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KR20230107801A - Hsd17b13 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

Hsd17b13 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230107801A
KR20230107801A KR1020237014739A KR20237014739A KR20230107801A KR 20230107801 A KR20230107801 A KR 20230107801A KR 1020237014739 A KR1020237014739 A KR 1020237014739A KR 20237014739 A KR20237014739 A KR 20237014739A KR 20230107801 A KR20230107801 A KR 20230107801A
Authority
KR
South Korea
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pharmaceutically acceptable
alkyl
solvate
acceptable salt
compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020237014739A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 알. 허드슨
스티븐 피. 고벡
조니 와이. 나가사와
이리니 보트루스
니콜라스 디. 스미스
카렌사 엘. 파사냐
Original Assignee
에프엘2022-001, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프엘2022-001, 인코포레이티드 filed Critical 에프엘2022-001, 인코포레이티드
Publication of KR20230107801A publication Critical patent/KR20230107801A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

HSD17B13 억제제인 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약제, 및 HSD17B13 활성과 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료에서의 이러한 화합물의 사용 방법이 본원에 기재된다.

Description

HSD17B13 억제제 및 이의 용도
관련 참조
본 출원은 2020년 9월 30일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/085,846호의 이익을 주장하며, 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
발명의 분야
17β-탈수소효소 13(HSD17B13) 억제제인 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약제, 및 HSD17B13 활성과 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료에서의 이러한 화합물의 사용 방법이 본원에 기재된다.
하이드록시스테로이드 탈수소효소 17β13(HSD17b13)은 지질 방울(lipid droplet) 상의 간에서 고도로 발현되는 단쇄의 탈수소효소/환원효소의 구성원이다. 이는 레티놀, 스테로이드 예컨대 에스트라디올, 및 생체 활성 지질, 류코트리엔 B4를 산화시키는 것으로 밝혀졌다. HSD17b13 발현 및 효소 활성의 손실은 간 질환의 감소된 발병률과 연관된다. HSD17b13 효소 활성의 억제는 간 염증, 섬유증, 간경변증, 및 간세포암종의 발생을 초래하는 간 질환의 치료에 사용될 수 있다.
일 양태에서, 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재되며:
상기 식에서,
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
L1은 결합, -O-, -N(R10)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R10)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 다음으로부터 선택되고:
a) C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬, 여기서, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨; 또는
b) C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴, 여기서, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3 및 각각의 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6 및 각각의 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, -C(O)OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -N(R11)(R12), 및 -C(O)OR11로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 선택되는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재되며:
상기 식에서,
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
L1은 결합, -O-, -N(R10)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R10)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 다음으로부터 선택되고:
a) C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬, 여기서, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨; 또는
b) C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴, 여기서, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3, 각각의 R4, 및 각각의 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6 및 각각의 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 선택되는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재되며:
상기 식에서,
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
L1은 결합,-O-, -N(R10)-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R10)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 다음으로부터 선택되고:
a) C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬, 여기서, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨; 또는
b) C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴, 여기서, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4 및 각각의 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6 및 각각의 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 선택되는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I'), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1, X2, 및 X3은 CR3이다. 화학식 (I'), (I), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 고리 Y2은 CR4이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 화학식 (Ia')의 구조를 갖는다:
화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1, Z2, 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 CR5이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 CR5이고; Z2 및 Z3은 N이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 CR5이이고; Z1 및 Z3은 N이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 CR5이고; Z1 및 Z2는 N이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 결합이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -O-이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(R10)-이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(H)-이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(CH3)-이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되는 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐은 1, 2 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-6알킬, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)-로부터 선택된다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된 C3-8사이클로알킬이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴이고, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R7로 치환된다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2 또는 3개의 R7로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 C1-9헤테로아릴이고, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴은 1, 2 또는 3개의 R7로 치환된다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된 페닐이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬 및 -OR10으로부터 선택된다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 H이다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된다. 화학식 (I'), (I), (Ia'), 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 화학식 (I'), (I), (Ia') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 화학식 (I'), (I), (Ia') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 할로겐이다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 기재된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 진피 투여, 또는 안구 투여에 의해 포유동물에 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 또는 구강 투여에 의해 포유동물에 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 구강 투여에 의해 포유동물에 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고 또는 로션의 형태이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 정제, 알약 또는 캡슐의 형태이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 간 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 알코올성 간 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 비알코올성 간 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경변증, 간세포암종, 또는 이의 조합이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 원발 쓸개관간경화증, 원발 경화쓸개관염, 쓸개즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 또는 이들의 조합이다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 하이드록시스테로이드 17β-탈수소효소 13(HSD17B13) 억제로부터 이로울 포유동물에서의 질환 또는 병태의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시형태에서, HSD17B13 억제로부터 이로울 포유동물에서의 질환 또는 병태는 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경변증, 간세포암종 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, HSD17B13 억제로부터 이로울 포유동물에서의 질환 또는 병태는 원발 쓸개관간경화증, 원발 경화쓸개관염, 쓸개즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 또는 이의 조합이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia') 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 하이드록시스테로이드 17β-탈수소효소 13(HSD17B13) 활성을 조절하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시형태에서, 조절은 HSD17B13 활성을 억제하는 것을 포함한다. 포유동물에서의 HSD17B13 활성을 조절하는 방법의 일부 실시형태에서, 포유동물은 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경변증, 간세포암종, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 간 질환 또는 병태를 갖는다. 포유동물에서의 HSD17B13 활성을 조절하는 방법의 일부 실시형태에서, 포유동물은 원발 쓸개관간경화증, 원발 경화쓸개관염, 쓸개즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 또는 이의 조합으로부터 선택되는 간 질환 또는 병태를 갖는다.
상기 언급된 임의의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량이 (a) 포유동물에 전신 투여되고/되거나; (b) 포유동물에 경구 투여되고/되거나; (c) 포유동물에 정맥내 투여되고/되거나; (d) 흡입에 의해 투여되고/되거나; (e) 비강 투여에 의해 투여되고/되거나; (f) 포유동물에 주사에 의해 투여되고/되거나; (g) 포유동물에 국소적으로 투여되고/되거나; (h) 안구내 투여에 의해 투여되고/되거나; (i) 포유동물에 직장 투여되고/되거나; (j) 포유동물에 비-전신으로 또는 국부적으로 투여되는 추가의 실시형태가 있다.
본원에 개시된 임의의 실시형태에서, 포유동물 또는 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 경구 투여된다.
포장 재료, 포장 재료 내의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 본 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 활성 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 전구약물, 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 HSD17B13 억제로부터 이로울 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선에 사용됨을 명시하는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 방법, 및 조성물의 다른 목적, 특성, 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 사상 및 범주 내에서 다양한 변경 및 변형이 이의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문에, 상세한 설명 및 특정 예가 특정 실시형태를 명시하기는 하지만, 이는 단지 예시로서 제공됨이 이해되어야 한다.
하이드록시스테로이드 탈수소효소 17β13(HSD17b13)은 지질 방울 상의 간에서 고도로 발현되는 단쇄의 탈수소효소/환원효소의 구성원이다(Horiguchi 외 Biochem Biophysl Res Comm, 2008, 370, 235). 이는 레티놀, 스테로이드 예컨대 에스트라디올, 및 생체 활성 지질, 류코트리엔 B4를 산화시키는 것으로 밝혀졌다(Abul-Husn 외 NEJM, 2018, 378, 1096 및 Ma 외 Hepatology, 2019, 69 1504). 대규모 환자 집단의 엑소좀 시퀀싱 분석은 간 질환이 발생할 감소된 확률과 연관되는 HSD17b13(rs72613567:TA)의 소수의 대립 유전자를 식별하였다(Abul-Husn 외 NEJM, 2018, 378, 1096). 일반적 HSD17b13 대립 유전자(rs72613567:T)를 갖는 대상체에 비해, TA 변이체를 갖는 대상체는 더 낮은 혈청 ALT 및 AST, 및 간경변증을 갖거나, 갖지 않는 알코올성 간 질환, 간경변증을 갖거나, 갖지 않는 비알코올성 간 질환의 더 낮은 확률, 및 간세포암종의 더 낮은 확률을 갖는다. 간 병리학 분석은 rs72613567:TA 대립 유전자를 갖는 대상체가 NASH 대 정상, NASH 대 단순 지방증, 또는 섬유증을 갖는 NASH 대 단순 지방증으로 분류되는 간 병리학 분석을 가질 감소된 확률을 갖는 것으로 드러난다. PNPLA3 rs738409(p.I148M)와 연관된 간 손상은 HSD17b13의 rs72613567:TA 대립 유전자의 존재에 의해 완화된다. 추가로, 간 PNPLA3 mRNA 발현은 rs72613567:TA 대립 유전자를 갖는 대상체에서 감소된다. rs72613567:TA 대립 유전자는 에스트라디올과 같은 물질을 대사 작용할 수 없는 절단형 단백질(truncated protein)을 생성하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 rs72613567:TA 대립 유전자의 간 보호 효과가 효소 활성의 손실로 인한 것임을 시사한다.
NASH를 갖는 환자는 대조군 대상체에 비해 간 HSD17b13 mRNA의 상승된 발현을 나타냈다. NASH 발생에서의 HSD17b13의 역활의 추가의 탐색은 HSD17b13의 P260S 돌연변이를 인코딩하는 소수의 대립 유전자 rs62305723을 식별하였으며, 이는 레티놀 대사 작용의 손실을 야기하고, 감소된 간 팽창(hepatic ballooning) 및 염증와 연관된다(Ma 외 Hepatology, 2019, 69 1504).
HSD17b13 rs72613567:TA 소수의 대립 유전자는 간에서의 HSD17b13 단백질 발현의 손실, 비알코올성 지방간염, 팽창 변성(ballooning degeneration), 소엽 염증, 및 섬유증으로부터의 보호와 연관된다. 전사 분석은 다수의 대립 유전자에 비해 rs72613567:TA를 갖는 대상체에서의 면역 반응성 경로에서의 변화를 보여준다(Pirolat 외 JLR, 2019, 60, 176).
HSD17b13의 rs72613567:TA 대립 유전자를 갖는 대상체는 더 낮은 섬유증의 조직학 증거뿐만 아니라, TGFb2 및 Col3a1과 같은 섬유증 유전자의 감소된 간 발현을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, rs72613567:TA 대립 유전자로 인한 HSD17b13의 손실은 염증 유전자 ALOX5의 발현을 유의하게 변화시키는 것으로 밝혀졌으며, 혈장 IL1b, IL6, 및 IL-10을 감소시켰다(Luukkonen 외, JCI, 2020, 5 e132158). HSD17b13 rs72613567:TA 보유자는 또한 아마도 PLD4의 감소된 간 발현으로부터의 감소된 인지질 분해로 인해 증가된 간 인지질 PC(p16:0/16:0), PE(p16:0/18:1),PC(44:5e),PC(36:2e),PE(34:0),PE(36:3), 및 PC(34:3)을 나타낸다.
HSD17b13 효소 활성이 부족한 것으로 밝혀진 HSD17b13 rs72613567:TA 대립 유전자는 만성 HCV 감염을 갖는 환자에서 중증 섬유증이 발생할 감소된 확률과 연관된다(About & Abel, NEJM, 2018, 379, 1875). 대조적으로, 다수의 대립 유전자 rs72613567:T는 PNPLA3 rs738409:G 대립 유전자를 갖는 HCV 감염된 환자에서의 섬유증, 간경변증, 및 HCC의 발생 위험을 증가시키는 것과 연관된다(De Benedittis 외. Gastroenterol Res Pract, 2020, 2020, 4216451).
소수의 대립 유전자 HSD17b13 rs72613567:TA 기능의 손실은 간경변증 및 간세포암종을 발생할 위험을 감소시키고, 일반 집단에서 그리고 추가로 간경변증을 갖는 환자에서 더 낮은 간 관련 사망률 위험과 연관된다(Gellbert-Kristensen 외, Hepatology, 2020, 71, 56). HSD17b13 기능의 손실은 또한 알코올성 간 질환을 갖는 대상체에서 HCC의 발생으로부터 보호한다(Yang 외, Hepatology, 2019, 70, 231 및 Stickel 외, Hepatology, 2020, 72, 88).
PNPLA3 rs738409:G는 NAFLD를 갖는 환자에서의 증가된 섬유증과 연관된다. 소수의 HSD17b13 rs72613567:TA 대립 유전자는 PNPLA3 rs738409:G 대립 유전자에 대응하며, 중증 염증, 팽창(ballooning), 및 섬유증의 출현율을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Seko 외, Liver Int, 2020, 40, 1686).
rs72613567:TA 대립 유전자를 보유하는 것으로 인한 HSD17b13 효소 활성의 손실은 자가면역 간염의 발병을 지연시킬 수 있다(Mederacke 외, Aliment Pharmacol Ther, 2020, 00, 1).
HSD17b13 rs72613567:TA 대립 유전자는 윌슨병으로부터의 구리 유도 간 손상을 갖는 환자에서의 감소된 섬유증 및 간경변증과 연관된다(Ferenci 외, 2019, JHEP, 1, 2).
화합물
본원에 기재된 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 활성 대사 산물, 및 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하여 HSD17B13 억제제이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I') 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이며:
상기 식에서,
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
L1은 결합, -O-, -N(R10)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R10)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 다음으로부터 선택되고:
a) C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬, 여기서, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨; 또는
b) C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴, 여기서, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3 및 각각의 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6 및 각각의 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, -C(O)OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -N(R11)(R12), 및 -C(O)OR11로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 선택되는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이며:
상기 식에서,
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
L1은 결합, -O-, -N(R10)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R10)C(R10)(R11)로부터 선택되고;
R1은 다음으로부터 선택되고:
a) C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬, 여기서, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨; 또는
b) C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴, 여기서, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3, 각각의 R4, 및 각각의 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6 및 각각의 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 선택되는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고, 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고, 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고, 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(CF3)이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1은 C(F)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(CF3)이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1은 C(Cl)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(CF3)이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(F)이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(Cl)이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 할로겐이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 C1-6할로알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 -OR10이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 -OH이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 -OCH3이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 N이고, Y2는 CR4이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 CR4이고, Y2는 CR4이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 CR4이고, Y2는 N이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 N이고, Y2는 C(H)이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 C(H)이고, Y2는 C(H)이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 C(H)이고, Y2는 N이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 N이고, Y2는 N이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1, Z2, 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 CR5이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 CR5이고; Z2 및 Z3은 N이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 CR5이이고; Z1 및 Z3은 N이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 CR5이고; Z1 및 Z2는 N이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 H이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1, Z2, 및 Z3은 C(H)이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 C(H)이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 C(H)이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 C(H)이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 C(H)이고; Z2 및 Z3은 N이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 C(H)이고; Z1 및 Z3은 N이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 C(H)이고; Z1 및 Z2는 N이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 결합이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -O-이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(R10)-이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(H)-이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(CH3)-이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -C(R10)(R11)N(R10)-이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -CH2N(H)-이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(R10)C(R10)(R11)-이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(H)CH2-이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되는 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-6알킬, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)-로부터 선택된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된 C3-8사이클로알킬이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴이고, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 C1-9헤테로아릴이고, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이며:
상기 식에서,
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
L1은 결합, -O-, -N(R10)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R10)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 다음으로부터 선택되고:
a) C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬, 여기서, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨; 또는
b) C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴, 여기서, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3 및 각각의 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6 및 각각의 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, -C(O)OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -N(R11)(R12), 및 -C(O)OR11로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 선택되는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이며:
상기 식에서,
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
L1은 결합, -O-, -N(R10)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R10)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 다음으로부터 선택되고:
a) C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬, 여기서, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨; 또는
b) C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴, 여기서, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3, R4, 및 각각의 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6 및 각각의 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 선택되는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다.
화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 할로겐이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 C1-6할로알킬이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 -OR10이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 OH이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 -OCH3이다.
화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R4는 H, 할로겐, C1-6알킬, 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R4는 H이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R4는 할로겐이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R4는 C1-6알킬이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R4는 C3-6사이클로알킬이다.
화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1, Z2, 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 CR5이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 CR5이고; Z2 및 Z3은 N이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 CR5이고; Z1 및 Z3은 N이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 CR5이고; Z1 및 Z2는 N이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 H이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1, Z2, 및 Z3은 C(H)이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 C(H)이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 C(H)이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 C(H)이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 C(H)이고; Z2 및 Z3은 N이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 C(H)이고; Z1 및 Z3은 N이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 C(H)이고; Z1 및 Z2는 N이다.
화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 결합이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -O-이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(R10)-이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(H)-이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(CH3)-이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -C(R10)(R11)N(R10)-이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -CH2N(H)-이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(R10)C(R10)(R11)-이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(H)CH2-이다.
화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되는 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-6알킬, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)-로부터 선택된다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된 C3-8사이클로알킬이다.
화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴이고, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 C1-9헤테로아릴이고, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디안졸릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이며:
상기 식에서,
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
L1은 결합, -O-, -N(R10)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R10)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 다음으로부터 선택되고:
a) C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬, 여기서, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨; 또는
b) C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴, 여기서, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3, 각각의 R4, 및 각각의 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6 및 각각의 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 선택되는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고, 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고, 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고, 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(CF3)이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1은 C(F)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(CF3)이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1은 C(Cl)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(CF3)이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(F)이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(Cl)이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 할로겐이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 C1-6할로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 -OR10이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 -OH이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R2는 -OCH3이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 N이고, Y2는 CR4이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 CR4이고, Y2는 CR4이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 CR4이고, Y2는 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 N이고, Y2는 C(H)다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 C(H)이고, Y2는 C(H)다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 C(H)이고, Y2는 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Y1은 N이고, Y2는 N이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1, Z2, 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 CR5이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 CR5이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 CR5이고; Z2 및 Z3은 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 CR5이고; Z1 및 Z3은 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 CR5이고; Z1 및 Z2는 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, 및 -OR10으로 선택된다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 H이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1, Z2, 및 Z3은 C(H)이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 C(H)이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 C(H)이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 C(H)이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z1은 C(H)이고; Z2 및 Z3은 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z2는 C(H)이고; Z1 및 Z3은 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, Z3은 C(H)이고; Z1 및 Z2는 N이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 결합이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -O-이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(R10)-이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(H)-이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(CH3)-이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -C(R10)(R11)N(R10)-이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -CH2N(H)-이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(R10)C(R10)(R11)-이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, L1은 -N(H)CH2-이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되는 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, 각각의 R1은 C1-6알킬, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)-로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는
이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된 C3-8사이클로알킬이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 C1-9헤테로아릴이고, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은
또는 이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 일부 실시형태에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환된 페닐이다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 표 1에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 표 1에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이다. 또한, 동일한 활성 유형을 갖는 이들 화합물의 활성 대사 산물이 본 개시내용의 범주에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 비용매화뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태가 또한 본원에 개시되는 것으로 간주된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 무효화시키지 않고, 상대적으로 비독성이며, 즉, 해당 물질은 바람직하지 않는 생물학적 영향을 유발하거나, 함유되는 조성물의 임의의 구성성분에 해로운 방식으로 상호 작용하지 않으면서 개체에 투여되는 물질, 예컨대 담체 또는 희석액을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 적합한 음이온과 조합한 치료적으로 활성제의 양이온성 형태 또는 대안적 실시형태에서, 적합한 양이온과 조합한 치료적으로 활성제의 음이온성 형태로 구성되는 치료적으로 활성제의 형태를 지칭한다. 약학적 염의 핸드북: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Z
Figure pct00152
rich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. 약학적 염은 전형적으로 비-이온성 종보다 위 및 장액에서 보다 가용성이고, 보다 빠르게 가용성이며, 따라서 고체 투약 형태로 유용하다. 더욱이, 이들의 용해도는 대개 pH의 함수이기 때문에, 소화관의 하나 또는 또 다른 부분에서의 선택적 용해가 가능하며, 이러한 능력은 지연된 방출 및 서방형 거동의 일 양태로서 조작될 수 있다. 또한, 염-형성 분자는 중성 형태와 평형을 이룰 수 있기 때문에, 생물학적 막을 통한 통과가 조절될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 화합물을 산과 반응시켜서 수득되어 "약학적으로 허용 가능한 산 부가염"을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물(즉, 유리 염기 형태)은 염기성이며, 유기산 또는 무기산과 반응된다. 무기산은 염산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 질산, 및 메타인산을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 유기산은 1-하이드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-하이드록시에탄설폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산 (L); 아스파르트산 (L); 벤젠설폰산; 벤조산; 캠포산 (+); 캠포-10-설폰산 (+); 카프르산(데카노산); 카프로산(헥사노산); 카프릴산(옥타노산); 카본산; 신남산; 시트르산, 사이클람산; 도데실황산; 에탄-1,2-디설폰산; 에탄설폰산, 포름산; 퓨마르산; 갈락타르산; 겐티스산; 글루코헵톤산 (D); 글로콘산 (D); 글루쿠론산 (D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 이소부티르산; 락트산 (DL); 락토비온산; 라우르산; 말레산; 말산 (- L); 말론산; 만델산 (DL); 메탄설폰산; 모노메틸 퓨마레이트, 나프탈렌-1,5-디설폰산; 나프탈렌-2-설폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로프리온산; 피로글루탐산 (- L); 살리실산; 세바크산; 스테아르산; 숙신산; 황산; 타르타르산 (+ L); 티오시안산; 톨루엔설폰산 (p); 및 운데실렌산을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 클로라이드 염, 설페이트 염, 브로마이드 염, 메실레이트 염, 말레에이트 염, 시트레이트 염, 또는 포스페이트 염으로서 제조된다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 화합물을 염기와 반응시켜서 수득되어 "약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성이며, 염기와 반응된다. 이러한 상황에서, 본원에 기재된 화합물을 산성 양성자는 금속 이온, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 또는 알루미늄 이온으로 대체된다. 일부 경우, 본원에 기재된 화합물은 유기 염기, 예컨대 비제한적으로 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메글루민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 배위된다. 다른 경우, 본원에 기재된 화합물은 아미노산, 예컨대 비제한적으로 아르기닌, 라이신 등과 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하는 데 사용되는 허용 가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 나트륨 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 메글루민 염, N-메틸글루카민 염, 또는 암모늄 염으로서 제조된다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급은 용매 부가 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시형태에서, 용매화물은 용매의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 함유하며, 화합물을 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에칸올 등으로 단리 또는 정제하는 공정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때, 형성되거나, 알코올화물은 용매가 알코올일 때, 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 공정 동안 제조 또는 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 비용매화뿐만 아니라 용매화 형태로 존재한다.
본원에 제공된 방법 및 제형은 본원에 기재된 화합물의 N-옥사이드(적절한 경우), 결정질 형태(다형체로도 알려짐), 또는 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사 산물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물의 유기 기(예를 들어, 알킬기, 방향족 고리) 상의 부위는 다양한 대사 반응에 취약하다. 유기 기 상의 적절한 치환기의 혼입은 이러한 대사 경로를 감소, 최소화, 또는 제거할 것이다. 구체적 실시형태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 취약성을 감소 또는 제거하기에 적절한 치환기는 단지 예로서 할로겐, 중수소, 알킬기, 할로알킬기, 또는 중수소알킬기(deuteroalkyl group)이다.
또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 동위 원소(예를 들어, 방사성 동위 원소에 의함)로 표지되거나, 비제한적으로 발색단 또는 형광 모이어티, 생체 발광 표지, 또는 화학 발광 표지의 사용을 포함하는 또 다른 기타 수단에 의해 표지된다.
본원에 기재된 화합물은 동위 원소 표지된 화합물을 포함하며, 이는 본원에 제시된 다양한 화학식 및 구조에 열거된 것들과 동일하되, 사실상 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 본 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 및 염소의 동위 원소를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기재된 동위 원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위 원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 일 양태에서, 중수소와 같은 동위 원소로의 치환은 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투약 요건과 같은 더 높은 대사 안정성으로부터 기인하는 특정 치료적 이점을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 보유하며, 각각의 입체 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 회전 장애 이성질체(atropisomer), 및 에피머 형태뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법은 모든 시스, 트랜스, 안티, 반대 쪽(E: entgegen), 및 같은 쪽(Z: zusammen) 이성질체뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다.
개별적 입체 이성질체는 원하는 경우, 입체 선택적 합성 및/또는 카이랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체 이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 수득된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성 분해제(resolving agent)와 반응시켜서 한 쌍의 부분입체 이성질체 화합물/염을 형성하고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수하는 것에 의해 이들의 개별적 입체 이성질체로서 제조된다. 일부 실시형태에서, 거울상 이성질체의 분해는 본원에 기재된 화합물의 공유성 부분입체 이성질체 유도체를 사용하여 수행된다. 또 다른 실시형태에서, 부분입체 이성질체는 용해도에서의 차이를 기반으로 하는 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 다른 실시형태에서, 입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분입체 이성질체 염의 형성 및 재결정 또는 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 또는 이의 임의의 조합에 의해 수행된다. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. 일부 실시형태에서, 입체 이성질체는 입체 선택적 합성에 의해 수득된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구 약물로서 제조된다. "전구 약물"은 생체 내에서 모체 약물로 전환되는 제제를 지칭한다. 전구 약물은 대개 일부 상황에서, 모체 약물보다 투여하기에 더 용이하기 때문에 유용하다. 이들은 예를 들어 구강 투여에 의해 생체 이용 가능한 반면, 모체는 그렇지 않다. 전구 약물은 수송체를 위한 기질일 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 전구 약물은 또한 모체 약물에 비해 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 전구 약물의 설계는 유효 수용성을 증가시킨다. 제한 없이, 전구 약물의 예는 본원에 기재된 화합물이며, 이는 에스테르("전구 약물")로 투여되지만, 이어서 대사 작용으로 가수 분해되어 활성 독립체를 제공한다. 전구 약물의 추가의 예는 산 기에 결합된 짧은 펩타이드(폴리아미노산)이며, 여기서, 펩타이드는 대사 작용되어 활성 모이어티를 드러낸다. 특정 실시형태에서, 생체 내 투여 시, 전구 약물은 화학적으로 화합물의 생물학적으로, 약학적으로, 또는 치료적으로 활성 형태로 전환된다. 특정 실시형태에서, 전구 약물은 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 화합물의 생물학적으로, 약학적으로, 또는 치료적으로 활성 형태로 효소적으로 대사 작용된다.
본원에 기재된 화합물의 전구 약물은 에스테르, 에테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니치 염기, 시프 염기, 아미노산 컨쥬게이트(amino acid conjugate), 인산 에스테르, 및 설포네이트 에스테르를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 예를 들어, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. 외, Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; 및 Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38을 참조하며, 이들 각각은 본원에 인용되어 포함된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물에서 하이드록실기가 전구 약물을 형성하기 위해 사용되며, 하이드록실기는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 인산 에스테르, 당 에스트레, 에테르 등 내로 혼입된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물에서 하이드록실기가 전구 약물이며, 하이드록실은 이어서 생체 내에서 대사 작용되어 카복실산 기를 제공한다. 일부 실시형태에서, 카복실기가 에스테르 또는 아미드(즉, 전구 약물)를 제공하기 위해 사용되며, 이는 이어서 생체 내에서 대사 작용되어 카복실산 기를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 알킬 에스테르 전구 약물로서 제조된다.
본원에 기재된 화합물의 전구 약물 형태는 청구범위의 범주 내에 포함되며, 전구 약물은 생체 내에서 대사 작용되어 본원에 제시된 바와 같이 본원에 기재된 화합물을 생성한다. 일부 경우, 본원에 기재된 일부 화합물은 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구 약물이다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물의 전구 약물은 위장관의 특정 영역에 화합물의 표적화된 전달을 허용한다. 약물의 결장 대사에 의한 약리학적으로 활성 대사 산물의 형성이 결장-특이적 약물 전달 시스템에 대해 일반적으로 사용되는 "전구 약물"의 접근법이다.
일부 실시형태에서, 전구 약물은 해당 모이어티의 경구 투여 시, 위 및 소장에서 온전하게 유지되는 방식으로 약물과 담체 사이의 공유 연결의 형성에 의해 형성된다. 이러한 접근법은 모체 약물 분자의 약리학적으로 불활성 유도체의 전구 약물의 형성을 수반하며, 이는 활성 약물을 방출하기 위해 생물학적 환경에서의 자발적 또는 효소적 변형이 필요하다. 전구 약물의 형성은 모체 약물 분자에 대한 개선된 전달 특성을 갖는다. 상부 위장관의 불리한 환경으로부터의 특정 약물의 안정성 문제는 전구 약물 형성에 의해 없앨 수 있으며, 이는 결장에 도달하면, 모체 약물 분자로 전환된다. 부위 특이적 전구 약물 활성을 통한 부위 특이적 약물 전달은 전구 약물-약물 전환을 위한 비-표적화 조직에 대한 특정 효소의 변경된 pH 또는 높은 활성과 같은 표적 부위에서의 일부 특이적 특성의 활용에 의해 달성된다.
일부 실시형태에서, 약물과 담체의 공유 연결은 컨쥬게이트를 형성한다. 이러한 컨쥬게이트는 아조 결합 컨쥬게이트, 글리코시드 컨쥬게이트, 글루쿠로니드 컨쥬게이트, 사이클로덱스트린 컨쥬게이트, 덱스트란 컨쥬게이트, 또는 아미노산 컨쥬게이트를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
추가적으로 또는 추가의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 필요로 하는 유기체에 투여 시 대사 작용되어 대사 산물을 생성하며, 이는 이어서 소기의 치료적 효과를 포함하는 소기의 효과를 생성하기 위해 사용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사 산물"은 화합물이 대사 작용될 때 형성되는 해당 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사 산물"은 화합물이 대사 작용될 때 형성되는 화합물의 생물학적으로 활성 유도체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "대사 작용된"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정 전체(가수 분해 반응 및 효소에 의해 촉매 작용되는 반응을 포함하지만, 이로 제한되지는 않음)를 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특이적 구조 변경을 생성할 수 있다. 예를 들어, 사이토크롬 P450은 다양한 산화성 및 환원성 반응을 촉매 작용하는 한편, 유리딘 이인산 글르쿠로닐트랜스퍼라제(glucuronyltransferase)는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카복실산, 아민, 및 유리 설피드릴기로의 전이를 촉매 작용한다. 본원에 개시된 화합물의 대사 산물은 화합물의 숙주로의 투여 및 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 화합물과 장 세포의 시험관 내의 인큐베이션(incubation) 및 수득된 화합물의 분석에 의해 선택적으로 식별된다.
추가적으로 또는 추가의 실시형태에서, 본 화합물은 혈장에서 빠르게 대사 작용된다.
추가적으로 또는 추가의 실시형태에서, 본 화합물은 장에 의해 빠르게 대사 작용된다.
추가적으로 또는 추가의 실시형태에서, 본 화합물은 간에 의해 빠르게 대사 작용된다.
화합물의 합성
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법과 조합하여 당업계에 알려진 방법을 사용하거나, 표준 합성 기술을 사용하여 합성된다.
달리 명시되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술, 및 약리학의 종래의 방법이 이용된다.
화합물은 예를 들어 March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc에 기재된 것들과 같은 표준 유기 화학 기술을 사용하여 제조된다. 본원에 기재된 합성 변형에 대한 대안적 반응 조건은 용매, 반응 온도, 반응 시간의 변경뿐만 아니라 상이한 화학 시약 및 기타 반응 조건이 이용될 수 있다. 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수 가능하거나, 용이하게 제조된다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적합한 참조 책 및 논문은 예를 들어 "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler 외, "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992를 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참조 책 및 논문은 예를 들어 Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 반응식 1 내지 6에서 하기 기재된 일반적 합성 경로에 의해 제조된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 1에 개략적으로 나타낸된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, R1이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템인 경우, 중간체 I-1은 적절한 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 반응된 다음, 적합한 보호기를 제거하여 화합물 I-2를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 스즈키 조건은 적절한 시간 및 적절한 온도에서 적절한 촉매 및 보론산 또는 보론산 에스테르를 적절한 염기 및 적절한 용매와 함께 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 디옥산:물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 90℃이고, 적절한 시간 양은 약 100분이다.
일부 실시형태에서, 적절한 보호기는 테트라하이드로피란 보호기이다. 일부 실시형태에서, 테트라하이드로피란 보호기를 제거하기에 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 중의 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 염화수소이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 디에틸에테르이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고, 적절한 시간의 양은 밤새이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-2는 적절한 온도 및 적절한 시간의 양에서 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중의 적절한 촉매 및 촉매 리간드 및 적절한 염기를 사용하여 울만 커플링 반응 조건 하에서 적절한 아릴-할라이드와 반응되어 중간체 I-3 및 I-3a를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적합한 아릴-할라이드는 아릴-아이오다이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 아이오딘화 구리이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 인산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DMF이다. 일부 실시형태에서, 적합한 온도는 85℃이고, 적절한 시간의 양은 약 2일이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-2는 적절한 온도 및 적절한 시간의 양에서 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에 적절한 촉매 및 적절한 염기를 사용하여 적절한 찬-램 커플링(Chan-Lam coupling) 반응 조건 하에서 적절한 보론산과 반응되어 중간체 I-3 및 I-3a를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 구리 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 피리딘이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고, 적절한 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 적절한 보호기는 메틸 보호기이다. 일부 실시형태에서, 메틸 보호기를 제거하기에 적절한 조건은 적절한 온도 및 적절한 시간의 양에서 적절한 용매 중의 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 보론 트리브로마이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 염소화 용매, 예컨대 디클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 적합한 온도는 0℃ 내지 실온이고, 적절한 시간의 양은 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 적절한 보호기는 벤질 보호기이다. 일부 실시형태에서, 벤질 보호기를 제거하기에 적절한 조건은 적절한 온도에서 그리고 적절한 시간의 양 동안 적절한 용매 중의 적절한 촉매를 사용하여 적절한 수소화 조건을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 탄소 상의 팔라듐이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 THF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고, 적절한 압력에서의 수소 분위기 하에서 교반되는 적절한 시간의 양은 약 2시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 수소 압력은 대기압이다.
일부 실시형태에서, 적절한 보호기는 MOM 보호기이다. 일부 실시형태에서, MOM 보호기를 제거하기에 적절한 조건은 적절한 온도 및 적절한 시간의 양에서 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중의 적합한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 THF:메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적합한 온도는 90℃이고, 적절한 시간의 양은 약 30분이다.
일부 실시형태에서, 적절한 보호기는 TBS 보호기이다. 일부 실시형태에서, TBS 보호기를 제거하기에 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 중의 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 불화암모늄이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃이고, 적절한 시간의 양은 1시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-2는 적절한 페놀과 반응되어 화합물 I-4를 직접 제공한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 2에 개략적으로 나타낸된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-5는 적절한 온도 및 적절한 시간의 양에서 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중의 적절한 촉매 및 적절한 염기를 사용하여 적절한 찬-램 커플링 조건 하에서 적절한 보론산 또는 적절한 보론산 에스테르와 반응되어 중간체 I-6 및 I-6a를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 구리 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 피리딘이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고, 교반되는 적절한 시간의 양은 밤새이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-6 및 I-6a는 적절한 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 반응되어 중간체 I-3 및 I-3a를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 스즈키 조건은 적절한 시간 및 적절한 온도에서 적절한 촉매 및 보노산 또는 보론산 에스테르를 적절한 염기 및 용매와 함께 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 디옥산:물이다. 일부 실시형태에서, 적합한 온도는 90℃이고, 적절한 시간의 양은 약 100분이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-6의 페놀 보호기는 스즈키 커플링 전에 제거되어 화합물 I-4를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 3에 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-6은 적절한 온도 및 적절한 시간의 양에서 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중의 적절한 촉매 및 적절한 염기를 사용하여 비스(피나콜라토)디보론과 반응되어 중간체 I-7을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 칼륨 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 톨루엔이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 90℃이고, 교반되는 적절한 시간의 양은 밤새이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-7은 적절한 스즈키 커플링 반응 조건 하에 반응되어 화합물 I-3을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 스즈키 조건은 적절한 시간 및 적절한 온도에서 적절한 촉매 및 보론산 또는 보론산 에스테르를 적절한 염기 및 용매와 함께 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 디옥산:물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃이고, 교반되는 적절한 시간의 양은 약 100분이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 4에서 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-1은 적절한 버치왈드 커플링(Buchwald coupling) 반응 조건 하에서 적절한 아민과 반응된 다음, 적절한 보호기를 제거하여 화합물 I-8을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 버치왈드 조건은 적절한 시간 및 적절한 온도에서 적절한 촉매를 적절한 염기 및 적절한 용매와 함께 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 RuPhos이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 톨루엔이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 100℃이고, 교반되는 적절한 시간의 양은 약 30분 내지 2일이다.
일부 실시형태에서, 적절한 보호기는 테트라하이드로피란 보호기이다. 일부 실시형태에서, 테트라하이드로피란 보호기를 제거하기에 적절한 조건은 적절한 온도 및 적절한 시간의 양에서 적절한 용매 중의 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 트리플루오로아세트산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 염소화 용매, 예컨대 디클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고, 적절한 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-8은 적절한 온도 및 적절한 시간의 양에서 적절한 용매 중에 적절한 촉매 및 촉매 리간드 및 적절한 염기를 사용하여 울만 유형 커플링 조건 하에서 적절한 아릴-할라이드와 반응되어 I-9 및 I-9a를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적합한 아릴-할라이드는 아릴-브로마이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 아이오딘화 구리이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 인산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DMSO이다. 일부 실시형태에서, 적합한 온도는 100℃이고, 교반되는 적절한 시간의 양은 밤새 내지 2일이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 5에 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-6은 적절한 버치왈드 커플링 반응 조건 하에서 적절한 아민과 반응된 다음, 적절한 페놀 보호기를 제거하여 I-9를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 버치왈드 조건은 적절한 시간 및 적절한 온도에서 적절한 촉매를 적절한 염기 및 용매와 함께 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 RuPhos이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 톨루엔 또는 디옥산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 100℃이고, 적절한 시간의 양은 약 90분 내지 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 적절한 보호기는 MOM 보호기이다. 일부 실시형태에서, MOM 보로기를 제거하기에 적절한 조건은 적절한 온도 및 적절한 시간의 양에서 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중의 적합한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 THF:메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적합한 온도는 50℃이고, 적절한 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 적절한 보호기는 메틸 보호기이다. 일부 실시형태에서, 메틸 보호기를 제거하기에 적절한 조건은 적절한 시간 및 적절한 시간의 양에서 적절한 용매 중의 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 보론 트리브로마이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 염소화 용매, 예컨대 디클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 -78℃ 내지 실온이고, 적절한 시간의 약은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 적절한 보호기는 벤질 보호기이다. 일부 실시형태에서, 벤질 보호기를 제거하기에 적절한 조건은 적절한 온도 및 적절한 시간의 양에서 적절한 용매 중의 적절한 촉매를 사용하는 적절한 수소화 조건을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 탄소 상의 팔라듐이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 THF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고, 적절한 압력에서의 수소 분위기 하에 교반되는 적절한 시간의 양은 약 1시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 수소의 압력은 대기압이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 6에 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-6은 적절한 스즈키 커플링 반응 하에서 적절한 보론산 또는 에스테르와 반응되어 중간체 I-10을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 스즈키 조건은 적절한 시간 및 적절한 시간에서 적절한 촉매를 적절한 염기 및 적절한 용매 또는 용매 혼합물과 함께 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 디옥산:물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 90℃이고, 교반되는 적절한 시간의 양은 약 2.5시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-10은 적절한 수소화 조건 하에서 환원된 다음, 적절한 보호기를 제거하여 화합물 I-11을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 수소화 조건은 적절한 시간 및 적절한 온도에서 적절한 촉매를 적절한 용매와 함께 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 탄소 상의 팔라듐이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고, 적절한 압력에서의 수소 분위기 하에서 교반되는 적절한 시간의 양은 약 2시간이다. 일부 실시형태에서, 적합한 수소 압력은 15 psi이다.
일부 실시형태에서, 적절한 보호기는 Boc-보호기이다. 일부 실시형태에서, Boc 보호기를 제거하기에 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적합한 산 중의 적합한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고, 교반되는 적절한 시간의 양은 약 2시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-11은 적절한 설포닐화 조건 하에서 적절한 할라이드와 반응된 다음, 적절한 보호기를 제거하여 화합물 I-12를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 설포닐화 조건은 적절한 시간 및 적절한 온도에서 적절한 시약 및 적절한 염기를 적절한 용매와 함께 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 메탄설포닐 클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 피리딘이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 염소화 용매, 예컨대 디클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 적합한 온도는 실온이고, 교반되는 적절한 시간의 양은 약 2시간이다.
일부 실시형태에서, 적절한 보호기는 MOM 보호기이다. 일부 실시형태에서, MOM 보호기를 제거하기에 적절한 조건은 적절한 온도 및 적절한 시간의 양에서 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중의 적절한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 THF:메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 90℃이고, 적절한 시간의 양은 약 30분이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 실시예에서 기재된 바와 같이 제조된다.
특정 전문용어
달리 명시되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 다음 용어는 하기 제공되는 정의를 갖는다. 용어 "포함하는(including)" 뿐만 아니라 "포함하다(include)", "포함하다(includes)", 및 "포함되는(included)"과 같은 기타 형태의 사용은 제한되지 않는다. 본원에 사용되는 섹션의 제목은 오직 조직적 목적을 위한 것이며, 기재되는 기술 요지를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에 사용된 C1-Cx는 C1-C2,C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. 오직 예로서, "C1-C4"로서 지정된 기는 모이어티 내에 1 내지 4개의 탄소 원자, 즉, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기가 존재함을 나타낸다. 따라서, 오직 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 존재하며, 즉, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸 중에서 선택된다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄이다. 일부 실시형태에서, "알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 즉, C1-C10알킬을 갖는다. 본원에 나타날 때마다, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 소정의 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 6개의 탄소 원자 등, 최대 그리고 10개의 탄소 원자를 포함하여 구성됨을 의미하되, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않는 경우의 용어 "알킬"의 존재를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-C6알킬이다. 일 양태에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸이다. 전형적 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3차 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 헥실을 포함하지만, 이로 결코 제한되지는 않는다.
"알킬렌" 기는 2가 알킬기를 지칭한다. 상기 언급된 임의의 1가 알킬기는 제2 수소 원자의 알킬로부터의 추출에 의한 알킬렌일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 C1-C4알킬렌이다. 특정 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C4 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C3 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C2 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자(예를 들어, C1 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 2개의 탄소 원자(예를 들어, C2 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 2 내지 4개의 탄소 원자(예를 들어, C2-C4 알킬렌)를 포함한다. 전형적 알킬렌기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
"중수소알킬"은 알킬의 1개의 수소 원자가 중수소로 대체된 알킬기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 일 실시형태에서, 알케닐기는 화학식 -C(R)=CR2를 가지며, 여기서, R은 알케닐기의 나머지 부분을 지칭하고, 동일하거나, 상이할 수 있다. 일부 실시형태에서, R은 H 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 에테닐(즉, 비닐), 프로페닐(즉, 알릴), 부테닐, 펜테닐, 펜타디에닐 등으로부터 선택된다. 알케닐기의 비제한적 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, and -CH2CH=CH2를 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 일 실시형태에서, 알케닐기는 화학식 -C≡C-R을 가지며, 여기서, R은 알키닐기의 나머지 부분을 지칭한다. 일부 실시형태에서, R은 H 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등으로부터 선택된다. 알키닐기의 비제한적 예는 -C≡CH, -C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH를 포함한다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭하며, 여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 지칭하며, 여기서, x는 0이고, y는 2이거나, x는 1이고, y는 1이거나, x는 2이고, y는 0이다.
용어 "방향족"은 4n+2 π 전자를 함유하는 비편재화 π-전자 시스템을 갖는 평면 고리를 지칭하며, 여기서, n은 정수이다. 용어 "방향족"은 탄소고리형 아릴("아릴", 예를 들어, 페닐) 및 헤테로고리형 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예를 들어, 피리딘) 둘 모두를 포함한다. 해당 용어는 단고리형 또는 융합된 고리 다고리형(즉, 인접한 탄소 또는 질소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "탄소고리형" 또는 "탄소고리"는 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 해당 용어는 고리 골격이 탄소와 상이한 적어도 하나의 원자를 함유하는 "헤테로고리형" 고리 또는 "헤테로고리"로부터 탄소고리형을 구별한다. 일부 실시형태에서, 이고리형 탄소고리의 2개의 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시형태에서, 이고리형 탄소고리의 둘 모두의 고리는 방향족이다. 탄소고리는 사이클로알킬 및 아릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 일 양태에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시형태에서, 아릴은 페닐이다. 일부 실시형태에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌기)이다.
용어 "사이클로알킬"은 단고리형 또는 다고리형 지방족, 비-방향족기를 지칭하며, 여기서, 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)는 탄소 원자이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 스피로고리형 또는 가교(bridged) 화합물이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 완전히 포화된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 부분적으로 포화된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 방향족 고리와 선택적으로 융합되며, 부착 지점은 방향족 고리의 탄소 원자가 아닌 탄소이다. 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 스피로[2.2]펜틸, 노르보르닐, 및 바이사이클로[1.1.1]펜틸 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 단고리형 사이클로알킬이다. 단고리형 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 다고리형 사이클로알킬은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐(즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네틸, 데카리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]펩타닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 의미한다. 일부 실시형태에서, 할로는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 일 양태에서, 플루오로알킬은 C1-C6플루오로알킬이다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 일 양태에서, 플루오로알킬은 C1-C6플루오로알킬이다. 일부 실시형태에서, 플루오로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등으로부터 선택된다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 외의 원자, 예를 들어 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-, 황, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 일 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다.
용어 "헤테로알킬렌"은 2가 헤테로알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로고리형"은 고리(들)에서 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로도 알려짐) 및 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로지환식으로도 알려짐)를 지칭하며, 여기서, 고리(들)에서 각각의 헤테로원자는 O, S, 및 N으로부터 선택되고, 각각의 헤테로고리형 기는 이의 고리 시스템에서 3 내지 10개의 원자를 갖고, 임의의 고리가 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다는 단서를 갖는다. 일부 실시형태에서, 헤테로고리는 단고리형, 이고리형, 다고리형, 스피로고리형, 또는 가교 화합물이다. 비-방향족 헤테로고리형 기(헤테로사이클로알킬로도 알려짐)는 이의 고리 시스템에서 3 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함하며, 방향족 헤테로고리형 기는 이의 고리형 시스템에서 5 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로고리형 기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 비-방향족 헤테로고리형 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로테에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티오라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-(2H)-오닐, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로고리형 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 나프티리디닐, 및 퓨로피리디닐이다. 전술한 기는 C-부착(또는 C-연결)되거나, N-부착되며, 이러한 것이 가능한 경우 그러하다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨) 둘 모두를 포함한다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 모두 N-부착됨), 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착됨)을 포함한다. 헤테로고리형 기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 비-방향족 헤테로고리는 1 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티, 예컨대 피롤리딘-2-온으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 이고리형 헤테로고리의 2개의 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시형태에서, 이고리형 헤테로고리의 둘 모두의 고리는 방향족이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예시적 예는 단고리형 헤테로아릴 및 이고리형 헤테로아릴을 포함한다. 단고리형 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 퓨라자닐을 포함한다. 이고리형 헤테로아릴은 인돌리진, 인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1.8-나프티리딘, 및 프테리딘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 고리에서 0 내지 4개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 고리에서 1 내지 4개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 고리에서 0 내지 4개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자, 및 0 내지 1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 고리에서 1 내지 4개의 B 원자, 0 내지 1개의 O 원자, 및 0 내지 1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 단고리형 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 단고리형 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 이고리형 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다.
"헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환식" 기는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 스피로고리형 또는 가교 화합물이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 완전히 포화된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 부분적으로 불포화된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디티오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 또는 티아졸리딘-2-오닐이다. 용어 헤테로지환식은 또한 단당류, 이당류, 및 올리고당을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 일 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C2-C10헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C4-C10헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에서 0 내지 2개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에서 0 내지 2개의 N 원자, 0 내지 2개의 O 원자, 및 0 내지 1개의 S 원자를 함유한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결되는 원자가 더 큰 하위 구조의 일부인 것으로 간주될 때, 2개의 원자들 또는 2개의 모이어티들 사이의 화학 결합을 지칭한다. 일 양태에서, 본원에 기재된 기가 결합일 때, 언급된 기는 부재하며, 이로 인해 식별되는 나머지 기들 사이에 결합이 형성되도록 한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 세그먼트 또는 작용기를 지칭한다. 화학 모이어티는 대개 분자 내에 내재되거나, 이에 부가된 화학적 독립체로 인식된다.
용어 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 하나 이상의 추가의 기(들)로 선택적으로 치환됨을 의미한다. 일부 다른 실시형태에서, 선택적 치환기는 개별적으로 그리고 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -CH2CO2H, -CH2CO2알킬, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH(알킬), -CH2C(=O)N(알킬)2, -CH2S(=O)2NH2, -CH2S(=O)2NH(알킬), -CH2S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 및 아릴설폰으로부터 선택된다. 용어 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 및 아릴설폰으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 기(들)로 선택적으로 치환된다. 일부 다른 실시형태에서, 선택적 치환기는 독립적으로 D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6cyclo알킬, C1-C4f=플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, 및-S(=O)2C1-C4알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 선택적 치환기는 독립적으로 D, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치환된 기는 1 또는 2개의 전술한 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, 치환된 기는 1개의 전술한 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, 지방족 탄소 원자(비고리형 또는 비고리형) 상의 선택적 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
본원에 사용된 제형, 조성물, 또는 성분에 대한 용어 "허용 가능한"은 치료되는 대상체의 일반 건강에 대한 지속적인 해로운 영향을 갖지 않음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는 오직 예로서 표적의 활성을 강화하기 위해, 표적의 활성을 억제하기 위해, 표적의 활성을 제한하기 위해, 또는 표적의 활성을 연장하기 위한 것을 포함하는 표적의 활성을 변경하기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호 작용함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절제"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호 작용하는 분자를 지칭한다. 상호 작용은 작용제, 부분적 작용제, 역작용제, 길항제, 분해제(degrader), 또는 이의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 조절제는 작용제이다.
본원에 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 화합물 또는 조성물이 소기의 생물학적 작용 부위에 전달될 수 있도록 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내, 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 당업자는 본원에 기재된 화합물 및 방법과 이용될 수 있는 투여 기술에 대해 잘 알고 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여" 등은 선택된 치료제들의 단일 환자로의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제들이 동일하거나, 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나, 상이한 시간에서 투여되는 치료 섭생법을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적으로 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 다소 완화시킬 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 징후, 증상, 또는 질환의 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 소기의 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적 경우에서의 적절한 "유효한" 양은 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 선택적으로 결정된다.
본원에 사용된 용어 "강화" 또는 "강화하는"은 효능 또는 지속 기간에서 소기의 효과를 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 강화하는 것과 관련하여, 용어 "강화하는"은 효능 또는 지속 기간에서 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "강화-유효량"은 소기의 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 강화하기에 적절한 양을 지칭한다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다: 인간, 비-인간 영장류, 에컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 경작용 동물(farm animal), 에컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축(domestic animal), 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 설치류를 포함하는 실험실 동물, 예컨대 래트, 마우스, 및 기니피크 등. 일 양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 경감, 약화, 또는 개선하거나, 추가의 증상을 예방하거나, 질환 또는 병태를 억제하거나, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발생을 저지하거나, 질환 또는 병태를 완화시키거나, 질환 또는 병태의 감퇴를 유발하거나, 질환 또는 병태에 의해 유발된 병태를 완화시키거나, 질환 또는 병태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 중단시키는 것을 포함한다.
약학적 조성물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적 조성물로 제형화된다. 약학적 조성물은 활성 화합물의 약학적으로 사용되는 조제물로의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 비활성 성분을 사용하여 종래의 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약학적 조성물의 요약은 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)에서 발견되며, 이러한 개시내용을 위해 본원에 인용되어 포함된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 약학적 조성물로 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 희석제와 조합하여 투여된다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물이 작용 부위로 전달될 수 있도록 하는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이들 방법은 장관 경로(경구, 위 또는 심이지방 영양관, 직장 좌약, 및 직장 관장제 포함), 비경구 경로(동맥내, 심장내, 진피내, 십이지장내, 골수내, 근육내, 골내, 복강내, 경막내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외, 및 피하를 포함하는 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측, 및 국소(경피, 진피, 관장, 점안액, 점이액, 비강, 질 포함) 투여를 통한 전달을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 대부분의 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 병태 또는 장애에 좌우될 수 있기는 하다. 오직 예로서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 수술 동안 국부적 주입, 국소적 적용, 예컨대 크림 또는 연고, 주사, 카테터, 또는 이식에 의해 치료를 필요로 하는 영역에 국부적으로 투여될 수 있다. 투여는 또한 질병에 걸린 조직 또는 기관의 부위에 직접 주사하여 이루어질 수 있다.
일부 실시형태에서, 경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 각각 미리 결정된 양의 유효 성분을 함유하는 캡슐, 카세제(cachet), 또는 정제와 같은 별개의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시된다. 일부 실시형태에서, 유효 성분은 볼루스(bolus), 지제(electuary), 또는 페이스트로서 제시된다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학적 조성물은 정제, 젤라틴으로 만든 푸시-피트 캡슐(push fit capsule)뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만든 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조적 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 선택적으로 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제, 또는 분산제와 혼합된, 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 유효 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 내부의 유효 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 정제는 코팅되거나, 스코어(score)되고, 제형화된다. 경구 투여용 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투약량으로 존재하여야 한다. 푸시-피트 캡슐은 락토즈와 같은 충전제, 전분과 같은 결합체, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와의 혼합물로 유효 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 일부 실시형태에서, 안정화제가 첨가된다. 드라제 코어(dragee core)는 적합한 코팅과 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 선택적으로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보풀 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액(lacquer solution), 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별 또는 특성화하기 위해 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 주사에 의해, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속적 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투약 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기 내에 제시될 수 있다. 조성물은 오일 함유 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼으로서의 이러한 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 조성물은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이얼 내에 제시될 수 있으며, 사용 직전에 오직멸균 액체 담체, 예를 들어 식염수 또는 무-파이로젠 멸균수(sterile pyrogen-free water)의 첨가가 필요한 분말 형태 또는 냉동-건조(동결 건조) 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액(Extemporaneous injection) 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 약학적 조성물은 산화방지제, 완충액, 정균제, 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비-수성(오일 함유) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜서 고도로 농축된 용액이 제조되도록 하는 제제를 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 데포제(depot preparation)로 제형화될 수 있다. 이러한 지속 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 매우 낮은 가용성의 유도체(sparingly soluble derivative), 예를 들어 매우 낮은 가용성의 염으로서 제형화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제, 로렌지(lozenge), 파스틸(pastille), 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 착향 기반으로 유효 성분을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 예를 들어 종래의 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 기타 글리세라이드를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
약학적 조성물은 국소적으로, 즉, 비-전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 본 발명의 화합물의 표피 또는 구강으로의 외부에서의 적용 및 이러한 화합물의 귀, 눈, 및 코 내로의 점적 주입을 포함하여 화합물이 혈류에 유의하게 유입되지 않도록 한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내, 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 약학적 조성물은 피부를 통해 염증 부위에 침투하기에 적합한 액체 또는 반-액체 조제물, 예컨대 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고, 또는 페이스트, 및 눈, 귀, 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제를 포함한다. 유효 성분은 국소 투여를 위해 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어 조성물의 중량 기준 1% 내지 2%를 포함할 수 있다.
흡입에 의해 투여하기 위한 약학적 조성물은 편리하게는 취입기, 네블라이저 가압 팩, 또는 기타 종래의 에어로졸 분무액 전달 방식으로부터 전달된다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 기타 적합한 가스를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하는 것에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 약학적 조제물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토즈 또는 전분의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있는 예를 들어 캡슐, 카트리지, 젤라틴, 또는 블리스터 팩의 단위 투약 형태로 제시될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 화합물의 제어된 방출을 제공하도록 제형화된다. 제어된 방출은 연장된 기간에 걸쳐 소기의 프로파일에 따라 혼입된 투약 형태로부터의 본원에 기재된 화합물의 방출을 지칭한다. 제어된 방출 프로파일은 예를 들어 서방형, 장기적 방출, 박동성 방출, 및 지연된 방출 프로파일을 포함한다. 즉시 방출 조성물과 대조적으로, 제어된 방출 조성물은 미리 결정된 프로팔에 따라 연장된 기간에 걸쳐 대상체에 제제가 전달되도록 한다. 이러한 방출 속도는 연장된 기간 동안 제제의 치료적으로 유효한 수준을 제공할 수 있으며, 이로 인해 더 긴 기간의 약리학적 반응을 제공하는 동시에, 종래의 속방성 투약 형태와 비교하여 부작용을 최소화한다. 이러한 더 긴 기간의 반응은 상응하는 속효성, 즉시 방출 조제물로 획득되지 않는 다수의 필연적 이점을 제공한다.
온전한 치료적 화합물을 위장관의 특정 영역(예를 들어, 결장과 같음)에 전달하기 위한 접근법은 다음을 포함한다:
(i) 중합체에 의한 코팅: 적합한 중합체에 의해 약물 분자를 코팅하여 온전한 분자가 장의 상부에서 흡수되지 않고 결정에 전달될 수 있으며, 오직 결장에서 분해된다.
(ii) pH-민감성 중합체에 의한 코팅: 대다수의 장관 또는 결장 표적화 전달 시스템은 종래의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전된 정제 또는 펠릿의 코팅을 기반으로 한다. 일반적으로 사용되는 대부분의 pH-의존성 코팅 중합체는 일반적으로 Eudragit® S, 보다 구체적으로는 Eudragit® L 및 Eudragit® S로 알려지는 메타크릴산 공중합체이다. Eudragit® L100 및 S 100은 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트이 공중합체이다. 추가의 pH-의존성 코팅 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트를 포함한다.
(iii) 생체 분해성 중합체에 의한 코팅;
(iv) 매트릭스 내에 내장;
(v) 생체 분해성 매트릭스 및 하이드로겔 내에 내장;
(vi) pH-민감성 매트릭스 내에 내장;
(vii) 지효성 시스템;
(viii) 레독스-민감성 중합체;
(ix) 생체 접착성 시스템;
(x) 마이크로입자에 의한 코팅;
(xi) 삼투압 제어된 약물 전달.
결장 표적화된 약물 전달 또는 제어된 방출 시스템에 대한 또 다른 접근법은 중합체 매트릭스 내에 약물을 내장하여 이를 가두고, 이를 결장에서 방출하는 것을 포함한다. 이들 매트릭스은 pH-민감성 또는 생체 분해성일 수 있다. 매트릭스 기반 시스템, 예컨대 다중 매트릭스(MMX) 기반의 지연된 방출 정제는 결정에서 약물이 방출되도록 한다.
치료제의 위장관의 특정 영역으로의 표적화된 전달에 대한 추가의 약학적 접근법은 알려져 있다. Chourasia MK, Jain SK, Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems., J Pharm Sci. 2003 Jan-Apr;6(1):33-66. Patel M, Shah T, Amin A. Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2007;24(2):147-202. Kumar P, Mishra B. Colon targeted drug delivery systems-an overview. Curr Drug Deliv. 2008 Jul;5(3):186-98. Van den Mooter G. Colon drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. 2006 Jan;3(1):111-25. Seth Amidon, Jack E. Brown, and Vivek S. Dave, Colon-Targeted Oral Drug Delivery Systems: Design Trends and Approaches, AAPS PharmSciTech. 2015 Aug; 16(4): 731-741.
특히 상기 언급된 성분 외에, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 당해 제형의 유형에 관해 당업계에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 착향제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
투여 및 치료 섭생 방법
일 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 HSD17B13 억제제의 투여로부터 이로울 포유동물에서의 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다. 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태의 치료를 위한 방법은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 활성 대사 산물, 전구 약물, 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 치료적 유효량으로 상기 포유동물에 투여하는 단계를 수반한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 간 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 알코올성 간 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 비알코올성 간 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경변증, 간세포암종, 또는 이의 조합이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 원발 쓸개관간경화증, 원발 경화쓸개관염, 쓸개즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 또는 이의 조합이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 간 질환 또는 병태는 만성 간 질환 또는 병태이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 HSD17B13 활성을 조절하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시형태에서, 조절은 HSD17B13 활성을 억제하는 것을 포함한다. 포유동물에서의 HSD17B13 활성을 조절하는 방법의 일부 실시형태에서, 포유동물은 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경변증, 간세포암종, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 간 질환 또는 병태를 갖는다. 포유동물에서의 HSD17B13 활성을 조절하는 방법의 일부 실시형태에서, 포유동물은 원발 쓸개관간경화증, 원발 경화쓸개관염, 쓸개즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 또는 이의 조합으로부터 선택되는 간 질환 또는 병태를 갖는다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료적 적용에서, 조성물은 질환 또는 병태를 이미 겪고 있는 환자에게 질환 또는 투여의 적어도 하나의 증상을 치유하거나, 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도를 위해 유효한 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전의 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 좌우된다. 치료적으로 유효량은 용량 상승 및/또는 용량 범위 임상 시험(dose ranging clinical trial)을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는 방법에 의해 선택적으로 결정된다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애, 또는 병태에 취약하거나, 달리 이의 위험에 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적으로 유효량 또는 용량"인 것으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 좌우된다. 환자에게 사용될 때, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 좌우될 것이다. 일 양태에서, 예방적 치료는 질환 또는 병태의 증상의 복귀를 예방하기 위해 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 치료되는 질환의 적어도 하나의 증상을 이전에 경험했고, 현재는 호전된 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
환자의 병태가 개선되지 않는 특정 실시형태에서, 의사의 재량에 따라, 화합물이 만성적으로, 즉, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선하거나, 달리 제어 또는 제한하기 위해 환자의 생존 기간에 걸친 것을 포함하는 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 특정 실시형태에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 시간 길이 동안(즉, "휴약일") 일시적으로 감소되거나, 일시적으로 중단된다. 구체적 실시형태에서, 휴약일의 길이는 오직 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과를 포함하는 2일 내지 1년이다. 휴약일 동안 용량 감소는 오직 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함하는 오직 예로서 10% 내지 100%만큼이다.
환자의 병태의 개선이 발생하면, 유지 용량이 필요한 경우 투여된다. 후속적으로, 구체적 실시형태에서, 투여의 투약량 또는 주기 또는 둘 모두는 개선된 질환, 장애, 또는 병태가 유지되는 수준으로 증상의 상관적 요소로서 감소된다. 그러나, 특정 실시형태에서, 환자는 증상의 임의의 재발 시 장기적 기준으로 간헐적 치료가 필요한다.
이러한 양에 해당하는 소정의 제제의 양은 특정 화합물, 질환 병태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 정체성(예를 들어, 체중, 성별)과 같은 인자에 따라 달라지기는 하지만, 예를 들어 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는 환자(case) 주변의 특정 상황에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 전형적으로 하루에 0.01 mg 내지 5000 mg의 범위이다. 일 양태에서, 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 하루에 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 일 실시형태에서, 소기의 용량은 편의상 동시에 투여되는 단일 용량 또는 분할된 용량으로, 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2, 3, 4, 또는 그 초과의 하위 용량으로 제시된다.
일 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 적절한 1일 투약량은 체중당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 1일 투약량 또는 투약 형태의 활성제의 양은 개별적 치료 요법에 관한 다수의 변수에 따라 본원에 명시된 범위보다 더 낮거나, 더 높다. 다양한 실시형태에서, 1일 및 단위 투약량은 사용되는 화합물의 활성도, 치료되는 질환 또는 병태, 투여 모드, 개별적 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료적 요법의 독성 및 치료적 효능은 LD50 및 ED50의 결정을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정된다. 독성 및 치료적 효과 사이의 용량비는 치료적 지수이며, 이는 LD50 과 ED50 사이의 비로서 표시된다. 특정 실시형태에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터가 인간을 포함하는 포유동물에서의 사용을 위한 치료적으로 유효한 1일 투약 범위 및/또는 치료적으로 유효한 단위 투약량을 제형화하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 투약량은 최소의 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환성 농도의 범위 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 1일 투약 범위 및/또는 단위 투약량은 이용되는 투약 형태 및 활용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라진다.
상기 언급된 임의의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량이 (a) 포유동물에 전신으로 투여되고/되거나; (b) 포유동물에 경구 투여되고/되거나; (c) 포유동물에 정맥내 투여되고/되거나; (d) 포유동물에 주사에 의해 투여되고/되거나; (e) 포유동물에 국소적으로 투여되고/되거나; (f) 포유동물에 비-전신으로 또는 국부적으로 투여되는 추가의 실시형태가 있다.
상기 언급된 임의의 양태에서, (i) 화합물은 하루에 한 번 투여되거나; (ii) 화합물은 1일의 기간에 걸쳐 여러 번 포유동물에 투여되는 추가의 실시형태를 포함하는 화합물의 유효량의 단일 투여를 포함하는 추가의 실시형태가 있다.
상기 언급된 임의의 양태에서, (i) 화합물은 단일 용량으로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되고; (ii) 다수의 투여들 사이의 시간은 6시간 마다이고; (iii) 화합물은 8시간 마다 포유동물에 투여되고; (iv) 화합물은 12시간 마다 투여되고; (v) 화합물은 24시간 마다 포유동물에 투여되는 추가의 실시형태를 포함하는 화합물의 유효량의 다수의 투여를 포함하는 추가의 실시형태가 있다. 추가의 또는 대안적 실시형태에서, 방법은 휴약일을 포함하며, 화합물의 투여는 일시적으로 중지되거나, 투여되는 화합물의 용량은 일시적으로 감소되고; 휴약일의 종료 시, 화합물의 투약은 재개된다. 일 실시형태에서, 휴약일의 길이는 2일 내지 1년으로 달라진다.
완화가 추구되는 병태(들)를 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 투약 요법은 다양한 인자(예를 들어, 대상체가 겪는 질환, 장애, 또는 병태; 대상체의 연령, 체중, 성별, 식단, 및 의학적 상태)에 따라 변경된다. 따라서, 일부 예에서, 실질적으로 이용되는 투약 요법은 달라지며, 일부 실시형태에서, 본원에 제시된 투약 요법으로부터 벗어난다.
본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 병용 요법이 질환 또는 병태의 발생 전, 도중, 또는 후에 투여되며, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시기는 달라진다. 따라서, 일 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방적으로서 사용되며, 질환 또는 병태의 발생을 예방하기 위해 병태 또는 질환이 발생할 성향을 갖는 대상체에 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 발병 동안 또는 발병 후 가능한 즉시 대상체에 투여된다. 구체적 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 병태의 발병이 검출 또는 의심된 후에 실행 가능한 즉시 그리고 질환의 치료에 필요한 시간의 길이 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료에 필요한 기간은 달라지며, 치료 기간은 각각의 대상체의 특정 요구에 적합하도록 조절된다. 예를 들어, 구체적 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형은 적어도 2주, 약 1달 내지 약 5년 동안 투여된다.
실시예
다음 실시예는 오직 예시적 목적을 위해 제공되며, 본원에 제공된 청구범위의 범주를 제한하지 않도록 한다.
상기 사용된 바와 같이 그리고 본 발명의 설명 전반에 걸쳐, 다음 약어는 달리 명시되지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
acac 아세틸아세톤
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Ac 아세틸
Ac2O 아세트산 무수물
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌
Bn 벤질
BOC 또는 Boc tert-부틸 카바메이트
i-Bu 이소-부틸
t-Bu tert-부틸
Cy 사이클로헥실
CDI 1,1-카보닐디이미다졸
CPME 사이클로펜틸 메틸 에테르
DBA 또는 dba 디벤질리덴아세톤
DCE 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMPU N,N-디메틸프로필렌우레아
DMSO 디메틸설폭사이드
Dppf 또는 dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 또는 EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
하이드로클로라이드
EEDQ 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린
eq 당량(들)
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아 로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IBX 2-아이오독시벤조산
KOAc 칼륨 아세테이트
KHMDS 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
NaHMDS 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LAH 리튬 알루미늄 무수물
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
2-MeTHF 2-메틸테트라하이드로퓨란
Me 메틸
MeOH 메탄올
MS 질량 분광법
Ms 메실
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NaO t Bu 나트륨 tert-부톡사이드
NBS N-브로모숙신이미드
NIS N-아이오도숙신이미드
NMM N-메틸-모르폴린
NMP N-메틸-피롤리딘-2-온
NMR 핵자기 공명
OTf 트리플루오로메탄설포네이트
PCC 피리디늄 클로로클로메이트
PE 석유 에테르
Ph 페닐
PPTS 피리듐 p-톨루엔설포네이트
iPr/i-Pr 이소-프로필
RP-HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
rt 실온
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
TBS tert-부틸디메틸실릴
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBAI 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
THP 테트라하이드로피란
TLC 박막 크로마토그래피
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
TMS 트리메틸실릴
TsOH/p-TsOH p-톨루엔설폰산
중간체 1
3-브로모-2,6-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페놀
단계 1: 2-(3-브로모-2,6-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
(1,5-사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(1.13 g, 1.71 mmol)와 4,4'-디-tert-2,2'-바이피리딘(0.46 g, 1.71 mmol)과 비스(피나콜라토)디보론(23.9 g, 94 mmol)의 혼합물을 진공/N2 주기에 의해 세 차례 탈기시켰다. 사이클로펜틸 메틸 에테르(90 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 세 번의 진공/N2 주기에 의해 탈기시켰다. 4-브로모-1,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(22.3 g, 85 mmol)을 N2 하에 첨가하고, 반응을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-(3-브로모-2,6-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(29.3 g, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 12H).
단계 2: 3-브로모-2,6-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페놀
과산화수소(69 mL, H2O 중의 30 w/w)를 메탄올(240 mL) 중의 2-(3-브로모-2,6-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(23.6 g, 61mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2S2O3 용액을 약 1시간에 걸쳐 천천히 적가 방식으로 첨가하여 켄칭(quench)하고, 추가의 30분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 두 차례 추출하였다. 합친 유기층을 브라인으로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 이어서 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 3-브로모-2,6-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페놀을 반고체로서 수득하였다(16.9 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.62 (s, 1H), 7.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
중간체 1.01
2,6-디플루오로-3-아이오도-5-(트리플루오로메틸)페놀
단계 1: (2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 171 mL, 428 mmol)을 N2 하에 -78℃에서 Et2O( 약 400 mL) 중의 2,4-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(60.0 g, 329 mmol) 혼합물에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반하였다. Et2O(200 mL) 중의 트리메틸 보레이트(44.7 mL, 395 mmol)를 -78℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 10시간 동안 교반하고, 이어서 얼음 냉각 하에 수성 HCl(1 M, 500 mL)로 천천히 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 브라인(300 mL)으로 세정하여 (2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 Et2O(약 600 mL) 중의 용액으로서 제공하였다. LCMS: 225.1 [M-H]-.
단계 2: 2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀
과산화수소(166 mL, 1.72 mol, H2O 중의 30% 순도)를 0℃에서 Et2O(약 600 mL) 중의 (2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(74.4 g, 329 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각되도록 하였다. 수성층을 분리하였다. 유기층을 0℃로 냉각시키고, 이어서 수성 Na2SO3(H2O 중의 20%, 약 500 mL)으로 켄칭하여 20℃ 미만의 온도를 유지하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2Х300 ml)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(2Х300 ml)로 세정하고, 브라인(300 ml)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=50:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀(41.3 g, 63%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.01 (s, 1H),7.27-7.19 (m, 2H); LCMS: 196.9 [M-H]-.
단계 3: 2-(벤질옥시)-1,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠
벤질 브로마이드(43.2 mL, 363 mmol)를 실온에서 2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀(60.3 g, 303 mmol)과 K2CO3(126 g, 909 mmol)과 DMF(600 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(500 mL) 중에 천천히 붓고, 이어서 EtOAc(3Х300 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 브라인(300 mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=100:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 2-(벤질옥시)-1,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(54.5 g, 62%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.56-7.50 (m, 1H),7.43-7.34 (m, 6H), 5.24 (s, 2H).
단계 4: 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-1-아이오도-5-(트리플루오로메틸)벤젠
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 104 mL, 260 mmol)을 N2 하에 -78℃에서 THF(300 mL) 중의 2-(벤질옥시)-1,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(50.1 g, 173 mmol) 혼합물에 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. THF(200 mL) 중의 아이오딘(88.1 g, 347 mmol)을 -78℃에서 혼합물 중에 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3(500 mL)으로 희석하고, 이어서 EtOAc(3Х300 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인(300 mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=1/0)에 의해 정제하여 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-1-아이오도-5-(트리플루오로메틸)벤젠(64.3 g, 89%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.93 (t, 1H), 7.44-7.35 (m, 5H),5.25 (s, 2H).
단계 5: 2,6-디플루오로-3-아이오도-5-(트리플루오로메틸)페놀
보론 트리브로마이드(58.2 mL, 604 mmol)를 N2 하에 -78℃에서 DCM(500 mL) 중의 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-1-아이오도-5-(트리플루오로메틸)벤젠(50.2 g, 121 mmol) 혼합물에 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 0℃에서 MeOH(약 200 mL)로 천천히 켄칭하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc =50:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 2,6-디플루오로-3-아이오도-5-(트리플루오로메틸)페놀(34.6 g, 86%)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.39 (s, 1H),7.59 (t, 1H); LCMS: 322.9 [M-H]-.
중간체 1.02
3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: 3-(벤질옥시)- N -(디페닐메틸렌)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Pd2(dba)3(2.21 g, 2.41 mmol)을 N2 하에 중간체 1.01, 단계 4(10.0 g, 24.2 mmol)와 디페닐메탄이민(8.75 g, 48.3 mmol)과 BINAP(3.01 g, 4.83 mmol)와 Cs2CO3(23.6 g, 72.4 mmol)과 디옥산(200 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 세 차례 퍼지하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O(200 mL) 중에 붓고, 이어서 EtOAc(3Х100 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인(100 mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=50:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 3-(벤질옥시)-N-(디페닐메틸렌)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린(11.6 g, 71%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.69 (d, 2H),7.61-7.56 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 6H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 5.09 (s, 2H); LCMS: 468.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린
EtOAc(200 mL) 중의 3-(벤질옥시)-N-(디페닐메틸렌)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린(11.6 g, 24.8 mmol)과 4 M HCl의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3으로 pH=약 7로 조절하고, 이어서 EtOAc(3Х100 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인(100 mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=50:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2.6 g, 34%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.43-7.33 (m, 5H),6.79 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.17 (s, 2H); LCMS: 304.0 [M+H]+.
중간체 1.03
4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-아이오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 1: 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로피리딘
수소화나트륨(1.32 g, 33.1 mmol, 60%)을 N2 하에 실온에서 3,4,5-트리플루오로피리딘(4.01 g, 30.1 mmol)과 BnOH(3.58 g, 33.1 mmol)와 DMF(50 mL)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, H2O(40 mL) 중에 천천히 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(4Х20　mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인(20 mL)으로 세정하고, Na2SO4 하에 건조하고, 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1 내지 13:1)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로피리딘(6.20 g 93%)을 무색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 2H), 7.47-7.34 (m, 5H), 5.42 (s, 2H);LCMS: 222.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-아이오도피리딘
n-부틸리튬(n-헥산 중의 2.5 M, 7.05 mL, 17.6 mmol)을 N2 하에 -78℃에서 THF(35 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로피리딘(3.02 g, 13.6 mmol) 혼합물에 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중의 아이오딘(5.16 g, 20.3 mmol)을 N2 하에 -78℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 Na2SO3(80 mL) 중에 천천히 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(4Х20　mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인(80 mL)으로 세정하고, Na2SO4 하에 건조하고, 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 20/1)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-아이오도피리딘(1.80 g, 38%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 5.41 (s, 2H);LCMS: 347.9 [M+H]+.
단계 3: 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘
메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(5.45 g, 28.4 mmol)와 CuI(5.40 g, 28.4 mmol)를 N2 하에 DMF(20 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-아이오도피리딘(1.97 g, 5.68 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 여과하였다. 여과물을 수성 NH3·H2O(100 mL, 9% 수용액)로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 수성 NH3·H2O(3Х20 mL, 9% 수용액)로 세정하고, 물(50 mL)로 세정하고, 브라인(50 mL)으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘(1.30 g, 79%)을 무색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.49-7.34 (m, 5H), 5.48 (s, 2H);LCMS: 290.0 [M+H]+.
단계 4: 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-아이오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘
리튬 디이소프로필아미드(THF 중의 2 M, 1.40 mL, 2.8 mmol)를 N2 하에 -78℃에서 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘(0.54 g, 1.87 mmol)과 THF(10 mL)의 혼합물에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중의 아이오딘(711 mg, 2.80 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3(약 20 mL) 중에 천천히 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(3Х15 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인(20 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-아이오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘(300 mg, 38%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.35 (m, 5H), 5.47 (s, 2H);LCMS: 416.0 [M+H]+.
중간체 1.04
3-브로모-6-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페놀
1,3-디클로로-5,5-디메틸하이단토인(5.52 g, 19.3 mmol)을 0℃에서 톨루엔 중의 3-브로모-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페놀(5.00 g, 19.3 mmol)과 디이소프로필아민 HCl(27 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 황색 현탁액을 2시간 동안 광의 부재 하에 0℃에서 교반하고, 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 50% DCM)에 의해 정제하였다. 미정제 물질을 전치 HPLC(prep-HPLC)(0.1% TFA를 갖는 수 중 40 내지 100% CH3CN)에 의해 추가로 정제하였다. 분획을 합치고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3으로 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기물을 브라인으로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 이어서 농축하여 3-브로모-6-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페놀(3.3 g, 55%)을 백색 반고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.49-6.42 (m, 1H).
중간체 2
2-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
단계 1: 5-브로모-1,2-디플루오로-3-(메톡시메톡시)벤젠
보론 트리브로마이드(108 mL, 1.12 mol)를 -78℃에서 DCM(500 mL) 중의 5-브로모-1,2-디플루오로-3-메톡시벤젠(50 g, 224 mmol) 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, MeOH(500 mL) 중에 천천히 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(2000 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×000 mLEtOAc). 합친 유기층을 세정하고(2000 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 생성물 5-브로모-1,2-디플루오로페놀(31 g, 66%)을 황색 오일로서 제공하였다. 오일을 DCM(500 mL) 중에 용해시키고, 얼음조 내에서 냉각시켰다. DIEA(38.8 mL, 223 mmol)와 이어서 클로로(메톡시)메탄(13.6 mL, 180 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하고, H2O(500 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×500 mL DCM). 합친 유기층을 세정하고(500 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-1,2-디플루오로-3-(메톡시메톡시)벤젠(30 g, 79%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.38 (ddd, 1H), 7.31 (td, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.38 (s, 3H).
단계 2: 2-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
Pd(dppf)Cl2(7.81 g, 10.7 mmol)를 N2 하에 실온에서 톨루엔(300 mL) 중의 5-브로모-1,2-디플루오로-3-(메톡시메톡시)벤젠(27 g, 107 mmol)과 비스(피나콜라토)디보론(40.6 g, 160 mmol)과 KOAc(62.8 g, 640 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 세 번의 진공/N2 주기로 탈기시키고, 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O(500 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×500 mLEtOAc). 합친 유기층을 세정하고(1000 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(27 g, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.37 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 5.36 (s, 2H),3.48 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
하기 중간체를 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 3
2-브로모-3-플루오로-4-(메톡시메톡시)피리딘
메톡시메틸 클로라이드(254 mg, 3.15 mmol)를 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로피리딘-4-올(500 mg, 2.60 mmol)과 DIPEA(505 mg, 3.91 mmol)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, H2O(30 mL) 중에 천천히 붓고, 이어서 추출하였다(3×30 mL DCM). 합친 유기층을 세정하고(70 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-브로모-3-플루오로-4-(메톡시메톡시)피리딘(245 mg, 39%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
하기 중간체를 중간체 3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 4
2-브로모-5-(메톡시메톡시)피리딘
LiHMDS(1 M, 5.8 mL)를 0℃에서 THF(10 mL) 중의 6-브로모피리딘-3-올(1.00 g, 5.75 mmol) 용액에 시린지를 통해 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 메톡시메틸 클로라이드(555 mg, 6.90 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가온시키고, 15시간 동안 교반하고, H2O(30 mL) 중에 조심스럽게 붓고, 이어서 추출하였다(3×40 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-브로모-5-(메톡시메톡시)피리딘(550 mg, 43%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.16 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.38(s, 3H); LCMS: 218.0 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 4에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 4.04
5-브로모-1-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)벤젠
(디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(0.44 mL, 3.32 mmol)를 0℃에서 DCM(1.00 mL) 중의 1-아세틸-5-브로모-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)벤젠(0.12 g, 0.42 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 40℃에서 주말에 걸쳐 교반하고, 얼음에 첨가하고, 이어서 DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조하고(MgSO4), 농축하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 5-브로모-1-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)벤젠(85 mg, 65%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.62 (dd, J = 2.3, 7.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.3, 5.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.01 (t, J = 19.2 Hz, 3H).
중간체 5
3-(4-브로모페녹시)프로파노산
4-브로모페놀(10.0 g, 57.8 mmol)과 3-클로로프로파노산(6.27 g, 57.8 mmol)과 NaOH(5.55 g, 139 mmol)와 물(30 mL)의 혼합물을 환류에서 밤새 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. pH를 농축 HCl에 의해 pH 약 1로 조절하고, 혼합물을 추출하였다(3Х20 mL EtOAc). 합친 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 60℃에서 EtOH(7 mL) 중에 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 냉각시키고, 이어서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 얼음 냉각된 EtOH(2 mL)로 세정하여 3-(4-브로모페녹시)프로파노산(1.5 g, 10%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.15 (t, 2H), 2.68 (t, 2H); LCMS: 242.9 [M-H]-.
중간체 6
1-(이소프로필설포닐)피페라진 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸-4-(이소프로필설포닐)피페라진-1-카복실레이트
프로판-2-설포닐 클로라이드(766 mg, 5.37 mmol)를 N2 하에 실온에서 아세토니트릴(10 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.0 g, 5.37 mmol)와 Na2CO3(683 mg, 6.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, H2O(50 mL) 중에 천천히 붓고, 이어서 추출하였다(3×50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(30 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸-4-(이소프로필설포닐)피페라진-1-카복실레이트(1.2 g, 76%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.36-3.25 (m, 5H), 3.25-3.15 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.20 (s, 6H).
단계 2: 1-(이소프로필설포닐)피페라진 하이드로클로라이드
MeOH(4 M, 40 mL) 중의 tert-부틸-4-(이소프로필설포닐)피페라진-1-카복실레이트(1.2 g, 4.10 mmol)와 HCl의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜서 1-(이소프로필설포닐)피페라진 하이드로클로라이드(850 mg)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.60-9.30 (m, 2H), 3.51-3.31(m, 5H), 3.10 (s, 4H), 1.22 (d, 6H).
하기 중간체를 중간체 6에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 7
5-클로로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리다진
단계 1: 5-클로로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리다진-3-아민
3,6-디클로로피리다진-4-카보니트릴(2.0 g, 11.5 mmol)과 하이드라진 수화물(2.71 g, 46.0 mmol, 수 중 85%)과 MeOH(20 mL)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에서 건조하여 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-아민(1.6 g)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25 (s, 1H), 6.12(s,2H); LCMS:170.1[M+H]+.
단계 2: 5-클로로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리다진-3-디아조늄 아세테이트
H2O(5 mL) 중의 NaNO2(814 mg, 11.8 mmol) 용액을 0℃에서 AcOH(10 mL) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-아민(1.0 g, 5.90 mmol)의 교반된 현탁액에 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 냉각수로 세정하여 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-디아조늄 아세테이트(1.07 g)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS:181.0M+.
단계 3: 5-클로로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리다진
5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-디아조늄(1.07 g, 5.89 mmol)과 H2O 중의 HCl(0.1 M, 60 mL)과 DME(10 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 추출하였다(2×50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(2×30 mL 물 및 이어서 30 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진(350 mg, 38%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.70 (s, 1H), 8.53-8.29 (m, 2H); LCMS: 155.1[M+H]+.
중간체 7.01
5-클로로-4-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘
단계 1: tert -부틸 (6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카바메이트
Xantphos(2.47 g, 4.28 mmol)와 Pd2(dba)3(1.96 g, 2.14 mmol)을 N2 하에 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘(15 g, 71.3 mmol)과 tert-부틸 카바메이트(9.19 g, 78.4 mmol)와 Cs2CO3(46.5 g, 143 mmol)과 디옥산(300 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 탈기시키고, N2로 세 차례 퍼지하고, 85℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc(800 mL)로 세정하였다. 여과물을 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 9/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카바메이트(14 g, 79%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.00 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 1.48 (s, 9H); LCMS: 247.1 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 (6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)카바메이트
n-부틸리튬(n-헥산 중의 2.5 M, 70 mL, 175 mmol)을 N2 하에 -78℃에서 THF(160 mL) 중의 tert-부틸 (6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카바메이트(16 g, 65 mmol) 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄(14.7 g, 104 mmol)을 -78℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 물(400 mL) 중에 붓고, 이어서 MTBE(3×200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc =4/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)카바메이트(13.5 g, 80%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.14 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 2.19 (d, 3H), 1.47 (s, 9H); LCMS: 261.0 [M+H]+.
단계 3: 6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-아민 하이드로클로라이드
EtOAc(4 N, 150 mL) 중의 tert-부틸 (6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)카바메이트(13.5 g, 51.8 mmol)와 HCl의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 얼음 냉각된 EtOAc(50 mL)로 세정하였다. 케이크를 고진공 하에서 건조하여 6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-아민 하이드로클로라이드(8 g)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 8.09 (s, 1H), 2.36 (d, 3H); LCMS: 161.0 [M+H]+.
단계 4: 5-클로로-4-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘
아질산나트륨(2.80 g, 40.6 mmol)을 AcOH(100 mL) 중의 6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-아민 하이드로클로라이드(8 g, 40.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 포화 수성 NaHCO3(150 mL)으로 희석하고, 이어서 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인(50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=80/20 내지 석유 에테르/EtOAc=1/1)에 의해 정제하여 5-클로로-4-플루오로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(4.5 g, 2 단계에 걸쳐 50%)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.18 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.44 (s, 1H); LCMS: 171.9 [M+H]+.
중간체 8
5-클로로-3-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘
5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(1.70 g, 11.1 mmol)과 Selectfluor(4.51 g, 12.7 mmol)와 아세토니트릴(25 mL)의 혼합물을 세 번의 진공/N2 주기로 탈기시키고, N2 하에 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 켄칭하고(35 mL 물), 이어서 추출하였다(4×15 mL EtOAc). 합친 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-클로로-3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(1.05 g, 38%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 13.3 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.93 (s, 1H);LCMS: 172.1[M+H]+.
중간체 8.01
5-클로로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
단계 1: 5-클로로-3-아이오도-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
수산화칼륨(7.31 g, 130 mmol)을 0℃에서 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(4 g, 26.1 mmol)과 I2(13.2 g, 52.1 mmol)와 DMF(80 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온되도록 하고, 물(150 mL) 중에 붓고, 이어서 EtOAc(2Х130 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO3(50 mL)으로 세정하고, 물(2Х50 mL)로 세정하고, 브라인(50 mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20/1)에 의해 정제하여 5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(6 g, 82%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.76 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.27 (d, 1H); LCMS: 279.9 [M+H]+.
단계 2: 5-클로로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2 H- 피란-2-일)- H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(6 g, 21.5 mmol)과 3,4-디하이드로-2H-피란(10.8 g, 129 mmol)과 TsOHH2O(817 mg, 4.29 mmol)와 DCM(120 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NaHCO3(150 mL) 중에 붓고, 이어서 DCM(2Х100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(2Х50 mL)로 세정하고, 브라인(15 mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=50/1)에 의해 정제하여 5-클로로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-H-피라졸로[4,3-b]피리딘(6 g, 76%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.35 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H); LCMS: 363.9 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 8.01에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 8.08
5-클로로-3-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸-1 H -피라졸로[4,3- d ]피리미딘
수소화나트륨(0.49 g, 12.8 mmol)을 0℃에서 THF(20 mL) 중의 중간체 8.05(2.00 g, 7.13 mmol)와 SEM Cl(2.02 mL, 11.4 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 SEM Cl(0.63 mL, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하였다. 추가의 SEM Cl(0.38 mL, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 90분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 농축하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-클로로-3-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(2.35 g, 76%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H), -0.08 - -0.11 (m, 9H); LCMS: 411.2 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 8.08에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 9
5-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸
단계 1: 4-브로모-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린
N-브로모숙신이미드(2.34 g, 13.1 mmol)를 10℃에서 아세토니트릴(30 mL) 중의 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2.0 g, 11.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×80 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(2×50 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(1 내지 4% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-브로모-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린(1.8 g, 62%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.17 (s, 3H); LCMS: 254.0 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸
수(1.7 mL) 중의 아질산나트륨(476 mg, 6.90 mmol) 용액을 실온에서 AcOH(61 mL) 중의 4-브로모-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린(1.6 g, 6.30 mmol) 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 포화 Na2CO3의 첨가에 의해 중화시키고(pH>7), 이어서 추출하였다(3×120 mL EtOAc). 유기층을 세정하고(2×100 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 미정제 반응을 실리카 겔 크로마토그래피(2 내지 10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸(1.5 g, 89%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H); LCMS: 265.0 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 9에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-아미노-2-브로모-4-메틸벤조니트릴로부터 합성하였다.
중간체 10
5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1 H -인다졸
단계 1: 5-브로모-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인다졸
피리디늄 p-톨루엔설포네이트(535 mg, 2.13 mmol)를 실온에서 5-브로모-1H-인다졸(4.18 g, 21.2 mmol)과 3,4-디하이드로-2H-피란(10.0 mL, 109 mmol)과 DCM(400 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 희석하고(100 mL DCM), 세정하고(100 mL 물 및 이어서 100 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 이어서 농축하였다. 잔류물을 0 내지 10% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(6.13 g, >100%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 2H).
단계 2: 5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인다졸
5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(6.12 g, 21.8 mmol)과 3-클로로-4-메톡시페닐보론산(6.10 g, 32.7 mmol)과 Pd(PPh3)4(2.51 g, 2.17 mmol)와 Na2CO3(2M, 22.0 mL, 44.0 mmol)과 디옥산(40 mL)의 혼합물을 10분 동안 현탁액을 통해 N2를 버블링(bubbling)하여 탈기시키고, 90℃에서 100분 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 희석하고(150 mL EtOAc), 이어서 세정하였다(100 mL 물 및 이어서 100 mL 브라인). 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(6.43 g, 85%)을 백색 폼(white foam)으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.14 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 4H), 3.80-3.69 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H).
단계 3: 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1 H -인다졸
염화수소(Et2O 중의 2 N, 60 mL, 120 mmol)를 실온에서 5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(6.42 g, 18.8 mmol)과 메탄올(60 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 Et2O(20 mL)로 세정하여 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-인다졸(4.83 g, 100%)을 백색 고체로서 제공하여다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); LCMS 258.9 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 10에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 11
5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘
Pd(dppf)Cl2(0.05 g, 0.06 mmol)를 5-브로모-1H-피라졸로4,3-b]피리딘(0.25 g, 1.26 mmol)과 3-클로로-4-메톡시페닐보론산(0.28 g, 1.51 mmol)과 포화 Na2CO3(1.50 mL)과 아세토니트릴(3 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 내에서 30분 동안 조사하고, 희석하고(EtOAc), 물로 세정하고, 이어서 브라인으로 세정하였다. 유기물을 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(48 mg, 13%)을 제공하였다. LCMS 259.8 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 11에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 12
5-(3-클로로-4-((테트라하이드로-2 H -피란-2-일)페닐)-1 H -인다졸
단계 1: 2-(4-브로모-2-클로로페녹시)테트라하이드로-2 H -피란
3,4-디하이드로-2H-피란(25 mL, 274 mmol)을 N2 하에 0℃에서 4-브로모-2-클로로페놀(20.8 g, 100 mmol)과 p-톨루엔설폰산 일수화물(200 mg, 1.05 mmol)과 THF(50 mL)의 용액에 2분에 걸쳐 첨가하였다(3℃ 내지 7℃로 발열). 5분 후, 냉각조를 제거하였다. 실온에서 2.5시간 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3(250 mL) 중에 붓고, 추출하였다(250 mL EtOAc). 유기 추출물을 세정하고(250 mL 포화 수성 NaHCO3), 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 15% EtOAc)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-2-클로로페녹시)테트라하이드로-2H-피란(25.4 g)을 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 3H).
단계 2: 5-(3-클로로-4-((테트라하이드로-2 H -피란-2-일)옥시)페닐)-1 H -인다졸
2-(4-브로모-2-클로로페녹시)테트라하이드로-2H-피란(1.76 g, 6.04 mmol)과 디옥산(15 mL)과 수성 K3PO4(2 M, 9 mL, 18 mmol)와 1H-인다졸-5-보론산(1.27 g, 7.84 mmol)의 혼합물을 두 번의 진공/N2 주기로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2(242 mg, 0.331 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 두 번의 진공/N2 주기로 다시 탈기시키고, 108℃에서 10시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 NaHCO3(100 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(2Х100 mLEtOAc). 유기 추출물을 세정하고(100 mL 포화 수성 NaHCO3 용액), 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중의 10 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 5-(3-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-1H-인다졸(1.34 g, 67%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.12 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 3H); LCMS: 329.0 [M+H]+.
중간체 13
6-클로로-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸
단계 1: 5-브로모-6-클로로-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인다졸
p-톨루엔설폰산(0.080 g, 0.43 mmol)을 실온에서 DCM(10 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸(1.00 g, 4.32 mmol)과 2H-3,4-디하이드로피란(0.59 mL, 6.48 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. 수득된 고체를 아세토니트릴 중에 마쇄(triturate)하여 5-브로모-6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(0.95g, 66%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.29-8.23 (m, 1H), 8.19-8.12 (m, 2H), 5.93-5.85 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H); LCMS: 230.8 [(M-THP+H)+H]+.
단계 2: 6-클로로-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인다졸
Pd2(dba)3(64 mg, 0.07 mmol)을 톨루엔(5 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(440 mg, 1.39 mmol)과 1-메탄설포닐-피페라진(275 mg, 1.67 mmol)과 BINAP(87 mg, 0.14 mmol)와 Cs2CO3(681 mg, 2.09 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하고, 희석하고(물), 이어서 추출하였다(EtOAc). 유기물을 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 6-클로로-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(210 mg, 36%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 4H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H); LCMS 399.0 [M+H]+.
단계 3: 6-클로로-5-(4-메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸
DCM(9 mL)과 TFA(3 mL) 중의 6-클로로-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(295 mg, 0.74 mmol) 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 세정하고(NaHCO3 및 이어서 브라인), 건조하고(MgSO4), 이어서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중에 마쇄하고, 초음파 처리하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이트를 헵탄으로 세정하여 6-클로로-5-(4-메틸설포닐)피페라진-1-일)-1H-인다졸(170 mg, 69%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.16-12.95 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.04 (br s, 4H), 2.96 (s, 3H); LCMS 314.9 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 13에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 14
5-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸
구리 아세테이트(11.1g, 61.0 mmol)를 실온에서 5-브로모-1H-인다졸(5.99 g 30.4 mmol)과 4-플루오로-3-메톡시페닐보론산(7.79 g, 45.8 mmol)과 피리딘(5.0 mL, 61.8 mmol)과 DCM(300 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 19시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 세정하고(약 50 mL DCM), 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸(3.17 g, 32%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.36 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.6, 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 11.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 2.6, 3.9, 8.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); LCMS: 320.8 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 14에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 15
5-(5-브로모-1 H -인다졸-1-일)-2-플루오로페놀
보론 트리브로마이드(3.8 mL, 40 mmol)를 건조 얼음/아세톤조 내에서 예비 냉각된 DCM(45 mL) 중의 중간체 14(3.19 g, 9.93 mmol) 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 해당 온도에서 5분 동안 교반하고, 냉장고 내에 밤새 배치하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 건조 얼음/아세톤조 내에서 재냉각시켰다. 메탄올(20 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 농축하였다. 수득된 고체를 메탄올(30 mL) 중에 마쇄하고, 감압 하에서 건조하여 5-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)-2-플루오로페놀(2.84 g, 93%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.35 (br dd, J = 2.2, 4.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H); LCMS 306.8 [M+H]+.
중간체 16
5-브로모-1-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-4-플루오로페닐)-1 H -인다졸
TBSCl(486 mg, 3.22 mmol)과 이미다졸(292 mg, 4.29 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 중간체 15(330 mg, 1.07 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O(10 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3Х10 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-플루오로페닐)-1H-인다졸(410 mg, 90%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.43-7.60 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LCMS: 421.0 [M+H]+.
중간체 17
5-브로모-1-(4-플루오로-3-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸
메톡시메틸 클로라이드(0.52 mL, 6.70 mmol)를 0℃에서 DCM(20 mL) 중의 중간체 15(1.7 g, 5.54 mmol)와 DIPEA(1.46 mL, 8.30 mmol)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O(100 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3Х120 mLDCM). 합친 유기층을 세정하고(10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하여 5-브로모-1-(4-플루오로-3-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸(1.9 g)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.36 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).
중간체 18
5-브로모-1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸
구리 아세테이트(20.7 g, 114 mmol)를 실온에서 DCM(500 mL) 중의 5-브로모-1H-인다졸(15.0 g, 76.1 mmol)과 중간체 2(22.9 g, 76.1 mmol)와 디에틸아민(78.4 mL, 761 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 세 번의 진공/O2 주기로 탈기시키고, O2 분위기(풍선) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하고, NH3·H2O(1000 mL) 중에 붓고, 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 추출하였다(3Х1000 mL EtOAc). 합친 유기물을 세정하고(1000 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸(8.0 g, 28%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.57-7.43 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); LCMS: 369.1 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 18에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 19
1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1 H -인다졸
Pd(dppf)Cl2(496 mg, 0.68 mmol)를 중간체 18(2.50 g, 6.77 mmol)과 비스(피나콜라토)디보론(2.24 g, 8.80 mmol)과 KOAc(3.99 g, 40.6 mmol)와 톨루엔(30 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 세 차례 퍼지하고, 90℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×30 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(50 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2 내지 10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸(2.1 g, 74%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.24(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H),5.23 (s, 2H),3.48 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); LCMS: 417.1 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 19에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-브로모-1-(4-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-인다졸로부터 합성하였다.
중간체 20
1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸-5-올
과산화수소(21.8 g, 192 mmol, 30% 순도)를 중간체 19(4.0 g, 9.61 mmol)와MeOH(80 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 포화 아황산나트륨 용액(150 mL)으로 적가 방식으로 켄칭하고, 이어서 추출하였다(3Х100 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(100 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-올(2.5 g, 85%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 9.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (d,1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); LCMS:307.1[M+H]+.
중간체 21
5-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘
5-브로모피라졸로[3,4-c]피리딘(0.25 g, 1.26 mmol)과 1-플루오로-4-아이오도-2-메톡시벤젠(0.38 g, 1.51 mmol)과 Cs2CO3(1.03 g, 3.16 mmol)과 CuI(0.05 g, 0.25 mmol)와 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.16 mL, 1.01 mmol)과 Tween20/물 2%(5.0 mL)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 희석하고(EtOAc), 세정하였다(브라인). 유기물을 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 5-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(45 mg, 11%)을 제공하였다. LCMS 323.8 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 21에 대해 기재되 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 22
5-(5-클로로-1 H -피라졸로[4,3- d ]피리미딘-1-일)-2-플루오로페놀
DCM(6.0 mL)과 TFA(2.0 mL) 중의 중간체 14.07(0.17 g, 0.49 mmol) 용액을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 미정제물로 후속 반응에서 사용하였다. LCMS 264.8 [M+H]+.
중간체 23
5-클로로-6-사이클로프로필-1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸
Pd(dppf)Cl2(14 mg, 0.019 mmol)를 실온에서 중간체 18.18(150 mg, 0.37 mmol)과 사이클로프로필보론산(160 mg, 1.86 mmol)과 Cs2CO3(242 mg, 0.743 mmol)과 H2O(1 mL)와 디옥산(8 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 세 번의 진공/N2 주기로 탈기시키고, 80℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O(100 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×100 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(100 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 TLC(석유 에테르/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 5-클로로-6-사이클로프로필-1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸(90 mg, 59%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: 365.1[M+H]+.
중간체 24
5-클로로-1-(4-플루오로-3-(메톡시메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘
Pd(dppf)Cl2(55 mg, 0.07 mmol)를 N2 하에 디옥산(6 mL)과 H2O(0.6 mL) 중의 중간체 18.15(420 mg, 0.63 mmol)와 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(0.18 mL, 0.62 mmol, THF 중의 50% 순도)과 Cs2CO3(1.08 g, 3.33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 세 번의 진공/N2 주기로 탈기시키고, 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 희석하고(15 mL 물), 이어서 추출하였다(4×9 mL EtOAc). 합친 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 TLC(석유 에테르/EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 5-클로로-1-(4-플루오로-3-(메톡시메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(136 mg, 56%)을 담황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 9.10 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); LCMS: 389.9 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 24에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 보론산을 사용하여 합성하였다.
중간체 24.10
3-(3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-브로모-3 H --[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]피리딘
단계 1: 5-((3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-브로모-4-니트로피리딘 1-옥사이드
2-브로모-5-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥사이드(2.02 g, 8.44 mmol)와 중간체 1.02(1.71 g, 5.63 mmol)와 t-BuOK(1.89 g, 16.9 mmol)와 DMSO(30 mL)의 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(100 mL) 중에 붓고, 이어서 EtOAc(3Х100 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인(2Х100 mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=30:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 5-((3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-브로모-4-니트로피리딘 1-옥사이드(630 mg, 21%)를 흑색/갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.35 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 5.28 (s, 2H);LCMS: 520.0[M+H]+.
단계 2: N 3 -(3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-브로모피리딘-3,4-디아민
5-((3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-브로모-4-니트로피리딘 1-옥사이드(0.63 g, 1.21 mmol)와 AcOH(10 mL)와 H2O(2.5 mL)의 혼합물을 110℃에서 가열하였다. 철 분말(676 mg, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O(20 mL) 중에 붓고, 이어서 EtOAc(3Х10 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인(10 mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=30:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 N 3-(3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-브로모피리딘-3,4-디아민(412 mg, 71%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 6.23 (t, 3H), 5.23 (s, 2H); LCMS: 473.9[M+H]+.
단계 3: 3-(3-벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-브로모-3 H --[1,2,3]트리아졸로[4,5- c ]피리딘
H2O(0.4 mL) 중의 아황산나트륨(86.2 mg, 1.25 mmol)을 0℃에서 TFA(4 mL) 중의 N 3-(3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-브로모피리딘-3,4-디아민(395 mg, 0.833mmol) 혼합물에 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3으로 pH=약 7로 조절하고, 이어서 DCM(3Х20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인(20 mL)으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=50:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 3-(3-벤질옥시)-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6-브로모-3H--[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(240 mg, 59%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.52-7.49 (m, 5H), 5.41 (s, 2H); LCMS: 484.9[M+H]+.
하기 중간체를 다음 조건을 사용하여 중간체 24.10(단계 2)으로부터 합성하였다: 트리에톡시메탄 또는 1,1,1-트리에톡시에탄, EtOH, HCl, 105℃, 3h 내지 밤새.
중간체 25
5-(6-브로모벤조[ d ]이속사졸-3-일)-2-플루오로페놀
단계 1: 4-브로모- N ,2-디메톡시- N -메틸벤즈아미드
HATU(3.62 g, 9.52 mmol)와 DIPEA(4.5 mL, 26.0 mmol)를 DMF(20 mL) 중의 4-브로모-2-메톡시벤조산(2.0 g, 8.66 mmol)과 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(929 mg, 9.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H2O(30 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×20 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2 내지 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-브로모-N,2-디메톡시-N-메틸벤즈아미드(2.0 g, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 2.94 (s, 3H);LCMS: 273.9 [M+H]+.
단계 2: (4-브로모-2-메톡시페닐)(4-플루오로-3-메톡시페닐)메탄온
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 4.4 mL)을 N2 하에 -78℃에서 THF(10 mL) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-메톡시벤젠(1.35 g, 6.57 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중의 4-브로모-N,2-디메톡시-N-메틸벤즈아미드(1.5 g, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 포화 NH4Cl(30 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×35 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(2×30 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1 내지 10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (4-브로모-2-메톡시페닐)(4-플루오로-3-메톡시페닐)메탄온(710 mg, 40%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); LCMS: 338.9 [M+H]+.
단계 3: (4-브로모-2-하이드록시페닐)(4-플루오로-3-하이드록시페닐)메탄온
보론 트리브로마이드(1.0 mL, 10.5 mmol)를 N2 하에 -78℃에 DCM(10 mL) 중의 (4-브로모-2-메톡시페닐)(4-플루오로-3-메톡시페닐)메탄온(710 mg, 2.09 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 MeOH(20 mL) 중에 천천히 부었다. pH를 포화 NaHCO3(약 20 mL)으로 조절하고(pH=8), 혼합물을 추출하였다(3×20 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하여 (4-브로모-2-하이드록시페닐)(4-플루오로-3-하이드록시페닐)메탄온(510 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 308.9 [M-H]-.
단계 4: ( z )-(4-브로모-2-하이드록시페닐)(4-플루오로-3-하이드록시페닐)메탄온 옥심
EtOH(9 mL)와 H2O(3 mL) 중의 (4-브로모-2-하이드록시페닐)(4-플루오로-3-하이드록시페닐)메탄온(740 mg, 2.38 mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(496 mg, 7.14 mmol)와 NaOAc(585 mg, 7.14 mmol)의 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(20 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×10 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하여 (z)-(4-브로모-2-하이드록시페닐)(4-플루오로-3-하이드록시페닐)메탄온 옥심(700 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 323.9 [M-H]-.
단계 5: 5-(6-브로모벤조[ d ]이속사졸-3-일)-2-플루오로페놀
DMF(8 mL) 중의 (z)-(4-브로모-2-하이드록시페닐)(4-플루오로-3-하이드록시페닐)메탄온 옥심(400 mg, 1.23 mmol)과 NaOAc(221 mg, 2.70 mmol)와 Ac2O(0.26 mL, 2.82 mmol)의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(20 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×10 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2 내지 10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-(6-브로모벤조[d]이속사졸-3-일)-2-플루오로페놀(150 mg, 40%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.41 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 1H);LCMS: 305.9 [M-H]-.
중간체 26
1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1 H -인다졸 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-카복실레이트
Pd(PPh3)4(360 mg, 0.311 mmol)를 N2 하에 실온에서 중간체 14(2.0 g, 6.23 mmol)와 tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(2.21 g, 7.16 mmol)와 Na2CO3(2 M, 9.4 mL, 18.8 mmol)과 디옥산(15 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 세 번의 진공/N2 주기로 탈기시키고, 90℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(100 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.8 g, 68%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.35 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
탄소 상의 팔라듐(1.8 g, 10%)을 N2 하에 실온에서 MeOH(100 mL) 중의 tert-부틸-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.8 g, 4.25 mmol) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 세 번의 진공/H2 주기로 탈기시키고, H2(15 psi) 하에 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과물을 농축하여 tert-부틸-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-카복실레이트(1.8 g)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.29 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.92-2.76 (m, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); LCMS: 426.3 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1 H -인다졸 하이드로클로라이드
MeOH 중의 염산(4 M, 50 mL)을 tert-부틸-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-카복실레이트(1.8 g, 4.23 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸 하이드로클로라이드(1.8 g)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.00-8.76 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53-7.33 (m, 3H), 7.31-7.20 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.10-3.90 (m, 3H), 2.06-1.85 (m, 4H).
중간체 27
2-플루오로-5-(5-(피페라진-1-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리다진 1-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀
DMA(10 mL) 중의 중간체 21.03(150 mg, 0.398 mmol)과 피페라진(1.71 g, 19.9 mmol)의 혼합물을 160℃에서 8시간 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 여과하였다. 여과물을 화합물 28.08을 위해 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS:382.9[M+H]+.
중간체 28
5-(5-아제티딘-3-일옥시)-1 H -인다졸-1-일)-2,3-디플루오로페놀 TFA 염
단계 1: tert -부틸 3-((1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다 졸-5-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
Cs2CO3(1.28 g, 3.92 mmol)을 아세토니트릴(10 mL) 중의 중간체 20(400 mg, 1.31 mmol)과 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트(444 mg, 1.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3Х30 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(2Х30 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1 내지 10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(490 mg, 81%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.08(s, 1H),7.64(d, 1H), 7.40-7.38(m,1H), 7.26-7.24(m,1H), 7.11(d, 1H), 6.87(s, 1H), 5.31(s,2H), 4.96-4.93(m, 1H), 4.38-4.34(m,2H),4.07-4.05(m,2H), 3.56(s,3H), 1.47(s,9H);LCMS:462.2[M+H]+.
단계 2: 5-(5-(아제티딘-3-일옥시)- 1 H -인다졸-1-일)-2,3-디플루오로페놀 TFA 염
트리플루오로아세트산(2.0 mL)을 DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 3-((1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(480 mg, 1.04 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여 5-(5-(아제티딘-3-일옥시)-1H-인다졸-1-일)-2,3-디플루오로페놀 TFA 염(590 mg)을 제공하였다. LCMS: 318.1 [M+H]+.
유의 사항: 일부 예에서, 유리 염기를 사용하였다: TFA 염을 포화 수성 NaHCO3으로 염기화하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하여 5-(5-(아제티딘-3-일옥시)-1H-인다졸-1-일)-2,3-디플루오로페놀을 유리 염기로서 제공하였다.
하기 중간체를 중간체 28에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 20으로부터 합성하였다.
중간체 29
1-( tert -부틸) 4-메틸 4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸-5-일)피페리딘-1,4-디카복실레이트
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 9.8 mL)을 N2 하에 -15℃에서 톨루엔(30 mL) 중의 디사이클로헥실아민(4.9 mL, 24.7 mmol) 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 톨루엔(30 mL) 중의 1-tert-부틸-4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(5.54 g, 22.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 중간체 18(7 g, 19 mmol)과 P t Bu3(30 μL, 0.013 mmol, 10% 순도)과 Pd(OAc)2(1.2 mg, 0.0053 mmol)를 반응에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O(100 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×150 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(150 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1,4-디카복실레이트(4.0 g, 39%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.39 (d, 1H), 7.96-7.78 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LCMS: 532.3 [M+H]+.
중간체 30
tert -부틸-4-시아노-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)- 1 H -인다졸-5-일)피페리딘-1,4-디카복실레이트
단계 1: 1 -( tert -부톡시카보닐)-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)- 1 H -인다졸-5-일)피페리딘-4-카복실산
THF(10 mL)와 MeOH(5 mL)와 H2O(5 mL) 중의 중간체 29(500 mg,0.94 mmol)와 LiOH·H2O(395 mg, 9.41 mmol)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 수성 염산(1 N)을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 약 5로 조절하였다. 혼합물을 H2O(30 mL) 중에 붓고, 추출하였다(3Х50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(50 mL), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하여 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-4-카복실산(450 mg)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: 518.1 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸-4-(클로로카보닐)-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡 시)페닐)-1 H -인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
N-(클로로메틸렌)-N-메틸메탄아미늄클로라이드(198 mg, 1.55 mmol)를 N2 하에 건조 톨루엔(10 mL) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-4-카복실산(400 mg,0.77 mmol)과 K2CO3(427 mg, 3.09 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하여 tert-부틸-4-(클로로카보닐)-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(톨루엔 중의 10 mL)를 제공하였다.
단계 3: tert -부틸-4-카바모일-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸-4-(클로로카보닐)-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.77 mmol)를 0℃에서 NH3·H2O(3.0 mL, 23 mmol, 30% 순도)와 건조 THF(10 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3Х60 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(40 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸-4-카바모일-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(300 mg, 75%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.40(s, 1H),7.92-7.82(m,2H),7.60-7.42(m,3H),7.21(d,1H),7.06(d,1H),5.42(s,2H),3.80-3.62(m,2H),3.46(s,3H),3.35-3.25(m, 2H),3.05-2.95(m, 2H), 1.80-1.65(m, 2H), 1.39(s,9H);LCMS:517.2 [M+H]+.
단계 4: tert -부틸-4-시아노-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)- 1 H -인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
트리플루오로아세트산 무수물(708 mg, 3.37 mmol)을 실온에서 tert-부틸-4-카바모일-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(290 mg,0.561 mmol)와 Et3N(620 μL,4.49 mmol)과 DCM(15 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(100 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3Х100 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(100 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸-4-시아노-4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(200 mg,71%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 8.45(s, 1H),8.07(d,1H),7.98-7.90(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.62-7.50(m,2H),5.42(s, 2H),3.46(s,3H), 4.30-4.10(m,2H),3.10-2.90(m,2H),2.15-2.05(m, 2H),2.10-1.90(m, 2H),1.43(s,9H);LCMS: 499.1 [M+H]+.
중간체 31
tert -부틸 4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸-5-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
리튬 알루미늄 수소화물(86 mg, 2.26 mmol)을 N2 하에 0℃에서 THF(10 mL) 중의 중간체 29(480 mg, 0.90 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(1 mL)와 15% NaOH(1 ml)로 켄칭하고, 이어서 여과하였다. 여과물을 농축하고, 전치 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/2)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(213 mg, 22%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.12-3.19 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); LCMS: 504.2 [M+H]+.
중간체 32
tert -부틸 4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸-5-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
수소화나트륨(16 mg, 0.41 mmol, 60%)을 0℃에서 THF(3.5 mL) 중의 중간체 31(120 mg, 0.24 mmol) 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(169 mg, 1.19 mmol)을 반응에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl(약 10 ml)로 켄칭하고, 추출하였다(3×7 mL EtOAc). 합친 유기층을 농축하였다. 잔류물을 전치 TLC(석유 에테르/EtOAc = 1.5/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[1-[3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일]-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(115 mg, 88%)를 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H),5.32 (s, 2H),3.75-3.73 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H),1.45 (s, 9H); LCMS: 518.3 [M+H]+.
중간체 33
tert -부틸 4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸-5-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
단계 1: tert -부틸 4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸-5-일)-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
트리에틸아민(402 mg, 3.97 mmol)과 DMAP(12 mg, 0.09 mmol)와 이어서 MsCl(273 mg, 2.38 mmol)을 0℃에서 DCM(20 mL) 중의 중간체 31(1.0 g, 1.99 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(2×50 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1 내지 4% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 86%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.39 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.00 (s, 5H), 2.24 (d, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.37 (s, 9H); LCMS: 582.2 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸-5-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
LiEt3BH(THF 중의 1 M, 6.9 mL, 6.9 mmol)를 실온에서 THF(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 1.72 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 물(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(2×50 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1 내지 5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(200 mg)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: 488.3 [M+H]+.
중간체 34
tert -부틸 4-(1-(3-플루오로-4-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)-1 H -인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
나트륨 tert-부톡사이드(293 mg, 3.05 mmol)와 BrettPhos Pd G4(94 mg, 102μmol)를 톨루엔(5 mL) 중의 중간체 3(240 mg, 1.02 mmol)과 중간체 13.06(307 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O(30 mL) 중에 천천히 붓고, 이어서 추출하였다(3×30 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(70 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(1-(3-플루오로-4-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(81 mg, 17%)를 황색 오일로서 제공하였다.
하기 중간체를 중간체 34에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 13.06으로부터 합성하였다.
화합물 1
2-클로로-4-(1-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페놀
단계 1: 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1 H -인다졸
중간체 10(250 mg, 0.97 mmol)과 4-플루오로-4-아이오도-1-메톡시벤젠(319 mg, 1.27 mmol)과 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(32 mg, 0.36 mmol)과 CuI(21 mg, 0.11 mmol)와 K3PO4(413 mg, 1.95 mmol)와 DMF(3 mL)의 혼합물을 10분 동안 현탁액을 통해 N2를 버블링하여 탈기시키고, 85℃에서 2일 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 희석하고(20 mL EtOAc), 세정하고(20 mL 물 및 이어서 20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-인다졸(70 mg, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: 383.0 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-4-(1-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페놀
5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-인다졸(70 mg, 0.18 mmol)과 DCM(3 mL)의 혼합물을 건조 얼음/아세톤조 내에서 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드(DCM 중의 1 M, 1.0 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃로 가온시키고, 0℃에서 밤새 교반하고, 건조 얼음/아세톤조 내에서 냉각시키고, 메탄올(2 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC에 의해 정제하여 2-클로로-4-(1-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)페놀(46 mg, 71%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 3.4, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 10.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.9, 6.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 3.5, 8.9 Hz, 1H); LCMS 354.9 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 2
5-(5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-플루오로페놀
단계 1: 1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1 H -인다졸
구리 아세테이트(408 mg, 2.25 mmol)를 실온에서 중간체 10(213 mg, 0.83 mmol)과 3-벤질옥시-4-플루오로페닐보론산(417 mg, 1.69 mmol)과 피리딘(0.2 mL, 2.47 mmol)과 DCM(10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 세정하고(10 mL DCM), 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-인다졸(171 mg, 33%)을 백색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.41-8.39 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); LCMS 459.5 [M+H]+.
단계 2: 5-(5-(3-클로로-4-메톡시페닐)- H -인다졸-1-일)-2-플루오로페놀
THF(2 mL) 중의 탄소 상의 팔라듐(10%, 20 mg)을 실온에서 1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-인다졸(165 mg, 0.36 mmol)과 THF(3 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 5 mL의 THF로 세정하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 메탄올(3 mL) 중에 마쇄하여 5-(5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-H-인다졸-1-일)-2-플루오로페놀(90 mg, 68%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.40 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LCMS 368.9 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 3
2-클로로-4-(1-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페놀
단계 1: 5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸
구리 아세테이트(357 mg, 1.97 mmol)를 실온에서 중간체 10(250 mg, 0.97 mmol)와 3-메톡시-5-플루오로페닐보론산(255 mg, 1.50 mmol)과 피리딘(0.2 mL, 2.47 mmol)과 DCM(10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 세정하고(10 mL DCM), 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸(173 mg, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46-8.44 (m, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.92 (td, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 3H), 3.90-3.87 (m, 3H); LCMS 382.9 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-4-(1-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페놀
5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸(100 mg, 0.26 mmol)과 DCM(3 mL)의 혼합물을 건조 얼음/아세톤조 내에서 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드(DCM 중의 1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 밤새 교반하고, 건조 얼음/아세톤조 내에서 냉각시키고, 메탄올(3 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC에 의해 정제하여 2-클로로-4-(1-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)페놀(30 mg, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.39 (br s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.7, 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.61 (td, J = 2.2, 10.7 Hz, 1H); LCMS 354.9 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 4
2-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페놀
단계 1: 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸
중간체 14(130 mg, 0.40 mmol)와 4-플루오로-3-메톡시페닐보론산(115 mg, 0.62 mmol)과 Pd(PPh3)4(50 mg, 0.04 mmol)와 Na2CO3(2 M, 0.4 mL, 0.8 mmol)과 디옥산(1 mL)의 혼합물을 90℃에서 40분 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 희석하고(20 mL EtOAc), 이어서 세정하였다(20 mL 물 및 이어서 20 mL 브라인). 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸(150 mg, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS 383.0 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페놀
5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸(145 mg, 0.38 mmol)과 DCM(4 mL)의 혼합물을 건조 얼음/아세톤조 내에서 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드(DCM 중 1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 밤새 교반하고, 건조 얼음/아세톤조 내에서 냉각시키고, 메탄올(4 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 메탄올(5 mL) 중에 마쇄하여 2-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)페놀(70 mg, 52%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.86-10.17 (m, 1H), 10.16-9.68 (m, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H); LCMS 354.9 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 4에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 5
2-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페놀
중간체 15(528 mg, 1.72 mmol)와 3-클로로-4-하이드록시페닐보론산(446 mg, 2.59 mmol)과 Pd(PPh3)4(201 mg, 0.17 mmol)와 2 M Na2CO3(1.8 mL, 3.6 mmol)과 디옥산(5 mL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 희석하고(75 mL EtOAc 및 50 mL 물), 이어서 여과하였다. 층을 분리하고, 유기층을 세정하고(50 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)페놀(300 mg, 49%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.39 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.20 (td, J = 3.2, 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H); LCMS 354.9 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 5에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 6
2-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)벤조니트릴
단계 1: 2-(1-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-4-플루오로페닐)-1 H -인다졸-5-일)벤조니트릴
Pd(PPh3)4(21 mg, 0.018 mmol)를 N2 하에 디옥산(3 mL) 중의 중간체 16(150 mg, 0.356 mmol)과 (2-시아노페닐)보론산(60 mg, 0.410 mmol)과 Na2CO3(2M, 0.5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 이어서 농축하여 2-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일)벤조니트릴(100 mg)을 제공하였다.
단계 2: 2-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)벤조니트릴
불화암모늄(132 mg, 3.56 mmol)을 MeOH(3 mL) 중의 2-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일)벤조니트릴(100 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(10 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3Х10 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(2Х10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)벤조니트릴(15 mg, 13%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6): δ 10.39 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.98 (d, 1H),7.92 (d, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H); LCMS: 330.1 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 6에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 7
5-(5-(5-클로로피리딘-3-일)-1 H -인다졸-1-일)-2,3-디플루오로페놀
단계 1: 5-(5-클로로피리딘-3-일)-1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(16 mg, 0.018 mmol)를 N2 하에 중간체 18(200 mg, 0.38 mmol)과 (5-클로로피리딘-3-일)보론산(66 mg, 0.42 mmol)과 Na2CO3(3.6 M, 0.4 mL,1.44 mmol)과 디옥산(2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 세 차례 퍼지하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 물(10 mL) 중에 붓고, 추출하였다(2×10 mL EtOAc). 합친 유기물을 세정하고(10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-(5-클로로피리딘-3-일)-1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸(130 mg, 85%)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.94 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33-8.31 (m, 2H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); LCMS: 402.0[M+H]+.
단계 2: 5-(5-(5-클로로피리딘-3-일)-1 H -인다졸-1-일)-2,3-디플루오로페놀
수성 염산(3 M, 1.8 mL, 5.4 mmol)을 MeOH(1 mL)와 THF(1 mL) 중의 5-(5-클로로피리딘-3-일)-1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸(180 mg, 0.448 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. pH를 포화 NaHCO3으로 pH 약 8로 조절하고, 혼합물을 추출하였다(3×10 mL EtOAc). 합친 유기상을 세정하고(2×10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC[물(0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]에 의해 정제하고, 동결 건조하고, 이어서 DCM(5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 세정하고(5 mL 포화 염화암모늄 용액), 수성상을 추출하였다(3×5 mL DCM). 합친 유기상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하여 5-(5-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)-2,3-디플루오로페놀(36 mg, 22%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.95 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H); LCMS:358.0[M+H]+.
하기 화합물을 화합물 7에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 8
3-(5-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-1-일)-2,6-디플루오로페놀
단계 1: 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸
중간체 10(250 mg, 0.97 mmol)과 4-브로모-1,3-디플루오로-2-메톡시벤젠(431 mg, 1.93 mmol)과 t-BuXPhos(86 mg, 0.20 mmol)와 Pd2(dba)3(46 mg, 0.06 mmol)과 나트륨 tert-부톡사이드(141 mg, 1.46 mmol)와 톨루엔(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 t-BuXPhos(170 mg, 0.40 mmol)와 Pd2(dba)3(90 mg, 0.10 mmol)을 반응에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가의 2시간 동안 가열하였다. 반응을 희석하고(20 mL EtOAc 및 20 mL 브라인), 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸(60 mg, 21%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); LCMS 401.0 [M+H]+.
단계 2: 3-(5-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-1-일)-2,6-디플루오로페놀
5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸(70 mg, 0.17 mmol)과 피리디늄 클로라이드(745 mg, 6.45 mmol)의 혼합물을 180℃에서 5시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응을 희석하였다(4 mL의 1 N 염산, 20 mL EtOAc, 및 이어서 15 mL 물). 층을 분리하였다. 유기층을 세정하고(20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-1-일)-2,6-디플루오로페놀(45 mg, 60%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.80 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.41 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H); LCMS: 373.0 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 8에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 9
5-(5-(4-아미노-2-클로로페닐)-1 H -인다졸-1-일)-2-플루오로페놀
단계 1: tert -부틸 (3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페닐)카바메이트
tert-부틸 (3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)페닐)카바메이트를 화합물 4, 단계 1의 합성과 유사한 방식으로 중간체 14와 (4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-클로로페닐)보론산으로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 2.1, 4.6, 8.2 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LCMS 468.1 [M+H]+.
단계 2: 3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸-5-일)아닐린
트리플루오로아세트산(1 mL)을 tert-부틸 (3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)페닐)카바메이트(375 mg, 0.80 mmol)와 DCM(4 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM(20 mL) 중에 용해시키고, 세정하고(20 mL 포화 NaHCO3 및 20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 이어서 농축하여 3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)아닐린(268 mg, 91%)을 황색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.4, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 11.2 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 5.75-5.20 (m, 2H), 3.96 (s, 3H); LCMS 368.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(5-(4-아미노-2-클로로페닐)-1 H -인다졸-5-일)-2-플루오로페놀
5-(5-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로페놀을 화합물 8, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.37 (br s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.28-4.96 (m, 2H); LCMS 354.1 [M+H]+.
화합물 10
N -(3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페닐)메탄설폰아미드
단계 1: N -(3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페닐)메탄설폰아미드
메탄설포닐 클로라이드(39 μL, 0.50 mmol)를 화합물 9, 단계 2(117 mg, 0.32 mmol)와 트리에틸아민(0.1 mL, 0.72 mmol)과 DCM(10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 희석하고(10 mL DCM), 세정하고(20 mL 포화 NaHCO3 및 이어서 20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 이어서 농축하였다. 잔류물을 THF(3 mL) 중에 용해시켰다. THF(3 mL) 중의 1 M TBAF를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 희석하고(20 mL EtOAc), 세정하고(15 mL 포화 NaHCO3 및 이어서 20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)페닐)메탄설폰아미드(113 mg, 80%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.12 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.12 (s, 3H); LCMS 446.0 [M+H]+.
단계 2: N -(3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페닐)메탄설폰아미드
N-(3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)페닐)메탄설폰아미드를 화합물 4, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.39 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.41 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 3.11 (s, 3H); LCMS 432.0 [M+H]+.
화합물 11
N -(4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페닐)프로판-2-설폰아미드
단계 1: 4-(1-(4-플루오로-3-(메톡시메톡시)페닐)-1 H -인다졸-5-일)아닐린
Pd(dppf)Cl2(125 mg, 0.17 mmol)를 실온에서 중간체 17(1.2 g)과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(786 mg, 3.59 mmol)과 Cs2CO3(3.34 g, 10.25 mmol)과 디옥산(10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 세 번의 진공/N2 주기로 탈기시키고, 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(100 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-(1-(4-플루오로-3-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)아닐린(900 mg, 72%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.35 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.50-7.39 (m, 4H), 6.67 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); LCMS: 364.2 [M+H]+.
단계 2: N -(4-(1-(4-플루오로-3-메톡시메톡시)페닐)- 1 H -인다졸-5-일)페닐)프로판-2-설폰아미드
프로판-2-설포닐 클로라이드(86 mg, 0.61 mmol)를 실온에서 4-(1-(4-플루오로-3-(메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)아닐린(200 mg, 0.55 mmol)과 피리딘(2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3Х50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(100 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 N-(4-(1-(4-플루오로-3-메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)페닐)프로판-2-설폰아미드(300 mg)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: 470.2 [M+H]+.
단계 3: N -(4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)- 1 H -인다졸-5-일)페닐)프로판-2-설폰아미드
수성 염산(3 M, 4.3 mL, 12.9 mmol)을 실온에서 N-(4-(1-(4-플루오로-3-메톡시메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)페닐)프로판-2-설폰아미드(300 mg, 0.64 mmol)와 THF(5 mL)와 MeOH(5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 포화 NaHCO3(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3Х50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(100 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 전치 HPLC[물(0.04% HCl)/MeCN]에 의해 정제하여 N-(4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)페닐)프로판-2-설폰아미드(49 mg, 18%)를 분홍색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.30 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.22-7.21 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.27 (d, 6H); LCMS: 426.1 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 11에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 12
3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)벤조산
단계 1: 메틸 4-(1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)-1 H -인다졸-5-일)-3-클로로벤조에이트
메틸 4-(1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-클로로벤조에이트를 화합물 4, 단계 1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 14.08과 (2-클로로-4-(메톡시카보닐)페닐)보론산으로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.59-7.32 (m, 8H), 5.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); LCMS 487.4 [M+H]+.
단계 2: 4-(1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)-1 H -인다졸-5-일)-3-클로로벤조산
4-(1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-클로로벤조에이트(550 mg, 1.13 mmol)와 메탄올(5 mL)과 THF(10 mL)와 NaOH(2 N, 3 mL, 6.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 물(50 mL)과 1 N HCl(6 mL)과 EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 4-(1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-클로로벤조산(225 mg)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.71-7.59 (m, 3H), 7.58-7.30 (m, 8H), 5.36 (s, 2H); LCMS 473.1 [M+H]+.
단계 3: 3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)벤조산
3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)벤조산을 화합물 2, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-클로로벤조산으로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.39 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.23 (td, J = 3.3, 8.3 Hz, 1H); LCMS 382.9 [M+H]+.
화합물 13
3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)벤즈아미드
HATU(80 mg, 0.22 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 화합물 12, 단계 2(80 mg, 0.17 mmol)와 DIEA(0.20 mL, 1.15 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 염화암모늄(50 mg, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응을 40분 동안 교반하고, 희석하고(20 mL EtOAc), 세정하고(20 mL 물 및 이어서 20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 이어서 농축하였다. 잔류물을 THF(5.0 mL) 중에 용해시켰다. 10% Pd/C(30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 100분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 5 mL의 THF로 세정하고, 여과물을 농축하고, 전치 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)벤즈아미드(35 mg, 53%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.40 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.23 (td, J = 3.4, 8.3 Hz, 1H); LCMS: 381.9 [M+H]+.
화합물 14
5-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)- N,N -디메틸-1 H -인다졸-3-카복스아미드
단계 1: 메틸 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸-3-카복실레이트
Pd(PPh3)4(76 mg, 0.066 mmol)를 N2 하에 DME(6 mL)와 H2O(3 mL) 중의 중간체 14.09(500 mg, 1.32 mmol)와 (3-클로로-4-메톡시페닐)보론산(295 mg, 1.58 mmol)과 Cs2CO3(859 mg, 2.64 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 물(20 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3Х15 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트(550 mg, 85%, 약 90% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.33 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1 H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 9H); LCMS: 441.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸-3-카복실산
메틸 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트(550 mg, 1.12 mmol)와 LiOH·H2O(131 mg, 3.12 mmol)와 THF(10 mL)와 MeOH(5 mL)와 H2O(5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. pH를 1 N HCl에 의해 pH=2로 조절하고, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 얼음 냉각된 물(5 mL)로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-카복실산(320 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); LCMS: 427.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)- N,N -디메 틸- 1 H -인다졸-3-카복스아미드
5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-카복실산(140 mg, 0.328 mmol)과 디메틸아민 하이드로클로라이드(40 mg, 0.49 mmol)와 HATU(150 mg, 0.39 mmol)와 DIPEA(127 mg, 0.98 mmol)와 DCM(2 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물(10 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3Х10 mL DCM). 합친 유기층을 세정하고(10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N,N-디메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드(75 mg, 50%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 3.98 (d, 6H), 3.49 (s, 3H), 3.26 (s, 3H); LCMS: 454.2 [M+H]+.
단계 4: 5-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)- N,N -디메틸-1 H -인다졸-3-카복스아미드
보론 트리브로마이드(111 μL 1.16 mmol)를 -78℃에서 5-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-N,N-디메틸-인다졸-3-카복스아미드(75 mg, 0.17 mmol)와 DCM(5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, MeOH(10 mL)를 천천히 첨가하여 켄칭하고, 포화 NaHCO3(20 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3Х20 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC[물(0.04% HCl)/MeCN]에 의해 정제하여 5-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-(4-플루오로-3-하이드록시-페닐)-N,N-디메틸-인다졸-3-카복스아미드(24 mg, 34%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.45 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 2H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (s, 3H); LCMS: 426.1 [M+H]+.
화합물 15
3-(4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)페녹시)프로파노산
Pd2(dba)3(103 mg, 0.113 mmol)을 N2 하에 3-(4-브로모페녹시)프로파노산(332 mg, 1.36 mmol)과 중간체 19.01(400 mg)과 Xphos(108 mg, 0.23 mmol)와 Cs2CO3(1.10 g, 3.39 mmol)과 물(3 mL)과 디옥산(9 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 물(20 mL) 중에 부었다. pH를 1 N HCl에 의해 pH 약 5로 조절하고, 혼합물을 추출하였다(3Х20 mL EtOAc). 합친 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(80% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하고, 이어서 실온에서 DCM(2 mL)와 n-헥산(5 mL)의 혼합물 중에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 얼음 냉각된 n-헥산(2 mL)로 세정하여 3-(4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)페녹시)프로파노산(67 mg, 14%)을 연분홍색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.39 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.72 (t, 2H); LCMS: 391.1 [M-H]-.
화합물 16
6-(1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)- 1 H -인다졸-5-일)피리딘-3-올
단계 1: 1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-(5-메톡시메톡시)피리딘-2-일)-1 H -인다졸
수성 Na2CO3(2 M, 0.72 mL, 1.44 mmol)과 Pd(PPh3)4(28 mg, 0.02 mol)를 N2 하에 EtOH(1 mL)와 톨루엔(4 mL) 중의 중간체 19(200 mg, 0.48 mmol)와 2-브로모-5-(메톡시메톡시)피리딘(158 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 세 번의 진공/N2 주기로 탈기시키고, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(10 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×20 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(2×10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-(5-메톡시메톡시)피리딘-2-일)-1H-인다졸(160 mg, 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.31(s, 2H), 3.47 (s, 3H),3.43 (s, 3H); LCMS: 428.2 [M+H]+.
단계 2: 6-(1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)피리딘-3-올
수성 HCl(3 M, 1.40 mL, 4.2 mmol)을 MeOH(0.5 mL)와 THF(0.5 mL) 중의 1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-(5-메톡시메톡시)피리딘-2-일)-1H-인다졸(140 mg, 0.33 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 수성 포화 NaHCO3을 첨가하여 pH를 약 8로 조절하고, 혼합물을 추출하였다(3×40 mL EtOAc). 합친 유기상을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 미정제 생성물을 추가로 전치 HPLC[물(0.04% NH3·H2O+10 mM NH4HCO3)-MeCN]에 의해 정제하여 6-(1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-올(29 mg, 26%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.93 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.43-8.44 (m, 2H), 8.18-8.24 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H); LCMS: 340.1 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 16에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 17
5-(5-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-1-일)피리딘-3-올
단계 1: 5-(5-(3-클로로-4-((테트라하이드로-2 H -피란-2-일)옥시)페닐)-1 H -인다졸-3-일)피리딘-3-올
중간체 12(101 mg, 0.31 mmol)와 5-아이오도피리딘-3-올(103 mg, 0.47 mmol)과 CuI(11 mg, 0.06 mmol)와 K2CO3(89 mg, 0.64 mmol)과 L-프롤린(14 mg, 0.12 mmol)과 DMSO(2 mL)의 혼합물을 세 번의 진공/N2 주기로 탈기시키고, 100℃에서 밤새 교반하고, 110℃에서 추가의 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 희석하였다(20 mL EtOAc 및 20 mL 물). 유기층을 세정하고(20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 20 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(5-(3-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-3-일)피리딘-3-올(35 mg, 27%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.71-1.46 (m, 3H); LCMS: 422.0 [M+H]+.
단계 2: 5-(5-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-1-일)피리딘-3-올
수성 염산(0.20 mL, 0.20 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL)과 THF(1 mL) 중의 5-(5-(3-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-3-일)피리딘-3-올(33 mg, 0.08 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응을 75분 동안 교반하고, 이어서 희석하였다(20 mL EtOAc 및 20 mL 물). 유기층을 세정하고(2Х20 mL 포화 NaHCO3 및 이어서 20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서 전치 HPLC(0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 16 내지 26% CH3CN)에 의해 정제하여 5-(5-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-1-일)피리딘-3-올(20 mg, 75%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.44 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.7, 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H); LCMS: 337.9 [M+H]+.
화합물 18
5-(5-(4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-플루오로-1 H -인다졸-1-일)-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀
톨루엔(1.0 mL) 중의 중간체 11.03(20 mg, 0.082 mmol)과 5-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀(25 mg, 0.10 mmol)과 K3PO4(43 mg, 0.20 mmol)와 CuI(3.1 mg, 0.016 mmol)와 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.010 mL, 0.065 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기물을 브라인으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC에 의해 정제하여 5-(5-(4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀(1.0 mg, 2.6%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.5, 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 5.86 (br s, 1H), 2.44 (br s, 2H), 2.03 (br d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H); LCMS 423.2 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 18에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 19
5-(6-클로로-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸-1-일)-2-플루오로-(트리플루오로메틸)페놀
톨루엔(4 mL) 중의 중간체 13(195 mg, 0.62 mmol)과 5-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀(193 mg, 0.74 mmol)과 K3PO4(329 mg, 1.55 mmol)와 CuI(24 mg, 0.12 mmol)와 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.08 mL, 0.50 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 물로 희석하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기물을 브라인으로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 농축하고, 이어서 전치 HPLC(0.1% TFA를 갖는 수 중 20 내지 60% CH3CN)에 의해 정제하였다. 분획을 합치고, EtOAc로 희석하고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액 및 이후 브라인으로 세정하였다. 유기물을 건조하고(MgSO4), 농축하여 5-(6-클로로-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-플루오로-(트리플루오로메틸)페놀(60 mg, 19%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.15 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.5, 5.0 Hz, 1H), 3.37-3.29 (m, 4H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.98 (s, 3H); LCMS 492.9 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 19에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 20
2-플루오로-5-(5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸-1-일)페놀
단계 1: 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸
Pd2(dba)3(71 mg, 0.077 mmol)과 DavePhos(37 mg, 0.093 mmol)를 N2 하에 중간체 14(500 mg, 1.56 mmol)와 1-(메틸설포닐)피페라진(307 mg, 1.87 mmol)과 Cs2CO3(761 mg, 2.34 mmol)과 디옥산(8 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 세 번의 진공/N2 주기로 탈기시키고, 90℃에서 밤새 가열하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20 내지 50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1H-인다졸(490 mg, 77%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.22 (s, 1H), 7.77-7.75 (m,1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.30-3.29 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 4H), 2.94 (s, 3H); LCMS: 405.2 [M+H]+.
단계 2: 2-플루오로-5-(5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸-1-일)페놀
보론 트리브로마이드(929 mg, 3.71 mmol)를 -78℃에서 DCM(3 mL) 중의 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1H-인다졸(300 mg, 0.74 mmol) 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(3 mL)을 0℃에서 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 포화 NaHCO3(약 20 mL)을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 추출하였다(3×10 mL DCM). 합친 유기층을 세정하고(2×10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC[물(0.04% NH3·H2O+10 mM NH4HCO3)-MeCN]에 의해 정제하여 2-플루오로-5-(5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1H-인다졸-1-일)페놀(79 mg, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.13-7.11 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 8H), 2.94 (s, 3H); LCMS: 391.1 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 20에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 21
2,3-디플루오로-5-(5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸-1-일)페놀
단계 1: 1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸
Pd2(dba)3(26 mg, 0.028 mmol)을 실온에서 중간체 18(300 mg, 0.57 mmol)과 1-메틸설포닐피페라진(187 mg, 1.14 mmol)과 RuPhos(27 mg, 0.057 mmol)와 NaO t Bu(219 mg, 2.28 mmol)와 톨루엔(3 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 세 번의 진공/N2 주기로 탈기시키고, 100℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O(20 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×20 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(100 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1H-인다졸(250 mg, 97%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 8H), 2.94 (s, 3H); LCMS: 453.2 [M+H]+.
단계 2: 2,3-디플루오로-5-(5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸-1-일)페놀
수성 염산(3 M, 2.8 mL, 8.4 mmol)을 N2 하에 실온에서 1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1H-인다졸(250 mg, 0.55 mmol)과 MeOH(0.5 mL)와 THF(5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하고, NaHCO3(10 mL) 중에 천천히 붓고, 이어서 추출하였다(3×20 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(10 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 미정제 생성물을 전치 HPLC[물(0.04% HCl)/CH3CN]에 의해 정제하여 2,3-디플루오로-5-(5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1H-인다졸-1-일)페놀(192 mg, 85%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.93 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 8H), 2.95 (s, 3H); LCMS: 409.1 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 21에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 22
5-(5-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-1 H -인다졸-1-일)-2-플루오로페놀
중간체 14.08(0.25 g, 0.63 mmol)과 3-클로로-4-메톡시페닐아민(0.20 g, 1.26 mmol)과 Pd2(dba)3(0.030 g, 0.033 mmol)과 BINAP(0.041 g, 0.066 mmol)와 톨루엔(3 mL)과 NaO t Bu(0.96 mL, 1.93 mmol)의 혼합물을 110℃에서 90분 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 희석하고(20 mL EtOAc), 세정하고(20 mL 물 및 이어서 20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-아민을 오렌지색 검(orange gum)으로서 제공하였다. 중간체를 THF(5 mL) 중에 용해시켰다. Pd/C(10%, 0.035 g)를 첨가하였다. 반응을 수소 풍선 하에 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 10 mL THF로 세정하였다. 여과물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(5-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인다졸-1-일)-2-플루오로페놀(18 mg, 73%)을 베이지색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.34 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 3H), 3.80 (s, 3H); LCMS 384.0 [M+H]+.
화합물 23
2-클로로-4-((1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)아미노)페놀
2-클로로-4-((1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)아미노)페놀을 화합물 4, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 22로부터 합성하였다. 유의 사항: 보론 트리브로마이드를 0℃에서 첨가하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.32 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08-7.72 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H); LCMS 370.0 [M+H]+.
화합물 24
1-(4-((1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)옥시)피페리딘-1-일)에탄-1-온
단계 1: 5-(5-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)- 1 H -인다졸-1-일)-2,3-디플루오로페닐 아세테이트
아세트산 무수물(29 mg, 0.29 mmol)을 0℃에서 중간체 28.01(110 mg, 0.32 mmol)과 Et3N(133 μL, 0.96 mmol)과 DCM(1 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 추출하였다(3Х10 mL DCM). 합친 유기층을 세정하고(20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하여 5-(5-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-1H-인다졸-1-일)-2,3-디플루오로페닐 아세테이트(200 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 430.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-((1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)- 1 H -인다졸-5-일)옥시)피페리딘-1-일)에탄-1-온
LiOH·H2O(59 mg, 1.40 mmol)를 5-(5-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-1H-인다졸-1-일)-2,3-디플루오로페닐 아세테이트(200 mg, 0.47 mmol)와 THF(1 mL)와 H2O(0.3 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 이어서 전치 HPLC[물(0.04% HCl)-ACN]에 의해 정제하여 1-(4-((1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)옥시)피페리딘-1-일)에탄-1-온(28 mg, 15%)을 백색 고체로서 제공하였다. 유의 사항: 전치 HPLC 정제 전에, 샘플의 pH를 1 M HCl에 의해 pH 약 3으로 조절하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29-7.14 (m, 3H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.02 (s, 5H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H); LCMS: 388.1 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 24에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 25
2,3-디플루오로-5-(5-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)옥시)-1 H -인다졸-1-일)페놀
단계 1: 5-(아제티딘-3-일옥시)-1-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-4,5-디플루오로페닐)-1 H -인다졸
이미다졸(64 mg, 0.94 mmol)과 DIPEA(367 mg, 2.84 mmol)를 DCM(8 mL) 중의 중간체 28(유리 염기, 300 mg, 0.94 mmol)과 TBSCl(214 mg, 1.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물(30 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×35 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(2×30 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하여 5-(아제티딘-3-일옥시)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,5-디플루오로페닐)-1H-인다졸(280 mg)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: 432.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-4,5-디플루오로페닐)-5-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)옥시)-1 H -인다졸
메탄설포닐 클로라이드(83 mg, 0.72 mmol)를 0℃에서 DCM(6 mL) 중의 5-(아제티딘-3-일옥시)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,5-디플루오로페닐)-1H-인다졸(260 mg, 0.60 mmol)과 Et3N(183 mg, 1.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물(30 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×35 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(2×30 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하여 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,5-디플루오로페닐)-5-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)옥시)-1H-인다졸(240 mg)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: 510.2 [M+H]+.
단계 3: 2,3-디플루오로-5-(5-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)옥시)-1 H -인다졸-1-일)페놀
수산화리튬 일수화물(59 mg, 1.41 mmol)을 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,5-디플루오로페닐)-5-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)옥시)-1H-인다졸(240 mg, 0.47 mmol)과 THF(4 mL)와 H2O(2 mL)와 MeOH(1 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 M HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 약 7로 조절하였다. 혼합물을 추출하고(3×35 mL EtOAc), 세정하고(2×30 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC[물(0.1% TFA)-ACN]에 의해 정제하여 2,3-디플루오로-5-(5-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)옥시)-1H-인다졸-1-일)페놀(143 mg, 76%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.37-7.14 (m, 3H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.08 (s, 3H); LCMS: 396.0 [M+H]+.
하기 화합물을 다음 순서를 사용하여 중간체 28.01로부터 합성하였다: 화합물 25, 단계 2(1 당량의 MsCl, TEA, DCM, 0℃ 내지 rt, 0.5h), 화합물 25, 단계 2(2 당량의 MsCl, TEA, DCM, 0℃ 내지 rt, 0.5h), 및 이어서 화합물 25, 단계 3(LiOH·H2O, THF/H2O (3:1), rt, 2h).
화합물 26
1-(4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
단계 1: 1-(4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1 H -인다졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
아세틸 클로라이드(160 μL, 2.21 mmol)를 실온에서 중간체 26(400 mg, 1.11 mmol)과 피리딘(900 μL, 11.1 mmol)과 DCM(2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(100 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(250 mg, 61%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.99-3.90 (m, 4H), 3.16 (t, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.85 (t, 2H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H); LCMS: 368.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
보론 트리브로마이드(330 μL, 3.40 mmol)를 시린지를 통해 -78℃에서 DCM(5 mL) 중의 1-(4-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(250 mg, 0.68 mmol) 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, MeOH(10 mL)로 천천히 켄칭하고, 0.5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(20 mL)으로 희석하고, 이어서 추출하였다(3×20 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(4-(1-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(14 mg, 57%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.66 (dq, 1H), 1.50 (dq, 1H); LCMS: 352.1 [M-H]-.
하기 화합물을 화합물 26에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
화합물 27
2,3-디플루오로-5-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1 H -인다졸-1-일)페놀
2,3-디플루오로-5-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-인다졸-1-일)페놀을 다음 순서를 사용하여 중간체 18과 1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로부터 합성하였다: 화합물 21, 단계 1(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, 3 M K3PO4, THF, 80℃, 4h), 중간체 26(단계 2), 및 이어서 탈보호(TFA, DCM, rt, 1h). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 3H), 1.93 (d, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H); LCMS: 408.1 [M+H]+.
하기 화합물을 다음 순서를 사용하여 중간체 18.05와 1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로부터 합성하였다: 화합물 21, 단계 1(Pd(dppf)Cl2, K3PO4, THF, H2O, 70℃, 밤새), 수소화(PtO2, EtOAc, H2, rt, 2h), 및 이어서 탈보호(TFA, DCM, rt, 0.5h).
화합물 28
4-(1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카복실산
단계 1: 메틸-4-(1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)피페리딘-4-카복실레이트 TFA 염
TFA(4.2 mL, 56.4 mmol)와 DCM(10 mL) 중의 중간체 29(500 mg, 0.94 mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여 메틸-4-(1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-4-카복실레이트 TFA 염(470 mg)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: 388.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸-4-(1-(3,4-디플루오로-5-((메틸설포닐)옥시)페닐)-1 H -인다졸-5-일)-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드(220 μL, 2.81 mmol)를 0℃에서 메틸-4-(1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)피페리딘-4-카복실레이트 TFA 염(470 mg, 0.94 mmol)과 트리에틸아민(1.3 mL, 9.37 mmol)과 DCM(5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(50 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸-4-(1-(3,4-디플루오로-5-((메틸설포닐)옥시)페닐)-1H-인다졸-5-일)-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카복실레이트(250 mg, 49%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (d, 1H), 8.02-7.87 (m, 3H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 3.65-3.60 (m, 6H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 5H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H); LCMS: 544.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카복실산
메틸-4-(1-(3,4-디플루오로-5-((메틸설포닐)옥시)페닐)-1H-인다졸-5-일)-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카복실레이트(250 mg, 0.46 mmol)와 LiOH·H2O(193 mg, 4.60 mmol)와 THF(10 mL)와 MeOH(5 mL)와 H2O(5 mL)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. HCl(1 M)을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 약 5로 조절하였다. 혼합물을 H2O(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(50 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC[물(0.04% HCl)/CH3CN]에 의해 정제하여 4-(1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카복실산(65 mg, 31%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.84 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.53 (d, 2H), 2.98-2.82 (m, 5H), 2.61 (d, 2H), 1.97 (t, 2H); LCMS: 452.0 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 28에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체로부터 합성하였다.
화합물 29
4-(1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1 H -인다졸-5-일)- N -메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카복스아미드
화합물 28(150 mg, 0.33 mmol)과 메탄아민(67 mg, 0.10 mmol, HCl)과 HATU(164 mg, 0.432 mmol)와 DIEA(350 μL, 199 mmol)와 DMF(10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O(50 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×50 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(50 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC[물(0.04% HCl)/CH3CN]에 의해 정제하여 4-(1-(3,4-디플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-인다졸-5-일)-N-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카복스아미드(50 mg, 32%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.64 (d, 2H), 2.54 (d, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H); LCMS: 465.0 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 29에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 28로부터 합성하였다.
화합물 30
2,3-디플루오로-5-(5-(피페리딘-1-일설포닐)-1 H -인다졸-1-일)페놀
단계 1: 5-(피페리딘-1-일설포닐)-1 H -인다졸
피페리딘(322 mg, 3.79 mmol)을 DCM(15 mL) 중의 1H-인다졸-5-설포닐 클로라이드(1.00 g, 1.89 mmol, 40% 순도)와 Et3N(1.6 mL, 11.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축하고, 이어서 전치 TLC(석유 에테르/EtOAc = 4/1)에 의해 정제하여 5-(피페리딘-1-일설포닐)-1H-인다졸(365 mg, 73%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.67 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 2.87 (t, 4H), 1.54 (br s, 4H), 1.38-1.30 (m, 2H); LCMS: 266.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-(피페리딘-1-일설포닐)- 1 H -인다졸
5-(피페리딘-1-일설포닐)-1H-인다졸(215 mg, 0.81 mmol)과 중간체 2(471 mg, 1.26 mmol, 80% 순도)와 Cu(OAc)2(228 mg, 1.26 mmol)와 디에틸아민(593 mg, 8.10 mmol)과 THF(4 mL)의 혼합물을 탈기시키고, 산소로 세 차례 퍼지하고, 산소 분위기 하에 14시간 동안 교반하고, 농축 NH4OH(5 ml) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(3×10 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(5 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 TLC(석유 에테르/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-(피페리딘-1-일설포닐)-1H-인다졸(65 mg, 18%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.47-3.45 (m, 3H), 2.91 (t, 4H), 1.55 (br s, 4H), 1.33 (br s, 2H); LCMS: 438.1 [M+H]+.
단계 3: 2,3-디플루오로-5-(5-(피페리딘-1-일설포닐)-1 H -인다졸-1-일)페놀
트리플루오로아세트산(0.5 ml, 6.8 mmol)을 1-(3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)페닐)-5-(피페리딘-1-일설포닐)-1H-인다졸(65 mg, 0.15 mmol)과 DCM(1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 추출하였다(3×50 mL EtOAc). 합친 유기층을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(20 내지 50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2,3-디플루오로-5-(5-(피페리딘-1-일설포닐)-1H-인다졸-1-일)페놀(14 mg, 24%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.04 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 4H), 1.54 (d, 4H), 1.34 (d, 2H); LCMS: 394.0 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 30에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 1H-인다졸-5-설포닐 클로라이드와 모르폴린으로부터 합성하였다.
화합물 31
6-(5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
단계 1: 1-(6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸
DMA(5 mL) 중의 중간체 13.61(700 mg, 2.50 mmol)과 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(809 mg, 3.75 mmol)과 Cs2CO3(3.25 g, 9.99 mmol)의 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O(20 mL)로 희석하고, 이어서 추출하였다(2×20 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2 내지 100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1H-인다졸과 2-(6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-2H-인다졸의 1.5:1 혼합물(800 mg)을 녹색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.42-8.51 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 3.30 (s, 8H), 2.95 (s, 3H); LCMS: 460.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1 H -인다졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
1-(6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1H-인다졸과 2-(6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-2H-인다졸의 1.5:1 혼합물(400 mg)과 KOH(122 mg, 2.17 mmol)와 t-BuOH(4 mL)의 용액을 90℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O(20 mL) 중에 붓고, 이어서 추출하였다(2×20 mL EtOAc). 합친 유기층을 세정하고(20 mL 브라인), 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC[물(0.04% HCl)-MeCN]에 의해 정제하여 6-(5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1H-인다졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(25 mg, 13%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.27 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 3.29-3.23 (m, 8H), 2.95 (s, 3H); LCMS: 442.0 [M+H]+.
하기 화합물을 화합물 31에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 13.61로부터 합성하였다.
실시예 A-1: 비경구 약학적 조성물
주사(피하, 정맥내)에 의해 투여하기에 적합한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 1 내지 1000 mg의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 멸균수 중에 용해시키고, 이어서 10 mL의 0.9% 멸균 식염수와 혼합한다. 적합한 완충액뿐만 아니라 pH를 조절하기 위한 선택적 산 또는 염기를 선택적으로 첨가한다. 혼합물을 주사에 의해 투여하기에 적합한 투약 단위 형태 내로 혼입시킨다.
실시예 A-2: 경구 용액
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 충분한 양의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 물에 첨가하여(선택적으로 안정화제(들), 선택적 완충액(들), 및 맛 차폐 부형제(taste masking excipient))와 함께) 20 mg/mL의 용액을 제공한다.
실시예 A-3: 경구 정제
중량 기준 20 내지 50%의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 중량 기준 20 내지 50%의 미세결정질 셀룰로스와 중량 기준 1 내지 10%의 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스와 중량 기준 1 내지 10%의 마그네슘 스테아레이트 또는 기타 적절한 부형제를 혼합하여 정제를 제조한다. 정제는 직접 압출에 의해 제조한다. 압축된 정제의 총 중량은 100 내지 500 mg으로 유지한다.
실시예 A-4: 경구 캡슐
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 10 내지 500 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 전분 또는 기타 적합한 분말 배합물과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투약 단위 내로 혼입시킨다.
또 다른 실시형태에서, 10 내지 500 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 크기 4 캡슐 또는 크기 1 캡슐(하이프로멜로즈 또는 경질 젤라틴) 내에 넣고, 캡슐을 폐쇄한다.
실시예 A-5: 국소용 겔 조성물
약학적 국소용 겔 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하이드록시프로필 셀룰로스, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트, 및 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 이어서, 수득된 겔 혼합물을 국소용 투여에 적한한 용기, 예컨대 튜브 내에 혼입시킨다.
실시예 B-1: HSD17b13 NAD(P)H-Glo 생화학 검정
재료
재조합 인간 HSD17B13 효소. 기질: 에스트라디올(Sigma β-에스트라디올 E8875), DMSO 중의 100 mM. 공인자: NAD+ 등급 I 유리산(Sigma 10127965001), H2O 중의 20 mM. 검정 완충액 최종 농도: 0.002% Tween-20과 0.02% BSA를 갖는 20 mM Tris pH 7.4. 검정은 384 웰 고체 하부판(Corning 3570) 내에서 수행하였다. 효소 활성은 NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템(Promega G9062)에 의해 검출하였다.
화합물
억제제 화합물을 DMSO 중에 연속적으로 희석하고, 이어서 1% DMSO로 구성된 10X 농도로 검정 완충액 중에 추가로 희석하였다.
절차
HSD17b13 효소를 효소 로트(enzyme lot)의 특정 활성을 기준으로 소기의 효소 농도로 1X 검정 완충액 중에 희석하였다. 20 uL의 희석된 효소를 2.5 uL의 10X 억제제 용액과 함께 각각의 웰에 첨가하였다. 검정판을 실온에서 20분 동안 인큐베이션하고, 이어서 2.5 uL의 10X 기질/공인자 혼합물을 50 uM 에스트라디올과 1 mM NAD+의 최종 농도를 위해 각각의 웰에 첨가하였다. 검정판을 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템 시약을 제조업체의 규격에 따라 제조하고, 25 uL를 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 후, 발광을 측정하였다.
본원에 개시된 예시적 화합물에 대한 대표적 데이터가 표 2에 제시되어 있다.
실시예 B-2: HSD17b1 NAD(P)H-Glo 생화학 검정
재료
재조합 인간 HSD17B1 효소. 기질: 테스토스테론(Sigma T1500), DMSO 중의 100 mM. 공인자: NADP 이나트륨 염(Sigma 10128031001), H2O 중의 20 mM. 검정 완충액 최종 농도: 0.002% Tween-20과 0.02% BSA를 갖는 20 mM Tris pH 7.4. 검정은 384 웰 고체 하부판(Corning 3570) 내에서 수행하였다. 효소 활성은 NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템(Promega G9062)에 의해 검출하였다.
화합물
억제제 화합물을 DMSO 중에 연속적으로 희석하고, 이어서 1% DMSO로 구성된 10X 농도로 검정 완충액 중에 추가로 희석하였다.
절차
HSD17b1 효소를 효소 로트의 특정 활성을 기준으로 소기의 효소 농도로 1X 검정 완충액 중에 희석하였다. 20 uL의 희석된 효소를 2.5 uL의 10X 억제제 용액과 함께 각각의 웰에 첨가하였다. 검정판을 실온에서 20분 동안 인큐베이션하고, 이어서 2.5 uL의 10X 기질/공인자 혼합물을 50 uM 테스토스테론과 1 mM NADP의 최종 농도를 위해 각각의 웰에 첨가하였다. 검정판을 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템 시약을 제조업체의 규격에 따라 제조하고, 25 uL를 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 후, 발광을 측정하였다.
실시예 B-3: HSD17b2 NAD(P)H-Glo 생화학 검정
재료 및 장비
재조합 인간 HSD17B2 효소. 기질: 에스트라디올(Sigma β-에스트라디올 E8875), DMSO 중의 2 mM. 공인자: NAD+ 등급 I 유리산(Sigma 10127965001), H2O 중의 20 mM. 검정 완충액 최종 농도: 0.002% Tween-20과 0.02% BSA를 갖는 20 mM Tris pH 7.4. 검정은 384 웰 고체 하부판(Corning 3570) 내에서 수행하였다. 효소 활성은 NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템(Promega G9062)에 의해 검출하였다.
화합물
억제제 화합물을 DMSO 중에 연속적으로 희석하고, 이어서 검정 완충액 중에 1% DMSO로 구성된 10X 농도로 추가로 희석하였다.
절차
HSD17b2 효소를 효소 로트의 특정 활성을 기준으로 소기의 효소 농도로 1X 검정 완충액 중에 희석하였다. 20 uL의 희석된 효소를 2.5 uL의 10X 억제제 용액과 함께 각각의 웰에 첨가하였다. 검정판을 실온에서 20분 동안 인큐베이션하고, 이어서 2.5 uL의 10X 기질/공인자 혼합물을 1 uM 에스트라디올과 500 uM NAD+의 최종 농도를 위해 각각의 웰에 첨가하였다. 검정판을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템 시약을 제조업체의 규격에 따라 제조하고, 25 uL를 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 후, 발광을 측정하였다.
실시예 B-4: 시험관 내 HSD17b13 세포 기반 검정
시딩(seeding)
HEK293 세포를 EMEM(ATCC Cat # 30-2003)과 10% FBS(Sigma Cat # F2442)를 갖는 T75 플라스크당 4,000,000개의 세포로 평판 배양(plate)하고, 이어서 5%의 CO2 중에 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다.
형질주입 및 평판 배양
18시간 인큐베이션 후, 배지를 15 mL의 신선한 배지로 대체하였다: 페놀 레드가 없는 EMEM(Quality Biological Cat # 112-212-101), 10% CSS(Sigma Cat # F6765), 및 GlutaMax(Gibco Cat # 35050-061). 폴리프로필렌 튜브에서, 20 ug의 pCMV6 HSD17B13(Origene Cat # RC213132)을 OptiMEM(Life Technologies, Cat # 31985-062) 중에 2 mL로 희석하였다. 60 uL의 형질주입 시약(X-tremeGENE HP Roche, Cat # 06 366 236 001)을 첨가하고, 튜브를 볼텍스(vortex)시키고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 형질주입 시약/DNA 혼합물을 T75 플라스크 내의 세포에 첨가하고, 세포를 5%의 CO2 중에 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 10% CSS를 갖는 EMEM 배지 중에 재현탁시키고, 80,000개의 세포/웰, 10 uL/웰로 96 웰 플레이트 내에 평판 배양하였다 세포를 5%의 CO2 중에 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다.
시험 화합물
화합물을 DMSO 중에 연속적으로 희석하고(1000X 최종 농도), 이어서 20X 최종 농도로 10% CSS를 갖는 EMEM 배지 중에 추가로 희석하였다. 10 uL의 20X 화합물 혼합물을 형질주입된 세포의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 5%의 CO2 중에 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 100 uM 에스트라디올(Sigma cat# E8875)을 갖는 100 uL의 EMEM 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 5%의 CO2 중에 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 배지를 수집하고, LCMS에 의해 에스트라디올 및 에스트론 농도에 대해 시험하였다.
실시예 B-5: 시험관 내 HSD17b11 세포 기반 검정
시딩
HEK293 세포를 EMEM(ATCC Cat # 30-2003)과 10% FBS(Sigma Cat # F2442)를 갖는 T75 플라스크당 4,000,000개의 세포로 평판 배양하고, 이어서 5%의 CO2 중에 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다.
형질주입 및 평판 배양
18시간 인큐베이션 후, 배지를 15 mL의 신선한 배지로 대체하였다: 페놀 레드가 없는 EMEM(Quality Biological Cat # 112-212-101), 10% CSS(Sigma Cat # F6765), 및 GlutaMax(Gibco Cat # 35050-061). 폴리프로필렌 튜브에서, 20 ug의 pCMV6 HSD17B13(Origene Cat # RC213132)을 OptiMEM(Life Technologies, Cat # 31985-062) 중에 2 mL로 희석하였다. 60 uL의 형질주입 시약(X-tremeGENE HP Roche, Cat # 06 366 236 001)을 첨가하고, 튜브를 볼텍스시키고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 형질주입 시약/DNA 혼합물을 T75 플라스크 내의 세포에 첨가하고, 세포를 5%의 CO2 중에 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 다음날, 형질주입된 세포를 10% CSS를 갖는 EMEM 배지 중에 재현탁시키고, 80,000개의 세포/웰, 10 uL/웰로 96 웰 플레이트 내에 배양하였다 세포를 5%의 CO2 중에 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다.
시험 화합물
화합물을 DMSO 중에 연속적으로 희석하고(1000X 최종 농도), 이어서 20X 최종 농도로 10% CSS를 갖는 EMEM 배지 중에 추가로 희석하였다. 10 uL의 20X 화합물 혼합물을 형질주입된 세포의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 5%의 CO2 중에 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 60 uM 에스트라디올(Sigma cat# E8875)을 갖는 100 uL의 EMEM 배지를 첨가하고, 세포를 5%의 CO2 중에 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 배지를 수집하고, LCMS에 의해 에스트라디올 및 에스트론 농도에 대해 시험하였다.
실시예 B-6: NASH 활성도 연구(AMLN 모델)
AMLN 식단(DIO-NASH)(D09100301, Research Diet, USA)(40% 지방(18% 트랜스 지방), 40% 탄수화물(20% 프룩토스), 및 2% 콜레스테롤)을 이용하는 식단-유도에 의해 수컷 C57BL/6 마우스에서 NASH를 유도한다. 동물을 29주 동안 상기 식단으로 유지한다. 26주의 식단 유도 후, 간 생검을 질환 진행(간지방증(hepatosteatosis) 및 섬유증)의 기준선 조직학 평가를 위해 수행하고, 간 섬유증 단계, 지방증 점수, 및 체중에 따라 치료 그룹으로 계층화하고, 랜덤화한다. 생검 3주 후, 마우스를 치료 그룹으로 계층화하고, HSD17B13 억제제를 구강 위관 영양법에 의해 8주 동안 매일 투여한다. 연구의 종료 시, 간 생검을 수행하여 각각 H&E 및 시리어스 레드(Serius Red)로 염색된 조직 영역을 시험하는 것에 의해 간지방증 및 섬유증을 평가한다. 간 내의 총 콜라겐 함량을 콜라겐의 산 가수분해에 의한 하이드록시프롤린 잔류물의 배색 결정에 의해 측정한다. 간의 균질 현탁액 중의 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤 함량을 제조업체의 설명에 따라 상업적 키트(Roche Diagnostics, Germany)로 자동분석기 Cobas C-111을 사용하여 단일 결정으로 측정하였다.
실시예 B-7: CCl 4 섬유증 모델
CCl4를 2주에 한 번 구강 투여하여 C57BL/6 수컷 마우스에서 섬유증을 유도한다. CCl4를 오일 중에 1:4로 제형화하고, 0.5 ul/(마우스 g)의 최종 농도로 구강 투여한다. 섬유증 유도의 2 내지 4주 후에, 본 화합물을 2 내지 8주의 치료 동안 구강 위관 영양법에 의해 매일 투여하는 동시에, CCl4 투여를 지속한다. 연구 종료 시, 간을 포말린 고정하고, 감염 및 섬유증의 병태조직학적 평가를 위해 H&E 또는 시리어스 레드 염색으로 염색한다. 총 콜라겐 함량을 콜라겐의 산 가수분해에 의한 하이드록시프롤린 잔류물의 배색 결정에 의해 측정한다. 콜라겐 유전자 유도를 Col1a1 및 Col3a1 mRNA의 qPCR 분석에 의해 측정한다. 혈청 알라닌 아미노기 전이 효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노기 전이 효소(AST)를 임상적 화학 분석기에 의해 측정한다.
실시예 B-8: 마우스 PK 연구
시험 물품으로서의 본원에 개시된 화합물 중 임의의 하나의 혈장 약동학을 마우스(CD-1, C57BL, 및 식단 유도된 비만 마우스)로의 단일 볼루스 정맥내 및 구강 투여 이후 측정하였다. 시험 물품을 DMSO, PEG400, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)의 비히클 용액 중에 정맥내 투여용으로 제형화하고, 선택된 용량 수준으로 투여한다(예를 들어, 3 mL/kg의 용량 부피). 경구 투여 제형은 적절한 경구 투여 비히클(식물성 오일, PEG400, 솔루톨, 시트레이트 완충액, 또는 카복시메틸 셀룰로스) 중에 제조하고, 선택된 용량 수준으로 5 내지 10 mL/mg의 용량 부피로 투여한다. 혈액 샘플(대략 0.15 mL)을 정맥내 또는 구강 투여 이후 미리 결정된 시간 간격에서 볼주머니 방법(cheek pouch method)에 의해 EDTA 함유 튜브 내로 수집한다. 혈액을 10,000 g로 5분 동안 원심 분리하여 혈장을 단리하고, 분취액을 96-웰 플레이트 내로 옮기고, 분석 전까지 -60℃ 이하에서 저장한다.
DMSO 저장 용액을 농도 범위에서 DMSO로 희석하여 시험 물품의 보정 표준물을 제조한다. DMSO 중의 보정 표준물의 분취액을 나이브 마우스(naive mouse)로부터의 혈장과 합쳐서 혈장 중의 보정 표준물의 최종 농도가 DMSO 중의 보정 표준물보다 10배 더 낮도록 한다. PK 혈장 샘플을 블랭크 DMSO(blank DMSO)와 합쳐서 상기 매트릭스와 필적(match)하도록 한다. 보정 표준물 및 PK 샘플을 분석 내부 표준물을 함유하는 얼음 냉각된 아세토니트릴과 합치고, 1850 g로 4℃에서 30분 동안 원심 분리한다. 상층액 분획을 LC/MS/MS에 의해 분석하고, 보정선에 따라 정량화한다. 약동학 매개변수(곡선 아래 면적(AUC), C최대, T최대, 소실 반감기(T1/2), 청소율(CL), 분포의 정상 상태 부피(Vdss), 및 평균 잔류 시간(MRT))를 마이크로소프트 엑셀(버전 2013)을 사용하여 비-구획 분석을 통해 계산한다.
실시예 B-9: 마우스 CDA-HFD NASH 모델
0.1% 메티오닌과 60% kcal 지방을 갖는 콜린-결핍 식단(Research Diet A06071302)을 4 내지 12주 동안 공급하여 경증 섬유증을 갖는 NASH 표현형을 C57BL/6 마우스에서 유도할 수 있다. 4 내지 6주의 식단 유도 후, 화합물을 4 내지 8주의 치료 동안 구강 위관 영양법에 의해 매일 투여하는 동시에, CDA-HFD 공급을 지속할 수 있다. 연구 종료 시, 간을 포르말린 고정하고, 지방증, 간염, 및 섬유증의 병태조직학적 평가를 위해 H&E 및 시리어스 레드 염색으로 염색할 수 있다. 총 콜라겐 함량을 콜라겐의 산 가수분해에 의한 하이드록시프롤린 잔류물의 배색 결정에 의해 측정한다. 콜라겐 유전자 유도를 Col1a1 및 Col3a1의 qPCR 분석에 의해 측정할 수 있다. 혈청 알라닌 아미노기 전이 효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노기 전이 효소(AST)를 임상적 화학 분석기에 의해 측정한다.

Claims (50)

  1. 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:

    화학식 (I');
    상기 식에서,
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
    Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
    L1은 결합, -O-, -N(R10)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R10)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
    R1은 다음으로부터 선택되고:
    a) C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬, 여기서, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨; 또는
    b) C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴, 여기서, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환됨;
    R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3 및 각각의 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6 및 각각의 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, -C(O)OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -N(R11)(R12), 및 -C(O)OR11로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R13은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환됨.
  2. 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:

    화학식 (II);
    상기 식에서,
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
    Z1, Z2, 및 Z3은 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
    L1은 결합, -O-, 및 -N(R10)-으로부터 선택되고;
    R1은 다음으로부터 선택되고:
    a) C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬, 여기서, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨; 또는
    b) C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴, 여기서, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환됨;
    R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4 및 각각의 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6 및 각각의 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R13은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환됨.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1, X2, 및 X3은 CR3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 CR4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia')의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:

    화학식 (Ia').
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, 및 Z3은 CR5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 CR5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 CR5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 CR5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 CR5이고; Z2 및 Z3은 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 CR5이고; Z1 및 Z3은 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 CR5이고; Z1 및 Z2는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -O-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -N(R10)-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -N(H)-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -N(CH3)-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, C3-8사이클로알킬 및 C2-9헤테로사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되는 C2-9헤테로사이클로알킬이며, 여기서, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은

    또는
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-6알킬, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은


    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은

    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1, 2, 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환된 C3-8사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  26. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되며, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R7로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제26항에 있어서, R1은 1, 2 또는 3개의 R7로 치환된 C1-9헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  28. 제27항에 있어서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 C1-9헤테로아릴이며, 여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴은 1, 2 또는 3개의 R7로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은

    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  30. 제26항에 있어서, R1은 1, 2 또는 3개의 R7로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬 및 -OR10으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 -OR10으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  37. 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
















    또는 .
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 약학적 조성물이 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 진피 투여, 또는 안구 투여에 의해 포유동물에 투여하기 위해 제형화되는, 약학적 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 약학적 조성물이 정제, 알약, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고, 또는 로션의 형태인, 약학적 조성물.
  41. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 간 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  42. 제41항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 알코올성 간 질환 또는 병태인, 방법.
  43. 제41항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 비알코올성 간 질환 또는 병태인, 방법.
  44. 제41항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경변증, 간세포암종, 또는 이들의 조합인, 방법.
  45. 제41항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 원발 쓸개관간경화증, 원발 경화쓸개관염, 쓸개즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 또는 이들의 조합인, 방법.
  46. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, HSD17B13 억제제에 의한 치료로부터 이로울 포유동물의 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 포유동물에서 HSD17B13 억제제에 의한 치료로부터 이로울 포유동물의 질환 또는 병태는 제44항 또는 제45항에 기재된 간 질환 또는 병태인, 방법.
  48. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 하이드록시스테로이드17β-탈수소효소 13(HSD17B13) 활성을 조절하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 조절은 HSD17B13 활성을 억제하는 것을 포함하는, 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 포유동물은 제44항 또는 제45항에 기재된 간 질환 또는 병태를 갖는, 방법.
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