KR830001815B1 - 변성에 안정한 인슐린 액제의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 경계면에서 인슐린의 변성에 안정한 소, 돼지, 인간의 인슐린이나 이 인슐린의 드-블-페닐알라닌 유도체(De-BI-Phenylalanine derivative)의 액제에 관한 것이다.
소, 돼지, 인간의 인슐린이나 이 인슐린의 드-블-페닐알라닌 유도체들은 인슐린 중량으로 환산하여 아연함량이 0.8%이하이면 물에 녹아 pH 4.3이하와pH 6.5이상에서 청등한 수용액이 된다. 소위 인슐린은 수용액에서 응집체를 형성하여, 단분자형, 2분자형, 4분자형, 6분자형, 소중합분자형 등의 인슐린 분자의 평형상태를 나타낸다. 인슐린이 소수성 표면에서 강하게 흡착된다는 사실이 알려졌다. 이 표면은 물론 액제/공기 경계면의 경우도 포함한다[참조 : Weisenfeld et. al.,Diabtes 17,766(1968) and Browne et. al., Eur. J. Biochem. 33 233(1973)]
출원인들이 행한 실험결과 흡착된 인슐린은 표면에서 변성될 수 있다는 사실이 알려졌다. 이 사실은 용액의 온도와 운동에 기인한다. 변성된 인슐린은 중합체의 응집체로 탈착되고 충분히 고농도의 용액에서는 침전물이나 요변성 겔로서 분리된다. 변성된 인슐린은 생물학적으로 불활성이고 인공적인 베타세포에 사용되는 것과 같이, 연속적으로 혹은 간헐적으로 작동하는 인슐린 주입 펌프와 같은 공급 튜브의 폐쇄를 초래한다.
이외에도 변성된 인슐린은 면역학적으로 비내성을 유발시킬 수 있다. 인슐린에 대한 항체의 형성에 관여하는 체내형태의 인슐린을 만드는 연구보고가 있었다(Kumar et. al. Horm. Metab. Res. 6, 175(1974)) 더구나 비록 인간의 인슐린일지라도 인간에게 투여하면 면역학적 반응을 일으킬 수 있다[A. Teuscher et al., Diabetologia 13, 435(1977)].
치료목적을 위한 수성 인슐린액제는 종전의 방법에 따라 활성물질, 즉 소, 돼지의 인슐린이나 이 인슐린의 드-블-페닐알라닌 유도체에 인슐린 중량의 0.8%까지의 양의 아연을 녹이고, 이외에 이 용액을 등장용액으로 만들기 위해 염화나트륨, 글리세롤 혹은 글루코즈를 가하고 페놀 크레졸, 메틸 P 하이드록시벤조에 이트 등의 보존제를 가하고, 인산, 아세트산, 구연산 등의 나트륨염을 pH의 완충제로 가한다. 프로타민 혹은 수르펜(surfen)과 같은 뎁보 보조제를 인슐린 작용의 지속적 효과를 얻기 위해 가할 수 있고, 또는 이용액을 인슐린의 결정형 혹은 무정형의 뎁보형과 혼합한다. 용액된 인슐린이 이러한 모든 제제의 경계면에서 변성된다는 사실이 알려졌다.
출원인들이 행한 실험에 의하면 변성율은 온도의 상승, 용액의 운동의 증가, 용액의 pH의 상승에 의해 증가한다. 인간의 인슐린은 수용액내에서도 변성된다. 수용액에서 인슐린의 응집평형을 단분자의 방향으로 변화시키는 첨가제들, 예를 들면 구아니딘, 요소, 피리딘 혹은 쉽게 용해하는 세정제 등은 변성을 가속화시킨다. 평형을 역방향으로 진행시키는 물질들, 예를 들면 아연과 다른 2가 금속이온들은 변성을 지연시킨다. 비록, 모든 유리한 조건을 조합시켜도 인슐린의 변성을 방지할 수는 없었다. 용액을 정치한 경우에도 변성이 더 느려지기는 했더라도, 관찰할 수 있다.
놀랍게도 소량의 난용성, 비이온성 계면 활성제를 가하면 경계면을 변화시켜 인슐린의 흡착과 변성이 방지된다는 사실을 발견하였다.
본 발명에서 언급한 바와 같이 수성 단백질1용액을 안정화하기 위한 방법은 일반적으로, 용액으로부터 소수성 경계면상으로 흡착될 수 있는, 펩타이드 및 폴리펩타이드에 적용한다. 사용되는 펩타이드 및 폴리펩타이드에는 언급한 효소 즉, 유리카제, 리소짐, 스트렙토키나제, 미오글로빈, 뉴라미니다제, 펩다이트 호르몬 즉, 세크레틴, 글루카곡, 칼시토닌, 가스트린, ACTH, 브라디키닌, 콜레시스토키닌, 성장호르몬, 에리트로포이에틴, 티로이드 자극호르몬, 티모신, 하이포탈라믹 유리인자, 릴락신 뿐만아니라 다른 기능을 가지는 단백질 즉, 알부민, 다른 강 및 종의 면역 글로불린, 섬유아세포 인터페론, 백혈구 인터페론 및 인체기원의 면역유도성 인터페론이 있다.
본 발명은 등장화, 보존제 및 또는 뎁보 효과를 낼 수 있는 통상적인 첨가제를 임의로 함유하는 인슐린 수용액제에 관한 것이다. 이 용액은 부가적으로 다음 일반식(I)의 계면활성제를 함유한다.
상기 일반식에서
R1은 수소, 메틸 또는 에틸, n은 2내지 80, 바람직하게는 8 내지 45의 숫자.
R2및 R3는 동일하거나 서로 다르며 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 2 내지 20의 카복실산기, 탄소수 1 내지 10의 알킬쇄를 가지는 알킬페놀기 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬아민기인데, 단일중합체, 블럭중합체 또는 공중합체의 형태이며 2 내지 200mg/l의 농도이다. 특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R2및 R3가 수소이다.
또한 이 발명은 이 액제의 제조 및 용법에도 관련이 있다. 알킬기 R2또는 R3의 기초를 이루는 알킬알콜을 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 라우릴알콜 혹은 미리스틸 알콜 등이고 여기에서 언급되는 카복실산으로는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 팔미트산 또는 스테아르산 등이고, 언급되는 알킬페놀류로는 노닐페놀이고 알킬아민류로는 올레일아민이나 스테아릴아민이다.
언급한 바와 같이 이용성 계면활성제를 가하면 인슐린의 변성이 가속화되므로, 본 발명에 따른 첨가제로 흡착 및 변성을 방지한다는 것은 더욱 놀라운 일이다.
발명에 따른 계면활성물질을 인슐린 용액과 혼합하든지 또는 인슐린 용액과 접촉하는 표면을 전술한 계면활성물질의 용액으로 진처리한다.
이러한 난용성 계면활성물질을 인슐린 액제에 가하는 것은 치료 목적을 위한 액제에 국한되는 것은 아니다.
반대로 이 물질들을 특히 겔크로마토그라피, 한외여과나 인슐린액제를 결정화시킬때 경계면에서 변성솨 흡착을 방지시키기 위하여, 인술린의 제조 및 정제과정중에 인슐린 용액에 가할 수 있다.
인슐린의 변성은 가역적인 과정이다.
변성된 제품은 변성된 인슐린은 이용성인 세정제(예, 나트륨도데실-설페이트), pH 10.5이상의 알카리성에서나 또는 농 트리플루오로 아세트산 중에서 처리하여 원상으로 회복시킬 수 있다. 이 제품의 액제를 본 발명에 따르는 계면활성물질과 접촉시키기전에, 통상적인 제조방법으로 수득한 인슐린중에 존재하는 소량의 변성된 인슐린을 전술한 조건하에서 원상으로 회복시킬 수 있다.
치료용의 인슐린 액제는 다음의 일반적 제법에 따라 제조할 수 있다.
1,500,000 I.U의 소, 돼지, 인간의 인슐린이나 이러한 인슐린의 드-블-페닐알라닌 유도체(0.8중량%아연을 함유)를 1N 염산을 가한 400ml의 물에 용해시킨다. 이 용액을 페놀, 크레졸 또는 메틸 ρ-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 등장용액을 만들기 위해 염화나트륨, 글리세롤, 글루코즈나 유사한 탄수화물, 그리고 pH치를 완충시키기 위해 인산나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 나트륨 베로날 또는 트리스-(하이드록시메틸)-아미노메탄등을 함유하는 500ml의 용액과 혼합시킨다. 또 이용액은 지속성 인술린작용을 얻기 위해 수르펜과 같은 뎁보 보조제를 함유할 수 있다. pH치는 1N-염산이나1N-수산화나트륨 용액으로 3.0내지 4.0 또는 6.8내지 7.5로 조절한다. 다음 본 발명에 따른 계면활성물질중의 하나를 2 내지 200mg 함유하는 50ml 수용액을 가한다. 용액에 물을 넣어 1,000ℓ로 만든다.
치료목적을 위한 이와같은 인슐린 액제는 지속적인 작용을 가진 무정형 또는 결정형의 인슐린을 함유하는 현탁액과 혼합할 수 있다.
[실시 예 1]
0.5중량%의 아연을 함유하는 결정성 소의 인슐린(40,000 I.U.)을 3ml의 1N-염산을 가한 200ml의 물에 용해시킨다. 1g의 메틸 ρ-하이드록시벤조에이트의 700ml용액, 16g의 글리세를 및 1.4g의 아세트산나트륨 .3H2O를 이용액에 가한다. 이 용액의 pH를 1N-수산화나트륨 용액으로 6.9내지 7.4로 조절한다. 평균분자량 2,000(Dalton)을 갖는 5ml의 0.1%강수성 선상쇄의 폴리프로필렌글리콜 용액을 가한후, 혼합액에 물을 가해 1,000l로 만들고 용액을 멸균 여과한다.
[실시예 2]
0.6중량%의 아연을 함우하는 소로부터 얻은 결정성 드-블-페닐알라닌-인슐린(100,000 I.U.)을 3ml의 1N염산을 가한 200ml의 물에 용해시킨다. 2g의 페놀용액 700ml, 17g의 글리세를 및 6.057g의 트리스-(하이드록시메틸)-안미노메탄을 35ml의 1N염산으로 pH를 7.6으로 조절한, 이 용액에 가한다.
용액의 pH를 7.2내지 7.3으로 조절한다. 다음 화합물의 1%강수성용액 10ml를 가한 후, 혼합액에 물을 가해 1,000ℓ로 만들고 용액을 멸균 여과한다.
[실시 예 3]
0.8중량%의 아연을 함유하는 무정형 소의 일슐린(1,000,000 I.U.)을 5ml의 1N 염산을 가한 400ml의 물에 용해시킨다. 2.5g의 페놀용액 500ml, 16g의 글리세롤 및 1.78g의 Na2HPO4·2H2O를 이 용액에 가한다. 이 용액의 pH를 7.2내지 7.5로 조절한다. 평균분자량 1,750(Dalton)을 갖는 5ml의 0.1% 강수성 선상의 폴리프로필렌 글리콜 용액을 가한후, 혼합액에 물을 가해 1,000ℓ로 만들고, 용액을 멸균 여과한다.
[실시예 4]
5%폴리에틸렌 글리콜이 각 측쇄상에서 공중합되는 평균분자령 1,750(Dalton)을 갖는 선상쇄의 폴리프로필렌글리콜로 구성된 블럭 중합체의 존재하에서 크로마토그라피로 정제하고 0.6중량%의 아연을 함유하는 소의 인슐린(40,000 I.U.)을 3ml의 1N 염산을 가한 200ml의 물에 용해시킨다. 2.5g의 m-코레졸 용액 700ml, 50g,의 글루코즈, 1.4g의 아세트산 나트륨 .3H2O 및 10mg의 전술한 블럭 중합체를 이 용액에 가한다. 이 용액의 pH를 1N 수산화나트륨 용액으로 6.9내지 7.4로 조절하고, 용액에 물을 가하여 1,000ℓ로 만들고 멸균 여과한다.
[실시 예 5]
0.6중량%의 아연을 함유하는 결정형 돼지의 인슐린(40,000 I.U.)을 3ml의 1N 염산을 가한 200ml의 물에 녹는다. 1g의 메틸 σ=하이드록시벤조에이트 용액 700ml, 17g의 글리세를 1.4g의 아세트산 나트륨 .3H2O 및 편균분자량 1,750(Dalton)을 갖는 선상의 폴리프로필랜글리콜 10mg을 이 용액에 가한다. 이 용액의 pH는 6.9내지 7.4로 조절한다. 이 용액을 물을 가해 1,000ℓ로 만들고 멸균여과 한다.
[실시예 6]
5%폴리에틸렌글리콜이 각 측쇄상에서 공중합되는, 평균분자량 1,750(Dalton)을 갖는 선상쇄의 폴리프로필렌글리콜로 구성된 블럭 중합체의 존재하에서 통상적인 크로마그라피 방법의 하나로 정제하고 0.5중량%의 아연을 함유하는 결정성 소의 인슐린(450,000 I.U.)을 400ml의 0.03N 염산에 용해시킨다. 그리고 150mg의 ZnCl2용액과 5mg의 블럭중합체를 크로마토그라프에 사용하고 100ml의 0.03N 염산을 이 용액에 가한다. 이 용액을 멸균 여과하고 마찬가지로 멸균 여과한 70g의 NaCl, 14g의 아세트산나트륨 3H2O, 5mg의 크로마토그라피에 사용한 블럭중합체 및 10ml의 1N-NaOH를 물중에 용해시킨 용액 500ml와 혼합한다. 혼합용액의 pH를 5.4로 조절하고 혼액을 실온에서 48시간 교반하면 인슐린은 능면체의 결정으로 생성된다. 20g의 NaCl 멸균용액 10.25ℓ, 1.75g의 아세트산나트륨 .3H2O, 11.25g의 메틸 ρ-하이드록시벤조에이트 및 102.5mg의 크로마토그라피에 사용한 블럭중합체를 결정의 현탁액에 가한다. 1N NaOH를 적가하여 pH를 6.9내지 7.3으로 조절한다.
[실시 예 7]
다음의 구조를 갖는 화합물의 존재하에서 통상적인 크로마토그라피 방법의 하나로 정제한 0.5중량%의 Zn을 함유하는 결정성 소의 인슐린(40,000 I.U.)을 3ml의 1N 염산을 가한 200ml의 물에 용해시킨다. 1g의 메틸 ρ-하이드록시벤조에이트용액 700ml, 50g의 글루코즈, 0.175g의 수프펜과 100mg의 크로마토그라피에 사용한 물질을 이 용액에 가한다. 이 용액의 pH를 필요하다면 1N-HCl 또는 1N-NaOH를 사용하여 3.3내지 3.5로 조절하고 용액에 물을 가하여 1,000ℓ로 만들고 멸균 여과한다.
[실시 예 8]
pH 7, 인산염 완충액중의 인간 섬유 아세포 인터페론 5,000유니트의 용액을 각각 1.5ml씩 함유하는 5개의 샘플 및 안정제로서 평균 분자량이 1,750(Dalton)이고 중합에 의해 각 측쇄상에 5% 폴리에틸렌 글리콜이 부착된 선상쇄의 1,2-폴리프로필렌 글리콜로 구성된 블럭 중합체 10ppm(용액의 중량을 기준으로 계산)을 함우하는 유사한 5개의 샘플을 37℃에서 진탕한다. 전자의 5개의 샘플에서는 2일후 생물학적 활성이 97%이상 상실되었따. 안정제를 함유하는 5개의 샘풀에서는 인터페론의 생물학적 활성이 수주일 후에도 변하지 않았다.
이 시험을 실온에서 반복하면, 안정제를 함유하지 않은 샘플은 5일 후 생물학적 활성이 비슷하게 상실된다. 안정제를 함유하는 샘플에서는 인터페론의 활성이 수주일 후에도 변하지 않는다.
[실시 예 9]
0.481㎛의 평균 직경을 가지는 폴리스티렌비드(Dow Latex(R))의 수성현탁액 10ml를 2부로 분리하여,1부는 무처리하고, 다른 1부는 실온에서 2일간 평균 분자량이 1,750(Dalton)이고 중합에 의해 각 측쇄상에 10% 폴리에틸렌 글리콜이 부착된 선상쇄의 1,2-폴리프로필렌 글리콜로 구성된 블럭중합체 50mg으로 진탕한다. 과량을 150ppm의 동일한 중합체, 계면활성 물질을 함유하는 수성용액으로 투석하여 제거한다.
pH 7, 인산염 완충액중의 인간 섬유아세포 인터페론 10,000유니트의 용액을 각각 3ml씩 함유하는 2개의 샘플을 제조하고 각 용액을 5℃에서 무처리한 폴리스티렌 현탁액 또는 전술한 바와 같이 처리한 폴리스티렌 현탁액 각 500㎕와 20시간 진탕한다. 각 샘플을 0.2㎛필터를 통해 여과하여 청등하게 한다. 여액중의 인터페론의 생물학적 활성이 결정된다. 무처리한 폴리스티렌비드와 접촉한 용액에서는 계산한 활성의 1% 미만이 결정된다. 전술한 바와 같이 처리한 폴리스티렌 비드와 접촉한 용액에서는 시험초에 결정한 활성의 95%이상을 보유한다.
[실시 예 10]
pH 7, 0.05M 트리스/염산-완충액 중의 인간 인슐린용액 10ml (1ml당 500유니트)로 충진한 2개의 바이알 및 안정제로서 평균분자량이 1,750(Dalton)이고 중합에 의해 각 측쇄상에 5% 폴리에틸렌 글리콜이 부착된 선상쇄의 1,2-폴리프로필렌 글리콜로 구성된 블럭중합체 10ppm(용액의 중량을 기준으로 계산)을 함유하는 유사한 2개의 샘플을 37℃에서 진탕한다. 전자의 2개의 샘플은 5일후 인슐린 변성으로 인하여 아주 탁하게 되며 호르몬의 생물학적 활성은 시험초에 결정한 활성의 10%미만으로 저하된다. 안정제를 함유하는 2개의 샘플은 1년이상의 후에도 청등하게 유지되며 생물학적 활성은 변하지 않는다.
Claims (1)
- 인슐린 중량기준으로 0.8%이하의 아연을 함유하는 인슐린 용액을 등장성화제, 보존제 및 또는 완충제와 혼합하여 인슐린용액을 제조함에 있어서, 호모폴리머, 블랙폴리머 또는 코폴리머 형태의 다음 일반식(I)의 계면 활성제를 2내지 200mg/ℓ 농도로 상기 인슐린 용액에 첨가함을 특징으로 하는 방법.상기 일반식에서, R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고 n은 2 내지 80, 바람직하게는 8내지 45이고 R2및 R3는 같거나 다르며, 수소, 탄소수 1내지 20의 알킬기, 탄소수 2내지 20의 카복실산기, 탄소수 1내지 10의 알킬쇄를 갖는 알킬페놀기 또는 탄소수 1내지 20의 알킬아민기이다.
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| KR830000895A (ko) | 1983-04-28 |
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