KR820000098B1

KR820000098B1 - 피리도[2,1-b]퀴나졸린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR820000098B1
Application number: KR1019810004363A
Authority: KR
Inventors: 라이트 틸리 제퍼슨
Original assignee: 에프. 호프만-라 룻슈 주식회사; 쿠르트 네젤보슈; 에프. 호프만-라 룻슈주식회사; 마르쿠스 켈렌베르거
Priority date: 1981-11-13
Filing date: 1981-11-13
Publication date: 1982-02-17

Abstract

내용 없음.

Description

피리도[2,1－b]퀴나졸린 유도체의 제조방법

본 발명은 항알러지제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 피리도[2,1－b]퀴나졸린 유도체 및 이외 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로겐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 하이드록시이고, R₄는 일반식

의 기(여기서 A는 디－(C₁－C₇) 알킬아미노－(C₂－ C₇)알콕시이고 Y는 수소 또는 메틸이고 n은 0또는 1이다)이며, 단, R₁, R₂및 R₃중 적어도 하나는 수소가 아니다.

여기서 사용된 "저급알킬"은 탄소수 1내지 7의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 그룹으로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급－부틸, 네오펜틸, 펜틸, 헵틸등을 말한다. "저급알콕시"는 저급알킬 그룹이 상기와 같은 알콕시 그룹을 뜻하며 예를들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시등을 말한다. "할로겐"은 브롬, 염소, 불소, 요드를 뜻한다.

"디－(C₁－C₇) 알킬아미노－(C₂－C₇) 알콕시" 그룹의 예로는 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 디프로필아미노 에톡시, 디이소프로필아미노 에톡시, 디부틸아미노 에톡시, 디펜틸아미노 에톡시 등이 있었다.

특히 바람직한 본 발명 화합물은 다음 일반식(Ⅰ')의 화합물이다.

상기 일반식에서 R₁', R₂' 및 R₃'는 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로겐 또는 하이드록시이고 R₄는 전술한 바와 같다.

더욱, 바람직한 화합물은 R₁', R₂' 및 R₃' 중 적어도 하나가 저급알킬티오인 일반식(Ⅰ')화합물이며 또한 특정한 면에서 본 발명은 R₄가 일반식

의 기(여기서 Y와 A는 전술한 바와같다)인 일반식(Ⅰ')의 화합물도 포함한다. 더욱이, 바람직한 화합물에는 R₄가가 일반식

의 기(여기서 A는 전술한 바와 같다)인 일반식(I')의 화합물도 포함된다.

이 이외에 바람직한 본 발명 화합물에는 R₁, R₂및 R₃중 적어도 하나가 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물도 포함된다.

바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물로는 R₂및 R₃가 수소이고 R₄가

(여기서 A는 전술한 바와 같다) 인 화합물이다.

더욱 바람직한 면에서, 본 발명 화합물은 R₁, R₂및 R₃중 적어도 하나가 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬티오이고 R₄가 8위치의 치환체인 일반식(Ⅰ)의 화합 및 R₂가 수소이고 R₁및/또는 R₃는 수소가 아니고 R₄는 8위치의 치환체인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하며 더욱 바람직하기로는 R₂가 수소이고, R₁및/또는 R₃가 각각 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬티오이고 R₄는 일반식

기 (여기서 A는 전술한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물에는 다음과 같은 화합물이 있다 :

2－이소프로필－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산－(2－디에틸아미노에틸)에스테르.

일반식(I) 화합물의 예는 다음과 같다:

2－메틸티오－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산(－2－디에틸아미노에틸)에스테르,

2－이소프로필티오－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산－(－2－디에틸아미노에틸)에스테르등 (후술한 화합물도 포함).

본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물 및 이의 약학적으로 무독한 산부가염은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 디－(C₁－C₇) 알킬아미노－(C₂－C₇)알킬 할리이드와 반응시키거나 일반식(Ⅱ)화합물의 산염화물을 디－(C₁－C₇)알킬아미노－(C₂－C₇)알칸올로 가알콜 분해시키고, 필요한 경우 수득된 화합물을 이의 약학적으로 무독한 염으로 전환시켜 제조한다.

상기 구조식에서 R₁, R₂, R₃Y 및 n은 전술한 바와 같다.

상기 반응에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 이소프로판올 등의 알카올 용매내에서 환류 조건하에 디－(C₁－C₇)알킬아미노－(C₂－C₇)알킬 할라이드와 반응시키고 반응생성물은 결정화등의 공지의 방법으로 회수하거나; 또는 전술한 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 염화물을 얻고 이를 테트라하이드로푸란등의 불활성용매 존재하에서 0°내지 100℃에서 디－(C₁－C₇)－알킬아미노－(C₂－C₇)알칸올과 반응시킨 후 소기의 최종 생성물을 결정화 등의 공지의 방법으로 회수한다.

출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅳ)의 할로피리딘 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서 R은 수소 또는 저급알킬이고 R₁, R₂및 R₃는 전술한 바와 같고 R₄'는 일반식

의 기(여기서 A는 하이드록시이고 Y및 n은 전술한 바와 같다) 이고 X는 할로겐이다.

상기 반응에서, 기지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있는 일반식(Ⅲ)의 안트라닐산 또는 에스테르를, 역시 기지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있는 일반식(Ⅳ)의 할로피리딘과 약 100°내지 200℃에서 용매 존재 또는 부재하에 반응시키며 이 반응은 촉매량의 요드화 알칼리금속(예:요드화나트륨, 요드화칼륨, 요드화세슘등) 존재하에 수행한다.

용매로는 아세트산, 디글림, 트리글림등과 같은 고비점 용매를 사용하고 반응은 통상 대기압중에서 수행하며 반응 생성물은 통상의 방법(예:결정화)으로 회수할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 산과 반응하여 약학적으로 무독한 염을 생성하며 산으로는 메탄설폰산, p－톨루엔설폰산, 염산, 브롬산, 황산 같은 유기 및 무기산을 사용한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 쥐에 있어서 피부과민중에 대하여 억제효과가 있으므로 알러지 반응의 예방, 예를들어 기관지천식 예방치료에 유용하다. 항과민 효과는 쥐에 있어서의 수동적 피부과민증 실험(PCA test)을 통하여 알 수 있다. 이 실험에는 항혈청 피내주사에 의한 쥐의 수동적 국소 민감증 실험도 포함된다. 24시간의 잠복기가 지난후, 실험 화합물인 피리도[2,1－b] 퀴나졸린을 복강내 주사하고 5분후 항원과 에반스 블루 염료를 정맥 주사한다. 국소 항원－항체 반응은 피부에 형성된 병반의 크기로 측정한다. 시험 화합물의 활성은 병반을 크기로 감소시키는 정도를 측정하여 대조군과 비교하여 정한다.

또한 일반식(Ⅰ)화합물의 항알러지 활성은 능동적으로 감작시킨 모르모트(IgC)에서 증명되었다. 이 실험에서 모르모트는 말의 혈청으로 하루간 감작시키고, 11내지 14일간 항원(말의 혈청)을 정맥내투여하면 과민반응(기관지 수축,IHR bronchospasm)을 유도한다. 항원을 투여하기 전 항알러지 화합물을 정맥주사할 경우 IHR은 저지되어 기관지 수축이 억제되었다.

또한 항알러지 활성은 수동적으로 감작시킨 쥐(IgE)에서도 증명되었다. 이 실험에서 쥐에서 항원(계란알부민)을 정맥내 투여하기 18시간전 항혈청을 정맥주사한다. 항원을 투여하면 IHR이 유도된다. 항원을 투여하기 전에 항알러지 화합물을 정맥 주사하였을때 IHR은 억제되고 기관지 수축은 저지되었다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 항알러지제로서 예를들어 기관지천식 예방(개인에 따라 용량을 변화시키면서)치료에 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 이들은 치료 용량을 적당한 제제 예를 들어, 정제, 캅셀, 엘릭서제, 현탁제, 용제 등으로 하여 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 이들은 적당한 약제학적 담체나 부형제, 예를들어 옥수수전분, 칼슘 스테아테이트, 마그네슘 카보네이트, 칼슘실리케이트, 디칼슘 포스페이트, 탈크, 락토즈등과 혼합하여 투여할 수 있다.

또한 이들에 완충제나 등장화제 등을 첨가할 수도 있으며 필요한 경우 멸균화시킬 수도 있고 또한 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.

활성약제의 양은 다양하나 캅셀 또는 정제의 경우 일반식(Ⅰ)의 염기 10 내지 20㎎, 또는 이의 약제학적으로 무독한 염 동물량을 함유하는 것이 바람직하다.

제제의 투여 빈도수는 활성약제의 양, 환자의 필요 및 요구에 따라 다르다. 그러나 통상적으로 화합물 약 20mg/kg을 하루에 수회로 나누어 투여한다. 그러나 이는 예일 뿐이며 이로써 본 발명의 영역 및 실행이 제한되는 것은 아니다.

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하며 모든 온도는 섭씨이다.

[실시예 1]

2－치환된－피리도 [2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산

[방법 A]

안트라닐산과 6－클로로니코틴산을 축합시켜 2－치환된－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산을 합성하는 방법은 2－메틸－11－옥소－11H－피리도[2,1－b]퀴나졸린－8－카복실산의 합성법으로 설명할 수 있다:28.7g의 5－메틸안트라닐산, 25.0g의 6－클로로니코틴산 및 1.32g의 요드화 칼륨을 50㎖의 트리글림에 녹이고 아르곤기류중에서 150℃로 철야 가열한다. 냉각시킨 후 에탄올로 처리하고 여과하여 31.8g의 황색고체(융점:295 내지 310°)를 수득하고 이를 디메틸포름아마이드－아세트산으로 재결정시켜 15.3g(38%)의 2－메틸－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산(융점＞310°)을 수득한다.

[방법 B]

안트라닐산 하이드로클로라이드를 6－클로로 니코틴산과 반응시키는 방법은 2－에톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산의 제법으로 설명할 수 있다 : 7.5g의 5－에톡시－안트라닐산 하이드로클로라이드, 6.3g의 6－클로로니코틴산 및 1.2g의 요드화칼륨을 12㎖의 트리글림에 현탁시키고 145 내지 150℃로 철야 가열한다.

냉각시킨 후 혼합물을 에탄올로 처리하고 여과하여 7.7g의 생성물(융점 : 260 내지 265℃)을 수득하고 이를 디메틸 포름아마이드로 재결정시켜 4.14g(42%)의 2－에톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b]퀴나졸린－8－카복실산(융점 : 285 내지 287℃)을 수득한다.

[방법 C]

치환된 메틸안트라닐레이트－하이드로클로라이드를 6－클로로니코틴산과 반응시키는 방법은 2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산의 합성법으로 설명할 수 있다 :

134g의 메틸－5－메톡시－안트라닐레이트 하이드로 클로라이드, 106.7g의 6－클로로니코틴산 및 9.0g의 요드화칼륨을 300㎖의 트리글림에 녹이고 150℃로 철야 가열한 후 생성된 현탁액을 200㎖의 에탄올로 희석하고 여과하여 177.9g의 화합물(융점 : 278 내지 290°)을 수득하고 이를 2.5ℓ의 디메틸포름아마이드와 500㎖의 빙초산으로 재결정시켜 93.3g(56%)의 2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b ] 퀴나졸린－8－카복실산(융점 :＞310°)을 수득한다.

a) DMF=디메틸포름아미드 HOAc=아세트산 Pr=이소프로필알콜 DMEA=N,N－디메틸에탄올아민

b) Dupont Instruments Model 900 연분석계로 융점 측정

c) 이 용매로 재결정시킨 화합물은 아세트산과 함께 물로 침전시켜 유리산으로서 수득한다.

[실시예 2]

2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산－(2－디에틸아미노에틸) 에스테르하이드로클로라이드

12.5g의 디에틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드를 50㎖의 1N 수산화나트륨용액 및 60㎖의 에테르에 분배하고 합한 에테르층을 물과 염수로 세척한 후 탄산칼륨상에서 건조시키고 냉각 상태에서 증류시킨다. 생성된 오일을, 5.00g의 2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산을 60㎖의 무수이소프로판올에 현탁시킨 현탁액에 기계적으로 교반하면서 가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 가열한다.

냉각시킨후 고체를 회수하고 메탄올－에테르로 재결정시켜 5.72g(76%)의 2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산－(2－디에틸아미노에틸) 에스테르 하이드로클로라이드(융점 : 250 내지 253°)를 수득한다. 이를 디메틸포름아마이드－아세트산으로 결정화시키면 융점이 255 내지 258°로 상승한다.

[실시예 3]

2－니트로－5－메틸티오벤조산

50m의 메틸 메르캅탄을 함유하는 200㎖의 디메틸포름아마이드 용액에 48g의 수소화나트륨을 40℃에서 조금씩 가한 다음 100.0g의 5－클로로－2－니트로 벤조산을 가하고 반응온도를 －10°까지 올린후 다시－40°까지 내린다. 과잉의 반응물은 1N 염산으로 제거하고, 2시간 실온에서 교반하여 융점이 165 내지 169°인 생성물 102.3g(97%)을 수득한다. 메탄올－에틸아세테이트로 재결정시켜 융점이 173 내지 174°인 물질 52.14g을 수득하며 분석용 시료는 에틸아세테이트로 부터 수득한다. 융점 : 174 내지 175°

[실시예 4]

메틸 2－아미노－5－메틸티오 벤조에이트

52.1g의 2－니트로－5－메틸티오－벤조산을 250㎖의 메탄올에 녹여 냉각시킨 용액에 다이아조 메탄의 에테르성 용액을 박층 크로마토그라피로 반응이 완결됐음을 알 수 있을때까지 가한다. 생성된 용액을 증발 건조시켜 그대로 사용한다. 어떤 경우 조생성물을 메탄올로 결정화시켜 황색 침상의 메틸 2－니트로－5－메틸티오벤조에이트(융점 : 53 내지 54°)를 수득한다.

상기에서 얻은 조생성물 55.5g을 55.5g의 철분말과 함께 280㎖의 빙초산 용액에 현탁시키고 욕의온도를 125°로 30분 이상 상승시키고 얻어진 회색 현탁액을 냉각시킨 다음 셀릿(celite)를 통하여 여과한다.

증발시켜 암색 유상의 잔류물을 얻고, 이를 메탄올성 염산으로 처리하여 백색 고체를 얻은 다음 이를 메탄올－에테르로 결정화시켜 33.32g(58%)의 메틸 2－아미노－5－메틸티오 벤조에이트 하이드로클로라이드(융점 : 193 내지 194°)를 수득한다. 이액으로 부터 융점이 191 내지 192°인 2차 생성몰 7.35g(13%)을 수득하고 메탄올－에테르로 부터 융점 196 내지 197°의 분석용 시쇼를 수득한다.

[실시예 5]

2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b]퀴나졸린－8－카복실산 하이드로클로라이드

1ℓ들이 3구 플라스크에 교반기, 아르곤 투입기, 짧은 콘덴서 및 수집기, 오일욕, 가열판, 더모워치(thermowatch) 온도조절계, 욕중 온도계를 장치한다. 플라스크에 아르곤을 통과시키고, 135g의 5－메톡시안트라닐산, 135g의 6－클로로니코틴산, 2.0g의 요드화칼륨 및 400㎖의 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(트리글림)을 플라스크에 담는다.

반응 혼합물을 교반하고 아르곤 기류중에서 가열한다. 욕의 온도가 140°에 달하면 고체가 거의 다 용해한다. 가열을 계속하면 서서히 황색 고체가 침전된다. 욕의 온도를 150°로 유지하면서 아르곤 기류중에서 교반한다.

생성된 농밀한 혼합물을 50°이하로 냉각시키고 200㎖의 에탄올로 처리한 후 생성된 슬러리를 진공하에 여과하고, 100㎖의 무수 에탄올로 세척한 후 60°, 진공하에 건조시켜 326g의 조 2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 6]

에틸렌디아민염을 통한 2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산 하이드로클로라이드의 정제

실시예 5의 조하이드로 클로라이드 326g을 6.2ℓ의 피리딘(25㎖/g)에 용해시키고, 12ℓ들이 3구 플라스크내에서 가열, 환류시킨다. 이 교반 환류된 용액에 81.1㎖의 증류된 에틸렌디아민을 5분 동안 가하고, 생성된 슬러리를 10분간 환류시킨다. 가열 맨틀을 제거하고 반응물을 실온으로 교반한 후(약 54시간 동안)진공 여과법으로 결정을 수집하고 250㎖의 피리딘으로 2회 세척한 후 항량이 될때까지 60°진공하에 철야 건조시켜 189.9g의 에틸렌 디아민염 황색고체로 수득한다. 이 물질을 500㎖의 뜨거운 물에 녹여 재결정시킨다. 뜨거운 용액을 500ml의 환류피리딘이 함유된 3구 플라스크에 붓고, 5.2ℓ의 피리딘을 서서히 가하여 피리딘－물의 공비율을 상압 증류시킨다.

증류도중 1.0ℓ의 피리딘을 서서히(약 1시간) 교반 혼합물에 가하면 생성물이이 분리되기 시작한다.

방사구 온도(head temp)가 110°에 달할때까지 증류를 계속하고 약 2.7ℓ의 증류물이 모아졌을때 증류를 중지하고 혼합물을 환류 온도 이하로 냉각시킨다. 27㎖의 증류된 에틸렌 디아민을 교반시키면서 가하고, 3시간 동안 실온으로 냉각시킨다.

생성된 결정을 모아 소량의 피리딘으로 세척하고 급히 가압건조시킨다. 반응 생성물(약 200g)은 즉시 사용하거나 진공중에 저장한다.

[실시예 7]

정제한 2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산의 재생

재결정시킨 퀴나졸린의 에틸렌 디아민염 200g을 1.0ℓ의 물에 용해시키고 300㎖의 빙초산을 녹인 1.5ℓ의 물을 2시간 동안 적가하면서 실온에서 교반한다.

혼합물의 최종 pH는 액큐린트지(Accutint paper 번호 70)로 약 4이다. 생성된 결정을 모아 1.0ℓ의 물로 2회 세척하고, 100°, 진공중에서 철야 건조시켜 95g의 황색고체(융점:322°)를 얻는다. 이 물질을 1.25ℓ의 환류 피리딘에 용해시켜 결정화시킨다. 뜨거운 용액을 증기를 통하면서 부흐너 펀넬로 재빨리 진공 여과하고 여과기와 플라스크를 300㎖의 끓은 피리딘으로 세척한다. 여액을 2ℓ의 광구 엘렌마이어 플라스크에 담고, 가열하여 모든 고체를 재용해시킨다. 생성된 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 다시 0°로 2시간 냉각시킨다. 결정을 여과하고 200㎖의 냉피리딘으로 세척한 후 가압 건조시키고 질소 기류를 통하면서 115°에서 진공하에 철야 건조시켜 융점이 325°인 생성물 87.6g을 수득한다.

[실시예 8]

2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산 나트륨염 모노하이드레이트 27.03g의 2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산을 50㎖의 물중에서 실온에서 교반하고 100㎖의 1.0N 수산화나트륨 용액을 가한다.

생성된 혼합물을 고체가 거의 모두 용해될 때까지 약 30분간 교반한다. 용액을 진공 여과하여 불용성물질을 제거하고 여액을 1.0ℓ의 피리딘과 함께 5ℓ들이 3구 플라스크에 넣는다. 생성된 슬러리를 거의 모든 고체가 용해되는 온도에서 가열, 환류시킨다. 1.0ℓ의 피리딘을 서서히 가하면서 용매를 상압 증류시킨다. 퀴나졸린 생성물이 분리되기 시작하더라도 방사구 온도가 100°에 달할때까지(약 1ℓ의 증류물) 증류를 계속한다. 슬러리를 약 3시간 동안 실온으로 냉각시키고 여과한 후 100㎖의 피리딘으로 2회 세척하고, 질소기류를 통하면서 95°, 진공중에서 건조시켜 30.2g(97.0%)의 모노하이드레이트 나트륨염을 연 황색 고체로 수득하다.

[실시예 9]

2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－7－카복실산

2.80g의 5－메톡시 안트라닐산, 2.65g의 2－클로로니코틴산 및 0.135g의 칼륨요오다이드를 트리글림에 현탁시키고 교반한 후 아르곤증기를 통과시키면서 21시간 동안 150°에서 가열한다. 냉각시킨 후 40㎖의 메탄올을 가하고 황색 고체를 여과하여 제거한다. 조생성물은 에틸렌디아민 염을 피리딘으로 재결성시키고, 아세트산으로 처리하여 유리산으로 역전환시킨 다음 아세트산으로 재결정시켜 정제하여 0.42g(9%)의 순수한 2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－7－카복실산(융점 : 323 내지 327°)을 수득한다.

[실시예 10]

2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－6－카복실산

1.05g의 5－메톡시안트라틸산, 0.99g의 2－클로로니코틴산 및 0.050g의 칼륨 요오다이드를 5㎖의 트리글림에 현탁시키고 교반한 후 아르곤 증기를 통과시키면서 17시간 동안 150°에서 가열한다. 냉각시킨 후 15㎖의 메탄올을 가하고 황색고체를 여과하여 제거한다.

조생성물을 N,N－디메틸포름아마이드/아세트산으로 재결정시켜 정제하여 0.67g(40%)의 순수한 2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－6－카복실산 (융점 : 272 내지 273.5°)을 수득한다.

[실시예 11]

2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－아세트산

0.836g의 5－메톡시 안트라닐산, 0.858g의 2－클로로피리딘－6－아세트산 및 15㎖의 칼륨 요오다이드의 화합물을 아르곤 증기중에서 1/4시간 동안 150°로 가열시키고 냉각시킨 후 고체를 이소프로필 알콜로 처리하고 황색 고체를 여과한다.

조생성물을, 피리딘으로 부터 에틸렌 디아민염을 재결정시키고, 아세트산으로 처리함으로써 유리산으로 역 전환시켜 정제하여 0.054g(3.8)의 순수한 2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－아세트산(융점 : 281 내지 282°)을 수득한다.

[실시예 12]

2－n－부틸－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산

11.6g의 5－n－부틸안트라닐산, 9.4g의 6－클로로니코틴산 및 0.1g의 칼륨 요오다이드를 20㎖의 트리글림에 현탁시키고 아르곤 증기를 통과시키면서 150°로 철야 가열한다. 냉각시킨 후 에탄올과 물로 처리하고 여과하여 7.6g의 암황색고체(융점 : 265 내지 292°)를 얻는다.

뜨거운 피리딘중에서 에틸렌 디아민염을 형성시키면 수용성염이 생성된다. 이 염을 물에 용해시키고 순수한 산을 희아세트산으로 침전시킨 후 디메틸포롬아마이드－아세트－산－물로 재결정시켜 1.8g(10.1%)의 순 2－n－부틸－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산(융점 : 252 내지 253°)을 수득한다.

[실시예 13]

2－에틸－11－옥소－11H-피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산

실시예 12에서의 방법으로 표제화합물을 제조한다. 수율:26.4%, 융점 : 313내지 315℃

[실시예 14]

2－이소프로폭시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산－(2－디에틸아미노에틸)에스테르 하이드로클로라이드

9.2g의 디에틸아미노 에틸 클로라이드 하드로클로라이드를 50㎖의 4N 수산화나트륨 용액과 100㎖의 에테르에 분배한다. 에테르층을 물과 포화염수로 세척한다음, 탄산칼륨상에서 건조, 증발시켜 연한색의 오일을 얻고 이 오일에 100㎖무수 이소프로판올과 4.0g의 순수한 2－이소프로폭시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산을 가한다. 혼합물을 3시간 환류가열하고 냉각시킨다. 고체를 모아 메탄올로 재결정시켜 3.22g(57.5%)의 2－이소프로폭시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산－(2－디에틸아미노에틸) 에스테르 하이드로클로라이드(융점 : 208 내지 209°)

[실시예 15]

2－브로모－4－이소프로필 아세트아닐리드

50g의 4－이소프로필아닐린을 160㎖의 빙초산에 녹이고 교반한 후 2시간 환류시킨다. 용액을 45°로 냉각시키고 60g의 브롬을 적가한다.

이때 반응 온도를 55°이하로 유지하기 위해서 일정한 속도로 적가한다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 생성된 암색의 액체를 교반하면서 2ℓ의 얼음에 가한다. 생성된 현탁액을 10분간 교반하면서 5.0g의 중아 황산나트륨을 가한 다음 브롬의 색이 사라질때까지 교반한다. 고체를 여과하고 물로 세척한 후 철야 풍건시킨다.

습윤 고체(115g)를 1ℓ의 50% 수성 에탄올로 재결정시켜 64.4g(68.2%)의 4－이소프로필－2－브로모 아세트 아닐리드(융점 : 122 내지 126°)를 수득한다.

[실시예 16]

2－시아노－4－이소프로필아세트 아닐리드

1.0075g의 2－브로모－4－이소프로필 아세트 아닐리드 및 0.7308g의 시안화등을 10㎖의 N－메틸피롤리디논에 녹이고 180°에서 7시간가열, 교반한다.

반응 화합물을, 1㎖의 에틸렌 디아민이 할유된 50㎖의 물에 붓고 5분간 격렬하게 교반한 다음 클로로포름으로 추출하고 추출물을 10%의 시안화나트륨 용액으로 세척한 후 다시 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조한 후 진공중에서 농축시켜 오일을 얻는다. 잔류의 N－메틸 피롤리디논을 증류(비점 332내지 37℃/0.1㎜)제거하고 냉각시키면 점성 잔류물이 결정화된다. 이를 에테르－헥산으로 재결정시켜 2－시아노－4－이소프로필 아세트 아닐리드(0.5920g, 융점 : 98 내지 100°)를 수득한다.

[실시예 17]

5－이소프로필안트라닐산

0.4870g의 2－시아노－4－이소프로필아세트 아닐리드를 5㎖의 아세트산과 10㎖의 50% 황산에 녹이고 2.5시간 환류시킨다. 용액을 오일 펌프상에서 농축하여 소량의 용적으로 만들고 물을 가한 다음(5㎖) 6N 수산화나트륨으로 pH를 4로 조절한다. 냉각한 후 침전물을 여과하여 건조시켜 0.3426g의 물질을 얻고 이를 리그로인으로 재결정시켜 5－이소프로필 안트라닐산(0.3010g, 융점 : 75 내지 80°)을 수득한다.

[실시예 18]

2브로모－4－사이클로프로필 아세트 아닐리드

15.20g의 4－사이클로프로필아세트 아닐리드와 10.45g의 아세트 아마이드를 1ℓ의 클로로포름에 녹이고 －25°로 냉각시킨후 13.8g의 브롬이 할유된 200㎖의 클로로포름을 2시간 동안 교반하면서 적가한다.

반응 혼합물을 70시간 동안 －25°에서 교반한 후 5°로 가온한다. 여과하여 침전을 제거하고, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 조생성물을 에틸 아세트에 용해하고 무수 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 진공중에서 농축시켜 오렌지색 고체를 얻고 이를 1.2㎏의 실리가겔상에서 용출제로 540% 에틸아세테이트－톨루엔을 사용하여 크로마토그라피라 한다. 합한 순수획분을 진공중에서 농축시켜 11.2g의 순수한 2－브로모－4－사이클로프로필－아세트아닐리드(융점 108.5 내지 110°)를 수득한다.

[실시예 19]

2－시아노－4－사이클로프로필아세트 아닐리드

11.22g의 2－브로모－4－사이클로프로팔 아세트아닐리드가 함유된 500㎖의 무수 디메틸포름아마이드 용액과 8.96g의 시안화용을 3시간동안 교반, 환류시킨다. 25°로 냉각한 후 디메틸포름아마이드를 전공중에서 제거한다. 잔류물에 15㎖의 에틸렌 디아만이 함유된 500㎖의 물과 함께 30분간 교반하고 에틸 아세테이트로 추출한다.

추출물을 황산 나트륨상에서 탈수시키고 진공중에서 농축하여 고체를 얻은후 이를 에틸아세테이트－헥산으로 결정화시켜 6.45g의 순수한 2－시아노－4－사이클로프로필 아세트 아닐리드(융점 : 140 내지 141°)를 수득한다.

[실시예 20]

5－사이클로프로필안트라닐산

5.30g의 2－시아노－4－사이클로프로필아세트 아닐리드를 60㎖의 에틸렌 글로콜 및 60㎖의 물에 녹이고 8.86g의 수산화칼륨을 가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 19시간 동안 환류시키고 냉각한 후 1ℓ의 물을 가한다.

침전을 여과하여 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 여러변 추출한다.

염기성 수층을 초산으로 pH3으로 조정한 후 에틸 아세테이트로 추출한다.

이 추출물을 건조시키고 진공중에서 농축하여 고체를 어든데 이를 에테르－헥산으로 결정화시키면 2.31g의 순수한 5－사이클로프로필 안트라니산이 얻어진다(융점 : 157.5 내지 158.5°).

[실시예 21]

2－이소프로필－11－옥소－11H－피라도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산

6.0g의 5－이소프로필안트라닐산, 5.4g의 6－클로로니코틴산 및 0.05의 칼륨 요오다이드를 10㎖의 트리글림에 현탁시키고 아르곤증기중에서 150°로 철야 가열한다. 냉각시킨 후 에탄올 및 물로 처리하고 여과하여 5.89g의 조생성물(융점 : 280 내지 287°)을 얻는다. 이 물질을 뜨거운 피리딘에 용해하고, 예틸렌 디아민으로 처리하면 이에 상응하는 염이 형성되는데 이를 여과하여 모은다. 이 염을 물에 용해시키고, 희초산으로 순수한 산을 침전시킨 다음 디메틸프롬아마이드－아세트산 물로 재결정시켜 2.5g(26.6%)의 2－이소프로필－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산 (융점 : 314 내지 316°)을 수득한다.

[실시예 22]

2－이소프로필－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산－(2－디메틸아미노에틸) 에스테르 하이드로클로라이드

5.8g의 디에틸아미노 에틸클로라이드 하이드로클로라이드를 100㎖의 2N 수산화나트륨 및 100㎖의 에테르에 조금씩 분배한다. 에테르층을 분리하여 물과 포화염수로 세척하고 탄산칼륨상에서 건조시킨 후 증발시켜 담색의 오일을 얻는다. 이 오일에 200㎖의 이소프로판올과 2.4g의 순수한 2－이소프로필－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산을 가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 냉각시킨 다음 고체를 모아 메탄올로 재결정시켜 1.87g(53.49%)의 2－이소프로필－11－옥소－11H－피리로[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산－(2－디에틸아미노에틸) 에스테르 하이드로클로라이드(융점 : 220 내지 222°)를 수득한다.

[실시예 23]

5－하이드록시－2－니트로벤조산

5ℓ의 물, 800g의 수산화나트륨 및 504g의 5－클로로－2－니트로벤조산의 혼합물을 24시간동안 환류시킨다. 이 용액을 냉각시키고 1.75ℓ의 농염산으로 산성화시킨다. 산성 혼합물을 1.5ℓ의 에테르로 3회 추출하고, 합한 에테르 (추출물을 무수 황산마그네슘상에서 탈수시킨 다음, 셀릿(Celite)를 통하여 여과한 후 증발시켜 담황색의 고체(473g)를 얻고 이를 에테르－석유 에테르로 재결정시켜 298g(65.2%)의 5－하이드록시－2－니트로벤조산(융점 167 내지 169°)을 수득한다.

[실시예 24]

5－이소프로폭시－2－니트로벤조산 이소프로필 에스테르

55.3g의 5－하이드록시－2－니트로벤조산, 450ml의 디메틸포름아마이드 및 93.9g의 무수 탄산칼륨의 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 100ml의 이소프로필 브로모마이드를 가한 후 이 혼합물을 100°로 5시간 교반, 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빙수로 희석한다음 4N 수산화나트륨 용액으로 pH를 8로 조절한다. 반응 혼합물을 500ml이 에테르로 3회 추출하고 합한 에테르 추출물을 500ml의 포화염수로 세척한다음 무수 탄산 칼륨 상에서 건조시키고 셀릿(Celite)를 통하여 여과한 후 증발시켜 황색 오일이 얻고 이를 냉각시키면서 결정화시켜 74.0g(91.7%)의 5－이소프로폭시－2－니트로벤조산 이소프로필 에스테르(융점 : 45 내지 50°)를 수득한다. 이 물질을 진공하에 증류시키면 순수물이 얻어진다. (융점 : 51 내지 52°)

[실시예 25]

5－이소프로폭스－안트라닐산

74.0g의 5－이소프로폭시－2－니트로벤조산 이소프로필 에스테르를 650㎖의 에탄올 및 145㎖의 4N 수산화나트륨 용액에 용해하고 이 용액을 실온에서 16시간 고반한다. 반응 혼합물은 2.0ℓ의 물로 희석하고 1ℓ의 디클로로메탄으로 3회 세척한다. 수층을 농염산으로 pH＜2로 조절하고 1.0ℓ의 에테르로 3회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 1.0ℓ의 포화염수로 세척하고 무수황산 나트륨 상에서 탈수시킨 후 셀릿(celite)를 통하여 여과하고 증발시켜 오렌지색 오일(65.9g)을 얻는데 이는 냉각시 고체화된다. (융점 127 내지 131°)이 고체를 1.0ℓ의 에틸아세테이트에 용해시키고 3.1g의 10% pd/c를 촉매로 사용하여 수소 첨가시킨다. 수소 흡수가 중지됐을때 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 융점이 120°내지 122°인 황색고체 49.5g을 수득한다

[실시예 26]

2－이소프로복시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산

23.2g의 5－이소프로폭시 안트라닐산, 15.7g의 6－클로로니코틴산, 0.1g의 칼륨요오다이드 및 50㎖의 트리글림의 혼합물을 아르곤 증기를 통과시키면서 16시간동안 150°로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 50㎖의 에탄올로 희석한 다음 여과하여 18.9g의 조생성(융점 : 256 내지 267°)을 얻는다. 이 물질을 50㎖의 뜨거운 피리딘에 용해시키고 4.8㎖의 에틸렌 디아민을 가한 다음 혼합물을 냉각시키고 침전된 결정을 여과하여 피리딘으로 세척하고 가압 건조시킨 후 50㎖의 물에 용해시킨다. 이 수용액을 고반하면서 희초산으로 조심스럽게 산성화시킨 후 침전된 결정을 모아 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고 건조시켜 9.8g의 2－이소프로폭시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산(융점 : 278 내지 280°)을 수득한다.

[실시예 27]

2－메틸티오－1－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산

50g의 메틸－5－메틸－멀캅토 안트라닐레이트 하이드로 클로라이드, 34.7g의 6－클로로니코틴산 및 0.1g의 요오드화칼륨의 혼합물을 150°로 미리 가열시킨 오일욕에 침전시키고 40㎖의 트리글림을 조심스럽게 한다. 반응 혼합물을 아르곤증기하에 175°로 16시간 가열하고, 냉각시킨 후 생성된 고체 잔류물을 뜨거운 디메틸프롬아마이드와 빙초산에 용해시키고, 여과한 후 냉각시킨다. 생성된 침전을 모아 에탄올로 세척하고 건조시켜 31.3g(51%)의 2－메틸티오－11－옥소－11H－피리도 [2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산(융점 303 내지 320°)을 수득한다.

조물질 (10g)을 150㎖의 뜨거운 피리딘에 용해시키고 이 용액을 1.25㎖의 에틸렌 디아민을 가한다. 생성된 혼합물을 교반하면서 생각시킨다. 생성된 결정을 모아 가압 건조시키고 물에 용해시킨 후 얻어진 수용액을 희아세트산으로 조심스럽게 산성화시키고 생성된 침전을 여과, 건조시켜 1.7g의 순수한 물질을 수득한다. (융점 337°)

[실시예 28]

2－메틸티오－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산－(2－디에틸아미노에틸) 에스테르하이드로클로라이드

2.5g의 N－,N－디에틸아미노 에틸클로라이드 하이드로 클로라이드를 50㎖의 에테르와 50㎖의 2N 수산화 나트륨 용액에 분배한다. 수층을 50㎖의 포화염수로 세척한다. 유기층을 무수 탄산칼륨 상에서 건조시킨후 셀릿(Celite)를 통하여 여과하고 증발시켜 담색오일(1.61g)을 얻고 이 오일을 35㎖의 이소프로판올에 용해시킨 후 1.15g의 정제된 2－메틸티오－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산을 가한다. 생성된 혼합물을 4시간 환류시키고 냉각한다. 결정을 여과하여 모으고 메탄올로 재결정시켜 1.16g(92%)의 2－메틸티오－11－옥소－11H－피리도 [2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산－(2-디에틸아미노에틸)에스테르를 하이드로클로라이드로서 수득하다. (융점 : 236°내지 238°)

[실시예 29]

2－사이클로프로필－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산

2.12g의 5－사이크로프로필안트라닐산과 1.89g의 6－클로로니코틴산을 20㎖의 톨루엔에 녹이고 비등시켜 톨루엔을 제거한다. 생성된 고체 혼합물을 150°에서 25분간 가열한 후 냉각시키고 고체 잔류물을 에테르로 처리한 후 여과한다. 생성된 고체를 아세트산 및 이어서 에탄올로 결정화시켜 0.275g의 순수한 2－사이클로프로필－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산(융점 : 316 내지 318°)을 수득한다.

이 산을 실시예 37에서와 같이 이소프로판올중에서 2－디에틸아미노에틸 클로라이드와 반응시켜 2－사이크로프로필－11－옥소－11H－피리도[2,1－b] 퀴나졸린－8－카복실산(2－디에틸아미노에틸) 에스테르하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 30]

4－이소프로필 이소니트로소아세트 아닐리드

1480g의 황산나트륨 데카하이드레이트를 1.8ℓ의 물에 녹여 교반한 용액에 다음 용액을 가한다. 100g의 p－이소프로필아닐린이 함유된 440㎖의 물, 66㎖의 농염산, 244g의 클로랄 하이드레이트가 함유된 2.6ℓ의 90% 수성에탄올 용액 및 162g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드가 함유된 700㎖의 물 이 반응 혼합물을 12시간 환류시킨 후 실온으로 냉각하고 1.8ℓ의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리시키고 증발시켜 암색의 오일을 얻고 이 오일을 1.0ℓ의 10% 수산화 나트륨과 500㎖의 에테르에 분배한다. 수층을 분리하여 500㎖의 에테르로 2회 세척한다. 수층을 농염산으로 산성화시키고 500㎖의 에테르로 3회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 무수황산 나트륨상에서 탈수시키고 셀릿(celite)을 통하여 여과한 후 증발, 건조시켜 160g의 4－이소프로필－이소니트로소아세트아닐리드를 수득하고 이 조생성물을 250㎖의 벤젠으로 재결정시켜 46.6g의 생성물(융점 : 126 내지 130°)을 수득한다

[실시예 31]

5－이소프로필 안트라닐산

460㎖의 농환산을 교반하고 70°로 가열한후 반응온도가 70 내지 80°로 유지시키면서 46.6g의 4－이소프로필이소니트로아세트 아닐리드를 가한다. 필요한 경우 물로 냉각시킨다. 80°로 30분간 유지하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 4ℓ의 얼음에 붓는다. 생성된 현탁액을 15분간 교반하고 침전된 5－이소프로필이사틴을 여과한다. 이 고체를 물론 세척하고 460㎖의 1H 수산화나트륨 용액에 용해시킨다. 이 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 요드전분 시험이 양성이 될때까지 30% 과산화물로 처리한다.

상기 반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고 6N 염산으로 산성화하여 pH를 4로 조정한 후 침전된 생성물을 모아 건조시켜 28.0g의 5－이소프로필아트라닐산(융점 : 90 내지 96°)을 수득한다. 이 생성물은 매우 순수하다.

[실시예 32]

캅셀 제제

방법

일반식(Ⅰ)의 활성성분, 락토즈 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기내에서 혼합하고 분쇄기를 통과시켜 분쇄한 후 마그네슘 스테아레이트 및 탈크와 혼합하고 캅셀에 충진시킨다.

[실시예 33]

정제 방법

방법

일반식(Ⅰ)의 활성성분, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 변성전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 1내지 15분간 혼합하고 마그네슘 스테아레이트를 가한 후 5분간 혼합하고 타정한다.

[실시예 34]

습윤과립 경제 제제

방법

일반식(Ⅰ)의 활성성분, 락토즈 및 젤라틴화된 전분을 적합한 혼합기내에서 혼합하고, 분쇄기로 분쇄한 후 변성전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 타정한다.

Claims

다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 디－(C₁－C₇) 알킬아미노－(C₂－C₇)알킬 할라이드와 반응시키거나 일반식(Ⅱ)의 화합물을 디－(C₁－C₇) 알킬아미노－(C₂－C|₇) 알칸올로 가알콜분해시킴을 특징으로하여 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.

상기 일반식에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로겐, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 하이드록시이고 R₄는 일반식
의 기(여기서 A는 디－(C₁－C₇) 알킬아미노－(C₂－C₇) 알콕시이고 Y는 수소 또는 메틸이고 n은 0또는 1이다)이며 단, R₁, R₂및 R₃중 적어도 하나는 수소가 아니다.