KR810001526B1 - 포스포너스산 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

포스포너스산 유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 포스포너스(phosphonous)산 유도체, 특히 일반식(Ⅰ)의 펩타이드 포스포너스산 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 펩타이드 유도체는 일반식(Ⅰ)의 화합물 혹은 상응하는 양성 이온형태의 화합물은 물론 알콜과의 에스테르, 일반식(Ⅰ)화합물의 산이나 염기와의 염 혹은 그의 에스테르 및 그의 모든 광학이성체이다.

상기식에서 R과 R₁은 서로 동일하거나 상이하며 각각은 수소, 중수소 혹은 임의로 치환된 저급알킬기, 저급알케닐, 저급알키닐, 사이클로알킬, 한 개 이상의 산소, 질소 또는 황원자를 함유하며 이들 원자가 방향족환에 융합되어 있을 수 있는 아졸이나 복소환기, 사이클로알킬기로 치환된 저급알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 상기 정의한 복소환기로 치환된 저급알킬기이거나, R과 R₁이 함께 산소, 질소나 황원자에 의해 임의 차단된 폴리메틸렌쇄를 형성하거나 R₁이 자신에 부착된 C(R)-N＜잔기와 함께 복소환기를 형성하며;

R₂와 R₃는 서로 동일하거나 상이하며 각각은 수소, 임의 치환된 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬기로 치환된 아릴이나 저급알킬, 한 개 이상의 질소원자가 함유된 복소환기로 치환된 저급알킬, 한 개 이상의 질소원자를 함유하는 복소환기이거나, R₂와 R₃는 각각 자신에 부착된 C(H)-N＜잔기와 함께 복소환기를 형성할 수 있으며 n은 0, 1, 2나 3을 나타낸다.

상기 정의한 펩타이드중에 존재하는 α-아미노산잔기나 에스테르는 D, L-, L- 또는 D-배위를 지닐 수 있다.

상기에 언급되었으며 유기잔기 및 화합물과 관련하여 후술되는 ＂저급＂이란 용어는 6개까지 바람직하게는 3개까지의 탄소원자를 지님을 의미한다. 상기한 잔기 R, R₁R₂ 및 R₃는 한 개 이상의 기능기 예를 들어 유리의 또는 에스 테르화된 하이드록시 또는 메르캅토기, 임의로 전환된 카르복실기, S-치환된 디티오기, R₄와 R₅가 서로 동일하거나 상이하며 수소, 저급알킬, 임의 치환된 구아니디노 및 임의 치환된 아릴기나 복소환기일 수 있는 임의 치환된 아미노기로 임의 치환될 수 있다.

더욱 저급알킬기, 아릴기나 복소환기인 R과 R₁또는 저급알킬기인 R 또는 R₁의 치환체인 아릴기나 복소환기는 한 개 이상의 할로겐원자, -NR₄R₅그룹 이때 R₄와 R₅는 산소나 질소에 의해 임의 차단될 수 있으며 탄소원자를 6개까지 함유하는 폴리메틸렌쇄를 형성하며, 또는 하이드록시나 요오드각은 할로겐원자로 임의 치환된 아졸옥시기에 의해 치환될 수 있다.

저급알킬기인 치환체 R, R₁, R₂및 R₃는 탄소원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기일 수 있으며 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급부틸, 3급부틸, n-아밀, 이소아밀이나 n-헥실일 수 있다. 1 내지 3개의 탄소원자의 저급알킬기 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이 바람직하다.

R, R₁R₂또는 R₃가 사이클로알킬기일 경우 이는 3내지 7개의 탄소원자의 사이클로알킬기 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸기일 수 있다. 사이클로알킬기로 치환된 저급알킬기를 예로 들면 사이클로프로필-메틸, 사이클로프로필-에틸, 사이클로프로필-n-프로필, 사이클로부틸-메틸, 사이클로부틸-에틸, 사이클로부틸-n-프로필, 사이클로펜틸-메틸, 사이클로펜틸-에틸, 사이클로펜틸-n-프로필, 사이클로헥실-메틸, 사이클로헥실-틸, 사이클로헥실-n-프로필, 사이클로헵틸-메틸, 사이클로헵틸-에틸, 사이클로헵틸-n-프로필이다.

아릴은 페닐과 같은 단핵기를 포함하는 것이 바람직하며 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시나 할로겐같은 치환체에 의하여 1개 이상의 위치에서 치환될 수 있다.

또한 상기에 정의된 바외에 R 및 R₁이나 그의 저급알킬기의 치환체가 아릴기일 경우 이 아릴기는 6 내지 10개의 탄소원자를 함유하며 예를 들면 페닐, 톨릴, 크실릴, 에틸페닐, 프로필페닐, 이소프로필페닐, 부틸페닐, 이소부틸페닐, 2급부틸페닐, 3급부틸페닐이나 나틸기같은 단헥기이다.

치환체 R₁R₂또는 R₃가 각각 C(R)-N＜ 잔기나 CH-N＜잔기와 함께 복소환기를 나타낼 경우 프롤린중의 피롤리딘 및 하이드록시-프롤린중의 4-하이드록시 피롤리딘과 피로글루타민산같은 5원의 질소 함유환이 바람직하다.

임의 치환된 R, R₁R₂와 R₃의 치환체인 복소환잔기는 모노나 바이사이클, 4-이니다조릴같은 이미다졸이나 3-인도릴기같은 인도릴등의 방향족계 모노아자 또는 디아자사이클기일 수 있다.

더욱 R, R₁이나 그의 저급알킬기의 치환체가 한 개 이상의 산소, 질소나 황원자를 함유하였을 경우 이의 예를 들면 아지리딘, 옥세탄, 티오펜, 푸란, 피리딘, 아제핀, 이속사졸, 티아졸, 피리미딘, 디아제핀, 티아디아졸, 트리아졸, 트리아진 또는 상기 언급된 바와 같은 이미다졸이나 인돌이다.

R이나 R₁이 저급알케닐기일 경우 이는 2 내지 6개의 탄소원자의 직쇄나 측쇄의 알케닐기로 예를 들면 에테닐, 알릴, 크로틸, 메트알릴, 펜테닐 또는 헥세닐기일 수 있다.

R이나 R₁이 저급알키닐기일 경우 이는 2내지 6개의 탄소원자의 직쇄나 측쇄의 알키닐기로 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐기일 수 있다.

R과 R₁이 함께 2 내지 7개의 탄소원자의 잔기는 함유하는 폴리메틸렌쇄를 형성할 경우 이의 예를 들면 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, - (CH₂)₄-, - (CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, - (CH₂)₇-, (CH₂)₂CHCH₃((CH₂)₂-나- (CH₂)₂NH(CH₂)₂-일 수 있다.

에테르화된 하이드록시기는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시나 n-부틸옥시와 같은 저급알콕시가 바람직하며 에테르화된 메르캅토는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오나 이소프로필티오같은 저급알킬티오가 바람직하다.

S-치환된 디티오기를 함유하는 화합물은 일반식(Ⅰ)화합물의 대칭 또는 비대칭잔기가 S-S-가고 즉 A-S-S-B에 의해 일반식 (Ⅰ)화합물의 기타 잔기와 연결되어 있다.

상기식에서 A와 B는 서로 동일하거나 상이하며 각각은 치환체 R, R₁R₂나 R₃중 하나의 탄소원자에서 수소원자가 제거되어 형성된 일반식(Ⅰ)화합물의 잔기이다.

상기 화합물의 예는 하기 일반식(Ⅰa)와 (Ⅰb)를 갖는 화합물이다.

기능적으로 변형된 카르복시의 예는 에스테르화된 카르복시 특히 저급알콕시카르보닐, 또한 페닐 페닐-저급알콕시 카르보닐이나 카르바모일이다.

R, R₁R₂나 R₃가 -NR₄R₅(여기서 R₄및 R₅중의 하나 또는 모두는 저급알킬)로 치환될 기일 때 이들 기는 전술한 바 같은 저급알킬기일 수 있다. 상기와 상이한 의미를 갖는 -NR₄R₅기는 예를 들면 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸-에틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디프로필아미노나 디이소프로필아미노일 수 있다.

R₄와 R₅가 함께 탄소원자를 6개까지 함유하며 R과 R₁의 치환체의 경우처럼, 산소 또는 질소에 의하여 임의 차단될 수 있는 폴리메틸렌쇄를 형성하는 -NR₄R₅기는 모르폴리노나 피페리디노기가 바람직하다. 또한 R 이나 R₁이 아릴옥시로 치환된 기일 경우 아릴옥시기는 페녹시, 톨릴옥시, 크실릴옥시, 디요오도-하이드록시페녹시일 수 있다. 할로겐은 브롬이나 요오드도 가능하나 불소나 염소가 바람직하다.

일반식(Ⅰ)화합물의 에스테르는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올같은 저급알킬알콜, 아랄킬알콜 예를 들어 벤질알콜 및 페놀과 같은 페놀류와의 화합물이 바람직하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물과 상응하는 에스테르를 형성하는 기타의 알콜로는 아세톡시에탄올이나 피발로일옥시 메탄올같은 알카노일옥시메탄올글리실옥시-메탄올, L-발릴옥시메탄올이나 L-로이실옥시메탄올등의 α-아미노-저급알카노일옥시 메탄올같은 아미노-저급알카노일옥시메탄올 및 3-하이드록시프탈라이드와 5-인단올등이 있다.

일반식(Ⅰ)화합물과 에스테르의 염은 다음의 유용한 무기 또는 유기산이나 염기의 부가염이 바람직하다. 산의 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 옥살산, 석신산, 말레인산, 푸말산, 말린산, 랄탈산, 시트르산 및 만델린산이며 염기의 예를 들면, 리튬(Li-), 나트륨(Na-), 칼륨(K-), 칼슘(Ca-), 마그네슘(Mg-), 알루미늄(Al-), 철(Fe-), 암모늄(NH₄-, 및 치환된 암모늄), -하이드록사이드 및 -카르보네이트와 복소환염기이다.

일반식(Ⅰ)의 신규화합물은 박테리아나 곰팡이로 감염된 식물에 투여할 수 있고 포유유에 대한 목성이 낮으며 식물독성도 낮다. 본 화합물의 또 다른 유효한 성질은 기타의 항균제와 상승적인 항균작용을 갖는다는 것이다. 특히 유용한 화합물은 R이 수소나 중수소이고 R₁이 수소, 중수소 또는 임의로 치환된 저급알킬이거나 R₁이 자신에 부착된 ＞CR-N＜잔기와 함께 2-피롤리디닐기나 호모-2-피롤리디닐기를 형성하며;

R₂와 R₃는 동일하거나 상이하며 각각은 수소, 임의로 치환된 저급알킬 또는 아릴이며 n은 0, 1, 2나 3인 일반식(Ⅰ)의 화합물이거나; 알콜이나 산, 염기와의 에스테르 및 염과 그의 모든 광학이성체이다. R이 수소나 중수소이고 R₁이 메틸, R₂와 R₃는 동일하거나 상이하며 각각은 수소, 임의 치환된 저급알킬이나 아릴이고 n은 0, 1, 2나 3인 구조식(Ⅰ)의 화합물; 알콜, 산이나 염기와의 에스테르 및 염; 그의 모든 광학이성체가 바람직하다.

전술한 용도에 특히 유용하고 적합한 화합물은 R이 수소이고, R₁은 메틸이며 R₂와 R₃는 수소 또는 메틸이고, n은 0, 1, 2나 3인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 알콜, 산, 염기와의 에스테르 및 염 및 그의 모든 광학이성체이다. 가장 바람직한 것은 다음의 실시예에 열거한 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 전술한 α-아미노프로포스산 펩타이드유도체 즉 일반식(Ⅰ)화합물과 그 염은 펩타이드화학분야에서 이미 공지된 방법으로 제조될 수 있으며 이는 슈뢰데르와 뢰브 캐처 ＂펩타이드＂ 제1권 Ⅱ권(아카데미판 1965)의 뢰브케, 슈뢰데즈와 그루스저 ＂아미노산, 펩타이드 및 단백질의 화학 및 생화학＂ 제1권 Ⅱ권(게오르그 리에메 베르라그 스터트가르트 1974) 및 바인쉬저 ＂펩타이드의 합성＂ XV권/1 후벤-웨일 ＂유기화학방법＂(게오르그 리에메 스터트가르트 1974)에 기술되어 있다.

하기에는 기술된 방법의 이해를 돕기 위하여 구조식(Ⅰ)의 일부와 상응하는 구조식(Ⅱ)의 α-아미노산이나 구조식(Ⅲ)의 펩타이드를을 단순히 α-아미노산이라 칭한다.

(상기식에서 n₁은 1,2 또는 3)

구조식(Ⅰ)의 일부와 상응하는 구조식(Ⅳ)의 α-아미노포스포노스산이나 구조식(Ⅴ)의 펩타이드잔기를 단순히 α-아미노포스포노스산으로 칭한다.

(상기식에서 n은 1,2또는 3)

R과 R₁이 각각 사이클로알킬로 치환된 알킬기이거나 R₁이 자신에 부착된 ＞C(R)-N＜잔기와 함께 복소환 라디칼을 형성하는 데 필요한 원자를 나타내는 구조식(Ⅳ)의 화합물은 중요한 항균작용을 지닌 신규화합물이며 이는 본 발명의 일부를 이룬다. 본 발명에 따는 α-아미노포스포노스산을 일반식(ⅡA) 또는 (ⅢA)의 활성화된 임의로 N-보호된 α-아미노산과 반응시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 펩타이드유도체를 제조하는 방법이 제공된다.

상기식에서 R₂, R₃와 n₁은 전기 정의한 바와 같으며 Z는 수소나 보호기이다. 구조식(Ⅰ)의 신규 화합물은 구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 α-아미노산 무수물(동일반응계내에서 임의 생성됨)을 소위 무수물법에 의하여 α-아미노포스포노스산과 반응시켜 제조할 수 있다. 무수물법은 특히 혼합무수물과 대칭무수물 예컨데 할랄이드 특히 산클로라이드같은 무기산과의 무수물(α-아미노산을 티오닐클로라이드, 인산펜타클로라이드나 옥살일 클로라이드로 처리하여 수득할 수 있다 : 소위 산염화물법), 아자이드(하이드 라자이드 경우 질산으로 처리하여 α-아미노산의 에테르로부터 수득할 수 있다 : 소위 아자이드법), 카르본법-저급알킬 세미에스테르같은 카르본산 세미유도체와의 무수물(클로로포름산 저급알킬 에스테르같은 할로포름산 저급알킬 에스테르와 α-아미노산을 처리하여 수득할 수 있다 : 이 방법은 혼합 0-알킬카르본산 무수물을 사용한 방법으로 정의됨)이나 디할로겐화 특히 디클로로화된 인산과의 무수물( α-아미노산을 인산 산염화물로 처리하여 수득할 수 있다 : 인산 산염화물법)을 사용하여 실시한다.

더욱 혼합 카르복실산 무수물( α-아미노산을 페닐아세트산 염화물, 피발산염화물이나 트리플루오로아세트산염화물로 처리하여 수득할 수 있다 : 이 방법은 혼합 카르복실산 무수물 사용법으로 정의됨)이나 대칭무수물(N,N'-디-사이클로헥실카르보디이미드나 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸-카르보이미드하이드로클로라이드같은 카르보이미드의 존재하에 구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 α-아미노산을 응축시켜 수득할 수 있다. 이 방법은 대칭무수물 사용법으로 정의됨)같은 유기산과의 무수물을 또한 사용할 수 있다.

내부 무수물을 사용하여 예를 들면 구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 α-아미노산을 포스겐과 반응시킬 수 있으며 본 방법은 N-카르복실산무수물법이다. 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 α-아미노산을 예를 들면 무수물과 반응시켜 옥사졸론을 수득하고 이를 α-아미노-포스포노스산과 더욱 반응시키는 아즈락톤법이다.

구조식(Ⅰ)화합물을 제조하는 또 다른 바람직한 방법은 활성 에스테르법으로 구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 α -아미노산의 활성 에스테르(동일반응계내에서 임의로 생성된)를 α-아미노포스포노스산의 아미노기의 반응시키는 것이다. 활성화된 에스테르 예를 들어 에스테르화기 예컨데 일반비닐 에스테르, (α-아미노산의 에스테르를 비닐아세테이트와 트랜스에스테르화하여 수득할 수 있다 : 활성비닐에스테르법)카바모일비닐에스테르(α-아미노산을 이소옥사졸륨제 예컨데 2-에틸-5-페닐-이소옥사졸륨-3'-설포네이트로 처리하여 수득할 수 있다 : 1,2-옥사졸륨이나 우드워드법)이나 1-저급알콕시-비닐에스테르(구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 α -아미노산을 저급알콕시아세틸렌 예컨데 에톡시아세틸렌으로 처리하여 수득할 수 있다 : 본 방법은 보통 에톡시아세틸렌법이라 함)같은 비닐에스테르형태의 화합물의 연결난소원자에서 불포화된 에스테르를 사용한다.

N,N'-디치환된 아미디노에스테르(산부가염 예를 들어 하이드로클로라이드로 사용될 수 있는 구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 α -아미노산을 암모늄염 예를 들어 벤질트리 메틸암모늄염같은 임의 형태로도 사용될 수 있는 α -아미노포스포노스산과 함께 적당한 N,N'-디치환된카르보디이미드 예를 들어 N,N'-디사이클로-헥실-카르보디이미드로 처리하여 수득할 수 있다 : 카르보디이미드법)나 N,N-디치환된 아미디노에스테르(α -아미노산을 N,N-디치환된 시아나미드 예컨데 N,N-디에틸시아나미드, N,N-디페닐시아나미드나 N,N-디벤질시아나미드로 처리하여 수득할 수 있다 : 소위 시아나미드법)와 같은 아미노형태의 에스테르를 사용할 수도 있다.

활성에스테르는 아릴에스테르가 바람직하다(구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 X -아미노산을 4-니트로페놀, 3-메틸설프닐-페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클로로페놀이나 4-페닐디아조페놀과 같은 전자 수용 치환체에 의해 적당히 치환된 페놀로 2-에틸-5-페닐-이소옥사졸륨-3'-설포네이트같은 적당한 농축제의 존재하에 처리하거나; 구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 아미노산을 트랜스 에스테르화반응하기에 적당한 아릴에스테르 예를 들면 트리플루오로초산-4-니트로페닐에스테르로 필요할 경우 적당한 트랜스에스테르화반응촉매 예를 들어 피리딘의 존재하에 처리하는 트랜스 에스테르화반응에 의하여 수득할 수 있다 : 본 발명은 활성아릴에스테르법이라 함).

보다 우수한 활성에스테르는 시아노메틸에스테르(구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 α-아미노산을 염기의 존재하에 클로로아세토니트릴로 처리하여 수득할 수 있다 : 시아노메틸 에스테르법), 티오에스테르(구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 α -아미노산을 질소로 1,2-옥사졸륨법이나 우드워드법을 사용하여 임의로 치환시킨 티올페놀과 처리하여 수득할 수 있다: 활성티올에스테르법)나 아미노에스테르(구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 α-아미노산을 N-하이드록시화합물 예를 들어 N-하이드록시피페리딘, N-하이드록시-프탈이미드, 8-하이드록시퀴놀린이나 1-카르복시-2-하이드록시-1,2-디하이드로퀴놀린 특히 1,2-옥사졸륨이나 우드워드법에 의한 N-하이드록시숙신이미드로 처리하여 수득할 수 있다 : 본 방법은 활성 N-하이드록시에스테르법이라 한다)등이다.

또한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 α -아미노산의 아미드를 상응하는 이미다조리드(산을 N,N'-카르보닐이미다졸로 처리하여 수득할 수 있다 : 이미다조리드법)나 피라졸리드(아세틸아세톤 처리하여 산하이드로라자이드도중 수득될 수 있다 : 피라졸리드법)와 반응시키므로 결합되는α -아미노포스포노스산과 사이클릭아미드를 사용한 방법에 의하여 생성할 수 있다. 구조식(ⅡA)나 (ⅢA)의 α-아미노산출발물질과 결합하려는 α-아미노포스포노스산과의 반응을 본 단계에서 실시할 수 있다. 즉, 펩타이드기를 형성하는 α -아미노산라디같은 상기한 방법 예를 들어 α -아미노산화합물이나 그의 반응 유도체를 결합시키려는 α -아미노산화합물이나 그의 유도체와 또는 소규모 펩타이드화합물 또는 구조식(Ⅰ)화합물의 부분과 관련된 그의 유도체와 반응시키는 방법으로 반응시키고 생성된 아미드화합물 또는 그의 활성유도체를 구조식(Ⅰ)화합물의 부분과 관련된 α -아미노 포스포노스산이나 그의 유도체와 반응시키므로 보다 소규모 펩타이드잔기의 형태로 각각 도입할 수 있다.

언급한데로, α -아미노산이나 그의 활성유도체를 α -아미노포스포노스산이나 그의 유도체와의 반응을, 실시하는데 공지된 방법으로 필요하다면 상응하는 염기제 예컨데 트리저급알킬아민 즉 트리에틸아민이나 디이소프로필-에틸아민같은 유기염기나 피리딘같은 방향족이나 복소환염기 또는 염기존재혼합물같은 적당한 농축제의 존재하에 통상 적당한 무수용매나 용매혼합물의 존재하에 필요할 경우 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도로 냉각이나 가열하며 또한 필요할 경우 폐쇄용기(임의 압력하 불활성대기 예를 들어 질소 대기하에)내에서 실시한다.

전술한 합성법에 따르면 본 화합물은 구조식(Ⅰ)에서의 형태나 구조식(Ⅵ)에 의한 형태로 수득될 수 있다.

상기에서

R',R₁', R₂'와 R₃'는 존재할 수도 있는 여타 아미노기, 하이드록시기나 여타 기능기가 요구된 형태에서 보호되는 것을 제외하고는 구조식(Ⅰ)에서 R,R₁,R₂,R₃에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며, Z는 수소나 아미노기에 통상 사용되는 보호기이며 n은 구조식(Ⅰ)에서와 동일한 의미를 갖는다.

구조식(Ⅰ)의 화합물과 그의 염은 전술한 바 합성에 의하여 수득된 구조식(Ⅵ)의 화합물에 나타나는 보호기로 공지된 방법에 의해 분리하여 수득할 수 있다.

구조식(Ⅵ)내 R',R₁', R₂'나 R₃'에 나타날 수 있는 아미노기는 펩타이드화학분야에 공지된 여타 아미노-보호기로 보호될 수 있으며 뢰브케, 쉬뢰터와 크루스저 ＂아미노산, 펩타이드 및 단백질＂ 제Ⅰ, Ⅱ권(게오르그티에메 베르라그 스티트카르트 1974)에 기록되어 있다.

본 발명의 목적에 특히 적합한 아미노-보호기는 임의로 치환된 하이드로카르빌옥시카르보닐기 예를 들어 아랄옥시 카르보닐기, 특히 벤질옥시카르복닐기, 3차 부톡시카르보닐기, 3차 아밀옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-요오드에톡시카르보닐, 아다만틸-(1)-옥시카르보닐기, 2-비페닐-(4)-프로필-(2)-옥시카르보닐기피페리디노옥시카르보닐기나 퍼퍼릴옥시카르보닐기등이다.

아미노보호기는 소위 아실형 즉 임의 치환된 알카노일 알칸설포닐 및 포스포릴기 예를 들어 카르복실산 아미드형태 특히 포밀, 아세토니트릴, 트리플루오로아세틸, 프날릴이나 2-니트로-펜톡시아세틸 또는 무기산의 아미드형태 예컨데 톨루엔-설포닐, 2-니트로페닐설포닐이나 0,0-디벤질-포스포릴일 수 있다.

더욱, 아미노기는 하이드로카빌기 즉 임의로 치환된 아랄킬보호기 예를 들어 벤질, 디벤질, 트리페닐메틸(트리틸)기, 로 보호될 수 있으며 또는 아랄리딘/에나민형태 예를 들면 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 1-벤조일-프로페닐이나 5,5-디메틸-3-옥소사이클로헥세닐기로 보호될 수 있다.

구조식(Ⅵ)의 화합물내 R',R₁', R₂' 나 R₃'에 나타날 수 있는 어느 카르복시나 하이드록시기는 각각 재래식 카르복시 보호 또는 하이드록시보호기에 의해 보호될 수 있다. 예를 들면, 카르복시기는 에스테르 예컨데 알킬에스테르(예 3차 부틸에스테르)나 아랄킬에스테르(예, 벤질에스테르)로 전환시키므로 보호할 수 있다. 다시 예컨데 하이드록시기는 예를 들면 아랄콕시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐), 알카노일기(예, 아세틸, 프로피오닐등), 아로일기(예, 벤조일), 알킬기(예, 3차부틸)이나 아랄킬기(예, 벤질)로서 보호할 수 있다. R',R₁', R₂'나 R₃'에 나타나는 기타 기능기의 보호는 공지된 방법으로 실시할 수 있다.

구아니디노기는 니트로기나 상기 아미노기로 정의한 기 예컨데 아릴옥시카르보닐, 특히 벤질옥시카르보닐 더욱 3차 부톡시카르보닐이나 아다만닐-(1)-옥시카르보닐기로 보호할 수 있다.

이미다졸기능기(치환될 수 있는 사이클링의 질소원자)는 유사한 방법으로 벤질기나 니트로기를 제외시킨 구아니디노기용으로 언급된 보호기에 의해 보호될 수 있다. 메르캅로기는 티오에테르, 아실아미드메틸-티오에테르, 티오아세틸, 티오에스테르나 디설파이드와 하기 보호기 예컨데 벤질, 4-니트로벤질-4-매록실벤질, 프리페닐메틸트리일, 디페닐메틸, 2-비페닐-(4)-프로필-(2), 3차부틸, 아세틸아미노메틸, 2,2,2-트리플루오르-1-3차 부틸카르보닐아미노에틸, 벤질 메르캅토메틸, 이소부톡시메틸, 테트라하이드로-피라닐-(2), 벤조일, 벤질-옥시카르보틸, 에틸-아미노카르보닐, 에틸매르캅토나 3차부틸-메르캅토기를 사용하여 보호할 수 있다.

보호기 Z는 R',R₁', R₂'와' R₃'와 관련해서 전술한 바의 어느 아미노보호기일 수 있으며 뢰브키, 쉬뢰메르와 크루스지 ＂아미노산 펩타이드와 프로베인의 화학 및 생화학＂ 제1권 Ⅱ게(오르그티에메 베르라그스터트가르트 1974)에 기록되어 있다.

구조식(Ⅵ)의 화합물에 나타난 보호기는 상기한 바 보호기의 해리에 관한 문헌에서 언급되고 사용된 공지된 방법에 따라 해리한다. 예를 들어, 아랄콕시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐)나 3차 부톡시카르보닐기는 가수분해에 의하여(예, 브롬화수소와 빙초산 혼합물의 처리)해리할 수 있다. 3차 부톡시카르보닐기는 디옥산내 염화수소에 의하여 해리시킬 수도 있다. 저급알콕시기는 빙초산에 용해된 브롬화수소의 혼합물을 처리하거나 가수분해에 뒤이어 트리메틸클로로 실란에 의하여 하이드록시기로 전환시킬 수 있다.

구아니디노의 니트로기는 촉매의 도움으로 수소화반응에서 제거시킬 수 있다. 보호기는 나타나는 보호기의 특성에 따라 1단계나 그 이상의 단계로 해리될 수 있다.

시작물질 예를 들어 구조식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 α-아미노산은 공지되어 있으며 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 하이드로말라이드 예를 들어 하이드로놀로라이드와 같은 산부가염 형태의 α-아미노산은 적당한 염기제 예를 들어 무기금속염기나 유기염기, 트리에틸아민이나 디이소프로필 에틸아민과 같은 트리-저급알킬아민등의 적절한 아민, 그의 유리아민화합물의 족재하에 상기에서 유리시켜 사용할 수 있다. 구조식(Ⅳ)의 모든 α-아미노포스포노스산(R과 R₁이 H이외의 것)은 신규하며 영국특허출원번호 제21000/76호에 기술되어 있다.

구조식(Ⅴ)의 출발물질은 신규하며 전술한 방법으로 제조한다. 라세미의 혼합물은 공지된 방법인 조성의 물리적-화학적 상이점을 이용한 방법 이를 테면 크로마토그라피나 분벌석출에 의하여 순수한 라세메이트로 분리시킬 수 있다.

수수한 라세메이트는 광학적으로 활성인 용매로부터 미생물의 도움을 얻어 재결정화시키는 공지된 방법에 따라 에난티오머로 용해시킬 수 있거나 라세미화합물과 열을 형성하는 광학적으로 활성인 산과 열기를 서로 반응시키고 서로의 상이한 용해도에 따라 본 방법으로 수득된 임을 분리시키므로 에나티오머로 용해시킬 수 있으며 디이스 테레오마 앤티포드로부터 적당한 시약의 활성에 의해 유리시킬 수 있다. 특히 일반적으로 광학적으로 활성인 산 예를 들면 탈타르산의 D-와 L-형 디-0-톨루일-탈타르산, 말킨산, 만대린산, 장뇌-10-설폰 혹은 퀴닌산등이다.

특히 일반적으로 광학적으로 활성인 염기의 예는 α-메틸벤질아민의 D- 및 L-형, 브루신, 에페드린 및 신코닌이다. 생성된 염은 기타염이나 유리 및 광학적으로 활성인 산이나 염기로 전환시킬 수 있으며 광학적으로 활성인 산이나 염기는 상기한 방법에 의하여 산이나 염기부가염으로 전환될 수 있다.

디아스테레오성 혼합물을 조성의 물리화학적 차이점으로 이를 테면 적당한 염을 사용한 크로마토그라피 및 분별석출법에 의해 각각의 디아스테레오머로 분리할 수 있다.

특히 유용한 염은 (+) α-메틸벤질아민에서 형성된 것이며 유기용매 예컨데 그의 알콜이나 에테르로 편리하게 분별 석출 할 수 있다.

R과 R1 이 듀테륨일 때 이는 R과 R₁이 당분야에 공지된 방법에 따라 수소인 구조식(1)화합물을 듀테륨화하여 부가도입할 수 있다.

본 발명은 구조식(1)화합물의 항세균성 유효부분과 고체매체나 액체희석제를 함유하는 조성물을 제공한다.

구조식(1)화합물은 재배직물을 보호하는데 대단히 이로운 세균성스펙트럼을 갖는다. 본 발명 범주내의 재배작물의 예는 곡류, 옥수수, 벼, 야채, 사탕수수, 대두, 탕콩, 과실나무, 포도, 호도, 오이과 식물(오이, 참외), 도마도, 담배작물, 감자와 바나나, 코코아 및 천연고무나무등이 있다.

구조식(Ⅰ)의 활성화합물로 이들 범주내에 속하는 식물의 부분(열매, 꽃, 잎새, 풀기, 등지, 뿌리)과 유용한 작물의 곡류에 곰팡이가 번식하는 것을 방제할 수 있고 상기 곰팡이로 인해 상기 식물의 성장이 지연되는 것을 방지할 수 있다. 활성화합물은 다음 종류에 속하는 식물병리학 곰팡이에 대해 효과적이다.

아스코미시트(예, 헬민토스포륨), 특수철곰팡이내의 바시디오미시트(예, 푸시니아), 곰팡이 임때르펙티(예, 몬니리아세스, 세르코스포라) 및 피토프래토라처럼 피토미시트에 속하는 오미시트 구조식(Ⅰ)의 화합물은 크산포모나스, 프도모나스, 에즈위니아 및 코리네박테륨같은 식물병리학 박테리아대해서도 또한 효과적이다. 더욱 구조식(Ⅰ)화합물은 조직 활성을 나타낸다. 이들은 또한 씨(열매, 곡물, 괴경)를 보호하는 씨보호재로, 또 작물이 감염되지 못하게 하고 토양속에 발생하는 식물병리학적 미생물로부터 보호하는 역할을 한다.

본 발명의 화합물은 또한 기타 유효한 항세균성을 나타내는데 예를 들면 본 발명의 화합물은 식물병리학적 박테리아 예컨데 애스 케리샤 콜리, 프로토스 불가리스, 프로토스 레트게리, 살모네라 티피무륨과 기타 엔테로박테리아, 프도나스 오루기노사 및 이스트류 예를 들어 캔디다 알비캔스와 캔디다 트로피칼리스의 성장을 억제하는데 저농도(0.001 내지 50㎍/ml)로도 효과가 있다.

그램음성박테리아와 이스트의 성장은 모두 억제되며 이를 표1에 기록하였다.

[표 1]

본 발명은 작물의 병원균은 박테리아나 곰팡이의 성장을 억제하는데 유용한 구조식(Ⅰ)화합물을 유효량으로 함유하는 항세균성조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 항세균성 조성물은 구조식(Ⅰ)의 활성화합물을 적당한 매체, 필요하다면 활성화합물에 대해 불활성인 용매나 분산재를 부가하여 혼합 및 분쇄하는 방법으로 제조된다.

고체반응형태는 분말제, 분무재, 입재, 피복입재, 포화입재 및 균일입재이다. 물에 분산시킬 수 있는 활성화합물 농축재는 습윤성분말, 호정 및 현탁액이다. 액체반응형태는 용액이다. 고체반응형태(분말재, 분무재 및 입재)를 제조하기 위하여 활성화합물을 고체매체와 혼합시킨다.

사용하는 담체의 예로는 카올린, 탈크, 볼루스(bolus), 황토, 백악, 석회석, 석회모래, 아타풀자이트(attapulgite), 백운석, 규조토, 침강 실리카 알카리토류금속 실리케이트, 소디움 및 포타슘 알루미노실리케이트(장석 및 운모), 황산칼슘 및 마그네슘, 산화마그네슘, 그라운드(ground), 플라스틱, 비료(예 : 황산암모늄, 인산암모늄, 질산암모늄 및 우레아), 지상식물 생성물(예 : 곡분, 목피분, 목분, 견과피분, 셀루로즈분말, 식물추출잔사, 활성탄등)등이며 이들은 단독 또는 서로 혼합하여 사용한다.

입제는 유효화합물을 유기용매중에 용해시킨 용액을 아타풀자이트, 실리카, 그러니 칼슘 또는 벤토나이트 등의 입화물질과 혼합한 후 유기용매를 증발시켜 제조한다.

또한 특이한 표면적을 가지며 흡수방출율을 미리 정한 우레아/포름알데하이드 중합체, 폴리아크릴로니트릴 및 폴리에스테르등의 제형된 다공성 중합입제를 유효화합물과 액제의 형태로(저융점용매중)한후 용매를 제거하여 중합입네를 제조한다. 이러한 중합입제는 300g/ℓ내지 600g/ℓ의 미세입제의 제제로 분무기를 사용하여 적용한다. 분무는 항공기로 광대한 지역에 걸쳐 시행한다. 또한 입제는 담체를 유효화합물 및 첨가제와 채워 넣어 이 혼합물을 분쇄하여 제조한다. 더욱이 유효화합물을 안정화시키는 보조제 및/또는 유효화합물의 식물 및 식물의 부분들에 대한 고착성을 증진시키고(접착제 및 아교)및/또는 물에 젖는 성질(습윤제) 및 확산(확산제)을 보증하는 비이온성, 음이온성 및 양이온성 물질들을 이 약품에 첨가할 수 있다. 첨가제로는 올레인/석회 혼합물, 셀루로즈 유도체(메틸셀루로즈 및 카복시메틸 셀루로즈), 분자당 5 내지 15의 산화메틸렌잔기를 가지며 알킬기의 탄소수가 98 내지 9인 모노알킬페놀 및 디알킬페놀의 하이드록시에틸렌글리콜에테르, 리그닌설폰산, 이의 알칼리금속염 및 알카리 토류금속염, 폴리에틸렌글리콜 에테르(＂카보왁스＂),분자당 5 내지 20의 산화 에틸렌기를 가지며 지방알콜부분의 탄소수가 8 내지 18인 지방알콜 폴리글리콜에테르, 산화 에틸렌 및 산화프로필렌의 축합생성물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 우레아/포름알데하이드의 축합생성물 및 유액생성물등의 물질을 사용할 수 있다.

습윤분말제, 파스타제 및 유탁제 농축물등의 물에 확산할 수 있는 유효화합물의 농축물은 목적하는 어떠한 농도로도 물로 희석할 수 있는 약제이다. 이들은 유효화합물, 담체 필요하며 유효화합물을 안정화시키는 첨가제, 계면활성제 및 소포제 및 필요하면 용매등으로 구성된다.

습윤분말제 및 파스타제는 유효화합물을 적합한 장치내에서 확산제 및 분말상의 담체와 혼합하여 균질이 될 때까지 간다. 담체는 전술한 고체를 이용한 제제의 경우와 같다. 어떤 경우에 있어서는 다른 담체들의 혼합물을 사용하는 것이 유리한 경우도 있다. 확산제로는 실폰화한 나프탈렌 및 그 유도체와 포름알데하이드의 축합생성물, 나프탈렌 또는 나프팔렌설폰산과 페놀 및 포름알데하이드와의 축합생성물, 티그닌설폰산의 알카리금속염, 암모늄염 및 알카리토류금속염, 알킬아릴설포네이트, 디부틸나프탈렌설폰산의 알카리금속염 및 알카리토류금속염, 황산으로 처리한 헥 사데칸올 및 헵데칸올염 및 황산으로 처리한 지방알콜 폴리에틸렌 글리콜에테르염 등의 지방알콜황산염, 올레일메틸 타우라이드의 나트륨염, 디-3급 아세틸렌글리콜, 디알킬디라우릴 암모늄 클로라이드 및 지방산의 알카리 금속염 및 알카리토류금속염등을 사용한다. 소포제로는 실리콘을 사용한다.

휴효화합물을 혼합하고 체를 통과시켜 전술한 첨가제와 함께 제형하된 습윤분말제일 경우에는 고체성분의 입자크기가 0.02 내지 0.04mm를 초과하지 않게하고 파스타제의 경우에는 0.03mm를 초과하지 않게 한다. 전술한 유탁농축물 및 파스타제, 확산제 제조시에는 유기용매 및 물을 사용한다. 적합한 용매의 예로는 알콜, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 디메틸설폭사이드, N,N-디알킬화된 아마이드 및 트리알킬아민들이 있다. 용매는 사실상 무취이며 유효화합물에 불활성이고 쉽게 연소되지 않아야 한다.

더욱이 본 발명에 따른 약제는 액제로 사용한다. 그러므로 구조식(Ⅰ)의 유효화합물 또는 몇몇 유효화합물들을 적합한 유기용매, 용매혼합물, 물 또는 유기용매와 물의 혼합물에 용해한다.

전술한 액제내의 유효화합물의 함량은 0.1 내지 95%로서 1 내지 80%사이가 좋다.

사용시에는 0.001%로 희석하여 사용한다. 사용하는 양은 통상적으로 0.1 내지 10kg유효물질/헥타르이며 특히 0.25 내지 5kg유효물질/헥타르가 좋다.

다음의 실시예들에서 모든 부 및 %는 따로 언급되지 않는한 중량부 및 중량 %이며 온도는 섭씨이다.

[실시예 1]

a) RS-1-아미노에탄포스폰산(8.25g, 0.075M)을 물(375ml) 및 에탄올(190ml)에 용해한 액을 10°로 냉각시킨다. 교반하면서 중탄산나트륨(A.R grade 12.75g, 0.15M)을 가하고 잔유하는 용액을 0°로 냉각시킨다. 내부온도를 0°로 유지하면서 N-벤질옥시카보닐-N-알라닌(24g, 0.075M)의 N-하이드록시석신이미드 에스테르를 넣은 뜨거운 에탄올(260ml)용액을 10분동안 가한다.

다른 혼합물을 0°에서 2시간 교반후 실온에서 24시간 교반한다. 실온에서 투명한 용액을 증발시키면 백색 점착성 고체가 얻어진다. 이 잔사를 냉 희염산(2N, 150ml)으로 처리하여 백색의 분말상 고체가 얻어지면 이를 실온에서 2시간 방치한다. 혼합물을 동량의 물로 희석한 후 0°에서 24시간 방치한다. 여과하면 1-(CN-벤질-옥시카보닐-L-알라닐)아미노-에탄포스폰산의 1-(S) 및 1-(R)-디아스테레오머 혼합물이 12.2g 얻어진다. 융점은 175 내지 176°이고 2%빙초산중에서의

은 -45.7°이다.

b) 1-[(N-벤질옥시-카보닐-L-알라닐)아미노]-에탄포스폰산(12g)의 디아스테레오머 혼합물을 C°, 빙초산중에서 (50ml, 45% W/W)브롬화수소용액에 가한 혼합물을 30분간 교반한다. 용액을 실온으로 가온한 후 오일상의 잔사가 생성될때까지 증발시킨다. 이 잔사를 건조 메탄올(60ml)에 용해하고 냉각시키면서 산화프로필렌을 주의하여 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 0°에서 결정화하면 1-(L-알라닐아미노)-에탄포스폰산의 디아스테레오머 혼합물이 얻어진다.

[융점 276°분해, 2%수중에서의

은-75.6°].

[실시예 2]

RS-1-아미노에탄포스폰산 대신 1R-1-아미노 에탄포스폰산을 사용하여 실시예 1α의 방법을 반복하면 융점이 180 내지 152°인 1R-1-(N-벤질옥시카보닐-L-알라닐)아미노 에탄포스폰산이 얻어진다. 2%빙초산중에서의

은 -60°이다. 본 화합물의 (+)-α-메틸벤질아민염의 융점은 206 내지 207°(분해)이고 2%메탄올중에서의

은 -44.7°이다.

실시예 1b의 방법을 적용하면 본 화합물은 융용이 276°(분해)인 1R-1-(L-알라닐아미노)-에탄포스폰산으로 전환된다. 2%수중에서의

은 -80.1°이다.

[실시예 3]

a) 1S-1-아미노에탄 포스폰산(3.4g, 0.031M)을 물(155ml) 및 에탄올(186ml)중에 용해한 액을 10°로 냉각시킨다. 중탄산나트륨(A.R. grade, 5.25g, 0.062M)을 교반하면서 가하여 잔유하는 용액을 0°로 냉각시킨다. 내부온도를 0°로 유지하면서 N-벤질옥시-카보닐-L-알라닐(9.9g, 0.031M)의 N-하이드록시석신이미드 에스테르를 넣은 뜨거운 에탄올(44ml) 용액을 10분 동안 가한다. 이 혼합물을 0°에서 2시간, 실온에서 24시간 교반한다. 투명한 용액을 실온에서 증발시키면 점착성의 고체가 얻어진다. 이 물질을 에탄올(50ml)로 교반하고 불용성물질을 여과하여 제거한다. 여액을 증발시켜 건조하고 무수에탄올에 다시 용해한 후 에탄올중에서 염산용액을 가하여 산성으로 한다. 혼탁한 용액을 에테르(75ml)로 희석하여 얻은 백색고체를 75ml의 에탄올에 용해하고 여과하여 정제한다. 여액을 증발시키면 융점이 143 내지 145°(분해)인 1S-[(N-벤질옥시카보닐-L-알라닐)아미노]-에탄포스폰산이 얻어진다. 2% 빙초산중에서의

은 +33.8°이다. [본 화합물의 (+)-α-메틸벤질아민염의 융점은 205 내지 206°(분해)이고 2%메탄올 중에서의 은+19.8°이다.]

b) 본 화합물을 실시예 1b의 방법으로 1S-1-(L-알라닐아미노)-에탄포스폰산으로 전환시킨다. 융점은 274°(분해)이고 2% 수중에서의

은 +115°이다.

[실시예 4]

a) 실시예 1a의 방법을 반복하여 1-[(N-벤질옥시 카보닐-L-알라닐)아미노]-에탄포스폰산의 1S- 및 1R-디아스테레오머 혼합물을 얻는다. 융점이 175 내지 176°이고 2% 빙초산중에서의

은-45.7°이다(여기서 얻은 여액은 실시예 4b에서 사용하기 위해 따로 둔다). 이 고체를 에탄올 용매중에서 2-(+)-α-메틸벤질아민염으로 전환시키고 에탄올로부터 재결정시켜 실시예 2에서와 동일한 일정한 융점 및 일정한 선광성, 즉 융점이 206 내지 207°(분해)이고 2%메탄올 중에서의

가 -44.7°이 되게한다.

이 염은 실시예 1b의 방법으로 융점이 276°(분해)이고 2% 수중에서의

이 -80.1°인 1R-1-(L-알라닐아미노)-에탄포스폰산으로 전환시킨다.

b) 실시예 4a에서 얻은 여액을 증발시켜 얻은 오일을 에탄올 중에 용해하여 생성되는 고체를 여과하여 모은다. 여액을 증발시켜 건조하여 얻은 오일에 아세톤을 넣어 교반한다. 생성되는 납상의 고체를 여과하여 모으고 여액은 다시 증발시켜 건조한다. 잔유하는 오일을 물에 용해하고, 에테르, 산화프로필렌 및 석유 에테르의 순으로 추출한다. 수층을 증발시켜 얻은 오일을 이소프로판을 용매중에서 (+)- α-메틸-벤질아민으로 처리하면 융점이 205 내지 206°(분해)이고, 2%메탄올 중에서의

이 +19.5°인 실시예3에서와 동일한 1S-1-[(N-벤질옥시카보닐-L-알라닐)-아미노]-에탄포스폰산의 (+)-α-메틸-벤질아민염이 얻어진다.

실시예 1b의 방법을 적용하면 이 염은 융점이 275°(분해)이고 2% 수중에서의

이 +115°인, 실시예 3b에서 얻은 것과 동일한 1S-1-(L-알라닐아미노) -에탄포스폰산으로 전환된다.

[실시예 5]

1R-1-(L-알라닐 아미노)-에탄포스폰산(1.8g, 0.01M)을 물(50ml)과 에탄올(25ml)의 혼합물에 용해한 용액을 10°로 냉각하고 중탄산나트륨(A.R.grade 1.7g, 0.02M)을 가한 후 용액을 0°로 냉각시킨다. 내부온도를 0°로 유지하면서 N-벤질옥시 카보닐-L-알라닐의 N-하이드록시석신이미드 에스테르(3.2g, 0.01M)를 넣은 뜨거운 에탄올(35ml) 용액을 10분간 가한다. 다른 혼합물을 0°에서 2시간, 실온에서 24시간 교반한다. 잔유하는 투명한 용액을 실온에서 증발시키면 백색의 점착성 고체가 얻어진다. 이 잔사를 실온에서 25ml의 희염산(2N)과 함께 2시간 동안 교반한 후 0°에서 결정화시킨다. 여과하면 융점이 221°이고 1% 빙초산중에서의

이 -73.6°인 1R-1-[(N-벤질옥시-카보닐 -L-알라닐)-L-알라닐 아미노]-에탄포스폰산이 얻어진다.

실시예 1b의 방법을 적용하면 1R-1-[(N-벤질옥시 카보닐-L-알라닐)-L-알라닐아미노]-에탄포스폰산이 융점이 263 내지 264°이고 1% 수중에서의

이 -112.7°인 1R-1-(L-알라닐-L-알라닐아미노)-에탄포스폰산으로 전환한다.

[실시예6]

a)1R-1-(L-알라닐 아미노)-에탄포스폰산 대신 1R-1-(L-알라닐-L-알라닐아미노)-에탄포스폰산을 사용하여 실시예 5의 방법을 반복하면 1R-1-[(N-벤질옥시카보닐-L-알라닐)-L-알라닐-L-알라닐아미노]-에탄포스폰산이 얻어진다.

b) 실시예 1b의 방법을 적용하면 이 화합물은 융점이 266 내지 267°이고 1% 수중에서의

이 -136.3°인 1R-1-(L-알라닐-L-알라닐-L-알라닐아미노)-에탄포스폰산으로 전환된다.

[실시예 7]

1R-1-(L-알라닐아미노)-에탄포스폰산 대신 1R-1-(L-알라닐-L-알라닐-L-알라닐아미노)에탄포스폰산을 사용하여 실시예 5a의 방법을 반복하면 1R-1-[(N-벤질옥시 알보닐-L-알라닐)-L-알라닐-L-알라닐-L-알라닐 아미노]-에탄포스폰산이 얻어진다. 융점이 274 내지 275°이고 0.4% 2N NaOH중에서의 은 -133°이다.

이 화합물은 실시예 1b의 방법에 의해 융점이 288 내지 289°이고 0.6% 수중에서의

이 -154.2°인 1R-1-(L-알라닐-L-알라닐-L-알라닐-L-알라닐아미노)-에탄포스폰산으로 전환된다.

[실시예 8]

a)DL-1-아미노-에탄포스폰산 대신 RS-1-아미노-2-메틸프로판 포스폰산을 사용하여 실시예 1a의 방법을 반복하면 2% 에탄올중에서의

이 -17°인 1-[(N-벤질옥시카보닐-L-알라닐)아미노]-2-메틸-프로판포스폰산의 1R- 및 1S-디아스테레오머의 혼합물이 점질성의 연황색오일로 얻어진다.

b) 본 생성물은 실시예 1의 방법에 의해 융점이 260°(분해)이며 1% 수중에서의

가 -40°인 1-(L-알라닐아미노)-2-메틸프로판포스폰산의 디아스테레오머 혼합물로 전환한다.

[실시예 9]

a) RS-1-아미노에탄포스폰산 대신 [1-(-)]-1-아미노-2-메틸프로판 포스폰산을 사용하여 실시예 1a의 방법을 반복하면 융점이 174 내지 175°이고 1% 빙초산중에서의

이-70°인 1 -(-)-1-[(N-벤질옥시 카보닐-L-알라닐)-아미노]-2-메틸-프로판포스폰산이 얻어진다. 본 화합물의 (+)- α-메틸벤질아민염의 융점은 183 내지 185°이고 2% 메탄올중에서의 은 -43.9°이다.

b) 본 화합물은 실시예 1의 방법에 의해 융점이 271 내지 272°(분해)이고 1% 수중에서의

이 -54.0°인 [1 -(-)-1-(L-알라닐아미노)-2-메틸프로판포스폰산으로 전환된다.

[실시예 10]

a) [1-(S)]-1-아미노에탄 포스폰산 대신[1-(+)]-1-아미노-2-메틸프로판 포스폰산을 사용하여 실시예 3a의 방법을 반복하면 [1-(+)]-1-[N-벤질옥시카보닐-L-알라닐)아미노]-2-메틸-프로판포스폰산이 오일상으로 얻어진다. 이 화합물의 (+)-α-메틸벤질 아민염의 융점은 184 내지 185°이고 2% 메탄올 중에서의

은 +15.7°이다.

b) 실시예 1b의 방법에 의해 본 화합물은 융점에 263 내지 264°(분해)이고 1% 수중에서의

이 +79.6°인 [1-(+)]-1-(N-알라닐아미노)-2-메틸-프로판포스폰산으로 전환된다.

[실시예 11]

1S-1-아미노에탄포스폰산 대신 RS-1-아미노-3-카보이소프로폭시프로판포스폰산을 사용하여 실시예 3a의 방법을 반복하면 1RS-1-[(벤질옥시카보닐-L-알라닐)아미노]-3-카보이소프로폭시프로판포스폰산이 오일상으로 얻어진다. 본 화합물을 브롬화수소 수용액과 함께 50°에서 30분간 가열한다. 이 용액을 증발시켜 잔사를 산화프로필렌과 함께 2시간동안 교반한다. 동량의 에탄올로 희석한 후 여과하면 1RS-1-(L-알라닐아미노)-3-카복시프로판포스폰산이 얻어진다.

[실시예 12]

a) N-벤질옥시카보닐-L-알라닐의 N-하이드록시 석신이미드에스테르 대신 N-벤질옥시 카보닐-L-발린의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르를 사용하여 실시예 1a의 방법을 반복하면 융점이 202°있고 2% 빙초산중에서의

이 -38.5°인 1-[(N-벤질-옥시카보닐-L-발린)아미노]-에탄포스폰산의 1R 및 1S-디아스테레오머혼합물이 얻어진다.

b) 실시예 1b의 방법에 의해 본 생성물은 융점이 200°이고 1% 수중에서의

가-30°인 1-(L-발린아미노)에탄포스폰산의 디아스테레오머 혼합물로 전환된다.

[실시예 13]

N-벤질옥시카보닐-L-알라닐 대신 N-벤질옥시카보닐-L-페닐알라닐의 N-하이드록시 석신이미드에스테르를 사용하고 1S-1-아미노에탄포스폰산 대신 1RS-1-아미노에탄포스폰산을 사용하여 실시예 3a의 방법을 반복하면 융점이 157°이고 2% 빙초산중에서의

이 +6.5°인 1RS-1-(N-벤질옥시 카보닐-L-페닐알라닐)아미노]-에탄포스폰산이 얻어진다. 실시예 1b의 방법에 의해 본 화합물은 1RS-1-(L-페닐알라닐아미노)-에탄포스폰산으로 전환된다.

[실시예 14]

N-벤질옥시카보닐-L-알라닐의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르 대신 α,ε-디-N-벤질옥시카보닐-L-리신의 N-하이드록시석신이미드 에스테르를 사용하고, 1S-1-아미노에탄포스폰산 대신 1RS-아미노에탄 포스폰산을 사용하여 실시예 3a의 방법을 반복하면 융점이 145 내지 150℃이고 2% 빙초산 중에서의

이-7°인 1RS-1( α,ε-디-N-벤질옥시카보닐-L-리실)아미노]-에탄포스폰산이 얻어진다.

실시예 1b의 방법에 의해 본 화합물은 1RS-1-(L-리실아미노)-에탄포스폰산으로 전환된다.

[실시예 15]

N-벤질옥시카보닐-L-알라닐의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르 대신 N-벤질옥시카보닐-L-발린의 하이드록시석신이미드 에스테르를 사용하고, 1S-1-아미노에탄포스폰산 대신 RS-1-아미노-3-메틸티오프로판포스폰산을 사용하여 실시예 3a의 방법을 반복하면 융점이 154 내지 155℃인 1RS-1-[(N-벤질옥시카보닐-L-발린)아미노]-3-메틸티오프로판 포스폰산이 얻어진다.

실시예 1b의 방법에 의해 본 화합물은 1RS-1-(L-발린아미노)-3-메틸-티오프로판포스폰산으로 전환된다.

[실시예16]

N-벤질옥시카보닐-L-알라닐의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르대신 N-벤질옥시카보닐-L-메티오닌의 N-하이드록시 석신이미드를 사용하여, 1S-1-아미노에탄포스폰산 대신 RS-1-아미노-2-메틸 프로판포스폰산을 사용하여 실시예 3a의 방법을 반복하면 융점이 159 내지 162℃이고 2% 빙초산 중에서의

이 -12.5°인 1RS-1-[(N-벤질옥시카보닐-L-메티오닐)아미노]-2-메틸프로판포스폰산이 얻어진다.

실시예 1b의 방법에 의하여 본 화합물은 융점이 258℃이고 1% 수중에서의

이 -24°인 1RS-1-[L-메티오닐아미노)-2-메틸프로판 포스폰산으로 전환된다.

[실시예 17]

a) 끓는 디옥산(50ml)중에서 딘과 스타크장치로 디옥산을 제거하면서(30ml), 벤즈하이드릴암모늄하이포포스파이트(10.0g) 현탁액에 5-하이드록시펜타날(4.1g)을 1시간 동안 가한다. 잔사를 냉각하고 에탄올로 희석하면 융점이 184°인 DL-1-N-벤즈하이드릴 아미노-5-하이드록시펜탄포스폰산이 얻어진다.

RS-1-N-벤즈아히드릴 아미노-5-하이드록시펜탄 포스폰산(3.3g)을 80°에서 브롬화수소 수용액(60%)(20ml)과 함께 2시간 교반한 후 2시간 더 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 에테르로 추출한 후 수상(水狀)을 증발건조한다. 잔사를 무수알콜에 용해하고 결정화되기 시작할 때까지 산화 프로필렌을 가한다. 혼합물을 12시간 방치하면 융점이 174°(분해)인 RS-1-아미노-5-브로모펜탄포스폰산 1.4g이 얻어진다.

이 화합물(1.25g)을 암모니아수용액(9ml, 50%)과 함께 5시간 환류시킨다. 혼합물을 증발건조하고 에탄올 및 에테르로 침전시킨 후 여과하여 브롬화 암모늄을 제거한다. 여액을 증발건조하고 잔유하는 오일을 메탄올에 용해한다. 다량의 산화 프로필렌을 가하여 RS-피페리딘-2-포스폰산을 침전시킨다.

(융점 255 내지 258°(분해))

b) 1S-1-아미노에탄 포스폰산 대신 RS-퍼페리딘-2-포스폰산을 사용하여 실시예 3a의 방법을 반복하면 2RS-N-(N-벤질옥시카보닐-L-알라닐)-피페리딘-2-포스폰산이 얻어진다.

실시예 1b의 방법에 의해 이 화합물은 2RS-N-(L-알라닐)-피페리딘-2-포스폰산으로 전환된다.

[실시예18]

a) 5-하이드록시펜타날 대신 4-하이드록시부타날을 사용하여 실시예 19의 방법을 반복하면 RS-피롤리딘-2-포스폰산이 얻어진다.

b) RS-1-아미노에탄 포스폰산 대신 RS-피롤리딘-2-포스폰산을 사용하여 실시예 1a의 방법을 반복하면 2RS-N-(N-벤질옥시카보닐-L-알라닐)-피롤리딘-2-포스폰산이 얻어진다.

실시예 1b의 방법에 의해 이 화합물은 2RS-N-(L-알라닐)-피롤리딘-2-포스폰산으로 전환된다.

[실시예 19]

a) N-벤질옥시카보닐-L-알라닌의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르 대신 N-벤질옥시카보닐-D-알라닌의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르를 사용하여 실시예 1a의 방법을 반복하면 융점 175 내지 176°이고 2% 빙초산중에서의

가 +51.5°인 1-[(N-벤질옥시 카보닐-D-알라닐)아미노]-에탄포스폰산의 1R- 및 1S-디아스테레오머 혼합물이 얻어진다.

b) 실시예 1b의 방법에 의해 이 생성물은 융점이 260°이고, 2% 수중에서의

가 +65.5°인 1-( D-알라닐아미노)-에탄포스폰산의 디아스테레오머 혼합물로 전환된다.

[실시예 20]

a) N-벤질옥시카보닐-L-알라닌의 N-하이드록시석신이미드 에스테르 대신 N-벤질옥시카보닐글리신의 N-하이드록시석신이미드 에스테르를 사용하여 실시예 1a의 방법을 반복하면 융점 86 내지 87°인 1-(N-벤질옥시카보닐글리실)-아미노에탄포스폰산의 1S- 및 1R-좌우대칭 혼합물이 얻어진다.

b) 실시예 1b의 방법에 의해 이 생성물은 융점이 254 내지 255°인 1-글리실아미노 에탄 포스폰산의 포도산염으로 전환된다.

[실시예 21]

a) N-벤조일옥시 카보닐-3-플루오로-D-알라닌의 N-하이드록시-석신이미드 에스테르를 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하면 1-(N-벤질옥시 카보닐-3-플루오르-D-알라닐) 아미노-에탄포스폰산의 1R- 및 1S-디아스테레오머의 혼합물이 얻어진다.

b) 실시예 1b의 방법에 의하여 본 생성물은 1-(3-플루오로-D-알라닐아미노)-에탄-포스폰산의 디아스테레오머 혼합물로 전환된다.

[실시예 22]

1RS-1-(L-알라닐 아미노)-에탄포스폰산(1.8014g, 0.01M)을 냉수(10ml) 및 수산화나트륨(0.40g, 0.01M)용액에 용해한 후 5분간 교반한다. 혼합물을 증발 견고하고 무수에탄올로 교반한 후 여과하면 1RS-1-(L-알라닐아미노)-에탄포스폰산의 나트륨염이 얻어진다.

[실시예 23]

1RS-1-(L-알라닐아미노)-에탄 포스폰산(1g)을 건조염화수소(50ml)로 포화시킨 무수에탄올 용액에 용해한다. 혼합물을 증발 건조하면 1RS-1-(L-알라닐아미노)-에탄포스폰산의 염산염이 얻어진다.

[실시예 24]

a) N-벤질옥시카보닐-L-알라닌의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르 대신 N-벤질옥시카보닐-DL-알라닌의 N-하이드록시석신이미드 에스테르를 사용하여 실시예 1a의 방법을 반복하면 1-[(N-벤질옥시카보닐-D-알라닐)아미노]-에탄포스폰산의 1-(+)-및 1-(-)-디아스테레오머와 1-[(N-벤질옥시카보닐-L-알라닐)아미노]-에탄포스폰산이 1-(+)- 및 1-(-)-디아스테레오머와 1-[(N-벤질옥시카보닐-L-알라닐)아미노]-에탄포스폰산의 1-(+)- 및 1-(-)-디아스테레오의 혼합물이 얻어진다.

b) 실시예 1b의 방법에 의하여 본 생성물은 1-(D-알라닐아미노)-에탄포스폰산의 디아스테레오머 및 1-(L-알라닐아미노)-에탄포스폰산의 디아스테레오머의 혼합물로 전환된다.

[실시예 25]

a) DL-1-아미노에탄포스폰산 대신 아미노메탄 포스폰산을 사용하여 실시예 1a의 방법을 반복하면(N-벤질옥시카보닐-L-알라닐) 아미노 메탄포스폰산이 얻어진다.

b) 실시예 1b의 방법에 의하여 본 생성물은 L-알라닐 아미노메탄포스폰산으로 전환된다.

[실시예 26]

N-벤질옥시카보닐-L-알라닌의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르 대신 L-피로글루타민산의 N-하이드록시석신이미드 에스테르를 사용하여 실시예 1a의 방법을 반복하면 1-(L-피로글루타밀아미노)-에탄포스폰산의 1-(+)- 및 1-(-)-디아스테레오머 혼합물이 얻어진다.

[실시예 27]

실시예 1a에 기술된 방법으로 N-벤질옥시카보닐-알라닌의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르 대신에 다음의 L-알라닌의 N-보호된 유도체의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르를 사용하여;

이들 생성물을 이미 알려진 방법으로 1-(L-알라닐아미노)-에탄포스포너스산의 투공이성체의 혼합물을 전환시킨다.

[실시예 28]

실시예 1a에 기술된 방법으로 N-벤질옥시카보닐-L--알라닌의 N-하이드록시석신이미드 에스테르 대신에 글리신의 다음 N-보호된 유도체의 N-하이드록시석시이미드 에스테르를 사용하여:

b) 이들 생성물을 이미 알려진 방법으로 1-골리실아미노에탄포스폰산의 라세미채로 전환시킨다.

[실시예 29]

밀의 푸시니아 그라미니스(Puccinia graminis)에 대한 효과

a) 잔류-보호효과

6일생 밀묘목에 실험화합물 0.06%를 함유하는 육즙을 분무한다. 24시간 후 처리한 묘목을 진균 우레도포자(Uredo Spores) 현탁액으로 감염시킨다. 묘목을 약20°, 상대습도 95 내지 100%에서 48시간 동안 배앙시키고 약22°에서 온실에 둔다. 루스트푸스툴(Rustpustules) 효과가 감염 후 12일에 나타난다.

b) 전신 효과

5일생 밀묘목에 토양분량에 대해 0.006% 인실험화합물을 포함하는 육즙을 분무한다. 육즙과 기생식물 부분이 서로 접촉하지 않도록 주의를 한다. 48시간후 처리된 묘목을 진균 우레도(Uredo) 아포 현탁액으로 감염시킨다. 묘목을 약 약20°, 상대습도 95 내지 100%에서 48시간 동안 배양시키고 약22°에서 온실에 넣어둔다. 루스트푸스툴(Rustpustules) 효과가 감염 후 12일에 나타난다. 토마토묘목의 파이토프토라 인페스탄(Phytophthora infestan)에 대한 효과

a) 잔류-보호 효과

3주생 토마토 묘목을 진균 스파란기아(fungal Sparangia) 현탁액으로 감염시킨다. 상대습도 90 내지 100%와 20°인 습도통내에서 22시간 동안 배양 후 묘목에 실험화합물 0.06%를 함유하는 육즙을 분무시킨다. 묘목의 분무액을 건조시킨 후 습도통에 다시 넣어둔다. 진균발생의 효과가 감염 후 5일 후 나타난다.

c) 전신 효과

3주생 토마토 묘목에 토양분량에 대해 0.06%의 농도를 가지는 실험화합물을 함유한 육즙을 분무한다. 육즙과 기생식물 부분이 접촉하지 않도록 주의한다. 48시간 후 묘목을 진균 스포란기아(fungal Sporangia)현탁액을 감염시킨다. 진균 발생효과가 감염묘목을 상대습도 90 내지 100%와 20°에서 5일간 배양 후 나타난다. 벼의 산토모나스 모리자에(Xanthomnoas Oryzae)에 대한 효과

a) 잔류-보호 효과

3주생 벼묘목 Caloro, ＂S6＂에 실험화합물 0.06%를 함유한 육즙을 분무시킨다. 1일 동안 건조 후 묘목을 24℃, 상대습도 75 내지 85%로 조절된 온실에 넣어두고 산토모나스 오리자에(Xanthomonas Oryzae)현탁액을 가위로 잎 끝에 옮겨 감염시킨다. 같은 방에서 10시간 배양하면 감염된 잎은 시들고 비틀어지고 괴사된다. 이 중후의 범위로 이 실험화합물의 효과를 평가한다.

b) 3주생 벼묘목 Caloro ＂S6＂를 토양분량에 대해 0.006%의 농도를 가지는 실험화합물을 함유한 육즙으로 분무시킨다. 육즙과 기생식물 부분이 접촉되지 않도록 주의한다. 처리 후 3일간 묘목을 24° 상대습도 75 내지 85%로 조절된 온실에 넣어두고 산토모나스 오리자에(Xanthomonas Oryzae) 현탁액을 묻힌 가위로 잎 끝에 옮겨 감염시킨다. 같은 온실에서 10일간 배양하면 잎은 시들어지고 비틀어지고 괴사된다. 이들 중 후의 범위로 실험화합물의 효과를 평가한다.

파프리카(Paprika)의 산토모나스 오리자에( Xanthomonas Oryzae)에 대한 반응

[잔류-보호 효과]

온실에서 자란 3주생 파푸리카(Paprika) 묘목 ＂California wonder＂에 실험화합물 -0.06%를 함유한 육즙을 분무시킨다. 1일간 건조 후 묘목을 26°와 상대습도 95 내지 100%로 조절된 온실에 넣어두고 산토모나스 배시카토리아(Xanthomonas Vesicatoria)의 표준 현탁액을 잎의 아래 부분에 분무하여 감염시킨다. 배양 6일 후 증상이 처음에는 엷고 나중에는 괴사되고 밝은 반점이 원형으로 나타난다. 이들 중후의 범위로 실험화합물의 효과를 평가한다.

[전신 효과]

온실에서 키운 3주생 파푸리카 묘목에 토양분량에 대해 0.06%의 농도를 가지는 실험화합물을 함유한 육즙을 분무시킨다. 육즙과 기생식물 부분이 접촉되지 않도록 주의한다. 이퍼리 3일 동안 묘목을 26°, 상대습도 95 내지 100%로 조절된 온실에 넣어두고 산토모나스 배시카토리아(Xanthomonas Vesicatoria) 표준 현탁액을 잎의 아래 부분에 분무하여 감염시킨다. 배양 6일 후 증상이 처음에는 엷게 나중에는 괴사되고 밝은 반점이 원형으로 나타난다. 이 증후의 정도로 실험화합물의 효과를 평가한다.

[헬민토스포리움 그라미늄(Helminthosporium graminium)에 대한 효과 ]

밀알을 진균이 아포현탁액으로 감염시키고 건조하고 씨의 무게에 대해 0.06%의 농도를 가지는 실험물질을 함유한 육즙을 도포시킨다. 10일 후 밀알을 적당한 한천 접시에 놓고 2일 후 진균 군집이 밀알 주위에 나타난다. 땅콩 묘목의 셀코스포라 아라키디콜라(Cercospora arachidicola)에 대한 효과

키 10 내지 15cm인 땅콩 묘목에 실험화합물 0.02%를 함유한 육즙을 분무시키고 48시간 후 진균 코니디아(fungal conidia) 현탁액으로 감염시킨다. 감염된 묘목을 72시간 동안 약 21° 및 고습도하에서 배양하고 처리묘목에 명확한 엽반점이 나타날 때까지 온실에 넣어둔다. 진균 방법이 감염 후 12일에 나타나고 엽반점의 수 및 크기로 평가한다.

[실시예 29를 사용]

구조식 Ⅰ의 화합물은 좋은 살진균 및 살세균 작용을 나타낸다. 다른 것 중 다음 화합물은 감염된 대조군(100%)에 비해 20% 이하로 진균 발병을 억제시킨다.

푸시니아 그라미니스(Puccinia graminis)에 대해 : 실시예 2,6,21 및 22 화합물

파이토피토라 인페스탄(Phythophthora infestans)에 대해 : 실시예 6,8,21 및 22화합물.

산토모나스 오리자에(Xanthomonas oryzae)에 대해 : 실시예 2,6,21 및 22 화합물.

산토모나스 베시카토리아(Xanthomonas Vesicatoria)에 대해 : 실시예 2,6,21 및 22 화합물.

헬민토스포리움 그라미늄(Helminthosporium grminewm)에 대해 : 실시예 2 및 22 화합물.

셀크스포라 아라키디콜라(Cercospora arachidicola)에 대해 : 실시예 2 화합물.

[실시예 30]

가루 : 다음 물질을 제조에 사용한다.

활성물질을 적당한 용기를 잘 섞고 빻는다. 이 형태로 실험에 응용된다.

[실시예 31]

과립: 다음 물질이 5% 과립을 제조하는데 사용한다.

활성물질을 에피클로로히드린으로 혼합하고 이 혼합물을 아세톤 6부에 녹인다. 이후 폴리에틸렌글리콜 및 세틸폴리글리콜을 가한다. 얻은 용액을 카올린에 분무시키고 아세톤을 진공에서 증발시킨다. 이런 마이크로 과립을 토양질환에 대한 실시예에 사용한다.

[실시예 32]

흡습성 가루 : 다음 물질이 a) a 70% b) a 40% c 및 d a 25%와 e) a 10% 습성가루를 제조하는데 이용된다

활성물질을 적당한 혼합기로 첨가제와 잘 섞고 적당한 분쇄기와 운반기로 빻는다. 우수한 흡습성 경향의 흡습성 가루와 현탁액을 얻는다. 흡습성 가루를 물로 희석하여 필요한 농도의 현탁액을 만들고 엽실험에 사용한다.

[실시예 33]

유제화 농축물 : 다음 물질을 25% 유제화 농축물 제조에 사용한다.

물로 농축물을 희석하여 필요한 농도의 유제를 제조토록 한다. 이것은 엽 실험에 특히 유용하다.

Claims (1)

1. 일반식(ⅡA) 또는 (ⅢA)의 활성화된 임의로 N-보호된 α-아미노산을 α-아미노 포스포너스산과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 펩타이드 유도체를 제조하는 방법.

   

   

   상기 식에서

   n₁은 1,2 또는 3이고, n은 0,1,2 또는 3이며, R과 R₁은 서로 동일하거나 상이하며 각각은 수소, 중수소 혹은 임의로 치환된 저급알킬기, 저급알케닐 저급알키닐, 사이클로알킬, 한 개 이상의 산소, 질소 또는 황원자를 함유하며 이들 원자가 방향족환에 융합되어 있을 수 있는 아릴이나 복소환기, 사이클로알킬기로 치환된 저급알킬기, 아릴기로 치환된 저급알킬기, 상기 정의한 복소환기로 치환된 저급알킬기이거나, R과 R₁이 함께 산소, 질소나 황원자에 의해 임의 차단된 폴리메틸렌쇄를 형성하거 R₁이 자신에 부착된

   

   잔기와 함께 복소환기를 형성하며;

   R₂와 R₃는 서로 동일하거나 상이하며 각각은 수소, 임의 치환된 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬기로 치환된 아릴이나 저급알킬, 한 개 이상의 질소원자가 함유된 복소환기로 치환된 저급알킬, 한 개 이상의 질소원자를 함유하는 복소환기이거나, R₂와 R₃는 각각 자신에 부착된

   

   잔기와 함께 복소환기를 형성할 수 있으며; Z는 수소 또는 보통 아미노그룹에 사용되는 보호그룹이다.