KR20240050362A

KR20240050362A - 바이러스 증식 억제 작용을 갖는 뉴클레오사이드 유도체 및 그들의 프로드러그

Info

Publication number: KR20240050362A
Application number: KR1020247008024A
Authority: KR
Inventors: 잇세이 가토; 마사토 가네다; 마사요시 미야가와; 료타 야마모토
Original assignee: 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Priority date: 2021-08-20
Filing date: 2022-08-19
Publication date: 2024-04-18
Also published as: JPWO2023022216A1; PE20240654A1; EP4389750A1; US20250170155A1; CN118119624A; CA3229752A1; EP4389750A4; CO2024003018A2; MX2024002116A; WO2023022216A1; IL310854A; AU2022331233A1

Abstract

본 발명은, 이하의 식(I)로 표시되는 화합물을 제공한다.

(식 중, A는 염기 등이고; R¹은 수소 등이고; R²는 수소 등이고; R³은 수소 등이고; R^4a는 수소 등이고; R^4b는 수소 등이고; R⁵는 수소 등이고; R⁶은 수소 등이다)

Description

바이러스 증식 억제 작용을 갖는 뉴클레오사이드 유도체 및 그들의 프로드러그

본 발명은, 바이러스 RNA 폴리머라제 저해 활성 또는 바이러스 증식 저해 작용, 및 바이러스 감염의 치료에 사용하는 데 적합한, 아자당 또는 당을 함유하는 뉴클레오사이드 유도체 및 그 프로드러그, 그들의 제약상 허용되는 염, 및 그들을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

바이러스는, 포유류 및 특히 인간을 포함한 동물에 있어서의 많은 감염증의 원인이다. 세균의 감염과는 달리, 바이러스 감염의 예방과 치료에 효과적인 약제는 비교적 소수이다. 바이러스 게놈 전사, 번역, 및 복제를 포함하는 바이러스성 질환의 생태학은, 지금은 잘 이해되고 있다. RNA 의존성 RNA 폴리머라제는, 모든 RNA 바이러스에 코딩된 바이러스 게놈 복제에 필수인 효소이다. 이 효소는, 소정의 RNA 주형에 상보적인 RNA쇄의 합성을 촉매한다. 바이러스의 복제는 RNA 폴리머라제에 의존하므로, 이 효소는, 새로운 항바이러스성 화합물의 개발에 있어서의 전망 있는 표적이다.

이하에 기재하는 바이러스로 한정되지 않지만, 예를 들어 인플루엔자 바이러스 유래 효소인 RNA 의존성 RNA 폴리머라제(이하, RdRp로 한다)는, 바이러스 게놈의 복제에 필수적인 효소이며, 인플루엔자 바이러스의 형·아형간에서의 보존성이 높은 아미노산 서열이기 때문에, 폭넓은 형·아형에 효과를 나타내는 항인플루엔자약의 타겟으로 적합하다고 생각되고 있다. 인플루엔자 바이러스의 RdRp는, PB1 영역에 활성 중심을 갖는 단백 복합체이다. RdRp는, 마이너스(-) 1본쇄의 게놈 RNA(vRNA)를 주형으로, mRNA에의 전사와, 자손 vRNA를 복제하는 중간 산물인 플러스쇄 상보 RNA를 합성한다. 즉 RdRp를 저해하는 물질은, 바이러스 게놈의 복제를 저해함으로써 바이러스 단백질의 합성을 저해한 결과, 바이러스의 증식을 저해한다고 생각된다.

인플루엔자 바이러스 유래의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 저해하는 화합물로서는, 파비피라비르(Favipiravir; 비특허문헌 1∼2)가 임상에서 승인되어 있지만, 최기형성 리스크 등의 안전면에 과제가 있어, 그 사용(신형 또는 재흥형 인플루엔자 바이러스 감염증(단, 다른 항인플루엔자 바이러스약이 무효 또는 효과 불충분한 것에 한한다)은 한정적이다. 그 외, N-하이드록시시티딘(비특허문헌 3∼4) 및 근년 특허문헌에 기재된 화합물 등이 보고되어 있지만, 아직 임상에서 항인플루엔자약으로서 사용되는 데에는 이르고 있지 않다.

또한, SARS-CoV-2 유래 효소인 RNA 의존성 RNA 폴리머라제(이하, RdRp로 한다)는, 바이러스 게놈의 복제에 필수적인 효소이며, 바이러스간에서의 보존성이 높은 아미노산 서열이기 때문에, 종래형 및 다양한 신규 변이형의 바이러스에 대한 치료약의 타겟으로 적합하다고 생각되고 있다. RdRp는, 바이러스가 코딩하는 3종류의 nsp 단백질(nsp7, nsp8, nsp12)로 이루어지는 복합체 효소이다. RdRp는, (＋)쇄의 바이러스 게놈으로부터 (-)쇄 RNA를 합성하고, 더욱이 (-)쇄를 주형으로 (＋)쇄 게놈 RNA가 복제된다. 즉 RdRp를 저해하는 물질은, 바이러스 게놈의 복제를 저해함으로써 바이러스 단백질의 합성을 저해한 결과, 바이러스의 증식을 저해한다고 생각된다.

SARS-CoV-2 유래의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 저해하는 화합물로서는, 렘데시비르(Remdesivir; 비특허문헌 5∼6)가 임상에서 승인되어 있지만, 정맥내 주사약이고, 그 사용(산소 보급을 필요로 하고, 폐렴을 갖는 성인 및 청년(연령 12세 이상이고 체중 40kg 이상)의 COVID-19 환자)은 한정적이다. 그 외, 파비피라비르(Favipiravir; 비특허문헌 7∼8), N-하이드록시시티딘(비특허문헌 9∼11), AT-527(비특허문헌 12) 및 근년 특허문헌에 기재된 화합물 등이 보고되어 있지만, 아직 임상에서 항SARS-CoV-2약으로서 사용되는 데에는 이르고 있지 않다.

그 외 특허문헌 1∼34에는, 아자당 또는 당을 함유하는 뉴클레오사이드 유도체가 기재되어 있다.

국제 공개 제99/019338호 팸플릿 US 제6066722호 명세서 국제 공개 제2002/018371호 팸플릿 국제 공개 제2003/080620호 팸플릿 국제 공개 제2006/002231호 팸플릿 국제 공개 제2007/069924호 팸플릿 국제 공개 제2012/074912호 팸플릿 국제 공개 제2013/158746호 팸플릿 국제 공개 제2014/078778호 팸플릿 국제 공개 제2014/186465호 팸플릿 국제 공개 제2018/199048호 팸플릿 국제 공개 제2018/230479호 팸플릿 국제 공개 제2019/140365호 팸플릿 국제 공개 제2004/096286 국제 공개 제2016/069825 국제 공개 제2016/069826 국제 공개 제2016/069827 CN 제112010916호 명세서 CN 제112062800호 명세서 국제 공개 제2008/141079호 팸플릿 국제 공개 제2008/089105호 팸플릿 국제 공개 제2021/040356호 팸플릿 국제 공개 제2014/035140호 팸플릿 국제 공개 제2010/002877호 팸플릿 국제 공개 제2012/037038호 팸플릿 국제 공개 제2016/069975호 팸플릿 CN 제112778310호 명세서 국제 공개 제2015/069939호 팸플릿 국제 공개 제2015/148746호 팸플릿 국제 공개 제2014/093924호 팸플릿 국제 공개 제2003/093290호 팸플릿 국제 공개 제2005/123087호 팸플릿 국제 공개 제2006/050161호 팸플릿 EP 제71227호 명세서

American Society for Microbiology Antimicrobial Agents and Chemotherapy Volume 46, Issue 4, April 2002, 977-981 Antiviral Chemistry & Chemotherapy 14, 235-241 American Society for Microbiology Antimicrobial Agents and Chemotherapy Volume 62, Issue 8, August 2018 Toots et al., Sci. Transl. Med. 11, eaax5866 (2019) 23 October 2019 n engl j med, Volume 383, No. 19, November 5, 2020, Pages 1813 n engl j med, Volume 384, NO. 9, March 4, 2021, Pages 795 Q. Cai et al. Engineering 6 (2020) 1192-1198 NATURE COMMUNICATIONS (2021) 12, 1735, 1-13 Sheahan et al., Sci. Transl. Med. 12, eabb5883 (2020), 1-15 Nature Microbiology, VOL 6, January 2021, 11-18 NATURE COMMUNICATIONS (2021), 12, 2295, 1-8 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 2021 Volume 65 Issue 4 e02479-20

본 발명의 목적은, 바이러스 RNA 폴리머라제 저해 활성 또는 바이러스 증식 저해 작용, 및 바이러스 감염의 치료에 사용하는 데 적합한 화합물을 제공하는 것에 있다. 바람직하게는, 본 발명은, 인플루엔자 바이러스 및/또는 코로나 바이러스 증식 저해 작용을 갖는 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 목적은, 생체에의 투여(예를 들어, 경구 투여)에 이용하는 화합물을 프로드러그화하는 것에 의해, 투여 후에 효율 좋게 체내에 흡수되어, 높은 약리 효과를 나타내는 화합물을 제공하는 것에 있다.

더욱이, 본 발명의 다른 목적은, 기존 약과 비교하여 감수성 저하주의 출현 빈도가 적은 화합물을 제공한다.

본 발명은, 이하에 관한 것이다.

[1] 식(I):

[화학식 1]

(식 중,

A는, 이하의 어느 하나의 식:

[화학식 2]

(식 중,

R^A1, R^B1 및 R^E1은, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H

(식 중, R^a1은, 수소이고, R^a2는, 수소, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬이고, R^a3은, 수소 또는 하이드록시이다)이고;

치환기군 α: 할로젠, 하이드록시, 알킬, 및 하이드록시알킬;

치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;

치환기군 γ: 알킬;

R^A2, R^B2, R^C2 및 R^E2는, 각각 독립적으로, 수소이고;

R^A3, R^B3, R^C3 및 R^E3은, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 아미노 또는 알킬이고;

R^E4는, 수소이고;

R^A5, R^B5 및 R^C5는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R^A6, R^B6 및 R^C6은, 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 알킬카보닐, 또는 프로드러그를 형성하는 기이다)으로 표시되는 기이고;

R¹은, 수소, 프로드러그를 형성하는 기, 또는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기:

[화학식 3]

이고;

R²는, 수소, 할로젠, C1-C3알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일, 할로C1-C3알킬, 할로C2-C3알켄일, 또는 할로C2-C3알킨일이고;

R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R^4a는, 수소, 하이드록시, 또는 할로젠이고;

R^4b는, 수소, 할로젠, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C2-C3알켄일, 또는 C2-C3알킨일이고;

R⁵는, 수소, C1-C3알킬, C2-C3알켄일, 또는 C2-C3알킨일이고;

R⁶은, 수소, C1-C3알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기이다)로 표시되는 화합물(단, 이하의 화합물:

[화학식 4]

을 제외한다.) 또는 그 제약상 허용되는 염.

[2] 식:

[화학식 5]

(식 중,

A는, 이하의 어느 하나의 식:

[화학식 6]

(식 중,

R^A1 및 R^B1은, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H

치환기군 α: 할로젠, 하이드록시, 알킬, 및 하이드록시알킬;

치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;

R^A2 및 R^B2는, 수소이고;

R^A3 및 R^B3은, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 또는 알킬이고;

R^A5 및 R^B5는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R^A6 및 R^B6은, 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 알킬카보닐, 또는 프로드러그를 형성하는 기이다)으로 표시되는 기이고;

[화학식 7]

이고;

R²는, 수소이고;

R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R^4a는, 하이드록시이고;

R^4b는, 수소이고;

R⁵는, 수소이고;

R⁶은, 수소, C1-C3알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기이다)로 표시되는, [1]에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[3] R^A6 및 R^B6은, 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 또는 알킬카보닐이고;

R³은, 수소이고;

R⁶은, 수소, 또는 C1-C3알킬인, [2]에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[4] A가, 이하의 어느 하나의 식:

[화학식 8]

(식 중,

R^A1 및 R^B1은, 각각 독립적으로, 하이드록시, 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), 및 -C(=NR^a3)-NH₂,

(식 중, R^a1은, 수소이고, R^a2는, 수소, 사이아노메틸이고, R^a3은, 수소 또는 하이드록시이다)이고;

치환기군 α: 불소, 및 C1-C3알킬;

R^A3 및 R^B3은, 각각 독립적으로, 수소, 또는 불소이다)으로 표시되는 기인, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[5] R^A1 및 R^B1이, 하이드록시, 5원의 방향족 헤테로환식기, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-NH₂, 및 -C(=NOH)-NH₂인, [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[6] A가, 이하의 어느 하나의 식:

[화학식 9]

(식 중,

R^A1 및 R^B1은, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 하이드록시, -B(OH)₂, 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 사이아노메틸, 하이드록시로 치환된 C1-C3알킬, 또는 이하의 식: -C(=NOH)-H이고;

치환기군 α: C1-C3알킬;

R^A3 및 R^B3은, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 또는 메틸이다)으로 표시되는 기인, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[7]

R^A1 및 R^B1이, 불소, 5-6원의 방향족 헤테로환식기, 사이아노메틸, 또는 이하의 식: -C(=NOH)-H인, [1], [2], [3], 및 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[8] 이하의 식으로 표시되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[화학식 10]

[화학식 11]

(식 중, R¹은 수소, 프로드러그를 형성하는 기, 또는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기:

[화학식 12]

이다.)

[9] 식(II):

[화학식 13]

(식 중,

R^B1은, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H

치환기군 α: 할로젠, 및 알킬;

치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;

치환기군 γ: 알킬;

R^B4는, 수소이고;

R^B3은, 수소, 할로젠, 아미노, 또는 알킬이고;

R^B5는, 수소, 알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R^B6은, 수소, 하이드록시, 알킬카보닐, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

[화학식 14]

이고;

R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R^4a는, 수소, 하이드록시, 또는 할로젠이고;

R⁵는, 수소, 또는 사이아노이다)로 표시되는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염.

[10] 식(II-a2-1):

[화학식 15]

(식 중,

R^B1은, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H

치환기군 α: 할로젠, 및 알킬;

치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;

R^B2는, 수소이고;

R^B3은, 수소, 할로젠, 또는 알킬이고;

R^B5는, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

[화학식 16]

이고;

R²는, 수소, 또는 할로젠이고;

R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R^4a는, 하이드록시, 또는 할로젠이고;

R^4b는, 수소, 또는 할로젠이고;

[11] 이하의 식으로 표시되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[화학식 17]

[화학식 18]

이다.)

[12]

R¹ 및 R³의 프로드러그를 형성하는 기가, 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

c) -C(=O)-L-O-P^R0,

d) -C(=O)-L-S-P^R0,

e) -C(=O)-L-N(-P^R2)₂,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

h) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-P^R5,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

j) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-P^R5,

k) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂, 및

n) -P(=O)(-N(-P^R8)₂)₂,

R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, R^C6, 및 R⁶의 프로드러그를 형성하는 기가, 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

g) -C(=O)-O-P^R0,

o) -C(=O)-O-L-P^R1,

p) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R0, 및

q) -C(P^R4)₂-P^R1,

혹은

R¹ 및 R³의 프로드러그를 형성하는 기가, 하나로 되어, 식: -P(=O)(-OP^R7)-를 형성해도 되고,

R¹ 및 R⁶의 프로드러그를 형성하는 기가, 하나로 되어, 식: -P(=O)(-OP^R7)-, 또는 -P(=O)(-N(-P^R8)₂)-를 형성해도 되고,

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R0은, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,

P^R1은, 각각 독립적으로, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,

P^R2는, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고, 혹은

2개의 P^R2가 결합하는 원자와 하나로 되어 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 헤테로환을 형성해도 되고,

P^R3은, 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환기군 C로 치환되어 있어도 되는 알킬이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

P^R5는, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,

P^R6은, 각각 독립적으로, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,

P^R7은, 각각 독립적으로, 수소, 치환기군 D로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 나프틸이고, 혹은,

2개의 P^R7이 결합하는 원자와 하나로 되어 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 헤테로환을 형성해도 되고,

P^R8은, 각각 독립적으로, 수소, 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 알킬이고,

치환기군 A: 할로젠;

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 C: 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기, 및 알킬싸이오;

치환기군 D: 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬옥시, 알킬옥시, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬싸이오, 및 알킬카보닐싸이오;

치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 F: 탄소환식기, 헤테로환식기, 할로젠, 및 알킬옥시카보닐;

치환기군 G: 할로젠, 및 사이아노인, [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[13] R³, R⁶, R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,

R¹이, 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂,

[화학식 19]

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R0은, 각각 독립적으로, 알킬, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

P^R7은, 각각 독립적으로, 수소, 치환기군 D로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 페닐이고,

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 D: 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬옥시, 및 알킬옥시;

치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 F: 알킬옥시카보닐;

[14] R³, R⁶, R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,

R¹이, 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

[화학식 20]

L은, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R0은, 알킬, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기이고,

P^R1은, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기이고,

치환기군 B: 하이드록시, 및 알킬인, [13]에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[15] R¹, R³, R⁶, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,

R^A5, R^B5 및 R^C5가, 각각 독립적으로, 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

P^R0은, 각각 독립적으로, 알킬인, [1]∼[7] 및 [9]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[16] R¹, R³, R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,

R⁶이, 각각 독립적으로, 수소, 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

P^R0은, 알킬인, [1], [2], [4]∼[7] 및 [9]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[17] [1]∼[16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.

[18] 항바이러스제인, [17]에 기재된 의약 조성물.

[19] [1]∼[16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 항바이러스제.

[20] [1]∼[16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 바이러스 감염증의 치료 및/또는 예방 방법.

[21] 바이러스 감염증의 치료의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, [1]∼[16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[1＇] 식(I):

[화학식 21]

(식 중,

A는, 이하의 어느 하나의 식:

[화학식 22]

(식 중,

R^A1, R^B1 및 R^E1은, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H

치환기군 α: 할로젠, 및 알킬;

치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;

치환기군 γ: 알킬;

R^A2, R^B2, R^C2 및 R^E2는, 각각 독립적으로, 수소이고;

R^E4는, 수소이고;

R¹은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R^4a는, 수소, 하이드록시, 또는 할로젠이고;

R⁵는, 수소, C1-C3알킬, C2-C3알켄일, 또는 C2-C3알킨일이고;

[화학식 23]

을 제외한다.) 또는 그 제약상 허용되는 염.

[2＇] 식:

[화학식 24]

(식 중,

A는, 이하의 어느 하나의 식:

[화학식 25]

(식 중,

R^A1 및 R^B1은, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H(식 중, R^a1은, 수소이고, R^a2는, 수소, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬이고, R^a3은, 수소 또는 하이드록시이다)이고;

치환기군 α: 할로젠, 및 알킬;

치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;

R^A2 및 R^B2는, 수소이고;

R¹은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R²는, 수소이고;

R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R^4a는, 하이드록시이고;

R^4b는, 수소이고;

R⁵는, 수소이고;

R⁶은, 수소, C1-C3알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기이다)로 표시되는, [1＇]에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[3＇] R^A6 및 R^B6은, 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 또는 알킬카보닐이고;

R³은, 수소이고;

R⁶은, 수소, 또는 C1-C3알킬인, [2＇]에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[4＇] A가, 이하의 어느 하나의 식:

[화학식 26]

(식 중,

치환기군 α: 불소, 및 C1-C3알킬;

R^A3 및 R^B3은, 각각 독립적으로, 수소, 또는 불소이고;

그 외의 기호는, [1＇]와 동일한 의의)으로 표시되는 기인, [1＇]∼[3＇] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[5＇] R^A1 및 R^B1이, 하이드록시, 5원의 방향족 헤테로환식기, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-NH₂, 및 -C(=NOH)-NH₂인, [1＇]∼[4＇] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[6＇] A가, 이하의 어느 하나의 식:

[화학식 27]

(식 중,

치환기군 α: C1-C3알킬;

R^A3 및 R^B3은, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 또는 메틸이고;

[7＇] R^A1 및 R^B1이, 불소, 5-6원의 방향족 헤테로환식기, 사이아노메틸, 또는 이하의 식: -C(=NOH)-H인, [1＇], [2＇], [3＇], 및 [6＇] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[8＇] 이하의 식으로 표시되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[화학식 28]

[화학식 29]

(식 중, R¹은 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이다.)

[9＇] 식(II):

[화학식 30]

(식 중,

치환기군 α: 할로젠, 및 알킬;

치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;

치환기군 γ: 알킬;

R^B2는, 수소이고;

R^B3은, 수소, 할로젠, 아미노, 또는 알킬이고;

R^B5는, 수소, 알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R¹은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R^4a는, 수소, 하이드록시, 또는 할로젠이고;

[10＇] 식(II-a2-1):

[화학식 31]

(식 중,

치환기군 α: 할로젠, 및 알킬;

치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;

R^B2는, 수소이고;

R^B3은, 수소, 할로젠, 또는 알킬이고;

R^B5는, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R¹은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R²는, 수소, 또는 할로젠이고;

R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;

R^4a는, 하이드록시, 또는 할로젠이고;

R^4b는, 수소, 또는 할로젠이고;

[11＇] 이하의 식으로 표시되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[화학식 32]

(식 중, R¹은 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이다.)

[12＇] R¹ 및 R³의 프로드러그를 형성하는 기가, 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

c) -C(=O)-L-O-P^R0,

d) -C(=O)-L-S-P^R0,

e) -C(=O)-L-N(-P^R2)₂,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

h) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-P^R5,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

j) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-P^R5,

k) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂, 및

n) -P(=O)(-N(-P^R8)₂)₂,

a) -C(=O)-P^R0,

g) -C(=O)-O-P^R0,

o) -C(=O)-O-L-P^R1,

p) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R0, 및

q) -C(P^R4)₂-P^R1,

혹은

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

치환기군 A: 할로젠;

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 C: 탄소환식기, 헤테로환식기, 및 알킬싸이오;

치환기군 D: 탄소환식기, 헤테로환식기, 알킬옥시, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬싸이오, 및 알킬카보닐싸이오;

치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 F: 탄소환식기, 헤테로환식기, 할로젠, 및 알킬옥시카보닐인, [1＇]∼[11＇] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[13＇] R³, R⁶, R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,

R¹이, 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂,

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

P^R7은, 각각 독립적으로, 수소, 탄소환식기이고,

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 F: 알킬옥시카보닐인, [1＇]∼[11＇] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[14＇] R³, R⁶, R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,

R¹이, 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

L은, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R1은, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기이고,

치환기군 B: 하이드록시, 및 알킬인, [13＇]에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[15＇] R¹, R³, R⁶, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,

R^A5, R^B5 및 R^C5, 가, 각각 독립적으로, 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

P^R0은, 각각 독립적으로, 알킬인, [1＇]∼[7＇] 및 [9＇]∼[10＇] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[16＇] R¹, R³, R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,

R⁶이, 각각 독립적으로, 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

P^R0은, 알킬인, [1＇], [2＇], [4＇]∼[7＇] 및 [9＇]∼[10＇] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[17＇] [1＇]∼[16＇] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.

[18＇] 항바이러스제인, [17＇]에 기재된 의약 조성물.

[19＇] [1＇]∼[16＇] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 항바이러스제.

본 발명은, 추가로 프로드러그 화합물을 이용한 바이러스 감염증의 치료법 또는 예방법을 제공한다. 본 발명은, 추가로 프로드러그 화합물의 활성체 화합물을 제공한다. 해당 활성체 화합물은, 항바이러스제 또는, 해당 프로드러그 화합물의 중간체로서 유용하다.

본 발명에 따른 화합물은, 바이러스 증식 저해 작용을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은, 프로드러그이고, 투여 후, 체내에서 바이러스 복제 저해 작용을 갖는 활성체 화합물이 되기 때문에, 바이러스 감염증의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.

이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 언급이 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.

「로 이루어지는」이라고 하는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다.

「포함하는」이라고 하는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.

이하, 본 발명에 대해 실시형태를 나타내면서 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들어, 영어의 경우는 「a」, 「an」, 「the」 등)는, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다.

또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당 상기 분야에서 통상 이용되는 의미로 이용되는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학기술 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함시켜)가 우선한다.

「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 및 아이오딘 원자를 포함한다. 특히 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.

「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4, 가장 바람직하게는 탄소수 1∼3의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.

「알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸을 들 수 있다.

「알켄일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2∼15, 바람직하게는 탄소수 2∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4, 가장 바람직하게는 탄소수 2∼3의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 프렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 운데센일, 도데센일, 트라이데센일, 테트라데센일, 펜타데센일 등을 들 수 있다.

「알켄일」의 바람직한 태양으로서, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 에텐일, n-프로펜일 등을 들 수 있다.

「알킨일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2∼10, 바람직하게는 탄소수 2∼8, 더 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4, 가장 바람직하게는 탄소수 2∼3의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 추가로 임의의 위치에 이중 결합을 갖고 있어도 된다. 예를 들어, 에틴일, 프로필일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일, 노닌일, 데신일 등을 포함한다.

「알킨일」의 바람직한 태양으로서, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 에틴일, 프로핀일 등을 들 수 있다.

「알킬렌」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 2가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.

「탄소환식기」란, 탄소수 3∼20, 바람직하게는 탄소수 3∼16, 보다 바람직하게는 탄소수 4∼12의 탄소환식기를 의미하고, 방향족 탄소환식기 및 비방향족 탄소환식기를 포함한다.

「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환식기」의 하나의 태양으로서, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 들 수 있다. 다른 태양으로서, 페닐을 들 수 있다.

「방향족 탄소환」이란, 상기 「방향족 탄소환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.

「비방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소기 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소기를 의미한다. 2환 이상의 「비방향족 탄소환식기」는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.

더욱이, 「비방향족 탄소환식기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.

[화학식 33]

단환의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 4∼8이다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 8∼20이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 8∼16이다. 예를 들어, 인단일, 인덴일, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환」이란, 상기 「비방향족 탄소환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.

「헤테로환식기」로서는, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 방향족 헤테로환식기 및 비방향족 헤테로환식기를 포함한다.

「헤테로환」이란, 상기 「헤테로환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.

「방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 방향족 환식기를 의미한다.

2환 이상의 방향족 헤테로환식기는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함하고, 해당 결합손은 어느 환에 갖고 있어도 된다.

단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 5원 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등을 들 수 있다. 6원 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 등을 들 수 있다.

2환의 방향족 헤테로환식기로서는, 8∼10원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 9원 또는 10원이다. 예를 들어, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다. 9원 방향족 헤테로환식기로서는, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퓨린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조퓨란일, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다. 10원 방향족 헤테로환식기로서는, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 프테리딘일, 피라지노피리다진일 등을 들 수 있다.

3환 이상의 방향족 헤테로환식기로서는, 13∼15원이 바람직하다. 예를 들어, 카바졸릴, 아크리딘일, 잔텐일, 페노싸이아진일, 페녹사싸이인일, 페녹사진일, 다이벤조퓨릴 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환」이란, 상기 「방향족 헤테로환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.

「비방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 비방향족 환식기를 의미한다. 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」, 및/또는 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 각각의 환이 축합한 것, 더욱이, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에, 상기 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함하고, 해당 결합손은 어느 환에 갖고 있어도 된다.

더욱이, 「비방향족 헤테로환식기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.

[화학식 34]

단환의 비방향족 헤테로환식기로서는, 3∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다.

3원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 싸이이란일, 옥시란일, 아지리딘일을 들 수 있다. 4원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 옥세탄일, 아제티딘일을 들 수 있다. 5원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 옥사싸이올란일, 싸이아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 다이옥솔란일, 다이옥솔릴, 싸이올란일 등을 들 수 있다. 6원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 다이옥산일, 싸이안일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로옥사진일, 테트라하이드로피리다진일, 헥사하이드로피리미딘일, 다이옥사진일, 싸이인일, 싸이아진일 등을 들 수 있다. 7원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 헥사하이드로아제핀일, 테트라하이드로다이아제핀일, 옥세판일을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 헤테로환식기로서는, 8∼20원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8∼13원, 더 바람직하게는 8∼10원이다. 예를 들어, 인돌린일, 아이소인돌린일, 크로만일, 아이소크로만일 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환」이란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.

본 명세서 중, 「치환기군 α로 치환되어 있어도 되는」이란, 「치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는」 것을 의미한다. 치환기군 β, γ, A, B, C, D, E 및 F에 대해서도 마찬가지이다.

「탄소환」 및 「헤테로환」이 「옥소」로 치환되어 있는 경우, 이하와 같이 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 치환되어 있는 환을 의미한다.

[화학식 35]

본 명세서에 있어서의 「프로드러그」란, 예를 들어 이하의 반응식:

[화학식 36]

(식 중, R¹은 프로드러그를 형성하는 기; 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

에 있어서의 왼쪽 식으로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 가리키고, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 약물 대사 효소, 가수분해 효소, 위산, 장내 세균 등에 의해 야기되는 분해 반응에 의해, 오른쪽 식으로 표시되는 활성체 화합물로 변환되는 것에 의해, 바이러스 RNA 폴리머라제 저해 활성 또는 바이러스 증식 저해 작용을 나타내는 화합물을 의미한다.

해당 프로드러그는, 보다 바람직하게는, 활성체 화합물보다도, 생체내 투여 시에 있어서의 바이오어베일러빌리티 및/또는 AUC(혈중 농도 곡선하 면적)가 향상되어 있는 화합물을 의미한다.

따라서, 해당 프로드러그는, 생체에의 투여(예를 들어, 경구 투여) 후에, 위 및/또는 장 등에서 효율 좋게 체내에 흡수되고, 그 후, 활성체 화합물로 변환되기 때문에, 바람직하게는, 활성체 화합물보다도 높은 인플루엔자 치료 및/또는 예방 효과를 나타낸다.

「프로드러그를 형성하는 기」란, 예를 들어 -OR¹기(R¹은 프로드러그를 형성하는 기), -NR⁶-R⁵(R⁶은 프로드러그를 형성하는 기)의 부분이, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 약물 대사 효소, 가수분해 효소, 위산, 장내 세균 등에 의해 야기되는 분해 반응에 의해, -OH기 또는 -NH-R⁵로 변환되는 기를 나타낸다. R³, R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, 및 R^C6이 프로드러그를 형성하는 기인 경우에 대해서도 마찬가지이다.

프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들어, Prog. Med. 5: 2157-2161(1985), 및 Supplied by The British Library-"The world's Knowledge"에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.

프로드러그 화합물이, 생체 내에서 활성체 화합물로 변환되는 기이면 되고, 바람직하게는, 예를 들어 이하의 식으로부터 선택되는 기를 포함한다.

R¹ 및 R³의 프로드러그를 형성하는 기로서는, 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

c) -C(=O)-L-O-P^R0,

d) -C(=O)-L-S-P^R0,

e) -C(=O)-L-N(-P^R2)₂,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

h) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-P^R5,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

j) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-P^R5,

k) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂, 및

n) -P(=O)(-N(-P^R8)₂)₂

R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, R^C6, 및 R⁶의 프로드러그를 형성하는 기로서는, 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

g) -C(=O)-O-P^R0,

o) -C(=O)-O-L-P^R1,

p) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R0, 및

q) -C(P^R4)₂-P^R1

또는

R¹ 및 R⁶의 프로드러그를 형성하는 기가, 하나로 되어, 식: -P(=O)(-OP^R7)-, 또는 -P(=O)(-N(-P^R8)₂)-를 형성해도 된다.

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

2개의 P^R2가 결합하는 원자와 하나로 되어 헤테로환을 형성해도 되고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

2개의 P^R7이 결합하는 원자와 하나로 되어 헤테로환을 형성해도 되고,

치환기군 A: 할로젠;

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 E: 할로젠, 나이트로, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 G: 할로젠, 및 사이아노.

식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물에 있어서의, 각 치환기의 태양 및 바람직한 태양을 이하에 나타낸다. 하기에 나타내는, 각 치환기의 각각의 태양의 가능한 조합의 화합물이 바람직하다.

A로서는, 이하의 어느 하나의 식을 들 수 있다.

[화학식 37]

A의 바람직한 태양으로서는, 상기 (a1) 또는 (a2)를 들 수 있다.

A의 더 바람직한 태양으로서는, 상기 (a1)을 들 수 있다.

R^A1, R^B1 및 R^E1로서는, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H

(식 중, R^a1은, 수소이고, R^a2는, 수소, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬이고, R^a3은, 수소 또는 하이드록시이다)을 들 수 있다.

각 치환기군은 이하이다.

치환기군 α: 할로젠, 하이드록시, 알킬, 및 하이드록시알킬.

치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시.

치환기군 γ: 알킬.

R^A1, R^B1 및 R^E1의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H

각 치환기군은 이하이다.

치환기군 α: 할로젠, 하이드록시, 알킬, 및 하이드록시알킬.

치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시.

R^A1, R^B1 및 R^E1의 다른 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 하이드록시, 아미노, 치환기군 α(불소, 및 C1-C3알킬)로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), 및 -C(=NR^a3)-NH₂,

(식 중, R^a1은, 수소이고, R^a2는, 수소, 또는 사이아노메틸이고, R^a3은, 수소 또는 하이드록시이다)을 들 수 있다.

R^A1, R^B1 및 R^E1의 보다 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 하이드록시, 5원의 방향족 헤테로환식기, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-NH₂, 및 -C(=NOH)-NH₂을 들 수 있다.

R^A1, R^B1 및 R^E1의 다른 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 하이드록시, -B(OH)₂, 아미노, 치환기군 α(C1-C3알킬)로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 사이아노메틸, 하이드록시로 치환된 C1-C3알킬, 또는 이하의 식: -C(=NOH)을 들 수 있다.

R^A1, R^B1 및 R^E1의 보다 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 불소, 5-6원의 방향족 헤테로환식기, 사이아노메틸, 또는 이하의 식: -C(=NOH)-H을 들 수 있다.

R^A2, R^B2, R^C2 및 R^E2로서는, 각각 독립적으로, 수소를 들 수 있다.

R^A3, R^B3, R^C3 및 R^E3으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 아미노, 또는 알킬을 들 수 있다.

R^A3, R^B3, R^C3 및 R^E3의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 또는 알킬을 들 수 있다.

R^A3, R^B3, R^C3 및 R^E3의 다른 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 불소를 들 수 있다.

R^A3, R^B3, R^C3 및 R^E3의 다른 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 또는 메틸을 들 수 있다.

R^E4로서는, 수소를 들 수 있다.

R^A5, R^B5 및 R^C5로서는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기를 들 수 있다.

R^A5, R^B5 및 R^C5의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기를 들 수 있다.

R^A5, R^B5 및 R^C5의 보다 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소를 들 수 있다.

R^A5, R^B5 및 R^C5의 다른 보다 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 프로드러그를 형성하는 기를 들 수 있다.

R^A6, R^B6 및 R^C6으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 알킬카보닐, 또는 프로드러그를 형성하는 기를 들 수 있다.

R^A6, R^B6 및 R^C6의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 또는 알킬카보닐을 들 수 있다.

R^A6, R^B6 및 R^C6의 보다 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 하이드록시를 들 수 있다.

R^A6, R^B6 및 R^C6의 더 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소를 들 수 있다.

R¹로서는, 각각 독립적으로, 수소, 프로드러그를 형성하는 기, 또는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기:

[화학식 38]

를 들 수 있다.

R¹의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소를 들 수 있다.

R¹의 다른 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 프로드러그를 형성하는 기를 들 수 있다.

R²로서는, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, C1-C3알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일, 할로C1-C3알킬, 할로C2-C3알켄일, 또는 할로C2-C3알킨일을 들 수 있다.

R²의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소를 들 수 있다.

R³으로서는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기를 들 수 있다.

R³의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로, 수소를 들 수 있다.

R^4a로서는, 수소, 하이드록시, 또는 할로젠을 들 수 있다.

R^4a의 바람직한 태양으로서는, 하이드록시를 들 수 있다.

R^4a의 다른 바람직한 태양으로서는, 하이드록시 또는 할로젠을 들 수 있다.

R^4a의 보다 바람직한 태양으로서는, 하이드록시 또는 불소를 들 수 있다.

R^4b로서는, 수소, 할로젠, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C2-C3알켄일, 또는 C2-C3알킨일을 들 수 있다.

R^4b의 바람직한 태양으로서는, 수소를 들 수 있다.

R^4b의 다른 바람직한 태양으로서는, 수소, 또는 할로젠을 들 수 있다.

R^4b의 보다 바람직한 태양으로서는, 수소, 또는 불소를 들 수 있다.

아자당의 R⁵로서는, 수소, C1-C3알킬, C2-C3알켄일, 또는 C2-C3알킨일을 들 수 있다.

아자당의 R⁵의 바람직한 태양으로서는, 수소를 들 수 있다.

당의 R⁵로서는, 수소, 또는 사이아노를 들 수 있다.

당의 R⁵의 바람직한 태양으로서는, 수소를 들 수 있다.

당의 R⁵의 다른 바람직한 태양으로서는, 사이아노를 들 수 있다.

R⁶으로서는, 수소, C1-C3알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기를 들 수 있다.

R⁶의 바람직한 태양으로서는, 수소, 또는 C1-C3알킬을 들 수 있다.

R⁶의 다른 바람직한 태양으로서는, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기를 들 수 있다.

프로드러그를 형성하는 기로서는, R¹, R³, R⁶, R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, R^C6에 형성할 수 있다.

하나의 태양으로서는, 프로드러그를 형성하는 기는, R¹에만 형성할 수 있다.

하나의 태양으로서는, 프로드러그를 형성하는 기는, R⁶에만 형성할 수 있다.

하나의 태양으로서는, 프로드러그를 형성하는 기는, R^A5, R^B5, 또는 R^C5에만 형성할 수 있다.

다른 태양으로서는, 프로드러그를 형성하는 기는, R¹, R⁶, R^A5, R^B5, R^C5의 어느 1개에만 형성할 수 있다.

R¹ 또는 R³의 프로드러그를 형성하는 기로서는, 이하의 기를 들 수 있다.

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

c) -C(=O)-L-O-P^R0,

d) -C(=O)-L-S-P^R0,

e) -C(=O)-L-N(-P^R2)₂,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

h) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-P^R5,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

j) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-P^R5,

k) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂, 및

n) -P(=O)(-N(-P^R8)₂)₂,

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

치환기군 A: 할로젠;

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 F: 탄소환식기, 헤테로환식기, 할로젠, 및 알킬옥시카보닐.

치환기군 G: 할로젠, 및 사이아노.

R¹ 또는 R³의 프로드러그를 형성하는 기의 바람직한 태양으로서는, 이하의 기를 들 수 있다.

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂,

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 F: 알킬옥시카보닐;

치환기군 G: 할로젠, 및 사이아노.

R¹의 프로드러그를 형성하는 기의 바람직한 태양으로서는, 이하의 기를 들 수 있다.

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

L은, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R1은, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기이고,

치환기군 B: 하이드록시, 및 알킬.

R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, R^C6, 또는 R⁶의 프로드러그를 형성하는 기로서는, 이하의 기를 들 수 있다.

a) -C(=O)-P^R0,

g) -C(=O)-O-P^R0,

o) -C(=O)-O-L-P^R1,

p) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R0, 및

q) -C(P^R4)₂-P^R1,

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

치환기군 A: 할로젠;

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소

R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, R^C6, 또는 R⁶의 프로드러그를 형성하는 기의 바람직한 태양으로서는, 이하의 기를 들 수 있다.

a) -C(=O)-P^R0,

P^R0은, 각각 독립적으로, 알킬이다.

식(I)에 있어서의 바람직한 화합물은, 이하의 식으로 표시되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[화학식 39]

[화학식 40]

[화학식 41]

이다.)

보다 바람직하게는, R¹이 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

c) -C(=O)-L-O-P^R0,

d) -C(=O)-L-S-P^R0,

e) -C(=O)-L-N(-P^R2)₂,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

h) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-P^R5,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

j) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-P^R5,

k) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂,

n) -P(=O)(-N(-P^R8)₂)₂, 및

[화학식 42]

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

치환기군 A: 할로젠;

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 G: 할로젠, 및 사이아노.

더 바람직하게는, R¹이 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂,

[화학식 43]

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 F: 알킬옥시카보닐;

치환기군 G: 할로젠, 및 사이아노인, 상기 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

가장 바람직하게는 R¹이 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

[화학식 44]

L은, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R1은, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기이고,

치환기군 B: 하이드록시, 및 알킬인, 상기 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

식(I)에 있어서의 다른 바람직한 화합물은, 이하의 식으로 표시되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[화학식 45]

[화학식 46]

[화학식 47]

이다.)

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

c) -C(=O)-L-O-P^R0,

d) -C(=O)-L-S-P^R0,

e) -C(=O)-L-N(-P^R2)₂,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

h) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-P^R5,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

j) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-P^R5,

k) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂,

n) -P(=O)(-N(-P^R8)₂)₂, 및

[화학식 48]

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

치환기군 A: 할로젠;

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 G: 할로젠, 및 사이아노.

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂,

[화학식 49]

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 F: 알킬옥시카보닐;

가장 바람직하게는, R¹이 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

[화학식 50]

L은, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R1은, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기이고,

식(II)에 있어서의 바람직한 화합물은, 이하의 식으로 표시되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

[화학식 51]

[화학식 52]

이다.)

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

c) -C(=O)-L-O-P^R0,

d) -C(=O)-L-S-P^R0,

e) -C(=O)-L-N(-P^R2)₂,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

h) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-P^R5,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

j) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-P^R5,

k) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂,

n) -P(=O)(-N(-P^R8)₂)₂, 및

[화학식 53]

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

치환기군 A: 할로젠;

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 G: 할로젠, 및 사이아노.

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,

g) -C(=O)-O-P^R0,

i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,

l) -P(=O)(-OP^R7)₂,

m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂,

[화학식 54]

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,

치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;

치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;

치환기군 F: 알킬옥시카보닐;

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-L-P^R1,

[화학식 55]

L은, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,

P^R1은, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기이고,

식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물은, 특정의 이성체로 한정하는 것은 아니고, 모든 가능한 이성체(예를 들어, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다.

식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는, 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³I 및 ³⁶Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소가 포함된다. 식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물은, 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은, 의약품로서도 유용하고, 식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되고, 해당 「방사성 표지체」는, 대사 약물동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.

식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 방사성 표지체는, 당해 기술 분야에서 주지의 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들어, 식(I) 또는 (II)로 표시되는 트리튬 표지 화합물은, 트리튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 식(I) 또는 (II)로 표시되는 특정의 화합물에 트리튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 트리튬 표지 화합물을 조제하기 위한 다른 적절한 방법은, “Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)”을 참조할 수 있다. ¹⁴C-표지 화합물은, ¹⁴C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.

식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들어, 식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들어, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들어, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산의 염, 또는 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화 수소산, 인산, 아이오딘화 수소산 등), 및 유기산(예를 들어, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 트라이플루오로아세트산 등)의 염을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.

본 발명의 식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등), 공결정 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물, 공결정 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들어, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을, 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을, 재결정함으로써 결정 다형을 형성하는 경우가 있다. 「공결정」은, 식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 염과 카운터 분자가 동일 결정 격자 내에 존재하는 것을 의미하고, 임의의 수의 카운터 분자를 포함하고 있어도 된다.

본 발명에 따른 화합물은, RNA 바이러스 증식 저해 작용을 갖기 때문에, RNA 바이러스가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다. 본 발명에 있어서 「치료제 및/또는 예방제」라고 하는 경우, 증상 개선제도 포함한다. RNA 바이러스가 관여하는 질환으로서는, 바이러스 감염증을 들 수 있다.

하나의 태양으로서, RNA 바이러스로서는, 오소믹소 바이러스과, 파라믹소 바이러스과, 아레나 바이러스과, 부니아 바이러스과, 플라비 바이러스과, 필로 바이러스과, 토가 바이러스과, 피코르나 바이러스과, 및 코로나 바이러스과를 들 수 있다.

하나의 태양으로서, RNA 바이러스로서는, 라이노 바이러스, A형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 폴리오 바이러스, 홍역 바이러스, 에볼라 바이러스, 콕삭키 바이러스, 웨스트나일 바이러스, 황열병 바이러스, 뎅기열 바이러스, A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스, 라싸열 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 푸닌 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스, 한타 바이러스, 리프트밸리열 바이러스, 라·크로스 바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 크리미아·콩고 바이러스, 마르부르크 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 캬사누르 삼림병 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기합포체 바이러스, 푼타토로 바이러스, 타카리베 바이러스, 피친데 바이러스, 및 코로나 바이러스를 들 수 있다.

하나의 태양으로서, RNA 바이러스로서는, A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스, 및 코로나 바이러스를 들 수 있다.

(본 발명의 화합물의 제조법)

본 발명에 따른 식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물은, 예를 들어, 하기에 나타내는 일반적 합성법에 의해 제조할 수 있다. 추출, 정제 등은, 통상의 유기 화학의 실험에서 행하는 처리를 행하면 된다.

본 발명의 화합물은, 당해 분야에 있어서 공지된 수법을 참고로 하면서 제조할 수 있다.

또한, 본 명세서 중에서 이용하는 약어는 이하의 의미를 나타낸다.

Bn: 벤질

Boc: tert-뷰톡시카보닐

Bz: 벤조일

DIEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민

DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘

DMB: 2,4-다이메톡시벤질

DMF: N,N-다이메틸폼아마이드

Et: 에틸

HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N＇,N＇-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트

Me: 메틸

PdCl₂(dppf): [1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 부가물

PdCl₂(dtbpf): [1,1＇-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드

Pd(OH)₂: 수산화 팔라듐

Pd(PPh₃)₄: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐

Ph: 페닐

SPhos Pd G3: (2-다이사이클로헥실포스피노-2＇,6＇-다이메톡시바이페닐)[2-(2´-아미노-1,1＇-바이페닐)]팔라듐(II) 메테인설폰산

TBAF: 불화 테트라뷰틸암모늄

TBDPS: tert-뷰틸다이페닐실릴

TBS: tert-뷰틸다이메틸실릴

t-Bu: tert-뷰틸

TFA: 트라이플루오로아세트산

THF: 테트라하이드로퓨란

TMS: 트라이메틸실릴

Ts: 토실

M: mol/L

MMTr: p-메톡시페닐다이페닐메틸

μM: μmol/L

nM: nmol/L

한편, 「쐐기형」 및 「파선」은 절대 입체 배치를 나타낸다.

(제법 1)

[화학식 56]

(식 중, P¹은 OH의 보호기; X1은 할로젠; A¹은 탄소 또는 질소; A²는 탄소 또는 질소; A³은 탄소 또는 질소; Y1은 R^A3, R^B3 또는 R^C3; Y2는 R^A1 또는 R^B1; 그 외의 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

공정 1

화합물 A1을 염기와 촉매 존재하 또는 촉매 비존재하, 알릴 할라이드와 반응시키는 것에 의해, 화합물 A2를 얻을 수 있다.

염기로서는, 칼륨 tert-뷰톡사이드, 나트륨 tert-뷰톡사이드, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등을 들 수 있고, 화합물 A1에 대해서 1∼5몰당량 이용할 수 있다.

촉매로서는, 테트라뷰틸암모늄 아이오다이드, 아이오딘화 칼륨, 아이오딘화 나트륨 등을 들 수 있고, 화합물 A1에 대해서 0.01∼1몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, -30℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 0℃∼40℃이다.

반응 시간은, 0.5∼72시간, 바람직하게는 1∼12시간이다.

반응 용매로서는, 톨루엔, 벤젠, THF, 다이옥세인, DMF 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 2

화합물 A2를 금속알킬리덴 착체 촉매 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 화합물 A3을 얻을 수 있다.

금속 알킬리덴 착체 촉매로서, Grubbs 제1 세대, Grubbs 제2 세대 촉매, 또는 Schrock 촉매를 들 수 있고, 화합물 A2에 대해서 0.0001∼1몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, 0℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 0℃∼40℃이다.

반응 시간은, 0.5∼72시간, 바람직하게는 1∼24시간이다.

반응 용매로서는, 다이클로로메테인, 클로로폼, 톨루엔, THF, 다이옥세인, DMF 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 3

화합물 A3을 오스뮴 촉매와 산화제 존재하, 반응시키는 것에 의해 화합물 A4를 얻을 수 있다.

오스뮴 촉매로서, 사산화 오스뮴, 오스뮴(VI)산 칼륨 이수화물 등을 들 수 있고, 화합물 A3에 대해서 0.0001∼1몰당량 이용할 수 있다.

산화제로서, N-메틸모폴린 옥사이드, 트라이메틸아민 옥사이드, tert-뷰틸하이드로퍼옥사이드 등을 들 수 있고, 화합물 A3에 대해서 2∼10몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, 0℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 10℃∼30℃이다.

반응 시간은, 0.5∼72시간, 바람직하게는 1∼12시간이다.

반응 용매로서는, 다이옥세인, 아세톤, t-뷰틸 알코올, 물 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 4

화합물 A4와 2,2다이메톡시프로페인을 산 촉매하 반응시키는 것에 의해, 화합물 A5를 얻을 수 있다.

산 촉매로서, 토실산 일수화물, 메테인설폰산, 아세트산 등을 들 수 있고, 화합물 A4에 대해서 0.05∼1몰당량 이용할 수 있다.

반응 시간은, 0.1∼24시간, 바람직하게는 0.5∼4시간이다.

반응 용매로서는, 아세톤, 톨루엔, DMF, 다이옥세인 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 5

화합물 A5를 루이스산과 반응시키는 것에 의해, 화합물 A6을 얻을 수 있다.

루이스산으로서, 브로민화 아연, 브로민화 리튬, 트라이메틸실릴아이오다이드, 삼불화 붕소-다이에틸 에터 등을 들 수 있고, 화합물 A5에 대해서 1∼10몰당량 이용할 수 있다.

반응 시간은, 0.5∼72시간, 바람직하게는 1∼12시간이다.

반응 용매로서는, 다이클로로메테인, 톨루엔, THF, 아세토나이트릴, 물 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 6

화합물 A6을 금속 촉매 존재하 또는 비존재 이하, 산화제와 반응시키는 것에 의해, 화합물 A7을 얻을 수 있다.

금속 촉매로서 메틸 삼산화 레늄, 텅스텐산 나트륨 등을 들 수 있고, 화합물 A6에 대해서 0.01∼1몰당량 이용할 수 있다.

산화제로서, 과산화 수소수, 2-설폰일옥사지리딘, 다이메틸다이옥시레인 등을 들 수 있고, 화합물 A6에 대해서 1∼5몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, -50℃∼20℃, 바람직하게는-20℃∼0℃이다.

반응 시간은, 0.5∼24시간, 바람직하게는 1∼6시간이다.

반응 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 아세톤, 아세토나이트릴, 톨루엔, 물 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 7

화합물 A8과 실릴화 시약을 염기 존재하 반응시킨 후, 유기 금속 시약을 반응시키는 것에 의해, 구핵제 A8-2를 조정할 수 있다. 계속해서, 구핵제 A8-2와 화합물 A7을 반응시키는 것에 의해 화합물 A9를 얻을 수 있다.

실릴화 시약으로서 트라이메틸실릴 클로라이드, 1,2-비스(클로로다이메틸실릴)에테인 등을 들 수 있고, 화합물 A8에 대해서 1∼3몰당량 이용할 수 있다.

염기로서, 메틸 리튬, n-뷰틸 리튬, 페닐 염화 마그네슘, 메틸 염화 마그네슘 등을 들 수 있고, 화합물 A8에 대해서 2∼3몰당량 이용할 수 있다.

유기 금속 시약으로서, n-뷰틸 리튬, 아이소프로필 염화 마그네슘, 메틸 염화 마그네슘, 에틸 브로민화 마그네슘 등을 들 수 있고, 화합물 A8에 대해서 1∼2몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, 염기나 유기 금속 시약으로 알킬 리튬 시약을 이용하는 경우는, -100℃∼20℃, 바람직하게는 -100℃∼-50℃이다. 또한 염기나 유기 금속 시약에 그리냐르 시약을 이용하는 경우는 -50℃∼20℃, 바람직하게는 -30℃∼-10℃이다.

반응 시간은, 0.1∼24시간, 바람직하게는 0.5∼3시간이다.

반응 용매로서는, THF, 다이옥세인, 톨루엔, 벤젠 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 8

화합물 A9와 금속 분말을 산 촉매하, 또는 비촉매하에 있어서 반응시키는 것에 의해, 화합물 A10을 얻을 수 있다.

금속 분말로서는, 아연, 철, 주석 등을 들 수 있고, 화합물 A9에 대해서 1∼30몰당량 이용할 수 있다.

산 촉매로서는, 염화 암모늄, 아세트산, 염산 등을 들 수 있고, 1∼10몰등량 또는, 용매로서 이용할 수 있다.

반응 온도는, 0℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 20℃∼40℃이다.

반응 시간은, 0.5∼72시간, 바람직하게는 1∼12시간이다.

반응 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, THF, DMF, 아세트산, 물 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 9

화합물 A10에, 염기의 존재하 또는 비존재하, Boc₂O를 반응시키는 것에 의해, 화합물 A11을 얻을 수 있다.

염기로서는, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 탄산 세슘, 피리딘, 트라이에틸아민 등을 들 수 있고, 화합물 A10에 대해서 1∼5몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, -10℃∼80℃, 바람직하게는 10℃∼30℃이다.

반응 시간은, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1∼12시간이다.

반응 용매로서는, THF, 다이옥세인, 아세토나이트릴, 다이클로로메테인, 물 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 10

화합물 A11에 아이오딘화 시약을 반응시키는 것에 의해, 화합물 A12를 얻을 수 있다.

아이오딘화 시약으로서, N-아이오도석시이미드, N-아이오도사카린, 아이오딘 등을 들 수 있고, 화합물 A11에 대해서 1∼5몰당량 이용할 수 있다.

반응 시간은, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1∼12시간이다.

반응 용매로서는, THF, 다이옥세인, 아세토나이트릴, 다이클로로메테인, 아세트산, 물 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 11

화합물 A12에 염기와 금속 촉매 존재하, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인을 반응시키는 것에 의해, 화합물 A13을 얻을 수 있다.

염기로서는, 트라이에틸아민, DIEA, 아세트산 칼륨, 인산 칼륨 등을 들 수 있고, 화합물 A12에 대해서 1∼5몰당량 이용할 수 있다.

금속 촉매로서는, 아세트산 팔라듐, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐, Pd(PPh₃)₄, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물, SPhos Pd G3, (2-다이사이클로헥실포스피노-2＇,4＇,6＇-트라이아이소프로필-1,1＇-바이페닐)[2-(2＇-아미노-1,1＇-바이페닐)]팔라듐(II) 메테인설폰산염 등을 들 수 있고, 화합물 A12에 대해서 0.001∼0.5몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, 0℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 40℃∼용매의 환류 온도이다.

반응 시간은, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1∼12시간이다.

반응 용매로서는, THF, 다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔, DMF 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 12

금속 촉매 및 염기 존재하, 화합물 A13과 아릴 할라이드 A14를 반응시키는 것에 의해, 화합물 A15를 얻을 수 있다.

금속 촉매로서는, 아세트산 팔라듐, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐, Pd(PPh₃)₄, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐 등을 들 수 있고, 화합물 A13에 대해서, 0.001∼0.5몰당량 이용할 수 있다.

염기로서는, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 칼륨 tert-뷰톡사이드, 나트륨 tert-뷰톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨, 인산 나트륨, 인산수소 나트륨, 인산 칼륨, 인산수소 칼륨 등을 들 수 있고, 화합물 A13에 대해서, 1∼10몰당량 이용할 수 있다.

아릴 할라이드 A14는, 화합물 A13에 대해서, 1∼10몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, 20℃∼용매의 환류 온도, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하의 온도에서 행한다.

반응 시간은, 0.1∼48시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간이다.

반응 용매로서는, THF, 톨루엔, DMF, 다이옥세인, 물 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다. 화합물 A15에 대해서, 5∼10몰당량 이용할 수 있다.

공정 13

화합물 A15를 산, 또는 루이스산과 반응시키는 것에 의해 화합물 A16을 얻을 수 있다.

산으로서는 염산, 황산 등을 들 수 있고, 루이스산으로서는, 삼염화 붕소, 삼브로민화 붕소, 트라이메틸실릴 아이오다이드, 다이메틸브로민화 붕소 등을 들 수 있고, 화합물 A15에 대해서, 5몰당량∼용매량 이용할 수 있다.

반응 온도는, -20℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 0℃∼50℃이다.

반응 시간은, 0.5시간∼72시간, 바람직하게는 1∼24시간이다.

반응 용매로서는, 메탄올, 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 톨루엔, 물 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

(제법 2)

[화학식 57]

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

공정 1

화합물 A15에, 염기와 4-다이메틸아미노피리딘 존재하, Boc₂O를 반응시키는 것에 의해, 화합물 B1을 얻을 수 있다.

염기로서는, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 탄산 세슘, 피리딘, 트라이에틸아민 등을 들 수 있고, 화합물 A15에 대해서 2∼10몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, 20℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 50℃∼90℃이다.

반응 시간은, 0.5시간∼72시간, 바람직하게는 1∼24시간이다.

반응 용매로서는, THF, 다이옥세인, 아세토나이트릴, DMF 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 2(P¹=Bn기)

화합물 B1을 금속 촉매하, 수소와 반응시키는 것에 의해 화합물 B2를 얻을 수 있다.

금속 촉매로서는, Pd(OH)₂, 팔라듐 탄소 등을 들 수 있고, 화합물 B1에 대해서 0.01∼1몰당량 이용할 수 있다.

반응 시간은, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 0.5∼6시간이다.

반응 용매로서는, THF, 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, DMF 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 2＇(P¹=TBDPS기)

화합물 B1을 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드와 반응시키는 것에 의해, 화합물 B2를 얻을 수 있다.

반응 시간은, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 0.5∼6시간이다.

반응 용매로서는, THF, 다이옥세인, 아세토나이트릴, 아세트산 에틸, DMF 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 3

화합물 B2를 염기 존재하, R¹-Cl과 반응시키는 것에 의해, 화합물 B3을 얻을 수 있다.

염기로서는, 피리딘, 트라이에틸아민, DIEA, 탄산수소 나트륨, 탄산 나트륨, 인산 칼륨 등을 들 수 있고, 화합물 B2에 대해서 1∼10몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, 0℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 20℃∼80℃이다.

반응 시간은, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 0.5∼12시간이다.

반응 용매로서는, 1,2-다이클로로메테인, THF, 다이옥세인, 아세토나이트릴, DMF 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

공정 4

화합물 B3을 산과 반응시키는 것에 의해, 화합물 B4를 얻을 수 있다.

산으로서는, 트라이플루오로아세트산, 염산, 황산 등을 들 수 있고, 화합물 B3에 대해서 10∼용매량 이용할 수 있다.

반응 시간은, 0.5시간∼72시간, 바람직하게는 1∼24시간이다.

반응 용매로서는, 물, 톨루엔, 벤젠, 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로메테인 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은, 바이러스 증식 저해 작용을 갖기 때문에, 바이러스 감염증의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.

더욱이 본 발명 화합물은, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 바람직하게는, 하기의 어느 하나, 또는 복수의 우수한 특징을 갖고 있다.

a) CYP 효소(예를 들어, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 등)에 대한 저해 작용이 약하다.

b) 높은 바이오어베일러빌리티, 적당한 클리어런스 등 양호한 약물동태를 나타낸다.

c) 대사 안정성이 높다.

d) CYP 효소(예를 들어, CYP3A4)에 대해, 본 명세서에 기재하는 측정 조건의 농도 범위 내에서 불가역적 저해 작용을 나타내지 않는다.

e) 변이원성을 갖지 않다.

f) 심혈관계의 리스크가 낮다.

g) 높은 용해성을 나타낸다.

h) 세포에 대한 독성이 낮다.

i) 세포에 대한 독성과 바이러스 증식 저해의 괴리가 크다

j) 폐이행성이 좋다.

바이러스 증식 저해제로서는, 예를 들어 후술하는 CPE 억제 효과 확인 시험에 있어서, 예를 들어 EC₅₀이 100μM 이하, 바람직하게는 10μM 이하, 보다 바람직하게는 1μM 이하인 태양을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.

경구 투여의 경우는 통상적 방법에 따라, 내용 고형 제제(예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들어, 현탁제, 유제, 엘릭실제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑스제, 전제(煎劑), 팅크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 정제는, 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 박칼정, 추어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는, 소프트 캡슐제, 마이크로캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.

비경구 투여의 경우는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들어, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제(含漱劑), 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 퍼프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로도 호적하게 투여할 수 있다. 주사제는, O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.

본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 더욱이, 해당 의약 조성물은, 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경하는 것에 의해, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 예를 들어, 소아용 의약 조성물은, 신생아(출생 후 4주 미만), 유아(乳兒)(출생 후 4주∼1세 미만), 유아(幼兒)(1세 이상 7세 미만), 소아(7세 이상 15세 미만) 혹은 15세∼18세의 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 고령자용 의약 조성물은, 65세 이상의 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 다음에 설정하는 것이 바람직하지만, 경구 투여하는 경우, 통상 0.05∼100mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.1∼10mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005∼10mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01∼1mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회∼수회로 나누어 투여하면 된다.

본 발명 화합물은, 해당 화합물의 작용의 증강 또는 해당 화합물의 투여량의 저감 등을 목적으로 하여, 예를 들어, 다른 바이러스 감염증의 치료약(해당 치료약으로서는, 승인을 받은 약제, 및 개발 중 또는 향후 개발되는 약제를 포함한다)(이하, 병용 약제라고 칭한다)과 조합하여 이용해도 된다. 이 때, 본 발명 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 더욱이, 본 발명 화합물과 병용 약제는, 각각의 활성 성분을 포함하는 2종류 이상의 제제로서 투여되어도 되고, 그들의 활성 성분을 포함하는 단일 제제로서 투여되어도 된다.

병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대해, 병용 약제를 0.01∼100중량부 이용하면 된다.

실시예

이하에 실시예 및 참고예, 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

(화합물의 동정 방법)

각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 400MHz에서 행하고, DMSO-d₆, CDCl₃, MeOD, D₂O를 이용하여 측정했다. 또한, NMR 데이터를 나타내는 경우는, 측정한 모든 피크를 기재하고 있지 않는 경우가 존재한다. MS(m/z)는, 이하의 측정 조건 1 또는 측정 조건 2에 의해 측정할 수 있지만, 이들 조건으로 한정되지 않는다.

(측정 조건 1)

칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)

유속: 0.8mL/분

UV 검출 파장: 254nm

이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액

그래디언트: 3.5분간으로 5%-100% 용매[B]의 리니어 그래디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.

(측정 조건 2)

칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)

유속: 0.55mL/분

UV 검출 파장: 254nm

그래디언트: 3분간으로 5%-100% 용매[B]의 리니어 그래디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.

한편, 명세서 중, MS(m/z)라는 기재는, 질량 분석으로 관측된 값을 나타낸다.

실시예 1

[화학식 58]

공정 1

질소 분위기하, t-BuOK(16.21g, 144mol)의 톨루엔(240mL) 현탁액에, 화합물 1(26.6g, 96.0mol)의 톨루엔 용액(45mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 알릴 브로마이드(17.47g, 144mmol)와 테트라뷰틸암모늄 아이오다이드(3.56g, 9.63mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 염화 암모늄 수용액을 가하고, 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 2(28.74g, 수율 94%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 3.58-3.70 (2H, m), 3.76 (2H, brs), 4.32-4.89 (3H, m), 5.00-5.26 (4H, m), 5.76-5.95 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m).

공정 2

질소 분위기하, 화합물 2(41.12g, 130mmol)의 다이클로로메테인(391mL) 용액에, 제1세대 Grabb＇s 촉매(2.13g, 2.59mmol)를 가하고, 실온에서 9시간 교반 후, 종야 정치했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 3(35.10g, 수율 93%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (4.5H, s), 1.47 (4.5H, s), 3.44 (0.5H, t, J=7.9Hz), 3.61 (0.5H, t, J=7.8Hz), 3.76 (0.5H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 3.83 (0.5H, dd, J=9.2, 2.3Hz), 3.99-4.29 (2H, m), 4.49-4.60 (2.5H, m), 4.69 (0.5H, brs), 5.78-5.93 (2H, m), 7.23-7.38 (5H, m).

공정 3

화합물 3(35.1g, 121mmol)의 아세톤(490mL)-물(70mL) 용액에, 실온에서 오스뮴(VI)산 칼륨 이수화물(0.89g, 2.42mmol)과 N-메틸모폴린 옥사이드(42.5g, 362mmol)를 가하고, 실온에서 4.5시간 교반했다. 반응액에 아황산수소 나트륨(35.1g)의 수용액(176mL)을 가하고, 불용물을 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 4(39.83g, 수율 97%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 2.85 (0.5H, brs), 2.95 (0.5H, brs), 3.05 (0.5H, brs), 3.13 (0.5H, brs), 3.32-3.68 (2H, m), 3.69-3.90 (2H, m), 4.18 (1H, brs), 4.31 (1H, t, J=4.6Hz), 4.51 (2H, dd, J=15.9, 13.1Hz), 7.25-7.38 (5H, m).

공정 4

화합물 4(20.4g, 62.0mmol)의 아세톤(102mL) 용액에, 실온에서 2,2-다이메톡시프로페인(15.2mL, 124mmol)과 토실산 일수화물(589mg, 3.10mmol)을 가하고, 20분 교반했다. 반응액에 3% 중조수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 농축하여, 화합물 5(23.5g, 수율 96%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.46 (9H, s), 3.49-3.82 (4H, m), 4.05 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 4.49 (2H, s), 4.67-4.78 (2H, m), 7.23-7.38 (5H, m).

공정 5

화합물 5(10.0g, 26.7mmol)의 클로로폼(50mL) 용액에, 브로민화 아연(12.02g, 53.4mmol)을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 반응액에 5% 중조수를 가하고, KC 플록으로 여과하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 5% 중조수로 세정하고, KC 플록으로 여과했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거하여, 화합물 6(7.08g, 수율 98%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.97-3.09 (2H, m), 3.35-3.51 (3H, m), 4.52 (2H, s), 4.57-4.71 (2H, m), 7.24-7.39 (5H, m).

공정 6

메틸트라이옥소레늄(739mg, 2.97mmol)의 메탄올(822mL) 현탁액에, -20℃에서 30% 과산화 수소수(60.6mL, 593mmol)를 적하하고, 15분 교반했다. 반응액에 화합물 6(82.2g, 297mmol)의 메탄올 용액(90mL)을 -20℃에서 적하하고, 1.5시간 교반했다. 반응액에 20% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 7(54.3g, 수율 66%)을 얻었다.

1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32 (3H, s), 1.37 (3H, s), 3.76 (1H, dd, J=10.3, 2.3Hz), 3.90 (1H, dd, J=10.3, 3.0Hz), 4.01-4.04 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.86 (1H, d, J=6.3Hz), 5.17 (1H, d, J=6.3Hz), 7.10 (1H, s), 7.26-7.39 (4H, m).

공정 7

질소 분위기하, 화합물 8(29.7g, 107mmol)의 THF(298mL) 용액에, 실온에서 트라이메틸실릴 클로라이드(31.5mL, 247mmol)를 가하고, 실온에서 10분 교반했다. 반응액에 -30℃에서 2M 페닐 마그네슘 클로라이드 THF 용액(123mL, 247mmol)을 적하하고, 0℃에서 10분 교반했다. 추가로 반응액에 -30℃에서 터보 그리냐르 시약(1.3M THF 용액, 99mL, 129mmol)을 적하하고, 10분 교반했다. 얻어진 반응액에, 화합물 7(30.7g, 118mmol)을 가하고, -20℃에서 30분 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액(300mL)을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 석출된 고체를 아세트산 에틸-헥세인으로 여과하여 취하여, 화합물 9(38.6g, 수율 87%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (3H, s), 1.57 (3H, s), 3.42 (1H, brs), 3.91 (2H, d, J=4.1Hz), 4.47 (1H, d, J=5.6Hz), 4.61 (2H, dd, J=15.6, 11.7Hz), 4.76 (1H, t, J=6.6Hz), 5.21 (1H, t, J=6.6Hz), 5.75 (2H, brs), 6.35 (1H, d, J=4.4Hz), 6.72 (1H, d, J=4.3Hz), 7.06 (1H, s), 7.30-7.44 (5H, m), 8.04 (1H, brs).

공정 8

화합물 9(10.9g, 26.5mmol)의 아세트산(100mL) 용액에, 실온에서 아연 분말(15.6g, 238mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산 에틸로 세정 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸과 물을 가하고, 중조로 중화하여 pH=8로 했다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거하여, 화합물 10(10.5g, 수율 100%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (3H, s), 1.58 (3H, s), 3.51 (1H, q, J=4.8Hz), 3.58-3.65 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 4.56 (2H, dd, J=16.1, 12.0Hz), 4.61-4.68 (2H, m), 4.97 (1H, t, J=6.2Hz), 5.46 (2H, brs), 6.56 (1H, d, J=4.4Hz), 6.68 (1H, d, J=4.4Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.90 (1H, s).

공정 9

화합물 10(38.2g, 96.7mmol)의 THF(382mL) 용액에, 실온에서 Boc₂O(22.2g, 102mmol)를 적하하고, 1시간 교반했다. 반응액에, 실온에서 N-에틸피페라진(1.84mL, 14.5mmol)을 가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸(382mL)과 2.4% 시트르산 수용액(382mL, 48.4mmol)을 가하여, pH=3으로 했다. 유기층을 포화 식염수, 5% 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거하여, 화합물 11(46.7g, 수율 94%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.49 (12H, m), 1.59 (3H, s), 3.54-3.84 (2H, m), 4.24-4.45 (1H, m), 4.52-4.64 (2H, m), 4.81 (1H, d, J=5.8Hz), 4.85-4.95 (1H, m), 5.43 (2H, s), 5.48-5.63 (1H, m), 6.41-6.61 (2H, m), 7.25-7.38 (5H, m), 7.92 (1H, s).

공정 10

화합물 11(39.1g, 79.0mmol)의 DMF(400mL) 용액에, N-아이오도석시이미드(28.5g, 127mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 0℃에서 10% 싸이오황산 나트륨 수용액(400mL)을 적하하고, 20분 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸을 가하고, 추출했다. 유기층을 0.5% 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거하여, 화합물 12(48.6g, 수율 98%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17-1.48 (12H, m), 1.58 (3H, s), 3.59-3.90 (2H, m), 4.24-4.42 (1H, m), 4.56 (2H, dd, J=16.1, 12.0Hz), 4.75-4.87 (2H, m), 5.39-5.59 (1H, m), 6.02 (2H, brs), 6.62-6.78 (1H, m), 7.23-7.40 (5H, m), 7.87 (1H, s).

공정 11

질소 분위기하, 화합물 12(1.5g, 2.41mmol)의 톨루엔(15mL) 용액에, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(0.525mL, 3.62mmol), 트라이에틸아민(0.836mL, 6.03mmol), SPhos Pd G3(94.0mg, 0.121mmol)을 가하고, 5시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 13(1.13g, 수율 75%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.44 (24H, m), 1.58 (3H, s), 3.60-3.84 (2H, m), 4.24-4.46 (1H, m), 4.58 (2H, dd, J=27.5, 12.0Hz), 4.82 (2H, dd, J=23.8, 5.6Hz), 5.40-5.65 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.23-7.40 (5H, m), 7.95 (1H, s).

공정 12

화합물 13(2.37g, 3.81mmol)의 THF(23.7mL) 용액에, 화합물 14(1.23g, 7.63mmol), PdCl₂(dtbpf)(249mg, 0.381mmol), 1M 인산 칼륨 수용액(5.72mL, 5.72mmol)을 가하고, 50℃에서 종야 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 15(1.70g, 수율 77%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18-1.49 (12H, m), 1.61 (3H, s), 3.62-3.89 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.25-4.44 (1H, m), 4.55-4.66 (2H, m), 4.79-4.85 (1H, m), 4.86-4.99 (1H, m), 5.47-5.62 (2H, m), 6.06-6.35 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.23-7.37 (6H, m), 7.81 (1H, s), 10.21 (1H, s).

공정 13

화합물 15(60mg, 0.104mmol)에, 실온에서 1M 삼염화 붕소 다이클로로메테인 용액(0.625mL, 0.625mmol)을 가하고, 2시간 교반했다. 반응액에 0℃에서 메탄올을 2mL 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸-메탄올로 고화하여, 화합물 I-030(38mg, 수율 97%)을 얻었다.

1H-NMR (MeOD) δ: 3.80-3.91 (3H, m), 4.03 (3H, s), 4.35-4.40 (1H, m), 4.90-4.93 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=8.3Hz), 6.89 (1H, d, J=2.4Hz), 7.54 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=2.3Hz), 8.15 (1H, s).

실시예 2

[화학식 59]

공정 1

화합물 11(400mg, 0.807mmol)의 THF(10mL) 용액에, 0℃에서 트라이메틸실릴 클로라이드(0.206mL, 1.61mmol)와 아질산 tert-뷰틸(0.480mL, 4.04mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 반 교반했다. 반응액에 포화 중조수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 16(170mg, 수율 41%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12-1.50 (12H, m), 1.61 (3H, s), 3.60-3.75 (1.5H, m), 3.80-3.91 (0.5H, m), 4.28-4.46 (1H, m), 4.49-4.61 (2H, m), 4.74-4.90 (2H, m), 5.49-5.64 (1H, m), 6.80-6.91 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.27-7.34 (4H, m).

공정 2

화합물 16(175mg, 0.340mmol)의 에탄올(4mL) 용액에, 50wt% 하이드록시아민 수용액(224mg, 3.40mmol)을 가하고, 80℃에서 1시간 반 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 17(152mg, 수율 87%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.47 (12H, m), 1.57 (3H, s), 3.47-3.82 (2H, m), 4.21-4.41 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.79 (2H, dd, J=23.3, 5.8Hz), 5.29-5.57 (1H, m), 6.07-6.25 (1H, m), 6.47 (1H, s), 7.22-7.36 (6H, m).

공정 3

실시예 1의 공정 13과 마찬가지의 방법으로 화합물 I-020을 합성했다.

1H-NMR (MeOD) δ: 3.12 (1H, q, J=4.7Hz), 3.68-3.78 (2H, m), 4.03 (1H, t, J=5.6Hz), 4.23 (1H, t, J=6.5Hz), 4.40 (1H, d, J=7.0Hz), 6.37 (1H, d, J=4.1Hz), 6.54 (1H, brs), 7.39 (1H, s).

실시예 3

[화학식 60]

공정 1

화합물 13(50.0mg, 0.0804mmol)의 1,4-다이옥세인(0.250ml) 용액에, 5-브로모-1H-이미다졸(23.7mg, 0.161mmol)과 PdCl₂(dtbpf)(5.24mg, 8.04μmol)를 가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 18(9.20mg, 수율 22%)을 얻었다.

1H-NMR (MeOD) δ: 7.38 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 5H), 5.93-5.87 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.85-4.71 (m, 1H), 4.64 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.47 (dd, J=16.6, 12.4Hz, 2H), 4.16 (dd, J=5.4, 5.4Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 1.42-1.12 (m, 15H).

공정 2

실시예 1의 공정 13과 마찬가지의 방법으로 화합물 I-022를 합성했다.

1H-NMR (MeOD) δ: 7.88-7.86 (m, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 5.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.74 (dd, J=8.0, 4.3Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.0, 4.0Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 3H).

실시예 4

[화학식 61]

공정 1

화합물 12(300mg, 0.483mmol)의 DMF(3mL) 용액에, 사이안화 아연(II)(226mg, 1.93mmol)과 Pd(PPh₃)₄(112mg, 0.096mmol)를 가하고, 120℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 19(133mg, 수율 53%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (4.5H, s), 1.36 (3H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.59 (3H, s), 3.68-3.91 (2H, m), 4.29-4.40 (1H, m), 4.53 (2H, dd, J=17.0, 11.6Hz), 4.76-4.77 (2H, m), 5.46-5.49 (1H, m), 5.85 (2H, brs), 6.81-6.84 (1H, m), 7.24-7.36 (5H, m), 8.07 (1H, s).

공정 2

화합물 19(107mg, 0.206mmol)의 에탄올(2mL) 용액에, 하이드록실아민 염산염(71.4mg, 1.028mmol)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 20(90mg, 수율 79%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (5.5H, brs), 1.37 (3.5H, brs), 1.43 (3H, brs), 1.61 (3H, brs), 3.68-4.05 (2H, m), 4.29-4.87 (7H, m), 5.55-5.57 (1H, m), 6.74-6.77 (1H, m), 7.30-7.33 (5H, m), 7.80-7.86 (1H, m).

공정 3

수소 분위기하, 화합물 20(50mg, 0.090mmol)의 THF(2mL) 용액에, Pd(OH)₂(100mg, 0.712mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증류제거했다.

얻어진 잔사(28mg, 0.060mmol)를 10% 염산의 메탄올 용액(3mL)에 용해시키고, 종야로 정치했다. 얻어진 고체를 여과하여 취하고, 에탄올로 세정 후, 화합물 I-016(28 mg)을 얻었다.

1H-NMR (D₂O) δ: 3.86-3.87 (1H, m), 3.92-3.93 (2H, m), 4.45 (1H, t, J=4.3Hz), 4.86-4.90 (2H, m), 5.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24 (1H, s), 7.94 (1H, s).

실시예 5

[화학식 62]

공정 1

화합물 20(300mg, 0.542mmol)의 에탄올(18mL) 용액에, Raney Nickel(32mg, 0.542mmol)과 염화 암모늄(58mg, 1.084mmol)을 가하고, 실온에서 수소 분위기하 5시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 21(125mg, 수율 43%)을 얻었다.

MS(m/z) = 538 [M+H]⁺

공정 2

실시예 4의 공정 3과 마찬가지의 방법으로 화합물 I-017을 합성했다.

1H-NMR (D₂O) δ: 3.81-3.83 (1H, m), 3.90-3.91 (2H, m), 4.41 (1H, dd, J=5.0, 3.7Hz), 4.85 (2H, dd, J=8.3, 5.1Hz), 5.09 (1H, t, J=4.6Hz), 7.40 (1H, s), 8.15 (1H, s).

실시예 6

[화학식 63]

공정 1

화합물 12(3.00g, 4.83mmol)의 DMF(30mL)-메탄올(30mL) 용액에, PdCl₂(dppf)(394mg, 0.483mmol)와 아세트산 칼륨(948mg, 9.65mmol)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 95℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 22(1975mg, 수율 74%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23-1.25 (5H, m), 1.36 (3H, brs), 1.42 (4H, brs), 1.59 (3H, brs), 3.74-3.82 (5H, m), 4.34-4.38 (1H, m), 4.57 (2H, dd, J=19.4, 12.0Hz), 4.78-4.79 (1H, m), 4.84 (1H, brs), 5.45-5.47 (1H, m), 6.21 (1H, brs), 7.05 (1H, brs), 7.26 (5H, brs), 7.95 (1H, s), 9.45 (1H, brs).

공정 2

화합물 22(1732mg, 3.13mmol)의 THF(20mL)에, 빙랭하, 수소화 알루미늄 리튬(1187mg, 31.3mmol)을 가하고, 2시간 교반했다. 반응액에 황산 나트륨 10수화물(20.16g, 62.6mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류제거하여, 화합물 23(1510mg, 수율 92%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.28 (5.5H, m), 1.36 (3.5H, brs), 1.43 (3H, brs), 1.63 (3H, brs), 3.62-3.92 (2H, m), 4.24-4.43 (1H, m), 4.49-4.75 (4H, m), 4.85-4.90 (2H, m), 5.50 (1H, brs), 6.27-6.47 (3H, m), 7.25-7.28 (5H, m), 7.86 (1H, brs).

공정 3

화합물 23(1.33g, 2.52mmol)의 THF(30mL) 용액에, 이산화 망가니즈(2.19g, 25.2mmol)를 가하고, 65℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 24(1.12g, 수율 85%)를 얻었다.

MS(m/z) = 524 [M+H]⁺

공정 4

화합물 24(345mg, 0.659mmol)의 에탄올(2mL) 용액에, 하이드록실아민 염산염(229mg, 3.29mmol)과 아세트산 나트륨(270mg, 3.29mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 25(200mg, 수율 56%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (5.5H, brs), 1.35 (4.5H, brs), 1.44 (4H, brs), 1.59 (3H, brs), 3.68-3.92 (2H, m), 4.29-4.35 (1H, m), 4.56 (2H, dd, J=20.5, 11.9Hz), 4.79-4.85 (2H, m), 5.46-5.48 (1H, m), 6.52-6.59 (1H, m), 7.30-7.32 (4H, m), 7.86-7.88 (2H, m).

공정 5

화합물 25(200mg, 0.371mmol)를 10% 염산의 메탄올 용액(5mL)에 용해시키고, 종야 정치했다. 반응액을 농축했다.

얻어진 잔사를 다이클로로메테인(2mL)에 용해시키고, -78℃에서 1M 삼염화 붕소 다이클로로메테인 용액(3.71mL, 3.71mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 -78℃에서 메탄올(5mL)을 가하고, 실온까지 승온 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 I-018(59mg, 수율 52%)을 얻었다.

1H-NMR (MeOD) δ: 3.08 (1H, q, J=4.7Hz), 3.58-3.62 (2H, m), 3.92 (1H, t, J=5.5Hz), 4.18 (1H, t, J=6.6Hz), 4.39 (1H, d, J=7.0Hz), 6.73 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.06 (1H, s).

실시예 7

[화학식 64]

공정 1

화합물 12(100mg, 0.161mmol)의 THF(2mL)-물(0.2mL) 용액에, 화합물 26(157mg, 0.805mmol), PdCl₂(dtbpf)(10.49mg, 0.016mmol), 탄산 칼륨(66.7mg, 0.483mmol)을 가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 27(54mg, 수율 63%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (4.5H, brs), 1.36 (3H, brs), 1.45 (4.5H, s), 1.59 (3H, brs), 3.62-3.98 (4H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 4.58 (2H, tt, J=18.1, 5.8Hz), 4.81 (2H, brs), 5.33-5.33 (2H, m), 5.51-5.53 (1H, m), 6.49-6.52 (1H, m), 7.27-7.32 (5H, m), 7.91 (1H, s).

공정 2

실시예 1의 공정 13과 마찬가지의 방법으로 화합물 I-028을 합성했다.

1H-NMR (MeOD) δ: 3.20 (1H, q, J=4.7Hz), 3.69-3.77 (2H, m), 4.04 (1H, t, J=5.5Hz), 4.25 (2H, s), 4.30 (1H, t, J=6.5Hz), 4.54 (1H, d, J=7.2Hz), 6.80 (1H, s), 7.81 (1H, s).

실시예 8

[화학식 65]

공정 1

화합물 22(100mg, 0.109mmol)의 THF(1.00ml) 용액에, 4M 수산화 리튬 수용액(0.0313ml, 0.226mmol)을 가하고, 80℃에서 종야 교반했다. 반응액에 메탄올(1ml)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 28(65mg, 수율 67%)을 얻었다.

1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.40 (brs, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 6.95-6.87 (m, 1H), 5.29 (d, J=1.5Hz, 1H), 4.77 (dd, J=5.8, 1.5Hz, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.19 (dd, J=5.8, 5.8Hz, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 1.45-1.14 (m, 15H).

공정 2

화합물 28(100mg, 0.185mmol)의 톨루엔(1.00ml) 용액에, 다이페닐포스포릴아자이드(80.0μl, 0.371mmol)와 트라이에틸아민(51.4μl, 0.371mmol)을 가하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 29(36.8mg, 수율 39%)를 얻었다.

1H-NMR (MeOD) δ: 7.38 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 5H), 5.97 (brs, 1H), 5.23 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.65 (d, J=5.0Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.15 (dd, J=5.0, 5.0Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 1.42-1.12 (m, 15H).

공정 3

실시예 1의 공정 13과 마찬가지의 방법으로 화합물 I-024를 합성했다.

1H-NMR (MeOD) δ: 7.76-7.75 (m, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 4.98 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.30 (dd, J=3.8, 3.8Hz, 1H), 3.89-3.78 (m, 3H).

실시예 9

[화학식 66]

공정 1

화합물 30(30.0g, 39.0mmol)의 DMF(300ml)-메탄올(60ml) 용액에, PdCl₂(dppf)(3.18g, 3.9mmol), 아세트산 칼륨(7.65g, 78.0mmol)을 가하고, 일산화탄소 분위기하, 90℃에서 5시간 가열했다. 반응액에, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 31(14.0g, 수율 51.2%)을 얻었다.

MS(m/z) = 702 [M+H]⁺

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (9H, brs), 1.21-1.45 (15H, m), 3.65 (1.6H, s), 3.70 (1.4H, s), 3.77-4.01 (2H, m), 4.31-4.45 (0.9H, m), 4.60 (0.4H, brs), 4.68-4.80 (0.8H, m), 4.85 (0.4H, brs), 5.42 (0.4H, brs), 5.52 (0.4H, brs), 5.83 (0.7H, brs), 7.01 (0.5H, brs), 7.12 (0.5H, brs), 7.29-7.46 (6H, m), 7.58-7.69 (3.7H, m), 7.91 (0.3H, brs), 8.00 (0.3H, brs), 9.47 (0.7H, s).

공정 2

화합물 31(14.0g, 20.0mmol)의 tert-뷰탄올(252mL)-물(28ml) 용액에, 빙랭하, 칼륨 tert-뷰톡사이드(11.2g, 100mmol)를 가하고, 60℃에서 110분간 교반했다. 빙랭하, 2M 염산 수용액을 가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다.

잔사를 DMF(90ml)에 용해하고, 반응액에, 비스(2,4-다이메톡시벤질)아민(12.7g, 40.0mmol), HATU(15.22g, 40.0mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 32(16.7g, 수율 84.5%)를 얻었다.

MS(m/z) = 688 [M+H]⁺

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (9H, s), 1.14 (3H, brs), 1.19-1.40 (9H, m), 1.54 (3H, s), 3.50-3.94 (13H, m), 4.18-4.96 (7H, m), 5.24-5.63 (2H, m), 6.11 (0.6H, s), 6.25-6.55 (4.4H, m), 6.63-6.85 (1H, m), 7.09 (1H, brs), 7.29-7.48 (6H, m), 7.57-7.70 (4.2H, m), 7.82 (0.8H, s).

공정 3

화합물 32(16.7g, 16.92mmol)의 THF(120ml) 용액에, Boc₂O(13.75ml, 59.2mmol), 트라이에틸아민(8.21ml, 59.2mmol), DMAP(620mg, 5.07mmol)를 가하고, 7시간 환류했다. 용매를 감압 증류제거했다.

잔사를 THF(126ml)에 용해했다. 반응액에, TBAF(1M THF 용액, 20.28ml, 20.28mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 33(9.49g, 수율 59.2%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.08 (s, 6H), 1.36 (s, 27H), 2.88-2.99 (m, 1H), 3.46-3.70 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.42-4.85 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.53 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).

공정 4

화합물 33(1300mg, 1.370mmol)에, TFA(25.3mL, 329mmol), 물(2.71mL, 151mmol)을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 반응액에 톨루엔을 가하고, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사를 아미노 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-010(304mg, 수율 72%)을 얻었다.

1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.62-2.79 (m, 1H), 3.05 (ddd, J=4.8, 4.8, 4.8Hz, 1H), 3.40 (ddd, J=5.2, 4.8, 10.8Hz, 1H), 3.48 (ddd, J=4.8, 5.2, 10.8Hz, 1H), 3.74 (ddd, J=5.2, 5.2, 5.2Hz, 1H), 3.98 (ddd, J=6.0, 5.2, 5.2Hz, 1H), 4.39-4.49 (m, 2H), 4.65 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.70 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.92-8.01 (m, 1H), 8.06 (brs, 1H), 10.37-10.45 (m, 1H).

실시예 10

[화학식 67]

공정 1

화합물 30(20g, 26mmol)의 DMF(200mL) 용액에, 트라이메틸실릴아세틸렌(5.0mL, 36mmol), 비스트라이페닐포스핀팔라듐 다이클로라이드(1.8g, 2.6mmol), 아이오딘화 구리(0.99g, 5.2mmol), 트라이에틸아민(10.8mL, 78mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 2시간 반 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 34(9.0g, 수율 47%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.23 (9H, s), 1.07 (9H, s), 1.26 (3H, s), 1.31-1.40 (9H, m), 1.56 (3H, s), 3.69-3.83 (2H, m), 4.38 (1H, d, J=25.1Hz), 4.71 (2H, t, J=45.7Hz), 5.45 (1H, d, J=42.2Hz), 6.65 (1H, d, J=29.1Hz), 7.35-7.42 (6H, m), 7.64-7.69 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=20.8Hz).

MS(m/z) = 741 [M+H]⁺

공정 2

화합물 34(9.0g, 12mmol)의 메탄올(180mL) 용액에, 탄산 칼륨(3.3g, 24mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 35(7.0g, 수율 86%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (9H, s), 1.26-1.40 (15H, m), 1.57 (3H, s), 3.29 (1H, s), 3.68-3.85 (2H, m), 4.37 (1H, d, J=29.1Hz), 4.73 (2H, t, J=43.2Hz), 5.43 (1H, d, J=45.4Hz), 6.65 (1H, d, J=31.9Hz), 7.34-7.42 (6H, m), 7.63-7.68 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=14.1Hz).

MS(M/Z) = 669 [M+H]⁺

공정 3

화합물 35(7.0g, 10.5mmol)의 THF(70mL) 용액에, 화합물 36(6.1g, 31.4mmol), DIEA(1.83mL, 10.5mmol), 아이오딘화 구리(0.20g, 1.05mmol)를 가하고, 70℃에서 4시간 반 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 37(5.7g, 수율 63%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (9H, s), 1.26 (3H, s), 1.35-1.40 (9H, m), 1.59 (3H, s), 3.74-4.02 (8H, m), 4.37 (1H, d, J=23.8Hz), 4.83 (2H, t, J=67.9Hz), 5.35 (2H, d, J=22.3Hz), 5.47 (1H, s), 6.41-6.63 (3H, m), 6.92-7.05 (1H, m), 7.27-7.37 (6H, m), 7.58-7.90 (6H, m).

MS(m/z) = 862 [M+H]⁺

공정 4

화합물 37(5.0g, 5.8mmol)의 THF(50mL) 용액에, 1M TBAF THF 용액(8.7mL, 8.7mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 38(2.94g, 수율 81%)을 얻었다.

MS(m/z) = 623 [M+H]⁺

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (3H, s), 1.35-1.39 (9H, m), 1.61 (3H, s), 3.70-3.77 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.16 (1H, d, J=6.3Hz), 4.28 (1H, d, J=46.4Hz), 4.63-5.18 (3H, m), 5.48 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.50-6.52 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=38.8Hz), 7.26 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.86 (1H, s), 10.68 (1H, d, J=55.5Hz).

공정 5

화합물 38(2.0g, 3.2mmol)에, TFA(36mL), 물(4mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 톨루엔을 가하고, 감압 농축했다. 잔사에 아세트산 에틸-메탄올(2:1) 용매를 가하고, 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 메탄올, 아미노실리카 겔을 가하고, 여과했다. 얻어진 고체를 THF에 현탁하고, 상청의 현탁액과 침전된 아미노실리카 겔을 데칸테이션에 의해 분리했다. 여과에 의해 얻어진 모액과 데칸테이션에 의해 얻어진 상청의 현탁액을 합한 후, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사를 재차 메탄올에 현탁한 후, 4M 염산 아세트산 에틸 용액을 가하고, 여과했다. 여과액의 용매를 감압 증류제거하고, 잔사에 아세트산 에틸-메탄올(2:1) 용액을 가하고, 생긴 고체를 여과하여 취하여, 화합물 I-053(739mg, 수율 62%)을 얻었다.

1H-NMR (D₂O) δ: 3.93 (3H, s), 4.48 (1H, s), 4.93 (1H, dd, J=8.0, 4.6Hz), 5.15 (1H, d, J=8.3Hz), 7.36 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.30 (1H, s).

MS(m/z) = 333 [M+H]⁺

실시예 11

[화학식 68]

공정 1

화합물 39(47.0g, 305mmol)의 톨루엔(329mL) 용액에, N,N-다이메틸폼아마이드다이메틸아세탈(61.2mL, 457mmol)을 가하고 환류하, 30분 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 40(51.0g, 수율 80%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (t, J=7.2Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 4.20 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.34 (t, J=2.8Hz, 1H), 6.47 (t, J=3.1Hz, 1H), 8.27 (s, 1H).

공정 2

화합물 40(50.5g, 241mmol)에, 1-아미디노피라졸 염산염(88.4g, 603mmol), 아세토나이트릴(1.01L), DIEA(211mL, 1.21mol)를 가하고 50℃에서 종야 교반했다. 반응액을 방랭 후, 석출된 고체를 여과하여 취하여, 화합물 41(49.0g, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.24-1.30 (m, 3H), 4.23 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.14 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.9Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H).

공정 3

화합물 41(10.0g, 48.5mmol)의 다이클로로메테인(250mL) 현탁액에, 트라이에틸아민(36.9mL, 267mmol), 4-모노메톡시트라이틸 클로라이드(46.4g, 150mmol)를 가하고, 실온에서 4.5시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 42(36.4g, 수율 100%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (t, J=7.0Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.34 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.47-6.70 (m, 11H), 6.94-7.43 (m, 19H), 7.61 (s, 1H).

공정 4

화합물 42(36.4g, 48.5mmol)의 THF(182mL)-에탄올(182mL) 용액에, 4M 수산화 리튬 수용액(121mL, 485mmol)을 가하고, 환류하 6시간 교반했다. 반응액에 0℃에서 진한 염산(38.4mL, 461mmol)을 가하고, 추가로 반응액의 pH가 4가 될 때까지 시트르산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다.

얻어진 잔사(9.43g, 13.1mmol)의 DMF(94.0mL) 용액에, 0℃에서 탄산수소 나트륨(4.39g, 52.2mmol), N-아이오도석신이미드(3.08g, 13.7mmol) 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 43(8.54g, 수율 81%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.27-6.68 (m, 11H), 6.93-7.45 (m, 20H).

공정 6, 7

화합물 43(16.1g, 20.0mmol)에, 1,2-다이클로로에테인(242mL), TFA(40.3mL, 523mmol)를 가하고 환류하, 4.5시간 교반했다. 반응액에, 헥세인(400mL)과 물을 가하고 추출했다. 수층에 탄산 칼륨(83.0g, 600mmol)을 가하고 석출된 고체를 여과하여 취하여, 화합물 44(4.18 g)를 얻었다.

화합물 44(1.00 g)의 DMF(10.0mL) 용액에, 탄산 칼륨(1.85g, 13.4mmol)을 가하고, 실온에서 10분 교반했다. 반응액에 물을 가하고 석출된 고체를 여과하여 취하여, 화합물 45(828 mg)를 얻었다.

1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.95 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.54 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.21 (brs, 2H).

공정 8, 9

화합물 45를 이용하여, 실시예 1의 공정 7, 8과 마찬가지의 방법으로 화합물 46을 얻었다.

화합물 46(307mg, 0.566mmol)을 5% 염산-메탄올(10mL)에 용해하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-012(67.4mg, 수율 45%)를 얻었다.

1H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2.93 (1H, q, J=4.4Hz), 3.41-3.53 (2H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 4.16 (1H, d, J=6.5Hz), 4.45 (1H, d, J=4.8Hz), 4.58-4.67 (2H, m), 6.80 (1H, d, J=3.3Hz), 7.36 (1H, d, J=3.0Hz), 7.72 (1H, s), 7.97 (2H, brs).

실시예 12

[화학식 69]

공정 1

DMF(14.4mL)에 0℃, 질소 분위기하, 염화 포스포릴(1.35mL, 14.5mmol)을 가하고, 30분 교반했다. 반응액에, 화합물 47(1.44g, 2.91mmol)의 DMF(14.4mL) 용액을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 0℃에서, 1M 수산화 나트륨 수용액(14.5mL, 14.5mmol)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 48(1.10g, 수율 72%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32-1.44 (m, 12H), 1.57 (s, 3H), 3.62-3.90 (m, 2H), 4.26-4.45 (m, 2H), 4.55 (d, J=11.5Hz, 1H), 4.87-5.01 (m, 2H), 5.21-5.28 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.21-7.29 (m, 5H), 7.44-7.47 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.63-8.80 (m, 1H), 10.80 (s, 1H).

공정 2

화합물 48(154mg, 0.293mmol)의 THF(1.54mL) 용액에, 0℃ 질소 분위기하, 3M 메틸 마그네슘 클로라이드 THF 용액(489μL, 1.47mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 단일 에난티오머인 화합물 49(87.7mg, 수율 55%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38-1.42 (m, 12H), 1.56-1.61 (m, 6H), 3.52-3.68 (m, 2H), 4.24-4.37 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 2H), 4.93-4.95 (m, 1H), 5.12-5.29 (m, 3H), 6.64-6.66 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 5H), 7.75-7.77 (m, 1H).

공정 3

화합물 49(59.0mg, 0.109mmol)의 THF(1.18mL) 용액에 수산화 팔라듐-활성 탄소(59.0 mg)를 수소 분위기하, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 50(49.1mg, 수율 100%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 1.67-1.75 (m, 3H), 2.82-2.84 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 2H), 4.77-4.83 (m, 3H), 5.27-5.29 (m, 1H), 6.72-6.89 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H).

공정 4

화합물 50(47.5mg, 0.106mmol)에 4M 염산 다이옥세인 용액(855μL, 3.42mmol), 물(95.0μL)을 가하고, 실온에서 40분 교반했다. 반응액에 톨루엔을 가하고 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 I-038(단일 에난티오머, 5.10mg, 수율 16%)을 얻었다.

1H-NMR (MeOD) δ: 1.61 (d, J=6.5Hz, 3H), 3.18-3.21 (m, 1H), 3.76 (d, J=4.3Hz, 2H), 4.04-4.08 (m, 2H), 4.33-4.35 (m, 1H), 5.19-5.24 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H).

실시예 13

[화학식 70]

공정 1

화합물 51(290.7mg, 0.391mmol)의 THF(2.9ml) 용액에, 클로로설폰일 아이소사이아네이트(37.4μl, 0.43mmol)를 가하고, 50℃에서 30분 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 52(103.2mg, 수율 34%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 13.89 (1H, s), 8.32-8.20 (1H, m), 7.63-7.59 (4H, m), 7.44-7.32 (7H, m), 5.30 (2H, s), 4.99 (1H, s), 4.84-4.75 (1H, brm), 4.40-4.30 (2H, brm), 3.97-3.85 (1H, brm), 3.71 (1H, s), 1.59 (9H, s), 1.57 (9H, s), 1.26 (6H, t, J=7.2Hz), 1.05 (9H, s).

공정 2

화합물 52(103.2mg, 0.131mmol)의 THF(1ml) 용액에, 1M TBAF THF 용액(262μl, 0.262mmol)을 가하고, 29시간 교반했다. 반응액에, 10% 시트르산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸, 아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제했다.

얻어진 화합물(41.6mg, 0.076mmol)을 TFA(749μl), 물(83μl)에 용해하고, 실온에서 30분 교반했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 아미노 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-078(9.8mg, 수율 42%)을 얻었다.

1H-NMR (MeOD) δ: 7.86 (1H, s), 7.71 (1H, s), 4.30 (1H, d, J=7.5Hz), 4.12 (1H, t, J=6.2Hz), 4.06 (1H, t, J=6.2Hz), 3.76 (2H, d, J=4.5Hz), 3.18 (1H, s).

실시예 14

[화학식 71]

공정 1

화합물 53(10g, 30.1mmol)의 톨루엔(200mL) 용액에, 화합물 54(10.94g, 90mmol), 황산 구리 무수화물(43.2g, 271mmol)을 가하고, 90℃에서 24시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 55(7.16g, 수율 55%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08 (3.5H, s), 1.17 (4.5H, s), 3.47-3.57 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 4.16-4.19 (1H, m), 4.24-4.34 (2H, m), 4.51-4.69 (4H, m), 4.86-5.09 (1H, m), 5.24-5.34 (1H, m), 7.20-7.37 (11H, m).

공정 2

화합물 55(7.16g, 16.44mmol)의 다이클로로메테인(70mL) 용액에, 이미다졸(3.36g, 49.3mmol), 트라이메틸실릴 클로라이드(4.2mL, 32.9mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 56(4.08g, 수율 49%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.12 (9H, s), 1.18 (9H, s), 3.51-3.58 (2H, m), 3.97-4.15 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.58 (1H, d, J=11.4Hz), 4.73 (1H, d, J=11.3Hz), 5.47-5.59 (1H, m), 7.24-7.36 (10H, m), 8.17 (1H, dd, J=11.3, 3.6Hz).

공정 3, 4

화합물 57(4.73g, 8.44mmol)의 THF(40mL) 용액에, 1.3M 아이소프로필 마그네슘 클로라이드 염화 리튬 착체 THF 용액(6.49mL, 8.44mmol)을 빙랭하 가하고, 30분 교반했다. 반응액에 화합물 56(4.08g, 8.04mmol)의 THF(10mL) 용액을 빙랭하 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 THF(25mL)에 용해시키고, 1M TBAF(24.11mL, 24.11mmol)를 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 58(2.02g, 수율 29%)을 얻었다.

화합물 58(990mg, 1.14mmol)의 THF(5mL) 용액에, 3-클로로벤조산(891mg, 5.69mmol), 트라이페닐포스핀(1791mg, 6.83mmol)을 가하고, 빙랭하 아조다이카복실산 다이아이소프로필(1.11mL, 5.69mmol)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 조(粗)정제했다. 조정제체를 7M 암모니아의 메탄올 용액(5mL)에 용해시키고, 봉관 내에서 120℃에서 8시간 교반했다. 반응액의 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 조정제했다. 다이아스테레오머를 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 분리하여, 화합물 59(141mg, 수율 14%)를 얻었다.

SFC 분취 조건

분취 칼럼(IC-IC, 다이셀제), Flow: 30mL/min, 이동상: MeOH 75%(＋0.1% DEA), 샘플: 10mg/mL (MeOH/CHCl₃=1/1), 주입량: 10mg, 검출 파장: 220nm, BP: 8Mpa

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (9H, s), 2.74 (1H, d, J=7.5Hz), 3.42 (1H, dd, J=9.2, 6.7 Hz), 3.53 (1H, dd, J=9.7, 6.0Hz), 3.77-3.78 (11H, m), 4.03-4.07 (1H, m), 4.25 (1H, d, J=11.2Hz), 4.39-4.57 (4H, m), 4.92 (4H, dd, J=34.0, 16.8Hz), 5.08-5.23 (1H, m), 5.48 (1H, ddd, J=23.7, 8.6, 4.7Hz), 6.40-6.44 (5H, m), 6.57-6.58 (1H, m), 7.06-7.33 (16H, m), 7.96 (1H, s).

제7, 8 공정

화합물 59(141mg, 0.162mmol)의 톨루엔(2mL) 용액에, 트라이페닐포스핀(170mg, 0.648mmol), 이미다졸(44mg, 0.648mmol), 아이오딘(123mg, 0.486mmol)을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 반응액에 10% 싸이오황산 나트륨 수용액(10mL)을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 60(121mg, 수율 99%)을 얻었다.

화합물 60을 이용하여, 실시예 9의 공정 4와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-013을 합성했다.

1H-NMR (MeOD) δ: 3.08-3.12 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J=11.5, 4.2Hz), 3.72 (1H, dd, J=11.4, 3.3Hz), 4.10 (1H, ddd, J=19.1, 8.3, 4.8Hz), 4.73-4.75 (1H, m), 4.91 (1H, ddd, J=54.8, 4.7, 3.3Hz), 6.61 (1H, d, J=4.5Hz), 6.76 (1H, d, J=5.1Hz), 7.70 (1H, s).

실시예 15

[화학식 72]

공정 1

화합물 33(5.0g, 5.27mmol)의 1,2-다이클로로에테인(50ml) 용액에, 트라이에틸아민(1.46ml, 10.54mmol), 2-에틸뷰타노일 클로라이드(1.08ml, 7.90mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액의 용매를 감압 증류제거하고, 아세트산 에틸에 용해했다. 유기층을 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 61(5.31g, 수율 96.2%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.88-0.94 (m, 6H), 1.06 (s, 6H), 1.38 (s, 27H), 1.58-1.69 (m, 4H), 2.21-2.30 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.90-4.05 (m, 1H), 4.10-4.38 (m, 4H), 4.46-4.95 (m, 4H), 5.45-5.67 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 2H), 6.51-6.62 (m, 2H), 6.72-6.84 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).

공정 2

실시예 9의 공정 4와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-054를 합성했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 0.82 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.45-1.57 (m, 4H), 2.18-2.22 (m, 1H), 2.99 (br, 1H), 3.74 (q, J=5.4Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.19 (dd, J=10.9, 5.0Hz, 1H), 4.49 (br, 1H), 4.84 (dd, J=15.2, 5.6Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 8.08 (br, 1H), 10.39 (br, 1H).

실시예 16

[화학식 73]

공정 1

화합물 11(200.5mg, 0.40mmol)의 다이클로로메테인(2ml) 용액에, 2-프로필발레릴 클로라이드(83μl, 0.485mmol), 트라이에틸아민(112μl, 0.809mmol), DMAP(9.9mg, 0.081mmol)를 가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 62(179.1mg, 수율 71%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.12 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.29 (4H, s), 7.19 (1H, d, J=4.4Hz), 6.74 (1H, s), 5.59 (1H, d, J=37.4Hz), 4.84 (1H, s), 4.77 (1H, d, J=5.9Hz), 4.55 (2H, s), 4.37 (1H, d, J=44.9Hz), 3.74 (2H, s), 2.64 (1H, s), 1.74-1.73 (1H, m), 1.55 (9H, s), 1.36 (8H, brs), 1.27-1.24 (6H, brm), 0.94 (6H, t, J=8.0Hz).

공정 2

실시예 12의 공정 3, 4와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-025를 합성했다.

¹H-NMR (MeOD) δ: 0.98 (6H, t, J=7.3Hz), 1.39-1.49 (4H, m), 1.50-1.57 (2H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 2.78-2.83 (1H, m), 3.24 (1H, q, J=4.7Hz), 3.74-3.75 (2H, m), 4.07 (1H, dd, J=5.5, 5.1Hz), 4.34 (1H, dd, J=7.0, 5.1Hz), 4.68 (1H, d, J=7.0Hz), 6.99 (1H, d, J=4.6Hz), 7.20 (1H, d, J=4.6Hz), 8.20 (1H, s).

실시예 17

[화학식 74]

화합물 33(250mg, 0.263mmol)의 THF(1.75mL) 용액에, 질소 분위기하, 0℃, 1M tert-뷰틸 마그네슘 클로라이드 THF 용액(0.659mL, 0.659mmol)을 적하하고, 20분 교반했다. 반응액에 화합물 63(155mg, 0.342mmol)의 THF(1.75mL) 용액을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 64(225mg, 수율 70%)를 얻었다.

화합물 64를 이용하여, 실시예 9의 공정 4와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-061을 합성했다.

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.12-1.22 (m, 9H), 3.76-3.81 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 4.51 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 3H), 5.93 (dd, J=12.5, 10.0Hz, 1H), 7.15-7.37 (m, 7H), 7.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).

실시예 18

[화학식 75]

공정 1

화합물 33(350mg, 0.37mmol)의 DMF(3.5mL) 용액에, 수소화 나트륨(30mg, 0.74mmol), 화합물 65(118mg, 0.55mmol), 아이오딘화 나트륨(28mg, 0.18mmol)을 가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 66(235mg, 수율 57%)을 얻었다.

MS(m/z) = 1126 [M+H]⁺

공정 2

실시예 9의 공정 4와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-073을 합성했다.

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.51 (6H, s), 3.15-3.17 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J=9.6, 6.6Hz), 3.57 (1H, dd, J=9.7, 4.8Hz), 3.65 (1H, dd, J=10.7, 5.3Hz), 3.93 (1H, q, J=5.6Hz), 4.45 (1H, d, J=5.5Hz), 4.76 (1H, d, J=5.3Hz), 4.79 (1H, d, J=5.8Hz), 5.24 (1H, d, J=6.1Hz), 5.28 (1H, d, J=6.1Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.31-7.32 (4H, m), 7.48 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.07 (1H, s), 10.41 (1H, d, J=3.3Hz).

MS(m/z) = 485 [M+H]⁺

실시예 19

[화학식 76]

공정 1

화합물 33(100mg, 0.113mmol)의 다이클로로메테인(1.0ml) 용액에, 트라이에틸아민(0.0313ml, 0.226mmol), 다이페닐포스포릴 클로라이드(33.4mg, 0.124mmol)를 가하고 40℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 물에 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 67(122mg, 수율 97%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 8.49 (s, 1H), 7.52-6.31 (m, 17H), 5.54-5.42 (m, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.70-4.28 (m, 8H), 3.81-3.71 (m, 6H), 3.58-3.53 (m, 6H), 2.21-0.81 (m, 33H).

공정 2

화합물 67(122mg, 0.109mmol)의 다이클로로에테인(1.22ml) 용액에, 브로민화 아연(0.0313ml, 0.226mmol)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 메탄올, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제했다.

얻어진 화합물(77mg, 0.133mmol)에, 10% 염산 메탄올 용액(2.00ml)을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-074(8.50mg, 수율 11%)를 얻었다.

1H-NMR (MeOD) δ: 7.70 (s, 1H), 7.27-7.26 (m, 5H), 7.14-7.11 (m, 6H), 4.50 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.41-4.28 (m, 2H), 4.17 (dd, J=5.5, 2.7Hz, 1H), 3.94 (dd, J=5.5, 2.8Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H).

실시예 20

[화학식 77]

공정 1, 2

화합물 68(132mg, 0.509mmol)의 THF(2.50mL) 현탁액에, 질소 분위기하, 클로로트라이메틸실레인(130μL, 1.02mmol)을 가하고, 실온에서 10분 교반했다. 반응액에 0℃, 2M 페닐 마그네슘 클로라이드 THF 용액(535μL, 1.07mmol)을 적하하고, 10분 교반했다. 반응액에 1.3M 아이소프로필 마그네슘 클로라이드·염화 리튬 착체 THF 용액(509μL, 0.662mmol)을 적하하고, 10분 교반했다. 반응액에 -20℃에서 화합물 45(250mg, 0.509mmol)의 THF(2.50mL) 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 69(77.7mg, 수율 24%)를 얻었다.

화합물 69(77.0mg, 0.123mmol)의 다이클로로메테인(1.54mL) 용액에, 질소 분위기하, -78℃에서 트라이에틸실레인(98.0μL, 0.616mmol), 삼불화 붕소 다이에틸 에터 착체(78.0μL, 0.616mmol)를 가하고, 0℃에서 20분 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 70(33.6mg, 수율 45%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: -0.29 (s, 3H), -0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 6H), 0.76 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 3.75 (dd, J=11.0, 3.5Hz, 1H), 3.83 (dd, J=10.8, 4.5Hz, 1H), 4.03 (q, J=3.7Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4.5, 3.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=6.5, 4.5Hz, 1H), 5.28 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.54 (brs, 2H), 6.86 (d, J=3.5Hz, 1H), 6.99 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).

공정 3

실시예 10의 공정 4와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-014를 합성했다.

1H-NMR (DMSO-D₆) δ: 3.45-4.10 (m, 7H), 4.67-4.90 (m, 2H), 6.80 (d, J=2.8Hz, 0.4H), 6.84 (d, J=2.8Hz, 0.6H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.06 (brs, 2H).

실시예 21

[화학식 78]

공정 1

실시예 20의 공정 1과 마찬가지의 방법으로 합성한 화합물 71(1.00g, 1.81mmol)의 다이클로로메테인(20.0mL) 용액에, 질소 분위기하, 0℃하, 트라이플루오로메테인설폰산(225μL, 2.53mmol), 트라이메틸실릴 사이아나이드(728μL, 5.43mmol)를 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 72(630mg, 수율 62%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 3.60 (dd, J=10.8, 4.5Hz, 1H), 3.70 (dd, J=10.8, 4.0Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.45-4.55 (m, 4H), 4.64 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.74 (dd, J=20.5, 11.9Hz, 2H), 5.25 (d, J=5.3Hz, 1H), 5.56 (brs, 2H), 6.77 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 15H), 7.86 (s, 1H).

공정 2

화합물 72(57.3mg, 0.102mmol)의 다이클로로메테인(2.29mL) 용액에, 질소 분위기하, 0℃하, 트라이플루오로메테인설폰산(18.1μL, 0.204mmol), 1M 삼염화 붕소 다이클로로메테인 용액(459μL, 0.459mmol)을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 트라이에틸아민(191μL, 1.38mmol), 에탄올을 가하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 I-046(9.2mg, 수율 31%)을 얻었다.

1H-NMR (MeOD) δ: 3.71 (dd, J=12.5, 2.5Hz, 1H), 3.86 (dd, J=12.5, 2.3Hz, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.69 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.34 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).

실시예 23

[화학식 79]

공정 1

화합물 73(11.9g, 45.7mmol)의 THF(156mL) 용액에, 질소 분위기, -20℃하, 클로로트라이메틸실레인(10.4g, 96.0mmol), 2M 페닐 마그네슘 클로라이드 THF 용액(47.8mL, 96.0mmol)을 적하하고, 0℃에서 30분 교반했다. 반응액에 -20℃하, 1.3M 아이소프로필 마그네슘 클로라이드·염화 리튬 착체 THF 용액(38.3mL, 49.8mmol)을 적하하고, 20분 교반했다. 반응액에 화합물 8(15.6g, 41.5mmol)의 THF(78.0mL) 용액을 가하고, -20℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 10% 시트르산 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제했다.

정제물(21.2g)에 TFA(212mL), 트라이에틸실레인(33.2mL, 208mmol)을 가하고, 환류하 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 74(12.6g, 2공정 수율 62%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 4.58-4.78 (m, 3H), 5.49 (brs, 2H), 5.75 (dd, J=14.3, 5.2Hz, 1H), 5.90 (dd, J=18.1, 7.0Hz, 1H), 6.65 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.39-7.64 (m, 6H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.8Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.0Hz, 2H).

공정 2

화합물 74(3.60g, 7.28mmol)의 다이클로로메테인(36.0mL) 용액에 트라이에틸아민(5.05mL, 36.4mmol), 4-모노메톡시트라이틸 클로라이드(8.99g, 29.1mmol)를 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제했다.

정제물(5.17g, 6.74mmol)에 메탄올(51.7mL), 다이클로로메테인(6.00mL), 28%나트륨 메톡사이드 메탄올 용액(2.97mL, 14.8mmol)을 가하고, 실온에서 45분 교반했다. 반응액에 아세트산(848μL, 14.8mmol)을 가하고, 감압 증류제거했다. 잔사에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 75(3.50g, 수율 93%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 2.50 (brs, 1H), 2.93 (brs, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 4.61-4.68 (m, 1H), 5.60 (t, J=13.1Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.61 (d, J=4.5Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 3H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 10H), 7.67 (s, 1H).

공정 3

화합물 75(7.42g, 13.3mmol)의 THF(135mL) 용액에, 트라이페닐포스핀(9.33g, 35.6mmol), 이미다졸(2.75g, 40.4mmol)을 가하고, 0℃에서 아이오딘(8.21g, 32.3mmol)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 10% 싸이오황산 나트륨 수용액과 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 76(7.71g, 수율 87%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 2.44-2.46 (m, 1H), 3.43 (dd, J=5.7, 2.6Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 5.76 (dd, J=16.3, 9.3Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.61 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 10H), 7.68 (s, 1H).

공정 4

화합물 76(7.75g, 11.6mmol)의 THF(116mL) 용액에, 다이아자바이사이클로운데센(8.74mL, 58.0mmol)을 가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 2M 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 77(6.01g, 수율 96%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 2.26 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.45-4.46 (m, 1H), 4.63-4.64 (m, 1H), 4.92-4.98 (m, 1H), 5.99 (t, J=11.0Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.60 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 3H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 10H), 7.69 (s, 1H).

공정 5

화합물 77(5.70g, 10.5mmol)의 아세토나이트릴(57.0mL) 용액에, 0℃하 N-아이오도석신이미드(2.85g, 12.7mmol), 트라이에틸아민 삼불화 수소산염(1.72mL, 10.5mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 78(4.30g, 수율 59%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 2.65 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.92-5.05 (m, 1H), 5.82 (dd, J=16.2, 5.6Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.58 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.77 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.80-6.82 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 10H), 7.64 (s, 1H).

공정 6

화합물 78(4.34g, 6.32mmol)의 피리딘(30.4mL) 용액에, 0℃하 염화 벤조일(881μL, 7.59mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 농축액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 0.4M 염산, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다.

얻어진 잔사(4.63g, 5.86mmol)에, DMF(232mL), 벤조산 나트륨(8.44g, 58.6mmol), 15-크라운-5-에터(12.9g, 58.6mmol)를 가하고, 100℃에서 3일간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 79(2.79g, 수율 56%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 3.80 (s, 3H), 4.63-4.76 (m, 2H), 6.10 (t, J=11.3Hz, 1H), 6.26-6.35 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.61 (d, J=4.5Hz, 1H), 6.81-6.83 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.28-7.31 (m, 12H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.62 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.8Hz, 2H), 8.13 (d, J=7.8Hz, 2H).

공정 7

화합물 79(2.79g, 3.56mmol)에 7M 암모니아 메탄올 용액(55.0mL, 385mmol)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액의 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 80(1.86g, 수율 90%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 2.63-2.70 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 2H), 5.03-5.17 (m, 1H), 5.77 (dd, J=17.0, 5.1Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.59 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.74 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.27-7.29 (m, 10H), 7.63 (s, 1H).

공정 8

화합물 80(970mg, 1.68mmol)의 다이클로로메테인(19.4mL) 용액에, TFA(648μL, 8.41mmol), 트라이에틸실레인(1.34mL, 8.41mmol)을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액의 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 아미노 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-008(370mg, 수율 72%)을 얻었다.

1H-NMR (CD₃OD) δ: 3.75-3.76 (m, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 5.92 (dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 6.81 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.86 (d, J=4.7Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).

실시예 24

[화학식 80]

공정 1, 2

실시예 20의 공정 1과 마찬가지의 방법으로 합성한 화합물 81(734mg, 1.01mmol)의 다이클로로메테인(15mL) 용액에, 사이아노트라이메틸실레인(0.948mL, 7.07mmol)을 빙랭하에서 가하고, 10분간 교반했다. 반응액에 트라이플루오로메테인설폰산 트라이메틸실릴(1.64mL, 9.10mmol)을 빙랭하에서 가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 포화 중조수를 가하고, 다이클로로메테인으로 추출하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 82(340mg, 수율 46%)를 얻었다.

화합물 82(287mg, 0.39mmol)의 1,4-다이옥세인(2.9mL) 용액에, 2,4-다이메톡시벤질아민(71.8mg, 0.429mmol), 탄산 칼륨(162mg, 1.17mmol)을 가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 83(259mg, 수율 77%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 2.29 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J=10.7, 4.2Hz), 3.78 (1H, dd, J=10.6, 3.7Hz), 3.83 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.01 (1H, t, J=5.5Hz), 4.33 (1H, d, J=11.9Hz), 4.52 (4H, ddd, J=29.3, 18.4, 8.4Hz), 4.71 (2H, s), 4.77 (2H, d, J=5.4Hz), 4.86 (1H, d, J=5.0Hz), 6.47 (1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 6.55 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8.3Hz), 7.14 (3H, d, J=5.3Hz), 7.27 (13H, dt, J=19.2, 7.1Hz), 7.47 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (1H, t, J=5.4Hz), 8.00 (1H, s), 8.33 (1H, s).

공정 3, 4, 5

화합물 83(259mg, 0.30mmol)의 THF(2.6mL) 용액에, 1M TBAF의 THF 용액(1.50mL, 1.50mmol)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 84(155mg, 수율 73%)를 얻었다.

화합물 84(152mg, 0.214mmol)에, TFA-물의 혼합액(9:1, 1mL)을 가하고, 종야 정치했다. 반응액의 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 85(101mg, 수율 84%)를 얻었다.

화합물 85(27mg, 0.048mmol)의 다이클로로메테인(0.54mL) 용액에, -78℃에서 1M 삼염화 붕소의 다이클로로메테인 용액(0.48mL, 0.48mmol)을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 메탄올(1mL)을 가하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 I-048(6mg, 수율 43%)을 얻었다.

1H-NMR (MeOD) δ: 3.62 (1H, d, J=12.5Hz), 3.79 (1H, d, J=12.3Hz), 4.24 (2H, t, J=4.3Hz), 4.65 (1H, d, J=4.8Hz), 7.61 (1H, s), 8.01 (1H, s).

실시예 25

[화학식 81]

공정 1

칼륨 tert-뷰톡사이드(17.8g, 159mmol)의 THF(308mL) 용액에, 0℃하 사이아노메틸포스폰산 다이에틸(25.7mL, 159mmol)을 가하고, 10분 교반했다. 반응액에 0℃하, 화합물 53(44.0g, 132mmol)의 THF(132mL) 용액을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 메틸 tert-뷰틸 에터, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 메틸 tert-뷰틸 에터로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 86(42.1g, 수율 87%, dr=1:1)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 2.67-2.69 (m, 0.75H), 2.74-2.75 (m, 1.25H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 4.01-4.21 (m, 2H), 4.31-4.35 (m, 0.5H), 4.37-4.40 (m, 0.5H), 4.47-4.59 (m, 3H), 4.71 (t, J=11.7Hz, 1H), 4.77 (t, J=4.3Hz, 0.25H), 4.90 (t, J=4.3Hz, 0.25H), 4.94-4.96 (m, 0.25H), 5.07-5.10 (m, 0.25H), 7.30-7.35 (m, 10H).

공정 2

화합물 86(45.0g, 127mmol)의 THF(450mL) 용액에, tert-뷰톡시비스(다이메틸아미노)메테인(52.3mL, 253mmol)을 가하고, 40℃에서 종야 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 87(44.5g, 수율 86%, dr=1:1)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 3.05 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 0.5H), 4.10-4.16 (m, 0.5H), 4.22-4.24 (m, 1H), 4.44-4.60 (m, 4H), 4.67-4.74 (m, 1H), 4.75-4.77 (m, 0.25H), 4.87-4.90 (m, 0.5H), 5.02 (t, J =4.3Hz, 0.25H), 6.58 (s, 0.5H), 6.62 (s, 0.5H), 7.28-7.36 (m, 10H).

공정 3∼6

화합물 87(53.7g, 131mmol)의 THF(269mL) 용액에, 물(269mL), 아세트산(269mL)을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층에 pH8이 될 때까지 탄산 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거하여, 화합물 88(51.0g)을 얻었다.

화합물 88(51.0g, 130mmol)의 메탄올(510mL) 용액에, 물(51mL), 아세트산 나트륨(22.5g, 274mmol), 염산 아미노아세토나이트릴(25.3g, 274mmol)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 감압 증류제거하고, 농축액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 5% 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거하여, 화합물 89(54.5g)를 얻었다.

화합물 89(54.2g, 129mmol)의 다이클로로메테인(542mL) 용액에, 질소 분위기, 0℃하, 클로로폼산 에틸(18.5mL, 193mmol), 다이아자바이사이클로운데센(77.6mL, 514mmol)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 2M 염산을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거하여, 화합물 90(80.5g)을 얻었다.

화합물 90(80.5g, 129mmol)의 에탄올(480mL) 용액에, 탄산 칼륨(53.3g, 386mmol)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하고, 농축액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 91(34.2g, 4공정 수율 62%, dr(α:β)=1:3)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 3.59-3.64 (m, 1H), 3.76 (dd, J=10.8, 2.5Hz, 0.25H), 3.83 (dd, J=10.5, 2.3Hz, 0.75H), 3.91 (brs, 0.5H), 4.04 (brs, 1.5H), 4.13-4.16 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.45-4.61 (m, 3H), 4.71 (d, J=11.5Hz, 0.25H), 4.78 (d, J=11.8Hz, 0.75H), 4.91-4.93 (m, 0.5H), 4.98-4.99 (m, 0.5H), 5.03-5.06 (m, 1H), 6.66 (d, J=3.3Hz, 0.75H), 6.72 (d, J=3.3Hz, 0.25H), 7.24-7.38 (m, 10H), 7.75 (brs, 0.75H), 7.88 (brs, 0.25H).

공정 7

화합물 91(34.2g, 81.0mmol)의 에탄올(342mL) 현탁액에, 폼아미딘아세트산염(42.2g, 405mmol)을 가하고, 환류하, 2.5시간 교반했다. 반응액을 감압 증류제거하고, 농축액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸-다이아이소프로필 에터를 가하여 고체를 석출시킨 후, 여과하여 취하는 것에 의해 화합물 92(34.5g, 수율 95%, dr(α:β)=1:2)를 얻었다.

1H-NMR (MeOD) δ: 3.64-3.88 (m, 2H), 4.19-4.48 (m, 2H), 4.51-4.63 (m, 3H), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.13-5.18 (m, 0.5H), 5.26-5.31 (m, 0.5H), 5.49-5.56 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 10H), 7.52 (s, 0.7H), 7.61 (s, 0.3H), 8.13 (s, 0.7H), 8.16 (s, 0.3H).

공정 8

화합물 92(1.50g, 3.34mmol)의 THF(20mL) 용액에, 아세트산(5mL), 팔라듐-탄소(3.00g, 2.82mmol)를 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 종야 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 톨루엔을 가하고 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 I-002(450mg, 수율 50%)를 얻었다.

1H-NMR (MeOD) δ: 3.75 (dd, J=12.5, 3.0Hz, 1H), 3.94 (dd, J=12.5, 2.0Hz, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.44 (dt, J=13.1, 5.0Hz, 1H), 5.07 (t, J=4.5 Hz, 0.5H), 5.21 (t, J=4.5Hz, 0.5H), 5.34 (d, J=4.5Hz, 0.5H), 5.39 (d, J=4.5Hz, 0.5H), 7.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).

실시예 26

[화학식 82]

공정 1

화합물 11(400mg, 0.807mmol)의 THF(10mL) 용액에, 0℃에서 트라이메틸실릴 클로라이드(0.206mL, 1.61mmol)와 아질산 tert-뷰틸(0.480mL, 4.04mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 반 교반했다. 반응액에 포화 중조수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 93(85mg, 수율 21%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16-1.49 (12H, m), 1.59 (3H, s), 3.53-3.90 (2H, m), 4.25-4.43 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.73-4.86 (2H, m), 5.34-5.60 (1H, m), 6.37-6.51 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.26-7.37 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 9.66-9.88 (1H, m).

공정 2

실시예 1의 공정 13과 마찬가지의 방법으로 화합물 I-019를 합성했다.

1H-NMR (MeOD) δ: 3.64 (1H, dd, J = 8.3, 3.8 Hz), 3.70-3.74 (2H, m), 4.21 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 8.0, 4.5 Hz), 4.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.74 (1H, s).

상기 일반적 합성법 및 실시예에 기재한 방법에 준하여, 이하의 화합물을 합성했다. 구조 및 물성(LC/MS 데이터, NMR 스펙트럼)을 이하의 표에 나타낸다. 「No.」는 화합물 번호, 「Structure」는 화학 구조, 「MS」는 LC/MS(액체 크로마토그래피/질량 분석)에서의 질량을 나타낸다.

한편, 구조식 중, 「쐐기형」 및 「파선」은 입체 배치를 나타낸다.

이하에, 본 발명 화합물의 생물 시험예를 기재한다.

본 발명에 따른 식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물은, RNA 바이러스 증식 저해 작용을 가져, RNA 바이러스의 증식을 저해하는 것이면 된다.

예를 들어, 이하에 기재하는 평가 방법에 있어서, EC₅₀은 100μM 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 10μM 이하, 보다 더 바람직하게는 1μM 이하이다.

시험예 1: CPE 억제 효과 확인 시험(SARS-CoV-2, Vero E6/TMPRSS2 세포)

＜재료＞

· 2% FBS/MEM (MEM에 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 불활성화 완료 FBS를 첨가하여 조제했다)

· 10% FBS/DMEM (DMEM에 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1mg/mL Geneticin 및 불활성화 완료 FBS를 첨가하여 조제했다)

· Vero E6/TMPRSS2 세포

· CellTiter-Glo(등록상표) 2.0 Reagent (Promega)

· 플레이트 리더

＜조작 수순(항바이러스 활성 평가)＞

· 피험 물질의 희석, 분주

피험 물질의 3∼5배 단계 희석 계열을 DMSO로 제작하고, DMSO의 농도가 2%가 되도록 2% FBS/MEM으로 희석하여, 96웰 플레이트에 분주했다(50μL/well, DMSO 종농도 0.5%).

· SARS-CoV-2의 희석, 분주

SARS-CoV-2(hCoV-19/Japan/TY/WK-521/2020주)를 2% FBS/MEM으로 적당한 농도로 희석하여, 피험 물질이 분주된 플레이트에 첨가했다(50μL/well).

· 세포의 희석, 분주

적당한 세포수로 조제한 세포를, 피험 물질 및 바이러스가 분주된 플레이트에 100μL/well씩 파종했다. 그 후, 37℃의 CO₂ 인큐베이터로 3일간 배양했다.

· CellTiter-Glo(등록상표) 2.0 Reagent의 분주

배양 종료 후, 세포의 형태·결정의 유무 등을 육안, 현미경하에서 관찰했다. 플레이트로부터 세포를 흡인하지 않도록 상청 100μL를 제거하고, CellTiter-Glo(등록상표) 2.0 Reagent 60μL를 첨가했다. 플레이트 믹서로 혼화 후, 10∼20분간 정치했다.

· 발광 강도의 측정

정치한 플레이트로부터 적당한 양을 96웰 백색 플레이트에 분주하고, 플레이트 리더로 발광 강도를 측정했다.

＜조작 수순(세포 상해 활성 평가)＞

· 피험 물질의 희석, 분주

· 세포의 희석, 분주

적당한 세포수로 조제한 세포를, 피험 물질이 분주된 플레이트에 100μL/well씩 파종했다. 그 후, 37℃의 CO₂ 인큐베이터로 3일간 배양했다.

· CellTiter-Glo(등록상표) 2.0 Reagent의 분주

항바이러스 활성 평가의 항과 동일

· 발광 강도의 측정

항바이러스 활성 평가의 항과 동일

＜각 측정 항목치의 산출＞

· 50% CPE 저해 농도(EC₅₀)의 산출; 이하의 계산식에 기초하여, Microsoft Excel, TIBCO Spotfire 또는 동등한 계산 처리 능력을 갖는 프로그램을 사용하여 산출했다.

· EC₅₀ = 10^Z

Z = (50% - High %) / (High % -Low %) × {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(High conc.)

· 50% 세포 증식 저해 농도(CC₅₀)의 산출; 이하의 계산식에 기초하여, Microsoft Excel, TIBCO Spotfire 또는 동등한 계산 처리 능력을 갖는 프로그램을 사용하여 산출했다.

CC₅₀ = 10^Z

· Selectivity Index(SI) 산출

SI = CC₅₀ / EC₅₀

시험예 2: CPE 억제 효과 확인 시험(인플루엔자 바이러스)

＜재료＞

· 0.5% BSA/MEM(MEM에 1% 카나마이신 및 BSA 용액을 첨가하여 조제했다.)

· RPMI2650 세포; 0.5% BSA/MEM으로 2×10⁶cells/mL로 조제하고, 100μL/well로 96웰 플레이트에 파종했다.

· 트립신 용액; 트립신 분말을 DPBS에 용해하고, 0.45μm의 필터로 여과한 것을 사용했다.

· 레사주린 시약; 레사주린 분말을 2.4mg/mL가 되도록 DPBS에 용해하고, 0.45um 필터로 여과한 것을, 어세이 직전에 0.24mg/mL가 되도록 DPBS로 희석하여 사용했다.

· 10% SDS 용액

· 플레이트 리더

＜조작 수순(항바이러스 활성 평가)＞

· 세포의 희석, 분주

인플루엔자 바이러스(이하, Flu로 한다) 접종의 전날, 적당한 세포수로 조제한 세포를, 96웰 플레이트에 100μL/well씩 파종했다. 그 후, 37℃의 CO₂ 인큐베이터로 배양했다.

· 인플루엔자 바이러스의 희석, 분주

미리 Flu(A/WSN/33(H1N1)주)를 0.5% BSA/MEM으로 적당한 농도로 희석했다. 96well 플레이트에 파종한 세포를 MEM으로 세정하고, Flu액을 100μL/well씩 접종했다. 그 후 1시간, 37℃의 CO₂ 인큐베이터로 배양했다.

· 2μg/mL 트립신/0.5% BSA/MEM의 조제

피험 물질의 희석 전에, 0.5% BSA/MEM에 트립신 용액을 첨가하여 조제했다.

· 피험 물질의 희석, 분주

미리 피험 물질의 3∼5배 단계 희석 계열을 DMSO로 제작하고, DMSO의 종농도가 0.5%가 되도록 2μg/mL 트립신/0.5% BSA/MEM으로 희석했다(100∼200μL/well). Flu 접종 1시간 후에 세포를 MEM으로 세정 후, 피험 물질 첨가 배지에서 3∼6일간 배양했다. 각 약제에 대해 2중 측정을 실시했다.

· 레사주린액의 분주

레사주린액을, 종농도가 0.024mg/mL가 되도록 MEM으로 조제했다. 배양 종료 후, 세포의 형태·결정의 유무 등을 육안, 현미경하에서 관찰했다. 플레이트로부터 세포를 흡인하지 않도록 상청을 제거하고, 레사주린액을 첨가했다(110μL/well). 플레이트 믹서로 혼화 후, 37℃의 CO₂ 인큐베이터로 2∼4시간 배양했다. 배양 종료 후, 각 웰에 10% SDS 용액을 10μL 분주하여, 바이러스를 불활성화했다.

· 형광 강도의 측정

혼화한 96웰 플레이트를, 플레이트 리더로 Ex531nm/Em590nm의 2파장에서 형광 강도를 측정했다.

＜조작 수순(세포 상해 활성 평가)＞

· 세포의 희석, 분주

화합물 처치의 전날, 적당한 세포수로 조제한 세포를, 96웰 플레이트에 100μL/well씩 파종했다. 그 후, 37℃의 CO₂ 인큐베이터로 배양했다.

· 2μg/mL 트립신/0.5% BSA/MEM의 조제

항바이러스 활성 평가의 항과 동일

· 피험 물질의 희석, 분주

미리 피험 물질의 3∼5배 단계 희석 계열을 DMSO로 제작하고, DMSO의 종농도가 0.5%가 되도록 2μg/mL 트립신/0.5% BSA/MEM으로 희석했다(100∼200μL/well). 세포를 MEM으로 세정 후, 피험 물질 첨가 배지에서 3∼6일간 배양했다. 각 약제에 대해 2중 측정을 실시했다.

· 레사주린액의 분주

항바이러스 활성 평가의 항과 동일

· 형광 강도의 측정

항바이러스 활성 평가의 항과 동일

＜각 측정 항목치의 산출＞

· EC₅₀ = 10^Z

CC₅₀ = 10^Z

· Selectivity Index(SI) 산출

SI = CC₅₀ / EC₅₀

본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.

시험예 3: CPE 억제 효과 확인 시험(SARS-CoV-2, 293T-AT 세포)

· 2% FBS/MEM(MEM에 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 불활성화 완료 FBS를 첨가하여 조제했다)

· 10% FBS/DMEM(DMEM에 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 불활성화 완료 FBS를 첨가하여 조제했다)

· HEK293T/ACE2-TMPRSS2 세포

· CellTiter-Glo(등록상표) 2.0 Reagent (Promega)

· 플레이트 리더

＜조작 수순(항바이러스 활성 평가)＞

· 피험 물질의 희석, 분주

피험 물질의 3∼5배 단계 희석 계열을 DMSO로 제작하고, DMSO의 농도가 2%가 되도록 2% FBS/MEM으로 희석하여, 96 혹은 384웰 플레이트에 분주했다(50μL 혹은 40μL/well, DMSO 종농도 0.5%).

· SARS-CoV-2의 희석, 분주

SARS-CoV-2(hCoV-19/Japan/TY/WK-521/2020주)를 2% FBS/MEM으로 적당한 농도로 희석하여, 피험 물질이 분주된 플레이트에 첨가했다(50μL 혹은 10μL/well).

· 세포의 희석, 분주

적당한 세포수로 조제한 세포를, 피험 물질 및 바이러스가 분주된 플레이트에 100μL 혹은 10μL/well씩 파종했다. 그 후, 37℃의 CO₂ 인큐베이터로 3일간 배양했다.

· CellTiter-Glo(등록상표) 2.0 Reagent의 분주

배양 종료 후, 세포의 형태·결정의 유무 등을 육안, 현미경하에서 관찰했다. 96웰 플레이트로부터 세포를 흡인하지 않도록 상청 100μL를 제거하고, CellTiter-Glo(등록상표) 2.0 Reagent 60μL를 첨가했다. 혹은, 384웰 플레이트에 CellTiter-Glo(등록상표) 2.0 Reagent 15μL/well씩 첨가했다. 플레이트 믹서로 혼화 후, 10∼30분간 정치했다.

· 발광 강도의 측정

정치한 플레이트로부터 적당한 양을 96웰 백색 플레이트에 분주하고, 플레이트 리더로 발광 강도를 측정했다. 혹은, 384웰 플레이트의 발광 강도를 직접 플레이트 리더로 측정했다.

＜조작 수순(세포 상해 활성 평가)＞

· 피험 물질의 희석, 분주

피험 물질의 3∼5배 단계 희석 계열을 DMSO로 제작하고, DMSO의 농도가 2%가 되도록 2% FBS/MEM으로 희석하여, 96 혹은 384/well 웰 플레이트에 분주했다(50μL 혹은 40μL/well, DMSO 종농도 0.5%).

· 세포의 희석, 분주

적당한 세포수로 조제한 세포를, 피험 물질이 분주된 플레이트에 100μL, 혹은 40μL/well씩 파종했다. 그 후, 37℃의 CO₂ 인큐베이터로 3일간 배양했다.

· CellTiter-Glo(등록상표) 2.0 Reagent의 분주

항바이러스 활성 평가의 항과 동일

· 발광 강도의 측정

항바이러스 활성 평가의 항과 동일

＜각 측정 항목치의 산출＞

· EC₅₀ = 10^Z

· 50% 세포 증식 저해 농도(CC₅₀)의 산출; 이하의 계산식에 기초하여, Microsoft Excel, TIBCO Spotfire 또는 동등의 계산 처리 능력을 갖는 프로그램을 사용하여 산출했다.

CC₅₀ = 10^Z

· Selectivity Index(SI) 산출

SI = CC₅₀ / EC₅₀

시험예 4: 선행 기술과의 비교

상기 시험예 1, 2에 따라, 선행 기술 화합물과의 비교를 행했다.

상기 결과로부터, 아자당을 갖는 본원 발명 화합물 중, R^A1 및 R^B1에 특정의 치환기를 갖는 화합물은, SARS-CoV-2에 대해 고활성을 나타내고, 또한 SI치가 커서 세포 독성과 활성의 괴리가 큼이 밝혀졌다.

상기 결과로부터, 아자당을 갖는 본원 발명 화합물 중 특정의 화합물에 있어서는, 인플루엔자 바이러스에 대해 고활성을 나타내고, SI치가 커서 세포 독성과 활성의 괴리가 큼이 밝혀졌다.

상기 결과로부터, 리보스를 갖는 본원 발명 화합물 중 특정의 화합물에 있어서는, 인플루엔자 바이러스에 대해 고활성을 나타냈다.

시험예 5: 폐이행성 시험

실험 재료와 방법

(1) 사용 동물: SD 래트를 사용한다.

(2) 사육 조건: SD 래트는, 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시킨다.

(3) 투여량, 군나누기의 설정: 경구 투여를 소정의 투여량에 의해 투여한다. 이하와 같이 군을 설정한다.

경구 투여 1∼100mg/kg(n=2∼3)

(4) 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로서 투여한다.

(5) 투여 방법: 경구 투여는, 경구 존데에 의해 강제적으로 위내에 투여한다.

(6) 평가 항목: 채혈 및 폐를 채취하고, 혈장 중 및 폐 중의 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정한다.

본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다.

(결과)

활성체인 화합물 I-057과, 그 프로드러그체인 화합물 I-077을 경구 투여(25mg/kg)했을 때의 8시간 후의 폐내 농도를 이하에 나타낸다.

또한, 그 외의 프로드러그체를 경구 투여(25mg/kg)했을 때의 8시간 후의 폐내 농도를 이하에 나타낸다.

시험예 6: BA 시험

경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법

(1) 사용 동물: 마우스 또는 래트를 사용한다.

(2) 사육 조건: 마우스 또는 래트는, 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시킨다.

(3) 투여량, 군나누기의 설정: 소정의 투여량으로 경구 투여 및 정맥내 투여한다. 이하와 같이 군을 설정한다. (화합물별로 투여량은 변경 있음)

경구 투여 2∼60μmol/kg 혹은 1∼30mg/kg(n=2∼3)

정맥내 투여 1∼20μmol/kg 혹은 0.5∼10mg/kg(n=2∼3)

(4) 투여액의 조제: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로서 투여한다. 정맥내 투여는 가용화하여 투여한다.

(5) 투여 방법: 경구 투여는, 경구 존데에 의해 강제적으로 위내에 투여한다. 정맥내 투여는, 주사바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여한다.

(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하고, 혈장중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정한다.

(7) 통계 해석: 혈장중 본 발명 화합물 농도 추이에 대해, 모멘트 해석법에 의해 혈장중 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 투여량비 및 AUC비로부터 본 발명 화합물의 바이오어베일러빌리티(BA)를 산출한다.

한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.

본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다.

시험예 7: 클리어런스 평가 시험

실험 재료와 방법

(1) 사용 동물: SD 래트를 사용한다.

(3) 투여량, 군나누기의 설정: 정맥내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여한다. 이하와 같이 군을 설정한다.

정맥내 투여 1μmol/kg(n=2)

(4) 투여액의 조제: 다이메틸설폭사이드/프로필렌 글라이콜=1/1 용매를 이용하여 가용화하여 투여한다.

(5) 투여 방법: 주사바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여한다.

(7) 통계 해석: 혈장중 본 발명 화합물 농도 추이에 대해, 모멘트 해석법에 의해 전신 클리어런스(CLtot)를 산출했다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다. 본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다.

시험예 8: CYP3A4(MDZ) MBI 시험

본 발명 화합물의 CYP3A4 저해에 관해서, 본 발명 화합물의 대사 반응에 기인한 저해 작용의 증강으로부터 Mechanism based inhibition(MBI)능을 평가하는 시험이다. 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여 미다졸람(MDZ)의 1-수산화 반응을 지표로 하여 CYP3A4 저해를 평가한다.

반응 조건은 이하와 같다: 기질, 10μmol/LMDZ; 프리(pre)반응 시간, 0 또는 30분; 기질 대사 반응 시간, 2분; 반응 온도, 37℃; 풀드 인간 간 마이크로솜, 프리반응 시 0.5mg/mL, 반응 시 0.05mg/mL(10배 희석 시); 본 발명 화합물 프리반응 시의 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점) 혹은 0.83, 5, 10, 20μmol/L(4점).

96웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH7.4) 중에 풀드 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 다른 96웰 플레이트에 기질을 포함하는 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 이행하고, 조효소인 NADPH를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고(Preincubataion 0min), 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지한다. 또한 나머지의 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(Preincubataion 30min), 소정 시간 프리반응 후, 다른 플레이트에 기질을 포함하는 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하여 지표로 하는 반응을 개시한다. 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지한다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 1-수산화 미다졸람을 LC/MS/MS로 정량한다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.

본 발명 화합물 대신에 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응액에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 본 발명 화합물을 각각의 농도 첨가했을 때의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 저해율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC를 산출한다. Preincubataion 0min의 IC/Preincubataion 30min의 IC를 Shifted IC치로 하여, Shifted IC가 1.5 이상이면 Positive로 하고, Shifted IC가 1.0 이하이면 Negative로 한다.

본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다.

시험예 9: 대사 안정성 시험

풀드 인간 간 마이크로솜 또는 풀드 래트 간 마이크로솜과 본 발명 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플 및 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 본 발명 화합물이 간에서 대사되는 정도를 평가한다.

인간 혹은 래트 간 마이크로솜 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L Tris-HCl pH7.4, 150mmol/L 염화 칼륨, 10mmol/L 염화 마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재하에서 37℃, 0분 혹은 30분간 반응시킨다(산화 반응). 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하고, 3000rpm으로 15분간 원심한다. 그 원심 상청 중의 본 발명 화합물을 LC/MS/MS 또는 고상 추출(SPE)/MS로 정량하고, 0분 반응 시의 본 발명 화합물량을 100%로 하여 반응 후의 화합물량과의 비를 잔존율로서 나타낸다. 한편, 가수분해 반응은 NADPH 비존재하에서, 글루쿠론산 포합 반응은 NADPH 대신에 5mmol/L UDP-글루쿠론산의 존재하에서 반응을 행하고, 이후 동일한 조작을 실시한다. 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.

본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다.

시험예 10: Fluctuation Ames Test

본 발명 화합물의 변이원성을 평가한다.

동결 보존하고 있는 쥐 티푸스균(Salmonella typhimurium TA98주, TA100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5% Oxoid nutrient broth No. 2)에 접종하고 37℃에서 10시간, 진탕전(前) 배양했다. TA98주는 7.70∼8.00mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하고 배양액을 제거한다. 원심에 이용한 균액과 동 용량의 MicroF 완충액(K₂HPO₄: 3.5g/L, KH₂PO₄: 1g/L, (NH₄)₂SO₄: 1g/L, 시트르산 삼나트륨 이수화물: 0.25g/L, MgSO₄·7H₂0: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 120mL의 Exposure 배지(비오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL를 포함하는 MicroF 완충액)에 첨가한다. TA100주는 3.10∼3.42mL의 균액을 Exposure 배지 120∼130mL에 첨가하여 시험균액을 조제한다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL로부터 2∼3배 공비로 수 단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서는 50μg/mL의 4-나이트로퀴놀린-1-옥사이드 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 0.25μg/mL의 2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험균액 588μL(대사 활성화 조건에서는 시험균액 498μL와 S9 mix 90μL의 혼합액)을 혼화하고, 37℃에서 90분간, 진탕 배양한다. 본 발명 화합물을 폭로한 균액 460μL를, Indicator 배지(비오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL, 브로모크레졸 퍼플: 37.5μg/mL를 포함하는 MicroF 완충액) 2300μL에 혼화하고, 50μL씩 마이크로플레이트 48웰/용량으로 분주하고, 37℃에서 3일간, 정치 배양한다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함한 웰은, pH 변화에 의해 자색으로부터 황색으로 변색되기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색된 균 증식 웰을 계수하고, 음성 대조군과 비교하여 평가한다. 변이원성이 음성인 것을 (-), 양성인 것을 (＋)로서 나타낸다.

한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.

본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다.

시험예 11: hERG 시험

본 발명 화합물의 심전도 QT 간격 연장 리스크 평가를 목적으로 하여, human ether-a-go-go related gene(hERG) 채널을 발현시킨 CHO 세포를 이용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K^＋ 전류(I_Kr)에 대한 본 발명 화합물의 작용을 검토한다.

전자동 패치 클램프 시스템(QPatch; Sophion Bioscience A/S)을 이용하여, 홀 셀 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막전위로 보지하고, -50mV의 리크 전위를 준 후, ＋20mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50mV의 재분극 자극을 2초간 주었을 때에 유발되는 I_Kr을 기록한다. 다이메틸설폭사이드를 0.1%로 조정한 세포외액(NaCl: 145mmol/L, KCl: 4mmol/L, CaCl₂: 2mmol/L, MgCl₂: 1mmol/L, 글루코스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산): 10mmol/L, pH=7.4)을 매체로 하여, 매체 및 본 발명 화합물을 목적하는 농도로 용해시킨 세포외액을 각각 실온 조건하에서, 7분 이상 세포에 적용시킨다. 얻어진 I_Kr로부터, 해석 소프트웨어(QPatch Assay software; Sophion Bioscience A/S)를 사용하여, 보지 막전위에 있어서의 전류치를 기준으로 최대 테일 전류의 절대치를 계측한다. 추가로, 매체 적용 후의 최대 테일 전류에 대한 본 발명 화합물 적용 후의 최대 테일 전류를 저해율로서 산출하여, 본 발명 화합물의 I_Kr에 대한 영향을 평가한다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.

시험예 12: Ames 시험

살모넬라균(Salmonella typhimurium) TA98주, TA100주, TA1535주, TA1537주(또는 TA97, 혹은 TA97a) 및 대장균(Escherichia coli) WP2uvrA주를 시험 균주로 한 Ames 시험에 의해, 본 발명 화합물의 변이원성을 평가했다. 본 발명 화합물의 DMSO 용액 0.1mL에, 대사 활성화 조건에서는 S9mix를 0.5mL, 비대사 활성화 조건에서는 인산 완충액을 0.5mL와 시험균액 0.1mL를 혼화하고, 히스티딘 및 비오틴, 또는 트립토판 함유의 중층용 연한천 2mL와 함께 최소 글루코스 한천 평판에 중층한다. 동시에, 음성 대조 물질(DMSO) 및 양성 대조 물질(2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드, 아자이드화 나트륨, 9-아미노아크리딘, 또는 2-아미노안트라센)에 대해서도 마찬가지로 실시했다. 37℃에서 48시간 배양한 후, 출현한 복귀 변이 콜로니를 계수하고, 음성 대조군과 비교하여 평가한다. 복귀 변이 콜로니수가 농도 의존적으로 증가하고, 또한 음성 대조군의 콜로니수의 2배 이상이 되는 경우를 양성(＋)이라고 판단한다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.

본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다.

시험예 13: 용해성 시험

본 발명 화합물의 용해도는, 1% DMSO 첨가 조건하에서 결정한다. DMSO로 10mmol/L 화합물 용액을 조제한다. 본 발명 화합물 용액 2μL를 각각 JP-1액, JP-2액 198μL에 첨가한다. 실온에서 1시간 진탕시킨 후, 혼액을 흡인 여과한다. 여과액을 메탄올/물=1/1(V/V) 또는 아세토나이트릴/메탄올/물=1/1/2(V/V/V)로 10 또는 100배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 LC/MS 또는 고상 추출(SPE)/MS를 이용하여 여과액중 농도를 측정한다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.

JP-1액의 조성은, 이하와 같다.

염화 나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 한다.

JP-2액의 조성은, 이하와 같다.

인산이수소 칼륨 3.40g 및 무수 인산수소 이나트륨 3.55g을 물에 녹여 1000mL로 한 것 1용량에 물 1용량을 가한다.

시험예 14: 최기형성

본 발명 화합물의 발생 이상 리스크를 평가한다.

임신 9.5일의 임신 래트로부터 배(胚)를 적출하고, HBSS(Hanks＇ Balanced Salt Solution)를 넣은 디시로 옮긴다. 유리 바이알에 목적하는 농도의 배양액(본 발명 화합물을 100% DMSO 용액에 용해시키고, 최종 농도가 0.1%가 되도록 래트 혈청으로 희석한 것)을 1mL 분주하고, 각 유리 바이알에 1개의 래트 배를 넣는다. 이 유리 바이알을 회전 태자 배양 장치에 장착하고, 37℃, 20rpm, 지적 산소 농도(배양 개시∼배양 18시간: 산소 5%, 이산화탄소 5%, 질소 90%, 배양 18∼26시간: 산소 20%, 이산화탄소 5%, 질소 75%, 배양 26∼42시간: 산소 40%, 이산화탄소 5%, 질소 55%, 배양 42∼48시간: 산소 95%, 이산화탄소 5%)에서 회전 배양한다. 48시간 후, 배를 꺼내 형태를 관찰한다. 배의 형태는 Total Morphological Score^※(TMS)를 이용하여 수치화하고, 대조군과 비교하여 본 발명 화합물의 발생 이상 리스크를 평가한다.

※ TMS는, 배양 배의 발육도를 점수화한 것으로, 17항목(난황낭 순환, 요막, 굴곡, 심장, 꼬리부 신경관, 후뇌, 중뇌, 전뇌, 귀, 눈, 코, 새궁, 상악 돌기, 하악 돌기, 전지, 후지, 체절수)에 대해 각각을 최대 5점으로 점수화하여, 합계의 점수가 발육 득점이 된다. 래트 11.5일 배의 정상적인 TMS는 40이며, TMS가 낮은 값이 될수록 배가 정상적으로 발생하고 있지 않아, 폭로한 발명 화합물의 발생 이상 리스크가 높음을 나타낸다.

본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다.

이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이고, 발명의 범위를 전혀 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은, 임의의 종래의 경로에 의해, 특히, 경장, 예를 들어, 경구로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사액제 또는 현탁제의 형태로, 국소로, 예를 들어, 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 경비 형태 또는 좌제 형태로 의약 조성물로서 투여할 수 있다. 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로 하나로 하여, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은, 종래의 방법으로, 혼합, 조립(造粒) 또는 코팅법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 경구용 조성물로서는, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등 및 유효 성분 등을 함유하는 정제, 과립제, 캡슐제로 할 수 있다. 또한, 주사용 조성물로서는, 용액제 또는 현탁제로 할 수 있고, 멸균되어 있어도 되고, 또한, 보존제, 안정화제, 완충화제 등을 함유해도 된다.

본 발명에 따른 화합물은, 바이러스 RNA 폴리머라제 저해 활성 또는 바이러스 증식 저해 작용을 가져, RNA 바이러스가 관여하는 질환 또는 상태의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각된다.

Claims

식(I):

(식 중,
A는, 이하의 어느 하나의 식:

(식 중,
R^A1, R^B1 및 R^E1은, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H
(식 중, R^a1은, 수소이고, R^a2는, 수소, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬이고, R^a3은, 수소 또는 하이드록시이다)이고;
치환기군 α: 할로젠, 하이드록시, 알킬, 및 하이드록시알킬;
치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;
치환기군 γ: 알킬;
R^A2, R^B2, R^C2 및 R^E2는, 각각 독립적으로, 수소이고;
R^A3, R^B3, R^C3 및 R^E3은, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 아미노 또는 알킬이고;
R^E4는, 수소이고;
R^A5, R^B5 및 R^C5는, 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;
R^A6, R^B6 및 R^C6은, 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 알킬카보닐, 또는 프로드러그를 형성하는 기이다)으로 표시되는 기이고;
R¹은, 수소, 프로드러그를 형성하는 기, 또는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기:

이고;
R²는, 수소, 할로젠, C1-C3알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일, 할로C1-C3알킬, 할로C2-C3알켄일, 또는 할로C2-C3알킨일이고;
R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;
R^4a는, 수소, 하이드록시, 또는 할로젠이고;
R^4b는, 수소, 할로젠, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C2-C3알켄일, 또는 C2-C3알킨일이고;
R⁵는, 수소, C1-C3알킬, C2-C3알켄일, 또는 C2-C3알킨일이고;
R⁶은, 수소, C1-C3알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기이다)로 표시되는 화합물(단, 이하의 화합물:

을 제외한다.) 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
식:

(식 중,
A는, 이하의 어느 하나의 식:

(식 중,
R^A1 및 R^B1은, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H
(식 중, R^a1은, 수소이고, R^a2는, 수소, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬이고, R^a3은, 수소 또는 하이드록시이다)이고;
치환기군 α: 할로젠, 하이드록시, 알킬, 및 하이드록시알킬;
치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;
R^A2 및 R^B2는, 수소이고;
R^A3 및 R^B3은, 각각 독립적으로, 수소, 할로젠, 또는 알킬이고;
R^A5 및 R^B5는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;
R^A6 및 R^B6은, 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 알킬카보닐, 또는 프로드러그를 형성하는 기이다)으로 표시되는 기이고;
R¹은, 수소, 프로드러그를 형성하는 기, 또는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기:

이고;
R²는, 수소이고;
R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;
R^4a는, 하이드록시이고;
R^4b는, 수소이고;
R⁵는, 수소이고;
R⁶은, 수소, C1-C3알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기이다)로 표시되는, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 2 항에 있어서,
R^A6 및 R^B6은, 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 또는 알킬카보닐이고;
R³은, 수소이고;
R⁶은, 수소, 또는 C1-C3알킬인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가, 이하의 어느 하나의 식:

(식 중,
R^A1 및 R^B1은, 각각 독립적으로, 하이드록시, 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), 및 -C(=NR^a3)-NH₂,
(식 중, R^a1은, 수소이고, R^a2는, 수소, 사이아노메틸이고, R^a3은, 수소 또는 하이드록시이다)이고;
치환기군 α: 불소, 및 C1-C3알킬;
R^A3 및 R^B3은, 각각 독립적으로, 수소, 또는 불소이다)으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^A1 및 R^B1이, 하이드록시, 5원의 방향족 헤테로환식기, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-NH₂, 및 -C(=NOH)-NH₂인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가, 이하의 어느 하나의 식:

(식 중,
R^A1 및 R^B1은, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 하이드록시, -B(OH)₂, 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 사이아노메틸, 하이드록시로 치환된 C1-C3알킬, 또는 이하의 식: -C(=NOH)-H이고;
치환기군 α: C1-C3알킬;
R^A3 및 R^B3은, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 또는 메틸이다)으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^A1 및 R^B1이, 불소, 5-6원의 방향족 헤테로환식기, 사이아노메틸, 또는 이하의 식: -C(=NOH)-H인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
이하의 식으로 표시되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

(식 중, R¹은 수소, 프로드러그를 형성하는 기, 또는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기:

이다.)
식(II):

(식 중,
R^B1은, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H
(식 중, R^a1은, 수소이고, R^a2는, 수소, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬이고, R^a3은, 수소 또는 하이드록시이다)이고;
치환기군 α: 할로젠, 및 알킬;
치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;
치환기군 γ: 알킬;
R^B2는, 수소이고;
R^B3은, 수소, 할로젠, 아미노, 또는 알킬이고;
R^B5는, 수소, 알킬, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;
R^B6은, 수소, 하이드록시, 알킬카보닐, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;
R¹은, 수소, 프로드러그를 형성하는 기, 또는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기:

이고;
R²는, 수소, 할로젠, C1-C3알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일, 할로C1-C3알킬, 할로C2-C3알켄일, 또는 할로C2-C3알킨일이고;
R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;
R^4a는, 수소, 하이드록시, 또는 할로젠이고;
R^4b는, 수소, 할로젠, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C2-C3알켄일, 또는 C2-C3알킨일이고;
R⁵는, 수소, 또는 사이아노이다)로 표시되는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염.
식(II-a2-1):

(식 중,
R^B1은, 수소, 할로젠, 하이드록시, -B(OH)₂, 아미노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 이하의 어느 하나의 식: -C(=O)-N(R^a1)(R^a2), -C(=NR^a3)-NH₂, 및 -C(=NOH)-H
(식 중, R^a1은, 수소이고, R^a2는, 수소, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 알킬이고, R^a3은, 수소 또는 하이드록시이다)이고;
치환기군 α: 할로젠, 및 알킬;
치환기군 β: 사이아노, 및 하이드록시;
R^B2는, 수소이고;
R^B3은, 수소, 할로젠, 또는 알킬이고;
R^B5는, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;
R^B6은, 수소, 하이드록시, 알킬카보닐, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;
R¹은, 수소, 프로드러그를 형성하는 기, 또는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기:

이고;
R²는, 수소, 또는 할로젠이고;
R³은, 수소, 또는 프로드러그를 형성하는 기이고;
R^4a는, 하이드록시, 또는 할로젠이고;
R^4b는, 수소, 또는 할로젠이고;
R⁵는, 수소, 또는 사이아노이다)로 표시되는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염.
이하의 식으로 표시되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.

(식 중, R¹은 수소, 프로드러그를 형성하는 기, 또는 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기:

이다.)
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹ 및 R³의 프로드러그를 형성하는 기가, 이하의 식으로부터 선택되는 기:
a) -C(=O)-P^R0,
b) -C(=O)-L-P^R1,
c) -C(=O)-L-O-P^R0,
d) -C(=O)-L-S-P^R0,
e) -C(=O)-L-N(-P^R2)₂,
f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,
g) -C(=O)-O-P^R0,
h) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-P^R5,
i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,
j) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-P^R5,
k) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-O-L-P^R6,
l) -P(=O)(-OP^R7)₂,
m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂, 및
n) -P(=O)(-N(-P^R8)₂)₂,
R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, R^C6, 및 R⁶의 프로드러그를 형성하는 기가, 이하의 식으로부터 선택되는 기:
a) -C(=O)-P^R0,
g) -C(=O)-O-P^R0,
o) -C(=O)-O-L-P^R1,
p) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R0, 및
q) -C(P^R4)₂-P^R1,
혹은
R¹ 및 R³의 프로드러그를 형성하는 기가, 하나로 되어, 식: -P(=O)(-OP^R7)-를 형성해도 되고,
R¹ 및 R⁶의 프로드러그를 형성하는 기가, 하나로 되어, 식: -P(=O)(-OP^R7)-, 또는 -P(=O)(-N(-P^R8)₂)-를 형성해도 되고,
L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,
P^R0은, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,
P^R1은, 각각 독립적으로, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,
P^R2는, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고, 혹은
2개의 P^R2가 결합하는 원자와 하나로 되어 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 헤테로환을 형성해도 되고,
P^R3은, 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환기군 C로 치환되어 있어도 되는 알킬이고,
P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,
P^R5는, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,
P^R6은, 각각 독립적으로, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,
P^R7은, 각각 독립적으로, 수소, 치환기군 D로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 나프틸이고, 혹은,
2개의 P^R7이 결합하는 원자와 하나로 되어 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 헤테로환을 형성해도 되고,
P^R8은, 각각 독립적으로, 수소, 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 알킬이고,
치환기군 A: 할로젠;
치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;
치환기군 C: 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기, 및 알킬싸이오;
치환기군 D: 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기, 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬옥시, 알킬옥시, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬싸이오, 및 알킬카보닐싸이오;
치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;
치환기군 F: 탄소환식기, 헤테로환식기, 할로젠, 및 알킬옥시카보닐;
치환기군 G: 할로젠, 및 사이아노인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³, R⁶, R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,
R¹이, 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:
a) -C(=O)-P^R0,
b) -C(=O)-L-P^R1,
f) -C(=O)-C(P^R3)₂-NH₂,
g) -C(=O)-O-P^R0,
i) -C(P^R4)₂-O-C(=O)-L-P^R6,
l) -P(=O)(-OP^R7)₂,
m) -P(=O)(-OP^R7)-N(-P^R8)₂,

L은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,
P^R0은, 각각 독립적으로, 알킬, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,
P^R1은, 각각 독립적으로, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,
P^R4는, 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬이고,
P^R6은, 각각 독립적으로, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 헤테로환식기이고,
P^R7은, 각각 독립적으로, 수소, 치환기군 D로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 치환기군 E로 치환되어 있어도 되는 페닐이고,
P^R8은, 각각 독립적으로, 수소, 치환기군 F로 치환되어 있어도 되는 알킬이고,
치환기군 B: 하이드록시, 알킬, 및 옥소;
치환기군 D: 치환기군 G로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬옥시, 및 알킬옥시;
치환기군 E: 할로젠, 알킬, 및 알킬옥시;
치환기군 F: 알킬옥시카보닐;
치환기군 G: 할로젠, 및 사이아노인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 13 항에 있어서,
R³, R⁶, R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,
R¹이, 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:
a) -C(=O)-P^R0,
b) -C(=O)-L-P^R1,

L은, 직쇄 혹은 분기상의 알킬렌이고,
P^R0은, 알킬, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기이고,
P^R1은, 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기이고,
치환기군 B: 하이드록시, 및 알킬인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항, 제 9 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹, R³, R⁶, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,
R^A5, R^B5 및 R^C5가, 각각 독립적으로, 수소 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:
a) -C(=O)-P^R0,
P^R0은, 각각 독립적으로, 알킬인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항, 제 9 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹, R³, R^A5, R^B5, R^C5, R^A6, R^B6, 및 R^C6은 프로드러그를 형성하는 기 이외의 기이고,
R⁶이, 각각 독립적으로, 수소, 또는 이하의 식으로부터 선택되는 기:
a) -C(=O)-P^R0,
P^R0은, 알킬인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
제 17 항에 있어서,
항바이러스제인, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 항바이러스제.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 바이러스 감염증의 치료 및/또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
바이러스 감염증의 치료의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.