KR20240118134A - Cdk4 및 6 억제제로 이전에 치료된 환자에서의 호르몬 수용체-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료를 위한 풀베스트란트와 조합된 cdk4 및 6 억제제 - Google Patents

Abstract

CDK4 및 6 억제제로 이전에 치료된 환자에서 호르몬 수용체-양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 (HER2-) 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하기 위한 방법, 용도 및 조합물이 개시되며, 방법, 용도 및 조합물은 풀베스트란트와 조합된 CDK4 및 6 억제제의 투여를 포함한다. 상기 방법, 용도 및 조합물은 CDK4 및 6 억제제, 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 또는 아베마시클립과 풀베스트란트를 포함할 수 있다.

Description

CDK4 및 6 억제제로 이전에 치료된 환자에서의 호르몬 수용체-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료를 위한 풀베스트란트와 조합된 CDK4 및 6 억제제

본 개시내용은 CDK4 및 6 억제제로 이전에 치료된 환자에서의 호르몬 수용체-양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 (HER2-) 진행성 또는 전이성 유방암의 치료 분야에 관한 것이다.

국소 진행성 또는 전이성 호르몬 수용체 양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-) 유방암의 1차 치료로서 내분비 요법 (ET)과 CDK4 및 6 억제제의 조합 요법은 극적으로 개선된 결과를 갖는다 (Finn et al. 2016; Tripathy et al. 2018; Johnston et al. 2019). 그럼에도 불구하고, 이들 요법은 치유적이지 않고, 대부분의 전이성 유방암 환자는 질환 진행을 경험할 것이다. 보다 최근에, 아베마시클립은 재발 위험이 높은 초기 유방암을 갖는 환자에서의 아주반트 세팅 (Johnston et al. 2020)에서 무-침습성 질환 생존 (IDFS) 및 무-원위 재발 생존 (DRFS)에서 유의한 개선을 나타내었다. CDK4 및 6 억제제의 사용이 초기 차수의 요법에서 증가함에 따라, CDK4 및 6-기반 요법 시에 또는 그 후에 질환 진행 또는 재발을 경험하는 환자를 치료하기 위한 추가의 방법에 대한 필요가 존재한다.

요약

한 측면에서, 본 개시내용은 CDK4 및 6 억제제-함유 요법으로 이전에 치료받은 적이 있는 호르몬 수용체-양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 (HER2-) 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 환자에게 CDK4 및 6 억제제를 풀베스트란트와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 이러한 측면의 일부 추가 실시양태에서, 방법은 환자에게 아베마시클립, 팔보시클립 또는 리보시클립을 포함한 CDK4 및 6 억제제를 풀베스트란트와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 방법은 환자에게 아베마시클립을 풀베스트란트와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 대안적 실시양태에서, 방법은 환자에게 팔보시클립을 풀베스트란트와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 환자에게 리보시클립을 풀베스트란트와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

이러한 측면의 일부 실시양태에서, 환자는 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법을 단독요법으로서 투여받았을 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 환자는 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법을 추가의 요법과 조합하여 투여받았을 수 있다. 일부 추가 실시양태에서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 아베마시클립, 팔보시클립 또는 리보시클립을 포함한다. 추가 실시양태에서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 아베마시클립을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 팔보시클립을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 리보시클립을 포함한다.

이러한 측면의 실시양태에서, 환자는 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법을 내분비 요법과 조합하여 투여받았을 수 있다. 일부 실시양태에서, 선행 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 선행 내분비 요법은 아로마타제 억제제를 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸, 아나스트로졸 또는 엑세메스탄을 포함한다.

상기 측면 및 실시양태의 추가 실시양태에서, 환자는 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암의 1차 (또는 초기) 치료를 위한 내분비 요법과 CDK4 및 6 억제제의 조합물을 투여받았을 수 있다. 일부 실시양태에서, 1차 치료는 타목시펜 및 아로마타제 억제제로부터 선택된 내분비 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1차 치료는 CDK4 및 6 억제제로서 리보시클립을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1차 치료는 CDK4 및 6 억제제로서 팔보시클립을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1차 치료는 CDK 4 및 6 억제제로서 아베마시클립을 포함한다.

상기 측면 및 실시양태의 추가 실시양태에서, 환자는 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법을 단독요법으로서 투여받았을 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 환자는 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법을 추가의 요법과 조합하여 투여받았을 수 있다. 일부 추가 실시양태에서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 아베마시클립, 팔보시클립 또는 리보시클립을 포함한다.

추가 실시양태에서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 아베마시클립을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 팔보시클립을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 리보시클립을 포함한다.

일부 추가 실시양태에서, 치료 방법은 진행성 또는 전이성 유방암을 갖고 아베마시클립을 포함하는 선행 CDK4 및 6 억제제 요법을 받은 환자를 포함한다. 이러한 추가 실시양태에서, 아베마시클립을 포함하는 선행 요법은 (i) 재발 위험이 높고 FDA 승인된 시험에 의해 결정시 Ki-67 점수 ≥20%인 HR+, HER2- 결절 양성, 초기 유방암을 갖는 성인 환자에서의 아주반트 치료를 위한 내분비 요법 (예를 들어, 타목시펜 또는 아로마타제 억제제)과 조합하여; (ii) HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 폐경후 여성의 치료를 위한 초기 내분비-기반 요법으로서의 아로마타제 억제제와 조합하여; (iii) HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 여성의 치료를 위한 풀베스트란트와 조합하여; 또는 (iv) 내분비 요법 후 질환 진행을 갖는 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 성인 환자의 치료를 위한 단독요법으로서 투여되었을 수 있다.

일부 추가 실시양태에서, 치료 방법은 진행성 또는 전이성 유방암을 갖고 팔보시클립을 포함하는 선행 CDK4 및 6 억제제 요법을 받은 환자를 포함한다. 이러한 추가 실시양태에서, 팔보시클립을 포함하는 선행 요법은 (i) HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 폐경후 여성의 치료를 위해 초기 내분비-기반 요법으로서의 아로마타제 억제제와 조합하여; 또는 (ii) 내분비 요법 후 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 여성의 치료를 위한 풀베스트란트와 조합하여 투여되었을 수 있다.

일부 추가 실시양태에서, 치료 방법은 진행성 또는 전이성 유방암을 갖고 리보시클립을 포함하는 선행 CDK4 및 6 억제제 요법을 받은 환자를 포함한다. 이러한 추가 실시양태에서, 리보시클립을 포함하는 선행 요법은 (i) HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 폐경전/폐경전후 또는 폐경후 여성의 치료를 위한 초기 내분비-기반 요법으로서의 아로마타제 억제제와 조합하여; 또는 (ii) 초기 내분비-기반 요법으로서 또는 내분비 요법 시 질환 진행 후 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 폐경후 여성의 치료를 위한 풀베스트란트와 조합하여 투여되었을 수 있다.

일부 추가 실시양태에서, 임의의 상기 측면 및 실시양태에 따른 방법은 아베마시클립을 각각 28일 사이클의 제1-28일에 1일 2회 150 mg 경구 용량으로서 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 상기 방법은 풀베스트란트를 제1 28일 사이클 (사이클 1)의 제1일 및 제15일, 및 제2 및 임의의 후속 28일 사이클 (사이클 2 및 후속 사이클)의 제1일에 500 mg 근육내 용량으로서 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 아베마시클립, 리보시클립 및 팔보시클립으로부터 선택된 CDK4 및 6 억제제-함유 요법으로 이전에 치료된 호르몬 수용체-양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 (HER2-) 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 환자에게 유효량의 아베마시클립을 풀베스트란트와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 여기서 아베마시클립은 각각의 28일 사이클의 제1-28일에 150 mg 경구 용량으로서 1일 2회 투여되고, 풀베스트란트는 제1 28일 사이클의 제1일 및 제15일, 및 제2 및 임의의 후속 28일 사이클의 제1일에 500 mg 근육내 용량으로서 투여된다.

임의의 상기 측면 및 실시양태에서, 방법은 CDK4 및 6 억제제를 풀베스트란트와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

임의의 상기 측면 및 실시양태에서, 방법은 환자 무진행 생존을 제공하기에 충분한 시간 동안 투여될 수 있다.

임의의 상기 측면 및 실시양태에서, 환자는 인간이다. 추가 실시양태에서, 환자는 성인 남성, 또는 성인 폐경전, 폐경전후 또는 폐경후 여성일 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 호르몬 수용체 양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-), 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료에서 풀베스트란트와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 CDK4 및 6 억제제를 제공하며, 여기서 환자는 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법을 받았다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 무진행 생존을 제공하기에 충분한 기간 동안, CDK4 및 6 억제제의 선행 요법 시에 또는 그 후에 질환 진행을 갖는 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자에게 치료를 제공하는데 있어서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 치료 유효량의 CDK4 및 6 억제제 및 풀베스트란트를 포함하는 조합물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 CDK4 및 6 억제제의 선행 요법 시에 또는 그 후에 질환 진행을 갖는 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료를 위한, 풀베스트란트와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 CDK4 및 6 억제제를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 CDK4 및 6 억제제의 선행 요법을 받은 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조에서의 CDK4 및 6 억제제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 풀베스트란트와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 CDK4 및 6 억제제의 선행 요법 시에 질환 진행을 경험하였다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 초기 유방암의 아주반트 치료를 위한 내분비 요법과 CDK4 및 6 억제제의 조합의 선행 요법 시에 또는 그 후에 질환 재발을 갖는 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조에서의 CDK4 및 6 억제제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 풀베스트란트와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 투여된다.

이들 측면뿐만 아니라 다른 측면 및 실시양태는 하기 설명에 비추어 명백할 것이다.

호르몬 수용체-양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 (HER2-) 진행성 또는 전이성 유방암을 가지며 CDK4 및 6 억제제-함유 요법으로 이전에 치료받은 적이 있는 환자에게 CDK4 및 6 억제제를 풀베스트란트와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료를 위한 방법, 용도 및 조성물이 본원에 개시된다. 유방암의 치료에서 CDK4 및 6 억제제를 포함하는 요법의 상당한 관심 및 증가된 사용이 있었지만, 투여된 CDK4 및 6 함유 요법 시에 또는 그 후에 발생하는 재발성 또는 진행성 전이성 질환을 갖는 환자에 대한 표준 관리 요법을 안내하는 역할을 하는 임상 증거는 존재하지 않는다. 예를 들어, 2020 ESMO 및 2021 NCCN 임상 가이드라인은 (i) 내분비 요법 단독 (예를 들어, 아로마타제 억제제 (AI), 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 또는 분해제 (SERM 또는 SERD)); (ii) PI3K 경로 차단과 조합된 내분비 요법 (예를 들어, 동작가능한 PIK3CA 돌연변이가 검출되는 경우에 에베롤리무스 또는 알펠리십); (iii) 세포독성 요법; 및 (iv) 임상 시험 참여를 포함하는 옵션의 사용을 지지한다. 따라서, 아주반트 요법 또는 CDK4 및 6 억제제를 단독요법으로서 또는 ET와 조합하는 것을 포함하는 1차 요법 후에 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자에 대해 최상일 수 있는 요법을 확인하고 정의하는 역할을 하는 데이터는 거의 존재하지 않는다. 이러한 환자에 대한 결과를 개선시키는 것에 대한 미충족 필요가 존재한다.

일반적 측면에서, 본 개시내용은 CDK4 및 6 억제제를 풀베스트란트와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, CDK4 및 6 억제제-함유 요법으로 이전에 치료받은 적이 있는 호르몬 수용체-양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 (HER2-) 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용의 다양한 측면 및 실시양태에 따른 치료 방법 및 환자를 치료하는 방법은 CDK4 및 6 억제제를 포함하는 선행 요법을 받은 환자를 포함한다. 본원에 개시된 측면 및 실시양태에 따른 CDK4 및 6 억제제로의 "이전에 치료된" 또는 "이전 요법"은 CDK4 및 6 억제제를 포함하는 HR+, HER2- 유방암 (예를 들어, 초기 단계, 진행성 또는 전이성 유방암)의 치료를 위한 요법의 임의의 선행 투여를 포괄한다. 일부 실시양태에서 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 초기 HR+, HER2- 유방암의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서 초기 HR+, HER2- 유방암의 선행 CDK4 및 6 억제제 치료는 환자에게 CDK4 및 6 억제제를 임의로 내분비 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 아주반트 치료를 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 선행 아주반트 치료는 재발 위험이 높은 결절 양성 초기 유방암을 갖는 환자에게 투여된다. 일부 추가 실시양태에서, 선행 아주반트 치료는 FDA 승인된 시험에 의해 결정 시 적어도 20% 이상의 Ki-67 점수를 갖는 초기 유방암을 갖는 환자에게 투여된다. 일부 추가 실시양태에서, 선행 아주반트 치료는 4개 이상의 양성 액와 림프절 (≥4 pALN), 또는 1 내지 3개의 양성 액와 림프절 (1-3 pALN)에 의해 결정된 바와 같이 재발 위험이 높고 종양 등급 3 및/또는 종양 크기 ≥5 cm를 갖는 결절 양성, 초기 유방암을 갖는 환자에게 투여된다. 일부 추가 실시양태에서, 선행 아주반트 치료는 1 내지 3개의 양성 액와 림프절 (1-3 pALN)에 의해 결정된 바와 같이 재발 위험이 높고, Ki-67 ≥20%이고, 등급 3 종양이 없고 종양 크기가 ≥5 cm가 아닌 결절 양성, 초기 유방암을 갖는 환자에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 진행성 또는 전이성 HR+, HER2- 유방암의 초기 또는 1차 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서 진행성 또는 전이성 HR+, HER2- 유방암의 초기 또는 1차 치료는 환자에게 CDK4 및 6 억제제를 임의로 내분비 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서 1차 치료는 내분비 요법과 조합된 팔보시클립으로 투여된다. 일부 추가 실시양태에서, 1차 치료는 내분비 요법과 조합된 리보시클립으로 투여된다. 일부 추가 실시양태에서, 1차 치료는 내분비 요법과 조합된 아베마시클립으로 투여된다.

일부 바람직한 실시양태에서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 불완전한 과정의 요법일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 진행성 또는 전이성 유방암의 치료 동안 질환 진행이 발생하는 불완전한 과정의 요법일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 질환이 초기 유방암의 아주반트 치료에서 재발하는 불완전한 과정의 요법일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 완성된 과정의 요법일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 초기 유방암의 아주반트 치료 후에 질환이 재발하는 완성된 과정의 요법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 본 개시내용에 따른 순차적 CDK4 및 6 억제제의 투여 전에 환자로부터 이전의 요법의 클리어런스를 제공하기에 충분한 기간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 21일 또는 그 초과) 동안 중단된다.

본원에 사용된 "CDK4 및 6 억제제-함유 요법"은 환자에게 CDK4 및 6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 치료적 개입을 지칭한다. 일부 실시양태에서, CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 단독요법으로서 CDK4 및 6 억제제의 투여를 포함할 수 있다. 일부 대안적 실시양태에서, CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 1종 이상의 다른 활성제와 조합된 CDK4 및 6 억제제의 투여를 포함할 수 있다. 일부 추가 실시양태에서, CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 내분비 요법과 조합된 CDK4 및 6 억제제를 포함한다.

"CDK4 및 6 억제제" 또는 대안적으로 "CDK4/6 억제제"는 D-유형 시클린 (예를 들어, 시클린 D3) 및 시클린-의존성 키나제 (CDK4 및 6) 단백질 복합체 (예를 들어, 시클린D:CDK4 및 6 복합체)의 활성을 억제하고, 일반적으로 키나제 활성의 억제를 통해 세포 주기의 G1에서 S 기로의 전이를 차단하는 기능을 하는 분자를 지칭한다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, CDK4 및 6 억제제는 팔보시클립, 리보시클립, 또는 아베마시클립이다.

팔보시클립 [6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-{[5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온]은 (i) 폐경후 여성 또는 남성에서 초기 내분비 기반 요법으로서 아로마타제 억제제와 조합하여, 또는 (ii) 내분비 요법 후 질환 진행을 갖는 환자에서 풀베스트란트와 조합하여 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암의 치료를 위해 지시된다. 이는 하기 화학 구조를 갖는다:

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팔보시클립은 경구로 복용되고, 캡슐 (125 mg, 100 mg, 및 75 mg)로서 이용가능하며, 권장 출발 투여량은 125 mg이고, 21일 동안 1일 1회 투여된 후 7일 동안 치료 중단된다. 팔보시클립은 유리 염기로서 또는 제약상 허용되는 염, 예컨대 예를 들어 모노- 및 디-산 부가염, 예컨대 모노-이세티오네이트 염, 이세티오네이트 염의 다형체 형태, 또는 히드로클로라이드 염으로서 제조될 수 있다 (예를 들어, WO 2003/062236, WO 2005/005426, WO 2008/032157, 미국 특허 번호 6,936,612; 7,208,489; 7,345,171; 7,456,168; 7,781,583; 및 7,863,278 참조). 그의 유리 염기 형태의 팔보시클립은 무수일 수 있거나, 또는 다양한 양의 물 또는 1종 이상의 용매를 함유할 수 있다. (예를 들어, 미국 특허 번호 10,723,730 참조).

리보시클립 [7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-{[5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드]는 (i) 폐경전/폐경전후 또는 폐경후 여성에서 초기 내분비-기반 요법으로서 아로마타제 억제제와 조합하여, 또는 (ii) 폐경후 여성에서 초기 내분비-기반 요법으로서 또는 내분비 요법 시 질환 진행 후에 풀베스트란트와 조합하여 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암의 치료를 위해 지시된다. 이는 하기 화학 구조를 갖는다:

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리보시클립은 경구로 복용되고, 정제 (200 mg, 254.40 mg 리보시클립 숙시네이트와 등가임)로서 이용가능하며, 권장 출발 투여량은 600 mg (3x 200 mg 정제)이고, 21일 동안 1일 1회 복용한 후에, 7일 동안 치료 중단된다. 리보시클립은 유리 염기로서 또는 리보시클립 숙시네이트를 포함한 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 9,868,739; 9,193,732 참조).

아베마시클립 (LY2835219), [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-[5-플루오로-4-(7-플루오로-3-이소프로필-2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-피리미딘-2-일]-아민, 히드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함하는 그의 염 형태, 및 암, 특히 유방암의 치료를 위한 상기 화합물의 제조 및 사용 방법이 WO2010/075074에 개시되어 있다. 재발 위험이 높고 Ki-67 점수 ≥20%인 HR+, HER2-결절 양성, 초기 유방암으로 진단된 성인 환자의 아주반트 치료를 위해 내분비 요법과 조합하여 아베마시클립을 사용하는 방법이 WO2018/204138에 개시되어 있다. 아베마시클립은 하기 구조를 갖는다:

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아베마시클립은 (i) 재발 위험이 높고 FDA 승인된 시험에 의해 결정 시 Ki-67 점수 ≥20%인 HR+, HER2- 결절-양성, 초기 유방암을 갖는 성인 환자의 아주반트 치료를 위한 내분비 요법 (타목시펜 또는 아로마타제 억제제)과 조합하여; (ii) HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 폐경후 여성 및 남성의 치료를 위한 초기 내분비-기반 요법으로서의 아로마타제 억제제와 조합하여; (iii) 내분비 요법 후 질환 진행을 갖는 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 성인 환자의 치료를 위한 풀베스트란트와 조합하여; 및 (iv) 전이성 세팅에서 내분비 요법 및 선행 화학요법 후 질환 진행을 갖는 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 성인 환자의 치료를 위한 단독요법으로서를 포함하여, 여러 유방암 적응증의 치료를 위해 승인되었다.

아베마시클립을 포함하는 측면 및 실시양태에서, 하기 투여는 본원에 기재된 방법 및 용도에 따라 사용될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 아베마시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50 mg 내지 200 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 또한 바람직하게는, 아베마시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100 mg 내지 150 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 보다 바람직하게는, 아베마시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 보다 바람직하게는, 아베마시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28-일 사이클에서 150 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 보다 바람직하게는, 아베마시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28-일 사이클에서 100 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 보다 바람직하게는, 아베마시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28-일 사이클에서 50 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 바람직하게는, 아베마시클립은 경구로 투여된다. 바람직하게는, 아베마시클립은 캡슐로 투여된다. 또한 바람직하게는, 아베마시클립은 정제로 투여된다.

풀베스트란트는 진행성 또는 전이성 유방암의 치료를 위해 지시되고, 주사제 (정맥내 (IV) 또는 근육내 (IM))로서 제제화되며, 하기 화학 구조를 갖는다:

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바람직하게는 풀베스트란트는 승인된 라벨에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 1개월에 1회 500 mg 주사로 투여되며, 제1 용량 사이클의 제15일에 추가의 단일 500 mg 부하 용량이 투여된다. 보다 바람직하게는 풀베스트란트는 제1 28일 사이클의 제1일 및 제15일, 및 제2 및 임의의 후속 28일 사이클의 제1일에 500 mg 근육내 용량으로서 투여된다.

본원에 기재된 측면 및 실시양태에 따라, 방법 및 용도는 CDK4 및 6 억제제를 포함하는 선행 요법을 받은 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4 및 6 억제제를 포함하는 선행 요법은 내분비 요법, 예컨대 예를 들어 아베마시클립, 리보시클립 또는 팔보시클립을 사용한 진행성 또는 전이성 유방암의 치료를 위해 지시될 수 있는 1종 이상의 내분비 요법과 조합된다. 본원에 사용된 용어 "내분비 요법"은 타목시펜 또는 그의 제약상 허용되는 염, 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함할 수 있다.

이러한 실시양태에서, 내분비 요법은 특정한 내분비 요법의 승인된 라벨 상의 가이드 및 지침에 따라 이전에 투여된다. 예를 들어, 타목시펜 또는 그의 제약상 허용되는 염은 20-40 mg/일로 투여될 수 있다. 20 mg 초과의 용량의 경우, 용량은 아침 및 저녁의 분할 용량으로 투여되어야 한다. 투여는 바람직하게는 경구이다. 예를 들어, 아나스트라졸은 1 mg/일로 투여될 수 있다. 투여는 바람직하게는 경구이다. 예를 들어, 레트로졸은 2.5 mg/일로 투여될 수 있다. 투여는 바람직하게는 경구이다. 예를 들어, 엑세메스탄은 25 mg/일로 투여될 수 있다. 투여는 바람직하게는 경구이다.

따라서, 이전에 투여된 CDK4 및 6 요법은 특정한 CDK4 및 6 억제제에 대해 승인된 라벨 상에 기재된 바와 같이 및 특정한 내분비 요법에 대해 승인된 라벨에 따른 내분비 요법과 조합되어 투여될 수 있다.

일반적으로, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 본 개시내용의 측면 및 실시양태에 따른 CDK4 및 6 억제제는 억제제 화합물로서, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 제조되고 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아베마시클립은 유리 염기로서 제조 및/또는 투여될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 아베마시클립은 제약상 허용되는 염, 예컨대 예를 들어 히드로클로라이드 또는 메실레이트 염으로서 제조 및/또는 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 리보시클립은 유리 염기로서 제조 및/또는 투여될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 리보시클립은 제약상 허용되는 염, 예컨대 예를 들어 리보시클립 숙시네이트로서 제조 및/또는 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 팔보시클립은 유리 염기로서 제조 및/또는 투여될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 팔보시클립은 제약상 허용되는 염, 예컨대 예를 들어 이세티오네이트 또는 히드로클로라이드 염으로서 제조 및/또는 투여될 수 있다. 본원에 언급된 CDK4 및 6 억제제의 특정 제약상 허용되는 염의 제조 이외에도, 제약상 허용되는 염의 형성은 일반적으로 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 Gould, P. L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); [Bastin, R. J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); 및 Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)을 참조한다.

본원에 사용된 용어 "환자"는 인간을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 환자는 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖거나 이로 진단된 성인 남성, 또는 성인 폐경전, 폐경전후 또는 폐경후 여성일 수 있다. 추가 실시양태에서 환자는 본 개시내용에 따르면 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖고, CDK4 및 6 억제제-함유 요법으로 이전에 치료받은 적이 있다.

본원에 사용된 용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비조절된 세포 증식을 특징으로 하는 환자에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 치료 중인 환자에서 유효 반응을 제공하는 CDK4 및 6 억제제 (예컨대 예를 들어, 아베마시클립, 팔보시클립, 또는 리보시클립)의 양 또는 용량 및 풀베스트란트의 양 또는 용량을 지칭한다.

본원에 사용된, 작용제의 조합물을 사용한 치료에 대한 환자의 "유효 반응" 또는 환자의 "반응성"이라는 용어는 CDK4 및 6 억제제 (예컨대, 예를 들어, 아베마시클립, 팔보시클립 또는 리보시클립) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 풀베스트란트의 투여시 환자에게 부여되는 임상적 또는 치료적 이익을 지칭한다. 예를 들어, 유효 반응은 무진행 생존 (PFS) (예를 들어, 조사자 평가 또는 맹검 독립적 검토 (BICR)에 기초함), 전체 생존 (OS), 객관적 반응률 (ORR), 임상 이익률 (CBR), 질환 제어율 (DCR), 반응 지속기간 (DoR), 안전성, 환자-보고 결과 (PRO), 약동학 (PK), 또는 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 또는 안정 질환 (SD)을 포함할 수 있는 최상의 전체 반응 (BOR) 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 유효 반응은 질환 또는 질환과 연관된 임상 증상의 치유, 제거 또는 개선에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "와 조합하여"는 CDK4 및 6 억제제 (예를 들어, 아베마시클립) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 내분비 요법 (예를 들어, 풀베스트란트)을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 예컨대 예를 들어 단일 사이클 또는 1회 초과의 사이클 동안 치료의 표준 과정 동안 반복된 간격으로 투여하여, 1종의 작용제가 다른 작용제의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있도록 하는 것, 또는 그의 임의의 조합을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "초기 단계"는 인근 림프절로 확산되었지만 신체의 원위 부분으로는 확산되지 않았을 수 있는 암을 의미한다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 다양한 실시양태에서, 초기 유방암의 치료는 "아주반트 치료"로 지칭될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "진행성" 또는 "전이성"은 원래 암성 조직의 부위가 아닌 신체의 하나 이상의 부분으로 확산된 암을 의미한다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 다양한 실시양태에서, CDK4 및 6 억제제 요법을 사용한 진행성 또는 전이성 유방암의 제1 치료는 "초기 치료" 또는 "1차 치료"로 지칭될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 환자에게 약물 또는 약물들을 투여하는 것을 의미한다. 상기 용어는 또한 질환의 완화, 억제, 감소, 정지 또는 개선, 또는 질환 진행의 생물학적 징후의 발병을 지연시키는 것과 관련하여 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "아주반트 치료"는 질환의 재발 가능성 또는 중증도를 감소시키거나 질환 재발의 생물학적 징후의 발병을 지연시키고자 하는 목적을 위해 모든 검출가능하고 절제가능한 질환 (예를 들어, 암)은 환자로부터 제거되었지만 잠재성 질환으로 인한 재발의 통계적 위험이 남아있는 1종 이상의 암성 종양의 외과적 절제 후에 환자에게 약물 또는 약물들을 투여하는 것을 의미한다.

"Ki67 항원" 또는 간단히 "Ki67" (모노클로날 항체 Ki-67에 의해 확인된 항원으로도 공지됨)은 G₀ 기 이외의 세포 주기의 모든 기에서 발현되고 초기 유방암에서 독립적인 예후 인자로서 보고된 MKl67 유전자에 의해 코딩된 핵 단백질을 의미한다 (Dowsett et al. 2011). HR+ 유방암에서, Ki67의 높은 수준 (예를 들어, 20% 내지 29% 범위 내의 Ki67의 임계 값)을 갖는 환자는 수술 후 아주반트 내분비 요법을 받는 동안 보다 높은 질환 재발률을 갖는 것으로 나타났다.

하기는 본 발명의 추가의 넘버링된 측면이다:

1. 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법 후 호르몬 수용체 양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-), 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조에서의 CDK4 및 6 억제제의 용도로서, 여기서 의약은 풀베스트란트와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인 용도.

2. 제1 측면에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 아베마시클립, 팔보시클립 또는 리보시클립을 포함하는 것인 용도.

3. 제2 측면에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 아베마시클립을 포함하는 것인 용도.

4. 제2 측면에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 팔보시클립을 포함하는 것인 용도.

5. 제2 측면에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 리보시클립을 포함하는 것인 용도.

6. 제1 측면 내지 제5 측면 중 어느 하나에 있어서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 초기 유방암의 아주반트 치료를 위한 내분비 요법과 CDK 4/6 억제제의 조합인 용도.

7. 제6 측면에 있어서, 선행 아주반트 치료가 타목시펜 및 아로마타제 억제제로부터 선택된 내분비 요법을 포함하는 것인 용도.

8. 제6 측면 또는 제7 측면에 있어서, 선행 아주반트 치료가 재발 위험이 높은 환자에게 투여되는 것인 용도.

9. 제6 측면 내지 제8 측면 중 어느 하나에 있어서, 선행 아주반트 치료가 FDA 승인된 시험에 의해 결정 시 Ki-67 점수 ≥20%를 갖는 환자에게 투여되는 것인 용도.

10. 제1 측면 내지 제5 측면 중 어느 하나에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 진행성 또는 전이성 유방암의 초기 치료를 위한 내분비 요법과 CDK 4/6 억제제의 조합인 용도.

11. 제1 측면 내지 제5 측면 중 어느 하나에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 진행성 또는 전이성 유방암의 초기 치료를 위한 아로마타제 억제제와 CDK 4/6 억제제의 조합인 용도.

12. 제11 측면에 있어서, 아로마타제 억제제가 레트로졸, 아나스트로졸 또는 엑세메스탄으로부터 선택되는 것인 용도.

13. 제1 측면 내지 제12 측면 중 어느 하나에 있어서, 풀베스트란트와 조합되어 투여되는 CDK4 및 6 억제제가 아베마시클립, 팔보시클립 및 리보시클립으로부터 선택되는 것인 용도.

14. 제13 측면에 있어서, CDK4 및 6 억제제가 아베마시클립인 용도.

15. 제13 측면에 있어서, CDK4 및 6 억제제가 팔보시클립인 용도.

16. 제13 측면에 있어서, CDK4 및 6 억제제가 리보시클립인 용도.

17. 제14 측면에 있어서, 아베마시클립을 150 mg 경구 용량으로서 1일 2회 각각의 28일 사이클의 제1-28일에 투여하는 것을 포함하는 용도.

18. 제14 측면 또는 제17 측면에 있어서, 풀베스트란트가 제1 28일 사이클 (사이클 1)의 제1일 및 제15일, 및 제2 및 임의의 후속 28일 사이클 (사이클 2 및 후속 사이클)의 제1일에 500 mg 근육내 용량으로서 투여되는 것인 용도.

19. 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법 후 호르몬 수용체 양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-), 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조에서의 아베마시클립의 용도이며, 여기서 아베마시클립은 각각의 28일 사이클의 제1-28일에 150 mg 경구 용량으로서 1일 2회 투여되고, 풀베스트란트는 제1 28일 사이클의 제1일 및 제15일, 및 제2 및 임의의 후속 28일 사이클의 제1일에 500 mg 근육내 용량으로서 투여되고, 여기서 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법은 아베마시클립 및 타목시펜 또는 아로마타제 억제제의 조합인 용도.

20. 제1 내지 제19 측면 중 어느 하나에 있어서, 투여가 무진행 생존을 제공하기에 충분한 시간 동안 이루어지는 것인 용도.

21. 제1 내지 제20 측면 중 어느 하나에 있어서, 환자가 성인 남성 또는 성인 폐경전, 폐경전후 또는 폐경후 여성인 용도.

하기 실시예는 단지 본 개시내용의 다양한 측면 및 실시양태를 예시하는 역할을 하며, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

실시예 1. 내분비 요법과 아베마시클립을 사용한 순차적 치료는 CDK4 및 6 억제제에 대한 사전 내성을 갖는 세포에서 세포 증식을 억제한다.

유방암 세포주를 4-OH-타목시펜 (타목시펜)과 조합된 CDK4 및 6 억제제 (아베마시클립 또는 팔보시클립)의 양으로 120-144시간 동안 처리함으로써 내성 유방암 세포를 제조한다. 세포를 분류하고, S/G2/M 세포 주기 축적의 마커인 제미닌 양성 (GEM+)으로 정의되는 내성 세포에 대해 스크리닝한다. 내성 표현형을 확인하기 위해, 세포주를 타목시펜 플러스 내성을 유도하는데 사용되는 CDK4 및 6 억제제 (아베마시클립 또는 팔보시클립)로 처리한다.

순차적 CDK4 및 6 억제제 처리.

상기 방법에 의해 생성된 내성 암 세포를 풀베스트란트 또는 타목시펜을 포함하는 내분비 요법 (ET)과 조합된 아베마시클립; 또는 풀베스트란트 또는 타목시펜과 조합된 팔보시클립으로 처리한다. 세포 증식 및 생존율을 제미닌/Ki67, 아넥신 V, 및 콜로니 형성 검정에 의해 평가한다. 풀베스트란트 또는 타목시펜과 조합된 CDK4 및 6 억제제의 순차적 치료의 내성 메카니즘 및 효과를 웨스턴 블롯 및 RNAseq 분석에 의해 특징화한다.

팔보시클립 및 타목시펜에 대해 내성인 암 세포주는 아베마시클립 및 ET의 조합으로 순차적으로 처리된 경우에 감소된 %GEM+ 및 콜로니 형성 능력, 감소된 Ki67 수준, 및 증가된 아폽토시스를 나타낸다. 대조적으로, 아베마시클립 및 타목시펜에 대해 내성인 세포주는 팔보시클립 및 ET의 조합으로 순차적으로 처리된 경우에 유사한 억제 효과를 나타내지 않는다. 웨스턴 블롯 분석은 팔보시클립 및 아베마시클립-내성 세포 둘 다가 대조군에 비해 CDK6 및 pERK의 수준의 증가를 나타낸다는 것을 입증한다. 아베마시클립 및 ET로 팔보시클립-내성 세포를 처리하는 것은 노쇠 및 아폽토시스의 조절제인 FOXM1을 감소시킬 뿐만 아니라 유사분열의 마커인 시클린 A를 감소시키는데 효과적이며, 이는 팔보시클립 및 ET-내성 세포에서의 감소된 %GEM+ 세포 하위집단과 일치한다. 아베마시클립-내성 세포를 팔보시클립 및 ET의 조합물로 처리하는 것은 유사한 효과를 나타내지 않는다.

팔보시클립 및 타목시펜에 대해 내성인 암 세포주는 아베마시클립 및 ET의 조합으로 순차적으로 처리된 경우에 증식 감소, 감소된 pRb 신호전달, 및 안드로겐 반응 유도를 나타낸다. 아베마시클립-내성 세포를 팔보시클립 및 ET의 조합물로 처리하는 것은 증식, pRb 신호전달 또는 안드로겐 반응에 대해 유사한 효과를 나타내지 않는다.

본 실시예는 CDK4 및 6 억제제와 ET (예를 들어, 타목시펜)의 조합에 대한 내성을 갖는 암 세포가 ET와 조합된 아베마시클립을 사용한 순차적 처리에 감수성이고, 진행중이거나 또는 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법에 대한 내성을 나타내는 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자에 대한 치료 옵션을 제공한다는 것을 입증한다.

실시예 2. CDK4 및 6 억제제 및 내분비 요법을 사용한 아주반트 또는 1차 치료 중에 또는 그 후에 질환 진행을 갖는 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 참가자에서의 아베마시클립의 존재 또는 부재 하의 풀베스트란트의 무작위화, 3상 연구.

하기 상세하게 설명된 바와 같이, 임상 시험은 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 참가자에서 3상, 전세계적, 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 연구로서 수행된다. 연구에는 1차 세팅 (진행성 또는 전이성 유방암에 대한 초기 요법)에서 CDK4 및 6 억제제 및 아로마타제 억제제 (AI) 요법 중에 질환 진행을 경험하거나, 또는 아주반트 세팅에서 CDK4 및 6 억제제와 내분비 요법 (ET) 중에 또는 그 후에 재발을 경험한 성인이 등록할 것이다.

시험은 조사 부문 A: 아베마시클립 및 풀베스트란트 및 대조군 부문 B: 위약 및 풀베스트란트를 포함하는 2개의 개입 부문 중 1개에 무작위로 배정될 대략 350명의 참가자를 포함할 것이다.

표 1. 연구 부문 개입

환자 무작위화는 1:1일 것이고, 지리 (미국, 동아시아, 또는 다른 나라 (EU 포함)); 내장 전이의 존재 (유 또는 무); 및 선행 CDK4 및 6 억제제-기반 요법 (2가지 수준, 아주반트/1차 요법에 기초함)에 대한 지속기간, 여기서 선행 치료가 전이성 세팅이었던 경우 <12개월의 지속기간; 또는 아주반트 세팅에서 치료된 경우 CDK4 및 6 억제제-기반 요법 동안 질환 재발, 또는 선행 치료가 1차/전이성 세팅이었던 경우 ≥12개월의 지속기간; 또는 아주반트 세팅에서 치료된 경우 CDK4 및 6 억제제-기반 요법 완료 후 질환 재발을 포함한 인자에 의해 계층화될 것이다.

1차 종점은 조사자 평가에 기초한 무진행 생존 (PFS)일 것이다. 참가자는 질환 진행 또는 다른 중단 기준이 충족될 때까지 치료될 것이다. 2차 종점은 전체 생존 (OS), 맹검 독립적 중앙기관 검토 (BICR)에 의한 PFS, 객관적 반응률 (ORR), 임상 이익률 (CBR), 질환 제어율 (DCR), 반응 지속기간 (DoR), 안전성, 환자-보고 결과 (PRO), 및 약동학 (PK)을 포함할 것이다.

1차 종점인 조사자 평가에 의한 PFS는 무작위화로부터 RECIST 1.1에 따른 조사자 평가에 의해 결정 시 문서화된 질환 진행의 최초 발생, 또는 문서화된 진행성 질환의 부재 하의 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다. PFS는 무작위화 계층에 의해 계층화된 계층화 로그-순위 검정을 사용하여 치료 부문 사이에서 비교될 것이다. 치료 부문 사이의 상응하는 위험 비는 무작위화 계층에 의해 계층화된 계층화 콕스 회귀 모델 (콕스 1972)을 사용하여 추정될 것이다. PFS 곡선, 중앙 PFS, 및 다양한 시점에서의 PFS 비율은 95% CI로 각각의 치료 부문에 대해 카플란-마이어 방법 (Kaplan and Meier 1958)을 사용하여 추정될 것이다.

PFS의 중간 효능 분석은 오브리엔-플레밍(O'Brien-Fleming) 유형 분배 함수를 사용하여 문헌 [DeMets and Lan (1994)]의 순차적 모니터링 접근법을 통해 제어된 유형 I 오류로 총 대략 176개의 PFS 사건이 관찰되면 일어날 것이다.

2차 종점. 객관적 반응률 (ORR), 질환 제어율 (DCR), 임상 이익률 (CBR).

객관적 반응률 (ORR)은 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)의 최상의 전체 반응 (BOR)을 달성하는 참가자의 수를 상응하는 치료 부문에 무작위화된 참가자의 총 수로 나눈 것으로서 정의된다. CR 및 PR의 확인은 요구되지 않는다.

질환 제어율 (DCR)은 CR, PR의 BOR, 또는 안정 질환 (SD)을 달성하는 참가자의 수를 상응하는 치료 부문 (ITT 집단)으로 무작위화된 참가자의 총 수로 나눈 것으로서 정의된다. CR 및 PR의 확인은 요구되지 않는다.

임상 이익률 (CBR)은 CR 또는 PR의 BOR, 또는 SD ≥6개월을 달성한 참가자의 수를 상응하는 치료 부문 (ITT 집단)으로 무작위화된 참가자의 총 수로 나눈 것으로서 정의된다. CR 및 PR의 확인은 요구되지 않는다. 각각의 이들 비율에 대해, 점 추정치 및 95% 신뢰 구간 (이항식에 대한 정상 근사치를 사용)은 치료 부문에 의해 계산될 것이다. 치료 부문 사이의 이들 비율을 비교하는 계층화된 시험은 무작위화 계층에 대해 조정하는 코크란-맨텔-헨젤 시험을 사용하여 수행될 것이다.

반응 지속기간 (DoR)은 RECIST 1.1 기준에 따라 CR 또는 PR (어느 것이든 먼저 기록된 것)에 대한 측정 기준이 처음 충족된 날로부터 질환이 재발되거나 또는 문서화된 질환 진행이 관찰된 첫날까지, 또는 문서화된 질환 진행 또는 재발의 부재 하의 임의의 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로서 정의된다.

전체 생존 (OS)은 이 연구에 대한 특정한 초점의 2차 종점이고, 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다. 환자가 데이터 분석 시에 살아있거나 추적 소실된 경우에, OS 데이터는 환자가 살아있는 것으로 공지된 마지막 날에 검열될 것이다.

표 2. 목적 및 종점의 요약

치료 사이클는 28일의 간격으로 정의될 것이다. 28일 사이클 길이는 용량 중단에 상관없이 치료 단계 전반에 걸쳐 유지될 것이다. 참가자는 C1D1에 할당된 치료를 투여하기 시작할 것이다. 풀베스트란트 투여를 위해 28-일 +/- 7-일 사이클을 유지하기 위한 모든 시도가 이루어질 것이다. 지연이 요구되는 경우에, 용량은 조사자 판단에 기초하여 가장 이른 의학적으로 적절한 기회에 재개될 것이다. 투여를 위해 추가의 클리닉 방문이 요구될 수 있다. 치료는 진행, 허용되지 않는 독성 또는 다른 중단 기준이 충족될 때까지 계속될 것이다.

아베마시클립. HR+, HER2- MBC에서의 승인된 적응증에 대해, 3상 연구, MONARCH 2 (Sledge et al. 2017)에 기초하여 풀베스트란트와 조합된 아베마시클립의 권장 출발 용량은 150 mg BID이며, 여기서 풀베스트란트와 조합된 아베마시클립 150 mg BID는 관리가능한 안전성 프로파일을 나타내었고, HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자에서 풀베스트란트/위약과 비교하여 임상적으로 의미있는 PFS 및 OS 이익을 발생시켰다 (Verzenio package insert, 2019; Verzenios SmPC, 2018).

풀베스트란트. 아베마시클립과 조합된 풀베스트란트의 권장 용량은 풀베스트란트의 승인된 단독요법 용량과 일치한다. 연구 참가자는 승인된 현지 라벨에 제공된 투여 정보에 따라 사이클 1의 제1일 및 제15일에, 이어서 사이클 2의 제1일 및 그 이후에 풀베스트란트 500 mg을 IM 투여받을 것이다.

일반적 투여. 아베마시클립 (부문 A) 또는 위약 (부문 B)에 대한 할당은 조사자 및 참가자에게 맹검일 것이다. 맹검 연구 약물은 1일 2회 150 mg의 출발 용량으로 투여될 것이고, 이는 50 mg 정제로서 제공된다. 맹검 연구 약물은 6-8 온스의 물과 함께 매일 동일한 시간에 1일 2회 (적어도 대략 6시간 떨어진 용량으로) 복용되어야 한다. 참가자는 정제를 완전히 삼키고 이를 씹거나 파쇄하지 않도록 지시받아야 한다.

연구중 치료 기간 동안, 참가자는 처음 2 사이클 동안 2주마다 (14 ± 3일), 이어서 사이클 3에 시작하여 단기 추적의 시작까지 매월 (28 ± 7일) 클리닉으로 복귀할 것이다. 이 연구 기간의 지속기간은 환자가 질환 진행 또는 임의의 이유로 인한 중단까지 치료를 유지할 것이기 때문에 미리 정하지 않는다.

종양 반응. RECIST 1.1에 따른 종양 반응은 처음 12개월 동안 대략 8주마다 (사이클 1 제1일에 비해), 및 그 후 참가자가 객관적 질환 진행, 사망 또는 연구 완료 (최종 OS 데이터의 평가 후)일 때까지 대략 12주마다 평가되어야 한다.

단기 및 장기 추적. 연구 개입을 중단하는 참가자는 임상내 단기 추적 방문을 위해 복귀할 것이다. 단기 추적 방문은 모든 연구 치료를 중단하는 결정이 이루어진 후 30일 (±7일)에 일어날 것이다. 단기 추적 방문 후, 모든 참가자는 장기 추적 기간에 들어갈 것이다. 장기 추적은 단기 추적 방문이 완료된 다음 날에 시작하고, 참가자의 사망, 연구 철회 또는 연구 완료까지 계속된다. 장기 추적 방문은 장기 추적 동안 대략 2-3개월마다 (Q60-90D) 일어나야 한다. 이 연구 기간의 지속기간은 참가자가 사망, 연구 철회 또는 연구 완료까지 장기 추적을 유지할 것이기 때문에 미리 정하지 않는다.

조사 부문에서의 치료 (아베마시클립 및 풀베스트란트의 조합)는 내약성이 우수하고 통계적으로 유의한 1차 종점을 달성하고/거나 질환 진행을 지연시킬 것으로 예상된다. 장기간 질환 제어는 또한 세포독성 화학요법에 대한 필요를 지연시킬 수 있다.

참가자 포함 기준.

연구에 포함되기에 적격인 참가자는 하기 포함 기준 모두에 속할 것이다:

연령. 사전 동의서에 서명할 때 ≥18세 (또는 지역 규정에 따라 허용되는 연령 중 더 높은 것).

참가자의 유형 및 질환 특징. 참가자는 HR+, HER2- 유방암의 진단을 받을 것이다. HR+ 질환의 요건을 충족시키기 위해, 면역조직화학 (IHC)은 관련 미국 임상 종양학회 (ASCO)/미국 병리학자 학회 (CAP) 가이드라인 (Hammond et al. 2010)에 정의된 바와 같은 호르몬 수용체 (에스트로겐 수용체 [ER] 또는 프로게스테론 수용체 [PgR]) 중 적어도 1종의 발현을 나타내야 한다. HER2- 질환의 요건을 충족시키기 위해: IHC 또는 계내 혼성화는 초기 진단 시 또는 후속 생검 시, 관련 ASCO/CAP 가이드라인에 정의된 바와 같은 HER2의 과다발현을 입증하지 않아야 한다 (Wolff et al. 2018).

참가자는 치유적 외과적 치료를 받을 수 없는 진행성 질환 또는 전이성 질환을 가질 것이다.

참가자는 (a) 진행성 질환에 대한 초기 요법으로서 CDK4 및 6 억제제 (팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립) 플러스 AI를 사용한 치료 시에, 또는 초기 유방암에 대한 아주반트 요법으로서 투여되는 CDK4 및 6 억제제 (팔보시클립, 리보시클립 또는 아베마시클립) 플러스 ET를 사용한 치료 시에 또는 그 후에 질환 진행 또는 재발의 방사선학적 증거를 가질 것이다.

참가자는 측정가능한 질환 또는 측정불가능하지만 평가가능한 질환을 가질 것이다. 측정가능한, 측정불가능한, 및 평가가능한 질환은 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST 버전 1.1 [v1.1], Eisenhauer et al. 2009)에 따라 정의된다.

참가자는 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 척도 (Oken et al. 1982)에서 0 또는 1의 수행 상태 (PS)를 가질 것이다.

참가자는 ET를 사용한 치료에 적절한 것으로 간주되어야 한다.

참가자는 이전 치료를 중단할 것이고, 잔류 탈모증 및 말초 신경병증을 제외하고는 요법의 급성 효과로부터 적어도 등급 1로 회복될 것이며, 연구 약물을 제공받기 전에 요구되는 요법 휴지 기간은 표 3에 요약된다.

표 3. 선행 치료 휴지 기간

참가자는 표 4에 요약된 것과 같이 적절한 기관 기능을 가져야 한다:

표 4. 혈액 및 간 기능 임계

남성 참가자는 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제, 예컨대 고세렐린 또는 류프롤리드와 함께 호르몬 억제 (매월 제공받고, 사이클 1 제1일로부터 적어도 28일 전에 개시됨)를 사용하는 것에 동의하여야 한다. 남성은 이들이 치료 기간 동안 정자를 공여하는 것을 삼가하는데 동의하는 경우에 적격이다. 풀베스트란트를 받는 남성 참가자에 대한 피임 요건은 승인된 현지 라벨을 따라야 한다.

여성 참가자는 외과적/자연 폐경 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제, 예컨대 고세렐린 또는 류프롤리드로의 난소 억제 (매월 제공받고, 사이클 1 제1일로부터 적어도 28일 전에 개시됨)로 인한 폐경후 상태를 가져야 한다. 외과적/자연 폐경으로 인한 폐경후 상태는 하기 중 적어도 하나를 필요로 한다: (a) 선행 양측 난소절제술, (b) 연령 ≥55세 및 적어도 12개월 동안 무월경 또는 폐경 진단을 받음, 또는 (c) 연령 ≥40세 및 <55세, 적어도 12개월 동안 무월경 (화학요법, 타목시펜, 토레미펜 또는 난소 억제의 부재 하에), 및 폐경후 범위 (≥40 mIU/mL)의 FSH.

가임 여성 (WOCBP)은 스크리닝 방문에서 음성 혈청 임신 검사, 이어서 연구 약물에의 최초 노출 전 48시간 이내에 음성 소변 임신 검사로 치료의 개시 전에 임신에 대해 음성으로 검사되어야 한다. WOCBP는 2가지 형태의 효과적인 피임을 사용하는 것에 동의하여야 하며, 여기서 적어도 하나의 형태는 연구 치료를 받는 동안, 맹검 연구 약물의 마지막 용량 후 3주 동안 및 풀베스트란트의 마지막 용량 후 2년 동안 (또는 현지 승인된 풀베스트란트 라벨에 따라) 임신을 예방하기 위해 고도로 효과적이어야 한다 (1% 미만의 실패율).

배제 기준

참가자는 이들이 특정 의학적 상태를 갖거나 또는 특정 선행 또는 병용 요법을 받고 있는 경우에 배제된다. 참가자는 이들이 현재 임상시험용 제품을 수반하는 임의의 다른 임상 연구 또는 이 연구와 과학적으로 또는 의학적으로 상용성이 아닌 것으로 판단된 임의의 다른 유형의 의료 연구에 등록된 경우에 배제된다. 임신 또는 모유수유 중인 여성은 배제된다. 연구자에 의해 달리 적절한 것으로 간주되지 않는 한, 연구 약물 또는 임의의 부형제 (예를 들어, 락토스)에 대해 공지되거나 의심되는 과민 반응 또는 불내성을 갖는 임의의 환자.

배제되는 의학적 상태는 하기 참가자를 포함한다:

● 내장 전이 위기, 림프관성 확산 또는 연수막 암종증을 갖는 자. 내장 전이 위기는 단순히 내장 전이의 존재가 아니라, 증상 및 징후, 실험실 연구, 및 질환의 급속한 진행에 의해 평가된 바와 같은 중증 기관 기능장애를 암시한다.

● 증후성 또는 비치료 중추 신경계 (CNS) 전이를 갖는 자. 치료된 CNS 전이를 갖는 참가자는

a. 이들이 연구 치료의 제1 용량 ≥28일 전에 선행 요법 (방사선 및/또는 수술 포함)을 완료한 경우,

b. 이들이 연구 치료의 제1 용량 전 적어도 14일 동안 코르티코스테로이드 및/또는 항경련제를 받지 않은 경우, 및

c. 이들의 질환이 동의 전 적어도 28일 동안 무증상이며 또한 반복 영상화에 의해 방사선촬영 상 안정한 경우 (반복 영상화는 연구 스크리닝 동안 수행되어야 함)

에 적격이다.

● 임의의 하기 상태의 마지막 12개월 내의 병력을 갖는 자: 심혈관 병인의 실신, 병리학적 기원의 심실성 부정맥 (심실성 빈맥 및 심실 세동을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 또는 심장 돌발 정지. 예외: 무작위화 전 >30일 동안 제어된 심방 세동을 갖는 환자는 적격이다.

● 연구자의 판단으로, 본 연구에의 참여를 배제할 심각한 기존 의학적 상태(들)를 갖는 자 (예컨대 중증 신장 손상 [예를 들어, 추정 크레아티닌 클리어런스 <30 mL/분], ILD/폐장염의 활성 증상, 휴식시 또는 산소 요법을 필요로 하는 중증 호흡곤란, 위 또는 소장과 관련된 주요 외과적 절제의 병력, 또는 기존 크론병 또는 궤양성 결장염 또는 임상적으로 유의한 설사를 유발하는 기존 만성 상태).

● 최소 3년 동안 요법 없이 완전 완화되지 않는 한, 임의의 다른 암의 병력 (비흑색종 피부암 또는 자궁경부의 상피내 암종 제외)을 갖는 자.

● 공지된 활성 전신 감염 (예를 들어, 전신 요법을 필요로 하는 박테리아, 진균 또는 검출가능한 바이러스 감염)을 갖는 자.

a) 비제어된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 또는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 정의 질병을 갖는 참가자는 적격이 아니다. 공지된 HIV 감염 및 CD4+ T-세포 (CD4+) 카운트 ≥350개 세포/μL를 갖는 참가자는 적격이다.

b) B형 간염을 갖는 참가자는 바이러스 로드가 정량화 수준 미만이 아닌 한 적격이지 않다.

c) 공지된 C형 간염을 갖는 참가자는 이들이 치유적 항바이러스 요법을 완료하고 바이러스 로드가 정량화 수준 미만이 아닌 한 적격이 아니다.

d) HIV, 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19), B형 간염 또는 C형 간염에 대한 스크리닝은 요구되지 않는다.

배제되는 선행 또는 병용 요법은 하기 참가자를 포함한다:

● 질환 재발/진행과 연구 스크리닝 사이에 임의의 중간 라인의 전신 요법을 받은 자.

● 진행성 또는 전이성 질환에 대한 1 초과의 라인의 요법을 받은 자.

● MBC에 대한 화학요법으로의 선행 치료를 받은 자.

● 명시된 것 이외의 임의의 CDK4 및 6 억제제-기반 요법으로의 선행 치료를 받은 자. 1 초과의 세팅 (예를 들어, 아주반트 및 이어서 전이성)에서 CDK4 및 6 억제제를 사용한 선행 치료는 허용되지 않는다.

● 풀베스트란트, 임의의 임상시험용 ER-지정 요법 (SERD 및 비-SERD 포함), 임의의 PI3K-, mTOR-, 또는 AKT-억제제를 사용한 선행 치료를 받은 자.

● 연구자의 판단에 따라, 요법이 승인되고 이용가능한 현지에서 PARP 억제제에 적절한 공지된 병원성 배선 돌연변이를 갖는 자.

● 무작위화 <7일 전에 비스포스포네이트 또는 승인된 RANK 리간드 (RANK-L) 표적화 작용제 (예를 들어 데노수맙)를 개시한 자.

● 공동 외인성 생식 호르몬 요법 (예를 들어, 피임약, 호르몬 대체 요법, 또는 메게스트롤 아세테이트)을 받고 있는 자. 마지막 용량과 무작위화 사이의 적절한 휴약 기간은 연구자의 의학적 판단을 따른다 (예를 들어, 7일 또는 반감기 제거 규칙의 5배 적용). 주: 국소 질 에스트로겐 요법은 모든 다른 비-호르몬 옵션이 소진된 경우에 허용된다.

● 자가 또는 동종 줄기 세포 이식을 받은 자.

Claims (43)

1. CDK4 및 6 억제제를 풀베스트란트와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, CDK4 및 6 억제제-함유 요법으로 이전에 치료된 호르몬 수용체-양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 (HER2-) 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자를 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 아베마시클립, 팔보시클립 또는 리보시클립을 포함하는 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 아베마시클립을 포함하는 것인 방법.
4. 제2항에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 팔보시클립을 포함하는 것인 방법.
5. 제2항에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 리보시클립을 포함하는 것인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 초기 유방암의 아주반트 치료를 위한 내분비 요법과 CDK4 및 6 억제제의 조합인 방법.
7. 제6항에 있어서, 선행 아주반트 치료가 타목시펜 및 아로마타제 억제제로부터 선택된 내분비 요법을 포함하는 것인 방법.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 선행 아주반트 치료가 재발 위험이 높은 환자에게 투여된 것인 방법.
9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 아주반트 치료가 FDA 승인된 시험에 의해 결정 시 Ki-67 점수 ≥20%를 갖는 환자에게 투여된 것인 방법.
10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 진행성 또는 전이성 유방암의 초기 치료를 위한 내분비 요법과 CDK4 및 6 억제제의 조합인 방법.
11. 제10항에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 아로마타제 억제제와 조합하여 투여된 것인 방법.
12. 제11항에 있어서, CDK4 및 6 억제제-함유 요법과 조합하여 이전에 투여된 아로마타제 억제제가 레트로졸, 아나스트로졸 또는 엑세메스탄을 포함하는 것인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 아베마시클립, 팔보시클립 및 리보시클립으로부터 선택된 CDK4 및 6 억제제를 풀베스트란트와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법.
14. 제13항에 있어서, CDK4 및 6 억제제가 아베마시클립인 방법.
15. 제13항에 있어서, CDK4 및 6 억제제가 팔보시클립인 방법.
16. 제13항에 있어서, CDK4 및 6 억제제가 리보시클립인 방법.
17. 제14항에 있어서, 아베마시클립을 각각의 28일 사이클의 제1-28일에 1일 2회 150 mg 경구 용량으로서 투여하는 것을 포함하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 풀베스트란트가 제1 28일 사이클 (사이클 1)의 제1일 및 제15일, 및 제2 및 임의의 후속 28일 사이클 (사이클 2 및 후속 사이클)의 제1일에 500 mg 근육내 용량으로서 투여되는 것인 방법.
19. 아베마시클립, 리보시클립 및 팔보시클립으로부터 선택된 CDK4 및 6 억제제-함유 요법으로 이전에 치료된 호르몬 수용체-양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 (HER2-) 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 유효량의 아베마시클립을 풀베스트란트와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 아베마시클립은 각각의 28일 사이클의 제1-28일에 150 mg 경구 용량으로서 1일 2회 투여되고, 풀베스트란트는 제1 28일 사이클의 제1일 및 제15일, 및 제2 및 임의의 후속 28일 사이클의 제1일에 500 mg 근육내 용량으로서 투여되는 것인 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 무진행 생존을 제공하기에 충분한 시간 동안 이루어지는 것인 방법.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 성인 남성 또는 성인 폐경전, 폐경전후 또는 폐경후 여성인 방법.
22. 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법 후 호르몬 수용체 양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-), 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료를 위한, 풀베스트란트와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 CDK4 및 6 억제제.
23. 제22항에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 아베마시클립, 팔보시클립 또는 리보시클립을 포함하는 것인 CDK4 및 6 억제제.
24. 제23항에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 아베마시클립을 포함하는 것인 CDK4 및 6 억제제.
25. 제23항에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 팔보시클립을 포함하는 것인 CDK4 및 6 억제제.
26. 제23항에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 리보시클립을 포함하는 것인 CDK4 및 6 억제제.
27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 초기 유방암의 아주반트 치료를 위한 내분비 요법과 CDK 4/6 억제제의 조합인 CDK4 및 6 억제제.
28. 제27항에 있어서, 선행 아주반트 치료가 타목시펜 및 아로마타제 억제제로부터 선택된 내분비 요법을 포함하는 것인 CDK4 및 6 억제제.
29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 선행 아주반트 치료가 재발 위험이 높은 환자에게 투여된 것인 CDK4 및 6 억제제.
30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 아주반트 치료가 FDA 승인된 시험에 의해 결정 시 Ki-67 점수 ≥20%를 갖는 환자에게 투여된 것인 CDK4 및 6 억제제.
31. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 진행성 또는 전이성 유방암의 초기 치료를 위한 내분비 요법과 CDK4 및 6 억제제의 조합인 CDK4 및 6 억제제.
32. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 이전의 CDK4 및 6 억제제-함유 요법이 진행성 또는 전이성 유방암의 초기 치료를 위한 아로마타제 억제제와 CDK4 및 6 억제제의 조합인 CDK4 및 6 억제제.
33. 제32항에 있어서, 아로마타제 억제제가 레트로졸, 아나스트로졸 또는 엑세메스탄으로부터 선택되는 것인 CDK4 및 6 억제제.
34. 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 풀베스트란트와 조합되어 투여되는 CDK4 및 6 억제제가 아베마시클립, 팔보시클립 및 리보시클립으로부터 선택되는 것인 CDK4 및 6 억제제.
35. 제34항에 있어서, CDK4 및 6 억제제가 아베마시클립인 CDK4 및 6 억제제.
36. 제34항에 있어서, CDK4 및 6 억제제가 팔보시클립인 CDK4 및 6 억제제.
37. 제34항에 있어서, CDK4 및 6 억제제가 리보시클립인 CDK4 및 6 억제제.
38. 제35항에 있어서, 아베마시클립을 각각의 28일 사이클의 제1-28일에 1일 2회 150 mg 경구 용량으로서 투여하는 것을 포함하는 CDK4 및 6 억제제.
39. 제38항에 있어서, 풀베스트란트가 제1 28일 사이클 (사이클 1)의 제1일 및 제15일, 및 제2 및 임의의 후속 28일 사이클 (사이클 2 및 후속 사이클)의 제1일에 500 mg 근육내 용량으로서 투여되는 것인 CDK4 및 6 억제제.
40. 아베마시클립 및 타목시펜 또는 아로마타제 억제제의 조합의 선행 요법 시에 또는 그 후에 질환 재발을 갖는 호르몬 수용체 양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-) 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료를 위한, 풀베스트란트와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 아베마시클립으로서, 여기서 아베마시클립은 각각의 28일 사이클의 제1-28일에 150 mg 경구 용량으로서 1일 2회 투여되고, 풀베스트란트는 제1 28일 사이클의 제1일 및 제15일, 및 제2일 및 임의의 후속 28일 사이클의 제1일에 500 mg 근육내 용량으로서 투여되는 것인 아베마시클립.
41. 제22항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 무진행 생존을 제공하기에 충분한 시간 동안 이루어지는 것인 CDK4 및 6 억제제 또는 아베마시클립.
42. 제22항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 성인 남성 또는 성인 폐경전, 폐경전후 또는 폐경후 여성인 CDK4 및 6 억제제.
43. 선행 CDK4 및 6 억제제-함유 요법 후 호르몬 수용체 양성 (HR+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-), 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료를 위한 의약의 제조에서의 CDK4 및 6 억제제의 용도로서, 여기서 의약은 풀베스트란트와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인 용도.