 일반식(Ⅶ)의 아민으로 고리화하여서 피리미딘-4-온을 제조하는 공지의 고리화 방법에 따라서 제조할수 있다.
Figure kpo00004
일반식(Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)들에서 A, X, R, R1, Alk, Ar1및 Ar2들은 앞에서 설명한 바와 같고 또 L 및 L1은 예컨대 저급알킬록시, 허드록시, 할로, 아미노, 모노 및 디(저급알킬) 아미노 및 기타의 적당한 이탈기를 각각 독립적으로 표시한다. 이외에도 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅶ)의 중간체를 일반식(Ⅷ)의 이소티오시안산으로 고리화하여서 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
전술한 고리화반응은 (Ⅳ) 및 (Ⅴ)로부터 출발하여(Ⅰ)의 제조에 관해서 설명한 동일방법에 따라서 수행시킬 수 있다.
X가 S이고 일반식(I-a)로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅸ)의 2-메르캅토피리미딘온을 일반식(Ⅹ)의 시약으로 고리화하여서 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
(X)에서 W'는 W에 대해서 앞에서 설명한 것과 동일한 의미를 가지고 있다.
A가
Figure kpo00007
이고, 일반식(Ⅰ-a-1)로 표시되는 일반식(I-a)의 화합물은 또한 일반식(Ⅸ)의 2-메르캅토피리미딘온을 일반식
Figure kpo00008
의 시약으로 고리화시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
일반식(Ⅰ)의 화합물을(Ⅳ)및 (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ), (Ⅷ) 및 (Ⅶ), (Ⅹ) 및 (Ⅸ) 또는
Figure kpo00010
및 (Ⅸ)에서 출발해서 제조하는 고리화반응은 일반적으로 반응물을 같이, 만일 소망이라면, 예컨대 지방족, -, 지환족 또는 방향족 탄화수소와 같은 예컨대 헥산, 시클로헥산, 벤젠 및 기타 ; 피리딘 ;
Figure kpo00011
,
Figure kpo00012
-디메틸포름아미드 및 기타의 아미드류의 적합한 반응 비활성용매의 존재하에서 수행될 수 있다.
상승된 온도는 반응속도를 촉진하는데 적당하다. 어떤 경우에 있어서는 반응을 반응혼합물의 환류온도에서 수행하는 것이 호적하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 공지의 기능기 전환방법에 따라서 서로 전활될 수 있다.
예컨대, Ar1및/또는 Ar2가/들이 히드록시로 치환되는 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Ar1및/또는 Ar2/가들이 저급알킬록시로 치환되는 페닐인 일반식(Ⅰ)의 대응화합물로 공지의 0-알킬화 방법에 따라서 전환될 수 있다. 예컨대, Ar1이 허드록시로 치환되는 페닐이고, 일반식(Ⅰ-b)으로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Ar1이 저급알킬록시로 치환되는 페닐이고, 일반식(Ⅰ-c)로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전자를 적당한 저급알킬 할로겐화물
Figure kpo00013
과 반응시켜서 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00014
전술한 0-알킬화 반응은 염기, 예컨대 수소화나트륨 및 기타의 존재하에 적당한 용매에서 편리하게 시행될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기성을 가지고 있으며 따라서 예컨대 염산, 히드로브롬산 및 기타의 히드로할로산, 황산, 질산, 인산 및 기타의 무기산류 ; 예컨대 아세트산, 프로판올산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판올산, 2-옥소프로판올산, 프로판올산, 부탄디올산, (Z)-2-부텐디올산, (E)-2-부텐디올산, 2-히드록시부탄디올산, 2, 3-디히드록시부탄디올산, 2-히드록시-1, 2, 3-프로판트리크록실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술퍼민산, 2-허드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 및 기타의 산류와 유기산인 적당한 산들로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성산 첨가염으로 전환시킬 수 있다.
반대로, 이 염형은 알칼리로 처리해서 유리염기형으로 전환시킬 수 있다.
Alk가 비대칭적으로 갈라진 저급알켄디일라디칼을 표시하는 본 발명의 화합물이 상이한 입체화학적 이성질형하에 존재한다는 것은 일반식(Ⅰ)으로 보아 명백하다.
이 키랄 중심은 R 및 S배치에 존재하며, 이 R 및 S기호는 알. 에스. 찬, 시. 인골드 및 브이, 프렐로그(R. S. Cahn, C. Ingold 및 V. Prelog) 저술의 Angew. Chem. Int. Ed., Engl. 제5권, 385 및 511면(1966년)에 기재된 규칙에 대응한다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 두개의 상이한 거울상 이성질체형으로 존재하며 예컨대 광학적 활성산으로 거울상 이성질체의 혼합물을 이것의 산첨가형으로 전환하고 부분입체이성질염을 예컨대 선택적 결정화로 분리하며 또 알칼리로 처리하여서 순수 거울상 이성질체를 분리해서 상호 분리할 수 있다.
순수 입체화학적 이성질형은 또한 적당한 출발물질의 대응순수 입체화학적 이성질형에서 유도될 수 있다. 그러나 반응은 입체 특이성적으로 또는 고도의 입체 선택성적으로 일어난다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 입체화학적 이성질형은 당연히 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다.
전술한 제조들에서 사용되는 다수의 중간체와 출발물질들은 알려진 화합물이며, 기타는 공지의 유사화합물의 방법에 의거해서 제조될 수 있으며, 이것들의 몇가지 합성방법을 다음에 제시한다.
일반식(Ⅱ)의 중간체는 대응 알코올
Figure kpo00015
의 히드록실 기능을 알코올
Figure kpo00016
을, 예컨대 염화티오닐, 염화술포닐, 펜타브롬화인산, 염화포스포릴, 염화메탄술포닐, 염화 4-메틸벤젠술포닐 및 기타와 반응시켜서 반응이탈기로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
여기서 출발물질로 사용되는 알코올
Figure kpo00018
은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 관하여 앞에서 설명한 것들에 유사한 고리화 방법에 따라서 제조할 수 있다.
(Ⅳ) 및
Figure kpo00019
, (Ⅵ) 및
Figure kpo00020
그리고 (Ⅷ) 및
Figure kpo00021
로부터 출발하는 전술한 고리화반응들을 표 1에 표시한다.
Figure kpo00022
표 1에서 사용한 R6는 수소이고 또 L2는 L에 관하여 앞에서 설명한 것과 동일한 의미를 가지며, 또 부가해서 R6와 L2를 같이 취하면 직접 결합을 표시한다. X가 S인 알코올
Figure kpo00023
Figure kpo00024
은 (Ⅹ) 및 (Ⅸ)로부터 출발하여 (Ⅰ-a)의 제조에 관해서 앞에서 설명한 바와 같은 동일한 방법에 따라서 (Ⅹ)를
Figure kpo00025
와 고리화반응시켜서 제조될 수 있다.
Figure kpo00026
A가
Figure kpo00027
인 알코올
Figure kpo00028
은
Figure kpo00029
및 (Ⅸ)로부터 출발해서 (Ⅰ-a-1)의 제조에 관하여 앞에서 설명한 것과 동일한 방법에 따라서
Figure kpo00030
및
Figure kpo00031
와 고리화반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00032
어느 경우에서는 고리화반응과 반응 에스테르 생성반응을 동시에 시행하는 것이 유리하다.
W가 할로이고, 일반식 :
Figure kpo00033
로 표시되는 일반식(Ⅱ)의 중간체는 또한 (Ⅳ) 및
Figure kpo00034
, 또는 (Ⅵ) 및
Figure kpo00035
, 또는 (Ⅷ) 및
Figure kpo00036
, 또는 (Ⅹ) 및
Figure kpo00037
로부터 직접방법으로 반응물을 염화포스포릴, 염화티오닐, 포스포르펜타브로미드 및 기타와 같은 적합한 할로겐화제의 존재하에 적합한 용매에서 교반하여서 그리고 만일 소망이라면 반응물을 가열하여서 유도할 수 있다. 임의로 전술한 고리화 및 할로겐화반응을 산성매질에서 예컨대 염화수소, 4-메티페닐술폰산 및 기타의 산의 존재하에 수행할 수 있다.
일반식(Ⅴ), (Ⅶ),
Figure kpo00038
및
Figure kpo00039
의 중간체들은 표 2에 표시된 바와 같이 일반식
Figure kpo00040
를 가진 화합물로부터 유도할 수 있다.
Figure kpo00041
일반식(Ⅴ)의 중간체는 적합한 용매중의 수소화나트륨, 나트륨메톡시드 및 기타의 강염기의 존재하에 교반하여서, 그리고 소망이라면
Figure kpo00042
를
Figure kpo00043
로 가열하여서 제조할 수 있다. 일반식(Ⅴ)의 중간체는 또한
Figure kpo00044
를
Figure kpo00045
와 반응시키는 것에 관하여 설명한 바와같이
Figure kpo00046
를 일반식 W-Alk-W의 시약과 반응시키고 이어서 이같이 하여서 얻은
Figure kpo00047
를 공지의 N-알킬화 방법에 따라서(Ⅲ)과 반응시켜서 제조할 수 있다.
일반식
Figure kpo00048
의 중간체는 또한
Figure kpo00049
를
Figure kpo00050
와 반응시키기는 것에 관하여 설명한 바와 같이
Figure kpo00051
를 일반식 W-Alk-OR6의 시약과 반응시키고 이어서 이같이 하여서 얻은
Figure kpo00052
의 히드록실 기능을 위해서 설명한 바와같이 반응이탈기로 전환시켜서 제조할 수 있다.
일반식
Figure kpo00053
의 중간체와 일반식(Ⅶ)의 중간체는 각각
Figure kpo00054
와 (Ⅴ)로부터 카르보닐기능을 이민이 그것의 토오토머형과 평형인 이민 기능으로 전환시켜서 유도할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 중간체는 공지의 그리그나아드 반응방법에 따라서 피페리딘
Figure kpo00055
을 케톤
Figure kpo00056
와 반응시키고 이어서 이같이 하여서 제조한 삼차 알코올
Figure kpo00057
을 탈수하고 이같이 하여서 얻은 비포화 중간체
Figure kpo00058
로부터 보호기 P를 제거하여서 제조한다.
Figure kpo00059
일반식(Ⅰ)의 화합물 이것의 있을 수 있는 입체화학적 이성질형 및 이것의 약제로 사용할 수 있는 산첨가염은 효력있는 세로토닌 길항작용을 예컨대, 도파민, 노레피네프린 및 아세틸콜린 수용체와 같은 다른 수용체들과 비교해서 세로토닌 수용체의 고도의 특이성과 결합한다.
그밖에도 전술한 화합물은 선택적으로 S2-수용체와 결합하는데 이 S2기호는 예컨대 분자약물학 제21권, 제301-314면 (1982년 발행)에서 사용되는 용어와 대응한다. 또한 본 발명의 화합물은 활동성의 장기성이 특징이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들, 이것들의 입체화학적 이성질형 및 이것들의 약제로 사용할 수 있는 산첨가염의 S2 길항 활동성은 꼬리의 동맥시험에서 얻어진 실험데이터로 입증된다. 쥐의 꼬리동맥에서의 세로토닌 효과에 대한 길항 작용
단식시킨 숫쥐(체중 210-235g)의 꼬리동맥을 시험에서 사용하였다.
5-6cm길이와 2mm폭으로 된 두개의 나사선형 세편을 각개 동맥에서 얻어진 산소화 된 Kreb-Henseleit용액을 함유한 100㎖의 기관욕에 수직으로 설치하였다. 동맥세편의 대체적 최대 수축이 10분 간격으로 2분간씩 기관욕에 세로토닌 일회량 (40ng/㎖) 첨가로 이루어졌다. 수축의 폭을 약제 첨가전과 5분후에 측정하였다. 세척후에 아고니스트를 수축이 회복되는지 또는 규격화 되는지를 보기 위해서 다시 세번 첨가하였다. 제1표는 상기의 시험에서의 다수의 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이것의 약제로 사용할 수 있는 산첨가염의 ng/㎖의 ED50치를 표시한다.
이와 관련한 ED50치는 적어도 그 정상치의 50%까지 수축폭을 감소시키는 관련 약제의 최소농도이다.
[표 1]
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
약물학적 작용으로 인하여 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이것의 가능한 입체화학적 이성질형 및 이것의 약제로 사용할 수 있는 산첨가염은 세로토닌으로 전적으로 또는 우세하게 발생되는 각종 질병의 치료에 사용될 수 있다. 보다 상세히는 본 발명의 화합물은 심신장애로 고통을 받고있는 환자들의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물을 진정, 불안, 항광폭, 항스트레스 및 근육보호제로 유용성이 있고 따라서 예컨대 스트레스 상태의 온혈동물을 보호하는데 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 세로토닌릴리이스가 무시할 수 없게 중요한 것인 예컨대, 기관지조직 및 혈관 동맥과 정맥의 새로토닌 유발수축의 차단과 같은 각종 질병의 치료에 사용할 수 있다.
유용한 약물학적 특성의 관점에서 본발명의 화합물은 투약목적에 따라서 각종 약제용으로 조제될 수 있다.
본 발명의 약제조성물을 조제하기 위해서 유효성분으로 염기 또는 산첨가염 형의 약화학적으로 유효한 양의 특정 화합물을 약제로 사용할 수 있는 캐리어와 친혼합으로 조합시키는데 캐리어는 투약에 소망되는 제제형에 따라서 광범위한 형을 채택할 수 있다.
이들 약제조성물은 호적하게는 경구, 직장투약에 적합한 단일제형 또는 주사가 바람직하다. 예컨대, 경구제형의 조성물을 제제하는데 있어서는 예컨데 현탁액, 시럽, 엘릭스트 및 용액과 같은 액체조제의 경우에는 물, 클리콜, 기름, 알코올 및 기타, 또는 분제, 캡슈울 및 정제의 경우에는 녹말, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 캐리어의 어떠한 통상적인 약제매질을 사용할 수 있다.
투약이 용이함으로 정제와 캡슈울이 가장 유리한 경구투약 단위형을 대표하며, 이 경우에는 고체약제캐리어가 자주 사용된다.
비경구조성물에는 예컨대 용해도를 도와주는 다른 성분이 포함되지만 캐리어는 통상적으로 적어도 멸균수를 대부분 함유한다. 예컨대, 주사용액은 캐리어가 염류용액, 글루코오스 용액 또는 염류와 글리코오스용액의 혼합물을 함유하게 제제할 수 있다. 주사현탁액의 경우에는 또한 적당한 액체캐리어, 서스펜션화제 및 기타가 사용되게 제제할 수 있다. (Ⅰ)의 산첨가염은 대응염기에 대한 증가된 물 용해도로 인하여 수성조성물의 제제에 명백하게 보다 적합하다. 투약의 용이성, 그리고 용량의 균일성을 위하여 전술한 약제조성물을 투약단위형으로 제제하는 것이 특히 유리하다.
본명세서와 권리범위에서 사용한 바와 같은 투약단위형은 단위용량으로서 적합한 신체적 불연속단위에 인한 것이며, 각개단위는 요구되는 약제캐리어와 공동으로 소망의 치료효과가 나타나게 계산한 예정량의 유효성분을 함유한다. 호적한 투약단위형을 1내지 200㎎의 유효성분을 함유하며 그리고 특히 호적한 투약단위형은 5내지 100㎎의 유효성분을 함유한다.
이같은 투약단위형의 예는 정제(각목(刻目) 또는 피복정제를 포함한다), 캡슈을, 환제, 분말포장, 오블라이트, 주사액 또는 현탁액, 다시일배(茶匙一杯), 식시일배(食匙一杯)및 기타와 그리고 이것의 분리복합이다. 다음의 제제는 본 발명에 따른 동물과 인간에 대한 전신투약에 적합한 투약단위형의 대표적 약제조성물들을 예시한다. 이 실시예들은 본 발명을 설명하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
경구적제(滴劑) :
다음의 제제는 ㎖당 10㎎의 6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온을 유효성분(A.I)으로 함유한 50리터의 경구적제액을 제공한다.
A.I.(유효성분) 500g 코코아향료 2.5ℓ
2-히드록시프로판올산 0.5g 정제수 2.5ℓ
사카린나트륨 1750g
폴리에틸렌글리콜(전체량이 50ℓ가 되게 하는 첨가량) 유효성분을 2-히드록시프로판올산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜로 60-80℃에서 용해시켰다. 30-40℃가 되게 냉각한 후 35ℓ의 폴리에틸렌글리코을 첨가하여 이혼합물을 잘 교반하였다. 이어서 2.5ℓ의 정제수에서의 사카린나트륨 용액을 첨가하고 교반하면서 코코아향료와 폴리에틸렌글리콜을 충분량 첨가하였다. 생성용액을 적합한 용기에 넣었다.
경구용액 :
다음의 제제는 티이스푸운 하나(5㎖)당 20㎎의 6-[2-[4-[비스(4-풀루오로페닐) 메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸[3, 2-a] 피리미딘-5-온을 유효성분(A.I.)으로 함유한 20ℓ의 경구용액을 제공한다.
A.I.(유효성분) 20g 메틸 4-히드록시벤조산염 9g
2, 3디히드록시부탄디올산 10g 프로필 4-히드록시벤조산염 1g
사카린나트륨 40g 나무딸기 에센스 2㎖
1, 2, 3-프로판트리올 12ℓ 구우즈베리 에센스 2㎖
소르비톨 70%용액 3ℓ
정제수 전체량이 20ℓ가 되게 하는 첨가량
메틸과 프로필 4-히드록시벤조산염을 4ℓ의 끓는 정제수에서 용해시켰다. 3ℓ의 이 용액에서 먼저 2, 3-디히드시부탄디올산을 용해시키고 다음에 유효성분을 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액의 잔류부분과 결합하고 1, 2, 3-프로판트리올과 소르비톨 용액을 첨가하였다. 사카린나트륨을 0.5ℓ의 물에서 용해시키고 나무껍질 에센스와 구우즈베리 에센스를 첨가하였다. 후자의 용액을 전자의 용액과 결합하고 물을 충분량 첨가하고 얻어진 용액을 적당한 용기에 채웠다.
캡슈울 :
다음의 제제는 각개가 20㎎의 6-[2-[4-[비스(4-플루오로 페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온을 유효성분 (A.I.)으로 함유한 1000개의 캡슈울을 제공한다.
A.I.(유효성분) 20g 락토오스 56g
황산라우릴나트륨 6g 콜로이드 이산화실리콘 0.8g
녹 말 56g 스테아린산마그네슘 1.2g
이 조성물은 유효성분을 강렬하게 교반하여서 제제하였다. 이어서 생성된 혼합물을 적합한 경화 젤라틴 갭슈울에 넣었다.
필름피복정제 :
유효성분으로 10mg의 6-[2-[4-[비스(4-플루오로 페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5
Figure kpo00064
-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온을 함유하는 10,000개의 압축정제를 다음의 조제로 제제하였다.
정제심 :
유효성분 100g
락토오스 570g
녹 말 200g
폴리비닐피르롤리돈(콜리돈-K90) 10g
미크로크리스탈린셀룰로오스(아비셀) 100g
황산도데실나트륨 5g
경화 식물성기름(스테로텍스) 15g
피복 : 15g
메틸셀룰로오스(메토셀 60HG) 10g
에틸셀룰로오스(에토셀 22cps) 5g
1, 2, 3-프로판트리올 2.5㎖
폴리에틸렌글리콜 6000 10g
농축 컬러서스펜션(오파스프레이 K-1-2109) 30㎖
폴리비닐피르롤리든 5g
옥타데칸산마그네슘 2.5g
정제심의 제제 :
A.I.(유효성분), 락토오스 및 녹말의 혼합물을 잘 혼합하고 다음에 약 200㎖의 물에서의 황산도데실나트륨과 폴리비닐피르롤리돈의 용액으로 습도 조절한다. 습윤분말혼합물을 체로 처리하여 건조하고 다시 체로 처리한다. 이어서 미크로크리스탈린셀룰로오스와 경화 식물성기름을 첨가한다. 이 전체를 잘 혼합해서 정제가 되게 압축한다.
피복 :
75㎖의 변성 에탄올에서의 메틸셀룰로오스의 용액에 150㎖의 디클로로메탄에틸셀룰로오스의 용액을 첨가한다. 이어서 75㎖의 디클로로메탄과 1, 2, 3-프로판트리올을 첨가한다. 폴리에틸렌글리콜을 녹이고 75㎖의 디클로로메탄에서 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 첨가하고 이어서 옥타데칸산마그네슘, 폴리비닐피르롤리돈 및 농축 컬러서스펜션을 첨가하여 이 전체를 균질화한다. 피복장치로 정제심을 위와같이 하여 얻은 혼합물로 피복한다.
주사액 :
다음의 제제는 ㎖당 유효성분으로 4㎎의 6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸[3, 2-a] 피리미딘-5-온을 함유한 1ℓ의 주사액을 제공한다.
A.I.(유효성분) 4g 메틸 4-히드록시벤조산염 1.8g
락트산 4g 프로필4-히드록시벤조산염 0.2g
프로필렌글리콜 0.05g
정제수 전체량이 1ℓ가 되게 하는 첨가량
메틸 및 프로필 4-히드록시벤조산염을 주사할 수 있게 약 0.5ℓ의 끓는 물에서 용해시켰다.
약 50℃에 냉각후 락트산을 교반하면서 프로필렌글리콜과 A.I.(유효성분)를 첨가하였다. 용액을 실온이 되게 냉각하고 물을 주사에 충분한 양이 되게 보충하였다. 용액을 여과(U.S.P.
Figure kpo00065
p.811)로 멸균하고 멸균용기에 넣었다.
좌제(座劑) :
각개가 20㎎의 6-[2-[4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐] 에틸]- 7-메틸-5
Figure kpo00066
-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온을 유효성분으로 함유한 100개의 좌제를 다음의 조합으로 제제하였다 :
A.I.(유효성분) 3g 폴리에틸렌글리콜 400 25㎖
2, 3-디히드록시부탄디올산 3g 계면활성제 12g
트리글리세리드(Witepsol 555) 전체가 300g이 되도록 하는 첨가량
A.I.(유효성분)를 폴리에틸글리콜 400에서의 2, 3-디히드록시부탄디올산 용액으로 용해시켰다. 계면활성제와 트리글리세리드를 같이 녹였다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 혼합하였다. 이같이 하여 얻은 혼합물을 37-38℃ 온도로 형에 주입하여 좌제를 형성시켰다.
심신장애치료에서의 본 화합물의 유용성으로 보아 본 발명이 약제로 유효한 량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이것의 약제로 사용할 수 있는 산첨가염 또는 이것의 입체화학적 이성질형을 약제 캐리어어 혼합해서 전신투약하는 것으로 된 심신장애로 고통을 받는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다는 것이 명백하다.
다음의 실시예들은 설명을 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 달리 설명하지 않는 한은 여기서의 모든 부는 중량에 의한 것이고 온도는 백분법 눈금이다.
[실시예]
A. 중간체의 제조
[실시예 I]
a) 30부의 4-히드록시-2-메르캅토-6-메틸-5-피리미딘에탄올, 25부의 탄산칼륨, 270부의N,N-디메틸아세트아미드 및 75부의 물의 혼합물을 실온에서 교반하였고 36부의 1, 3-디브로모프로판을 바로 첨가하였다 : 온도는 50℃로 상승하였다. 이 전체를 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 물을 잔류물에 첨가하였다.
고체 생성물을 수세하고 100℃에서 진공 건조를 하여 21부(58%)의 3, 4-디히드로-7-(2-히드록시에틸)-8-메틸-2H, 6H-피리미도 [2, 1-b][1, 3] 티아진 -6-온 ; 융점 155℃(중간체 1)을 얻었다.
b) 20부의 3, 4-디히드로-7-(2-히드록시에틸)-8-메틸-2H, 6H-피리미도 [2, 1-b][1, 3] 티아진-6-온, 50부의 아세트산 및 180부의 아세트산에서의 히드로 브롬산 67% 용액의 혼합물을 교반하고 환류되게 가열하였다. 교반을 환류온도로 하룻밤 계속하였다. 반응혼합물을 증발시키고 고체 잔류물을 2-프로판온에서 연마하였다. 이 생성물을 여과 건조하여 24부(100%)의 7-(2-브로모에틸)-3, 4-디히드로-8-메틸-2H, 6H-피리미도[2, 1-b][1, 3] 티아진-6-온 모노히드로브로미드 ; 융점 215℃(중간체 2)를 얻었다.
[실시예 Ⅱ]
a) 500부의 물에서의 40부의 수산화 나트륨의 교반용액에 400부의 2-프로판올을 첨가하였다. 이 혼합물에서 186.23부의 4-히드록시-2-메르캅토-6-메틸-5-피리미딘에탄올을 용해시켰다. 이 생성용액을 2.66시간 동안에 210부의 탄산수소나트륨 1635부의 1, 2-디브로모에탄 및 1600부의 2-프로판올의 교반환류 혼합물에 적가하였다. 완료되면 교반을 환류온도에서 2시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 실온이 되게 냉각하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 750부의 트리클로로메탄에서 세번 교반하였다. 트리클로로메탄 상을 증발시키고 잔류물을 300부의 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 85 : 15)의 300부의 혼합물과 100부의 헥산으로 결정화하였다. 생성물을 여거하고 2, 2'-옥시비스프로판으로 세척하였으며 60℃에서 3시간 동안 진공 건조해서 51부의 2, 3-디히드로-6-(2-히드록시 에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3, 2-a] 피리미딘-5-온을 얻었다. 이 모체액을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 90 : 10)의 혼합물을 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 수집하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올(용량 85 : 15)의 50부의 혼합물에서 끓였다. 50부의 헥산을 첨가한 후 전체를 실온에서 교반하였다. 생성물을 여거하고 2, 2'-옥시비스프로판으로 세척하여 건조해서 17부의 2, 3-디히드로-6-(2-히드록시에틸)-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온을 얻었다.
전체수율 : 68부의 2, 3-디히드로-6-(2-히드록시에틸)-7-메틸-5H-티아졸로[3, 2-a] 피리미딘-5-온 ; 융점 148.7℃(중간체 3).
b) 79.6부의 2, 3-디히드로-6-(2-히드록시에틸)-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온에 95부의 아세트산과 아세트산에서의 303부의 히드로브롬 용액 30%를 계속적으로 45℃이하 온도에서 적가하였다. 완료되면, 전체를 환류되게 가열하고 교반을 환류온도에서 17.25시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 냉각하였다. 침전생성물을 여거하고 152부의 2-프로판올에서 교반하였다. 생성물을 여거하고 40부의 2-프로판올로 세척하고 50℃에서 진공 건조하여 메탄올로 재결정화, 여 102.3부의 6-(2-브로모에틸)-2, 3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온 모노히드로브르미드 ; 융점 237.2℃(중간체 4)를 얻었다.
[실시예 Ⅲ]
50부의 2-티아졸아민, 76부의 3-아세틸-4, 5-디히드로-2(3H)-푸란온, 1, 2부의 농축염산 및 270부의 메틸벤젠의 혼합물을 물 분리기를 사용해서 2시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 340부의 염화포스포릴을 20과 30℃의 사이의 온도에서 첨가하였다. 전체를 100-110℃가 되게 서서히 가열하고 교반을 이 온도에서 2시간동안 계속하였다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 분쇄된 얼음과 수산화암모늄의 혼합물에 주입하였다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 95 : 5)의 혼합물을 사용해서 실리카겔의 관크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 수집하고 용리용액은 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올과 1, 1'-옥시비스에탄의 혼합물로 결정화하여 36부의 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온(중간체 5)을 얻었다.
[실시예 Ⅳ]
30부의 4-히드록시-2-메르캅토-6-메틸-5-피리미딘 에탄올, 6.8부의 수산화나트륨, 15부의 탄산수소나트륨 및 100부의 2-프로판온의 혼합물을 실온에서 교반하고 180부의 테트라히드로푸란 및 170부의 물을 첨가하였다. 이어서 바로 25부의 3-클로로-2-부탄온 및 0.2부의 염화N, N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄을 첨가하고 이 전체를 60℃에서 1시간 동안 교반 가열하였다. 교반을 실온에서 하룻밤 계속하였다. 반응혼합물을 여거하고 여과액을 염석하였다. 유기상을 분리하고 건조, 여과 및 증발시켜서 유상잔류물인 36부의 5-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2-[(1-메틸-2-옥소프로필)티오]-4-(3H)-피리미딘온(중간체 6)을 얻었다.
36부의 5-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2-[(1-메틸-2-옥소프로필)티오] -4- (3H)-피리미딘온과 아세트산에서의 염산용액 60%의 혼합물 240부를 90℃에서 4시간동안 교반 및 가열하였다.
반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 400부의 2-프로판온에서 현탁시켰다. 고체 생성물을 여거하고 2-프로판온으로 세척하여 건조해서 44부의 6-(2-브로모에틸)-2, 3, 7-트리메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온 모노히드로브로미드 ; 융점 172℃(중간체 7)를 얻었다.
[실시예 Ⅴ]
90부의 5-니트로-2-피리딘아민, 90부의 3-아세틸-4, 5-디히드로-2 (3H)-푸란온 및 810부의 메틸벤젠의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 510부의 염화포스포릴을 1시간동안 적가하였다. : 온도는 40℃로 상승하였다. 반응혼합물을 환류되게 서서히 가열하고 전체를 5시간 동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 뜨거운 잔류물을 분쇄한 얼음과 수산화암모늄의 혼합물에 주입하였다. 30분간 교반한 후에 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 97 : 3)의 혼합물을 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다.
순수부분을 수집하고 용리액을 증발시켰다.
잔류물을 2, 2′-옥시비스프로판으로 결정화하여 54.8부의 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-7-니트로-4H-피리도[1, 2-a] 피리미딘-4-온 ; 융점 170℃(중간체 8)을 얻었다.
40부의 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-7-니트로-4H-피리도 [1, 2-a] 피리미딘-4-온 및 240부의 메탄올의 혼합물을 0.5부의 산화백금으로 정상기압과 실온에서 수소처리하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 95 : 5)을 용리액으로 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 수집하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 2-프로판올로 염산염으로 전환시켰다. 이 염을 여거하고 가열하면서 물로 용해시켰다. 이 용액을 활성탄으로 처리하였다.
후자를 히플로(Hyflo)로 여거하고 필터케이크를 수세하였다. 여과액을 희석 수산화암모늄 용액에서 교반하였다. 침전생성물을 여거하고 물과 석유에테르로 세척하여 건조해서 19.4부의 7-아미노-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4
Figure kpo00067
-피리도 [1, 2-a] 피리미딘-4-온 ; 융점 185℃(중간체 9)을 얻었다.
[실시예 Ⅵ]
a) 112.2부의 1-브로모-4-메톡시벤젠, 15부의 마그네슘 및 540부의 테트라히드로푸란으로부터 출발하여 미리 제조하여서 교반한 환류 그리그나아드 복합체에 360부의 테트라히드로푸란에서의 84부의 에틸 4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딘카르복실레이트 용액을 적가하였다. 완료되면 교반을 환류로 2시간 동안 계속하였다.
10℃가 되게 냉각한 후에 반응혼합물을 300부의 분쇄얼음과 40부의 아세트산의 혼합물에 주입하였다. 전체를 5분동안 교반하였다. 360부의 메틸벤젠을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 건조, 여과 및 증발시켜서 유상잔류물로 100부의 에틸 4-[(4-플루오로페닐) 히드록시(4-메톡시페닐)-메틸]-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 10)를 얻었다.
b) 100부의 에틸 4-[(4-플루오로페닐) 히드록시(4-메톡시페닐)메틸]-1-피페리딘 카르복실레이트, 1200부의 농축염산 및 160부의 에탄올의 혼합물을 24시간 동안 교반 및 환류시켰다. 가스상 염화수소를 포화될때까지 도입하였고 64시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시키고 유상잔류물을 가열하면서 1000부의 물로 용해하였다. 냉각후 용액을 210부의 1, 1′-옥시비스에탄과 그리고 수산화암모늄으로 두번 세척하였다. 침전생성물을 여거하고 160부의 아세토니트릴에 현탁하였다. 생성물을 여거하고 80부의 메탄올에서 두번 현탁하여서 건조한 후에 44.4부(52%)의 4-([4-플루오로페닐) (4-피페리디닐리덴)메틸]페놀 ; 융점 260℃(중간체 11)를 얻었다.
[실시예 Ⅶ]
a) 70부의 1-브로모-4-플루오로벤젠과 270부의 테트라히드로푸란에서의 10부의 마그네슘으로부터 출발하여 미리 제조하여서 교반한 환류 그리그나아드 복합체에 90부의 테트라 히드로푸란에서의 25부의 에틸 1-(페닐메틸)-4-피페리딘카르복실레이트 용액을 적가하였다. 완료되면 교반을 환류온도에서 2시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 냉각하고 포화염화암모늄 용액에 주입하였다. 유가싱을 분리하고 건조, 여과 및 증발시켜서, 잔류물로 40부의 α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-(페닐메틸) -4-피페리딘메탄올(중간체 12)를 얻었다.
b) 40부의 α,α-비스(4-플루오로페닐)-(페닐메틸)-4-피페리딘메탄올, 12 0부의 염산용액 및 50부의 아세트산의 혼합물을 2시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 물과 메틸벤젠을 첨가하였다. 세개의 층을 얻었다. 두 상청액상을 분리하고 수산화암모늄으로 처리하였다. 유기상을 분리하고 건조 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 2, 2′-오시비스프로판으로 결정화하여 26부의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-(페닐메틸) 피페리딘 (중간체 13)을 얻었다.
c) 1.6부의 4-[비스(4-플루오로페닐) 메틸렌]-1-(페닐메틸)피페리딘 및 80부의 메탄올의 혼합물을 정상기압과 실온에서 1부의 목탄상의 로듐촉매 5%로 수소 처리하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여거하고 여과액을 증발시켜서 잔류물로 1.2부의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌] 피페리딘(중간체 14)을 얻었다.
[실시예 Ⅷ]
600부의 브로모벤젠 및 223부의 염화알루미늄을 교반한 온(40℃) 혼합물에 168.8부의 염화 1-아세틸-4-피페리딘 카르보닐을 적가하였다. 완료되면 교반을 50℃에서 1시간동안 그리고 실온에서 하룻밤 계속하였다. 반응혼합물을 1500부의 분쇄얼음 및 염화수소의 혼합물에 주입하였다. 전체를 잘 교반하였다. 침전생성물을 여거하고 2, 2'-옥시비스에프로판으로 세척하였으며 2250부의 트리클로로메탄 및 200부의 물의 혼합물로 용해하였다. 층들을 분리하였다. 유기층을 건조하고 여과 및 증발시켰다. 고체잔류물을280부의 2, 2'-옥시비스프로판에서 현탁시켰다. 생성물을 여거 건조하여 94부(34%)의 1-아세틸-4-(4-브로모벤조일) 피페리딘 ; 융점 120℃(중간체 15)을 얻었다.
52.5부의 1-브로모-4-플루오로벤젠, 7.5부의 마그네슘 및 216부의 테트라히드로푸란으로부터 출발하여 미리 제조하여서 교반한 환류 그리그나아드 복합체에 450부의 테트라히드로푸란에서의 94부의 1-아세틸-4-(4-브로모벤조일)피페리딘 용액을 적가하였다. 완료하면 교반을 환류로 5시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 냉각하고 300부의 분쇄얼음과 40부의 아세트산의 혼합물에 주입하여 15분동안 교반하였다. 450부의 메틸벤젠을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 건조, 여과 및 증발시켰다.
잔류물을 메틸벤젠으로 취하고 전체를 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 90 : 10)의 혼합물을 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 수집하여 용리액은 증발시켜서 잔류물로 75부의 1-아세틸-α-(4-브로모페닐)-α-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘 메탄올(중간체 16)을 얻었다.
75부의 1-아세틸-α-(4-브로모페닐)-α-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올, 600부의 농축염산 및 80부의 에탄올의 혼합물을 18시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물에 500부의 물을 첨가하였다. 용액을 수산화암모늄으로 처리하였다. 생성물을 375부의 트리클로로메탄으로 두번 추출하였다. 결합유기층들을 100부의 물로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 유상잔류물을 암모늄으로 포화한 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 90 : 10)을 용리액으로 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 수집하여 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에서 염산염으로 전환시켰다. 전체를 증발시켰다. 잔류물을 80부의 아세토니트릴로 고체화하였다. 생성물을 여거(여과액 Ⅰ을 따로 해둔다)하고 또 0℃에서 160부의 아세토니트릴로 결정화하였다. 생성물을 여거(여과액 Ⅱ을 따로 해둔다)하고 건조하여 36부의 4-[(4-브로모페닐)(4-플루오로페닐)메틸렌] 피페리딘하이드로클로라이드를 얻었다. 따로 해두었던(전술 참조) 여과액 Ⅰ과 Ⅱ를 40부의 용량으로 농축하였다. 농축물을 결정화 되게 하였다. 생성물을 여거하고 건조하여 4부의 4-[(4-브로모페닐)(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘히드로클로라이드를 얻었다. 전체수율 40부(75%)의 4-[(4-브로모페닐)(4-플루오로페닐)메틸렌] 피페리딘히드로클로라이드(중간체 17).
[실시예 Ⅸ]
134부의 4-클로로-1-메틸피페리딘, 25부의 마그네슘 및 652.5부의 테트라히드로푸란의 혼합물로부터 출발하여 미리 제조하여서 교반한 냉각 그리그나아드 복합체에 10-20℃ 사이의 온도로 405부의 테트라히드로푸란에서의 170부의 (4-플루오로페닐)(3-피리디닐) 메탄온의 용액을 적가하였다. 완료하면 교반을 실온에서 1시간 동안 그리고 환류로 30분동안 계속하였다. 냉각후 전체를 분쇄얼음과 염화암모늄의 혼합물에 주입해서 분해시켰다. 270부의 메틸벤젠을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 활성탄과 같이 끊었다.
후자를 히플로로 여과하고 여과액을 증발시켜서 잔류물로 240부(95%)의 α-(4-플루오로페닐)-α-(1-메틸-4-피페리디닐)-3-피리딘메탄올(중간체 18)을 얻었다. 240부의 α-(4-플루오로페닐)-
Figure kpo00068
-(1-메틸-4-피페리디닐)-3-피리딘메탄올과 물에서의 900부의 히드로브롬산 용액 48%의 혼합물을 1시간 동안 교반 환류시켰다. 전체를 그 용량의 1/3로 농축하였다. 농축물을 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 생성물을 4-메틸-2-프로판온으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 90 : 10)을 용리액으로 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다.
순수부분을 수집하여 용래액은 증발시켰다. 잔류물을 석유에 테르와 소량의 2, 2'-옥시비스트로판(용량으로 10 : 1)의 혼합물로 결정화하였다. 생성물을 여거, 건조하여 112.5부(48%)의 3-[(4-플루오로페닐)(1-메틸-4-피페리디닐리덴)메틸] 피리딘 ; 융점 93.1℃(중간체 19)를 얻었다.
600부의 트리클로로메탄에서의 180부의 에틸카르보노클로리데이트의 교반용액에 600부의 트리클로로메탄에서의 110부의 3-[(4-플루오로페닐)(1-메틸-4-피페리디닐리덴)메틸] 피리딘 용액을 적가하였다. 완료되면 전체를 환류될때까지 가열하고 환류에서의 교반을 16시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물에서 교반하고 전체를 수산화나트륨 용액으로 알칼리화 하였다. 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 여과 및 증발시켜서 잔류물로 100부 (75%)의 에틸 4-[(4-플루오로페닐)(3-피리디닐)메틸렌]-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 20)을 얻었다.
100부의 에틸 4-[(4-플루오로페닐)(3-피리딘일)메틸렌]-1-피페리딘카르복실레이트와 375부의 히드로브롬산 용액 48%의 혼합물을 3시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 2, 2'-옥시비스프로판으로 세척하였다. 후자를 기우려 따르고 잔류물을 물에서 교반하여 전체를 수산화나트륨용액으로 알칼리화 하였다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량 80 : 20)의 혼합물을 용리액으로 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다. 주요부분을 수집하고 용리액은 증발시켜서 잔류물로서 30부(37%)의 3-[(4-플루오로페닐)(4-피페리디닐리덴)메틸]피리딘(중간체 21)을 얻었다.
동일한 방법에 따르고 또 대응 출발물질들로 부터 출발해서 또한 ; 4-[(4-플루오로페닐)(2-티에닐)메틸렌]피페리딘(중간체 22)을 제제하였다.
[실시예 Ⅹ]
270부의 테트라히드로푸란에서의 50.9부의 α, α-비스(4-플루오로페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로-1-(페닐메틸)-4-피리딘메탄올의 교반응액에 750부의 염산용액 1N을 첨가하였다. 전체를 우선 환류온도에서 7시간 동안 이어서 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 침전생성물을 여거하여 따로 해놓았다.
여과액을 테트라히드로푸란의 모든 흔적량이 제거될때까지 증발시켰다. 냉각후 고체 침전생성물을 여거하고 따로 해놓은 침전생성물(전술한 것을 참조)과 같이 80부의 아세토니트릴에서 현탁시켰다.
생성물을 여거하고 가열하면서 40부의 아세토니트릴에서 교반하였다. 10℃까지 냉각한 후에 생성물을 여거 및 건조하여 32.6부(58.7%)의 4-[비스(4-플루오로페닐)(메틸렌)]-1-(페닐메틸)-3-피페리딘올히드로클로라이드 ; 융점 226℃(중간체 23)을 얻었다.
27.8부의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-(페닐메틸)-3-피페리딘올히드로클로라이드와 200부의 메탄올의 혼합물을 정상기압과 실온에서 3부의 목탄상 팔라듐촉매 10%로 수소처리하였다. 계산량의 수소를 취한 후에 촉매를 여거하고 여과액은 증발시켰다. 잔류물은 80부의 아세토니트틸에서 현탁시켰다. 생성물을 여거하고 건조하여 21.9부(100%)의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-3-피페리딘올히드로클로라이드 ; 융점 〉260℃(중간체 24)를 얻었다.
[실시예XI]
400부의 플루오로벤젠에서의 141.5부의 4-피리딘카르보닐클로라이드 히드로클로라이드의 교반냉각(얼음욕탕) 용액에 399부의 염화알루미늄을 분할 첨가하였다. 완료되면 전체를 환류되게 서서히 가열하고 환류에서의 교반을 6시간동안 계속하였다. 반응혼합물을 냉각하고 분쇄된 얼음에 주입하고 240부의 염산염 용액 10N으로 산성화하였다. 층들을 분리하였다. 산성액상을 180부의 메틸벤젠으로 두번 세척하고 수산화나트륨 용액 60%로 강렬하게 알칼리화하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 세번 추출하였다. 결합 추출물을을 건조하고 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 900부의 메틸벤젠으로 용해하고 용액은 활성탄으로 처리하였다. 후자를 여거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 2, 2'-옥시비스프로판으로 결정화하여 152부(75.5%)의 (4-플루오로페닐) (4-피리디닐)메탄온 ; 융점 85.5℃(중간체 25)을 얻었다.
22.75부의 1-브로모-4-플루오로벤젠, 3.2부의 마그네슘 및 45부의 무수 테트라히드로푸란으로 부터 출발하여 그리고 나아드 복합체를 미리 제조하였다. 전체를 -20내지 -25℃의 온도가 되게 2-프로판온/CO2에서 냉각하였다. 45부의 무수메틸벤젠에서의 20.1부의 (4-플루오로페닐)(4-피리디닐)메탄온 용액을 -20℃에서 30분 동안에 적가하였다. 완료되면 전체를 실온에서 하룻밤 교반하였다. 0℃가 되게 냉각한 후 반응혼합물을 50부의 아세트산의 적가로 분해하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 침전생성물을 여거하여 따로 해놓았다. 여과액에서 유기층을 분리하고 50부의 물로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 별도로 해놓은 고체 잔류물과 침전생성물을 수세하고 180부의 메틸벤젠으로 공비 증류하였다. 고체 유출물을 80부의 아세토니트릴에서 현탁시켰다. 생성물을 여거 건조하여 28부(94%)의 α, α-비스(4-플루오로페닐)-4-피리딘메탄올(중간체 26)을 얻었다.
89.2부의 α, α-비스(4-플루오로페닐)-4-피리딘메탄올과 720부의 아세토니트릴의 교반혼합물에 환류온도에서 56.5부의(브로모메틸) 벤젠을 적가하였다. 완료되면 교반을 환류로 22시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 실온에서 2일 이상 방치하였다. 생성물을 여거해서 별도로 해놓았다. 여과액을 50부의 용량이 되게 농축하였다. 생성물을 결정화 되게 하였다. 이것을 여거하고 별도로 해놓은(전술 참조) 생성물과 같이 2, 2'-옥시비스프로판으로 세척하고 건조하여 139.5부(99.2%)의 4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시시메틸]-1-(페닐메틸)피리디늄브로미드(중간체 27)을 얻었다.
640부의 메탄올에서의 140.5부의 4-[비스(4-플루오로페닐(히드록시메틸}-1-(페닐메틸) 피리디늄브로미드의 교반용액에 2시간 동안에 15.1부의 보로 수소화나트륨을 실온에서 분할첨가하였다(열음물에 냉각함이 필요하다). 완료하면, 전체를 30분 동안 교반 및 환류시켰다. 실온온도가 되게 냉각한 후 800부의 물을 첨가하였다. 전체를 하룻밤 방치하였다. 반응혼합물을 메탄올의 모든 혼적량이 제거될때까지 증발시켰다.
1040부의 디클로로메탄을 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 유기층을 200부의 물로 세척하였고 건조, 여과 증발시켰다. 잔류물을 건조메틸벤젠에서 취하고 전체를 증발시켜서 111부(94.5%)의 α, α-비스(4-플루오로페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로 -1-(페닐메틸)-4-피리딘메탄올을 유상잔류물로 얻었다. (중간체 28). 50.9부의 α, α-비스(4-플루오로페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로-1-(페닐메틸)-4-피리딘메탄올, 320부의 메탄올 및 800부의 1N염산용액의 혼합물을 우선 환류온도에서 3시간동안 이어서 실온에서 56시간동안 교반하였다. 전체를 메탄올의 모든 흔적량이 제거될때까지 증발시켰다. 유리염기를 수산화암모늄으로 분리하였다. 생성물을 100부의 물로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 270부의N, N-디메틸포름아미드로 용해하였다. 전체를 60℃가 되게 가열하였다. 2.5부의 수소화나트륨 분산 50%를 80℃에서 첨가하였다. 80℃에서 1시간동안 교반한 후 혼합물을 실온이 되게 냉각하였다.
9부의 요오드메탄을 적가하였다. 완료되면 전체를 40℃에서 30분동안 교반 가열하였다. 냉각후 반응혼합물을 2000부의 얼음물에 주입하였다. 생성물을 450부의 메틸벤젠으로 두번 추출하였다. 결합추출물들을 건조, 여과 및 증발시켰다. 유상잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 98 : 2)을 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 수집하고 용리액을 증발시켜서 잔류물로 29.6부(57%)의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-3-메톡시-1-(페닐 메릴)피페리딘(중간체 29)을 얻었다.
29.6부의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-3-메톡시-1-(페닐메틸)피페리딘 및 200부의 메탄올의 혼합물을 정상기압과 실온에서 2부의 목탄상 필라듐촉매 10%로 수소처리하였다. 계산량의 수소를 취한후에 촉매를 여거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 80 : 20)을 용리액으로 사용해서 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 수집하고 용리액은 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에서 염산염으로 전환시켰다. 전체를 증발시켰다. 유상잔류물을 70부의 1, 1'-옥시비스에탄으로 고체화하였다. 생성물을 여거 및 건조하여 16.3부(63.4%)의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-3-메톡시피페리딘히드로라이드(중간체 30)를 얻었다.
[실시예XII]
15부의 마그네슘, 112.2부의 1-브로모-4-메틸벤젠 및 540부의 테트라히드로푸란으로 부터 출발하여 미리 제조해서 교반한 환류 그리그나아드 복합체에 환류온도에서 360부의 테트라히드로푸란에서의 80부의 에틸 4-벤조일-1-피페리딘카르복실레이트 용액을 적가하였다. 하룻밤 냉각후 반응혼합물을 10℃에서 300부의 분쇄된 얼음과 40부의 아세트산의 혼합물에 주입하였다. 15분동안 교반한 후 층들은 분리하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 70부의 2, 2'-옥시비스프로판에서 세번 현탁하였고 후자를 매번 기우려 딸았다.
잔류물을 건조되게 증발시켜서 잔류물로 106부의 에틸 4-[히드록시(4-메톡시페닐)페닐메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 얻었다(중간체 31).
106부의 에틸 4-[히드록시(4-메톡시페닐)페닐메틸]-1-피페리딘 카르복실레이트, 1200부의 농축염산 및 200부의 에탄올의 혼합물을 18시간동안 교반 환류시켰다. 가스상 염화수소를 혼합물에 버블링시키고 교반을 환류온도에서 18시간 동안 계속하였다. 전체를 증발시켰다. 잔류물을 200부의 에탄올과 물에서의 히드로브롬산 용액 48% 1950부의 혼합물로 용해하였다. 혼합물을 하룻밤 교반 환류시켰다. 증발시킨후 잔류물을 1000부의 물에서 현탁시켰다. 그리고 수산화암모늄으로 처리하였다. 이 기름을 2100부의 트리클로로메탄으로 용해시켰다. 용액을 500부의 물로 세척하고 건조, 여과해서 증발시켰다. 잔류물을 70부의 2, 2'-옥시비스프로판에서 세번 현탁시키고 후자를 매번 증발시켰다.
잔류물을 40부의 아세토니트릴에서 고체화시켰다. 생성물을 여과 건조하여 20부(25%)의 4-[페닐(4-피페리디닐리덴)메틸]페놀 ; 융점 ＞260℃(중간체 32)를 얻었다.
[실시예 XII]
80.2부의 4-클로로-1-메틸피페리딘, 14.6부의 마그네슘 및 270부의 테트라히드로푸란으로 부터 출발해서 미리 제조하여 교반한 환류 그리그나아드 복합체에 450부의 테트라히드로푸란에서의 101부의 (2-플루오로페닐)페닐메탄온의 용액을 적가하였다. 완료되면 환류온도에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 반응혼합물을 얼음중탕에서 냉각하고 160부의 물에서의 32부의 염화암모늄 용액으로 분해하였다. 30분동안 교반후 생성물을 여거하고 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 메틸벤젠으로 취하고 후자를 끓는 물중탕에서 다시 증발시켰다. 잔류물을 700부의 2, 2'-옥시비스프로판으로 용해하였다. 불투명한 용액을 여과하고 가스상 염화수소를 여과액에 버블링시켰다. 고체 생성물을 여거하고 1000부의 물에서 현탁시켰다. 현탁액을 수산화암모늄으로 처리하고 280부의 1, 1′-옥시비스에탄으로 두번 추출하였다. 결합 추출물을 건조하고 여과 및 증발시켰다. 유상잔류물을 240부의 아세토니트릴로 결정화하였다. 0℃가 되게 냉각후 생성물을 여거 및 건조하여 66부(44%)의 α-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-페닐피페리딘메탄올(중간체 33)을 얻었다. 66.0부의 α-(2-플루오로페닐)-1-메틸-α-페닐-4-피페리딘메탄올과 450부의 메틸벤젠의 교반혼합물에 28.2부의 에틸카르보노클로라이드를 적가하였다. 완료하면 환류온도에서 교반을 하룻밤 계속하였다.
반응혼합물을 630부의 디메틸벤젠으로 희석하여 전체를 하룻밤 교반 환류시켰다. 침전물을 여거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 210부의 2, 2'-옥시비스프로판에서 교반하여 고체화하였다. 생성물을 여거 및 건조하여 27부(34.5%)의 에틸 4-[(2-플루오로페닐)히드록시 페닐메틸]-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 34)를 얻었다.
26.0부의 에틸 4-[(2-플루오로페닐)히드록시페닐메틸]-1-피페리딘카르복실레이트와 몰에서의 히드로브롬산용액 48% 375부의 혼합물을 60시간동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 250부의 물에서 현탁시켰다. 전체를 수산화암모늄으로 처리하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성물을 300부의 트리클로로메탄으로 세번 추출하였다. 결합 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 90 : 10)을 용리액으로 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 수집하고 용리액은 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에서 염산염으로 전환시켰다. 전체를 증발시키고 고체 잔류물을 80부의 아세토니트릴에서 현탁시켰다. 생성물을 여거 및 건조하여 14.3부 (65%)의 4-[(2-플루오로페닐)페닐메틸렌]피페리딘 히드로클로라이드 ; 융점+260℃(중간체 35)를 얻었다.
B. 최종 화합물의 제조
[실시예 XIV]
3.8부의 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸 [3, 2-a] 피리미딘-5-온, 3.5부의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘, 10부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 240부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 물분리기를 사용해서 20시간 동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 뜨겁게 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 95 : 5)을 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 수집하고 용리액은 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화하여 2.8부의 6-[2-[4-[비스 (4-플루오로페닐]메틸렌]-1-피페리딘일]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온 : 융점 145.5℃(화합물 1)을 얻었다.
동일한 방법에 따르고 또 당량의 적당한 출발물질들을 사용해서 또한 다음의 화합물을 얻었다 ;
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
[실시예 XV]
7.4부의 7-(2-브로모에틸)-3, 4-디히드로-8-메틸-2H, 6H-피리미도 [2, 1-b][1, 3] 티아진-6-온모노히드로브로미드, 6.6부의 4-(디페닐메틸렌) 피페리딘히드로브로미드, 12부의 탄산나트튬 및 120부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 하룻밤 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 물을 첨가하여 층들을 분리시켰다. 유기상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (용량으로 95 : 5)을 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 수집하고 용리액을 증발시켰다.
잔류물을 4-메틸-2-펜탄온과 2, 2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화하였다. 생성물을 여거하고 2-프로판올로 재결정화하여 5.5부(60%)의 7-[2-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]에틸]-3, 4-디히드로-8-메틸-2H, 6H-피리미도 [2, 1-b][1, 3]-티아진-6-온 : 융점 176.0℃(화합물 104)를 얻었다. 동일한 방법에 따르고 또 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 또한 다음의 화합물을 제조하였다 :
6-[2-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]에틸]-3, 7-디메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온 ; 융점 150.6℃(화합물 105)
6-[2-[4-[비스(4-메틸페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-3, 7-디메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a]피리미딘-5-온 ; 융점 167.8℃(화합물 106)
6-[2-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]에틸]-2,3디히드로-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a]피리미딘-5-온 디히드로클로라이드 ; 융점 271.1℃(화합물 107)
7-[2-[4-[비스(4-메틸페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-3, 4-디히드로 -8-메틸-2H, 6H-피리미도 [2, 1-b][1, 3] 티아진-6-온 ; 융점 124.0℃(화합물 108)
6-[2-[4-[비스(4-메틸페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-2, 3-디히드로 -7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온 디히드로클로라이드 모노히드레이트 ; 융점 117℃(화합물 109)
6-[2-[4-[비스(4-클로로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-2, 3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온 ; 융점 177.5℃(화합물 110) ; 및
6-[2-[4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a]피리미딘-5-온 ; 융점 126.2℃(화합물 111).
[실시예 XVI]
5.6부의 6-(2-브로모에틸)-3, 7-디메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a]-피리미딘-5-온 모노히드로브로미드, 3.5부의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘, 1부의 나트륨메톡시드 용액 30%, 8부의 탄산나트튬 및 240부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 물분리기를 사용하여 20시간동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 용리액으로 트리클로로 메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 95 : 5)을 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다.
순수부분을 수집하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트틸로 결정화하여 4.3부(72%)의 6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸] -3, 7-디메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온 ; 융점 183.8℃(화합물 112)을 얻었다. 동일한 방법에 따르고 당량의 적당한 출발물질을 사용해서 또한 다음의 화합물을 제조하였다 :
Figure kpo00073
Figure kpo00074
[실시예 XVII]
4.5부의 3-(2-클로로에틸)6, 7, 8, 9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도 [1, 2-a] 피리미딘-4-온 모노히드로클로라이드, 4, 6부의 4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸렌]피페리딘히드로클로라이드, 2부의 나트륨메톡시드 용액 30%, 8부의 탄산나트륨, 0.2부의 요오드화칼륨 및 240부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 22시간동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 뜨겁게 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 92 : 8)을 용리액으로 사용해서 실리카겔의 관 크로마토그라피로 정제하였다. 순수부분을 수집하고 용리액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 2-프로판올에서 염산염으로 전환하였다. 염을 여거하고 건조하여 4.8부(60%)의 3-[2-[4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-6, 7, 8, 9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도 [1, 2-a] 피리딘-4-온 디히드로클로라이드 ; 융점 264.6℃(화합물 137)을 얻었다.
동일한 방법에 따르고 또 당량의 적당한 출발물질을 사용해서 또한 다음의 화합물들을 제조하였다 ;
3-[2-[4-[(4-플루오로페닐)(3-메틸페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]6, 7, 8, 9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도 [1, 2-a] 피리미딘-4-온 ; 융점 166.0℃(화합물 138)
6-[2-[4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a]피리미딘-5-온 모노히드로클로라이드 ; 융점 239.3℃(화합물 139)
3-[2-[4-[(4-플루오로페닐)[3-(트리플루오로메틸)페닐렌]-1-피페리디닐]에틸]-6, 7, 8, 9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도 [1, 2-a] 피리미딘-4-온 디히드로클로라이드 ; 융점 254.0℃(화합물 140) 및
7-아미노-3-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸 -4H-피리도 [1, 2-a] 피리미딘-4-온 ; 융점 209.9℃(화합물 141).
[실시예 XVIII]
0.75부의 수소화나트륨 분산 50%를 14부의 석유에테르에서 두번 현탁하였고 후자를 매번 기우려 딸았다. 잔류물의 9부의N, N-디메틸포름아미드에서 현탁하고 바로 45부의 N,N-디메틸포름아미드에서의 7.35부의 6-[2-[4-[(4-플루오로페닐)-(4-히드록시페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-3, 7-디메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a]피리미딘-5-온의 고반용액에 첨가하였다. 전체를 45℃가 되게 가열하고 교반을 45℃에서 30분간 계속하였다. 25℃가 되게 냉각후 바로 2.13부의 요오드메탄을 첨가하였다(발열반응 ; 온도는 30℃까지 상승하였다).
교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응혼합물을 300부의 얼음물에 주입하였다. 침전생성물을 여거하고 240부의 4-메틸-2-펜탄온으로 용해하였다. 유기상을 100부의 물로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 고체 잔류물을 40부의 아세토니트릴에서 현탁하였다. 생성물을 여거하고 40부의 아세토니트릴로 결정화하였다. 0℃가 되게 냉각한 후 생성물을 여거 및 건조하여 3부(40%)의 6-[2-[4[(4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-3, 7-디메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온 ; 융점 140.2℃(화합물 142)을 얻었다. 동일한 방법으로 또한 다음의 화합물들을 제조하였다.
3-[2-[4-[ (4-플루오로페닐) (4-메톡시 페닐] 메틸렌]-1-피페리디닐] 에틸]-2-메틸-4H-피리도 [1, 2-a]피리미딘-4-온 디히드로클로라이드 모노히드레이트 ; 융점 257.7℃(화합물 143)
6-[2-[4-[(4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐]메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온 모노히드로클로라이드 ; 융점 165.7℃(화합물 144)
7-[2-[4- [ (4-플루오로페닐) (4-메톡시페닐]메틸렌] -1-피페리디닐]에틸]-3, 4-디히드로-8-메틸-2H, 6H-피리미도 [2, 1-b][1, 3] 티아진-6-온 디히드로클로라이드 ; 융점 271.1℃(화합물 145)및
3-[2-[4-[(4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐]메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-6, 7, 8, 9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도 [1, 2-a] 피리미딘-4-온 디히드로클로라이드 ; 융점 268.5℃(화합물 146)
[실시예 XIX]
4부의 6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3, 2-a] 피리미딘-5-온, 1.3부의 (+)-[R-(R
Figure kpo00075
, R
Figure kpo00076
)]-2, 3-디히드록시부탄디올산 및, 96부의 2-프로판올의 혼합물을 모든 고체가 액체로 될때까지 교반 및 가열하였다. 전체를 교반하면서 냉각시켰다. 생성물을 여거 및 건조하여 5.1부(98%)의 (+)-6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온 [R-(R*, R*)]-2, 3-디히드록시부탄디오에이트(1 : 1) ; 융점 198.7℃(화합물 147)을 얻었다. 유사염 생성반응에 따라서 또한 다음의 화합물들을 제조하였다 :
3-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸- 4H-피리도 [1, 2-a] 피리미딘-4-술페이트(1 : 2). 디히드레이트 ; 융점 188.7℃(화합물 148)
3-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸- 4H-피리도 [1, 2-a]피리미딘-4-온 (Z)-2-부텐디오에이트 ; 융점 201.8℃(화합물 149)
3-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸- 4H-피리도 [1, 2-a] 피리미딘-4-온 2-히드록시-1, 2, 3-프로판트리카르복실레이트(1 : 1) ; 융점 172.0℃(화합물 150)
6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸- 5H-티아졸로 [3, 2-a]피리미딘-5-온 (Z)- 2-부텐디오에이트 (1 : 1) ; 융점 180.3℃(화합물 151)
6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸- 5H-티아졸로 [3, 2-a]피리미딘-5-온 술페이트(1 : 2), 모노히드레이트 ; 융점 178.6℃(화합물 152)
6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸- 5H-티아졸로 [3, 2-a]피리미딘-5-온 2-히드록시-1, 2, 3-프로판트리카트복실레이트(1 : 1). 모노히드레이트 ; 1융점 49.1℃(화합물 153)
6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸- 5H-티아졸로 [3, 2-a]피리미딘-5-온 포스페이트(1 : 2). 모노히드레이트 ; 융점 150.6℃(화합물 154) 및
6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리딘]에틸]-7-메틸-5 H-티아졸로 [3, 2-a] 피리미딘-5-온 디히드로클로라이드 ; 융점 188.6℃(화합물 155).
[실시예 XX]
5부의 3-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸 -4H-피리도[1, 2-a] 피리미딘-4-온 디히드로클로라이드를 물로 용해하고 염기를 수산화암모늄으로 분리하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 희석 수산화암모늄 용액에서 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 4-메틸-2-펜탄온 및 2, 2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화하였다. 생성물을 여거 및 건조하여 2.2부의 3-[2-[4-[비스(4-플루오토페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]에틸] -2-메틸-4H-피리도 [1, 2-a] 피리미딘-4-온 ; 융점 108.7℃(화합물 156)을 얻었다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 피페리딘 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물 그 입체화학 이성체 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00077
    위의 일반식에서,
    R은 수소, 히드록시 또는 저급알콕시이며,
    R1은 수소 및 저급알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 기이며,
    AlK는 저급 알칸디일기이며,
    X는 -S-, -CH2-, -C(R2)=C(R3)-로 구성된 그룹으로부터 선택한 하나의 기이고,
    R2및 R3는 각각 수소 또는 저급알킬기이고,
    A는 일반식 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는
    Figure kpo00078
    이며, R4및 R5는 각각 수소, 할로, 아미노 및 저급알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 기이고,
    Ar1및 Ar2는 각각 피리디닐, 티에닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 기인에, 할로, 히드록시, 저급알킬 옥시, 저급알킬 또는 트리플루오로 메틸로 치환될 수 있다.
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