KR20230145361A

KR20230145361A - G12d 변이 kras 단백의 분해를 유도하기 위한 퀴나졸린화합물

Info

Publication number: KR20230145361A
Application number: KR1020237027669A
Authority: KR
Inventors: 도모히로 요시나리; 히로키 이시오카; 에이지 가와미나미; 히데유키 와타나베; 겐이치 가와구치; 가즈유키 구라모토; 도모요시 이마이즈미; 다카히로 모리카와; 히사오 하마구치; 스나오 이마다; 미츠아키 오쿠무라; 다케유키 나가시마; 고헤이 이나무라
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2021-02-15
Filing date: 2022-02-14
Publication date: 2023-10-17
Also published as: ZA202307791B; CL2023002383A1; AU2022221145A1; EP4293024A4; ECSP23067156A; CO2023010710A2; IL305077A; JPWO2022173032A1; AR124870A1; MX2023009521A; DOP2023000161A; US20240182483A1; JP7169729B1; US20250340561A1; CN116848120A; CA3211051A1; BR112023015067A2; TW202245751A; WO2022173032A1; US12384794B2

Abstract

[과제] 췌장암의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
[해결 수단] 본 발명자들은, 췌장암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물에 대하여 검토하여, 퀴나졸린 화합물이 우수한 G12D 변이 KRAS 단백의 분해를 유도하는 작용 및 G12D 변이 KRAS 저해 활성을 갖고, 췌장암의 치료제로서 사용할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 퀴나졸린 화합물 또는 그의 염은, 췌장암의 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

G12D 변이 KRAS 단백의 분해를 유도하기 위한 퀴나졸린 화합물

본 발명은 의약 조성물, G12D 변이 KRAS 단백의 분해를 유도하는 작용이 우수하여, G12D 변이 KRAS 저해제로서 유용하여, 예를 들어 췌장암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용할 것으로 기대되는 퀴나졸린 화합물에 관한 것이다.

췌관선암이 주인 췌장암은, 5년 생존율이 10％ 이하(CA Cancer J. Clin., 2016, 66, p.7-30)로 매우 예후가 나쁜 암이며, 세계에서 년간 46만명 정도가 새롭게 증례로서 보고되고 있다(CA Cancer J. Clin., 2018, 68, p.394-424). 췌장암의 치료에서 가장 유효한 요법은 외과적 수술인데, 조기 발견이 어렵기 때문에 전이되어 있는 경우가 많아, 외과적 수술에 의한 치료 효과를 기대할 수 없는 경우가 많다. 수술 치료를 하지 않는 경우에는, 화학 요법이나 방사선 요법이 되지만 생존율은 좋지 않다. 현재, FOLFRINOX 요법(5-FU, 이리노테칸 및 옥살리플라틴의 3종류의 화학 요법제에 레보폴리네이트를 첨가한 다제 병용 치료)이 췌장암의 표준 요법으로서 사용되고 있지만, 독성이 강하기 때문에, 처방되는 환자는 ECOG Performance Status가 1 이하로 한정되는 등, 환자 선택은 신중하게 행할 필요가 있다(J. Clin. Oncol., 2018, 36, p.2545-2556). 분자 표적 치료약으로서는 표피 생장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor)(EGFR) 저해제의 에를로티닙이 젬시타빈과의 병용 요법에서 승인되어 있지만, 전생존 기간 연장은 젬시타빈 단독과 비교하여 2주간 정도이며, 만족스러운 치료 효과는 얻어지고 있지 않아, 여전히 유효성이 높은 치료약이 요구되고 있다(J. Clin. Oncol., 2007, 25, p.1960-1966).

RAS 단백질은 188-189개의 아미노산을 포함하는 약 21kDa의 저분자 구아노신 3인산(GTP) 결합 단백질이며, KRAS 유전자, NRAS 유전자, HRAS 유전자의 3가지의 유전자로부터 발생하는 4종류의 주요한 단백질(KRAS(KRAS4A 및 KRAS4B), NRAS, HRAS)이 존재한다. RAS 단백질에는 활성형인 GTP 결합형과, 불활성형인 GDP 결합형이 존재한다. RAS 단백질은, EGFR 등 세포막 수용체에의 리간드 자극 등에 의해, 구아노신 2인산(GDP)과 GTP가 교환됨으로써 활성화한다. 활성형 RAS는, RAF, PI3K, RALGDS 등 20종류에 달하는 이펙터 단백질과 결합하여, 하류의 시그널 캐스케이드를 활성화한다. 한편, 활성형 RAS는 내재성의 GTP 가수 분해(GTPase) 활성에 의해, GTP를 GDP로 변환함으로써 불활성형이 된다. 이 GTPase 활성은 GTPase 활성화 단백질(GAP)에 의해 증강된다. 이것으로부터, RAS는, EGFR 등의 세포내 시그널 전달 경로에 있어서의 중요한 「분자 스위치」의 기능을 담당하고 있어, 세포의 성장, 증식, 혈관 생성 등의 과정에 있어서, 중요한 역할을 하고 있다(Nature Rev. Cancer, 2011, 11, p.761-774, Nature Rev. Drug Discov., 2014, 13, p.828-851, Nature Rev. Drug Discov., 2016, 15, p.771-785).

RAS 유전자의 돌연변이에 의해 아미노산 치환이 발생하면, RAS의 GTPase로서의 기능 저하나 GAP에 대한 반응 저하에 의해 항상적인 활성화 상태로 되어, 하류에 시그널을 계속하여 보낸다. 이 과잉의 시그널이, 발암이나 암의 증식 항진을 초래한다. 췌관선암은 췌장 상피내 종양성 병변/pancreatic intraepithelial neoplasia(PanIN)에 있어서 기형적인 약한 단계로부터 강한 단계를 거쳐서 발생한다고 여겨지고 있고, KRAS 유전자 변이는 초기 단계의 PanIN에서 이미 보여지고 있다. 그 후 종양 억제 유전자의 INK4A, p53이나 SMAD4의 이상이 발생하여, 악성화한다(Nature Rev. Cancer, 2010, 10, p.683-695). 또한, 췌관선암의 90％ 이상에 있어서 KRAS 유전자에 변이가 보이고 있고, 그 중에서 KRAS 엑손 2에 위치하는 코돈 12의 점돌연변이가 대다수이다(Cancer Cell 2017, 32, p.185-203). 이것으로부터, KRAS는 췌장암의 발암이나 발전 과정에 있어서, 중요한 역할을 담당하고 있다.

KRAS 유전자 변이로서는, KRAS G12C 변이, KRAS G12D 변이 등이 알려져 있는데, G12C 변이 KRAS는 비소세포 폐암에서는 빈도가 높은 한편, 췌장암에서는 수％(Cancer Cell 2014, 25, p.272-281)이며, 다른 KRAS 변이에 대한 치료약이 요망되고 있다. G12D 변이 KRAS는 췌장암의 약 34％로 보이고 있어, KRAS 변이 중에서도 비율이 가장 높은 것이 보고되어 있다(Nat. Rev. Cancer, 2018, 18, p.767-777).

특허문헌 1, 2 및 3에 RAS 저해제가 개시되어 있고, 하기의 식 (A) 및 식 (B)로 표시되는 화합물이, 각각 특허문헌 2 및 3에 개시되어 있다. 특허문헌 1, 2 및 3에는, KRAS의 코돈 12의 변이가 존재하는 암에 유용하다고 기재되고, 그 하나에 G12D 변이가 포함되어 있지만, G12D 변이 KRAS암에 대한 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다.

(식 중의 기호의 의미는 당해 공보 참조)

또한, 특허문헌 9, 10 및 11에 KRAS G12D 저해제가 개시되어 있다.

근년, 표적으로 하는 단백의 분해를 유도하는 기술로서 PROTAC(PROteolysis-TArgeting Chimera)이나 SNIPER(Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Eraser) 등으로 총칭되는 2 관능성 화합물이 발견되어 있어, 신규 창약 모달리티의 하나로서 기대되고 있다(Drug. Discov. Today Technol., 2019, 31, p15-27). 2 관능성 화합물이 세포 내에서 표적 단백질과 E3 리가아제의 복합체 형성을 촉진하여, 유비키틴-프로테아솜계를 이용함으로써 표적 단백의 분해가 유도된다. 유비키틴-프로테아솜계는 세포 내에서의 단백질 분해 기구의 하나이다. E3 리가아제라고 불리는 단백이, 분해되어야 할 단백을 인식하여 유비퀴틴화를 행함으로써, 프로테아솜에 의한 분해가 진행한다.

E3 리가아제는 생체 내에 600종류 이상이 존재하고, HECT-domain E3s, U-box E3s, monomeric RING E3s 및 multi-subunit E3s의 4종류로 크게 구별된다. 현재, PROTAC이나 SNIPER 등이라고 불리는 2 관능성의 분해 유도제에 사용되고 있는 E3 리가아제는 한정되어 있고, 대표적인 것으로서 Von Hippel-Lindau(VHL), celebron(CRBN), 세포 고사 억제 단백질(inhibitor of apoptosis protein)(IAP), 마우스 쌍염색체(mouse double minute) 2 homolog(MDM2) 등을 들 수 있다. 특히 VHL은 특허문헌 4에, CRBN은 특허문헌 5에 각각 보고되어 있다.

2 관능성 화합물은, 표적 단백의 리간드와 E3 리가아제의 리간드를 링커로 연결시킨 화합물이며, 지금까지, KRAS 단백을 분해하는 2 관능성 화합물이 보고되어 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2, 특허문헌 6, 특허문헌 7, 특허문헌 8, 특허문헌 12). 그러나, 현재 시점에서 G12D 변이 KRAS를 표적으로 한 2 관능성 화합물의 보고는 없다.

국제 공개 제2016/049565호 국제 공개 제2016/049568호 국제 공개 제2017/172979호 국제 공개 제2013/106643호 국제 공개 제2015/160845호 미국 특허 출원 공개 제2018/0015087호 국제 공개 제2019/195609호 국제 공개 제2020/018788호 국제 공개 제2021/041671호 국제 공개 제2021/106231호 국제 공개 제2021/107160호 국제 공개 제2021/051034호

Cell. Chem. Biol., 2020, 27, p19-31 ACS Cent. Sci., 2020, 6, p1367-1375

의약 조성물, 예를 들어 G12D 변이 KRAS 단백의 분해를 유도하는 작용이 우수하여, G12D 변이 KRAS 저해제로서 유용하여, 췌장암, 특히, G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용할 것으로 기대되는 퀴나졸린 화합물을 제공한다.

본 발명자들은, 췌장암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 식 (I)의 퀴나졸린 화합물, 특히, 퀴나졸린 8 위치의 치환기와 E3 리가아제의 리간드를 연결하는 것, 또는 퀴나졸린 8 위치의 치환기와 E3 리가아제의 리간드를 링커로 연결하는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 2 관능성 화합물이 우수한 G12D 변이 KRAS 단백의 분해를 유도하는 작용 및 G12D 변이 KRAS 저해 활성을 가짐을 알아내서 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 그리고, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 1 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

(식 중,

R¹은, OH로 치환되어 있어도 되는 나프틸 또는 하기 식 (II) 및 식 (III)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^1a, R^1b는, 동일하거나 또는 서로 다르고, H, 메틸, F, 또는 Cl이며,

R^1c는, F, Cl, 메틸 또는 에틸이며,

R²는, H, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬, 시클로프로필, 또는 비닐이며,

R³은, 질소 원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 또는 불포화의 7원 내지 8원 가교 복소환기이며,

R⁴는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환기, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로아릴이며,

R⁵는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C_3-6 시클로알킬 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환기이며,

R^6a, R^6b는, 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이며, 혹은, R^6a, R^6b는, 그들이 결합하고 있는 탄소와 합쳐져서 치환되어 있어도 되는 C_3-6 시클로알킬, 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환을 형성하고,

R⁷은, H, 할로겐, C_1-3 알킬, -SO₂CH₃, C_3-6 시클로알킬, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환기, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 6원 헤테로아릴이며,

W는, 치환되어 있어도 되는 페닐 또는 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로아릴이며,

X는, 결합, CH₂, O, S 또는 NR^4x이며,

R^4x는, H 또는 C_1-3 알킬이며,

Y는, 페닐렌 또는 피리딘디일이며, 당해 페닐렌은 F로 치환되어 있어도 되고,

L은, -(L¹-L²-L³-L⁴)-이며,

L¹, L², L³, L⁴는, 동일하거나 또는 서로 다르고, 결합, O, NR^L1, 치환되어 있어도 되는 피롤리딘디일, 치환되어 있어도 되는 피페리딘디일, 치환되어 있어도 되는 피페라진디일, 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬렌 및 C=O로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^L1은, H 또는 C_1-3 알킬이며,

Z는, NH 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 헤테로아렌디일이며,

혹은, Y-L-Z는 하기 식 (XIII)이다.)

또한, 본 발명은 식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염, 그리고, 식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염 및 1 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 식 (Ib)의 화합물은, 식 (I)의 화합물에 포함된다.

(식 중,

R¹은, 하기 식 (IIa) 또는 식 (IIIa)이며,

R^1a, R^1b는, 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 F이며,

R²는, 할로겐, C_1-3 알킬, 시클로프로필, 또는 비닐이며,

R³은, 하기 식 (IV)이며,

R⁴는, C_1-3 알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피라졸릴, 치환되어 있어도 되는 피리딜, 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐이며,

R⁵는, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 C_3-6 시클로알킬이며,

R^6a, R^6b는, 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 F, OH 및 N(CH₃)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, 혹은, R^6a, R^6b는, 그들이 결합하고 있는 탄소와 합쳐져서 시클로프로필을 형성하고,

R⁷은, H, 할로겐, 또는 하기 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII) 및 식 (IX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^7a는, H 또는 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며,

X는, O이며,

Y는, 페닐렌 또는 피리딘디일이며,

L은, 결합, C_1-3 알킬렌, 또는 C=O이며,

Z는, NH 또는 하기 식 (X), 식 (XI) 및 식 (XII)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

혹은, Y-L-Z는 하기 식 (XIII)이다.)

또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 있는 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.

또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 1 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물, 특히, 췌장암의 치료용 의약 조성물, 특히, G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료용 의약 조성물, 특히 전이성 췌장암의 치료용 의약 조성물이며, 특히 국소 진행성 췌장암의 치료용 의약 조성물이며, 특히 재발 또는 난치성의 췌장암의 치료용 의약 조성물이며, 특히 미치료 및/또는 치료 경력이 있는 환자의 췌장암의 치료용 의약 조성물이며, 특히 전이성의 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료용 의약 조성물이며, 특히 국소 진행성의 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료용 의약 조성물이며, 특히 재발 또는 난치성의 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료용 의약 조성물이며, 특히 미치료 및/또는 치료 경력이 있는 환자의 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 당해 의약 조성물은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 췌장암, 특히, G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료제를 포함한다.

또한, 본 발명은 췌장암, 특히, G12D 변이 KRAS 양성 췌장암, 특히, 전이성 췌장암, 특히, 국소 진행성 췌장암, 특히, 재발 또는 난치성의 췌장암, 특히, 미치료 및/또는 치료 경력이 있는 환자의 췌장암, 특히, 전이성의 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암, 특히, 국소 진행성의 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암, 특히, 재발 또는 난치성의 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암, 특히, 미치료 및/또는 치료 경력이 있는 환자의 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 췌장암, 특히, G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 췌장암, 특히, G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 췌장암, 특히, G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 G12D 변이 KRAS 단백 분해 유도제 및/또는 G12D 변이 KRAS 저해제인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, G12D 변이 KRAS 단백 분해 유도제 및/또는 G12D 변이 KRAS 저해제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 G12D 변이 KRAS 단백 분해 유도제 및/또는 G12D 변이 KRAS 저해제에 관한 것이기도 하다.

또한, 「대상」이란, 그 치료를 필요로 하는 인간 또는 기타의 동물이며, 어떤 양태로서는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.

식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, G12D 변이 KRAS 단백의 분해를 유도하는 작용 및 G12D 변이 KRAS 저해 활성을 갖고, 췌장암, 특히, G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료제로서 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 된다」란, 비치환, 혹은 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 어떤 양태로서는 비치환, 혹은 치환기를 1 내지 3개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 그들 치환기는 동일해도 되고, 서로 다르게 되어 있어도 된다.

「C_1-12 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 12인 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 도데실 등이다(이후, 탄소수에 대해서는 마찬가지로 표기한다). 어떤 양태로서는 에틸 또는 도데실이며, 어떤 양태로서는 C_1-6 알킬이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 sec-부틸이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸이며, 어떤 양태로서는 C_1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며, 어떤 양태로서는 메틸 또는 에틸이며, 어떤 양태로서는 메틸 또는 이소프로필이며, 어떤 양태로서는 에틸 또는 이소프로필이며, 어떤 양태로서는 메틸이며, 어떤 양태로서는 에틸이며, 어떤 양태로서는 이소프로필이다.

「C_3-6 시클로알킬」이란, 탄소수가 3 내지 6인 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다. 어떤 양태로서는 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이며, 어떤 양태로서는 시클로부틸 또는 시클로펜틸이며, 어떤 양태로서는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 어떤 양태로서는 시클로프로필 또는 시클로부틸이며, 어떤 양태로서는 시클로프로필이며, 어떤 양태로서는 시클로부틸이며, 어떤 양태로서는 시클로펜틸이며, 어떤 양태로서는 시클로헥실이다.

「C_1-3 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C_1-3 알킬렌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 메틸메틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 등이다. 어떤 양태로서는 직쇄 또는 분지상의 C_1-3 알킬렌이며, 어떤 양태로서는, 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌이며, 어떤 양태로서는 메틸렌 또는 에틸렌이며, 어떤 양태로서는 메틸렌이며, 어떤 양태로서는 에틸렌이다.

「포화 또는 불포화의 7원 내지 8원 가교 복소환기」란, 환 구성 원자로서 질소 원자를 1 내지 2개 함유하는 포화의 7원 내지 8원 단환식 가교 복소환기 또는 질소 원자를 1 내지 2개 함유하는 불포화 결합을 갖는 7원 내지 8원 단환식 가교 복소환기이다. 어떤 양태로서는, 질소 원자를 2개 함유하는 포화의 7원 내지 8원 단환식 가교 복소환기이며, 어떤 양태로서는, 질소 원자를 2개 함유하고, 2개 중 1개의 질소 원자가 하나의 수소 원자와 결합하는 포화의 7원 내지 8원 단환식 가교 복소환기이다. 예를 들어 디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 디아자비시클로[3.2.1] 옥테닐, 디아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵테닐이다. 어떤 양태로서는 디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-에닐, 디아자비시클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 디아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵타-5-에닐이며, 어떤 양태로서는 디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 디아자비시클로[3.1.1]헵타닐 또는 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐이며, 어떤 양태로서는 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵타닐 또는 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐이며, 어떤 양태로서는 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐이며, 어떤 양태로서는 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐이며, 어떤 양태로서는 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일이다.

「4원 내지 6원 포화 복소환기」란, 예를 들어, 환 구성 원자로서 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 4원 내지 6원 포화 복소환기이며, 또한, 당해 복소환에 포함되는 황 원자는 산화되어 있어도 된다. 「4원 내지 6원 포화 복소환기」의 어떤 양태로서는, 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 함유하는 4원 내지 6원 포화 복소환기이며, 또한, 당해 복소환에 포함되는 황 원자는 산화되어 있어도 된다. 어떤 양태로서는, 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 5원 내지 6원 포화 복소환기이며, 또한, 당해 복소환에 포함되는 황 원자는 산화되어 있어도 되고, 어떤 양태로서는, 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 5원 포화 복소환기이며, 또한, 당해 복소환에 포함되는 황 원자는 산화되어 있어도 되고, 어떤 양태로서는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 디옥소티오모르폴리닐이며, 어떤 양태로서는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 디옥소티오모르폴리닐이며, 어떤 양태로서는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐이며, 어떤 양태로서는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이며, 어떤 양태로서는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며, 어떤 양태로서는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이며, 어떤 양태로서는 옥세타닐이며, 어떤 양태로서는 테트라히드로푸라닐이며, 어떤 양태로서는 테트라히드로피라닐이며, 어떤 양태로서는 피롤리디닐이며, 어떤 양태로서는 피페리디닐이며, 어떤 양태로서는 모르폴리닐이며, 어떤 양태로서는, 옥사졸리디닐이다.

「5원 헤테로아릴」이란, 예를 들어, 환 구성 원자로서 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원환의 헤테로아릴이다. 「5원 헤테로아릴」의 어떤 양태로서는, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이며, 어떤 양태로서는 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이며, 어떤 양태로서는 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이며, 어떤 양태로서는 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 이소옥사졸릴이며, 어떤 양태로서는 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이며, 어떤 양태로서는 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 이소옥사졸릴이며, 어떤 양태로서는 피라졸릴 또는 티아졸릴이며, 어떤 양태로서는 피라졸릴 또는 트리아졸릴이며, 어떤 양태로서는 피라졸릴이며, 어떤 양태로서는 이미다졸릴이며, 어떤 양태로서는 옥사졸릴이며, 어떤 양태로서는 티아졸릴이며, 어떤 양태로서는 트리아졸릴이다. 또한, 「5원 헤테로아렌디일」란, 「5원 헤테로아릴」으로부터 임의의 1개의 수소를 제거한 2가기이다.

「6원 헤테로아릴」이란, 예를 들어, 환 구성 원자로서 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 6원환의 헤테로아릴이다. 「6원 헤테로아릴」의 어떤 양태로서는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이며, 어떤 양태로서는 피리딜 또는 피리다지닐이며, 어떤 양태로서는 피리딜 또는 피리미디닐이며, 어떤 양태로서는 피리딜이며, 어떤 양태로서는 피리미디닐이다.

「할로겐」이란, F, Cl, Br 및 I를 의미한다. 어떤 양태로서는 F, Cl 또는 Br이며, 어떤 양태로서는 F 또는 Cl이며, 어떤 양태로서는 F 또는 Br이며, 어떤 양태로서는 F이며, 어떤 양태로서는 Cl이며, 어떤 양태로서는 Br이다.

「치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬」 및 「치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬」에 있어서 허용되는 치환기의 어떤 양태로서는, F, OH, OCH₃, N(CH₃)₂, C_1-3 알킬, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 디플루오로에틸, 치환되어 있어도 되는 C_3-6 시클로알킬, 아자비시클로[3.3.0]옥타닐, 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환기이다. 어떤 양태로서는 F, OH, OCH₃, N(CH₃)₂, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 디플루오로에틸, 치환되어 있어도 되는 시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, 치환되어 있어도 되는 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 치환되어 있어도 되는 피페리디닐 또는 아자비시클로[3.3.0]옥타닐이며, 어떤 양태로서는 F, OH, OCH₃, N(CH₃)₂, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 치환되어 있어도 되는 시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, 치환되어 있어도 되는 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아자비시클로[3.3.0]옥타닐이며, 어떤 양태로서는 F, OH, OCH₃, N(CH₃)₂, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 시클로프로필, (히드록시메틸)시클로프로필, (메톡시메틸)시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, (히드록시메틸)테트라히드로피라닐, (메톡시메틸)테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아자비시클로[3.3.0]옥타닐이며, 어떤 양태로서는 F, OH, OCH₃, N(CH₃)₂, 메틸, 시클로프로필, (히드록시메틸)시클로프로필, (메톡시메틸)시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, (히드록시메틸)테트라히드로피라닐, (메톡시메틸)테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐 또는 아자비시클로[3.3.0]옥타닐이며, 어떤 양태로서는 OH, OCH₃, N(CH₃)₂, (히드록시메틸)시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, (메톡시메틸)시클로프로필, (히드록시메틸)테트라히드로피라닐, (메톡시메틸)테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐 또는 아자비시클로[3.3.0]옥타닐이며, 어떤 양태로서는 F, OH, OCH₃, N(CH₃)₂, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐 또는 아자비시클로[3.3.0]옥타닐이며, 어떤 양태로서는 F, OH 또는 OCH₃이며, 어떤 양태로서는 F, OH, OCH₃ 또는 N(CH₃)₂이며, 어떤 양태로서는 F, OH 또는 N(CH₃)₂이며, 어떤 양태로서는 OH 또는 OCH₃이며, 어떤 양태로서는 OH이다.

「치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴」, 「치환되어 있어도 되는 6원 헤테로아릴」, 「치환되어 있어도 되는 C_3-6 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 되는 피라졸릴」, 「치환되어 있어도 되는 피리딜」, 「치환되어 있어도 되는 피리미디닐」, 「치환되어 있어도 되는 페닐」 및 「치환되어 있어도 되는 시클로프로필」에 있어서 허용되는 치환기의 어떤 양태로서는, OH 및 OCH₃으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬, -SO₂CH₃, 할로겐, OH, OCH₃, 또는 C_3-6 시클로알킬이다. 어떤 양태로서는 OH 및 OCH₃으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는 OCH₃으로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는 C_1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는 -SO₂CH₃, F, Cl, OH, 메틸 또는 OCH₃이며, 어떤 양태로서는 F, Cl, OH, 메틸 또는 OCH₃이며, 어떤 양태로서는 F, OH 또는 OCH₃이며, 어떤 양태로서는 -SO₂CH₃, F, Cl 또는 메틸이며, 어떤 양태로서는 -SO₂CH₃이며, 어떤 양태로서는 F, Cl 또는 메틸이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸, 히드록시메틸 또는 메톡시메틸이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸 또는 히드록시메틸이며, 어떤 양태로서는 C_1-3 알킬, OCH₃, 또는 시클로프로필이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이며, 어떤 양태로서는 메틸 또는 에틸이며, 어떤 양태로서는 메틸 또는 히드록시메틸이며, 어떤 양태로서는 에틸 또는 히드록시메틸이며, 어떤 양태로서는 히드록시메틸 또는 메톡시메틸이며, 어떤 양태로서는 메틸이며, 어떤 양태로서는 에틸이며, 어떤 양태로서는 히드록시메틸이며, 어떤 양태로서는 메톡시메틸이다. 식 (I)이 식 (Ib)인 경우, 「치환되어 있어도 되는 피라졸릴」, 「치환되어 있어도 되는 피리딜」, 「치환되어 있어도 되는 피리미디닐」에 있어서 허용되는 치환기의 어떤 양태로서는, C_1-3 알킬이다.

「치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환기」, 「치환되어 있어도 되는 피롤리디닐」 및 「치환되어 있어도 되는 피페리디닐」, 「치환되어 있어도 되는 옥세타닐」, 「치환되어 있어도 되는 테트라히드로푸라닐」, 「치환되어 있어도 되는 테트라히드로피라닐」에 있어서 허용되는 치환기의 어떤 양태로서는, F, OH 및 OCH₃으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬, F, OH, OCH₃, 옥소 또는 옥세타닐이다. 어떤 양태로서는 F, OH 또는 OCH₃이며, 어떤 양태로서는, F, OH 및 OCH₃으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬, F, 옥소 또는 옥세타닐이며, 어떤 양태로서는 F, OH 및 OCH₃으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬 또는 옥소이며, 어떤 양태로서는 F, OH 및 OCH₃으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는 F로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는 OCH₃으로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는 OCH₃, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 디플루오로에틸, 히드록시에틸, 메톡시에틸 또는 옥세타닐이며, 어떤 양태로서는 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 디플루오로에틸, 히드록시에틸, 메톡시에틸 또는 옥세타닐이며, 어떤 양태로서는 OCH₃, 메틸, 디플루오로에틸, 히드록시에틸, 메톡시에틸 또는 옥세타닐이며, 어떤 양태로서는 메틸, 디플루오로에틸, 히드록시에틸, 메톡시에틸 또는 옥세타닐이며, 어떤 양태로서는 디플루오로에틸, 히드록시에틸 또는 메톡시에틸이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸, 디플루오로에틸 또는 옥세타닐이며, 어떤 양태로서는 디플루오로에틸 또는 옥세타닐이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 옥소이며, 어떤 양태로서는 메틸, 또는 옥소이며, 어떤 양태로서는 히드록시메틸 또는 메톡시메틸이며, 어떤 양태로서는 2,2-디플루오로에틸이며, 어떤 양태로서는 옥세타닐이며, 어떤 양태로서는 히드록시메틸이며, 어떤 양태로서는 메톡시메틸이며, 어떤 양태로서는 메틸이며, 어떤 양태로서는 2-히드록시에틸이며, 어떤 양태로서는 2-메톡시에틸이며, 어떤 양태로서는 OCH₃이며, 어떤 양태로서는, 옥소이다. 식 (I)이 식 (Ib)인 경우, 「치환되어 있어도 되는 피롤리디닐」 및 「치환되어 있어도 되는 피페리디닐」에 있어서 허용되는 치환기의 어떤 양태로서는, F로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬 또는 옥세타닐이다.

「치환되어 있어도 되는 피롤리딘디일」, 「치환되어 있어도 되는 피페리딘디일」, 「치환되어 있어도 되는 피페라진디일」, 「치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬렌」에 있어서 허용되는 치환기의 어떤 양태로서는, F, OH, OCH₃ 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이다. 어떤 양태로서는 F, OH, OCH₃, 메틸, 에틸, 히드록시메틸 또는 메톡시메틸이며, 어떤 양태로서는 F, OH, OCH₃ 또는 메틸이다.

「F로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬」의 어떤 양태로서는, F로 치환되어 있어도 되는 메틸 또는 F로 치환되어 있어도 되는 에틸이다. 예를 들어 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸이다. 어떤 양태로서는 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 디플루오로에틸이며, 어떤 양태로서는 모노플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이며, 어떤 양태로서는 모노플루오로메틸 또는 디플루오로에틸이며, 어떤 양태로서는 디플루오로메틸 또는 디플루오로에틸이며, 어떤 양태로서는 모노플루오로메틸이며, 어떤 양태로서는 디플루오로메틸이며, 어떤 양태로서는 디플루오로에틸이며, 어떤 양태로서는 2,2-디플루오로에틸이다.

「OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬」의 어떤 양태로서는, 1개의 OH로 치환되어 있어도 되는 메틸 또는 1 내지 2개의 OH로 치환되어 있어도 되는 에틸이다. 예를 들어 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸이다. 어떤 양태로서는 메틸, 에틸 또는 히드록시메틸이며, 어떤 양태로서는 메틸 또는 히드록시메틸이며, 어떤 양태로서는 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이며, 어떤 양태로서는 히드록시메틸이며, 어떤 양태로서는 히드록시에틸이다.

「OCH₃으로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬」의 어떤 양태로서는, 1개의 OCH₃으로 치환되어 있어도 되는 메틸 또는 1 내지 2개의 OCH₃으로 치환되어 있어도 되는 에틸이다. 예를 들어 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1,2-디메톡시에틸이다. 어떤 양태로서는 메톡시메틸 또는 메톡시에틸이며, 어떤 양태로서는 메톡시메틸이며, 어떤 양태로서는 메톡시에틸이다.

「N(CH₃)₂로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬」의 어떤 양태로서는, 1개의 N(CH₃)₂로 치환되어 있어도 되는 메틸 또는 1개의 N(CH₃)₂로 치환되어 있어도 되는 에틸이다. 어떤 양태로서는 메틸, 에틸, 디메틸아미노메틸 또는 디메틸아미노에틸이며, 어떤 양태로서는 메틸 또는 디메틸아미노메틸이며, 어떤 양태로서는 디메틸아미노메틸이며, 어떤 양태로서는 디메틸아미노에틸이다.

「F로 치환되어 있어도 되는 페닐렌」의 어떤 양태로서는, 1 내지 2개의 F로 치환되어 있어도 되는 페닐렌이다. 어떤 양태로서는 1개의 F로 치환되어 있어도 되는 페닐렌이며, 어떤 양태로서는 페닐렌 또는 플루오로페닐렌이며, 어떤 양태로서는 페닐렌이며, 어떤 양태로서는 2-플루오로-1,4-페닐렌이며, 어떤 양태로서는 3-플루오로-1,4-페닐렌이다.

「G12D 변이」란, 야생형 단백질에 있어서, 코돈 12번째에 상당하는 아미노산 잔기가 글리신으로부터 아스파르트산으로 변환되고 있는 변이를 나타낸다.

「G12D 변이 KRAS」란, 상기 「G12D 변이」를 갖는 KRAS를 나타낸다.

「췌장암」이란, 췌장에 생기는 악성의 종양이다. 예를 들어 췌관암 및 췌관선암이며, 어떤 양태로서는 췌관암이며, 어떤 양태로서는 췌관선암이다. 또한 어떤 양태로서는 전이성 췌장암이며, 어떤 양태로서는 국소 진행성 췌장암이며, 어떤 양태로서는 재발 또는 난치성의 췌장암이며, 어떤 양태로서는 미치료 및/또는 치료 경력이 있는 환자의 췌장암이다.

「G12D 변이 KRAS 양성 췌장암」이란, G12D 변이 KRAS 양성의 췌장암이다. 예를 들어 KRAS G12D 변이가 일어나고 있는 췌장암이며, G12D 변이 KRAS의 양성률이 높은 췌장암이다. 어떤 양태로서는 G12D 변이 KRAS 양성 췌관암이며, 어떤 양태로서는 G12D 변이 KRAS 양성 췌관선암이다.

본 발명에 있어서의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 어떤 양태를 이하에 나타낸다.

상기 식 (I)의 어떤 양태로서는, 이하의 식 (Ia)로 규정되는 화합물 또는 그의 염이다.

상기 식 (I) 및 식 (Ia)의 어떤 양태로서는, 이하의 식 (Ib)로 규정되는 화합물 또는 그의 염이다.

본 발명의 식 (I), 식 (Ia) 및 식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염의 어떤 양태를 이하에 나타낸다.

(1-1) R¹이, OH로 치환되어 있어도 되는 나프틸 또는 하기 식 (II) 및 식 (III)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^1a, R^1b가, 동일하거나 또는 서로 다르고, H, 메틸, F, 또는 Cl이며,

R^1c가, F, Cl, 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 염.

(1-2) R¹이 하기 식 (IIa) 또는 식 (IIIa)이며,

R^1a, R^1b가, 동일하거나 또는 서로 다르고, H, 메틸, F, 또는 Cl인 화합물 또는 그의 염.

(1-3) R¹이 식 (IIa) 또는 식 (IIIa)이며,

R^1a, R^1b가, 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 F인 화합물 또는 그의 염.

(1-4) R¹이 식 (IIa) 또는 식 (IIIa)이며, R^1a가, F이며, R^1b가 H인 화합물 또는 그의 염.

(1-5) R¹이 식 (IIa)이며, R^1a가 F인 화합물 또는 그의 염.

R¹의 다른 양태로서는, R¹이 식 (II)이며, R^1a가 F이며, R^1c가 메틸인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R¹이 식 (IIa)이며, R^1a가 H 또는 F인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R¹이 식 (IIa)이며, R^1a가 H인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R¹이 식 (IIIa)이며, R^1a, R^1b가, 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 F인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R¹이 식 (IIIa)이며, R^1a, R^1b가, 모두 H인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R¹이 식 (IIIa)이며, R^1a가 H이며, R^1b가 F인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R¹이 식 (IIIa)이며, R^1a, R^1b가, 모두 F인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R¹이 식 (IIIa)이며, R^1a가 F이며, R^1b가 H인 화합물 또는 그의 염.

(2-1) R²가 H, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬, 시클로프로필, 또는 비닐인 화합물 또는 그의 염.

(2-2) R²가 할로겐, C_1-3 알킬, 시클로프로필, 또는 비닐이며, 당해 C_1-3 알킬은 OH 및 OCH₃으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그의 염.

(2-3) R²가 할로겐, C_1-3 알킬, 시클로프로필, 또는 비닐인 화합물 또는 그의 염.

(2-4) R²가 시클로프로필인 화합물 또는 그의 염.

R²의 다른 양태로서는, R²가 할로겐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R²가 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R²가 비닐인 화합물 또는 그의 염.

(3-1) R³이 질소 원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 또는 불포화의 7원 내지 8원 가교 복소환기인 화합물 또는 그의 염.

(3-2) R³이 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵타닐 또는 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐인 화합물 또는 그의 염.

(3-3) R³이 하기 식 (IV)인 화합물 또는 그의 염.

(4-1) R⁴가 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환기, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.

(4-2) R⁴가 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 옥세타닐, 치환되어 있어도 되는 테트라히드로푸라닐, 치환되어 있어도 되는 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피라졸릴, 치환되어 있어도 되는 피리딜, 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염.

(4-3) R⁴가 OH, OCH₃, N(CH₃)₂, (히드록시메틸)시클로프로필, (메톡시메틸)시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, (히드록시메틸)테트라히드로피라닐, (메톡시메틸)테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐 및 아자비시클로[3.3.0]옥타닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피라졸릴, 치환되어 있어도 되는 피리딜, 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염.

(4-4) R⁴가 C_1-3 알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피라졸릴, 치환되어 있어도 되는 피리딜, 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염.

(4-5) R⁴가 OH, OCH₃, N(CH₃)₂, (히드록시메틸)시클로프로필, (메톡시메틸)시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, (히드록시메틸)테트라히드로피라닐, (메톡시메틸)테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐 및 아자비시클로[3.3.0]옥타닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, C_1-3 알킬로 치환되어 있어도 되는 피리딜, F, OH 및 OCH₃으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬로 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 또는 F로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬 및 옥세타닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염.

(4-6) R⁴가 OH, OCH₃, N(CH₃)₂, (히드록시메틸)시클로프로필, (메톡시메틸)시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, (히드록시메틸)테트라히드로피라닐, (메톡시메틸)테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐 및 아자비시클로[3.3.0]옥타닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, C_1-3 알킬로 치환되어 있어도 되는 피리딜, 디플루오로에틸, 히드록시에틸 및 메톡시에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 또는 디플루오로에틸 및 옥세타닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염.

(4-7) R⁴가 OCH₃으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 테트라히드로피라닐 또는 디플루오로에틸로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염.

R⁴의 다른 양태로서는, R⁴가 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피라졸릴, 치환되어 있어도 되는 피리딜, 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 테트라히드로피라닐 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 OCH₃으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 옥세타닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 테트라히드로푸라닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 테트라히드로피라닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 치환되어 있어도 되는 피라졸릴인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 치환되어 있어도 되는 피리딜인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 치환되어 있어도 되는 피리미디닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 F로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁴가 디플루오로에틸로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염.

(5-1) R⁵가 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C_3-6 시클로알킬 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환기인 화합물 또는 그의 염.

(5-2) R⁵가 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 C_3-6 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.

(5-3) R⁵가 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 C_3-6 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.

(5-4) R⁵가 이소프로필 또는 C_3-6 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.

(5-5) R⁵가 이소프로필인 화합물 또는 그의 염.

R⁵의 다른 양태로서는, R⁵가 이소프로필, tert-부틸 또는 C_3-6 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁵가 이소프로필 또는 tert-부틸인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁵가 이소프로필 또는 시클로프로필인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁵가 tert-부틸인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁵가 C_3-6 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.

(6-1) R^6a, R^6b가 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이며, 혹은, R^6a, R^6b는, 그들이 결합하고 있는 탄소와 합쳐져서 치환되어 있어도 되는 C_3-6 시클로알킬 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환을 형성하는 화합물 또는 그의 염.

(6-2) R^6a, R^6b가 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 C_1-3 알킬이며, 당해 C_1-3 알킬은 F, OH, OCH₃ 및 N(CH₃)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, 혹은, R^6a, R^6b는, 그들이 결합하고 있는 탄소와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 그의 염.

(6-3) R^6a, R^6b가 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 C_1-3 알킬이며, 당해 C_1-3 알킬은 F, OH 및 N(CH₃)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, 혹은, R^6a, R^6b가, 그들이 결합하고 있는 탄소와 합쳐져서 시클로프로필을 형성하는 화합물 또는 그의 염.

(6-4) R^6a가 H이며, R^6b가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염.

R^6a, R^6b의 다른 양태로서는, R^6a, R^6b가 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 F, OH 및 N(CH₃)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R^6a, R^6b가 동일하거나 또는 서로 다르고, F, OH 및 N(CH₃)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R^6a, R^6b가 모두 H인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R^6a가 H이며, R^6b가 F, OH 및 N(CH₃)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R^6a가 H이며, R^6b가 F로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R^6a가 H이며, R^6b가 N(CH₃)₂로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R^6a, R^6b가, 그들이 결합하고 있는 탄소와 합쳐져서 시클로프로필을 형성하는 화합물 또는 그의 염.

(7-1) R⁷이 H, 할로겐, C_1-3 알킬, -SO₂CH₃, C_3-6 시클로알킬, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환기, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 6원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.

(7-2) R⁷이 H, 할로겐, C_1-3 알킬, -SO₂CH₃, C_3-6 시클로알킬, 또는 하기 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 식 (IX), 식 (XX), 식 (XXI), 식 (XXII), 식 (XXIII) 및 식 (XXIV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^7a, R^7b가, 동일하거나 또는 서로 다르고, H, 또는 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염.

(7-3) R⁷이 H, 할로겐, 또는 하기 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII) 및 식 (IX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^7a가 H 또는 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염.

(7-4) R⁷이 H, 할로겐, 또는 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII) 및 식 (IX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, R^7a가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염.

(7-5) R⁷이 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII) 및 식 (IX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, R^7a가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염.

(7-6) R⁷이 H인 화합물 또는 그의 염.

R⁷의 다른 양태로서는, R⁷이 H, 할로겐, C_1-3 알킬 또는 -SO₂CH₃인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁷이 할로겐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁷이 -SO₂CH₃인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁷이 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII) 및 식 (IX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁷이 식 (VI), (VIII) 및 (IX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁷이 식 (VI) 또는 (VIII)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁷이 식 (VI) 또는 (IX)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁷이 식 (VI)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁷이 식 (VII)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁷이 식 (VIII)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R⁷이 식 (IX)인 화합물 또는 그의 염.

(7-8) R^7a가 H 또는 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R^7a가 H인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R^7a가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R^7a가 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염.

(8-1) W가 치환되어 있어도 되는 페닐 또는 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로아릴인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.

(8-2) W¹이 CH이며, W²가 C-SO₂CH₃인 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염.

(8-3) W¹, W²가, 동일하거나 또는 서로 다르고, CH, CF, CCl, CCH₃ 또는 N인 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염.

(8-4) W¹, W²가, 동일하거나 또는 서로 다르고, CH, CF, 또는 N인 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염.

(8-5) W¹이 CH이며, W²가 CH인 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염.

(9) W¹, W² 및 R⁷이,

i. W¹이 CH이며, W²가 C-SO₂CH₃이며, R⁷이 H이며, 혹은,

ii. W¹, W²가, 동일하거나 또는 서로 다르고, CH, CF, CCl, CCH₃ 또는 N이며, R⁷이 H, 할로겐, C_1-3 알킬, -SO₂CH₃, C_3-6 시클로알킬, 또는 하기 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 식 (IX), 식 (XX), 식 (XXI), 식 (XXII), 식 (XXIII) 및 식 (XXIV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^7a, R^7b가, 동일하거나 또는 서로 다르고, H, 또는 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬인 식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염.

(10-1) X가 결합, CH₂, O, S 또는 NR^4x이며, R^4x가 H 또는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염.

(10-2) X가 O, S 또는 NR^4x이며, R^4x가 H 또는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염.

(10-3) X가 O, 또는 NH인 화합물 또는 그의 염.

(10-4) X가 O인 화합물 또는 그의 염.

(11-1) Y가 페닐렌 또는 피리딘디일이며, 당해 페닐렌은 F로 치환되어 있어도 되는 화합물 또는 그의 염.

(11-2) Y가 페닐렌 또는 피리딘디일인 화합물 또는 그의 염.

(11-3) Y가 F로 치환되어 있어도 되는 페닐렌인 화합물 또는 그의 염.

Y의 다른 양태로서는, Y가 1,4-페닐렌 또는 2,5-피리딘디일인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, Y가 페닐렌인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, Y가 1,4-페닐렌인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, Y가 피리딘디일인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, Y가 2,5-피리딘디일인 화합물 또는 그의 염.

(12-1) L이 -(L¹-L²-L³-L⁴)-이며,

L¹, L², L³, L⁴가 동일하거나 또는 서로 다르고, 결합, O, NR^L1, 치환되어 있어도 되는 피롤리딘디일, 치환되어 있어도 되는 피페리딘디일, 치환되어 있어도 되는 피페라진디일, 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬렌 및 C=O로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^L1이 H 또는 C_1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염.

(12-2) L이 결합, C_1-3 알킬렌, C=O 또는 하기 식 (XIV), 식 (XV), 식 (XVI), 식 (XVII), 식 (XVIII) 및 식 (XIX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^L1이 H 또는 C_1-3 알킬이며,

R^L2, R^L3이, 동일하거나 또는 서로 다르고, H, F, OH, OCH₃ 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며,

R^L이 CH 또는 N이며,

n이 1 내지 2의 정수인 화합물 또는 그의 염.

(12-3) L이 결합, C_1-3 알킬렌, C=O 또는 하기 식 (XIV)-1, 식 (XV)-1, 식 (XVI)-1, 식 (XVII)-1, 식 (XVIII)-1 및 식 (XIX)-1로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

(식 중 Y^*은 Y와 결합하는 것을 나타낸다.)

R^L1이 H 또는 C_1-3 알킬이며,

R^L이 CH 또는 N이며,

n이 1 내지 2의 정수인 화합물 또는 그의 염.

(12-4) L이 결합, C_1-3 알킬렌, C=O 또는 하기 식 (XIV) 및 식 (XVI)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^L1이 C_1-3 알킬이며,

R^L2, R^L3이 H이며,

n이 1인 화합물 또는 그의 염.

(12-5) L이 결합, C_1-3 알킬렌, C=O 또는 하기 식 (XIV)-1 및 식 (XVI)-1로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

(식 중 Y^*은 Y와 결합하는 것을 나타낸다.)

R^L1이 C_1-3 알킬이며,

R^L2, R^L3이 H이며,

n이 1인 화합물 또는 그의 염.

(12-6) L이 결합, C=O 또는 식 (XIV) 및 식 (XVI)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, R^L1이 C_1-3 알킬이며, R^L2, R^L3이 H이며, n이 1인 화합물 또는 그의 염.

(12-7) L이 결합, C=O 또는 식 (XIV)-1 및 식 (XVI)-1로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, R^L1이 C_1-3 알킬이며, R^L2, R^L3이 H이며, n이 1인 화합물 또는 그의 염.

(12-8) L이 C=O 또는 식 (XIV) 및 식 (XVI)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, R^L1이 C_1-3 알킬이며, R^L2, R^L3이 H이며, n이 1인 화합물 또는 그의 염.

(12-9) L이 C=O 또는 식 (XIV)-1 및 식 (XVI)-1로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, R^L1이 C_1-3 알킬이며, R^L2, R^L3이 H이며, n이 1인 화합물 또는 그의 염.

(12-10) L이 결합, C_1-3 알킬렌, 또는 C=O인 화합물 또는 그의 염.

(12-11) L이 결합인 화합물 또는 그의 염.

L의 다른 양태로서는, L이 결합 또는 C_1-3 알킬렌인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, L이 결합 또는 C=O인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, L이 C_1-3 알킬렌인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, L이 C=O인 화합물 또는 그의 염.

(13-1) Z가 NH 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 헤테로아렌디일인 화합물 또는 그의 염.

(13-2) Z가 NH 또는 하기 식 (V), 식 (X), 식 (XI) 및 식 (XII)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염.

(13-3) Z가 NH 또는 하기 식 (V)-1, 식 (X)-1, 식 (XI)-1 및 식 (XII)-1로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염.

(식 중 L^*은 L과 결합하는 것을 나타낸다.)

(13-4) Z가 NH 또는 하기 식 (X), 식 (XI) 및 식 (XII)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염.

(13-5) Z가 NH 또는 하기 식 (X)-1, 식 (XI)-1 및 식 (XII)-1로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염.

(식 중 L^*은 L과 결합하는 것을 나타낸다.)

(13-6) Z가 NH 또는 하기 식 (X) 및 식 (XI)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염.

(13-7) Z가 NH 또는 하기 식 (X)-1 및 식 (XI)-1로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염.

(식 중 L^*은 L과 결합하는 것을 나타낸다.)

(13-8) Z가 식 (X) 및 식 (XI)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염.

(13-9) Z가 식 (X)-1 및 식 (XI)-1로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염.

(13-10) Z가 NH인 화합물 또는 그의 염.

(13-11) Z가 식 (XI)인 화합물 또는 그의 염.

(13-12) Z가 식 (XI)-1인 화합물 또는 그의 염.

(식 중 L^*은 L과 결합하는 것을 나타낸다.)

Z의 다른 양태로서는, Z가 식 (X), 식 (XI) 및 식 (XII)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, Z가 식 (X)-1, 식 (XI)-1 및 식 (XII)-1로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, Z가 식 (XI) 또는 식 (XII)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, Z가 식 (XI)-1 또는 식 (XII)-1인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, Z가 식 (X)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, Z가 식 (X)-1인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, Z가 식 (XII)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, Z가 식 (XII)-1인 화합물 또는 그의 염.

(14-1) Y-L-Z가 하기 식 (XIII)인 화합물 또는 그의 염.

(14-2) Y-L-Z가 하기 식 (XIII)-1인 화합물 또는 그의 염.

(식 중 O-CH₂ ^*은 O-CH₂의 탄소와 결합하는 것을 나타낸다.)

(15) 상기 (1-1) 내지 (14-2)에 기재된 양태 중 모순되지 않는 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염.

상기 (15)에 기재된 조합으로서, 구체적으로는, 예를 들어 이하의 양태를 들 수 있다.

(16-1) 상기 (1-1), (2-1), (3-1), (4-1), (5-1), (6-1), (7-1), (8-1), (10-1), (11-1), (12-1) 및 (13-1)의 양태의 조합, 혹은 (1-1), (2-1), (3-1), (4-1), (5-1), (6-1), (7-1), (8-1), (10-1) 및 (14-1)의 양태의 조합인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.

(16-2) 상기 (1-1), (2-1), (3-2), (4-1), (5-1), (6-1), (7-1), (8-1), (10-1), (11-1), (12-2) 및 (13-2)의 양태의 조합, 혹은 (1-1), (2-1), (3-2), (4-1), (5-1), (6-1), (7-1), (8-1), (10-1) 및 (14-1)의 양태의 조합인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.

(16-3) 식 (I)이 식 (Ia)이며, 상기 (1-2), (2-1), (3-3), (4-2), (5-2), (6-2), (9), (10-2), (11-1), (12-2) 및 (13-2)의 양태의 조합, 혹은 (1-2), (2-1), (3-3), (4-2), (5-2), (6-2), (9), (10-2) 및 (14-1)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.

(16-3-i) 식 (I)이 식 (Ia)이며, 상기 (1-2), (2-1), (3-3), (4-2), (5-2), (6-2), (7-5), (8-2), (10-2), (11-1), (12-2) 및 (13-2)의 양태의 조합, 혹은 (1-2), (2-1), (3-3), (4-2), (5-2), (6-2), (7-5), (8-2), (10-2) 및 (14-1)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.

(16-3-ii) 식 (I)이 식 (Ia)이며, 상기 (1-2), (2-1), (3-3), (4-2), (5-2), (6-2), (7-2), (8-3), (10-2), (11-1), (12-2) 및 (13-2)의 양태의 조합, 혹은 (1-2), (2-1), (3-3), (4-2), (5-2), (6-2), (7-2), (8-3), (10-2) 및 (14-1)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.

(16-4) 식 (I)이 식 (Ia)이며, 상기 (1-2), (2-2), (3-3), (4-3), (5-2), (6-2), (9), (10-3), (11-1), (12-4) 및 (13-2)의 양태의 조합, 혹은 (1-2), (2-2), (3-3), (4-3), (5-2), (6-2), (9), (10-3) 및 (14-1)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.

(16-4-i) 식 (I)이 식 (Ia)이며, 상기 (1-2), (2-2), (3-3), (4-3), (5-2), (6-2), (7-5), (8-2), (10-3), (11-1), (12-4) 및 (13-2)의 양태의 조합, 혹은 (1-2), (2-2), (3-3), (4-3), (5-2), (6-2), (7-5), (8-2), (10-3) 및 (14-1)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.

(16-4-ii) 식 (I)이 식 (Ia)이며, 상기 (1-2), (2-2), (3-3), (4-3), (5-2), (6-2), (7-2), (8-3), (10-3), (11-1), (12-4) 및 (13-2)의 양태의 조합, 혹은 (1-2), (2-2), (3-3), (4-3), (5-2), (6-2), (7-2), (8-3), (10-3) 및 (14-1)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.

(16-5) 식 (I)이 식 (Ia)이며, 상기 (1-2), (2-2), (3-3), (4-3), (5-2), (6-2), (7-2), (8-3), (10-3), (11-1), (12-4) 및 (13-2)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.

(16-6) 식 (I)이 식 (Ib)이며, 상기 (1-3), (2-3), (3-3), (4-4), (5-3), (6-3), (7-3), (10-4), (11-2), (12-10) 및 (13-4)의 양태의 조합, 혹은 (1-3), (2-3), (3-3), (4-4), (5-3), (6-3), (7-3), (10-4) 및 (14-1)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.

(16-7) 식 (I)이 식 (Ia)이며, 상기 (1-3), (2-4), (3-3), (4-6), (5-4), (6-3), (7-4), (8-4), (10-3), (11-1), (12-6) 및 (13-6)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.

(16-8) 식 (I)이 식 (Ia)이며, 상기 (1-3), (2-4), (3-3), (4-6), (5-4), (6-3), (7-4), (8-4), (10-3), (11-1), (12-7) 및 (13-7)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.

(16-9) 식 (I)이 식 (Ia)이며, 상기 (1-3), (2-4), (3-3), (4-6), (5-4), (6-3), (7-4), (8-4), (10-3), (11-1), (12-8) 및 (13-10)의 양태의 조합, 혹은 (1-3), (2-4), (3-3), (4-6), (5-4), (6-3), (7-4), (8-4), (10-3), (11-1), (12-11) 및 (13-8)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.

(16-10) 식 (I)이 식 (Ia)이며, R¹이 식 (IIa)이며, R^1a가 F이며, R²가 시클로프로필이며, R³이 식 (IV)이며, R⁴가 OCH₃으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 테트라히드로피라닐 또는 F로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐이며, R⁵가 이소프로필이며, R^6a가 H이며, R^6b가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, R⁷이 식 (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, R^7a가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, W¹이 CH이며, W²가 CH이며, X가 O이며, Y가 F로 치환되어 있어도 되는 페닐렌이며, L이 결합이며, Z가 식 (XI)인 화합물 또는 그의 염.

(16-11) 식 (I)이 식 (Ia)이며, R¹이 식 (IIa)이며, R^1a가 F이며, R²가 시클로프로필이며, R³이 식 (IV)이며, R⁴가 OCH₃으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 테트라히드로피라닐 또는 디플루오로에틸로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐이며, R⁵가 이소프로필이며, R^6a가 H이며, R^6b가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, R⁷이 식 (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, R^7a가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, W¹이 CH이며, W²가 CH이며, X가 O이며, Y가 F로 치환되어 있어도 되는 페닐렌이며, L이 결합이며, Z가 식 (XI)인 화합물 또는 그의 염.

(16-12) 식 (I)이 식 (Ia)이며, R¹이 식 (IIa)이며, R^1a가 F이며, R²가 시클로프로필이며, R³이 식 (IV)이며, R⁴가 OCH₃으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 테트라히드로피라닐 또는 디플루오로에틸로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐이며, R⁵가 이소프로필이며, R^6a가 H이며, R^6b가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, R⁷이 식 (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, R^7a가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, W¹이 CH이며, W²가 CH이며, X가 O이며, Y가 F로 치환되어 있어도 되는 페닐렌이며, L이 결합이며, Z가 식 (XI)-1인 화합물 또는 그의 염.

(16-13) 식 (I)이 식 (Ib)이며, R¹이 식 (IIa)이며, R^1a가 F이며, R²가 시클로프로필이며, R³이 식 (IV)이며, R⁴가 테트라히드로피라닐 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐이며, R⁵가 이소프로필이며, R^6a가 H이며, R^6b가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, R⁷이 식 (VI), (VIII) 또는 (IX)이며, R^7a가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, X가 O이며, Y가 페닐렌이며, L이 결합이며, Z가 식 (XI)인 화합물 또는 그의 염.

(16-14) 식 (I)이 식 (Ib)이며, R¹이 식 (IIa)이며, R^1a가 F이며, R²가 시클로프로필이며, R³이 식 (IV)이며, R⁴가 테트라히드로피라닐이며, R⁵가 이소프로필이며, R^6a가 H이며, R^6b가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, R⁷이 식 (VI) 또는 (VIII)이며, R^7a가 C_1-3 알킬이며, X가 O이며, Y가 1,4-페닐렌이며, L이 결합이며, Z가 식 (XI)-1인 화합물 또는 그의 염.

본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 어떤 양태로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-[(1R)-2-히드록시-1-{4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아아졸-5-일]페닐}에틸]-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(2-옥소-1,3-옥사아졸리딘-3-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-N-{(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}-4-히드록시-L-프롤린아미드,

(4R)-1-{(2S)-2-[4-(4-{[(6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-{[(2R,3R)-3-메톡시부탄-2-일]옥시}퀴나졸린-8-일)옥시]메틸}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-3-메틸부타노일}-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]-2-플루오로페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-N-{(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}-4-히드록시-L-프롤린아미드 및

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-옥사아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-[(1R)-2-히드록시-1-{4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아아졸-5-일]페닐}에틸]-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(2-옥소-1,3-옥사아졸리딘-3-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-N-{(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}-4-히드록시-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-{4-[4-({[(7M)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-{[(2R,3R)-3-메톡시부탄-2-일]옥시}퀴나졸린-8-일]옥시}메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]-2-플루오로페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-N-{(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}-4-히드록시-L-프롤린아미드 및

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-옥사아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-[(1R)-2-히드록시-1-{4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아아졸-5-일]페닐}에틸]-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(2-옥소-1,3-옥사아졸리딘-3-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-N-{(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}-4-히드록시-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-{4-[4-({[(7P)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-{[(2R,3R)-3-메톡시부탄-2-일]옥시}퀴나졸린-8-일]옥시}메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]-2-플루오로페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-N-{(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}-4-히드록시-L-프롤린아미드 및

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-옥사아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,

로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드 및

로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.

식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체의 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.

또한, 식 (I)의 화합물에는, 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 디아스테레오머가 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (I)의 화합물의 디아스테레오머의 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.

또한, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들어, Prog. Med., 1985, 5, p.2157-2161이나, 「의약품의 개발」, 제7권 분자 설계, 히로카와 쇼텐, 1990년, p.163-198에 기재된 기를 들 수 있다.

또한, 식 (I)의 화합물의 염이란, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라, 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 예를 들어, P. Heinrich Stahl 저, Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2008년에 기재된 염을 들 수 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 금속과의 염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신, 리신, 오르니틴 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다.

또한, 본 발명은 제약학적으로 허용되는, 1 이상의 방사성 또는 비방사성의 동위체로 라벨된 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 모두 포함한다. 본 발명 화합물의 동위체 라벨에 사용되는 적합한 동위체의 예로서는, 수소(²H 및 ³H 등), 탄소(¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C 등), 질소(¹³N 및 ¹⁵N 등), 산소(¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O 등), 불소(¹⁸F 등), 염소(³⁶Cl 등), 요오드(¹²³I 및 ¹²⁵I 등), 황(³⁵S 등)의 동위체를 포함한다.

동위체로 라벨된 본원 발명의 화합물, 약물 및/또는 기질의 조직 분포 연구 등의 연구 등에 사용할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(³H), 탄소 14(¹⁴C) 등의 방사성 동위체는, 라벨의 용이함 및 검출의 간편함으로부터, 본 목적으로 사용할 수 있다.

더 무거운 동위체로의 치환, 예를 들어, 수소의 중수소(²H)로의 치환은, 대사 안정성이 향상됨으로써 치료상 유리(예를 들어, 생체 내에서의 반감기의 증가, 필요 용량의 감소, 약물 상호 작용의 감소)한 경우가 있다.

양전자 방출 동위체(¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N 등)로의 치환은, 기질 수용체 점유율을 시험하기 위하여 포지트론 단층법(PET) 시험에서 사용할 수 있다.

본 발명의 동위체로 라벨된 화합물은, 일반적으로, 당업자에게 알려진 종래의 방법에 의해, 또는, 라벨되어 있지 않은 시약 대신에 동위체 라벨된 적절한 시약을 사용하여, 실시예 또는 제조예와 마찬가지의 제법 등에 의해 제조할 수 있다.

(제조법)

식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그의 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들어, P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제5판, John Wiley & Sons Inc., 2014년에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라서 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이러한 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

또한, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 식 (I)의 화합물을 사용하여 더 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.

이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 당해 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에 한정되지는 않는다.

본 명세서에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.

DMF: N,N-디메틸포름아미드, DMAc: N,N-디메틸아세트아미드, THF: 테트라히드로푸란, MeCN: 아세토니트릴, MeOH: 메탄올, EtOH: 에탄올, tBuOH: tert-부탄올, DOX: 1,4-디옥산, DMSO: 디메틸술폭시드, TEA: 트리에틸아민, DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민, tBuOK: 칼륨tert-부톡시드, PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드·디클로로메탄 부가물, Pd/C: 팔라듐 탄소.

(제조 방법 1)

(식 중 PG¹은 R³에 포함되는 NH의 보호기, PG²는 R¹에 포함되는 NH 또는 OH의 보호기, 혹은 수소 원자를 나타낸다. 이하 마찬가지)

식 (I)의 화합물은, 화합물 (1)을 탈보호 반응에 부침으로써 얻을 수 있다. 여기서 산성 조건에서 탈보호 가능한 보호기의 예에는, tert-부톡시카르보닐기, 트리페닐메틸기,, 테트라히드로-2H-피란-2-일기, 메톡시메틸기, 디메틸메탄디일기, tert-부틸술피닐기 등을 들 수 있다.

본 반응은, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, MeOH, EtOH 등의 알코올류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, THF, DOX, 디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMSO, MeCN 또는 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 탈보호 시약의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 염화수소(DOX 용액), 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등의 산을 들 수 있다.

보호기를 선택함으로써, 접촉 수소화 반응에 의해 탈보호를 행할 수도 있다. 보호기의 예에는, 벤질기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 또한, 불화테트라-n-부틸암모늄 등의 불화물 이온원에 의해 탈보호를 행할 수도 있다. 보호기의 예에는, tert-부틸(디메틸)실릴기, (트리메틸실릴)에톡시메틸기 등을 들 수 있다. 또한, 염기성 조건에서 탈보호 가능한 보호기의 예에는, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기 등을 들 수 있다. 또한, PG¹, PG²로서, 다른 탈보호 조건에서 탈보호할 수 있는 보호기를 각각 선택하고, 단계적으로 탈보호를 행할 수도 있다.

본 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.

P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제5판, John Wiley & Sons Inc., 2014년

또한, 원료인 화합물 (1)이 축 비대칭을 갖는 경우, 화합물 (1)을 일단 분리하여 얻어진 입체 이성체를 사용하여 본 반응을 행해도 된다.

식 (I)의 화합물에, 조염 반응으로서, 하기의 조작을 가함으로써, 식 (I)의 화합물의 염산염을 얻을 수 있다.

그 화학 구조의 특징으로부터 염산과 염을 형성하는 것으로 생각되는 식 (I)의 화합물을 CH₂Cl₂ 및 MeOH에 용해시키고, 빙랭 하에서 염화수소(4M DOX 용액, 10 당량)를 첨가하고, 빙랭 하에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과취출하여 감압 하에서 건조시켜서, 당해 식 (I)의 화합물의 염산염을 얻는다.

식 (I)의 화합물의 염산염은, 탈염 반응으로서, 하기의 조작을 가함으로써, 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.

식 (I)의 화합물의 염산염을 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1％ 포름산 수용액)로 정제하고, 목적물을 포함하는 프랙션을 모으고,, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후, CHCl₃/MeOH(5/1)로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정, 감압 하에서 건조시켜서, 식 (I)의 화합물을 얻는다.

(원료 합성 1)

(식 중 Y¹은 CH, CF 또는 N을 나타낸다. 이하 마찬가지)

본 제법은 원료 화합물 (1)에 포함되는 화합물 (1)-1을 제조하는 제1 방법이다.

(제1 공정)

본 공정은 화합물 (2)와 화합물 (3)의 환화 부가 반응에 의해 화합물 (1)-1을 제조하는 방법이다.

본 반응은 화합물 (2)와 화합물 (3)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 바람직하게는 구리염의 존재 하, 더욱 바람직하게는 구리염과 환원제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, THF, DOX, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, MeCN, tBuOH, 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 구리염으로서는, CuI, CuSO₄, CuOTf 등을 들 수 있다. 환원제로서는, 아스코르브산나트륨 등을 들 수 있다. TEA, DIPEA, N-메틸모르폴린(NMM), 2,6-루티딘, 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민(TBTA) 등의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.

〔문헌〕

Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41, p.2596-2599.

또한, 화합물 (2)의 PG²를 처음에 탈보호 반응에 부쳐서 얻어진 화합물을 사용하여, 본 반응을 행해도 된다.

(원료 합성 2)

(식 중 R은 C_1-3 알킬기를 나타낸다. 이하 마찬가지)

본 제법은 원료 화합물 (1)에 포함되는 화합물 (1)-1을 제조하는 제2 방법이다.

(제1 공정)

본 공정은 화합물 (2)와 화합물 (4)의 환화 부가 반응에 의해 화합물 (5)를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 1의 제1 공정과 마찬가지이다.

(제2 공정)

본 공정은 화합물 (5)를 가수 분해함으로써 화합물 (6)을 제조하는 방법이다.

본 반응은, 화합물 (5)를 냉각 하 내지 가열 환류 하, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 알코올류, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드나 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 또한, 상기 용매와 물의 혼합 용매로 함으로써 반응에 적합한 경우가 있다. 가수 분해 시약의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화트리메틸주석 등을 들 수 있다.

일본 화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」 16권(2005년)(마루젠)

Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, p.1378-1382.

(제3 공정)

본 공정은 화합물 (6)과 화합물 (7)의 아미드화 반응에 의해 화합물 (1)-1을 제조하는 방법이다.

본 반응은, 화합물 (6)과 화합물 (7)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 축합제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, THF, DOX 등의 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, DMSO, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는, 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(PyBOP), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 또는 그의 염산염, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐인산아지드(DPPA) 등을 들 수 있다. 첨가제(예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸)를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. TEA, DIPEA 혹은 NMM 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.

또한, 화합물 (6)을 반응성 유도체로 변환한 후에 아실화 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로서는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산 무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (7)의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는, -20℃ 내지 120℃에서 행할 수 있다.

[문헌]

S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년

(원료 합성 3)

(식 중 PG³은 OH의 보호기, LG¹은 탈리기, BLG는 보론산기, 보론산피나콜에스테르기 등의 보론산의 보호기에 의해 보호된 보론산기, 또는 트리플루오로붕산염기(이하, 보론산기 등으로 기재하는 경우가 있다)를 나타낸다. 여기에서 나타내는 탈리기의 예에는, Cl, Br, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등을 들 수 있다.)

본 제법은 원료 화합물 (2)를 제조하는 제1 방법이다.

(제1 공정)

본 공정은 화합물 (8)과 화합물 (9)의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (10)을 제조하는 방법이다.

본 반응은, 화합물 (8)과 화합물 (9)를 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, THF, DOX, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMAc, DMSO, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. TEA, DIPEA, N-메틸모르폴린(NMM), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), tBuOK 등의 유기 염기, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.

또한, 화합물 (8)과 화합물 (9)의 미조로키-헤크 반응에 의해 얻어진 화합물을, 접촉 수소화 반응함으로써 화합물 (10)을 제조할 수 있다.

(제2 공정)

본 공정은 화합물 (10)과 화합물 (11)의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (12)를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제1 공정과 마찬가지이다.

또한, 화합물 (11)의 수소 원자를 할로겐으로 변환한 화합물과 화합물 (10)의 네기시 커플링에 의해 화합물 (12)를 제조할 수 있다.

(제3 공정)

본 공정은 화합물 (12)와 PG³-OH의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (13)을 제조하는 방법이다.

여기에서 사용되는 PG³-OH의 예로서는, 벤질알코올 및 p-메톡시벤질알코올을 들 수 있다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제1 공정과 마찬가지이다.

(제4 공정)

본 공정은 화합물 (13)과 R²-보론산기 등을 포함하는 보론산 유도체의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (14)를 제조하는 방법이다. 여기에서 사용되는 보론산기 등의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 보론산기, 보론산에스테르기, 보론산피나콜에스테르기, 트리올보레이트염기 및 트리플루오로붕산염기를 들 수 있다.

본 반응은, 화합물 (13)과 R²-보론산기 등을 포함하는 보론산 유도체를 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하, 실온 내지 가열 환류 하, 바람직하게는, 20℃ 내지 140℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, THF, DOX, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, MeOH, EtOH, 이소프로필알코올, 부탄올, 아밀알코올 등의 알코올류, DMF, DMSO, MeCN, 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온, 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기로서는, 인산3칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드·디클로로메탄 부가물, (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온/팔라듐(3:2), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산염, 아세트산팔라듐(II) 등을 들 수 있다. 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀, 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등의 배위자의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.

〔문헌〕

J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, p.4685-4696

Org. Lett. 2011, 13, p.3948-3951

Org. Lett. 2012, 14, p.1278-1281

R²가 수소 원자인 경우, 화합물 (13)의 접촉 수소화 반응에 의해 화합물 (14)를 제조할 수 있다.

(제5 공정)

본 공정은 화합물 (14)와 화합물 (15)의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (16)을 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제4 공정과 마찬가지이다.

또한, 화합물 (16)이 축 비대칭을 갖는 경우, 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어지지만, 통상적인 분할 조작, 예를 들어 ODS 칼럼 크로마토그래피나 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용한 분할을 행함으로써 각각의 디아스테레오머를 단리할 수 있다.

(제6 공정)

본 공정은 화합물 (16)의 접촉 수소화 반응에 의한 탈보호를 행함으로써 화합물 (17)을 제조하는 방법이다.

본 반응은, 화합물 (16)을 수소 분위기 하에서, 상압 내지 가압 하에서, MeOH, EtOH, 아세트산에틸 등의 반응에 불활성인 용매 중, 금속 촉매 존재 하에서, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 실온에서, 1시간 내지 5일간 교반함으로써 행할 수 있다. 금속 촉매로서는, Pd/C, 팔라듐 흑색 등의 팔라듐 촉매, 백금판, 산화백금 등의 백금 촉매, 환원 니켈, 레이니 니켈 등의 니켈 촉매 등이 사용된다.

(제7 공정)

본 공정은 화합물 (17)과 화합물 (18)의 반응에 의해 화합물 (2)를 제조하는 방법이다.

본 반응은, 화합물 (17)과 화합물 (18)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 염기의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 반응시킴으로써 행해진다. 여기에서 사용되는 용매로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, MeOH, EtOH 등의 알코올류, 디에틸에테르, THF, DOX, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 TEA, DIPEA, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, n-부틸리튬, tBuOK 등의 유기 염기, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염화테트라-n-부틸암모늄 등의 상간 이동 촉매의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.

일본 화학회 편, 「실험 화학 강좌」, 제5판, 제14권, 마루젠, 2005년

또한, 화합물 (2)는 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어지지만, PG²가 보호기인 화합물 (2) 또는 화합물 (2)를 탈보호 반응에 부침으로써 얻어지는 화합물을, 통상적인 분할 조작, 예를 들어 ODS 칼럼 크로마토그래피나 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용한 분할을 행함으로써 각각의 디아스테레오머를 단리할 수 있다.

여기에서 사용되는 탈보호 반응의 반응 조건은, 제조 방법 1에 기재된 공정과 마찬가지이다.

또한, 화합물 (18)은 LG¹에 상당하는 부분이 히드록시기인 화합물을 할로겐화함으로써 LG¹이 할로겐인 화합물을 제조할 수 있다. 여기에서 사용되는 할로겐화제의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 염화티오닐, 옥시염화인, 브롬화수소산, 3브롬화인 등을 들 수 있다.

일본 화학회 편, 「실험 화학 강좌」, 제5판, 제13권, 마루젠, 2004년

또한 화합물 (18)은 LG¹에 상당하는 부분이 히드록시기인 화합물을 염기의 존재 하, 술포닐화함으로써 LG¹이 술포닐기인 화합물을 제조할 수 있다. 여기에서 사용되는 술포닐화 시약의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술폰산 무수물 등을 들 수 있다. 염기의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 TEA, DIPEA, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민 등을 들 수 있다.

Synthesis 1999,9, p.1633-1636

(원료 합성 4)

(식 중 R^LG는 C_1-12 알킬기, n은 1 또는 2를 나타낸다.)

본 제법은 원료 화합물 (16)을 제조하는 제2 방법이다.

(제1 공정)

본 공정은 화합물 (10)과 R^LG-SH의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (19)를 제조하는 방법이다. 여기에서 사용되는 R^LG-SH의 예로서는, C_1-12 알킬티올, 예를 들어 에탄티올, 도데칸티올을 들 수 있다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제1 공정과 마찬가지이다.

(제2 공정)

본 공정은 화합물 (19)와 PG³-OH의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (20)을 제조하는 방법이다. 여기에서 사용되는 PG³-OH의 예로서는, 벤질알코올 및 p-메톡시벤질알코올을 들 수 있다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제1 공정과 마찬가지이다.

(제3 공정)

본 공정은 화합물 (20)과 R²-보론산기 등을 포함하는 보론산 유도체의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (21)을 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제4 공정과 마찬가지이다.

R²가 수소 원자인 경우, 화합물 (20)의 접촉 수소화 반응에 의해 화합물 (21)을 제조할 수 있다.

(제4 공정)

본 공정은 화합물 (21)과 화합물 (15)의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (22)를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제4 공정과 마찬가지이다.

(제5 공정)

본 공정은 화합물 (22)의 산화 반응에 의해 화합물 (23)을 제조하는 방법이다.

본 반응은, 화합물 (22)를 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는, -20℃ 내지 80℃에서, 통상 0.1시간 내지 3일간, 등량 혹은 과잉량의 산화제로 처리한다. 본 반응에 있어서는, m-클로로과벤조산, 과벤조산, 과아세트산, 차아염소산나트륨, 또는 과산화수소를 사용한 산화가 적합하게 사용된다. 용매의 예로서는, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 다른 산화제의 예로서는, 쿠멘히드로퍼옥시드, 옥손, 활성 이산화망간, 크롬산, 과망간산칼륨, 과요오드산나트륨 등을 들 수 있다.

[문헌]

일본 화학회 편, 「실험 화학 강좌」, 제5판, 제17권, 마루젠, 2004년

(제6 공정)

본 공정은 화합물 (23)과 화합물 (24)의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (16)을 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제1 공정과 마찬가지이다.

(원료 합성 5)

본 제법은 원료 화합물 (2)를 제조하는 제2 방법이다.

(제1 공정)

본 공정은 화합물 (23)의 접촉 수소화 반응에 의한 탈보호를 행함으로써 화합물 (25)를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제6 공정과 마찬가지이다.

(제2 공정)

본 공정은 화합물 (25)와 화합물 (18)의 반응에 의해 화합물 (26)을 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제7 공정과 마찬가지이다.

(제3 공정)

본 공정은 화합물 (26)과 화합물 (24)의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (2)를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제1 공정과 마찬가지이다.

(원료 합성 6)

(식 중 PG⁴, PG⁵는 보호기를 나타낸다.)

본 제법은 원료 화합물 (3)을 제조하는 방법이다.

(제1 공정)

본 공정은 화합물 (7)과 화합물 (27)의 아미드화 반응에 의해 화합물 (28)을 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 2의 제3 공정과 마찬가지이다.

(제2 공정)

본 공정은 화합물 (28)을 탈보호 반응에 부침으로써 화합물 (29)를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 제조 방법 1에 기재된 공정과 마찬가지이다.

(제3 공정)

본 공정은 화합물 (29)와 화합물 (30)의 아미드화 반응에 의해 화합물 (31)을 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 2의 제3 공정과 마찬가지이다.

(제4 공정)

본 공정은 화합물 (31)을 탈보호 반응에 부침으로써 화합물 (32)를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 제조 방법 1에 기재된 공정과 마찬가지이다.

(제5 공정)

본 공정은 화합물 (32)와 디아조 전이 시약의 반응에 의해 화합물 (3)을 제조하는 방법이다.

본 반응은, 화합물 (32)를 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는, 0℃ 내지 50℃에서, 통상 0.1시간 내지 3일간, 등량 혹은 과잉량의 디아조 전이 시약으로 처리한다. 디아조 전이 시약의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 트리플루오로메탄술포닐아지드, 이미다졸-1-술포닐아지드 또는 그의 염, 2-아지드-1,3-디메틸이미다졸리늄헥사플루오로인산염(ADMP) 등을 들 수 있다. TEA, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 2,6-루티딘 등의 유기 염기, 촉매량의 CuSO₄ 등의 구리염의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다. 용매의 예로서는, THF, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, MeCN, 알코올류, 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

[문헌]

J. Org. Chem. 2012, 77, p.1760-1764

Nature 2019, 574, p.86-89

Org. Biomol. Chem. 2014, 12, p.4397-4406

(원료 합성 7)

(식 중 LG²는 탈리기, PG⁶은 NH의 보호기를 나타낸다.)

본 제법은 원료 화합물 (1)에 포함되는 원료 화합물 (1)-2 또는 원료 화합물 (1)-3을 제조하는 방법이다. 여기서, 당해 원료 화합물 (1)-3은, L²가 NR^L1, 피롤리딘디일, 피페리딘디일, 또는 피페라진디일인 경우의 제조 방법을 나타낸다.

(제1 공정)

본 공정은 화합물 (17)과 화합물 (33)의 반응에 의해 화합물 (2)-1을 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제7 공정과 마찬가지이다.

(제2 공정)

본 공정은 화합물 (2)-1을 가수 분해함으로써 화합물 (2)-2를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 2의 제2 공정과 마찬가지이다.

(제3 공정)

본 공정은 화합물 (32)와 화합물 (2)-2의 아미드화 반응에 의해 화합물 (1)-2를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 2의 제3 공정과 마찬가지이다.

(제4 공정)

본 공정은 화합물 (32)와 화합물 (34)의 아미드화 반응에 의해 화합물 (35)를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 2의 제3 공정과 마찬가지이다.

(제5 공정, 제6 공정)

본 공정은 화합물 (35)의 탈보호 반응을 행함으로써 얻어지는 화합물과 화합물 (2)-2의 아미드화 반응에 의해 화합물 (1)-3을 제조하는 방법이다.

탈보호 반응의 반응 조건은 제조 방법 1에 기재된 공정과 마찬가지이다.

아미드화 반응의 반응 조건은 원료 합성 2의 제3 공정과 마찬가지이다.

(원료 합성 8)

(식 중 Z가 NH인 경우, A¹은 수소 원자, A²는 할로겐을 나타내고, Z가 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 헤테로아렌디일의 경우, A¹이 Cl, Br 및 I로 이루어지는 군에서 선택되는 기일 때, A²는 보론산기 등을 나타내고, A¹이 보론산기 등일 때, A²는 Cl, Br 및 I로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.)

본 제법은 원료 화합물 (1)-4를 제조하는 방법이다.

(제1 공정)

본 공정은 Z가 NH인 경우, 화합물 (36)과 화합물 (37)의 입소 반응 혹은 부흐발트·하트윅 아미노화 반응에 의해 화합물 (38)을 제조하는 방법이다.

입소 반응의 반응 조건은 원료 합성 3의 제1 공정과 마찬가지이다.

부흐발트·하트윅 아미노화 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, p.15027-15037

또한, 본 공정은 Z가 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 헤테로아릴의 경우, 화합물 (36)과 화합물 (37)의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (38)을 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제4 공정과 마찬가지이다.

여기서 Z가 식 (V)인 경우의 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.

J. Org. Chem., 2000, 65, p.1516-1524

Chemical Communications 2014, 50, p.1867-1870

Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, p.2061-2065

(제2 공정)

본 공정은 화합물 (38)과 화합물 (17)의 반응에 의해 화합물 (39)를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제7 공정과 마찬가지이다.

또한, 본 공정은 화합물 (38)과 화합물 (17)의 미츠노부 반응에 의해 화합물 (39)를 제조할 수도 있다.

여기서 미츠노부 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.

Chem. Asian J. 2007, 2, p.1340-1355

(제3 공정)

본 공정은 화합물 (39)를 가수 분해함으로써 화합물 (40)을 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 2의 제2 공정과 마찬가지이다.

(제4 공정)

본 공정은 화합물 (40)과 화합물 (29)의 아미드화 반응에 의해 화합물 (1)-4를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 2의 제3 공정과 마찬가지이다.

(원료 합성 9)

(식 중 PG⁷은 보호기, PG⁸, PG⁹, PG¹⁰은 동일하거나 또는 다르고 수소 원자 또는 보호기, A³은 수소 원자, 카르복실기 또는 보론산기 등, A⁴는 수소 원자, 또는 Cl, Br 및 I로 이루어지는 군에서 선택되는 기, BLG¹은 보론산기 등을 나타낸다.)

본 제법은 R⁷이 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 식 (IX), 식 (XX), 식 (XXI), 식 (XXII), 식 (XXIII) 및 식 (XXIV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 경우의 원료 화합물 (7)을 제조하는 방법이다.

(제1 공정)

본 공정은 A³이 수소 원자인 경우, 예를 들어 R⁷이 식 (VI)인 화합물 (42)와 화합물 (41)의 미조로키-헤크 반응에 의해 화합물 (45)를 제조하는 방법이다.

본 반응은, 화합물 (42)와 화합물 (41)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하, 실온 내지 가열 환류 하, 바람직하게는, 20℃ 내지 140℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디에틸에테르, THF, DOX, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMAc, DMSO, MeCN, 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온, 아세트산에틸, 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기로서는, 인산3칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨 등의 염기를 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드·디클로로메탄 부가물, (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온/팔라듐(3:2), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산염, 아세트산팔라듐(II) 등을 들 수 있다. 또한, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.

반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.

Synthesis 2020, 52, p.2521-2527

PNAS 2016, 113, p.7124-7129

또는, 예를 들어 식 (IX), 식 (XX), 식 (XXI), 식 (XXII) 및 식 (XXIV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 (42)와 화합물 (41)의 울만 반응에 의해 화합물 (45)를 제조하는 방법이다.

Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, p.5400-5449

또한, 본 공정은 A³이 카르복실기인 경우, 예를 들어 R⁷이 식 (VII)인 화합물 (42)와 화합물 (41)의 탈탄산 커플링 반응에 의해 화합물 (45)를 제조하는 방법이다.

Science, 2006, 313, p.662-664

또한, 본 공정은 A³이 보론산기 등인 경우, 예를 들어 R⁷이 식 (VI), 식 (VIII) 및 식 (XXIII)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 (42)와 화합물 (41)의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (45)를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제4 공정과 마찬가지이다.

(제2 공정)

본 공정은 화합물 (41)의 브로모기를 보론산기 등에 치환하는 반응에 의해 화합물 (43)을 제조하는 방법이다.

Eur. J. Med. Chem., 2019, 162, p.407-422

J. Org. Chem. 2020, 85, 16, p.10966-10972

J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, p.17701-17703

(제3 공정)

본 공정은 A⁴가 Cl, Br 및 I로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 경우, 화합물 (44)와 화합물 (43)의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (45)를 제조하는 방법이다.

반응 조건은 원료 합성 3의 제4 공정과 마찬가지이다.

또한, 본 공정은 A⁴가 수소 원자인 경우, 예를 들어 식 (IX), 식 (XX), 식 (XXI), 식 (XXII) 및 식 (XXIV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 (44)와 화합물 (43)의 찬-램-에반스 커플링 반응에 의해 화합물 (45)를 제조하는 방법이다.

Adv. Synth. Catal. 2020, 362, p.3311-3331.

(제4 공정)

본 공정은 화합물 (45)를 탈보호 반응에 부침으로써 화합물 (7)을 제조하는 방법이다.

반응 조건은 제조 방법 1에 기재된 공정과 마찬가지이다.

식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정 다형, 또는 비정질의 고체 형태의 물질로서 단리되어, 정제된다. 식 (I)의 화합물의 염은, 통상적인 방법인 조염 반응에 부침으로써 제조할 수도 있다.

단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상적인 화학 조작을 적용하여 행하여진다.

각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 혹은 이성체 간의 물리화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들어, 광학 활성의 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한, 적당한 광학 활성의 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.

또한, 식 (I)의 화합물 또는 그의 중간체는 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어지지만, 통상적인 분할 조작, 예를 들어 옥타데실실릴(ODS) 칼럼 크로마토그래피나 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용한 분할을 행함으로써 각각의 디아스테레오머를 단리할 수 있다.

식 (I)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.

시험예 1-1 인간 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암주 AsPC-1에 대한 KRAS 분해 작용의 평가

KRAS G12D 발현량을 sandwich ELISA법에 의해 측정함으로써, 피험 화합물에 의한 KRAS 분해 작용을 평가하였다.

AsPC-1 세포(ATCC, CRL-1682)를 1웰당 1.8×10⁴ 세포가 되도록, 90μL씩 96웰 플레이트(IWAKI사)에 파종하였다. 세포 배양 조건은, 10％ 소태아 혈청(Cytiva사)을 포함하는 RPMI1640 배지(Merck사)를 사용하여, 5％ CO₂ 존재 하 37℃에서 행하였다.

다음날, 피험 화합물(최종 농도 10μM 내지 0.3 nM의 범위에서 10점)을 신선한 배지로 100배 희석하고, 10μL씩 각 웰에 첨가하였다. 동일한 처리를 4웰씩 행하였다. 또한, sandwich ELISA 플레이트 제작 시에 인산염 완충 식염수(Phosphate Buffered Saline)[PBS; 후지 필름 와코준야쿠사]에 1,000배 희석으로 혼합한 캡처 항체(항KRAS 항체, LS Bio사)를 MaxiSorp 384웰 플레이트(Thermo Scientific사)의 각 웰에 20μL씩 첨가하고, 시일 첨부 후 4℃에서 하룻밤 정치하였다.

피험 화합물 처리 24시간 후에 배양 상청을 폐기하고, 빠르게 각 웰에 세포 용해액(RIPA buffer[Thermo Scientific사]에 Halt Protease Phosphatese Inhibitor Cocktail[Thermo Scientific사]과 Benzonase Nuclease[Merck사]를 각각 1/100, 1/500 양 가하여 제작)을 50μL 첨가하여 세포를 용해하였다. 그 후 동일 처리한 4웰을 하나에 통합하고, 토탈 200μL의 세포 라이세이트 샘플로서 조제하였다. KRAS 검출은, 전날부터 캡처 항체로 처리하고 있었던 MaxiSorp 384웰 플레이트를 0.05％ Tween-20 함유 PBS(Thermo Scientific사; 20x PBS Tween-20을 이온 교환수로 20배 희석하여 사용)로 세정(25μL씩 2회) 및 블로킹 용액(Intercept Blocking Buffer; LI-COR Biosciences사)으로 60분 처리한 후에 20μL씩 세포 라이세이트 샘플을 각 웰에 첨가하였다. β-액틴 검출은, 세포 라이세이트 샘플을 그대로 MaxiSorp 384웰 플레이트에 20μL씩 각 웰에 첨가하고, 시일 첩부 후 4℃에서 밤새 정치하였다.

다음날, KRAS 검출용 플레이트를 0.05％ Tween-20 함유 PBS로 세정 후, 검출 항체로서 블로킹 용액으로 1,000배 희석한 항Ras(G12D Mutant Specific) 항체(Cell Signaling Technology사)를 20μL씩 각 웰에 첨가하여 5시간 실온에서 정치하였다. 그 후, 플레이트를 원심함으로써 상청을 제거하고(원심형 탈수 장치를 사용한다. 이하 마찬가지의 방법으로 상청을 제거했다), 0.05％ Tween-20 함유 PBS로 세정 후, 2차 항체로서 블로킹 용액으로 1,000배 희석한 항Rabbit IgG HRP-linked 항체(Cell Signaling Technology사)를 20μL씩 각 웰에 첨가하고, 1시간 실온에서 정치하였다. 플레이트를 원심함으로써 상청을 제거하고, 0.05％ Tween-20 함유 PBS로 세정 후, BM 화학 발광 ELISA 기질(Merck사)을 20μL씩 각 웰에 첨가하고 2103 EnVision(PerkinElmer사)으로 발광량을 측정하였다. 또한, β-액틴 검출용 플레이트는 0.05％ Tween-20 함유 PBS로 세정 및 블로킹 용액으로 60분 처리한 후, 검출 항체로서 블로킹 용액으로 1,000배 희석한 항β-액틴 항체(Abcam사)를 20μL씩 각 웰에 첨가하여 5시간 실온에서 정치하였다. 그 후, 플레이트를 원심함으로써 상청을 제거하고, 0.05％ Tween-20 함유 PBS로 세정 후, 2차 항체로서 블로킹 용액으로 1,000배 희석한 항Mouse IgG HRP-linked 항체(Cell Signaling Technology사)를 20μL씩 각 웰에 첨가하고, 1시간 실온에서 정치하였다. 그 후 플레이트를 원심함으로써 상청을 제거하고, 0.05％ Tween-20 함유 PBS로 세정 후, BM 화학 발광 ELISA 기질을 20μL씩 각 웰에 첨가하고 EnVision으로 발광량을 측정하였다.

β-액틴양으로 보정한 DMSO 첨가 시의 시그널값을 100％, 10μM의 실시예 번호 7의 화합물 첨가 시의 시그널값을 0％로 하고, KRAS량의 50％ 분해값(DC₅₀)을 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석으로 산출하였다. 피험 화합물의 분자량은, 실시예 번호 22: 이염산염, 실시예 번호 2 내지 7, 9 내지 12 및 14 내지 18: 3염산염, 실시예 번호 19: 4염산염, 실시예 번호 21: 5염산염, 상기 이외의 실시예 번호: 염을 형성하고 있지 않은 프리체의 분자량으로서 계산하였다.

몇 가지의 식 (I)의 피험 화합물의 결과를 표 1에 나타낸다.

시험예 1-2 인간 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암주 AsPC-1에 대한 KRAS 분해 작용의 평가

KRAS G12D 발현량을 Cell ELISA에 의해 측정함으로써, 피험 화합물에 의한 KRAS 분해 작용을 평가하였다.

AsPC-1 세포를 1웰당 2.0×10⁴ 세포가 되도록, 20μL씩 384웰 플레이트(Greiner bio-one사)에 파종하였다. 세포 배양 조건은, 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지를 사용하여, 5％ CO₂ 존재 하 37℃에서 행하였다.

다음날, 피험 화합물(최종 농도 10μM 내지 0.3 nM의 범위에서 10점), 양성 대조로서 최종 농도 10μM의 실시예 번호 26(실시예 번호 74 및 75에 대해서는 실시예 번호 8)의 화합물 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO를 신선한 배지로 500배 희석하고, 20μL씩 각 웰에 첨가 후, 밤새 배양하였다.

다음날, 배양 상청을 제거하고, 각 웰에 4％ 파라포름알데히드 인산 완충액(후지 필름 와코준야쿠사)을 20μL 첨가하고, 30분간 실온에서 정치함으로써 세포를 고정하였다. 그 후, 상청을 제거하고, 0.1％ Triton X-100(Amersham Biosciences사) 함유 PBS를 20μL씩 각 웰에 첨가하였다. 10분간 실온 정치 후, 상청을 제거하고, PBS를 25μL씩 각 웰에 첨가하고, 상청을 제거함으로써 각 웰을 세정하였다. 세정은 계 2회 행하였다. 이어서, 상청을 제거하고, 0.5％ 도데실 황산 나트륨(sodium dodecyl sulfate)(SDS; Invitrogen사) 함유 PBS를 20μL씩 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 10분간 정치 후, 원심함으로써 상청을 제거하고(원심형 탈수 장치를 사용한다. 이하 마찬가지의 방법으로 상청을 제거했다), PBS를 25μL씩 각 웰에 첨가하고, 상청을 제거함으로써 각 웰을 세정하였다. 세정은 계 2회 행하였다. 원심에 의해 상청을 제거하고, 블로킹 용액(Intercept Blocking Buffer)을 20μL씩 각 웰에 첨가하였다. 30분간 실온에서 정치 후, 원심에 의해 상청을 제거하고, 1차 항체로서 블로킹 용액으로 항Ras(G12D Mutant Specific) 항체와 항β-액틴 항체를 1,000배 희석한 용액을 20μL씩 각 웰에 첨가하고, 밤새 4℃에서 정치하였다.

다음날, 플레이트를 원심하여 상청을 제거하고, PBS를 25μL씩 각 웰에 첨가하고, 상청을 제거함으로써 각 웰을 세정하였다. 세정은 계 2회 행하였다. 원심에 의해 상청을 제거하고, 2차 항체로서 블로킹 용액으로 Donkey anti-Mouse IgG H&L(IRDye 680RD)(Li-COR Biosciences사)과 Goat anti-Rabbit IgG H&L(IRDye 800CW)(Li-COR Biosciences사)을 1,000배 희석한 용액을 20μL씩 각 웰에 첨가하였다. 1시간 실온 정치 후, 상청을 제거하고, PBS를 25μL씩 각 웰에 첨가하고, 상청을 제거함으로써 각 웰을 세정하였다. 세정은 계 2회 행하였다. 플레이트를 원심함으로써 상청을 제거한 후에, 그대로 플레이트를 실온에서 2시간 이상 풍건시켜, Aerius(LI-COR Biosciences사)로 700㎚와 800㎚의 형광 시그널을 측정하였다.

β-액틴의 시그널값으로 보정한 DMSO 첨가 시의 시그널값을 100％, 10μM의 실시예 번호 26의 화합물 첨가 시의 시그널값을 0％로 하고, KRAS량의 50％ 분해값(DC₅₀)을 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석으로 산출하였다. 피험 화합물의 분자량은, 실시예 번호 30: 3염산염, 실시예 번호 46: 4염산염, 상기 이외의 실시예 번호: 염을 형성하고 있지 않은 프리체의 분자량으로서 계산하였다. 몇 가지의 식 (I)의 피험 화합물의 결과를 표 2에 나타낸다.

시험예 2 인간 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암주 AsPC-1에 대한 ERK 인산화 저해 작용의 평가

KRAS 시그널의 하류에 있는 ERK의 202번째의 트레오닌(Thr202) 및 204번째의 티로신(Tyr204)의 인산화를 Cell ELISA에 의해 측정함으로써, 피험 화합물에 의한 ERK 인산화 저해 작용을 평가하였다.

AsPC-1 세포를 1웰당 2.0×10⁴ 세포가 되도록, 36μL/웰씩 384웰 플레이트(Greiner bio-one사)에 파종하였다. 세포 배양 조건은, 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지를 사용하여, 5％ CO₂ 존재 하 37℃에서 행하였다.

다음날, 피험 화합물(최종 농도 10μM 내지 3.0 nM의 범위에서 6점), 양성 대조로서 최종 농도 1μM의 트라메티닙(MEK 저해제) 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO를 신선한 배지로 100배 희석하고, 4μL씩 각 웰에 첨가 후, 24시간 배양하였다. 배양 후 빠르게, 각 웰에 30％ 글리옥살액(40％ 글리옥살[나카라이테스크사]을 PBS로 희석)을 30μL 첨가하고, 90분 실온에서 정치함으로써 세포를 고정하였다. 그 후, 플레이트를 원심함으로써 상청을 제거하고(원심형 탈수 장치를 사용한다. 이하 마찬가지의 방법으로 상청을 제거했다), 0.1％ Triton X-100 함유 PBS를 20μL씩 각 웰에 첨가하였다. 10분간 실온 정치 후, 원심에 의해 상청을 제거하고, 또한 동일한 조작을 반복하였다. 이어서, 0.5％ SDS 함유 PBS를 20μL씩 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30분간 정치 후, 원심함으로써 상청을 제거하였다. 계속해서, 블로킹 용액(Intercept Blocking Buffer)을 20μL씩 각 웰에 첨가하여 1시간 실온에서 정치하였다. 원심에 의해 상청을 제거하고, 1차 항체로서 블로킹 용액으로 2,500배 희석한 ERK(Thr202/Tyr204)의 인산화 항체(Phospho-p44/42 MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)(D13.14.4E) XP Rabbit mAb; Cell Signaling Technology사)를 10 또는 15μL씩 각 웰에 첨가하고, 4℃에서 밤새 정치하였다.

다음날, 플레이트를 원심하여 상청을 제거하고, 0.05％ Tween-20 함유 PBS를 50μL씩 각 웰에 첨가하고, 원심에 의해 상청을 제거함으로써 각 웰을 세정하였다. 세정은 계 3회 행하였다. 세정 후, 2차 항체로서 블로킹 용액으로 1,000배 희석한 Goat anti-Rabbit IgG H&L(IRDye 800CW)을 15μL씩 각 웰에 첨가하고, 1시간 실온에서 정치하였다. 플레이트를 원심함으로써 상청을 제거하고, 0.05％ Tween-20 함유 PBS로 1차 항체 반응 후와 마찬가지로 하여, 각 웰을 3회 세정하였다. 플레이트를 원심함으로써 상청을 제거한 후에, 그대로 플레이트를 실온에서 3시간 이상 풍건시키고, Aerius로 800㎚의 형광 시그널을 측정하였다.

DMSO 첨가 시의 시그널값을 100％, 1μM의 트라메티닙 첨가 시의 시그널값을 0％로 하고, 50％ 저해값(IC₅₀)을 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석으로 산출하였다. 피험 화합물의 분자량은, 실시예 번호 22: 이염산염, 실시예 번호 2 내지 7, 9 내지 12, 14 내지 18 및 30: 3염산염, 실시예 번호 19 및 46: 4염산염, 실시예 번호 21: 5염산염, 상기 이외의 실시예 번호: 염을 형성하고 있지 않은 프리체의 분자량으로서 계산하였다. 몇 가지의 식 (I)의 피험 화합물의 결과를 표 3에 나타낸다.

시험예 3 인간 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암주 AsPC-1에 대한 앵커리지 비의존적 세포 증식 저해 작용의 평가

스페로이드 3차원 배양에 의해, 피험 화합물에 의한 앵커리지 비의존적인 세포 증식 저해 작용을 평가하였다.

AsPC-1 세포를 1웰당 5×10² 세포가 되도록, 36μL/웰씩 세포 저흡착 U 바닥 384웰 플레이트(PrimeSurface: 스미토모 베이크라이트사)에 파종하였다. 세포 배양은, 시험예 2와 동일 조건에서 행하였다.

다음날, 피험 화합물(최종 농도 10μM 내지 3.0 nM의 범위에서 6점) 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO를 신선한 배지로 100배 희석하고, 4μL씩 각 웰에 첨가하였다. 6일간, 5％ CO₂ 존재 하 37℃에서 배양한 후, CellTiter-Glo 2.0(Promega사)을 20μL씩 각 웰에 첨가하였다. 상온에서 1시간 플레이트믹서(FINEPCR사)를 사용하여 교반한 후, ARVO X3(PerkinElmer사)로 발광 시그널을 측정하였다.

DMSO 처리에 있어서의 시그널값을 100％, 세포 비존재 하 배지에서만의 시그널값을 0％로 하고, 50％ 저해값(IC₅₀)을 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석으로 산출하였다. 피험 화합물의 분자량은, 실시예 번호 22: 이염산염, 실시예 번호 2 내지 7, 9 내지 12, 14 내지 18 및 30: 3염산염, 실시예 번호 19 및 46: 4염산염, 실시예 번호 21: 5염산염, 상기 이외의 실시예 번호: 염을 형성하고 있지 않은 프리체의 분자량으로서 계산하였다. 몇 가지의 식 (I)의 피험 화합물의 결과를 표 4에 나타낸다.

시험예 4 인간 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암주 PK-59 담암 마우스에 있어서의 항종양 작용의 평가

PK-59 세포(RIKEN BRC, RCB1901)를 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지를 사용하여, 5％ CO₂ 존재 하 37℃에서 배양하였다. PK-59 세포를 회수하여 PBS로 현탁하고, 등량의 마트리겔(벡톤 디킨슨사)을 첨가하여 1.0×10⁷ 내지 2.0×10⁷개/mL로 조제한 세포 현탁액을 4-6주령의 웅성 누드마우스(CAnN.Cg-Foxn1^nu/CrlCrlj(nu/nu), 니혼 찰스 리버사) 피하에 100μL의 용량으로 식부하였다. 식부 약 2주일 후, 각 군 간의 종양 체적 및 체중이 거의 동등하게 되도록 군 분류를 행하고, 다음날부터 피험 화합물의 투여를 개시하였다. 시험은 용매군 및 피험 화합물 투여군 각 5마리로 행하였다. 실시예 8, 실시예 48 및 실시예 70의 화합물은 에탄올(후지 필름 와코준야쿠), 5％ 포도당액(오츠카 세이야쿠), 1M 염산(간또 가가꾸), 50％(2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린(HP-βCD) 수용액(ROQUETTE), HCO-40(닛꼬 케미컬즈), 1M 수산화나트륨 수용액(간또 가가꾸)을 액량비 4:84.4:1.1:1:9:0.5의 용매에 용해하였다. 실시예 22 및 실시예 26의 화합물은 프로필렌글리콜(후지 필름 와코준야쿠)과 Tween80(나카라이테스크사), 오츠카 생식 주(오츠카 세이야쿠)를 액량비 6.7:3.3:90의 용매에 용해하였다. 실시예 39의 화합물은 프로필렌글리콜, 에탄올, 50％ HP-βCD 수용액, HCO-40, 5％ 포도당액을 액량비 10:8:10:10:62의 용매에 용해하였다. 각 용매에 의해 용해한 피험 화합물 또는 용매를 미정맥 내에 투여하였다. 투여는 1주일에 1회의 간격으로, 2회 투여하였다. 종양 직경 및 체중의 측정은 1주일에 2회 행하였다. 종양 체적의 산출에는 이하의 식을 사용하였다.

[종양 체적(㎣)]=[종양의 긴 직경(㎜)] x [종양의 짧은 직경(㎜)]² x 0.5

피험 화합물에 의한 종양 증식 저해율(％)은, 투여 개시 전일의 피험 화합물 투여군의 종양 체적을 100％ 저해, 첫회 투여로부터 2주일 후의 용매군의 종양 체적을 0％ 저해로서 산출하였다. 또한, 피험 화합물 투여군의 종양 체적이 투여 개시 전일의 종양 체적을 하회한 경우, 투여 개시 전일의 종양 체적을 0％ 퇴축, 종양 체적 0을 100％ 퇴축으로 하여, 피험 화합물의 종양 퇴축율(％)을 산출하였다. 피험 화합물의 분자량은, 실시예 번호 22: 이염산염, 상기 이외의 실시예 번호: 염을 형성하고 있지 않은 프리체의 분자량으로서 계산하였다. 몇 가지의 식 (I)의 피험 화합물의 결과를 표 5에 나타낸다.

시험예 5 KRAS G12D/SOS/c-Raf 복합체 형성 저해 작용의 평가

인간 리콤비넌트 KRAS G12D, SOS 및 c-Raf 단백질을 사용하여 이들 단백질의 복합체 형성에 대한 피험 화합물의 저해 작용을 시간 분해 형광-형광 공명 에너지 전이(TR-FRET)법으로 검토하였다.

384웰 플레이트(Corning사)에, assay buffer(50mM HEPES, 150mM NaCl, 5mM MgCl₂, 0.05％ Tween 20, pH7.0)에 용해한 비오틴화 AviTag -KRAS G12D(아미노산 영역 1-185, GDP)(2.5μL; 400nM)와 피험 화합물을 40,000nM부터 40nM까지 2.5μL의 액량으로 첨가하였다. 이것에 Son of Sevenless(SOS)(아미노산 영역 564-1049, 2.5μL; 1.3μM), GTP(Sigma-Aldrich사; 2μM)를 포함하는 c-Raf(아미노산 영역 51-131) GST(2.5μL; 130nM)를 첨가하고 1시간 실온에서 정치하였다. 그 후 LANCE Ulight-anti-GST(PerkinElmer사; 120nM) 및 LANCE Eu-W1024 labeled Streptoavidin(PerkinElmer사; 100ng/mL)의 혼합액(10μL)을 첨가하고, EnVision 2104(PerkinElmer사)를 사용하여 여기 파장 337㎚의 조건에서, 620㎚ 및 665㎚에 있어서의 형광 강도를 측정하였다. 참조 파장 620㎚에 의한 형광 강도로 값을 표준화한 후, 용매 처리에서의 시그널값을 0％ 저해, GTP 무첨가에서의 시그널값을 100％ 저해로 하고, 50％ 저해 농도(IC₅₀)를 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석으로 산출하였다.

상기 시험의 결과, 몇 가지의 식 (I)의 화합물에 있어서 G12D 변이 KRAS 분해 작용이 확인되었다(시험예 1-1 및 시험예 1-2). 또한, G12D 변이 KRAS 저해 작용이 확인되었다(시험예 5). 또한, 몇 가지의 식 (I)의 화합물에 있어서 KRAS 시그널의 하류에 있는 ERK의 인산화 저해 작용이 확인되었다(시험예 2). 또한, 몇 가지의 식 (I)의 화합물에 있어서 인간 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암주에 대한 세포 증식 저해 작용이 확인되고(시험예 3), 인간 G12D 변이 KRAS 양성 췌장암주를 담암한 마우스에 있어서의 항종양 작용이 확인되었다(시험예 4). 따라서, 식 (I)의 화합물은, 췌장암, 특히, G12D 변이 KRAS 양성 췌장암의 치료 등에 사용할 수 있다.

식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당분야에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 경점막제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태여도 된다.

경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성의 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라서, 불활성의 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예를 들어 정제수 또는 EtOH 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.

비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들어 EtOH와 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.

흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예를 들어, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태여도 된다.

통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하며, 이것을 1회로 혹은 2회 내지 4회로 나누어서 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하며, 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절히 결정된다.

투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이한데, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량％, 어떤 양태로서는 0.01 내지 50중량％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.

식 (I)의 화합물은, 전술한 식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낼 것으로 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 되고, 별개로 제제화되어 있어도 된다.

실시예

이하, 실시예에 기초하여, 식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 각각 나타낸다. 또한, 식 (I)의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내지는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니며, 식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

또한, 본 명세서에 있어서, 화합물의 명명에 ACD/Name(등록 상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 등의 명명 소프트를 사용하고 있는 경우가 있다.

또한, 편의상, 농도 mol/L을 M으로서 나타낸다. 예를 들어, 1M 수산화나트륨 수용액은 1mol/L의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.

본 명세서에 기재되는 「비정질의 고체 형태」란, 분말 X선 회절(XRD) 패턴에서 피크를 나타내지 않는 형태, 및 낮은 결정화도를 갖는 형태의 양쪽을 포함한다.

XRD는, Empyrean을 사용하여, 관구: Cu, 관 전류: 40mA, 관 전압: 45kV, 스텝 폭: 0.013°, 파장: 1.5418Å, 측정 회절각 범위(2θ): 2.5 내지 40°의 조건으로 측정하였다.

제조예 1

7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-6-요오도퀴나졸린(100g), DOX(1000mL), THF(500mL)의 혼합물을 빙랭한 후, DIPEA(240mL), (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(48g)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용액의 총량이 약 400mL로 될 때까지 농축하였다. 얻어진 용액에 혼합 용매(헥산/아세트산에틸=4/1, 1000mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하여, (1S,4S)-5-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴나졸린-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(123g)을 고체로서 얻었다.

제조예 2

(1S,4S)-5-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴나졸린-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(30g), 테트라히드로-2H-피란-4-올(15.0mL), DMF(150mL), THF(100mL), DABCO(1.15g)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서 탄산세슘(50.3g)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 약 1kg의 빙수를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 석출한 고체를 물로 세정하면서 여과취출하고, 감압 하에서 철야 건조시켜서, (1S,4S)-5-{7-브로모-8-플루오로-6-요오도-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(32.8g)을 고체로서 얻었다.

제조예 5

아르곤 기류 하, (1S,4S)-5-{7-브로모-8-플루오로-6-요오도-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(11.9g), 벤질알코올(2.37g), THF(40mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 tBuOK(2.54g)를 첨가하고, 동온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수와 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용액을 농축하고, 얻어진 잔사에 헥산/아세트산에틸(6/1)의 혼합 용매를 첨가하여 잠시동안 교반하고, 석출한 고체를 여과취출, 건조시켜서, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-7-브로모-6-요오도-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(11.8g)을 고체로서 얻었다.

제조예 8

아르곤 분위기 하에서, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-7-브로모-6-요오도-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(5.47g), MeCN(88mL), DOX(10mL), 물(22mL), 시클로프로필붕산(1.27g), 인산3칼륨(5.67g), PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(600mg)의 혼합물을, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, CHCl₃으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-7-브로모-6-시클로프로필-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(3.8g)을 기포상 고체로서 얻었다.

제조예 11

(1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-7-브로모-6-시클로프로필-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(3.15g), 6-플루오로-5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(1.92g), 인산3칼륨(4.1g), 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.12g), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산염(0.2g), DOX(40mL), 물(8mL)의 혼합물을 실온 교반하면서 탈기 및 아르곤 치환한 후, 아르곤 분위기 하에서, 100℃에서 2.5시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 반응 혼합물에 물(약 150mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1) 저극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-1 및 2. peak-1,2는 동일한 축 비대칭)과 (2) 고극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-3 및 4. peak-3,4는 동일한 축 비대칭)을 포함하는 프랙션을 얻었다. 이 중 저극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-1,2, 동일한 축 비대칭)을 포함하는 프랙션을 모아서, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(1.42g)을 기포상 고체로서 얻었다. 또한, 고극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-3,4, 동일한 축 비대칭)을 포함하는 프랙션을 모아서, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(1.37g)을 기포상 고체로서 얻었다. 저극성의 디아스테레오머 혼합물을 다음 반응에 사용하였다.

제조예 14

제조예 11에서 얻어진 저극성의 디아스테레오머 혼합물인 (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(10g)의 MeOH(200mL) 용액에, 10％ Pd/C(50％ 함수, 2g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서, 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-히드록시-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(8.11g)을 기포상 고체로서 얻었다.

제조예 22

(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-히드록시-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(7.48g), DMF(70mL), 1-(클로로메틸)-4-에티닐벤젠(1.9g)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서 탄산세슘(6.2g)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하 60℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 빙수와 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 고체를 여과 취출하여, (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-8-[(4-에티닐페닐)메톡시]-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(8.12g)을 기포상 고체로서 얻었다.

제조예 32

(1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-(도데실술파닐)-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(1.3g)의 CH₂Cl₂(13mL) 용액에, 빙랭 하에서 m-클로로과벤조산(약 30％ 함수, 358mg)을 첨가하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭 하에서, 10％ 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수층과 유기층을 분액하고, 얻어진 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 혼합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에서 농축하여, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-(도데칸-1-술피닐)-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(1.32g)을 유상물로서 얻었다.

제조예 34

(1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-(도데칸-1-술피닐)-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(1.32g), DMAc(15mL), 4-에틸-3-히드록시피리딘(525mg)의 혼합물에, 실온에서 탄산세슘(1.9g)과 DABCO(160mg)를 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 80℃에서 2시간, 100℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-[(4-에틸피리딘-3-일)옥시]-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(774mg)을 유상물로서 얻었다.

제조예 36

(1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-(에틸술파닐)-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(10g)과 CH₂Cl₂(150mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 m-클로로과벤조산(약 30％ 함수, 3.3g)을 첨가하고, 동온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭 하에서, 포화 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 잠시동안 교반하였다. 수층과 유기층을 분리하고, 얻어진 수층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 얻어진 유기층을 혼합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하여 얻어진 용액을 감압 하에서 농축하여, 산화체를 기포상 고체로서 얻었다. 얻어진 기포상 고체를 THF(100mL)에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에서, 얼음/MeOH욕에서 냉각 하, 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 2-(트리메틸실릴)에틸(4.17g), tBuOK(2.2g)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 빙랭 하, 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 수층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1) 저극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-1 및 2. peak-1,2는 동일한 축 비대칭)과 (2) 고극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-3 및 4. peak-3,4는 동일한 축 비대칭)을 포함하는 프랙션을 얻었다. 이 중 저극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-1,2, 동일한 축 비대칭)을 포함하는 프랙션을 모아서, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(3.77g)을 유상 물질로서 얻었다. 또한, 고극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-3,4, 동일한 축 비대칭)을 포함하는 프랙션을 모아서, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(1.75g)을 고체로서 얻었다. 저극성의 디아스테레오머 혼합물을 다음 반응에 사용하였다.

제조예 37

아르곤 분위기 하에서, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-(에탄술피닐)-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(935mg), (3S)-옥솔란-3-올(163μL) 및 THF(10mL)의 혼합물에, 얼음/MeOH욕에서 냉각 하에서 tBuOK(269mg)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 빙랭 하, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1) 저극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-1 및 2. peak-1,2는 동일한 축 비대칭)과 (2) 고극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-3 및 4. peak-3,4는 동일한 축 비대칭)을 포함하는 프랙션을 얻었다. 이 중 저극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-1,2, 동일한 축 비대칭)을 포함하는 프랙션을 모아서, (1S,4S)-5-[8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}퀴나졸린-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(346mg)을 고체로서 얻었다. 또한, 고극성의 디아스테레오머 혼합물(peak-3,4, 동일한 축 비대칭)을 포함하는 프랙션을 모아서, (1S,4S)-5-[8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}퀴나졸린-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(329mg)을 고체로서 얻었다. 저극성의 디아스테레오머 혼합물을 다음 반응에 사용하였다.

제조예 40

(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-8-[(4-에티닐페닐)메톡시]-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(4.24g), (4R)-1-[(2S)-2-아지드-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드(2.30g), 아스코르브산나트륨(1.45g), tert-부틸알코올(35mL), THF(35mL) 및 물(35mL)의 혼합물에, 실온에서 무수 황산구리(II)(389mg)를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제하여, (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(5.62g)을 고체로서 얻었다.

제조예 51

아르곤 분위기 하에서, (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-2-[(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(1.1g), THF(22mL), 불화테트라-n-부틸암모늄(1M THF 용액, 2.57mL)의 혼합물에, 실온에서 아세트산(90μL)을 첨가하고, 60℃에서 15시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 아세트산에틸 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸/메탄올(10/1)로 추출, 합친 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, CHCl₃/MeOH)로 정제하여, (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-2-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(951mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 52

(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-2-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(250mg), 옥세탄-3-온(43mg), CH₂Cl₂(3mL)의 혼합물에, 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(122mg)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. CHCl₃/MeOH(5/1)로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분별하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제하여, (1S,4S)-5-(6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-2-{[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(220mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 53

(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-2-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(250mg), 트리플루오로메탄술폰산2,2-디플루오로에틸(124mg), MeCN(3mL)의 혼합물에, 실온에서 DIPEA(99μL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제해서 (1S,4S)-5-(6-시클로프로필-2-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}퀴나졸린-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(196mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 54

(2S)-2-[5-(히드록시메틸)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]-3-메틸부탄산메틸(190mg)의 CH₂Cl₂(12mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 빙랭 하에서 염화티오닐(500μL)을 첨가하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사에, 빙랭 하에서, DMF(7mL), (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-히드록시-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(450mg), 탄산세슘(260mg)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하 60℃에서 철야 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 셀라이트 상의 잔사를 아세트산에틸로 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-({2-[(2S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}메톡시)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(670mg)을 기포상 고체로서 얻었다.

제조예 56

(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-({2-[(2S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}메톡시)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(670mg)의 MeOH(7mL) 용액에, 빙랭 하에서 수산화나트륨 수용액(1M, 2.5mL)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 빙랭 하, 염산(1M, 2.5mL)을 첨가하여 중화한 후, CHCl₃ 및 물을 첨가하여 분액하고, 수층을 CHCl₃으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제한 후, 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, CHCl₃/MeOH)로 정제하여, (2S)-2-{5-[({4-[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일}-3-메틸부탄산(372mg)을 기포상 고체로서 얻었다.

제조예 61

(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(3.97g)의 1,2-디클로로에탄(60mL) 용액에, 실온에서 수산화트리메틸주석(IV)(3.35g)을 첨가하고, 80℃에서 18시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 후, 염산(1M, 60mL)을 첨가하고, CHCl₃/MeOH(9/1)로 추출하였다. 유기층을 1M 염산으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제하여, (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-L-프롤린(3.26g)을 고체로서 얻었다.

제조예 63

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-L-프롤린(150mg), 3-{4-[(1R)-1-아미노-2-히드록시에틸]페닐}-1,3-옥사아졸리딘-2-온n염산염(60mg), DIPEA(70μL), DMF(3mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 HATU(70mg)를 첨가하고, 빙랭 하에서 1시간 교반하였다. 물, 포화 염화나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 수층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제하여, (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(2-옥소-1,3-옥사아졸리딘-3-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(173mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 66

(1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-7-브로모-6-시클로프로필-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(6.5g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(7.6g), 트리페닐포스핀(0.53g), 아세트산칼륨(4.9g), DOX(120mL) 및 아세트산팔라듐(0.23g)의 혼합물을, 탈기하여 아르곤 가스로 치환하고, 115℃에서 철야 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 용액을 소량의 디옥산으로 세정하면서 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-[8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-[(옥산-4-일)옥시]-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(5.47g)을 기포상 고체로서 얻었다.

제조예 67

(1S,4S)-5-[8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-[(옥산-4-일)옥시]-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(1.52g), (3-브로모-5-플루오로-4-메틸페녹시)(tert-부틸)디(메틸)실란(0.84g), 인산3칼륨(1.85g), 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.15g), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산염(0.27g) 및 DOX(20mL), 물(4mL)을 순차 첨가하고, 실온 교반하면서 탈가스/아르곤 가스 치환 조작을 행한 후, 아르곤 분위기 하에서, 90℃에서 5시간 교반하였다. 또한 100℃에서 7시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응액을 물로 희석하고 아세트산에틸로 추출, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1) 저극성의 디아스테레오머(peak-1)와 (2) 고극성의 디아스테레오머(peak-2)를 포함하는 프랙션을 얻었다. 이 중 저극성의 디아스테레오머(peak-1)를 포함하는 프랙션을 모아서, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-(3-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(580mg)을 기포상 고체로서 얻었다. 또한, 고극성의 디아스테레오머(peak-2)를 포함하는 프랙션을 모아서, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-(3-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(360mg)을 기포상 고체로서 얻었다. 저극성의 디아스테레오머를 다음 반응에 사용하였다.

제조예 68

질소 분위기 하에서, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-(3-플루오로-5-히드록시-2-메틸페닐)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(250mg)의 DMF(5mL) 용액에, 빙랭 하에서 탄산세슘(180mg)과 클로로(메톡시)메탄(35μL)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다.

빙랭 하에서 탄산세슘(260mg)과 클로로(메톡시)메탄(50μL)을 첨가하고, 실온에서 또한 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물과 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축.

얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-[3-플루오로-5-(메톡시메톡시)-2-메틸페닐]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(186mg)을 유상물로서 얻었다.

제조예 69

아르곤 분위기 하에서, N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-히드록시에틸]카르밤산tert-부틸(4.43g), 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(4.67g), 탄산칼륨(3.87g), DOX(80mL) 및 물(8mL)의 혼합물에, PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(1.14g)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, {(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}카르밤산tert-부틸(3.74g)을 고체로서 얻었다.

제조예 71

{(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}카르밤산tert-부틸(3.34g)의 CH₂Cl₂(25mL), MeOH(25mL)의 용액에, -20 내지 -10℃로 냉각 하에서 염화수소(4M DOX 용액, 25.6mL)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, (2R)-2-아미노-2-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]에탄-1-올n염산염(3.06g)을 고체로서 얻었다.

제조예 73

(2R)-2-아미노-2-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]에탄-1-올n염산염(3.43g), (4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-프롤린(2.81g) 및 DMF(40mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 DIPEA(7.8mL)를 첨가한 후, 빙랭 하에서 HATU(4.5g)를 조금씩 첨가하고, 빙랭 하에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙랭 하에서, 물, 포화 염화나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 수층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸/이소프로필알코올(9/1)로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제하여, (2S,4R)-2-({(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산tert-부틸(5.01g)을 유상물로서 얻었다.

제조예 76

(2S,4R)-2-({(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산tert-부틸(5.01g)의 CH₂Cl₂(35mL), MeOH(30mL)의 용액에, -20 내지 -10℃로 냉각 하에서 염화수소(4M DOX 용액, 28mL)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, (4R)-N-{(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}-4-히드록시-L-프롤린아미드n염산염(4.71g)을 고체로서 얻었다.

제조예 79

(4R)-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드n염산염(3.81g), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린(2.16g)과 DMF(45mL)의 혼합물에, DIPEA(6.2mL)를 첨가한 후, 빙랭 하에서 HATU(3.61g)를 조금씩 첨가하고, 빙랭 하에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙랭 하에서, 물, 포화 염화나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 수층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸/이소프로필알코올(9/1)로 추출하고, 합친 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제하여, N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발릴-(4R)-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드(4.43g)를 고체로서 얻었다.

제조예 83

N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발릴-(4R)-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드(4.43g)의 CH₂Cl₂(35mL), MeOH(35mL)의 용액에, -20 내지 -15℃로 냉각 하에서 염화수소(4M DOX 용액, 20mL)를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, L-발릴-(4R)-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드n염산염(4.21g)을 고체로서 얻었다.

제조예 88

L-발릴-(4R)-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드n염산염(1.71g), TEA(3.2mL), THF(20mL), MeCN(20mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 2-아지드-1,3-디메틸이미다졸리늄헥사플루오로인산염(1.06g)의 MeCN(5mL) 용액을 10분 이상 들여서 조금씩 적하하고, 빙랭 하에서 5시간 교반하였다. 물, 포화 염화나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 수층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제하여, (4R)-1-[(2S)-2-아지드-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드(1.07g)를 고체로서 얻었다.

제조예 93

L-발린메틸에스테르염산염(1.96g), MeCN(45mL), DIPEA(5mL)의 혼합물에, 수랭 하에서 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조산메틸(3.00g)을 첨가하고, 천천히 80℃까지 승온하고, 80℃에서 2일간 교반하였다. 실온까지 방랭 후에, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/아세트산에틸)로 정제하여, (2S)-2-(5-브로모-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸부탄산메틸(2.86g)을 고체로서 얻었다.

제조예 94

아르곤 분위기 하에서, (2S)-2-(5-브로모-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸부탄산메틸(600mg), (2-트리메틸실릴)-에톡시메틸트리플루오로붕산칼륨(876mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(151mg), 탄산나트륨(390mg), DOX(9mL) 및 물(1.8mL)의 혼합물에, 실온에서 아세트산팔라듐(41mg)을 첨가하고, 마이크로파 조사 하, 130℃에서 4시간 교반하였다. 실온까지 방랭하고, 아세트산에틸을 첨가한 후, 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여액에 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 분별하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 커플링 반응 생성물(600mg)을 얻었다. 얻어진 커플링 반응 생성물의 CH₂Cl₂(4.2mL) 용액에, 빙랭 하에서 트리플루오로아세트산(2.1mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반. 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (2S)-2-[5-(히드록시메틸)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]-3-메틸부탄산메틸(190mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 95

아르곤 분위기 하에서, 3-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]부탄산에틸에스테르(190mg), 4-브로모벤질알코올(100mg), PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(45mg), 인산3칼륨(227mg)의 혼합물에, DOX(2mL), 물(0.4mL)을 첨가하고, 100℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 셀라이트를 세정하였다. 여액을 아세트산에틸로 희석하고, 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 2-{4-[4-(히드록시메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}-3-메틸부탄산에틸(157mg)을 유상물로서 얻었다.

제조예 96

아르곤 분위기 하에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(4.4mL)의 THF(80mL) 용액을, 드라이아이스-MeOH 냉매(-78℃)로 냉각 하, n-부틸리튬(1.57M 헥산 용액, 15.2mL)을 적하하고, 빙랭 하에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스-MeOH 냉매로 냉각 하, (3-브로모-5-플루오로페녹시)(tert-부틸)디(메틸)실란(5.21g)의 THF(20mL) 용액을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화메틸(2.2mL)을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온까지 승온시키면서 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (3-브로모-5-플루오로-4-메틸페녹시)(tert-부틸)디(메틸)실란(5.13g)을 유상물로서 얻었다.

제조예 97

N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-히드록시에틸]카르밤산tert-부틸(500mg), N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드(376mg), 트리-n-부틸포스핀(0.51mL) 및 THF(7mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(353mg)를 조금씩 첨가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분별하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, {(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-[메틸(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}카르밤산tert-부틸(667mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 98

아르곤 분위기 하에서, {(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-[메틸(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}카르밤산tert-부틸(665mg), 4-메틸-1,3-티아아졸(235μL), 아세트산칼륨(253mg) 및 DMAc(13mL)의 혼합물에, 아세트산팔라듐(29mg)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과하였다. 여액을 분액하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, {(1R)-2-[메틸(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르밤산tert-부틸(268mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 99

아르곤 분위기 하에서, {(1R)-2-[메틸(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르밤산tert-부틸(130mg), 탄산칼륨(84mg) 및 DMF(1.3mL)의 혼합물에, 실온에서 4-tert-부틸벤젠티올(82μL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분별하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제하여, {(1R)-2-(메틸아미노)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르밤산tert-부틸(60mg)을 유상물로서 얻었다.

제조예 100

{(1R)-2-(메틸아미노)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르밤산tert-부틸(55mg), THF(1mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 포름알데히드(37％ 수용액, 26μL)를 첨가하고, 동 조건 하에서 10분간 교반하였다. 거기에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(67mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. CHCl₃을 첨가하여 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 잠시동안 교반하고, 수층을 분리하였다. 수층을 CHCl₃/MeOH(5/1)로 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분별하고, 감압 하에서 농축하여 {(1R)-2-(디메틸아미노)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르밤산tert-부틸(75mg)을 유상물로서 얻었다.

제조예 102

N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-히드록시에틸]카르밤산tert-부틸(2.04g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(2.05g), 아세트산칼륨(1.91g), DOX(40mL) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(460mg)의 혼합물을, 아르곤 분위기 하 100℃에서 철야 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 셀라이트 여과하였다. 여액을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, {(1R)-2-히드록시-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}카르밤산tert-부틸(3.21g)을 유상물로서 얻었다.

제조예 103

아르곤 분위기 하에서, {(1R)-2-히드록시-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}카르밤산tert-부틸(3.21g), 5-브로모-1,3-티아아졸-4-카르복실산메틸에스테르(2.6g), 인산3칼륨(3.8g), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(730mg), DOX(30mL) 및 물(6mL)의 혼합물에, 실온에서 아세트산팔라듐(200mg)을 첨가하여 100℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 분별하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 5-(4-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시에틸}페닐)-1,3-티아아졸-4-카르복실산메틸(1.48g)을 고체로서 얻었다.

제조예 104

질소 분위기 하에서, 5-(4-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시에틸}페닐)-1,3-티아아졸-4-카르복실산메틸(1.01g)의 CH₂Cl₂(20mL) 용액에, 빙랭 하에서 수소화디이소부틸알루미늄(1M톨루엔 용액, 11mL)을 적하하고, 빙랭 하에서 1시간 교반하였다. 빙랭 하에서 MeOH를 첨가하여 반응을 정지시켜, 10％ 타르타르산나트륨칼륨 수용액(60mL)과 CHCl₃을 첨가하여 철야 교반하였다. 분액하고, 수층을 CHCl₃으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 MeOH(10mL)에 용해시키고, 빙랭 하에서 수소화붕소나트륨(350mg)을 첨가하고, 빙랭 하에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 CHCl₃으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제하여, [(1R)-2-히드록시-1-{4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아아졸-5-일]페닐}에틸]카르밤산tert-부틸(588mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 106

N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-히드록시에틸]카르밤산tert-부틸(1g), 2,2-디메톡시프로판(3.3mL) 및 아세톤(15mL)의 혼합물에, 3불화붕소·디에틸에테르 착체(26μL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. TEA(66μL)를 첨가하고, 실온에서 10분 교반하였다. 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (4R)-4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-옥사아졸리딘-3-카르복실산tert-부틸(1.09g)을 고체로서 얻었다.

제조예 107

(4R)-4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-옥사아졸리딘-3-카르복실산tert-부틸(300mg), 1,3-옥사아졸리딘-2-온(183mg)의 DOX(1.69mL) 용액에, 실온에서 요오드화구리(I)(32mg), racemic-(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민(20μL), 탄산칼륨(290mg)을 첨가하였다. 마이크로파 조사 하, 140℃에서 2시간, 150℃에서 1시간 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (4R)-2,2-디메틸-4-[4-(2-옥소-1,3-옥사아졸리딘-3-일)페닐]-1,3-옥사아졸리딘-3-카르복실산tert-부틸(120mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 109

1-(4-브로모페닐)-2-플루오로에타논(2.7g), (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(3.03g)의 THF(27mL) 용액에, 오르토티타늄산테트라이소프로필(11.1g)을 첨가하고, 40℃에서 12시간 교반하였다. 빙랭 하(0-5℃)에서 BH₃·THF 착체(1M THF 용액, 18.4mL)를 첨가하고, 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지한 후, 셀라이트 여과하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 분별하고, 용액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여, (S)-N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-플루오로에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(3.2g)를 유상물로서 얻었다.

제조예 156

질소 분위기 하에서, 빙랭 하의 (4-에티닐-3-플루오로페닐)메탄올(110mg)의 CH₂Cl₂(2mL) 용액에, DIPEA(200μL)를 첨가한 후에 염화메탄술포닐(80μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후, 물을 첨가하여 CHCl₃으로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하여 감압 하에서 농축하여 4-(클로로메틸)-1-에티닐-2-플루오로벤젠(122mg)을 유상물로서 얻었다.

제조예 189

(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-8-[(4-에티닐페닐)메톡시]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(49mg), tBuOH(0.5mL), THF(0.5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 (4R)-1-[(2S)-2-아지드-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드(33mg), 요오드화구리(I)(7mg) 및 아스코르브산나트륨(21mg)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용기에 얼음, 2％ 에틸렌디아민4아세트산2나트륨염 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액을 주입하고 CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, CHCl₃/MeOH)로 정제하여, (1S,4S)-5-[6-시클로프로필-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}퀴나졸린-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(62mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 238

아르곤 분위기 하에서, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(18mg)을 4-메틸-1,3-옥사아졸-5-카르복실산(178mg), 염화테트라-n-부틸암모늄(195mg), (4R)-4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-옥사아졸리딘-3-카르복실산tert-부틸(250mg), 탄산세슘(344mg) 및 DMF(2.5mL)의 혼합물에 첨가하고, 마이크로파 조사 하, 170℃에서 30분 교반하였다. 실온까지 식힌 후, 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 셀라이트 여과로 제거, 여액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제하여, (4R)-2,2-디메틸-4-[4-(4-메틸-1,3-옥사아졸-5-일)페닐]-1,3-옥사아졸리딘-3-카르복실산tert-부틸(215mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 239

(4R)-4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-옥사아졸리딘-3-카르복실산tert-부틸(858mg), 2-메틸-1H-이미다졸(500mg), 요오드화구리(I)(95mg), 퀴놀린-8-올(138mg), 탄산칼륨(670mg)을 DMSO(10mL)에 현탁시키고, 아르곤 분위기 하 마이크로웨이브 조사 하에서 150℃, 3시간 반응시켰다. 실온까지 식힌 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하고, 합친 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (4R)-2,2-디메틸-4-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1,3-옥사아졸리딘-3-카르복실산tert-부틸(500mg)을 유상물로서 얻었다.

제조예 245

4-브로모-6-플루오로-1H-인다졸(235g), TEA(183mL), CH₂Cl₂(1880mL)의 혼합물에, 실온에서 1,1',1''-(클로로메탄트리일)트리벤젠(335g)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(1.5L)에 쏟아 붓고, 유기층과 수층을 분리하고, 수층을 CH₂Cl₂(400mL)로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 석유 에테르(550mL)를 첨가하여 분말화(0℃, 2시간)한 후, 여과 취출, 감압 하에서 건조시켜서 4-브로모-6-플루오로-2-(트리페닐메틸)-2H-인다졸(508.98g)을 고체로서 얻었다.

제조예 246

4-브로모-6-플루오로-2-(트리페닐메틸)-2H-인다졸(100g)의 2-메틸테트라히드로푸란(1000mL)의 혼합물에, -78℃, 질소 분위기 하에서 리튬디이소프로필아미드(2M THF 용액, 214.28mL)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 교반하였다. -78℃에서 요오드화메틸(26.68mL)을 첨가하고, 25℃에서 2.5시간 교반하였다. 물(2000mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸(800mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸(50mL)/석유 에테르(50mL)를 첨가하여 분말화한 후, 여과 취출, 감압 하에서 건조시켜서 4-브로모-6-플루오로-5-메틸-2-(트리페닐메틸)-2H-인다졸(81g)을 고체로서 얻었다.

제조예 247

4-브로모-6-플루오로-5-메틸-2-(트리페닐메틸)-2H-인다졸(100g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(61.42g), 트리페닐포스핀(10.57g), 아세트산칼륨(59.34g), DOX(1000mL)의 혼합물에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 아세트산팔라듐(4.52g)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 탈기와 질소 가스 충전을 3회씩 행한 후, 질소 분위기 하 100℃에서 12시간 교반하였다. 냉각 후에 물(1500mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(900mL)로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 제거하였다. 얻어진 용액에 활성탄(50g)을 첨가하여 20℃에서 1시간 교반하고, 아세트산에틸(50ml)로 3회 씻어 넣으면서 여과하였다. 여액을 농축하고, 얻어진 잔사에 메탄올(200mL)을 첨가하여 분말화하고, 여과 취출, 감압 하에서 건조시켜서 6-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리페닐메틸)-2H-인다졸(110g)을 고체로서 얻었다.

제조예 248

(1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-(에탄술포닐)-7-[6-플루오로-5-메틸-2-(트리페닐메틸)-2H-인다졸-4-일]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(350mg), 2-아미노에탄올(1mL), N-메틸-2-피롤리돈(2mL)을 혼합하고, 마이크로파 조사 하, 130℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 용액을 빙수, 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-2-(트리페닐메틸)-2H-인다졸-4-일]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(198mg)을 고체로서 얻었다.

제조예 249

(1S,4S)-5-(6-시클로프로필-8-[(4-에티닐페닐)메톡시]-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-{[(2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일]옥시}퀴나졸린-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(75mg)에 탈수THF(2mL)를 첨가하고, 아르곤 가스 분위기 하에서, 얼음-메탄올욕 중에서 냉각 교반하면서 수소화나트륨(55％ 광유 분산체, 20mg)을 첨가한 후, 1시간 실온에서 교반하였다. 다시, 반응 용기를 얼음-메탄올욕에 침지하여 냉각 교반하면서 요오드화메틸(20μL)을 첨가한 후, 아르곤 가스 충전의 풍선으로 밀봉 하, 철야 실온에서 교반하였다. 반응 용기에 얼음, 포화 염화암모늄 수용액을 주입하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하 증류 제거하여 발생한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-(6-시클로프로필-8-[(4-에티닐페닐)메톡시]-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-{[(2R,3R)-3-메톡시부탄-2-일]옥시}퀴나졸린-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(74mg)을 기포상 고체로서 얻었다.

제조예 252

(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-8-[(4-에티닐페닐)메톡시]-7-[6-플루오로-5-메틸-2-(트리페닐메틸)-2H-인다졸-4-일]-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(211mg)에 MeOH(3mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하면서 4-메틸벤젠-1-술폰산1수화물(48mg)을 첨가한 후, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용기에 얼음 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 저극성의 디아스테레오머인 (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-8-[(4-에티닐페닐)메톡시]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(87mg)을 고체로서, 고극성의 디아스테레오머인 (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-8-[(4-에티닐페닐)메톡시]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(59mg)을 고체로서 얻었다. 저극성의 디아스테레오머를 다음 반응에 사용하였다.

제조예 281

(3R)-피롤리딘-3-올(1.7g)에, DMF(25mL), 트리에틸아민(3mL)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서, 얼음/메탄올욕에서 냉각 교반하면서, 1-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}옥시)피롤리딘-2,5-디온(4.5g)을 조금씩 첨가한 후, 동일 온도에서 냉각 하, 아르곤 분위기 하에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 1M 염산/빙수(1/1), 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하여, (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실산2-(트리메틸실릴)에틸(3.6g)을 유상물로서 얻었다.

상기에 나타낸 제조예의 제조 방법과 마찬가지로 하여, 후기 표 6 내지 표 101에 나타내는 화합물을 제조하였다. 또한, 각 제조예 화합물의 제조법, 구조 및 물리화학적 데이터를 표 6 내지 표 101에 나타낸다.

실시예 8

(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(5.61g), CH₂Cl₂(60mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(27mL)을 냉각 하(내온: -5℃ 이하)에서 첨가하고, 그 후 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, CHCl₃/MeOH(5/1)로 3회 추출한 후, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 조생성물을 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1％ 포름산 수용액)로 분리 정제하였다. 목적물을 포함하는 프랙션에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, CHCl₃/MeOH(5/1)로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, CHCl₃/MeOH)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물에 아세트산이소프로필(70mL)을 첨가하고, 배스 온도 80℃에서 10분 교반한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 헥산(70mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 발생한 고체를 여과취출, 아세트산이소프로필/헥산(1/1)로 세정 후, 감압 하, 40℃에서 철야 건조시켜서 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드(3.01g)를 고체로서 얻었다.

실시예 7

(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드(1.04g)를 CH₂Cl₂(9mL), MeOH(9mL)에 용해시킨 후, 빙랭 하에서 염화수소(4M DOX 용액, 3mL)를 첨가하고, 빙랭 하에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 하에서 건조시켜서, (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드n염산염(1.04g)을 고체로서 얻었다.

실시예 20

(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(2-옥소-1,3-옥사아졸리딘-3-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(170mg), CH₂Cl₂(2mL) 및 MeOH(2mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 염화수소(4M DOX 용액, 0.988mL)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압 하에서 농축하고, CHCl₃ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 잠시동안 교반한 후, 수층을 분리하였다. 수층을 CHCl₃/MeOH(5/1)로 추출, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, CHCl₃/MeOH)로 정제한 후, ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1％ 포름산 수용액)로 정제하였다. 목적물을 포함하는 프랙션을 모아서, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후, CHCl₃/MeOH(5/1)로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 감압 하에서 농축하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정, 감압 하에서 건조시켜서, (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(2-옥소-1,3-옥사아졸리딘-3-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드(74mg)를 고체로서 얻었다.

실시예 18

질소 분위기 하에서, (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-L-프롤린(65mg), (2R)-2-아미노-2-{4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아아졸-5-일]페닐}에탄-1-올n염산염(25mg), DMF(1mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 DIPEA(50μL)와 HATU(35mg)를 순차 가해서, 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분별하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH)로 정제하여, (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-{[(1R)-2-히드록시-1-{4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아아졸-5-일]페닐}에틸]카르바모일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(59mg)을 얻었다. 계속해서, 얻어진 화합물을 CH₂Cl₂(0.5mL), MeOH(0.5mL)에 용해시키고, 빙랭 하에서 염화수소(4M DOX 용액, 0.5mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여 석출한 고체를 여과취출, 디에틸에테르로 세정한 후, 감압 하에서 건조시켜서, (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-[(1R)-2-히드록시-1-{4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아아졸-5-일]페닐}에틸]-L-프롤린아미드n염산염(43mg)을 고체로서 얻었다.

실시예 49

질소 분위기 하에서, (1S,4S)-5-(6-시클로프로필-8-{[3-플루오로-4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-({(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}카르바모일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메톡시}-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(158mg)의 EtOH(2mL) 용액에, 메탄술폰산(100μL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을, 50℃에서 16시간 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1％ 포름산 수용액)로 분리 정제하였다. 목적물을 포함하는 프랙션에 5％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, CHCl₃/MeOH(9/1)로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 EtOH를 첨가하여 용해시켜서 감압 하에서 농축하는 조작을 2회 행하였다. 디에틸에테르를 첨가하고, 발생한 고체를 여과 취출, 디에틸에테르로 세정한 후 감압 하에서 건조시켜서, (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]-2-플루오로페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드(50mg)를 고체로서 얻었다.

상기에 나타낸 실시예의 제조 방법과 마찬가지로 하여, 후기 표 102 내지 표 126에 나타내는 실시예 화합물을 제조하였다. 또한, 각 실시예 화합물의 제조법 및 물리화학적 데이터를 후기 표 127 내지 표 131에 나타낸다.

또한, 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.

PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, PSyn: 마찬가지의 방법으로 제조한 제조예 번호, Syn: 마찬가지의 방법으로 제조한 실시예 번호(예를 들어, Syn: 8은 실시예 8과 마찬가지의 방법으로 제조한 것을 나타내고, Syn: 18#은 실시예 18과 마찬가지의 방법으로 제조하여 얻어진 염산염을, 제조 방법 1에 기재된 탈염 반응한 것을 나타낸다.), Str: 화학 구조식 (화학 구조식 중에 「*」이 첨부된 화합물은, 그 화합물의 축 비대칭 또는 중심 비대칭이 단일의 것을 나타낸다). n HCl: n 염산염(제조예 번호가 첨부된 화합물은 1염산염 내지 3염산염이며, 실시예 번호가 첨부된 화합물은 1염산염 내지 5염산염인 것을 나타낸다.), DAT: 물리화학적 데이터, ESI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 특별히 언급이 없는 경우 [M+H]⁺), ESI-: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 특별히 언급이 없는 경우 [M-H]^-), NMR: DMSO-d₆ 중의 ¹H-NMR(500 MHz)에 있어서의 피크의 δ값(ppm), NMR(100℃): DMSO-d₆ 중 100℃의 ¹H-NMR(500 MHz)에 있어서의 피크의 δ값(ppm), s: 일중선(스펙트럼), d: 이중선(스펙트럼), dd: 이중의 이중선(스펙트럼), t: 삼중선(스펙트럼), q: 사중선(스펙트럼), m: 다중선(스펙트럼), br: 광폭선(스펙트럼)(예: br s).

또한, 본 발명에 포함되는 식 (I)의 구체적 화합물의 예로서, 하기 구조의 어느 것을 갖는 화합물을 나타낸다. 이들 화합물은, 상기에 나타낸 대표적인 제조 방법, 제조예 및 실시예의 제조법, 또는 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

또한, 이들 화합물은, G12D 변이 KRAS 단백의 분해를 유도하는 작용이 우수하여, G12D 변이 KRAS 저해제로서 유용할 것이 기대되어, 의약 조성물, 예를 들어 췌장암의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그의 염은, G12D 변이 KRAS 단백의 분해를 유도하는 작용이 우수하여, G12D 변이 KRAS 저해제로서 유용하여, 의약 조성물, 예를 들어 췌장암의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

Claims

식 (I)의 화합물 또는 그의 염.

(식 중,
R¹은, OH로 치환되어 있어도 되는 나프틸 또는 하기 식 (II) 및 식 (III)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^1a, R^1b는, 동일하거나 또는 서로 다르고, H, 메틸, F, 또는 Cl이며,
R^1c는, F, Cl, 메틸 또는 에틸이며,
R²는, H, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬, 시클로프로필, 또는 비닐이며,
R³은, 질소 원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 또는 불포화의 7원 내지 8원 가교 복소환기이며,
R⁴는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환기, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로아릴이며,
R⁵는, 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C_3-6 시클로알킬 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환기이며,
R^6a, R^6b는, 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬이며, 혹은, R^6a, R^6b는, 그들이 결합하고 있는 탄소와 합쳐져서 치환되어 있어도 되는 C_3-6 시클로알킬, 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환을 형성하고,
R⁷은, H, 할로겐, C_1-3 알킬, -SO₂CH₃, C_3-6 시클로알킬, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 6원 포화 복소환기, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 6원 헤테로아릴이며,
W는, 치환되어 있어도 되는 페닐 또는 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로아릴이며,
X는, 결합, CH₂, O, S 또는 NR^4x이며,
R^4x는, H 또는 C_1-3 알킬이며,
Y는, 페닐렌 또는 피리딘디일이며, 당해 페닐렌은 F로 치환되어 있어도 되고,
L은, -(L¹-L²-L³-L⁴)-이며,
L¹, L², L³, L⁴는, 동일하거나 또는 서로 다르고, 결합, O, NR^L1, 치환되어 있어도 되는 피롤리딘디일, 치환되어 있어도 되는 피페리딘디일, 치환되어 있어도 되는 피페라진디일, 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬렌 및 C=O로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R^L1은, H 또는 C_1-3 알킬이며,
Z는, NH 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 헤테로아렌디일이며,
혹은, Y-L-Z는 하기 식 (XIII)이다.)
제1항에 있어서, R³이 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵타닐 또는 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐이며,
L이, 결합, C_1-3 알킬렌, C=O 또는 하기 식 (XIV), 식 (XV), 식 (XVI), 식 (XVII), 식 (XVIII) 및 식 (XIX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^L1이, H 또는 C_1-3 알킬이며,
R^L2, R^L3이, 동일하거나 또는 서로 다르고, H, F, OH, OCH₃ 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며,
R^L이, CH 또는 N이며,
n이, 1 내지 2의 정수이며,
Z가, NH 또는 하기 식 (V), 식 (X), 식 (XI) 및 식 (XII)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인, 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, 식 (I)이 하기 식 (Ia)이며,

R¹이, 하기 식 (IIa) 또는 식 (IIIa)이며,

R^1a, R^1b가, 동일하거나 또는 서로 다르고, H, 메틸, F, 또는 Cl이며,
R²가 H, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬, 시클로프로필, 또는 비닐이며,
R³이 하기 식 (IV)이며,

R⁴가, 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 옥세타닐, 치환되어 있어도 되는 테트라히드로푸라닐, 치환되어 있어도 되는 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피라졸릴, 치환되어 있어도 되는 피리딜, 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐이며,
R⁵가, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 C_3-6 시클로알킬이며,
R^6a, R^6b가, 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 C_1-3 알킬이며, 당해 C_1-3 알킬은 F, OH, OCH₃ 및 N(CH₃)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, 혹은, R^6a, R^6b는, 그들이 결합하고 있는 탄소와 합쳐져서 C_3-6 시클로알킬을 형성하고,
W¹, W² 및 R⁷이,
i. W¹이 CH이며, W²가 C-SO₂CH₃이며, R⁷이 H이며, 혹은,
ii. W¹, W²가, 동일하거나 또는 서로 다르고, CH, CF, CCl, CCH₃ 또는 N이며, R⁷이 H, 할로겐, C_1-3 알킬, -SO₂CH₃, C_3-6 시클로알킬, 또는 하기 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII), 식 (IX), 식 (XX), 식 (XXI), 식 (XXII), 식 (XXIII) 및 식 (XXIV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^7a, R^7b가, 동일하거나 또는 서로 다르고, H, 또는 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며,
X가, O, S 또는 NR^4x이며,
R^4x가, H 또는 C_1-3 알킬이며,
Y가 페닐렌 또는 피리딘디일이며, 당해 페닐렌은 F로 치환되어 있어도 되고,
L이 결합, C_1-3 알킬렌, C=O 또는 하기 식 (XIV), 식 (XV), 식 (XVI), 식 (XVII), 식 (XVIII) 및 식 (XIX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^L1이 H 또는 C_1-3 알킬이며,
R^L2, R^L3이, 동일하거나 또는 서로 다르고, H, F, OH, OCH₃ 또는 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며,
R^L이 CH 또는 N이며,
n이 1 내지 2의 정수이며,
Z가 NH 또는 하기 식 (V), 식 (X), 식 (XI) 및 식 (XII)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

혹은, Y-L-Z가 하기 식 (XIII)인, 화합물 또는 그의 염.
제3항에 있어서, R²가, 할로겐, C_1-3 알킬, 시클로프로필, 또는 비닐이며, 당해 C_1-3 알킬은 OH 및 OCH₃으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고,
R⁴가, OH, OCH₃, N(CH₃)₂, (히드록시메틸)시클로프로필, (메톡시메틸)시클로프로필, 테트라히드로푸라닐, (히드록시메틸)테트라히드로피라닐, (메톡시메틸)테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐 및 아자비시클로[3.3.0]옥타닐로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피라졸릴, 치환되어 있어도 되는 피리딜, 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐이며,
X가, O, 또는 NH이며,
L이, 결합, C_1-3 알킬렌, C=O 또는 하기 식 (XIV) 및 식 (XVI)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^L1이, C_1-3 알킬이며,
R^L2, R^L3이, H이며,
n이, 1인, 화합물 또는 그의 염.
제4항에 있어서, R¹이 하기 식 (IIa)이며,

R^1a가 F이며,
R²가 시클로프로필이며,
R⁴가 OCH₃으로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬, 테트라히드로피라닐 또는 디플루오로에틸로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐이며,
R⁵가 이소프로필이며,
R^6a가 H이며,
R^6b가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며,
R⁷이 하기 식 (VI), (VII), (VIII) 및 식 (IX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^7a가 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며,
W¹이 CH이며, W²가 CH이며,
X가 O이며,
Y가 F로 치환되어 있어도 되는 페닐렌이며,
L이 결합이며,
Z가 하기 식 (XI)인, 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서, 식 (I)이 하기 식 (Ib)이며,

R¹이, 하기 식 (IIa) 또는 식 (IIIa)이며,

R^1a, R^1b가, 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 F이며,
R²가, 할로겐, C_1-3 알킬, 시클로프로필, 또는 비닐이며,
R³이, 하기 식 (IV)이며,

R⁴가, C_1-3 알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피라졸릴, 치환되어 있어도 되는 피리딜, 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 치환되어 있어도 되는 피롤리디닐, 또는 치환되어 있어도 되는 피페리디닐이며,
R⁵가, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 C_3-6 시클로알킬이며,
R^6a, R^6b가, 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 F, OH 및 N(CH₃)₂로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며, 혹은, R^6a, R^6b는, 그들이 결합하고 있는 탄소와 합쳐져서 시클로프로필을 형성하고,
R⁷이, H, 할로겐, 또는 하기 식 (VI), 식 (VII), 식 (VIII) 및 식 (IX)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

R^7a가, H 또는 OH로 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬이며,
X가, O이며,
Y가, 페닐렌 또는 피리딘디일이며,
L이, 결합, C_1-3 알킬렌, 또는 C=O이며,
Z가, NH 또는 하기 식 (X), 식 (XI) 및 식 (XII)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

혹은, Y-L-Z가 하기 식 (XIII)인, 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물이,
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-[(1R)-2-히드록시-1-{4-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아아졸-5-일]페닐}에틸]-L-프롤린아미드,
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(2-옥소-1,3-옥사아졸리딘-3-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-N-{(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}-4-히드록시-L-프롤린아미드,
(4R)-1-{(2S)-2-[4-(4-{[(6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-{[(2R,3R)-3-메톡시부탄-2-일]옥시}퀴나졸린-8-일)옥시]메틸}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-3-메틸부타노일}-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]-2-플루오로페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드,
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-N-{(1R)-1-[4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-히드록시에틸}-4-히드록시-L-프롤린아미드 및
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-메틸부타노일]-4-히드록시-N-{(1R)-2-히드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-옥사아졸-5-일)페닐]에틸}-L-프롤린아미드
로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 및 1 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
제8항에 있어서, 췌장암 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
췌장암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 사용.
제1항에 있어서, 췌장암 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
췌장암 치료를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 사용.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 췌장암 치료 방법.