KR20220087537A - C5 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 투여 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 또는 CHAPLE 질환과 같은 C5 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 포젤리맙과 같은 항-C5 항체의 투여 요법을 제공한다.
Description
본 출원은 2019년 10월 25일로 출원된 미국 가출원 US 62/926,213; 2020년 3월 20일자로 출원된 미국 가출원 US 62/992,330; 및 2020년 5월 4일자로 출원된 미국 가출원 US 62/019,533의 이익을 주장하며, 이들의 각각은 그 전문이 모든 목적을 위해 본 출원에 참조로 포함된다.
본 출원의 서열 목록은 "seqlist10673P2"의 파일명, 2020년 3월 20일의 생성 일자 및 165 Kb의 크기를 갖는 ASCII 형식의 서열 목록으로서 전자적으로 제출된다. 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.
본 발명은 길항제 항-C5 항체를 투여하여 C5 관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH)은 만성적이고 진행성이며 생명 위협성이고 희귀 다발성 질환이다. 전형적으로, 혈관내 용혈 (문헌 [Sahin et al., Pesg PNH diagnosis, follow-up and treatment guidelines. Am J Blood Res 2016; 6(2):19-27])을 일으키는 적혈구 (red blood cell: RBC), 및 혈전증의 위험을 증가시키는 백혈구 (white blood cell: WBC)와 혈소판 상의 비조절성 보체 활성화를 특징으로 한다. PNH의 추정 발생률은 연간 백만명 당 1.3건이며, 추정 유병률은 연간 백만명 당 15.9건이다 (문헌 [Preis & Lowrey, Laboratory tests for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol 2014; 89(3):339-41]).
발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH)은 희귀 후천성의 생명 위협성 혈액 질환이다. PNH의 결함성 적혈구는 보체계라고 호칭되는 개인 면역계의 특정 부분에 의한 조기 파괴에 극도로 취약하다. 상기 질환은 적혈구 파괴 (용혈성 빈혈), 혈액 응고 (혈전증), 골수 기능 장애를 특징으로 한다.
CD55 결핍 단백질 소실 장병증 (CD55-deficient protein-losing enteropathy: CD55 결핍 PLE)은 C5 차단으로 치료될 수 있는, 보체 과활성화, 혈관병증성 혈전증, 단백질 소실 장병증 (CHAPLE 질환)으로도 또한 지칭되는 희귀 질환이다 (문헌 [Kurolap et al., Loss of CD55 in Eculizumab-Responsive Protein-Losing Enteropathy. N Engl J Med., 377(1):87-89 (2017)]; [Ozen et al., CD55 Deficiency and Protein-Losing Enteropathy. N Engl J Med., 377(15):1499-500 (2017)]). CD55 결핍 PLE/CHAPLE 질환은 CD55 유전자의 이중 대립 유전자 기능 상실 돌연변이에 기인한다. CD55의 부재는 보체계의 과활성화를 유발하여 아나필라톡신 및 막 공격 복합체를 비롯한 다양한 보체 생성물의 생성을 초래한다. CD55 결핍 PLE에서, 모든 조직에서의 CD55 발현의 고립된 생식 계열 손실은 PLE를 유발하는 원발성 장 림프관 확장증으로서 위장관에서 나타난다. 대부분의 환자는 출혈성 설사, 구토 및 복통을 비롯한 조기 발병 GI 증상으로 고통 받으며, 간헐적으로 부분 또는 완전 장 폐쇄 및 장 부전을 발생시킨다.
에쿨리주맙은 MAC - C5b-9의 형성을 차단하여 보체 매개성 혈관내 용혈로부터 PNH RBC를 보호하는 C5에 대해 지시된 항체이다. 그러나, 모든 환자가 최적의 치료학적 이득을 얻는 것은 아니다. 예를 들어, 환자 중 25%는 빈도가 덜하지만 반복적인 수혈을 여전히 필요로 한다. 에쿨리주맙 요법 환자 중 최대 20%는 C5의 불완전 억제에 따른 돌발 용혈로 인해 용량 또는 용량 빈도의 상당한 증가를 필요로 한다 (문헌 [Nakayama et al., Eculizumab Dosing Intervals Longer than 17 Days May Be Associated with Greater Risk of Breakthrough Hemolysis in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Biol Pharm Bull 2016; 39(2):285-8]; [Hill et al., Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2013; 121(25):4985-96]; [Peffault de Latour et al., Assessing complement blockade in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving eculizumab. Blood 2015; 125(5):775-83]). 또한, 정맥내 (IV) 주입에 의한 2주 마다 (Q2W) 에쿨리주맙 투여는 환자에 대한 부담으로서 기술된다. 라불리주맙도 또한 PNH와 같은 질환을 치료하기 위한 항-C5 항체이다.
그러나, 라불리주맙을 사용하는 일부 환자는 여전히 약간의 돌발 용혈을 경험한다. 또한, IV 투여된 라불리주맙은 (원래 미국 FDA에 의해 승인된 바와 같이) 피하 (SC) 자가 투여의 상당한 편의성 및 감소된 부담을 제공하지 않는다. 피하 라불리주맙 투여 요법은 10분 동안 2회의 개별 주사로 7 ml의 주사를 필요로 한다. Alexion: 투자자의 날 (슬라이드 덱), 2019년 3월 20일.
발명의 개요
본 발명은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918) 또는 이의 약제학적 제형을 C5 관련 질환 (예를 들어, PNH, aHUS, MG 또는 CHAPLE)을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg의 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 정맥내로; 및 임의로, 1회 이상의 용량의 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 또는 이의 약제학적 제형을 피하로 상기 대상체의 체내에 도입하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 대상체 (예를 들어, 사람)에게 투여하기 위한 투여 요법을 제공하며, 상기 투여 요법은 (i) 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg의 상기 항-C5 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV), 이어서 (ii) 1회 이상의 용량의 약 800 mg의 상기 항-C5 항원 결합 단백질을 피하로 (SC) (예를 들어, 제1 투여 후 약 7일부터 매주 투여); 또는 (a) 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg의 상기 항-C5 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV), 이어서 (b) 체중 (body weight: BW) < 10 kg의 경우, 125 mg, BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우, 200 mg, BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우, 350 mg, BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우, 500 mg, 및 BW ≥60 kg의 경우, 800 mg과 같이 체중을 기준으로 1회 이상의 피하 용량 (예를 들어, 제1 투여 후 약 7일부터 매주 투여)을 상기 대상체의 체내로 도입하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 피하 용량은 주 1회 (매주, q1w 또는 qw) 투여된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 매주 용량은 직전 투여 후 약 7일, 7일 (±1일), 7일 (±2일) 또는 7일 (±3일) 마다 투여된다. 예를 들어, 초기 용량이 1 일차에 제공되는 경우, 다음 매주 용량은 약 8 일차에 및 이후 약 7일 마다 제공된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 대상체는 C5 관련 질환 (예를 들어, PNH, CHAPLE, aHUS 또는 MG)을 앓고 있다.
본 발명은 본 출원에서 제시된 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질, 예를 들어, REGN3918을 대상체에게 상기 항원 결합 단백질의 치료학적 유효량으로 투여함으로써 대상체에서 CHAPLE 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 대상체 (예를 들어, 사람 대상체)에서 C5 관련 질환을 치료 또는 예방하거나 C5 보체 활성을 (예를 들어, CH50 검정, 예를 들어, 양 적혈구의 용해를 측정하는 CH50 검정에 의해 측정될 때, 약 99 또는 100%까지) 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 본 출원에서 논의된 투여 요법에 의해 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5 관련 질환은 성인 호흡 곤란 증후군; 노인성 황반 변성 (age-related macular degeneration: AMD); 알러지; 알포트 증후군; 알츠하이머병; 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis: ALS); 항인지질 증후군 (antiphospholipid syndrome: APS); 천식; 죽상 동맥 경화증; 비정형 용혈성 요독 증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome: aHUS); 자가 면역 질환; 자가 면역 용혈성 빈혈 (autoimmune hemolytic anemia: AIHA); 풍선 혈관 성형술; 기관지 수축; 수포성 유사 천포창; 화상; C3 사구체병증; 모세 혈관 누출 증후군; 심혈관 장애; 파국적 항인지질 증후군 (catastrophic antiphospholipid syndrome: CAPS); 뇌혈관 장애; CHAPLE 질환 (보체의 과활성화를 동반한 CD55 결핍, 혈관병증성 혈전증 및 단백질 소실 장병증); 화학적 손상; 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease: COPD); 저온 응집소병 (cold agglutinin disease: CAD); 각막 및/또는 망막 조직; 크론병; 데고스병; 고밀도 침착 질환 (dense deposit disease: DDD); 피부근염; 당뇨병; 당뇨병성 혈관병증; 당뇨병성 황반 부종 (diabetic macular edema: DME); 당뇨병성 신병증; 당뇨병성 망막병증; 확장성 심근병증; 부적절하거나 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애; 호흡 장애; 자간증; 폐기종; 수포성 표피박리증; 간질; 섬유 형성 먼지병; 동상; 지도형 위축 (geographic atrophy: GA); 사구체 신염; 사구체병증; 굿파스처 증후군; 그레이브스병; 길랑-바레 증후군; 하시모토 갑상선염; 혈액 투석 합병증; 용혈, 간 효소 수치의 상승 및 혈소판 감소 (hemolysis-elevated liver enzymes-and low platelets: HELLP) 증후군; 용혈성 빈혈; 객혈; 헤노흐-쇤라인 자반증 신염; 유전성 혈관 부종; 초급성 동종 이식 거부; 과민성 폐렴; 특발성 혈소판 감소성 자반증 (idiopathic thrombocytopenic purpura: ITP); IgA 신병증; 면역 복합 장애; 면역 복합 혈관염; 면역 복합체 관련 염증; 감염성 질환; 자가 면역 질환에 기인한 염증; 염증성 장애; 유전성 CD59 결핍; 불활성 먼지 및/또는 미네랄에 기인한 손상; IL-2 요법 동안 인터루킨-2 유도성 독성; 허혈-재관류 손상; 가와사키병; 폐 질환 또는 장애; 루푸스 신염; 막 증식성 사구체신염; 막 증식성 신염; 대동맥 재형성 후 장간막 동맥 재관류; 장간막/장 혈관 장애; 다초점 운동 신경병증 (multifocal motor neuropathy: MMN); 다발성 경화증; 중증 근무력증; 심근 경색; 심근염; 신경계 장애; 시신경 척수염; 비만; 안구 혈관 형성; 맥락막에 영향을 미치는 안구 신생 혈관 형성; 유기 먼지 질환; 기생충 질환; 파킨슨병; 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH); 파우치-면역 혈관염; 천포창; 경피적 관상 동맥 성형술 (percutaneous transluminal coronary angioplasty: PTCA); 말초 (예를 들어, 근골격) 혈관 장애; 폐렴; 허혈성 재관류 후 병태; 심폐 우회술에서의 펌프 후 증후군; 신장 우회술에서의 펌프 후 증후군; 자간 전증; 진행성 신부전; 증식성 신염; 단백뇨성 신장병; 건선; 폐 색전증; 폐 섬유증; 폐 경색; 폐 혈관염; 재발성 태아 상실; 신장 장애; 신장 허혈; 신장 허혈-재관류 손상; 신혈관 장애; 스텐트 설치술 후 재협착; 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis: RA); 회전 죽상반 절제술; 조현병; 패혈증; 패혈성 쇼크; SLE 신염; 연기 손상; 척수 손상; 자발성 태아 상실; 뇌졸중; 패혈증에 대한 전신 염증 반응; 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus: SLE); 전신 홍반성 루푸스 관련 혈관염; 다카야스병; 열 손상; 혈전성 혈소판 감소성 자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura: TTP); 외상성 뇌 손상; 제I형 당뇨병; 전형적 용혈성 요독 증후군 (typical hemolytic uremic syndrome: tHUS); 포도막염; 혈관염; 류마티스 관절염과 관련된 혈관염; 정맥 가스 색전 (venous gas embolus: VGE); 및/또는 이종 이식 거부.
본 발명은 또한 대상체 (예를 들어, 사람)의 혈청에서 시간 경과에 따른 적어도 약 100 mg/L, 150 mg/L, 400 mg/L, 600 mg/L, 700 mg/L, 또는 600~700 mg/L의 농도 (예를 들어, 최저 농도)의 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 확립 및/또는 유지하고/하거나 대상체의 혈청에서 (예를 들어, AH50 및/또는 CH50 검정에 의해 측정될 때) 용혈의 억제를 적어도 80% (예를 들어, 81, 82, 83, 84, 85, 90, 95% 이상) 달성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-C5 항원 결합 단백질을 본 출원에서 논의된 바와 같은 투여 요법에 의해 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH)을 앓고 있는 대상체 (예를 들어, 사람)에서 혈청 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) 수준, 혈관내 용혈 및/또는 적혈구 수혈의 필요성을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 출원에서 논의된 바와 같은 투여 요법 (예를 들어, (i) 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg의 상기 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV); 이어서, (ii) 1회 이상의 매주 용량의 약 800 mg의 상기 항원 결합 단백질을 피하로 (SC))에 의해 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 본 출원에서 논의된 바와 같은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 투여받는 대상체 (예를 들어, PNH를 앓고 있는 대상체)에서, (i) 상기 대상체는 ≥ 2 × 정상치 상한 (upper limit of normal: ULN)의 혈청 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) 수준을 갖고/갖거나; (ii) 상기 대상체는 >10%의 PNH 과립구 (다형핵 [PMN])를 갖고/갖거나; (iii) 상기 대상체는 3.2 g/dL 이하의 저알부민혈증을 갖고/갖거나; (iv) 상기 대상체는 설사로 고통받고 있고/있거나; (v) 상기 대상체는 구토로 고통받고 있고/있거나; (vi) 상기 대상체는 복통을 앓고 있고/있거나; (vii) 상기 대상체는 말초 또는 안면 부종을 앓고 있고/있거나; (viii) 상기 대상체는 저감마글로불린 혈증 또는 혈전 색전성 이벤트를 동반하는 감염의 에피소드로 고통받고 있고/있거나; (ix) 상기 대상체는 피로로 고통받고 있고/있거나; (x)
상기 대상체는 헤모글로빈뇨증을 앓고 있고/있거나; (xi) 상기 대상체는 호흡 곤란 (호흡 장애)을 앓고 있고/있거나; (xii) 상기 대상체는 빈혈을 앓고 있고/있거나; (xiii) 상기 대상체는 주요 혈관 이상 반응의 병력으로 고통받고 있고/있거나; (xiv) 상기 대상체는 연하 곤란을 앓고 있고/있거나;
(xv) 상기 대상체는 발기 부전을 앓고 있다.
본 발명은 또한 CD55 결핍 단백질 소실 장병증을 앓고 있는 대상체에서 혈청 알부민을 정상화 및/또는 증가시키거나 치료학적 개입을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 출원에서 제시된 투여 요법에 따른 방법에 의해 상기 대상체에게 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료학적 개입은 (i) 코르티코스테로이드 투여; (ii) 면역글로불린 투여; (iii) 알부민 투여; (iv)
항종양 괴사 인자 알파 치료제 투여; (v) 면역 조절제 투여; (vi) 미량 영양소 투여; (vii) 장관 또는 비경구 보충제 투여; (viii)
항응고제 투여; (ix) 항생제 투여; 및 (x) 항혈소판제 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상이다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 본 출원에서 논의된 바와 같은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 투여받는 대상체 (예를 들어, CHAPLE을 앓고 있는 대상체)에서, (i) 상기 대상체는 CD55에서 이중 대립 유전자 기능 상실 돌연변이를 갖고/갖거나; (ii) 상기 대상체는 프레임 이동 돌연변이인 CD55에서의 이중 대립 유전자 기능 상실 돌연변이; 미스센스 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이 또는 넌센스 돌연변이를 갖고/갖거나; (iii) 상기 대상체는 3.2 g/dL 혈청 알부민 이하의 저알부민혈증을 갖고/갖거나; (iv) 상기 대상체는 설사로 고통받고 있고/있거나; (v) 상기 대상체는 구토로 고통받고 있고/있거나; (vi) 상기 대상체는 복통을 앓고 있고/있거나; (vii) 상기 대상체는 말초 또는 안면 부종을 앓고 있고/있거나; (viii) 상기 대상체는 저감마글로불린 혈증을 동반하는 감염의 에피소드로 고통받고 있고/있거나; (ix) 상기 대상체는 혈전성 이벤트로 고통받고 있다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 본 출원에서 논의된 바와 같은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, REGN3918 (포젤리맙)이다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 본 출원에서 논의된 바와 같은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)은 (1) 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 (heavy chain variable region: HCVR), 및 서열 번호 10에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역 (light chain variable region: LCVR); (2) 서열 번호 18에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 26에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (3) 서열 번호 34에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 42에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (4) 서열 번호 50에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (5) 서열 번호 66에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 74에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (6) 서열 번호 82에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 90에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (7) 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (8) 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 114에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (9) 서열 번호 122에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (10) 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (11) 서열 번호 138에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (12) 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (13) 서열 번호 122에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (14) 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 114에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (15) 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (16) 서열 번호 138에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (17) 서열 번호 154에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 162에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (18) 서열 번호 170에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 178에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (19) 서열 번호 186에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 194에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (20) 서열 번호 202에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 210에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (21) 서열 번호 218에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 226에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (22) 서열 번호 234에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 242에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (23) 서열 번호 250에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 258에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (24) 서열 번호 266에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 258에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (25) 서열 번호 274에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 282에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (26) 서열 번호 290에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 298에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (27) 서열 번호 306에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 314에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; (28) 서열 번호 322에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 330에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; 및/또는, (29) 서열 번호 338에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 346에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함하거나; (1)~(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원 결합 단백질과 C5에 대한 결합에 대해 경쟁하거나; (1)~(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원 결합 단백질과 C5 상의 동일한 에피토프에 결합한다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 본 출원에서 제시된 바와 같은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 투여받는 대상체는 테시돌루맙, 에쿨리주맙 또는 라불리주맙을 이전에 투여받은 적이 있다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 본 출원에서 제시된 바와 같은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 추가의 치료제, 예를 들어, 셈디시란, 올리고뉴클레오타이드, 항응고제, 와파린, 아스피린, 헤파린, 페닌디온, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, 트롬빈 억제제, 아르가트로반, 레피루딘, 비발리루딘, 다비가트란, 항염증 약물 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 염증 약물 (non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID), 항고혈압제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 면역 억제제, 빈크리스틴, 사이클로스포린 A 또는 메토트렉세이트, 섬유소 용해제, 안크로드, E-아미노카프로산, 항플라스민-a1, 프로스타사이클린, 데피브로타이드, 지질 강하제, 하이드록시메틸글루타릴 CoA 리덕타아제의 억제제, 항-CD20 작용제, 리툭시맙, 항-TNF알파 작용제, 인플릭시맙, 항경련제, 황산 마그네슘, C3 억제제, 항혈전제, 항생제, 페니실린, 에리트로마이신, 백신, 수막 구균 백신, 항진균제, 항바이러스제, 코르티코스테로이드, 에리트로포이에틴, 면역 억제 약물, 항응고제, 철분 보충제, 엽산, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 또는 호르몬 대체 요법과 함께 투여된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 DNA 올리고뉴클레오타이드, RNA 올리고뉴클레오타이드, 단일 가닥 DNA 올리고뉴클레오타이드, 단일 가닥 RNA 올리고뉴클레오타이드, 이중 가닥 DNA 올리고뉴클레오타이드 또는 이중 가닥 RNA 올리고뉴클레오타이드인 올리고뉴클레오타이드이고; 임의로, 여기서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 당에 컨쥬게이트된다.
본 발명은 또한 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 대상체 (예를 들어, 사람)에게 투여하는 투여 요법을 제공하며, 상기 투여 요법은 상기 대상체의 체내에
(i) 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg의 상기 항-C5 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV), 및/또는
(ii) 1회 이상의 용량의 약 800 mg의 상기 항-C5 항원 결합 단백질을 피하로 (SC) (예를 들어, 제1 투여 후 약 7일부터 매주 투여);
또는
(a) 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg의 상기 항-C5 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV), 및/또는
(b) 체중 (BW) < 10 kg의 경우, 125 mg, BW ≥ 10 kg 및 < 20 kg의 경우, 200 mg, BW ≥ 20 kg 및 < 40 kg의 경우, 350 mg,
BW ≥ 40 kg 및 < 60 kg의 경우, 500 mg, 및 BW ≥ 60 kg의 경우, 800 mg과 같이 체중을 기준으로 1회 이상의 피하 용량 (예를 들어, 제1 투여 후 약 7일부터 시작하여 매주 제공)
을 도입하는 단계를 포함한다. 상기에서 제시된 바와 같이, (i) 및 (ii)는 어느 하나의 순서일 수 있으며, (a) 및 (b)는 어느 하나의 순서일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 피하 용량은 주 1회 (매주, q1w 또는 qw) 투여된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 매주 용량은 직전 투여 후 약 7일, 7일 (±1일), 7일 (±2일) 또는 7일 (±3일) 마다 투여된다. 예를 들어, 초기 용량이 1 일차에 제공되는 경우, 다음 매주 용량은 약 8 일차 및 이후 약 7일 마다 제공된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 대상체는 C5 관련 질환 (예를 들어, PNH, CHAPLE, aHUS 또는 MG)을 앓고 있다. 상기 투여 방법을 포함하는 C5 관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법은 본 발명의 범위 내에 있다.
도 1. 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH) 환자의 REGN3918 연구에서의 코호트 예시.
도 2. 건강한 사람 자원자의 각 치료군에서 공칭 시간에 대한 총 REGN3918의 평균 (±SE) 혈청 농도 (1 mg/kg IV, 1회 용량; 3 mg/kg IV, 1회 용량; 300 mg SC, 1회 용량; 10 mg/kg IV, 1회 용량; 600 mg SC, 1회 용량; 30 mg/kg IV, 1회 용량; 또는 15 mg/kg IV에 이어서 400 mg q1w의 SC 용량의 4회 반복 X 4주).
도 3. 건강한 사람 자원자의 각 치료군에서 공칭 시간에 대한 CH50의 기준선 대비 평균 (±SE) 퍼센트 변화 (1 mg/kg IV, 1회 용량; 3 mg/kg IV, 1회 용량; 300 mg SC, 1회 용량; 10 mg/kg IV, 1회 용량; 600 mg SC, 1회 용량; 30 mg/kg IV, 1회 용량; 또는 15 mg/kg IV에 이어서 400 mg q1w의 SC 용량의 4회 반복 X 4주).
도 4의 A~J. 다양한 농도의 포젤리맙 (REGN3918), 에쿨리주맙, 라불리주맙 또는 이소타입 대조군 항체 (REGN1945) 존재하의 시험관내 대체 경로 (alternative pathway: AP) 및 고전적 경로 (classical pathway: CP) 용혈. 도 4의 A는 10% 정상 사람 혈청 (normal human serum: NHS)의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 B는 25% NHS의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 C는 48% NHS의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 D는 5% NHS의 존재하의 CP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 E는 10% NHS의 존재하의 CP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 F는 25% NHS의 존재하의 CP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 G는 25% NHS 및 1 mM MgCl2의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 H는 25% NHS 및 1.5 mM MgCl2의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 I는 25% NHS 및 2 mM MgCl2의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다.
도 5. 정상 규모에서 시간 경과에 따른 6명의 환자 (410001001F; 410001002F; 410004001F; 410004002M; 410005001F 및 410005002M)에 대한 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) (X ULN). LDH 정상치 상한 (ULN) 및 1.5 X ULN이 표시되어 있다.
도 6. 세미-로그 규모에서 시간 경과에 따른 6명의 환자에 대한 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) (X ULN). LDH 정상치 상한 (ULN) 및 1.5 X ULN이 표시되어 있다.
도 7. 정상 규모에서 시간 경과에 따른 6명의 환자에 대한 평균 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) (X ULN). LDH 정상치 상한 (ULN) 및 1.5 X ULN이 표시되어 있다.
도 8. 세미-로그 규모에서 시간 경과에 따른 6명의 환자에 대한 평균 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) (X ULN). LDH 정상치 상한 (ULN) 및 1.5 X ULN이 표시되어 있다.
도 9a~9d. 도 9a는 처음 6명의 PNH 나이브 (naive) 환자에서 공칭 시간 (nominal time)에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 개별 정상 규모 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 9b는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 개별 세미-로그 규모 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 9c는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 정상 규모 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다. 도 9d는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 세미-로그 규모 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다.
도 10a~10d. 도 10a는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 개별 정상 규모 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 10b는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 개별 세미-로그 규모 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 10c는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 정상 규모 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다. 도 10d는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 세미-로그 규모 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다.
도 11a~11b. 도 11a는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈장 중 총 C5의 개별 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 11b는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈장 중 총 C5의 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다.
도 12a~12b. 도 12a는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈장 중 총 C5의 개별 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 12b는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈장 중 총 C5의 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다.
도 13a~13b. 도 13a는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간별 혈장 중 총 C5의 기준선 대비 개별 배수를 도시한 것이다. 도 13b는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간별 혈장 중 총 C5의 기준선 대비 배수 중앙값을 도시한 것이다.
도 14a~14b. 도 14a는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간별 혈장 중 총 C5의 기준선 대비 개별 배수를 도시한 것이다. 도 14b는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간별 혈장 중 총 C5의 기준선 대비 배수 중앙값을 도시한 것이다.
도 15. 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈장 중 총 C5의 평균 (±SD) 농도 (mg/L).
도 16. 공칭 시간에 대한 6명의 환자 (A, B, C, D, E 및 F)에서의 총 REGN3918 (TOR3918; 삼각형) 및 총 C5 (TOC5; 원)의 개별 농도를 도시하는 그래프 모음.
도 17. 57일 후 6명의 환자에 대한 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 18. 57일 후 6명의 환자에 대한 세미-로그 규모 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 19. 57일 후 6명의 환자에 대한 평균 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 20. 57일 후 6명의 환자에 대한 세미-로그 규모 평균 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 21. 57일 후 9명의 환자에 대한 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 22. 57일 후 9명의 환자에 대한 세미-로그 규모 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 23. 57일 후 9명의 환자에 대한 평균 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 24. 57일 후 9명의 환자에 대한 세미-로그 규모 평균 LDH (X ULN).
도 25. ALXN1210 (라불리주맙) 또는 에쿨리주맙에 의한 나이브 PNH 환자의 치료 연구 요약.
도 26a~26d. 에쿨리주맙에서 REGN3918로의 용량 전환은 혈청 C5 농도의 정상화를 초래하고 용혈 활성 억제를 유지하였다. 도 26a는 3회 용량의 REGN3918 단독 (폐쇄 원), 3회 용량의 에쿨리주맙 단독 (사각형), 또는 1회 용량의 에쿨리주맙에 이어서 2회 용량의 REGN3918 (전환, 개방 원)을 투여받은 C5hu/hu 마우스로부터 수집된 혈청 중의 Gyros에 의해 총 hIgG 농도를 측정하였다는 것을 도시한 것이다. y축 상의 화살표와 회색의 수직 파선은 투여 시간을 나타낸다. 도 26b는 REGN3918 단독 (폐쇄 원), 에쿨리주맙 단독 (사각형), 또는 에쿨리주맙에서 REGN3918로의 전환 (전환, 개방 원)을 투여받은 C5hu/hu 마우스에서의 총 C5 혈청 농도를 연구 기간에 걸쳐 채혈된 마우스로부터 측정하였다는 것을 도시한 것이다. 도 26c는 REGN3918 단독 (폐쇄 원), 에쿨리주맙 단독 (사각형), 또는 에쿨리주맙/REGN3918 전환 (개방 원)을 투여받은 말기 채혈 C5hu/hu 마우스로부터 수집된 혈청을 hC3으로 보충하고 생체외 검정을 사용하여 CP 매개성 용혈의 퍼센트를 평가하였다는 것을 도시한 것이다. 도 26d는 총 C5 및 hIgG의 혈청 농도를 사용하여 표시된 시간에 C5:mAb의 비를 계산하였다는 것을 도시한 것이다. 데이터는 평균 ±SEM으로 플롯팅되어 있다.
도 27. REGN3918과 에쿨리주맙은 C5 상의 특유의 부위에 결합하고, 3개 모두가 용량 전환을 모방하도록 설계된 조건하에 존재할 때, 1 내지 2개의 C5 분자를 주로 포함하는 복합체를 형성한다. 다각도 레이저 광 산란 (A4F-MALLS)에 커플링된 비대칭 흐름 장-흐름 분획화에 의해 에쿨리주맙:C5 복합체를 분석하였다. 에쿨리주맙, C5 및 REGN3918의 개별 샘플로부터의 분획도가 또한 중첩된다. 체류 시간의 함수로서의 215 nm의 상대적 UV 흡광도가 각 샘플에 대해 표시되어 있으며, 분할된 피크의 측정된 몰 질량이 표시되어 있다.
도 28a~28e. 시간 경과에 따른 4명의 개별 CHAPLE 환자의 혈청 알부민 수준의 플롯. 도 28a는 치료 기간 동안 4명의 CHAPLE 환자의 혈청 알부민 수준을 도시한 것이다. 도 28b는 치료 전 4명의 CHAPLE 환자 중 첫번째 환자의 혈청 알부민 수준을 도시한 것이다. 도 28c는 치료 전 4명의 CHAPLE 환자 중 두번째 환자의 혈청 알부민 수준을 도시한 것이다. 도 28d는 치료 전 4명의 CHAPLE 환자 중 세번째 환자의 혈청 알부민 수준을 도시한 것이다. 도 28e는 치료 전 4명의 CHAPLE 환자 중 네번째 환자의 혈청 알부민 수준을 도시한 것이다. 남성 및 여성 환자에 대한 정상치 하위 수준 (lower level of normal: LLN)이 표시되어 있다.
도 29. 기준선에서 시작하여 시간 경과에 따른 4명의 개별 CHAPLE 환자의 총 혈청 단백질의 플롯. 정상치 하위 수준 (LLN) 및 정상치 상위 수준 (upper level of normal: ULN)이 표시되어 있다.
도 30. 기준선으로부터 치료 기간 동안 4명의 개별 CHAPLE 환자의 시간 경과에 따른 비타민 B12 수준의 플롯.
도 31. 기준선으로부터 치료 기간 동안 4명의 개별 CHAPLE 환자의 시간 경과에 따른 혈소판 수의 플롯.
도 32. 기준선으로부터 치료 기간 동안 4명의 개별 CHAPLE 환자의 시간 경과에 따른 대변 알파-1-항트립신 농도의 플롯. 정상치 상위 수준 (ULN)이 표시되어 있다.
도 33. 치료 기간 전과 치료 기간 동안 시간 경과에 따른 4명의 개별 CHAPLE 환자의 안면 부종 등급의 플롯.
도 34. 치료 기간 전과 치료 기간 동안 시간 경과에 따른 4명의 개별 CHAPLE 환자의 말초 부종 등급의 플롯.
도 35. 4명의 개별 CHAPLE 환자에 대한 주 당 배변의 일일 평균의 플롯.
도 2. 건강한 사람 자원자의 각 치료군에서 공칭 시간에 대한 총 REGN3918의 평균 (±SE) 혈청 농도 (1 mg/kg IV, 1회 용량; 3 mg/kg IV, 1회 용량; 300 mg SC, 1회 용량; 10 mg/kg IV, 1회 용량; 600 mg SC, 1회 용량; 30 mg/kg IV, 1회 용량; 또는 15 mg/kg IV에 이어서 400 mg q1w의 SC 용량의 4회 반복 X 4주).
도 3. 건강한 사람 자원자의 각 치료군에서 공칭 시간에 대한 CH50의 기준선 대비 평균 (±SE) 퍼센트 변화 (1 mg/kg IV, 1회 용량; 3 mg/kg IV, 1회 용량; 300 mg SC, 1회 용량; 10 mg/kg IV, 1회 용량; 600 mg SC, 1회 용량; 30 mg/kg IV, 1회 용량; 또는 15 mg/kg IV에 이어서 400 mg q1w의 SC 용량의 4회 반복 X 4주).
도 4의 A~J. 다양한 농도의 포젤리맙 (REGN3918), 에쿨리주맙, 라불리주맙 또는 이소타입 대조군 항체 (REGN1945) 존재하의 시험관내 대체 경로 (alternative pathway: AP) 및 고전적 경로 (classical pathway: CP) 용혈. 도 4의 A는 10% 정상 사람 혈청 (normal human serum: NHS)의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 B는 25% NHS의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 C는 48% NHS의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 D는 5% NHS의 존재하의 CP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 E는 10% NHS의 존재하의 CP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 F는 25% NHS의 존재하의 CP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 G는 25% NHS 및 1 mM MgCl2의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 H는 25% NHS 및 1.5 mM MgCl2의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다. 도 4의 I는 25% NHS 및 2 mM MgCl2의 존재하의 AP 용혈 검정을 도시한 것이다.
도 5. 정상 규모에서 시간 경과에 따른 6명의 환자 (410001001F; 410001002F; 410004001F; 410004002M; 410005001F 및 410005002M)에 대한 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) (X ULN). LDH 정상치 상한 (ULN) 및 1.5 X ULN이 표시되어 있다.
도 6. 세미-로그 규모에서 시간 경과에 따른 6명의 환자에 대한 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) (X ULN). LDH 정상치 상한 (ULN) 및 1.5 X ULN이 표시되어 있다.
도 7. 정상 규모에서 시간 경과에 따른 6명의 환자에 대한 평균 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) (X ULN). LDH 정상치 상한 (ULN) 및 1.5 X ULN이 표시되어 있다.
도 8. 세미-로그 규모에서 시간 경과에 따른 6명의 환자에 대한 평균 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) (X ULN). LDH 정상치 상한 (ULN) 및 1.5 X ULN이 표시되어 있다.
도 9a~9d. 도 9a는 처음 6명의 PNH 나이브 (naive) 환자에서 공칭 시간 (nominal time)에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 개별 정상 규모 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 9b는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 개별 세미-로그 규모 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 9c는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 정상 규모 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다. 도 9d는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 세미-로그 규모 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다.
도 10a~10d. 도 10a는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 개별 정상 규모 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 10b는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 개별 세미-로그 규모 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 10c는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 정상 규모 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다. 도 10d는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈청 중 총 REGN3918의 세미-로그 규모 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다.
도 11a~11b. 도 11a는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈장 중 총 C5의 개별 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 11b는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈장 중 총 C5의 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다.
도 12a~12b. 도 12a는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈장 중 총 C5의 개별 농도 (mg/L)를 도시한 것이다. 도 12b는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈장 중 총 C5의 농도 중앙값 (mg/L)을 도시한 것이다.
도 13a~13b. 도 13a는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간별 혈장 중 총 C5의 기준선 대비 개별 배수를 도시한 것이다. 도 13b는 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간별 혈장 중 총 C5의 기준선 대비 배수 중앙값을 도시한 것이다.
도 14a~14b. 도 14a는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간별 혈장 중 총 C5의 기준선 대비 개별 배수를 도시한 것이다. 도 14b는 성별로 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간별 혈장 중 총 C5의 기준선 대비 배수 중앙값을 도시한 것이다.
도 15. 처음 6명의 PNH 나이브 환자에서 공칭 시간에 대한 혈장 중 총 C5의 평균 (±SD) 농도 (mg/L).
도 16. 공칭 시간에 대한 6명의 환자 (A, B, C, D, E 및 F)에서의 총 REGN3918 (TOR3918; 삼각형) 및 총 C5 (TOC5; 원)의 개별 농도를 도시하는 그래프 모음.
도 17. 57일 후 6명의 환자에 대한 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 18. 57일 후 6명의 환자에 대한 세미-로그 규모 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 19. 57일 후 6명의 환자에 대한 평균 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 20. 57일 후 6명의 환자에 대한 세미-로그 규모 평균 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 21. 57일 후 9명의 환자에 대한 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 22. 57일 후 9명의 환자에 대한 세미-로그 규모 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 23. 57일 후 9명의 환자에 대한 평균 LDH (X ULN) (여성 LDH ULN=330 U/L 및 남성 LDH ULN=281 U/L).
도 24. 57일 후 9명의 환자에 대한 세미-로그 규모 평균 LDH (X ULN).
도 25. ALXN1210 (라불리주맙) 또는 에쿨리주맙에 의한 나이브 PNH 환자의 치료 연구 요약.
도 26a~26d. 에쿨리주맙에서 REGN3918로의 용량 전환은 혈청 C5 농도의 정상화를 초래하고 용혈 활성 억제를 유지하였다. 도 26a는 3회 용량의 REGN3918 단독 (폐쇄 원), 3회 용량의 에쿨리주맙 단독 (사각형), 또는 1회 용량의 에쿨리주맙에 이어서 2회 용량의 REGN3918 (전환, 개방 원)을 투여받은 C5hu/hu 마우스로부터 수집된 혈청 중의 Gyros에 의해 총 hIgG 농도를 측정하였다는 것을 도시한 것이다. y축 상의 화살표와 회색의 수직 파선은 투여 시간을 나타낸다. 도 26b는 REGN3918 단독 (폐쇄 원), 에쿨리주맙 단독 (사각형), 또는 에쿨리주맙에서 REGN3918로의 전환 (전환, 개방 원)을 투여받은 C5hu/hu 마우스에서의 총 C5 혈청 농도를 연구 기간에 걸쳐 채혈된 마우스로부터 측정하였다는 것을 도시한 것이다. 도 26c는 REGN3918 단독 (폐쇄 원), 에쿨리주맙 단독 (사각형), 또는 에쿨리주맙/REGN3918 전환 (개방 원)을 투여받은 말기 채혈 C5hu/hu 마우스로부터 수집된 혈청을 hC3으로 보충하고 생체외 검정을 사용하여 CP 매개성 용혈의 퍼센트를 평가하였다는 것을 도시한 것이다. 도 26d는 총 C5 및 hIgG의 혈청 농도를 사용하여 표시된 시간에 C5:mAb의 비를 계산하였다는 것을 도시한 것이다. 데이터는 평균 ±SEM으로 플롯팅되어 있다.
도 27. REGN3918과 에쿨리주맙은 C5 상의 특유의 부위에 결합하고, 3개 모두가 용량 전환을 모방하도록 설계된 조건하에 존재할 때, 1 내지 2개의 C5 분자를 주로 포함하는 복합체를 형성한다. 다각도 레이저 광 산란 (A4F-MALLS)에 커플링된 비대칭 흐름 장-흐름 분획화에 의해 에쿨리주맙:C5 복합체를 분석하였다. 에쿨리주맙, C5 및 REGN3918의 개별 샘플로부터의 분획도가 또한 중첩된다. 체류 시간의 함수로서의 215 nm의 상대적 UV 흡광도가 각 샘플에 대해 표시되어 있으며, 분할된 피크의 측정된 몰 질량이 표시되어 있다.
도 28a~28e. 시간 경과에 따른 4명의 개별 CHAPLE 환자의 혈청 알부민 수준의 플롯. 도 28a는 치료 기간 동안 4명의 CHAPLE 환자의 혈청 알부민 수준을 도시한 것이다. 도 28b는 치료 전 4명의 CHAPLE 환자 중 첫번째 환자의 혈청 알부민 수준을 도시한 것이다. 도 28c는 치료 전 4명의 CHAPLE 환자 중 두번째 환자의 혈청 알부민 수준을 도시한 것이다. 도 28d는 치료 전 4명의 CHAPLE 환자 중 세번째 환자의 혈청 알부민 수준을 도시한 것이다. 도 28e는 치료 전 4명의 CHAPLE 환자 중 네번째 환자의 혈청 알부민 수준을 도시한 것이다. 남성 및 여성 환자에 대한 정상치 하위 수준 (lower level of normal: LLN)이 표시되어 있다.
도 29. 기준선에서 시작하여 시간 경과에 따른 4명의 개별 CHAPLE 환자의 총 혈청 단백질의 플롯. 정상치 하위 수준 (LLN) 및 정상치 상위 수준 (upper level of normal: ULN)이 표시되어 있다.
도 30. 기준선으로부터 치료 기간 동안 4명의 개별 CHAPLE 환자의 시간 경과에 따른 비타민 B12 수준의 플롯.
도 31. 기준선으로부터 치료 기간 동안 4명의 개별 CHAPLE 환자의 시간 경과에 따른 혈소판 수의 플롯.
도 32. 기준선으로부터 치료 기간 동안 4명의 개별 CHAPLE 환자의 시간 경과에 따른 대변 알파-1-항트립신 농도의 플롯. 정상치 상위 수준 (ULN)이 표시되어 있다.
도 33. 치료 기간 전과 치료 기간 동안 시간 경과에 따른 4명의 개별 CHAPLE 환자의 안면 부종 등급의 플롯.
도 34. 치료 기간 전과 치료 기간 동안 시간 경과에 따른 4명의 개별 CHAPLE 환자의 말초 부종 등급의 플롯.
도 35. 4명의 개별 CHAPLE 환자에 대한 주 당 배변의 일일 평균의 플롯.
사람에서 PNH와 같은 C5 관련 장애를 치료하기 위한 피하 투여 성분을 포함하는 간편한 REGN3918 (포젤리맙) 투여 요법이 개발되었다. 피하 투여는 환자에게 가정 투여에 대한 옵션을 제공하므로, 에쿨리주맙 및 라불리주맙의 IV 투여 요법에 비해 보다 높은 환자 순응도의 이점을 제공한다. 이러한 투여 요법은 상기 항체를 투여받는 사람 환자에서 용혈을 제어하고 돌발 용혈을 감소시키는데 매우 효과적인 것으로 나타났다. 30 mg/kg IV에 이어서 주 1회 SC 800 mg 투여된 REGN3918 (REGN3918-30 + 800 투여 요법)은 PNH 사람 환자에서 LDH의 정상화와 함께 혈관내 용혈의 강력한 억제를 입증하였다. REGN3918은 C5 (R885H/C)에 높은 친화도로 결합하는 것으로 공지되어 있지만, 이는 REGN3918-30 + 800 투여 요법을 투여받는 사람 PNH 환자에서 LDH를 효과적으로 정상화시키는 것으로 나타났다. 본 출원에서 제시된 데이터는 이전 에쿨리주맙 요법에 대해 내성이 있었던 C5 변이체를 갖는 사람 환자에서 REGN3918-30 + 800 투여 요법 효능을 입증하였다. 상기 REGN3918-30 + 800 투여 요법은 또한 에쿨리주맙 및 라불리주맙에 비해 임상적 이점을 나타냈다. REGN3918 치료는 연구 57일 동안 LDH의 신속하고 강력하고 지속적인 감소를 초래하였으며; 6명의 모든 환자의 LDH는 3 일차 (1회 투여 후 48 시간)에 혈관내 용혈 제어의 달성, 14 일차에 LDH ≤1.5 x ULN (정상치 상한) 및 29 일차에 LDH (≤1.0 x ULN)의 정상화와 함께 감소하였다. 대조적으로, 증거는 라불리주맙과 에쿨리주맙을 투여받는 환자 중 약 절반만이 LDH 정상화를 달성한다는 것을 시사한다. 실제로, 에쿨리주맙을 투여받는 PNH 환자 중 25%는 덜 빈번하긴 하지만 여전히 반복적인 수혈을 필요로 하며; 환자 중 최대 20%는 C5의 불완전한 억제에 따른 돌발 용혈로 인해 용량 또는 용량 빈도의 상당한 증가를 필요로 한다. 문헌 [Nakayama et al., Eculizumab Dosing Intervals Longer than 17 Days May Be Associated with Greater Risk of Breakthrough Hemolysis in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Biol Pharm Bull 2016; 39(2):285-8]; [Hil et al., Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2013; 121(25):4985-96]; 및 [Peffault de Latour et al., Assessing complement blockade in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving eculizumab. Blood 2015; 125(5):775-83]을 참조한다. 본 출원에서 제시된 비교 생체외 용혈 검정은 포젤리맙이 AP 보체 매개성 용혈을 억제하는데 있어서 라불리주맙 및 에쿨리주맙 보다 더 효과적이며 CP 보체 매개성 용혈을 억제하는데 있어서 라불리주맙 보다 더 우수하였다는 것을 시사한다.
A 및 이어서, 임의로, B를 투여하는 단계를 포함하는 투여 요법에 대한 논의는 A만을 투여하는 단계를 포함하는 요법 및 A 및 이어서 B를 투여하는 단계를 포함하는 요법을 지칭한다.
C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질
본 발명은 본 출원에서 명시된 바와 같은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체 및 이의 항원 결합 단편) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 이의 약제학적 제형을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 C5의 베타쇄 또는 알파쇄 또는 이들 둘 다에, 예를 들어, 591~599 및/또는 775~794번 잔기, 예를 들어, NMATGMDSW (서열 번호 353) 및/또는 WEVHLVPRRKQLQFALPDSL (서열 번호 354)에서 결합한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 항-C5 항원 결합 단백질은 C5a에 결합하지 않는다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 KDMQLGRLHMKTLLPVSK 잔기 (서열 번호 355)에서 결합한다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 이의 C5의 베타쇄에, 예를 들어, 332~398, 332~378, 332~364, 332~348, 350~420, 369~409, 379~398 및/또는 386~392번 잔기에서 결합한다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 C5a에, 예를 들어, NDETCEQRA (서열 번호 356) 및/또는 SHKDMQL (서열 번호 357) 잔기에서 결합한다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 C5의 베타쇄에, 예를 들어, 19~180번 잔기에 결합한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, C5에 대한 결합은
E48A, D51A 및/또는 K109A C5 돌연변이에 의해 감소된다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편) 중의 면역글로불린 폴리펩타이드는 표 A에 제시되어 있다.
[표 A]
표 A에 제시된 쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 하기 표 B에 제시되어 있다.
[표 B]
H2M11683N
HCVR
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Asn Asn Ile Asn Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Pro Ile Ala Pro Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
(서열 번호 2)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Asp Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Leu Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 10)
H2M11686N
HCVR
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Lys Tyr Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Phe
65 70 75 80
Val Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Lys Ser Ser Ser Asp Tyr Phe Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
(서열 번호 18)
LCVR
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Ala Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 26)
H4H12159P
HCVR
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gly Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Glu Val Ala Pro Val Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
(서열 번호 34)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ile Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Arg Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asp Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 42)
H4H12161P
HCVR
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ala Tyr Asn Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Leu
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Val Trp Asn Tyr Ala Tyr Phe Ala Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 50)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Gly Ile Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Asn Thr Ile Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
(서열 번호 58)
H4H12163P
HCVR
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Glu Gly Glu Gln Leu Val Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 66)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ser Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 74)
H4H12164P
HCVR
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met His Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Thr Val Thr Thr Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 82)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Ser
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 90)
H4H12166P
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 98)
LCVR
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 106)
H4H12166P2
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 98)
LCVR
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 114)
H4H12166P3
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu His Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 122)
LCVR
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 106)
H4H12166P4
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 98)
LCVR
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
His Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 130)
H4H12166P5
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile His Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 138)
LCVR
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 106)
H4H12166P6
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp His Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 146)
LCVR
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 106)
H4H12166P7
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu His Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 122)
LCVR
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
His Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 130)
H4H12166P8
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp His Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 146)
LCVR
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 114)
H4H12166P9
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp His Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 146)
LCVR
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
His Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 130)
H4H12166P10
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile His Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 138)
LCVR
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
His Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 130)
H4H12167P
HCVR
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Asn Thr Phe Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Leu Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Glu Gly Asp Phe Trp Ser Ala Val Asp Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 154)
LCVR
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
(서열 번호 162)
H4H12168P
HCVR
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly His
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Val Ile Ser Ser Asp Gly Ser Asn Lys Gln Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Val Ala Pro Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 170)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Ala Gly Ala Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
(서열 번호 178)
H4H12169P
HCVR
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ala Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Gly Asn Gly Val Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Gln Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Phe Thr Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
(서열 번호 186)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 194)
H4H12170P
HCVR
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Leu Asp Gly Ser Asn Asp Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Pro Val Ala Ala Ile Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
(서열 번호 202)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 210)
H4H12171P
HCVR
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Glu Tyr
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Thr Trp Asn Gly Gly Phe Thr Asp Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ser Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Ser Ser Trp Gly Ala Tyr Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 218)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 226)
H4H12175P
HCVR
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Gly Asp Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Gly Trp Asn Phe Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 234)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asp Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asp Asn Ile Leu His
85 90 95
Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 242)
H4H12176P2
HCVR
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe His Ser Asn Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Glu Asn Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Thr Ser Trp Val Pro Tyr Trp Phe Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 250)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 258)
H4H12177P2
HCVR
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Arg Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Asp Phe Ile Phe Lys Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ile Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Trp Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Asn Glu Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asp Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Met Gly Trp Asn Phe Phe Gln Leu Gln Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 266)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 258)
H4H12183P2
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Arg Gly
20 25 30
Ser Thr Tyr Trp Ser Trp Val Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Glu Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Asn Leu Lys Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Glu Ile Gly Val Ala Gly Leu Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
(서열 번호 274)
LCVR
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 282)
H2M11682N
HCVR
Gln Glu Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Arg Leu Lys Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Pro Pro His Asp Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
(서열 번호 290)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 298)
H2M11684N
HCVR
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Ala Tyr His Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Asn Gly Asp Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Lys Val Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Met Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Gly Glu Lys Gln Leu Thr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
(서열 번호 306)
LCVR
Val Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Asp Ala Ser Asn Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Asn Asn
100 105
(서열 번호 314)
H2M11694N
HCVR
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Asp Ser Thr Glu Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Phe Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Asn Trp Asn Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
(서열 번호 322)
LCVR
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Arg Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
(서열 번호 330)
H2M11695N
HCVR
Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Asn Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Ile Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Thr Val Gly Gly Pro Thr Ser Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
(서열 번호 338)
LCVR
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Phe Asp Ala Ser Asn Leu Glu Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ile Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys
100 105
(서열 번호 346)
본 발명의 한 실시 형태에서, 본 출원에서 논의되는 C5에 특이적으로 결합하는 임의의 항원 결합 단백질 (항-C5)은 길항제이다. 이러한 길항제 (예를 들어, C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질)는 C5에 결합하고 C5의 적어도 하나의 생물학적 활성을 억제하고; 예를 들어, 고전적 경로 또는 대체 경로에 의한 보체 매개성 용혈을 방지 또는 차단하고/하거나 C5의 C5a 및 C5b로의 절단을 억제하고/하거나 적혈구의 보체 매개성 용해를 억제하고/하거나 막 공격 복합체 (membrane attack complex: MAC)의 형성을 억제하고/하거나 C5b-6 복합체의 형성을 억제한다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 에쿨리주맙 (Soliris로서 판매됨), 라불리주맙 (ALXN1210; Ultomiris로서 판매됨), 테시돌루맙 (미국 특허 US 8241628; 국제공개공보 WO 2010/015608; 또는 국제공개공보 WO 2017/212375 참조) 또는 무보디나 (미국 특허 US 7999081 참조); 또는 이의 항원 결합 단편이다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 포젤리맙 (REGN3918; H4H12166P) 항체; 또는 이의 항원 결합 단편이다. 포젤리맙 (REGN3918; H4H12166P) 항체는 하기를 포함한다:
QVQLQESGPG LVKPSETLSL TCTVSGDSVS SSYWTWIRQP PGKGLEWIGY IYYSGSSNYN 60
PSLKSRATIS VDTSKNQFSL KLSSVTAADT AVYYCAREGN VDTTMIFDYW GQGTLVTVSS 120
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS 180
GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV 240
FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK 360
NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG 420
NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447
(서열 번호 368)
의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린;
및
AIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQGIR NDLGWYQQKP GKAPKLLIYA ASSLQSGVPS 60
RFAGRGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ DFNYPWTFGQ GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP 120
SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT 180
LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC 214
(서열 번호 369)
의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린.
본 발명은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질, 예를 들어, 본 출원에서 구체적으로 논의되는 가변 영역 (VH 및 VL) 및/또는 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 갖는 VL; 및 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 갖는 VH) (예를 들어, 포젤리맙) 뿐만 아니라 본 출원에서 논의된 것들의 변이체인 가변 영역 및 CDR을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 사용하는 방법을 포함한다.
폴리펩타이드, 예를 들어, 면역글로불린 쇄 (예를 들어, 본 출원에서 구체적으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 상기 H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맙, 에쿨리주맙, 테시돌루맙 또는 무보디나 VH, VL, HC 또는 LC 또는 이의 CDR)의 "변이체"는 본 출원에서 제시된 참조 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 2; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 18; 20; 22; 24; 26; 28; 30; 32; 34; 36; 38; 40; 42; 44; 46; 48; 50; 52; 54; 56; 58; 60; 62; 64; 66; 68; 70; 72; 74; 76; 78; 80; 82; 84; 86; 88; 90; 92; 94; 96; 98; 100; 102; 104; 106; 108; 110; 112; 114; 116; 118; 120; 122; 124; 126; 128; 130; 132; 134; 136; 138; 140; 142; 144; 146; 148; 150; 152; 154; 156; 158; 160; 162; 164; 166; 168; 170; 172; 174; 176; 178; 180; 182; 184; 186; 188; 190; 192; 194; 196; 198; 200; 202; 204; 206; 208; 210; 212; 214; 216; 218; 220; 222; 224; 226; 228; 230; 232; 234; 236; 238; 240; 242; 244; 246; 248; 250; 252; 254; 256; 258; 260; 262; 264; 266; 268; 270; 272; 274; 276; 278; 280; 282; 284; 286; 288; 290; 292; 294; 296; 298; 300; 302; 304; 306; 308; 310; 312; 314; 316; 318; 320; 322; 324; 326; 328; 330; 332; 334; 336; 338; 340; 342; 344; 346; 348; 350 및/또는 352)과 적어도 약 70~99.9% (예를 들어, 적어도 70, 72, 74, 75, 76, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 또는 99.9%) 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭하며; 예를 들어, 표 A를 참조하고; 비교는 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 때, 상기 알고리즘의 파라미터는는 각 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 각 서열들 사이에 가장 큰 일치를 제공하도록 선택된다 (예를 들어, 예상 임계값 (threshold): 10; 단어 크기: 3; 질의 범위에서의 최대 일치: 0; BLOSUM 62 매트릭스; 갭 비용: 존재 11, 확장 1; 조건부 조합 점수 매트릭스 조정 (conditional compositional score matrix adjustment)).
또한, 폴리펩타이드의 변이체는 폴리펩타이드, 예를 들어, 본 출원에서 구체적으로 제시된 면역글로불린 쇄 (e.g., the H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맙, 에쿨리주맙, 테시돌루맙 또는 무보디나 VH, VL, HC 또는 LC 또는 이의 CDR)를 포함할 수 있지만; 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 돌연변이, 예를 들어, 하나 이상의 미스센스 돌연변이 (예를 들어, 보존적 치환), 넌센스 돌연변이, 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질, 예를 들어, 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열을 포함하지만 이러한 돌연변이의 하나 이상을 갖는 면역글로불린 경쇄 (또는 VL) 변이체 및/또는 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열을 포함하지만 이러한 돌연변이의 하나 이상을 갖는 면역글로불린 중쇄 (또는 VH) 변이체를 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 변이체 (여기서, 이러한 CDR 중 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2 또는 3개)은 이러한 돌연변이 (예를 들어, 보존적 치환) 중 하나 이상임) 및/또는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 변이체 (여기서, 이러한 CDR 중 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2 또는 3개)은 이러한 돌연변이 (예를 들어, 보존적 치환) 중 하나 이상임)를 포함한다.
다음 참고 문헌은 서열 분석에 자주 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: BLAST 알고리즘: 문헌 [Altschul et al. (2005) FEBS J. 272(20): 5101-5109]; [Altschul, S. F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410]; [Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272]; [Madden, T. L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141]; [Altschul, S. F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]; [Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656]; [Wootton, J. C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163]; [Hancock, J. M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70]; 정렬 점수 시스템: 문헌 [Dayhoff, M. O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M. O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C.]; [Schwartz, R. M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3.'' M. O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C.]; [Altschul, S. F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565]; [States, D. J., et al., (1991) Methods 3:66-70]; [Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919]; [Altschul, S. F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300]; 정렬 통계: 문헌 [Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268]; [Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877]; [Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039]; 및 [Altschul, S. F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, N.Y.].
"H2M11683N"; "H2M11686N"; "H4H12159P"; "H4H12161P"; "H4H12163P"; "H4H12164P"; "H4H12166P"; "H4H12166P2"; "H4H12166P3"; "H4H12166P4"; "H4H12166P5"; "H4H12166P6"; "H4H12166P7"; "H4H12166P8"; "H4H12166P9"; "H4H12166P10"; "H4H12167P"; "H4Hl2168P"; "H4Hl2169P"; "H4H12170P"; "H4H12171P"; "H4H12175P"; "H4H12176P2"; "H4H12177P2"; "H4H12183P2"; "H2M11682N"; "H2M11684N"; "H2M11694N" 또는 "H2M11695N"은, 달리 명시되지 않는다면, C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질, 예를 들어, 각각 표 A에서 H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; 또는 H2M11695N (예를 들어, 서열 번호 2; 18; 34; 50; 66; 82; 98; 138; 146; 122; 146; 154; 170; 186; 202; 218; 234; 250; 266; 274; 290; 306; 322; 또는 338) (이의 변이체)에 상응하는 본 출원에서 구체적으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 이의 가변 영역 (VH), 및/또는 표 A에서 H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N 또는 H2M11695N (예를 들어, 서열 번호 10; 26; 42; 58; 74; 90; 106; 114; 130; 162; 178; 194; 210; 226; 242; 258; 282; 298; 314; 330; 또는 346) (또는 이의 변이체)에 상응하는 본 출원에서 구체적으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 또는 이의 가변 영역 (VL)을 포함하는 C5 (예를 들어, 사람 C5)에 특이적으로 결합하고/하거나; 중쇄 또는 이의 CDR (CDR-H1 (또는 이의 변이체), CDR-H2 (또는 이의 변이체) 및 CDR-H3 (또는 이의 변이체))을 포함하는 VH 및/또는 경쇄 또는 이의 CDR (CDR-L1 (또는 이의 변이체), CDR-L2 (또는 이의 변이체) 및 CDR-L3 (또는 이의 변이체))을 포함하는 VL을 포함하거나 국제공개공보 WO 2017/218515를 참조하는 항체 및 이의 항원 결합 단편 (다중 특이적 항원 결합 단백질 포함)을 지칭한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 VH는 불변 중쇄 도메인, 예를 들어, 사람 불변 중쇄 도메인 (예를 들어, IgG, IgG1 또는 IgG4 (예를 들어, IgG4 (S228P 돌연변이체, Eu 넘버링)))에 연결되고/되거나, 상기 VL은 불변 경쇄 도메인, 예를 들어, 사람 불변 경쇄 도메인 (예를 들어, 람다 또는 카파)에 연결된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 중쇄 불변 도메인은 S108P 돌연변이를 갖는 IgG4이다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H2M11683N은 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H2M11686N은 서열 번호 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 26에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12159P는 서열 번호 34에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 42에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12161P는 서열 번호 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12163P는 서열 번호 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12164P는 서열 번호 82에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 90에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12166P는 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12166P2는 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 114에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12166P3은 서열 번호 122에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12166P4는 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12166P5는 서열 번호 138에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12166P6은 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12166P7은 서열 번호 122에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12166P8은 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 114에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12166P9는 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12166P10은 서열 번호 138에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12167P는 서열 번호 154에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 162에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12168P는 서열 번호 170에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 178에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12169P는 서열 번호 186에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 194에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12170P는 서열 번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12171P는 서열 번호 218에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 226에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12175P는 서열 번호 234에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 242에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12176P2는 서열 번호 250에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 258에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12177P2는 서열 번호 266에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 258에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H4H12183P2는 서열 번호 274에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 282에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H2M11682N은 서열 번호 290에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 298에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H2M11684N은 서열 번호 306에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 314에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H2M11694N은 서열 번호 322에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 330에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질인 H2M11695N은 서열 번호 338에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 346에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다 (예를 들어, 여기서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다).
따라서, 본 발명은, 예를 들어, 상기에서 기재된 바와 같은, 중쇄 및/또는 경쇄 불변 도메인에 각각 연결된 본 출원에서 제시된 VH 및 VL 가변 도메인 (예를 들어, 사람 IgG4 중쇄 불변 영역에 연결된 VH 및 사람 카파 경쇄 불변 영역에 연결된 VL)을 포함하는 항원 결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맙, 에쿨리주맙, 테시돌루맙 또는 무보디나)을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 "항체"라는 용어는 4개의 폴리펩타이드 쇄, 즉, 이황화 결합에 의해 상호 연결된, 3개의 H-CDR을 포함하는 2개의 중쇄 (HC) 및 3개의 L-CDR을 포함하는 2개의 경쇄 (LC)를 포함하는 면역글로불린 분자 (예를 들어, IgG4) - 예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; 또는 H2M11695N을 지칭한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 면역글로불린 쇄 내의 각 CDR 도매인에 대한 아미노산의 배정은 면역 관심 대상 단백질의 서열 정의, 문헌 [Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991)]; [Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75]; [Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616]; [Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917] 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]에 따른다. 따라서, 본 발명은 VH의 CDR 및 VL의 CDR을 포함하는 항체 및 항원 결합 단편을 포함하며, 여기서, VH 및 VL은 본 출원에서 제시된 바와 같은 아미노산 서열 (또는 이의 변이체)을 포함하고, 상기 CDR은 Kabat 및/또는 Chothia에 따라 정의된 바와 같다.
본 출원에서 사용되는 항체 또는 항원 결합 단백질의 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편" 등의 용어는, 항체의 모든 서열을 포함하지 않지만 항원에 특이적으로 결합하는 임의의 자연 발생되거나 효소에 의해 수득 가능하거나 합성되거나 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항원 결합 단편의 비제한적 예로는 다음이 포함된다: 항체의 초가변 영역 (예를 들어, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역 (complementarity determining region: CDR)) 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 모방하는 아미노산 잔기를 갖는, (i) F(ab) 및 F(ab') 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편 (파파인으로 절단된 Fab 단편의 중쇄 부분); (iv) Fv 단편 (VH 또는 VL); 및 (v) 단일 쇄 Fv (scFv) 분자. 단일 도메인 항체, 도메인 결실된 항체, 미니바디 및 소형 모듈식 면역 약물 (small modular immunopharmaceutical: SMIP)과 같은 다른 조작된 분자는 또한 본 출원에서 사용되는 "항원 결합 단편"이라는 표현 내에 포함된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 항원 결합 단편은 H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; or H2M11695N (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 및/또는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3) 중 3개 이상의 CDR을 포함한다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 "재조합" 항원 결합 단백질이라는 용어는, 예를 들어, DNA 스플라이싱 및 유전자 이식 발현을 비롯한 재조합 DNA 기술로서 당해 분야에 공지된 기술들 또는 방법들에 의해 생성, 발현, 단리 또는 수득된 이러한 분자를 지칭한다. 상기 용어는 비사람 포유 동물 (유전자 이식 비사람 포유 동물, 예를 들어, 유전자 이식 마우스 포함) 또는 숙주 세포 (예를 들어, 중국 햄스터 난소 (Chinese hamster ovary: CHO) 세포) 또는 세포 발현 시스템에서 발현되거나 재조합 조합형 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체를 포함한다. 본 발명은 본 출원에서 제시된 바와 같은 재조합 항원 결합 단백질을 사용하는 방법을 포함한다 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; 또는 H2M11695N).
본 발명은 C5에 특이적으로 결합하는 단클론 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체 및 이의 항원 결합 단편)을 포함한다. 본 출원에서 사용되는 "단클론 항체" 또는 "mAb"라는 용어는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉, 상기 집단을 구성하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 따라서, "단클론"이라는 수식어는 임의의 특정 방법에 의한 항체 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 단클론 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]의 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 US 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다.
C5에 특이적으로 결합하는 "단리된" 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편), 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 및 벡터는 시스템, 세포, 또는 이들이 생산되는 세포 배양물로부터의 다른 생물학적 분자가 적어도 부분적으로 없다. 이러한 생물학적 분자로는 핵산, 단백질, 기타 항체 또는 항원 결합 단편, 지질, 탄수화물 또는 기타 물질, 예를 들어, 세포 잔해물 및 성장 배지가 포함된다. 단리된 항원 결합 단백질은 항원 결합 단백질을 발현하는 숙주 세포가 성장하는 성장 배지가 적어도 부분적으로 없을 수 있다. 일반적으로, "단리된"이라는 용어는 이러한 생물학적 분자의 완전한 부재 (예를 들어, 미량 또는 미미한 양의 불순물이 잔류할 수 있음) 또는 물, 완충액 또는 염의 부재, 또는 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 항원 결합 단편)을 포함하는 약제학적 제형의 성분에 한정되는 것으로 의도되지 않는다.
"항-C5" 항원 결합 단백질은 C5 (예를 들어, 사람 C5 또는 시노몰구스 원숭이 C5)에 특이적으로 결합한다. "특이적으로 결합한다"라는 용어는, 실시간, 라벨링 없는 생물층 간섭법 검정, 예를 들어, Octet® HTX 바이오센서에 의해, 또는 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORETM에 의해, 또는 용액-친화성 ELISA에 의해 측정될 때, 적어도 약 10-9 M 이하 (보다 낮은 수) (예를 들어, 약 10-10 M, 약 10-11 M 또는 약 10-12 M)의 KD로서 표현되는 25oC에서 항원에 대한 결합 친화도를 갖는 항원 결합 단백질 (예를 들어, mAb)을 지칭한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 사람 C5에 대한 결합의 KD는 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 25oC, pH 7.4에서 약 189 pM이고; 사람 C5 (R885C 또는 R885H)에 대한 결합의 KD는 약 400~500 pM이고; 시노몰구스 원숭이 원숭이 C5에 대한 결합의 KD는 약 2~3 nM이다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 사람 C5 (신호 서열 포함)는 서열 번호 362에 제시된 아미노산 서열을 포함하며; 돌연변이 R885H를 포함하는 성숙한 사람 C5는 서열 번호 363에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
투여량 및 투여
본 발명은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 상기 대상체에게 하기와 같은 단계로 투여함으로써 대상체에서 C5 관련 질환의 치료 또는 예방하고/하거나 이러한 C5 관련 질환과 관련된 적어도 하나의 징후 또는 증상을 개선하는 방법을 포함한다:
(i) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 1회 용량)의 약 30 mg/kg (체중 (BW))의 상기 항원 결합 단백질을 정맥내 (IV)로 투여하는 단계; 이어서, (ii) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 2회 이상)의 약 800 mg의 상기 항원 결합 단백질을 (예를 들어, 피하로 (SC)) (이는 본 출원에서 30+800 투여 요법으로서 지칭될 수 있음), 또는 체중 (BW) < 10 kg의 경우: 약 125 mg; BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 약 200 mg; BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 약 350 mg; BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 약 500 mg; 및 BW ≥60 kg의 경우: 약 800 mg과 같이 체중에 따른 1회 이상의 SC 용량을 투여하는 단계. 이러한 SC 용량(들)은 초기 IV 용량(들) 후 매주 제공될 수 있다. 예를 들어, 치료학적 효과 또는 바람직하지 않은 결과 (예를 들어, 혈청 알부민의 손실 또는 혈청 LDH 수준의 증가)의 예방이 요구되는 한, 상기 매주 용량은 무기한으로 지속될 수 있다. 임의로, 상기 대상체는 상기 항원 결합 단백질과 함께 1회 이상의 용량의 올리고뉴클레오타이드 (예를 들어, 셈디시란)를 투여받는다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, 포젤리맙)은 (예를 들어, PNH 또는 CHAPLE를 치료 또는 예방하기 위한) 본 출원에서 제시된 방법으로 환자에게 투여되며, 단, 보체 활성을 감소시키는 (예를 들어, C5 활성을 감소시키는) 다른 작용제, 예를 들어, 셈디시란과 같은 (예를 들어, C5 발현을 감소시키는) 올리고뉴클레오타이드, 또는 C5에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 환자에게 투여되지 않는다.
본 발명은 또한 1회 이상의 용량 (예를 들어, 1회 이상)의 약 30 mg/kg (체중 (BW))의 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918) 또는 이의 약제학적 제형을 정맥내로 (IV) 투여함으로써 C5 관련 질환 (예를 들어, PNH 또는 CHAPLE)을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 30 mg/kg의 정맥내 용량은 상기 대상체에서 치료학적 효과를 초래하는 지속적인 최대 CH50 억제에 필요한 상기 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체)의 정상 상태 최저 농도를 신속하게 달성하는데 도움이 되는 것으로 입증되었다. 임의의 추가의 피하 용량의 항원 결합 단백질은, 예를 들어, IV 용량(들) 후, 예를 들어, 매주, 상기 대상체에게 제공될 수 있다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 대상체 (예를 들어, PNH를 앓고 있는 대상체)는 (i) 약 30 mg/kg의 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV) 초기에 (1 일차); 이어서, (ii) 약 800 mg의 상기 항원 결합 단백질을 (예를 들어, 피하로 (SC)) 매주 (예를 들어, ±1, ±2 또는 ±3일), 예를 들어, 약 8 일차 (예를 들어, ±1, ±2 또는 ±3일), 15 일차 (예를 들어, ±1, ±2 또는 ±3일), 22 일차 (예를 들어, ±1, ±2 또는 ±3일) 등 및 이후 매주 (예를 들어, ±1, ±2 또는 ±3일) 1회 투여받는다.
본 발명은 H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; 및 H2M11695N으로부터 선택된 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 또는 이의 약제학적 제형을 치료학적 유효량 (예를 들어, 30 mg/kg 정맥내)으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CHAPLE 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 대상체 (예를 들어, CHAPLE를 앓고 있는 대상체)는 하기와 같이 투여받는다:
(i) 정맥내로 (IV)의 약 30 mg/kg의 상기 항원 결합 단백질 (1 일차에); 이어서,
(ii) 약 8 일차 (예를 들어, 8 일차, 8 일차 ±1일, 8 일차 ±2일 또는 8 일차 ±3일)에 시작하여 피하로 (SC) 및 이후 매주 계속하여
● 체중 (BW) < 10 kg의 경우: 약 125 mg;
● BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 약 200 mg;
● BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 약 350 mg;
● BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 약 500 mg; 및
● BW ≥60 kg의 경우: 약 800 mg
과 같은 체중 (BW)에 따른 용량으로 투여되는 1회 이상의 용량.
주 1회 투여 또는 매주 투여 또는 QW 투여는 직전 투여 후 약 7 (예를 들어, ±1, ±2 또는 ±3)일에 각각 일어나는 1회 이상의 용량을 투여하는 것을 지칭한다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 IV 및 제1 SC 용량은 동일자로 제공된다.
본 발명의 한 실시 형태에서, C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 피하로 (SC) 투여될 때 7 ml 미만의 부피, 약 0.625 ml, 약 1 ml, 약 1.75 ml, 약 2.5 ml, 약 4 ml, 약 0.5~4.0 ml, 또는 약 0.625~4.0 ml로 전달된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 각각의 SC 용량은 1회 주사로 전달된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 SC 주사는 약 60초 이하로 전달된다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 대상체 (예를 들어, C5 관련 질환을 앓고 있는 대상체)는 다음과 같이 1회 이상의 용량의 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 투여받는다: 1 mg/kg IV; 3 mg/kg IV; 300 mg SC; 800 mg SC; 10 mg/kg IV; 600 mg SC; 또는 30 mg/kg IV; 또는 15 mg/kg IV의 부하 용량에 이어서 매주 1회 투여되는 400 mg의 1회 이상의 SC 용량.
사람 대상체에서 약 100 mg/리터의 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)의 혈청 농도는 (예를 들어, AH50 및/또는 CH50 검정으로 측정될 때) C5 활성 (예를 들어, 대체, 고전적 및 렉틴 경로)을 최대로 억제한다. 따라서, 본 발명은 상기 항-C5 항원 결합 단백질의 혈청 농도를 약 100 mg/리터 이상 (예를 들어, 150, 400, 600 또는 700 mg/리터)으로 유지하기에 충분한 수준으로 1회 이상의 용량의 상기 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 보체 활성 또는 C5 활성 (예를 들어, 대체 경로 (AP))을 억제하는 (예를 들어, AH50 및/또는 CH50 활성으로 측정될 때, 예를 들어, C5 활성을 거의 최대 수준으로 (예를 들어, 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 억제하는) 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 투여 요법은 단계를 포함한다: (i) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 1회 용량)의 약 30 mg/kg (체중 (BW))의 상기 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV) 투여하는 단계; 이어서, 임의로,
(ii) 1회 이상의 매주 용량 (예를 들어, 2회 이상)의 약 800 mg의 상기 항원 결합 단백질을 (예를 들어, 피하로 (SC)) 투여하는 단계;
또는
체중 (BW) < 10 kg의 경우: 약 125 mg; BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 약 200 mg; BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 약 350 mg; BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 약 500 mg; 또는 BW ≥60 kg의 경우: 약 800 mg과 같이 체중 (BW)에 따라 1회 이상의 매주 용량을 피하로 (SC) 투여하는 단계. 상기 매주 용량은, 예를 들어, 상기 항-C5 항원 결합 단백질의 혈청 농도의 유지 및/또는 C5 활성의 억제가 요구되는 한, 무기한 지속될 수 있다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 대상체에서 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질의 약 100 mg/리터 이상의 혈청 농도 (예를 들어, 시간 경과에 따른 정상 상태 혈청 최저 농도)를 달성하거나 달성 및 유지하는 방법을 포함한다: (i) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 1회 용량)의 약 30 mg/kg (체중 (BW))의 상기 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV) 투여하는 단계; 이어서, 임의로,
(ii) 1회 이상의 매주 용량 (예를 들어, 2회 이상)의 약 800 mg의 상기 항원 결합 단백질을 (예를 들어, 피하로(SC)) 투여하거나; 체중 (BW) < 10 kg의 경우: 약 125 mg; BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 약 200 mg; BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 약 350 mg; BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 약 500 mg; 또는 BW ≥60 kg의 경우: 약 800 mg과 같이 체중 (BW)에 따라 1회 이상의 매주 용량을 피하로 (SC) 투여하는 단계. 상기 매주 용량은, 예를 들어, 상기 항-C5 항원 결합 단백질의 혈청 농도의 유지가 요구되는 한, 무기한 지속될 수 있다.
본 발명은 에쿨리주맙 또는 라불리주맙의 투여를 포함하는 치료 요법으로부터 H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; 및 H2M11695N으로부터 선택된 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질의 투여를 포함하는 치료 요법으로 대상체를 전환하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 다음 용량이 상기 에쿨리주맙 또는 라불리주맙 치료 요법으로 예정되어 있을 때 초기 용량의 상기 항원 결합 단백질을 상기 대상체에게 투여하고 상기 에쿨리주맙 또는 라불리주맙의 추가의 투여를 중단하는 단계를 포함한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 항원 결합 단백질의 초기 용량은 정맥내로 (IV)의 상기 항원 결합 단백질의 약 30 mg/kg (체중 (BW)) 및 임의로 이어서 1회 이상의 추가의 IV 용량이다. 본 발명의 한 실시 형태에서, IV 용량(들) 후, 상기 대상체는 약 800 mg의 상기 항원 결합 단백질의 1회 이상의 매주 피하 용량 (예를 들어, 2회 이상); 또는 체중 (BW) < 10 kg의 경우: 약 125 mg; BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 약 200 mg; BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 약 350 mg; BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 약 500 mg; 또는 BW ≥60 kg의 경우: 약 800 mg과 같이 체중 (BW)에 따라 1회 이상의 매주 피하 용량을 투여받는다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 이러한 전환 방법은 상기 에쿨리주맙 또는 라불리주맙 투여 요법을 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질의 투여 요법과 중복하는 것을 배제한다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질의 정맥내 주입은, 상기 대상체가 상기 주입 동안, 예를 들어, 기침, 경직/오한, 발진, 소양증 (가려움), 담마진 (두드러기, 부은 자국, 팽진), 발한 (땀), 저혈압, 호흡 장애 (호흡 곤란), 구토 또는 홍조와 같은 하나 이상의 이상 반응으로 고통받는 경우, 중단되고 원래 주입 속도의 50%로 재개된다.
"C5 관련 질환"이란 용어는 유발, 유지 또는 악화되거나 그 징후 및/또는 증상이 보체계 활성에 의해 직접 또는 간접적으로 유발, 유지 또는 악화되는 질환, 장애, 병태 또는 증후군을 지칭하며, 여기서, 상기 보체계 활성은 C5 활성의 억제에 의해 감소 또는 안정화 또는 제거될 수 있다. 이러한 C5 활성은, 예를 들어, C5 전구체의 C5a 및 C5b 쇄로의 절단, 막 공격 복합체 (MAC)의 형성 및/또는 표적 세포 (예를 들어, 적혈구)의 표면에 대한 MAC의 결합을 방지함으로써 억제될 수 있다. 본 발명의 한 실시 형태에서, C5 활성 억제는 CH50 검정에서 측정된 바와 같다.
CH50 (50% 용혈성 보체)은 고전적 보체 경로의 수준을 결정하기 위한 검정이며, 이는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 경로의 임의 구성 요소의 감소, 부재 및/또는 불활성에 민감한다. CH50은, 예를 들어, 토끼 항-양 적혈구 항체 (용혈소)로 미리 코팅된 양 적혈구 (sheep red blood cell: SRBC)를 용해시키는 고전적 경로의 혈청 보체 구성 요소의 기능적 능력을 테스트한다. 예를 들어, 항체 코팅된 SRBC를 테스트 혈청과 인큐베이션할 때, 보체의 고전적 경로가 활성화되고 용혈이 발생한다. 보체 성분이 부재하는 경우, CH 수준은 0이 될 것이고; 고전적 경로의 하나 이상의 성분이 감소되는 경우, CH는 감소될 것이다. 고정 부피의 최적으로 감작된 SRBC를 각 혈청 희석액에 첨가한다. 예를 들어, 인큐베이션 후, 혼합물을 원심 분리하고 540 nm에서 상청액으로 방출된 헤모글로빈의 흡광도를 측정하여 용혈 정도를 정량화한다. 보체 활성의 양은 항체 코팅된 SRBC를 용해시키는 테스트 혈청의 다양한 희석물의 능력을 검사함으로써 결정된다. 문헌 [Costabile, Measuring the 50% haemolytic complement (CH50) activity of serum, J Vis Exp. 2010 (37): 1923]; 및 [Mayer, Complement and complement fixation, 1 p. 133-240]을 참조한다. 문헌 [E. A. 2 Kabat and M. M. Mayer (ed.), Experimental immunochemistry. Thomas, Springfield]에서, AH50은 대체 경로 기능을 측정하기 위한 유사한 테스트이다. 문헌 [Mayer, Complement and complement fixation, p. 133-240]을 참조한다. 문헌 [E. Kabat and M. M. Mayer (ed.), Experimental immunochemistry. C. C. Thomas, Springfield, Ill. 1961]; 및 [Rapp & Borsos. Molecular basis of complement action. Appton Century Crofts, New York, N.Y.1970]에서, 대체 경로의 기능적 활성을 평가하는 테스트 (AH50)는 기니피그, 토끼 또는 닭 적혈구를 표적 세포로서 사용한다. 상기 AP는 양 적혈구에 대한 약한 용혈 활성을 갖는다. 여기서, 고전적 경로의 활성화는 EGTA를 킬레이트 2+에 첨가하여 차단되어야 하며, Mg2+의 최적 농도가 필요하다. 용혈 활성이 CH50 및/또는 AH50에서 낮거나 없는 것으로 검출되면 추가의 보체 분석이 지시된다. 예를 들어, 문헌 [Joiner et al., 1983. A study of optimal reaction conditions for an assay of the human alternative complement pathway. Am. J. Clin. Pathol. 79:65-72]을 사용한다.
C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질의 치료학적 유효량은, 예를 들어, 이러한 질환 또는 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상의 퇴행, 안정화 또는 제거를 임의의 임상적으로 측정 가능한 정도로 유도함으로써, 예를 들어, C5 관련 질환과 관련하여 보체 활성의 감소 또는 유지를 유도함으로써, 바람직하지 않은 질환 또는 장애 (예를 들어, C5 관련 질환)를 역전, 안정화 또는 제거하는 양이다. 본 출원에서 제시된 투여 요법은 치료학적 유효량의 상기 길항제 항원 결합 단백질의 예이다.
"치료하다" 또는 "치료"라는 용어는, 예를 들어, 이러한 질환 또는 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상의 퇴행, 안정화 또는 제거를 임의의 임상적으로 측정 가능한 정도로 유도함으로써, 예를 들어, C5 관련 질환과 관련하여 보체 활성의 감소 또는 유지를 유도함으로써, 바람직하지 않은 질환 또는 장애 (예를 들어, PNH, MG, aHUS 또는 CHAPLE와 같은 C5 관련 질환)를 역전, 안정화 또는 제거하는 치료학적 조치를 지칭한다.
질환, 장애, 병태 또는 증후군의 주관적 증거는 증상이다. 징후는 상기 질환, 장애, 병태 또는 증후군의 객관적 증거이다. 예를 들어, 비공에서 혈액이 나오는 것은 환자, 의사 및 다른 사람들에게 명백한 한 징후이다. 불안, 요통, 피로 등은 환자만이 느낄 수 있는 증상이다.
"대상체"라는 용어는 사람, 마우스, 염소, 토끼, 래트, 개, 비사람 영장류 또는 원숭이와 같은 포유 동물을 지칭한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 아미노산 아르기닌 885는 대상체의 C5 (예를 들어, 사람 C5)에서 또 다른 아미노산, 예를 들어, R885H 또는 R885C로 돌연변이된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 대상체는 현재 투여되고 있는 것 이외의 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 이전에 투여받은 적이 있으며, 예를 들어, 상기 대상체는 이전에 라불리주맙 또는 에쿨리주맙을 투여받았다.
C5 관련 질환은 예를 들어 다음과 같다:
● 성인 호흡 곤란 증후군
● 노인성 황반 변성 (AMD)
● 알러지
● 알포트 증후군
● 알츠하이머병
● 근위축성 측삭 경화증 (ALS)
● 항인지질 증후군 (APS)
● 천식
● 죽상 동맥 경화증
● 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)
● 자가 면역 질환
● 자가 면역 용혈성 빈혈 (AIHA)
● 풍선 혈관 성형술
● 기관지 수축
● 수포성 유사 천포창
● 화상
● C3 사구체병증
● 모세 혈관 누출 증후군
● 심혈관 장애
● 파국적 항인지질 증후군 (CAPS)
● 뇌혈관 장애
● CHAPLE 질환 (보체의 과활성화를 동반한 CD55 결핍, 혈관병증성 혈전증 및 단백질 소실 장병증)
● 화학적 손상
● 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)
● 저온 응집소병 (CAD)
● 각막 및/또는 망막 조직
● 크론병
● 데고스병
● 고밀도 침착 질환 (DDD)
● 피부근염
● 당뇨병
● 당뇨병성 혈관병증
● 당뇨병성 황반 부종 (DME)
● 당뇨병성 신병증
● 당뇨병성 망막병증
● 확장성 심근병증
● 부적절하거나 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애
● 호흡 장애
● 자간증
● 폐기종
● 수포성 표피박리증
● 간질
● 섬유 형성 먼지병
● 동상
● 지도형 위축 (GA)
● 사구체 신염
● 사구체병증
● 굿파스처 증후군
● 그레이브스병
● 길랑-바레 증후군
● 하시모토 갑상선염
● 혈액 투석 합병증
● 용혈, 간 효소 수치의 상승 및 혈소판 감소 (HELLP) 증후군
● 용혈성 빈혈
● 객혈
● 헤노흐-쇤라인 자반증 신염
● 유전성 혈관 부종
● 초급성 동종 이식 거부
● 과민성 폐렴
● 특발성 혈소판 감소성 자반증 (ITP)
● IgA 신병증
● 면역 복합 장애
● 면역 복합 혈관염
● 면역 복합체 관련 염증
● 감염성 질환
● 자가 면역 질환에 기인한 염증
● 염증성 장애
● 유전성 CD59 결핍
● 불활성 먼지 및/또는 미네랄에 기인한 손상
● IL-2 요법 동안 인터루킨-2 유도성 독성
● 허혈-재관류 손상
● 가와사키병
● 폐 질환 또는 장애
● 루푸스 신염
● 막 증식성 사구체신염
● 막 증식성 신염
● 대동맥 재형성 후 장간막 동맥 재관류
● 장간막/장 혈관 장애
● 다초점 운동 신경병증 (MMN)
● 다발성 경화증
● 중증 근무력증
● 심근 경색
● 심근염
● 신경계 장애
● 시신경 척수염
● 비만
● 안구 혈관 형성
● 맥락막에 영향을 미치는 안구 신생 혈관 형성
● 유기 먼지 질환
● 기생충 질환
● 파킨슨병
● 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH), 예를 들어, 활성 PNH
● 파우치-면역 혈관염
● 천포창
● 경피적 관상 동맥 성형술 (PTCA)
● 말초 (예를 들어, 근골격) 혈관 장애
● 폐렴
● 허혈성 재관류 후 병태
● 심폐 우회술에서의 펌프 후 증후군
● 신장 우회술에서의 펌프 후 증후군
● 자간 전증
● 진행성 신부전
● 증식성 신염
● 단백뇨성 신장병
● 건선
● 폐 색전증
● 폐 섬유증
● 폐 경색
● 폐 혈관염
● 재발성 태아 상실
● 신장 장애
● 신장 허혈
● 신장 허혈-재관류 손상
● 신혈관 장애
● 스텐트 설치술 후 재협착
● 류마티스 관절염 (RA)
● 회전 죽상반 절제술
● 조현병
● 패혈증
● 패혈성 쇼크
● SLE 신염
● 연기 손상
● 척수 손상
● 자발성 태아 상실
● 뇌졸중
● 패혈증에 대한 전신 염증 반응
● 전신 홍반성 루푸스 (SLE)
● 전신 홍반성 루푸스 관련 혈관염
● 다카야스병
● 열 손상
● 혈전성 혈소판 감소성 자반증 (TTP)
● 외상성 뇌 손상
● 제I형 당뇨병
● 전형적 용혈성 요독 증후군 (tHUS)
● 포도막염
● 혈관염
● 류마티스 관절염과 관련된 혈관염
● 정맥 가스 색전 (VGE); 또는
● 이종 이식 거부.
따라서, 본 발명은 C5 관련 질환 (예를 들어, PNH 또는 aHUS)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 사람), 예를 들어, C5 관련 질환을 앓고 있는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4H12168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맙; 또는 에쿨리주맙)을 임의로 추가의 치료제 (예를 들어, 셈디시란)와 함께 본 출원에서 제시된 투여 요법에 따라 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 PNH 또는 CHAPLE과 같은 C5 관련 질환의 다양한 징후 및 증상을 다루는데 필요한 치료학적 개입에 대한 필요성을 감소시키는 방법을 제공한다.
발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH)은 포스파티딜이노시톨 글리칸 앵커 생합성 클래스 A (phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class A: PIGA) 유전자의 돌연변이를 획득하는 다능성 조혈 줄기 세포 (hematopoietic stem cell: HSC)로부터 유래된다. 상기 PIGA 유전자 산물은 수십 개의 단백질을 세포의 원형질막에 부착시키는 당지질 모이어티인 글리코포스파티딜이노시톨 (GPI) 앵커의 생합성에 필요하다. 결과적으로, 상기 PNH 줄기 세포와 이의 모든 자손은 GPI 고정 단백질의 감소 또는 부재를 갖는다. 조혈 클론으로부터 유래된 성숙한 혈액 세포는 GPI 연결 단백질의 완전한 결핍 (III형) 또는 부분적 결핍 (II형)을 가질 수 있다 (문헌 [Hillmen et al., Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2004; 350(6):552-9]). GPI 앵커의 부재에 의해 영향을 받는 2개의 단백질은 보체 조절 단백질인 CD55 및 CD59이다. CD55는 보체 성분 3 (C3) 전환 효소를 억제하여 보체 활성화를 조절하는 반면, CD59는 C8 및 C9와 상호 작용하여 막 공격 복합체 (MAC) C5b-C9의 조립을 억제한다 (문헌 [Brodsky, How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009; 113(26):6522-7]). 이들의 부재는 PNH 적혈구를 보체 매개성 혈관내 용혈에 취약하게 만든다. PNH 환자의 이러한 혈관내 용혈은 빈혈 (빈번한 수혈을 필요로 함)과 헤모글로빈뇨증을 유발한다. PNH의 합병증으로는 혈전증, 복통, 연하 곤란, 발기 부전 및 폐 고혈압이 포함된다( 문헌 [Hillmen et al., The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006; 355(12):1233-43]). 혈전 색전증은 PNH 환자의 흔한 사망 원인이다. 혈전 색전증의 잠재적 기전으로는 혈소판 활성화, 유리 헤모글로빈의 독성, 산화 질소 고갈, 기타 GPI 연결 단백질의 부재, 내피 기능 장애 등이 포함된다 (문헌 [Hill et al., Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2013; 121(25):4985-96]). PNH는 자가 면역 재생 불량성 빈혈과 함께 자주 발생한다 (문헌 [Luzzatto & Risitano, Advances in understanding the pathogenesis of acquired aplastic anaemia. Br J Haematol 2018; 182(6):758-76]). 본 발명은 본 출원에서 제시된 투여 요법에 의해 REGN3918과 같은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 PNH를 앓고 있는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 PNH에 기인하는 용혈에 이은 빈혈을 다루기 위한 수혈에 대한 필요성을 감소시키거나, 에리트로포이에틴, 철분 보충제 및/또는 엽산에 대한 필요성을 감소시키거나, 빈혈의 발병률을 감소시키거나, 헤모글로빈뇨증의 발병률을 감소시키거나, 용혈의 발생률을 감소시키는 방법을 포함한다.
PNH의 진단은 유세포 계측법에 의해 말초 혈액에서 측정될 때 >10%의 PNH 과립구 클론 크기의 존재에 대한 국제적으로 허용되는 정의를 사용하여 확립될 수 있다. "활동성 질환" (활동성 PNH)의 허용되는 정의는 3 개월 이내에 다음 PNH 관련 징후 또는 증상 중 하나 이상의 존재이다: 피로, 헤모글로빈뇨증, 복통, 호흡 곤란 (호흡 장애), 빈혈 (헤모글로빈 <10 g/dL), 주요 혈관 이상 반응 (major adverse vascular event: MAVE; 혈전증 포함)의 병력, 연하 곤란 또는 발기 부전. 대안으로, 활동성이 3 개월 이내에 PNH로 인한 적혈구 수혈의 병력에 의해 확립될 수 있다. 활동성 PNH를 치료하는 방법도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
CHAPLE 질환 (보체의 과활성화를 동반한 CD55 결핍, 혈관병증성 혈전증 및 단백질 소실 장병증)은 CD55 (붕괴 가속 인자 (decay accelerating factor: DAF)로도 또한 공지됨)의 기능 상실 돌연변이에 기인하는 상염색체 열성 장애이다. CHAPLE의 징후 및 증상으로는 저단백혈증 (알부민 및 면역글로불린의 낮은 혈청 수준)이 포함될 수 있다 - 저단백혈증은 안면 및 사지 부종 및 재발성 감염, 흡수 장애 증후군 (만성 설사, 성장 장애, 빈혈 및 미량 영양소 결핍), 보체 과활성화, 장 림프관 확장증 (intestinal lymphangiectasia: IL) 및 장 염증; 및/또는 내장 혈전증에 대한 감수성 증가를 유발한다. CHAPLE 질환은 CD55 유전자의 이중 대립 유전자 기능 상실 돌연변이에 기인한다. 임상적으로, 이는 빈번하게 중증인 원발성 장 림프관 확장증 (primary intestinal lymphangiectasia: PIL) 또는 발트만병에 기인하는 가족형 단백질 소실 장병증 (PLE)으로 나타나며, 치명적인 전신 증상을 동반할 수 있다. CD55는 C3b와 C4b의 효소 활성을 억제하는 글리코포스파티딜이노시톨 (GPI) 고정 막 단백질이므로, 궁극적으로 막 공격 복합체 (C5b-C9)의 조립을 초래하는 C3 및 C5 전환효소의 형성을 방지한다. 따라서, CD55의 부재는 보체계의 과활성화를 유발하여 아나필라톡신 및 막 공격 복합체를 비롯한 다양한 보체 생성물의 생성을 초래한다. 조혈 줄기 세포에서 PIGA 유전자 (GPI 앵커의 생합성에 필요함)의 체세포 돌연변이로 인해 부재하는 경우, CD55 손실 및 CD59 손실은 조혈 세포에 특이적이다 (CD59는 또 다른 GPI 연결 보체 조절 단백질임). 전형적으로, 적혈구 및 혈소판의 생성된 보체 매개성 용해는 PNH에서 혈관내 용혈 및 혈전증을 유발한다. CHAPLE에서, 모든 조직에서의 CD55 발현의 고립된 생식 계열 손실은 PLE를 유발하는 원발성 장 림프관 확장증으로서 위장관에서 나타난다. 일반적으로, PNH와 달리, 용혈은 CHAPLE 환자에서 관찰되지 않는다. 본 발명은 REGN3918과 같은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 CHAPLE를 앓고 있는 대상체에게 본 출원에서 제시된 투여 요법에 의해 투여함으로써 상기 대상체에서 코르티코스테로이드, 면역글로불린, 알부민, 생물학적 치료제 (예를 들어, 항-TNF알파 또는 베돌리주맙과 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편), 면역 조절제 (예를 들어, 아자티오프린 또는 메살라진), 미량 영양소, 장관 또는 비경구 보충제, 항응고제 (예를 들어, 저분자량 헤파린), 항생제 및/또는 항혈소판제 (예를 들어, 저용량 아스피린과 같은 아스피린)의 투여에 대한 필요성을 감소시키는 방법을 포함한다. 문헌 [Kurolap et al., Loss of CD55 in Eculizumab-Responsive Protein-Losing Enteropathy. N Engl J Med 2017; 377(1):87-9]; 및 [Ozen et al., CD55 Deficiency and Protein-Losing Enteropathy. N Engl J Med 2017b; 377(15):1499-500]을 참조한다.
CHAPLE 질환과 관련된 CD55 돌연변이로는, 예를 들어,
149-150delAA;
149-150insCCTT;
109delC;
800G>C;
287-1G>C;
149-150delAAinsCCTT;
(국제공개공보 WO 2018/053039에서 제시된 바와 같음)
또는 동일한 돌연변이체 아미노산 서열을 초래하는 CD55 돌연변이
가 포함된다. 따라서, 본 발명은 이러한 돌연변이들 중 임의의 하나 이상을 특징으로 하는 CHAPLE 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 사람 CD55는 서열 번호 364에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; Glu50Alafs*12 돌연변이를 포함하는 사람 CD55는 서열 번호 365 (101~200번 잔기)에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; Gly37Alafs*24 돌연변이를 포함하는 사람 CD55는 서열 번호 366 (1~100번 잔기)에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; Cys267Ser 돌연변이를 포함하는 사람 CD55는 서열 번호 367 (201~300번 잔기)에 제시된 아미노산 서열을 포함한다 (국제공개공보 WO 2018/053039 참조).
CHAPLE의 진단은 CD55 기능 상실 돌연변이를 확인하기 위한 유전자 분석에 의해 수행될 수 있다. 진단은 CD55의 감소된 존재를 확인하기 위한 말초 혈액 세포의 유세포 계측 또는 웨스턴 블로팅에 의해 확인될 수 있다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 활동성 CHAPLE 질환은 3.2 g/dL 이하의 저알부민혈증 및 CHAPLE에 기인하는 다음 징후 또는 증상 중 하나 이상을 특징으로 한다: 설사, 구토, 복통, 말초 또는 안면 부종, 또는 저감마글로불린 혈증을 동반한 감염의 에피소드, 또는 새로운 혈전 색전성 이벤트. 혈청 알부민의 정상 범위는 전형적으로 약 3.5~5.5 g/dL이다.
비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS)은 순환성 적혈구의 파괴로 인한 순환 적혈구의 낮은 수치 (용혈성 빈혈), 혈소판의 소비로 인한 낮은 혈소판 수 (혈소판 감소증) 및 요독증으로 공지된 병태인, 혈액으로부터 노폐물을 처리하고 이를 소변으로 배출하는 신장의 불능을 특징으로 하는 희귀 질환이다. 대부분의 aHUS는 일상적인 조절 기전을 손상시키는 보체계 결함에 기인한다. 그러므로, 활성화 이벤트는 광범위한 내피 손상을 생성하는 억제되지 않은 지속적인 보체 활성을 유도한다. aHUS의 징후 및 증상으로는, 예를 들어, 병의 느낌, 피로, 과민성 및 기면증, 빈혈, 혈소판 감소증, 급성 신부전, 고혈압 및 장기 손상이 포함될 수 있다.
항인지질 증후군 (APS)은 항인지질 항체로 인한 동맥 및 정맥 혈전증을 특징으로 하는 자가 면역 질환이다. 상기 장애는 또 다른 자가 면역 질환의 부재하에 발생할 때 원발성으로서 지칭된다. 속발성 APS는 전신 홍반성 루푸스와 같은 자가 면역 장애의 맥락에서 발생한다. 파국적 APS (CAPS)는 광범위한 혈관내 혈전증이 다기관 허혈 및 부전을 유발하는 생명 위협성 희귀 형태의 APS이다.
중증 근무력증 (myasthenia gravis: MG)은 팔과 다리를 비롯한 신체의 호흡 및 이동 부분을 담당하는 골격근의 약화를 유발하는 만성 자가 면역 신경근 질환이다.
전형적 용혈성 요독 증후군 (tHUS)은 시가 독소 생성 에세리키아 콜라이 (Shiga toxin-producing Escherichia coli: STEC)에 의한 위장 감염에 뒤따를 수 있다. 전형적 HUS (STEC-HUS; 시가 독소 생성 에세리키아 콜라이 (STEC)-용혈성 요독 증후군 (HUS))은 공지된 강력한 세포독소인 시가 독소 (또는 시가 유사 독소)이 (도메인 B를 통해) 세포막 당지질 Gb3에 결합할 때 개시될 수 있다. 도메인 A는 내재화된 후 단백질 합성을 중단하고 감염 세포의 아폽토시스를 유도한다. 상기 시가 독소는 내피 세포에 몇 가지 추가 영향을 미치며, 그 중 하나는 미세 혈관 혈전증에 기여할 수 있는 기능적 조직 인자의 발현 증진이다. 상기 독소는 내피, 적혈구 및 혈소판의 손상 또는 활성화를 유도한다.
본 발명은 (i) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 1회 용량)의 약 30 mg/kg (체중 (BW))의 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 정맥내로 (IV); 이어서, 임의로, (ii) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 2회 이상)의 약 800 mg의 상기 항원 결합 단백질을 (예를 들어, 피하로 (SC)) 투여하는 단계를 포함하는, C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 대상체에게 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 SC 용량(들)은 초기 IV 용량(들) 후 매주 제공될 수 있다. 본 발명은 또한 (i) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 1회 용량)의 약 30 mg/kg (체중 (BW))의 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV) 투여하는 단계; 이어서, 임의로, (ii) 체중 (BW) < 10 kg의 경우: 약 125 mg; BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 약 200 mg; BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 약 350 mg; BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 약 500 mg; 및 BW ≥60 kg의 경우: 약 800 mg과 같이 체중에 따른 1회 이상의 SC 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 대상체에게 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 SC 용량(들)은 초기 IV 용량(들) 후 매주 제공될 수 있다. 임의로, 상기 대상체는 상기 항원 결합 단백질과 함께 1회 이상의 용량의 올리고뉴클레오타이드 (예를 들어, 셈디시란)를 투여받는다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 대상체는, 예를 들어, CHAPLE, PNH, aHUS 또는 MG와 같은 C5 관련 질환을 앓고 있다.
진단
본 발명은 PNH와 같은 C5 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. PNH는, 예를 들어, 하기에 기반하여 대상체에서 진단될 수 있다.
(i) 말초 혈액의 유세포 계측 분석;
(ii) ≥ 2 Х 정상치 상한 (ULN)의 혈청 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) 수준; 및/또는
(iii) >10%의 PNH 과립구 (다형핵 [PMN]으로 표시됨).
말초 혈액의 유세포 계측 분석은 PNH의 실험실 검출을 위한 수단이다. 유세포 계측성 면역 표현형 검사는 형광 라벨링된 단클론 항체 또는 플루오레세인 라벨링된 프로에어로리신 (Fluorescein-Labeled Proaerolysin: FLAER)을 사용하여 과립구, 단핵구 및 적혈구 상의 GPI 연결 단백질의 존재 여부를 검출하도록 수행된다. FLAER은 GPI 앵커에 직접 결합하는 에어로리신의 형광 라벨링된 변이체이며, GPI 연결의 발현을 평가하 데 사용될 수 있다. PNH를 앓고 있는 개체는 단핵구 상에서 CD14, 호중구 및 NK 세포 상에서 CD16, 호중구 상에서 CD24, 적혈구 상에서 CD59, 및 호중구 및 단핵구 상에서 FLAER의 발현의 감소 또는 부재를 갖는다.
프로에어로리신은 에어로모나스 하이드로필라 (Aeromonas hydrophila)에 의해 분비되는 52 kDa 단백질이다. C-말단에서의 단백질 가수분해 절단 (nicking) 후, 세포 표면 구조에 결합하고 올리고머화되어 세포 용해를 초래하는 채널을 형성하는 활성 형태의 에어로리신이 생성된다 (문헌 [Howard & Buckley, Activation of the hole-forming toxin aerolysin by extracellular processing. J. Bacteriol. 1985;163:336-340]). 에어로리신은 PNH 세포를 용해하지 않으며, 이는 상기 독소가 GPI 연결 구조의 GPI 모이어티에 결합하는 것으로 나타났다 (문헌 [Diep et al., Glycosyl-phosphatidylinositol anchors of membrane glycoproteins are binding determinants for the channel-forming toxin aerolysin. J. Biol. Chem. 1998;273:2355-2360]; [Brodsky et al., Resistance of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells to the glycosylphosphatidylinositol-binding toxin aerolysin. Blood 1999;93:1749-1756]). 처음에, 이러한 시약은 희귀 GPI 음성 PNH 클론을 강화하는데 사용되었다. 그 후, 세포 용해를 일으키지 않고 GPI 연결 구조에 대한 특이성을 유지하는 비용해성 돌연변이 형태의 프로에어로리신 (FLAER)의 형광 색소 (fluorochrome) 컨쥬게이트된 (Alexa 488) 버전이 생성되었다.
PNH는 만성의 비조절성 말단 보체 활성화 및 용혈을 특징으로 한다. 비조절성 보체 활성화는 적혈구 (RBC) 용혈, 혈소판 활성화 및 후속적인 혈전 색전증 (thromboembolism: TE), 신장 및 기타 장기 손상, 통증, 중증 피로, 열악한 삶의 질 및 조기 사망을 초래한다. 세포 용해의 지표는 혈청에서 비정상적으로 높은 수준의 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH)의 출현이다. ≥1.5 또는 2.0 x 정상치 상한 (LDH ≥1.5x; LDH ≥2.0x)의 LDH 혈청 수준은 다국적 PNH 임상 시험에서 사용된 비조절성 보체 활성화의 마커이다. LDH의 정상 혈청 수준은 측정에 사용된 실험실 및 방법에 따라 달라질 수 있으나; 아동에서의 정상 수준은 약 60~170 U/L이며, 성인에서의 정상 수준은 약 100~190 U/L이다. 기타 보고는 정상 성인 LDH 범위를 140~280 U/L로서 갖는다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 정상 여성 LDH ULN은 330 U/L이며, 남성 LDH ULN은 281 U/L이다. 예를 들어, 3 개월 이내에 1회 이상의 적혈구 수혈을 받은 것도 또한 PNH의 지표이다.
큰 집단의 글리코실 포스파티딜이노시톨 고정 단백질 (glycosyl phosphatidylinositol anchored protein: GPI-AP)-결핍 다형핵 세포 (polymorphonuclear cell: PMN)도 또한 PNH의 지표이다. 유세포 계측법은 이러한 PMN의 존재를 결정하는 수단이다.
PNH의 징후 및 증상으로는 또한 피로, 헤모글로빈뇨증, 복통, 호흡 곤란 (호흡 장애), 빈혈 (헤모글로빈 <10 g/dL), 주요 혈관 이상 반응 (MAVE; 혈전증 포함)의 병력, 연하 곤란 또는 발기 부전이 포함된다.
예를 들어, CHAPLE 질환은 이중 대립 유전자 CD55 기능 상실 돌연변이 및 지속적인 단백질 소실 장병증 (PLE)을 특징으로 하는 유전자형에 근거하여 진단될 수 있다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 활동성 CHAPLE 질환은 3.2 g/dL 이하의 저알부민혈증; 및 지난 6 개월 이내에 CD55 결핍 PLE에 기인하는 적어도 7일 (연속적일 필요는 없음)의 다음 증상 또는 징후 중 적어도 하나를 나타내는 환자에서 확인될 수 있다: 설사, 구토, 복통, 말초 또는 안면 부종, 또는 저감마글로불린 혈증을 동반한 감염의 에피소드, 또는 새로운 혈전 색전성 이벤트. CHAPLE 질환 진단의 근거가 될 수 있는 기타 특징으로는, 예를 들어, 원발성 장 림프관 확장증 또는 발트만병, 성장 지연, 빈혈, 비타민 또는 미량 영양소 결핍, GI 점막 궤양, GI 점막의 림프구 침윤, 재발성 폐 감염, 갑상선 기능 저하증, 관절염, 관절통 또는 곤봉지가 포함된다. 예를 들어, 문헌 [Ozen et al., CD55 Deficiency, Early-Onset Protein-Losing Enteropathy, and Thrombosis, New England J. of Med. 377(1): 52-61 (2017)]을 참조한다.
본 발명은 대상체에서 하기 단계들에 의해 C5 관련 질환 (예를 들어, PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다:
(i) 상기 대상체를 상기 질환의 징후 및/또는 증상의 존재에 대해 평가하고, 이러한 징후 및/또는 증상 중 하나 이상이 확인되는 경우 (예를 들어, 본 출원에서 논의된 바와 같음), 상기 대상체를 상기 질환을 갖는 것으로 진단하는 단계;
및
(ii) C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 예를 들어, REGN3918)을 본 발명의 투여 요법에 따라 상기 대상체에게 투여하는 단계 - 예를 들어, (i) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 1회 용량)의 약 30 mg/kg (체중 (BW))의 상기 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV) 투여하는 단계; 이어서, 임의로, (ii) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 2회 이상)의 약 800 mg의 상기 항원 결합 단백질을 피하로 (SC) 투여하는 단계. 본 발명의 한 실시 형태에서, SC 용량은 매주 제공된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 징후 및 증상은 ≥ 1.5 또는 2 Х ULN의 LDH 수준; > 10%의 III형 PNH 과립구; 및/또는 활동성 PNH 질환의 징후 및 증상을 포함한다.
본 발명은 대상체에서 하기 단계들에 의해 C5 관련 질환 (예를 들어, CHAPLE)을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다:
(i) 상기 대상체를 상기 질환, 예를 들어, CHAPLE의 징후 및/또는 증상의 존재에 대해 평가하고, 이러한 징후 및/또는 증상 중 하나 이상이 확인되는 경우 (예를 들어, 본 출원에서 논의된 바와 같음), 상기 대상체를 상기 질환을 갖는 것으로 진단하는 단계;
및
(ii) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 1회 용량)의 약 30 mg/kg (체중 (BW))의 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV) 투여하고; 이어서, 체중 (BW) < 10 kg의 경우: 약 125 mg; BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 약 200 mg; BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 약 350 mg; BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 약 500 mg; 및 BW ≥60 kg의 경우: 약 800 mg과 같이 체중에 따른 1회 이상의 SC 용량을 투여하는 단계. 본 발명의 한 실시 형태에서, SC 용량은 매주 제공된다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 이러한 징후 및 증상으로는 CD55 유전자의 기능 상실 돌연변이, CD55의 감소된 존재를 확인하기 위한 말초 혈액 세포의 유세포 계측 또는 웨스턴 블롯, 3.2 g/dL 이하의 저알부민혈증 및/또는 다음 중 하나 이상: 설사, 구토, 복통, 말초 또는 안면 부종, 또는 저감마글로불린 혈증을 동반한 감염의 에피소드, 또는 새로운 혈전 색전성 이벤트.
약제학적 제형 및 조성물
본 발명은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, H2M11683N; H2M11686N; H4H12159P; H4H12161P; H4H12163P; H4H12164P; H4H12166P; H4H12166P2; H4H12166P3; H4H12166P4; H4H12166P5; H4H12166P6; H4H12166P7; H4H12166P8; H4H12166P9; H4H12166P10; H4H12167P; H4Hl2168P; H4Hl2169P; H4H12170P; H4H12171P; H4H12175P; H4H12176P2; H4H12177P2; H4H12183P2; H2M11682N; H2M11684N; H2M11694N; H2M11695N; 라불리주맙, 에쿨리주맙, 테시돌루맙 또는 무보디나)을 본 발명의 투여 요법 (예를 들어, (i) 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg (체중 (BW))의 상기 항원 결합 단백질을 정맥내 (IV)로 투여하는 단계; 이어서, 임의로, (ii) 1회 이상의 매주 SC 용량의 약 800 mg의 상기 항원 결합 단백질; 또는 체중 (BW) < 10 kg의 경우: 약 125 mg; BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 약 200 mg; BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 약 350 mg; BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 약 500 mg; 및 BW ≥60 kg의 경우: 약 800 mg과 같이 체중에 따른 1회 이상의 매주 SC 용량을 투여하는 단계)에 따라 투여하는 단계를 포함하는, C5 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 대상체에게 투여되는 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형 중에 존재한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 수성이며, 즉, 물을 포함한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 약제학적 제형은 C5에 특이적으로 결합하는 약 200 mg/ml 길항제 항원 결합 단백질을 포함한다.
C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 포함하는 약제학적 제형은 상기 항원 결합 단백질을 하나 이상의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.]; [Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y.]; [Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY]; [Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY]; [Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY]; [Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.] 참조).
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는, 예를 들어, C5를 인코딩하는 DNA 또는 mRNA에 결합하고 C5 발현을 억제하는 올리고뉴클레오타이드 (예를 들어, DNA 또는 RNA 또는 둘 다의 듀플렉스)이다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 약 23개, 약 19~22개, 약 19~23개, 또는 약 19개, 약 20개, 약 21개, 약 22개 또는 약 23개 이하의 뉴클레오타이드 길이 (예를 들어, 19~23개 뉴클레오타이드 RNA 분자)이다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 단일 가닥 (예를 들어, 안티-센스 배향으로) 또는 이중 가닥이다. 이중 가닥 올리고뉴클레오타이드는 센스 배향의 가닥과 안티-센스 배향의 가닥을 포함한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 이중 가닥 올리고뉴클레오타이드 (예를 들어, RNA)는, 예를 들어, 적어도 2개의 뉴클레오타이드의 3' 오버행 및/또는 5' 오버행을 갖는다. 본 발명의 한 실시 형태에서는 상기 올리고뉴클레오타이드가 나출되며 (naked), 또 다른 실시 형태에서는 올리고뉴클레오타이드가 화학적으로 변형된다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 C5 또는 이의 일부를 인코딩하는 RNA에 결합하는 RNAi 작용제인 올리고뉴클레오타이드이다. RNAi 작용제는 RNA를 함유하고 RNA 유도된 침묵 복합체 (RNA-induced silencing complex: RISC) 경로를 통해 RNA 전사물의 표적화된 절단을 매개하는 작용제를 지칭한다. RNAi는 RNA 간섭으로 공지된 과정을 통해 mRNA의 서열 특이적 분해를 지시한다. 상기 RNAi는 세포, 예를 들어, 포유 동물 대상체와 같은 대상체 내의 세포에서 C5의 발현을 조절, 예를 들어, 억제한다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 본 발명의 RNAi 작용제는 표적 RNA 서열, 예를 들어, C5 표적 mRNA 서열과 상호 작용하여 표적 RNA의 절단을 지시하는 단일 가닥 RNA를 포함한다. 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 세포 내에 도입된 긴 이중 가닥 RNA는 다이서 (Dicer)로서 공지된 III형 엔도뉴클레아제에 의해 짧은 간섭 RNA (short-interfering RNA: siRNA)로 분해되는 것으로 믿어진다 (문헌 [Sharp et al. (2001) Genes Dev. 15:485]). 리보뉴클레아제-III 유사 효소인 다이서는 상기 dsRNA를 특유의 2개의 염기 3' 오버행을 갖는 19~23개 염기쌍의 짧은 간섭 RNA (siRNA)로 가공한다 (문헌 [Bernstein, et al., (2001) Nature 409:363]). 그 다음, 상기 siRNA는 RNA 유도된 침묵 복합체 (RISC)에 도입되며, 여기서, 하나 이상의 헬리카아제는 상기 siRNA 듀플렉스를 풀어서 상보적 안티-센스 가닥이 표적 인식을 안내할 수 있도록 한다 (문헌 [Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309]). 적절한 표적 mRNA에 결합하면, 상기 RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 상기 표적을 절단하여 침묵을 유도한다 (문헌 [Elbashir, et al., (2001) Genes Dev. 15:188]). 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 세포 내에서 생성되고 RISC 복합체의 형성을 촉진하여 표적 유전자, 즉, C5 유전자의 침묵을 달성하는 단일 가닥 RNA (siRNA)에 관한 것이다. 따라서, "siRNA"라는 용어는 또한 본 출원에서 기재된 바와 같은 RNAi를 지칭하기 위해 본 출원에서 사용된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기 RNAi 작용제는 세포 또는 유기체 내로 도입되어 표적 mRNA를 억제하는 단일 가닥 siRNA일 수 있다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 단일 가닥 RNAi 작용제는 RISC 엔도뉴클레아제, 아르고너트 2에 결합한 다음, 표적 mRNA를 절단한다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 단일 가닥 siRNA는 15~30개 뉴클레오타이드이며 화학적으로 변형된다. 단일 가닥 siRNA의 설계 및 테스트는 미국 특허 US 8,101,348 및 문헌 [Lima et al., (2012) Cell 150: 883-894]에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본 출원에 참조로 포함된다. 본 출원에서 기재된 임의의 안티-센스 뉴클레오타이드 서열은 본 출원에서 기재된 바와 같은 단일 가닥 siRNA로서 또는 문헌 [Lima et al., (2012) Cell 150:883-894]에 기재된 방법에 의해 화학적으로 변형된 것으로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 올리고뉴클레오타이드 (예를 들어, RNAi)는 또 다른 분자, 예를 들어, 당, 예를 들어, 하기와 같은 N-아세틸갈락토사민 (GalNAc) 유도체에 컨쥬게이트된다:
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 올리고뉴클레오타이드 (예를 들어, RNAi)는 하기 화학식에서 나타낸 바와 같은 또 다른 분자에 컨쥬게이트된다:
상기 화학식에서, X는 O 또는 S이다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 셈디시란이다. 본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 다음 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열:
5'-UAUUAUAAAAAUAUCUUGCUUUU-3' (서열 번호 370);
및/또는 다음 센스 가닥 뉴클레오타이드 서열:
5'-AAGCAAGAUAUUUUUAUAAUA-3' (서열 번호 371)
을 포함하는 이중 가닥 RNA이다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 보체 성분 C5의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 작용제이며, 여기서, 상기 dsRNA 작용제는 센스 가닥 및 안티-센스 가닥을 포함하고, 상기 센스 가닥은 하기 서열:
5'-asasGfcAfaGfaUfAfUfuUfuuAfuAfaua-3' (서열 번호 372)
을 포함하고,
상기 안티-센스 가닥은 하기 서열:
5'-usAfsUfuAfuaAfaAfauaUfcUfuGfcuususudTdT-3' (서열 번호 373)
을 포함하고,
여기서, a, g, c 및 u는 각각 2'-O-메틸 (2'-OMe) A, G, C 및 U이고; Af, Gf, Cf 및 Uf는 각각 2'-플루오로 A, G, C 및 U이고; dT는 데옥시-티민 뉴클레오타이드이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고; 상기 센스 가닥은 하기 리간드에 대한 3'-말단에서 컨쥬게이트된다:
미국 특허 US 9249415를 참조한다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 RNAi는 지질 나노 입자 (lipid nanoparticle: LNP)를 포함하는 약제학적 제형에 존재한다. LNP는 RNAi와 같은 약제학적 활성 분자를 캡슐화하는 지질층을 포함하는 소포이다. LNP는, 예를 들어, 미국 특허 US 6,858,225, US 6,815,432, US 8,158,601 및 US 8,058,069에 기재되어 있으며, 이들의 전체 내용은 본 출원에 참조로 포함된다.
본 발명의 한 실시 형태에서, 상기 추가의 치료제는 아세트아미노펜, 알부민 (예를 들어, 주입물의 형태), 안크로드, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 항생제 (예를 들어, 경구 항생제), 추가의 항체, 항-CD20 작용제, 리툭시맙, 항응고제, 항진균제, 항고혈압제, 항염증 약물, 항플라스민-a1, 항경련제, 항혈전제, 항-TNF알파 작용제, 항바이러스제, 아르가트로반, 아스피린, 생물학적 치료제, 비발리루딘, C3 억제제, 코르티코스테로이드, 사이클로스포린 A, 다비가트란, 데피브로타이드, E-아미노카프로산, 경장 영양, 에리트로마이신, 에리트로포이에틴, 섬유소 용해제, 엽산, 폰다파리눅스, 헤파린, 호르몬 대체 요법, 이부프로펜, 면역 억제 약물, 인플릭시맙, 하이드록시메틸글루타릴 CoA 리덕타아제의 억제제, 철분 보충제, 레피루딘, 지질 강하제, 황산 마그네슘, 수막 구균 백신 (예를 들어, 혈청형 A, C, Y, W 및 혈청형 B), 메토트렉세이트, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 올리고뉴클레오타이드, 파라세타몰, 비경구 영양, 페니실린, 페닌디온, 임신 피임약, 프로스타사이클린, 리툭시맙, 트롬빈 억제제, 백신, 빈크리스틴, 비타민 및/또는 와파린이다.
"~와 함께"라는 용어는, 예를 들어, (1) C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체 성분을 (2) 셈디시란과 같은 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 포함하는 조성물의 성분이, 예를 들어, 동시 전달을 위한 단일 조성물로 제형화되거나 2개 이상의 조성물로 별도로 제형화될 수 있다 (예를 들어, 각 성분을 포함하는 키트, 예를 들어, 여기서, 상기 추가의 치료제는 별도의 제형임)는 것을 나타낸다. 서로 함께 투여되는 성분은 다른 성분이 투여될 때와 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 대상체에게 투여될 수 있으며; 예를 들어, 각각의 투여는 동시에 (예를 들어, 단일 조성물로 함께 또는 동일한 투여 기간 동안 본질적으로 동시에) 또는 주어진 기간에 걸쳐 하나 이상의 간격으로 비동시적으로 제공될 수 있다. 더욱이, 서로 함께 투여되는 별도의 성분은 동일하거나 상이한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
C5 올리고뉴클레오타이드 투약량
본 발명은 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, REGN3918)을 투여함으로써, 예를 들어, (i) 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg (체중 (BW))의 상기 항원 결합 단백질을 정맥내 (IV)로 투여하고; 이어서, 임의로, (ii) 1회 이상의 매주 SC 용량의 약 800 mg의 상기 항원 결합 단백질; 또는 체중 (BW) <10 kg의 경우: 약 125 mg; BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 약 200 mg; BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 약 350 mg; BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 약 500 mg; 및 BW ≥60 kg의 경우: 약 800 mg과 같이 체중에 따른 1회 이상의 매주 SC 용량을 투여함으로써, 대상체에서 C5 관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서, 임의로, 상기 대상체는 C5를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드에 결합하고 C5의 발현을 억제하는 치료학적 유효량의 올리고뉴클레오타이드 (C5 올리고뉴클레오타이드)를 추가로 투여받고 있다.
본 발명의 한 실시 형태에서, C5를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드에 결합하고 C5의 발현을 억제하는 dsRNA, RNAi 또는 기타 올리고뉴클레오타이드의 치료학적 유효량은 수여자의 체중 킬로그램 당 1일 약 0.001 내지 약 200.0 밀리그램의 범위, 일반적으로는 체중 킬로그램 당 1일 약 1 내지 50 mg의 범위일 것이다. 예를 들어, dsRNA는 1회 용량 당 약 0.01 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 40 mg/kg 또는 약 50 mg/kg으로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시 형태에서, C5 dsRNA는 약 0.1 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 내지 약 30 mg/kg, 약 0.1 내지 약 40 mg/kg, 약 0.1 내지 약 45 mg/kg, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 약 0.25 내지 약 20 mg/kg, 약 0.25 내지 약 30 mg/kg, 약 0.25 내지 약 40 mg/kg, 약 0.25 내지 약 45 mg/kg, 약 0.25 내지 약 50 mg/kg, 약 0.5 내지 약 20 mg/kg, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg, 약 0.5 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 내지 약 45 mg/kg, 약 0.5 내지 약 50 mg/kg, 약 0.75 내지 약 20 mg/kg, 약 0.75 내지 약 30 mg/kg, 약 0.75 내지 약 40 mg/kg, 약 0.75 내지 약 45 mg/kg, 약 0.75 내지 약 50 mg/kg, 약 1 내지 약 20 mg/mg, 약 1 내지 약 30 mg/mg, 약 1 내지 약 40 mg/mg, 약 1 내지 약 45 mg/mg, 약 1 내지 약 50 mg/mg, 약 1.5 내지 약 20 mg/kb, 약 1.5 내지 약 30 mg/kb, 약 1.5 내지 약 40 mg/kb, 약 1.5 내지 약 45 mg/kb, 약 1.5 내지 약 50 mg/kb, 약 10 내지 약 20 mg/kg, 약 10 내지 약 30 mg/kg, 약 10 내지 약 40 mg/kg, 약 10 내지 약 45 mg/kg, 약 10 내지 약 50 mg/kg, 약 15 내지 약 20 mg/kg, 약 15 내지 약 30 mg/kg, 약 15 내지 약 40 mg/kg, 약 15 내지 약 45 mg/kg, 약 15 내지 약 50 mg/kg, 약 2 내지 약 20 mg/kg, 약 2 내지 약 30 mg/kg, 약 2 내지 약 40 mg/kg, 약 2 내지 약 45 mg/kg, 약 2 내지 약 50 mg/kg, 약 2.5 내지 약 20 mg/kg, 약 2.5 내지 약 30 mg/kg, 약 2.5 내지 약 40 mg/kg, 약 2.5 내지 약 45 mg/kg, 약 2.5 내지 약 50 mg/kg, 약 20 내지 약 30 mg/kg, 약 20 내지 약 40 mg/kg, 약 20 내지 약 45 mg/kg, 약 20 내지 약 50 mg/kg, 약 25 내지 약 30 mg/kg, 약 25 내지 약 40 mg/kg, 약 25 내지 약 45 mg/kg, 약 25 내지 약 50 mg/kg, 약 3 내지 약 20 mg/kg, 약 3 내지 약 30 mg/kg, 약 3 내지 약 40 mg/kg, 약 3 내지 약 45 mg/kg, 약 3 내지 약 50 mg/kg, 약 3.5 내지 약 20 mg/kg, 약 3.5 내지 약 30 mg/kg, 약 3.5 내지 약 40 mg/kg, 약 3.5 내지 약 45 mg/kg, 약 3.5 내지 약 50 mg/kg, 약 30 내지 약 40 mg/kg, 약 30 내지 약 45 mg/kg, 약 30 내지 약 50 mg/kg, 약 35 내지 약 40 mg/kg, 약 35 내지 약 45 mg/kg, 약 35 내지 약 50 mg/kg, 약 4 내지 약 20 mg/kg, 약 4 내지 약 30 mg/kg, 약 4 내지 약 40 mg/kg, 약 4 내지 약 45 mg/kg, 약 4 내지 약 50 mg/kg, 약 4.5 내지 약 20 mg/kg, 약 4.5 내지 약 30 mg/kg, 약 4.5 내지 약 40 mg/kg, 약 4.5 내지 약 45 mg/kg, 약 4.5 내지 약 50 mg/kg, 약 40 내지 약 45 mg/kg, 약 40 내지 약 50 mg/kg, 약 45 내지 약 50 mg/kg, 약 5 내지 약 20 mg/kg, 약 5 내지 약 30 mg/kg, 약 5 내지 약 40 mg/kg, 약 5 내지 약 45 mg/kg, 약 5 내지 약 50 mg/kg, 약 7.5 내지 약 20 mg/kg, 약 7.5 내지 약 30 mg/kg, 약 7.5 내지 약 40 mg/kg, 약 7.5 내지 약 45 mg/kg, 약 7.5 내지 약 50 mg/kg의 용량으로 투여된다. 인용된 값에 대한 중간 값 및 범위도 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 dsRNA는 약 10 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 용량으로 투여된다.
예를 들어, 상기 C5 dsRNA 또는 RNAi 또는 다른 올리고뉴클레오타이드는 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.125, 0.15, 0.175, 0.2, 0.225, 0.25, 0.275, 0.3, 0.325, 0.35, 0.375, 0.4, 0.425, 0.45, 0.475, 0.5, 0.525, 0.55, 0.575, 0.6, 0.625, 0.65, 0.675, 0.7, 0.725, 0.75, 0.775, 0.8, 0.825, 0.85, 0.875, 0.9, 0.925, 0.95, 0.975, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 mg/kg의 용량 (또는 반복 용량)으로, 예를 들어, 피하 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 다중 용량 요법은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상 동안과 같이 매일 치료학적 양의 C5 dsRNA 또는 RNAi 또는 다른 올리고뉴클레오타이드의 투여를 포함할 수 있다. 반복 투여 요법은 격일로, 3일 마다, 4일 마다, 주 2회, 주 1회, 격주로 또는 또는 월 1회와 같이 정기적으로 치료학적 양의 C5 dsRNA 또는 RNAi 또는 다른 올리고뉴클레오타이드의 투여를 포함할 수 있다.
C5 dsRNA 또는 RNAi 또는 다른 올리고뉴클레오타이드는, 예를 들어, 약 600 mg의 용량 (또는 반복 용량)으로 피하 또는 정맥내로 투여될 수 있다.
올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 약 25 분간과 같은 일정 기간 동안 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 상기 투여는, 예를 들어, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 또는 그 이상 동안, 예를 들어, 매주, 격주 (즉, 2주 마다)와 같이 정기적으로 반복될 수 있다. 초기 치료 용법 후, 상기 치료는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 3 개월 동안의 매주 또는 격주 투여 후, 투여는 6 개월 또는 1년 또는 그 이상 동안 월 1회 반복될 수 있다.
실시예
이들 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되며, 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 실시예에 제시된 조성물 및 방법은 본 발명의 일부를 형성한다.
실시예 1
: 보체 억제제를 투여받은 적이 없거나 최근에 보체 억제제 요법을 투여받은 적이 없는 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH) 환자에서 REGN3918의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 공개 라벨 단일 아암 (Single Arm) 연구
이는 보체 억제제를 투여받은 적이 없거나 보체 억제제에 의한 선행 치료를 투여받은 적이 있지만 스크리닝 방문 전 6개월 이내에 투여받은 적이 없는 PNH 및 활동성 징후 및 증상의 진단을 확인받은 환자에서의 공개 라벨 단일 아암의 26주 치료 연구이다.
본 연구에서, 2개의 코호트가 있는데, 하나는 용량 확인 (코호트 A)이며, 다른 하나는 용량 확장 (코호트 B)이다. 30 mg/kg REGN3918 (IV)에 이어서 매주 800 mg SC의 용량 확인이 중간 분석에서 이루어졌다. 포함 및 제외 기준 및 이벤트 일정은 코호트 A 및 코호트 B에 대해 동일하다. 코호트 A로부터의 데이터의 평가 동안, 연구에 대한 모집이 계속될 것이다. 환자는 1 일차에 REGN3918의 30 mg/kg의 1회 부하 용량을 정맥내로 (IV) 제공받은 다음, 800 mg 이하의 용량을 주 1회 (QW; ± 1일) 26 주차까지 피하로 제공받을 것이다.
상기 연구의 주요 목적은 보체 억제제 요법에 대한 치료를 투여받은 적이 없거나 최근에 보체 억제제 요법을 투여받은 적이 없는 활동성 PNH 환자에서 26주 동안 REGN3918에 의한 혈관내 용혈 감소를 입증하는 것이다. 상기 연구의 2차 목적은 REGN3918의 안전성과 내약성을 평가하는 것; 혈관내 용혈의 파라미터에 대한 REGN3918의 효과를 평가하는 것; 혈청에서 총 REGN3918의 농도를 평가하는 것; REGN3918에 대한 치료 유발 항약물 항체의 발생률을 평가하는 것; 및 피로 및 건강 관련 삶의 질을 측정하는 환자 보고 결과 (patient-reported outcome: PRO)에 대한 REGN3918의 효과를 평가하는 것이다.
연구 지속 기간
환자에 대한 연구 지속 기간은 스크리닝 기간을 제외하고 약 27주이다. 상기 연구는 스크리닝 기간 (최대 4주), 26주의 치료 기간 및 마지막 연구 약물 투여 후 1주일에 연구 종료 방문으로 이루어진다. 26주의 치료 기간의 완료 후, 환자는 REGN3918에 의한 중단 없는 치료를 제공하는 별도의 공개 라벨 연장 연구에 등록할 수 있다. 치료를 중단한 환자는 최소 21주의 추적 관찰 기간을 가질 것이다.
연구 집단
약 30 내지 42명의 성인 남녀가 등록될 것이다. 상기 연구 집단은 보체 억제제를 투여받은 적이 없거나 보체 억제제에 의한 선행 치료를 투여받은 적이 있지만 스크리닝 방문 전 6개월 이내에 투여받은 적이 없는 PNH 및 활동성 징후 및 증상의 진단을 확인받은 성인 남녀 환자로 이루어질 것이다.
포함 기준
환자는 상기 연구에 포함될 자격을 갖기 위해 하기 기준을 충족해야 한다:
1. 스크리닝에서 ≥18세 또는 법정 성인 연령 중 더 높은 연령의 남성 또는 여성;
2. 고감도 유세포 검정으로 확인된 PNH의 진단;
3. 스크리닝 방문에서 >10%의 PNH 과립구 (다형핵 [PMN]으로 표시됨);
4. 하나 이상의 PNH 관련 징후 또는 증상 (예를 들어, 피로, 헤모글로빈뇨증, 복통, 호흡 곤란 [호흡 장애], 빈혈 [헤모글로빈 <10 g/dL], 주요 혈관 이상 반응 (MAVE) [혈전증 포함]의 병력, 연하 곤란 또는 발기 부전) 또는 스크리닝의 3 개월 이내에 PNH로 인한 RBC 수혈의 병력의 존재에 의해 정의된 바와 같은 활동성 질환;
5. 스크리닝 방문에서 ≥ 2 Х ULN (정상치 상한)의 LDH 수준;
6. 병원 방문 및 연구 관련 절차를 준수하기를 원하고 준수할 수 있는 경우;
7. 연구 환자가 서명한 사전 동의서를 제공하는 경우;
8. 연구 관련 설문지를 이해하고 완성할 수 있는 경우;
제외 기준
다음 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 연구에서 제외될 것이다:
1. 조사자의 의견에 따르면, 스크리닝 방문 전 6 개월 이내에 또는 환자가 보체 억제제 요법에 대해 불응성이었던 어느 때에 보체 억제제에 의한 선행 치료 (C5 변이체 R885H/C로 인한 에쿨리주맙 불응성 환자 제외);
2. 골수 이식의 병력;
3. 스크리닝 방문에서 <40 kg의 체중;
4. 스크리닝 및 치료 기간 동안, 경우에 따라, 다음 배경 병용 약물에 대한 수정 (개시, 중단 또는 용량/투여 간격 변경) 계획: 에리트로포이에틴, 면역 억제 약물, 코르티코스테로이드, 항혈전제, 항응고제, 철분 보충제 및 엽산;
5. <500/μL [<1.0 x 109/L]의 말초 혈액 절대 호중구 수 (absolute neutrophil count: ANC) 또는 <50,000/μL의 말초 혈액 혈소판 수;
6. 스크리닝 전 3년 이내에 문서화된 수막 구균 백신 접종이 없고, 환자가 연구 동안 백신 접종을 받고 싶어하지 않는 경우;
7. 전신 진균 질환 또는 미해결 결핵의 문서화된 병력, 또는 스크리닝 기간 동안 활동성 또는 잠복성 결핵 감염 (latent tuberculosis infection: LTBI)의 증거. 활동성 TB 및 LTBI에 대한 평가는 위험 평가, 투베르쿨린 피부 테스트 또는 T 세포 인터페론-감마 방출 검정 사용과 관련된 것을 포함한 지역 관행 또는 지침에 따라야 한다;
8. 연구에서 권장된 바와 같은 나이세리아 메닌지티디스 (Neisseria meningitidis) 백신 접종 및 항생제 예방 요법을 투여받는 것에 대한 임의의 금기 사항;
9. 스크리닝 후 2주 이내 또는 스크리닝 기간 동안 임의의 진행 중인 활동성 감염;
10. 스크리닝 후 2주 이내 또는 스크리닝 기간 동안 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제에 의한 지속적인 전신 치료를 필요로 하는 최근 감염;
11. REGN3918 투여 전 1개월에 약독화 생백신에 의한 면역화;
12. 공지된 유전적 보체 결핍;
13. 진행 중인 활동성 전신 자가 면역 질환의 문서화된 병력;
14. 간경변의 문서화된 병력, 또는 스크리닝 방문에서 3x ULN 초과의 ALT 또는 AST를 갖는 PNH와 무관한 간 질환 환자;
15. 스크리닝 방문에서 <30 mL/분/1.73 m2 (만성 신장병 전염병학 협력 공식 2009에 따름)의 추정 사구체 여과율 (estimated glomerular filtration rate: eGFR)을 갖는 환자;
16. 스크리닝 방문 전 지난 3 개월 이내에 PNH 및 PNH 관련 합병증을 제외한 최근의 불안정한 의학적 병태 (예를 들어, 심근 경색, ≥ III의 뉴욕 심장학회 클래스를 갖는 울혈성 심부전, 심각한 비조절성 심장 부정맥, 뇌혈관 사고, 활동성 위장 출혈);
17. 연구 동안 대수술에 대한 예상된 필요성;
18. PNH와 무관한 공존하는 만성 빈혈;
19. 적절하게 치료된 기저 세포 피부암, 편평 세포 피부암 또는 제자리 자궁경부암을 제외하고, 지난 5년 이내의 암의 병력;
20. 보체 억제제를 제외하고, 스크리닝 방문 전 30일 이내 또는 해당 연구 제품의 5 반감기 이내 중 더 긴 기간 이내에 또 다른 중재적 임상 연구의 참여 또는 임의의 실험 요법의 사용;
21. 독시사이클린 또는 REGN3918 제형 및 완제 의약품의 성분 중 어느 하나에 대한 공지된 민감성;
22. 유의한 다발성 및/또는 중증 알러지 (라텍스 장갑 포함)의 병력, 또는 아나필락시스 반응이 있었거나 처방 또는 비처방 약물에 대한 유의한 내약성이 없었던 경우;
23. 조사자 또는 임의의 하위 조사자의 판단에 따라 연구의 안전한 완료를 방해하거나 주요 전신 질환과 같은 평가변수 평가를 제약하는 스크리닝 시점에 확인된 임의의 임상적으로 유의한 이상, 또는 짧은 기대 수명을 갖는 환자;
24. 조사자 또는 임의의 하위 조사자가 어떤 이유로든 본 연구에 부적절하다고 간주하는 경우, 예를 들어,
● 예정된 방문과 같은 특정 프로토콜 요구 사항을 충족할 수 없는 것으로 간주되는 경우
● 환자, 조사자, 하위 조사자, 약사, 연구 조정자, 기타 연구 직원, 또는 프로토콜 등의 수행에 직접 관여하는 이들의 친척에 의해 장기간 주사를 견딜 수 없는 것으로 간주되는 경우
● 조사자가 연구 지속 기간 동안 환자의 참여를 제약하거나 제한할 것이라고 생각하는 실제 또는 예상되는 임의의 기타 조건 (예를 들어, 지리적, 사회적 등)의 존재;
25. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 스크리닝 방문에서 또는 1 일차에 양성 임신 테스트를 나타내는 여성;
26. 사법 또는 행정 당국에서 발행된 명령에 의해 기관에 수감되는 환자;
27. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성;
28. 초기 용량/제1 치료의 시작 전, 연구 동안, 및 최종 투여 후 최소 21주 동안 매우 효과적인 피임을 시행하기를 꺼리는 가임기 여성*. 매우 효과적인 피임 조치는 다음과 같다:
a. 스크리닝 전에 배란 개시된 2회 이상의 월경 주기의 억제와 관련된 조합 (에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임 (경구, 질내, 경피) 또는 프로게스테론 단독 호르몬 피임 (경구, 주사 가능, 체내 삽입 가능)
b. 자궁내 장치 (intrauterine device: IUD); 자궁내 호르몬 방출 시스템 (intrauterine hormone releasing system: IUS)
c. 양측 난관 결찰술
d. 파트너의 정관 절제술 및/또는
e. 성적 금욕 † ‡ ;
* 폐경후 여성은 가임 가능성으로 간주되지 않기 위해 적어도 12 개월 동안 무월경이어야 한다. 임신 테스트 및 피임은 문서화된 자궁 절제술 또는 난관 결찰술을 받은 여성에 대해 필요하지 않다.
† 성적 금욕은 연구 치료와 관련된 전체 위험 기간 동안 이성 교제를 삼가는 것으로서 정의된 경우에만 매우 효과적인 방법으로 간주된다. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험의 지속 기간 및 대상체의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가될 필요가 있다.
‡ 주기적 금욕 (달력, 증상체온법, 배란후법), 금단 (질외 사정), 살정제 단독 및 수유 무월경법 (lactational amenorrhea method: LAM)은 허용되지 않는 피임 방법이다. 여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안된다;
또는
29. B형 간염 표면 항원 (HBsAg), B형 간염 e 항원 (HBeAg), B형 간염 바이러스 DNA 또는 C형 간염 바이러스 RNA (HCV RNA)에 대해 현재 양성 상태를 나타내는 테스트 병력으로서 정의되는 B형 또는 C형 간염에 의한 공지된 만성 감염.
평가변수
공동 일차 평가변수는 하기와 같다:
● 4 주차와 26 주차 사이 (포함)의 모든 예정된 시점에서 ≤ 1.5 x ULN의 LDH로서 정의되는 혈관내 용혈의 적절한 제어를 달성한 환자의 비율; 및
● 26 주차까지 프로토콜 당 기준선 후 RBC 수혈이 없는 것으로서 정의되는 수혈 회피를 달성한 환자의 비율.
이차 평가변수는 하기와 같다:
● 질환 제어의 초기 달성 (즉, ≤ 1.5 x ULN의 LDH) 이후 어느 시점에서든 관련 징후 또는 증상에 부수적으로 ≥ 2 x ULN의 LDH의 측정값으로서 정의되는 26 주차까지의 돌발성 용혈률;
● 4 주차와 26 주차 사이 (포함)의 모든 예정된 시점에서 ≤ 1.0 x ULN의 LDH로서 정의되는 혈관내 용혈의 정상화를 달성한 환자의 비율;
● ≤ 1.5 x ULN의 제1 LDH까지의 시간;
● 4 주차와 26 주차 사이 (포함)에 ≤ 1.5 x ULN의 LDH를 갖는 일수의 백분율;
● 26 주차까지 기준선 대비 LDH 수준의 변화 및 백분율 변화;
● 26 주차까지 RBC의 수혈률 및 수혈 단위 수;
● 26 주차까지 기준선 대비 RBC 헤모글로빈 수준의 변화;
● 26 주차까지 기준선 대비 유리 헤모글로빈 수준의 변화;
● 26 주차까지 기준선 대비 CH50의 변화 및 백분율 변화;
● 26 주차까지 기준선 대비 환자 보고 결과 (FACIT-피로, 유럽 암 연구 및 치료 기구 [European Organization for Research and Treatment of Cancer: EORTC]-QLQ-30 및 EQ-5D-3L)의 변화;
● 26주 동안 치료 유발 이상 반응 (treatment-emergent adverse event: TEAE) 및 기타 안전성 변수의 발생률 및 중증도;
● 연구 전반에 걸쳐 평가된 혈청 중 총 REGN3918의 농도; 및
● 환자에서 시간 경과에 따른 REGN3918에 대한 치료 유발 항약물 항체의 발생률.
효능 조치/절차
혈청 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH). LDH 테스트를 위한 샘플을 방문에서 수집할 것이다. 혈청 LDH 수준을 중앙 실험실에서 측정할 것이다. 혈액 화학 검사가 실행되는 일자에, 중앙 연구실에서도 또한 실행되는 패널에 LDH를 포함할 것이다. 자가 투여하는 환자의 경우, 비-병원 방문 일정이 잡혀 있을 때에는 방문 간호사가 가정에서 샘플을 채취할 수 있다.
수혈 기록 최신화. 스크리닝 시간 1년 전에 받은 수혈 병력에 대한 최신 정보를 제공하도록 환자에게 요청할 것이다. 연구 동안, RBC의 수혈률 및 수혈 단위 수를 증례 기록서 (case report form: CRF)에 기록할 것이다. 연구 동안의 적혈구 수혈은 여기서 기재된 알고리즘을 따라야 한다. 적혈구의 수혈률 및 수혈 단위 수를 CRF에 기록할 것이다. 수혈 전후의 헤모글로빈 수준을 수득할 것이다 (국소 값 포함).
총 용혈성 보체 활성. CH50 테스트를 위한 샘플을 방문에서 수집할 것이다. 혈청 CH50 수준을 중앙 실험실에서 측정할 것이다. 자가 투여하는 환자의 경우, 비-병원 방문 일정이 잡혀 있을 때에는 방문 간호사가 가정에서 샘플을 채취할 수 있다.
적혈구 헤모글로빈. 방문에서 수집된 안전 혈액학 패널에서 적혈구 헤모글로빈 테스트를 측정할 것이며, 중앙 실험실에서 진행할 것이다.
유리 헤모글로빈. 방문에서 수집된 안전 혈액학 패널에서 유리 헤모글로빈 테스트를 측정할 것이며, 중앙 실험실에서 진행할 것이다.
임상 결과 평가 (Clinical Outcome Assessment: COA). COA를 환자 자가 보고한다. 임상 결과 평가 (COA)는 만성 질환 치료의 기능 평가-피로 (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue: FACIT-피로) 및 2의 건강 관련 삶의 질 (health-related quality of life: HRQoL) 설문지 (EORTC 삶의 질 설문지 점수 30 [quality of life questionnaire-core 30: QLQC-30] 및 EQ-5D-3L) 및 전반적 환자 중증도 평가 (Patient Global Impression of Severity: PGIS)/전반적 환자 변화 평가 (Patient Global Impression of Change: PGIC)를 포함한다.
상기 FACIT 피로는 지난 주 동안의 통상적인 일상 활동 중 개체의 피로 수준을 평가하는 13개 항목의 자가 보고 PRO 측정이다. 본 설문지는 암 및 기타 만성 질환 환자에서 건강 관련 QoL을 측정하는 질문 모음인 FACIT 측정 시스템의 일부이다. FACIT 피로는 0 (전혀 없음) 내지 4 (매우 많이) 범위의 4점 Likert 척도를 사용하여 피로 수준을 평가한다. 점수는 0 내지 52의 범위이며, 점수가 높을수록 피로가 높다는 것을 나타낸다. FACIT 피로는 원래 암 환자에서 피로를 평가하기 위해 개발되었지만, 에쿨리주맙의 효능을 평가하는 시험에서 사용되었다. FACIT 피로는 PNH 환자들 사이에서 내용 타당도를 입증하였다 (문헌 [Brodsky et al., Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008; 111(4):1840-7]; [Hillmen et al., The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006; 355(12):1233-43]). FACIT 피로는 PNH 환자들 사이에서 내용 타당도를 입증하였다 (문헌 [Weitz et al., Cross-sectional validation study of patient-reported outcomes in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Intern Med J 2013; 43(3):298-307]).
상기 EORTC QLQ C30은 암 환자의 HRQoL을 평가하는데 일반적으로 사용되는 30개 항목의 일반 설문지이다 (문헌 [Stead et al., Development of an EORTC questionnaire module to be used in health-related quality-of-life assessment for patients with multiple myeloma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Study Group on Quality of Life. Br J Haematol 1999; 104(3):605-11]; [Cocks et al., An international field study of the reliability and validity of a disease-specific questionnaire module (the QLQ-MY20) in assessing the quality of life of patients with multiple myeloma. Eur J Cancer 2007; 43(11):1670-8]). EORTC QLQ C30은 전반적인 건강 상태, 전반적인 삶의 질, 기능 (신체적, 역할, 감정, 인지 및 사회적 기능), 증상 척도 (피로, 오심 및 구토, 통증, 식욕 상실) 및 단일 항목 (호흡 장애, 불면증, 변비, 설사, 수면, 재정적 영향)을 비롯한 여러 영역에 걸쳐 HRQoL을 평가한다. EORTC QLQ 30은 원래 암 환자에서 HRQoL을 평가하기 위해 개발되었지만, 에쿨리주맙의 효능을 평가하는 시험에서 사용되었다. EORTC QLQ는 또한 PNH 환자들 사이에서 내용 타당도를 입증하였다 (문헌 [Brodsky et al., Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008; 111(4):1840-7]; [Hillmen et al., The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006; 355(12):1233-43]). EORTC QLQ는 또한 PNH 환자들 사이에서 내용 타당도를 입증하였다 (문헌 [Weitz et al., Cross-sectional validation study of patient-reported outcomes in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Intern Med J 2013; 43(3):298-307]).
상기 EQ-5D-3L은 6개의 질문으로 이루어지는 자가 관리의 일반적인 표준화 건강 상태 측정이다. EQ-5D-3L 기술 시스템은 이동성, 자가 관리, 일상 활동, 통증/불편감, 및 불안/우울과 같은 5개의 건강 측면을 평가한다. 각 측면은 문제 없음, 약간의 문제 및 극심한 문제와 같은 3의 수준 척도로 평가된다. 상기 EQ 시각적 아날로그 척도 구성 요소는 환자가 건강을 평가하는데 사용하는 수직적인 시각적 아날로그 척도이다.
전반적 환자 중증도 평가/전반적 환자 변화 평가. 전반적 환자 중증도 평가는 질환의 증상 및/또는 질환의 특정 증상의 전반적 중증도에 대한 환자의 인식을 평가하는 3개의 자가 관리 PRO 질문으로 이루어진다. 연구 방문에서, 환자는 PNH 증상의 중증도를 "PNH 증상을 경험하지 않음" 내지 "매우 중증" 범위의 6점 Likert 척도로; 통상적인 일상 활동 수행 능력에 미치는 PNH 증상의 영향을 "전혀 영향을 받지 않음" 내지 "극도로 영향을 받음" 범위의 5점 Likert 척도로; 및 전반적인 피로를 "피로하지 않음" 내지 "극도로 피로함" 범위의 5점 Likert 척도로 평가하도록 요청받을 것이다.
전반적 환자 변화 평가는 연구 시작과 비교하여 질환의 증상 및/또는 질환의 특정 증상의 전반적 중증도의 변화에 대한 환자의 인식을 평가하는 3개의 자가 관리 PRO 질문으로 이루어진다. 연구 동안 주요 시점에서, 환자는 연구 시작 전과 비교하여 PNH 증상, 통상적인 일상 활동 수행 능력 및 전반적인 피로의 변화를 "훨씬 더 나음" 내지 "변화 없음" 내지 "훨씬 더 나쁨" 범위의 7점 Likert 척도로 평가하도록 요청받을 것이다.
PGIS 및 PGIC 질문은 본 시험을 위해 개발되었으며, PRO 결과의 해석과 응답자 정의의 조사를 허용한다. PGIS 및 PGIC 항목에 대한 답변은 시간 경과에 따른 질환 특이적 PRO 측정값의 평균 변화를 해석하고 응답자 정의를 추정하는데 도움이 되는 "앵커"의 역할을 한다. 이러한 경험적 앵커 기반 접근법은 응답자를 정의하고 응답자 기반 PRO 결과를 분석하기 위한 기본 FDA 권장 접근법이다.
연구 설계
이는 보체 억제제를 투여받은 적이 없거나 보체 억제제에 의한 선행 치료를 투여받은 적이 있지만 스크리닝 방문 전 6개월 이내에 투여받은 적이 없는 PNH 및 활동성 징후 및 증상의 진단을 확인받은 환자에서의 공개 라벨 단일 아암의 26주 치료 연구이다.
본 연구에서, 2개의 코호트가 있는데, 하나는 용량 확인 (코호트 A)이며, 다른 하나는 용량 확장 (코호트 B)이다. 용량 확인을 중간 분석에서 수행할 것이다. 포함 및 제외 기준 및 이벤트 일정은 코호트 A 및 코호트 B에 대해 동일하다. 코호트 A로부터의 데이터의 평가 동안, 연구에 대한 모집이 계속될 것이며, 모집된 환자는 다음과 같이 후속적으로 할당된다: 코호트 A를 확장하기로 결정하는 경우, 코호트 A에 할당할 것이다. 코호트 B로 진행하기로 결정하는 경우, 코호트 B에 할당할 것이다.
환자는 1 일차에 REGN3918의 30 mg/kg의 1회 부하 용량을 정맥내로 (IV) 제공받은 다음, 800 mg 이하의 용량을 주 1회 (QW; ± 1일) 26 주차까지 피하로 제공받을 것이다.
투약량
1 일차의 REGN3918 30mg/kg IV의 1회 부하 용량에 이어서 주 1회 800 mg SC (QW)를 초기에 선택하였다. C5 활성을 최대로 억제하기 위해서는 100 mg/L REGN3918의 최소 농도가 필요하다. 30 mg/kg IV의 부하 용량은 최대 CH50 억제를 지속하기 위해 필요한 정상 상태 최저 농도를 신속하게 달성하는데 도움이 된다.
약동학 (pharmacokinetics: PK)
PK 변수는 각 시점에서 총 REGN3918의 농도이다. 샘플 수집 시점은 표 1-1에 명시되어 있다.
항약물 항체 (anti-drug antibody: ADA)
항약물 항체 (ADA) 변수는 ADA 상태, 역가 및 시점/방문이다. 본 연구의 샘플을 표 1-1에 명시된 병원 방문에서 수집할 것이다. 혈청 중의 ADA 평가를 위한 혈액 샘플을 약물 투여 전에 수집할 것이다.
연구 코호트
본 연구에서, 2개의 코호트가 있는데, 하나는 용량 확인 (코호트 A)이며, 다른 하나는 용량 확장 (코호트 B)이다. 용량 확인을 중간 분석에서 수행할 것이다. 포함 및 제외 기준 및 이벤트 일정은 코호트 A 및 코호트 B에 대해 동일하다. 코호트 A로부터의 데이터의 평가 동안, 연구에 대한 모집이 계속될 것이며, 모집된 환자는 다음과 같이 후속적으로 할당된다: 코호트 A를 확장하기로 결정하는 경우, 코호트 A에 할당할 것이다. 코호트 B로 진행하기로 결정하는 경우, 코호트 B에 할당할 것이다. 각 코호트의 치료를 나타내는 연구 흐름도는 도 1에 제시되어 있다.
결정할 때, 임상 데이터, REGN3918 PK (이용 가능한 경우), CH50, 총 C5, ≤ 1.5 x ULN을 달성하지 못한 사람들에서 달성된 LDH 수준 및 안전성을 비롯하여 기타 관련 이용 가능한 데이터가 의사 결정 과정의 일부로 고려될 수 있다.
코호트 A에서 코호트 B로 진행하는 결정은 다음과 같이 8 주차에 ≤ 1.5 x ULN으로의 LDH 감소 달성 및 안전성에 근거하여 글로벌 연구 책임자와 함께 후원사에 의해 이루어질 것이다.
● 6명의 코호트 A 환자들 중 6명이 8 주차에 ≤ 1.5 x ULN의 LDH을 달성하고 투여 요법이 우수한 내약성을 갖는 것으로 간주되는 경우, 투여 요법을 확인하고 연구를 코호트 B로 진행하거나, 확장된 코호트 A (최대 추가의 6명의 대상체까지)에서 보다 낮은 용량 및/또는 보다 긴 투여 간격을 테스트하면서 투여 요법을 변경할 것이다. 이러한 수정은 실질적인 것으로 간주되지 않으므로, 공식적인 프로토콜 수정을 필요로 하지 않는다.
1명 이상의 환자가 8 주차에 ≤ 1.5 x ULN의 LDH를 달성하지 못하는 경우, 모든 데이터 (임상 및 안전성 데이터, REGN3918 PK, CH50, 총 C5, 기준선 LDH 및 달성된 LDH 수준 포함)를 고려한 후, 다음 중 하나에 대한 결정이 이루어질 것이다:
○ 투여 요법을 확인하고 코호트 B로 진행하는 것, 또는
○ 선택된 투여 요법을 계속하고 코호트 A를 최대 12명의 환자로 확장하는 것, 또는
○ 용량을 증가시키고/거나 용량 간격을 감소시키고 코호트 A를 재평가하는 것. 이러한 옵션은 상당한 프로토콜 수정을 필요로 한다.
연구 장소에서 REGN3918의 제1 투여 후, 후속적 투여는 각각 임상 장소에서 현장 직원에 의해 또는 환자의 가정 (가능한 경우)에서 또 다른 의료 전문가에 의해 계속되거나, 환자 또는 지정인에 의해 자가 투여/투여될 수 있다.
약물 투여
환자는 1 일차에 REGN3918의 30 mg/kg IV의 1회 부하 용량을 제공받은 다음, 800 mg 이하의 SC QW (± 1일) 용량을 치료 기간 동안 제공받을 것이다. 매주 피하 용량은 초기 코호트 A 환자에 대해 800 mg SC QW (±1일)이다.
코호트 A의 경우, 연구 장소에서 REGN3918의 IV 부하 용량 투여 후, 후속적 SC 투여는 임상 장소에서 현장 직원에 의해 또는 환자의 가정에서 또 다른 의료 전문가에 의해 계속될 수 있다. 8 주차 후, 환자 또는 지정인에 의한 자가 투여/투여가 일어날 수 있다.
코호트 B의 경우, 후속적 투여는 임상 장소에서 또는 환자의 가정에서 또 다른 의료 전문가 또는 환자/지정인에 의해 계속될 수 있다.
SC 투여 경로에 대한 위치 및 투여 옵션은 조사자와 환자의 선호도 (예를 들어, 복부, 허벅지 또는 상완), 임상 공급의 이용 가능성 및 가정 의료 방문 전문가에 의존할 것이다. SC 투여를 위한 병원 방문은 필요할 수 있거나 필요하지 않을 수 있다.
환자/지정인에 의한 자가 투여/투여가 국소적으로 허용되는 경우, REGN3918에 의한 예정된 주사에 충분한 주사 교육이 제공될 것이다. 교육 후, 환자/지정인에 의한 자가 투여/투여의 관찰은 임상 현장 직원 또는 방문 의료 전문가에 의해 수행될 것이다. 이러한 관찰이 만족스러운 것으로 간주되면, 연구 약물은 이후에 연구의 나머지 기간 동안 환자/지정인에 의해 독립적으로 투여될 수 있다.
또한, 환자 일지가 자가 투여의 개시 (즉, 코호트 A에 대해 8 주차 및 코호트 B에 대해 4 주차) 전에 제공될 것이다. 상기 일지는 각 연구 약물 투여시에 작성되어야 한다. 연구 약물 키트는 환자 직접 (direct to patient: DTP) 서비스 제공자를 사용하여 임상 장소 방문에서 분배되거나, 경우에 따라, 의료 전문가에 의해 수송될 것이다.
적혈구 (RBC) 수혈
연구 동안의 RBC 수혈은 수혈을 촉발하는 하기 사전 정의된 기준에 따라 진행되어야 하지만; 수혈될 실제 단위 수는 조사자의 재량에 따른다:
● 기준선후 헤모글로빈 수치가 <9 g/dL이고 빈혈로 인한 증상이 있는 경우, RBC(들)로 수혈하거나;
● 기준선후 헤모글로빈 수치가 <7 g/dL인 경우, 적혈구(들)로 수혈한다.
선행 치료
등록 환자는 스크리닝 기간 동안 수막 구균 면역화 또는 백신 접종 투여의 증거를 필요로 할 것이며, 항생제는 지역 관행에 따라 치료 기간 동안 경구 권장된다.
용량 수정 및 연구 치료 중단 규칙
개별 환자에 대한 용량 수정은 허용되지 않는다. 연구 약물을 영구적으로 중단하고 연구를 탈퇴하지 않는 환자는 모든 나머지 연구 방문을 위해 병원으로 복귀하도록 요청받을 것이다. 연구 약물을 영구적으로 중단하고 연구를 탈퇴하기로 선택한 환자는 연구 평가를 완료하도록 요청받을 것이다.
연구 약물 투여는 하기 경우에 영구적으로 중단될 것이다:
● 임신의 증거;
● 연구 약물과 관련하여 고려되는 심각 또는 중증 알러지 반응;
● 다음 기준 중 하나 이상에 의해 입증되는 바와 같은 간 손상:
○ > 8 x ULN의 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 (alanine aminotransferase: ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 (aspartate aminotransferase: AST); 또는
○ 2주 초과 동안 > 5 x ULN의 ALT 또는 AST; 또는
○ > 3 x ULN의 ALT 또는 AST 및 > 2 x ULN의 총 빌리루빈 (또는 > 1.5의 국제 표준화 비율 (international normalized ratio: INR)), 및 증가된 AST/ALT와 총 빌리루빈의 조합을 설명하는, 바이러스성 A, B 또는 C형 간염; 기존 또는 급성 간 질환; 또는 관찰된 손상을 유발할 수 있는 또 다른 약물과 같은 다른 이유가 발견될 수 없음;
● 환자의 동의 철회;
● 환자의 비준수 (예를 들어, 프로토콜 필수 방문, 평가 및/또는 투여 지침을 준수하지 않음); 또는
● 이것이 환자에게 최선의 이익이라는 조사자의 임상적 판단.
조사자는 의심되는 AE 때문에 일시적 중단을 고려할 수 있다. 조사자가 관련 이벤트의 발생에 대한 연구 약물의 책임이 있을 것 같지 않다고 자신의 최선의 의학적 판단에 따라 고려하면, 연구자는 밀접하고 적절한 임상 및/또는 실험실 모니터링하에 연구 약물 치료를 재개할 수 있다.
급성 반응
IV 주입 후 30분 동안 환자를 관찰해야 한다. 주입 반응의 치료를 위한 응급 장비 및 약물은 즉시 사용 가능해야 한다. 모든 주입 반응은 AE로서 보고되며 등급을 매겨야 한다.
다음 AE들 중 하나라도 관찰되는 경우, 주입을 중단해야 한다: 기침, 경직/오한, 발진, 소양증 (가려움), 담마진 (두드러기, 부은 자국, 팽진), 발한 (땀), 저혈압, 호흡 장애 (호흡 곤란), 구토, 홍조. 상기 반응(들)은 증상에 따라 치료되어야 하며, 상기 주입은 원래 비율의 50%로 재개될 수 있다. 조사자가 상기에서 기재된 것 이외에 다른 치료 또는 주입 중단에 대한 의학적 필요성이 있다고 느끼는 경우, 조사자는 임상적 판단을 사용하여 대표적인 임상 관행에 따라 적절한 반응을 제공해야 한다.
다음 AE들 중 하나가 발생하는 경우, 주입을 종료하고 재개하지 않아야 한다: 아나필락시스*, 후두/인두 부종, 중증 기관지 경련, 흉통, 발작, 중증 저혈압, 기타 신경계 증상 (착란, 의식 상실, 감각 이상, 마비 등) ); 또는 조사자의 의견에 따라 IV 주입의 종료를 정당하게 하는 임의의 다른 증상 또는 징후.
* 다음이 관찰되는 경우, 아나필락시스가 고려된다 (문헌 [Sampson et al., Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report--Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol 2006; 117(2):391-7]: 피부, 점막 조직, 또는 둘 다 (예를 들어, 일반 두드러기, 소양증 또는 홍조, 부어오른 입술, 혀, 목젖)와 함께 질환의 급성 발병 (수분 내지 수시간) 및 다음 중 적어도 하나: 호흡기 손상 (예를 들어, 호흡 장애, 천명성 기관지 경련, 천명, 최대 호기량 감소, 저산소혈증); 또는 혈압 감소 또는 말단 장기 기능 장애의 관련 증상 (예를 들어, 근긴장 저하 [허탈], 실신, 실금).
제1 SC 주사 후 30분 동안 환자를 관찰해야 한다. 전신 반응의 치료를 위한 응급 장비 및 약물은 현장에서 즉시 사용 가능해야 한다. 모든 주사 반응은 AE로서 보고되며 등급을 매겨야 한다.
연구 약물의 주사 (SC) 후의 급성 전신 반응을 임상적 판단을 사용하여 치료하여 대표적인 임상 관행에 따라 적절한 반응을 결정해야 한다. 국소 주사 부위 반응은 AE로서 보고되며 등급을 매겨야 한다.
병용 약물
사전 동의 시점부터 최종 연구 방문 종료까지 투여된 임의의 치료는 병용 약물로 간주될 것이다. 이는 연구 전에 시작되어 연구 동안 진행 중인 약물을 포함한다.
하기에 열거된 약물을 제외하고, 다음 약물은 금지된다:
● 채혈할 때, 각 병원 방문 전 24 시간 이내, 환자는 어떠한 알코올도 섭취하지 않아야 하고;
● 1 일차에 시작하고 연구 전반에 걸쳐 계속하여, 환자가 REGN3918을 계속하는 동안, 환자는 어떠한 다른 보체 억제제 요법도 투여받지 않아야 한다.
하기 조건하에 다음 약물 및 절차가 허용될 것이다:
● 조사자의 재량에 따라 전신 코르티코스테로이드를 비롯한 AE를 치료하는데 필요한 임의의 약물 치료;
● 수막 구균 백신 접종;
● 경구 항생제 예방;
● 경구 피임약 및 호르몬 대체 요법을 계속할 수 있음;
● 국소 라벨에 따른 권장 용량의 아세트아미노펜/파라세타몰, 아스피린 또는 이부프로펜;
● 에리트로포이에틴, 면역 억제 약물, 코르티코스테로이드, 항혈전제, 항응고제, 철분 보충제 및 엽산은 허용되며, 가능한 경우, 연구 내내 일정하게 유지되어야 하며; 이러한 병용 약물에 대한 임의의 변경은 조사자의 재량에 따르며 등록 전의 관행과 일치할 것임;
및
● 환자의 배경 의학적 병태의 치료에 필요한 임의의 약물.
[표 1-1]
결과
용량 (REGN3918, 1 일차에 30 mg/kg 정맥내 (IV)에 이어서, 800 mg 피하로 (SC) 주 1회 (QW; ± 1일))을 8 주차까지 처음 6명의 대상체만을 기준으로 확인하였다. 상기 연구는 공개 라벨이므로, LDH는 환자가 돌발 용혈을 경험하고 있는지 여부를 이해하기 위한 머커이기 때문에, 이를 모든 대상체에서 계속 모니터링할 것이다.
6명의 모든 환자는 15 일차까지 ≤ 1.5 x ULN의 LDH를 달성하였으며, 57 일차까지 유지되었다 (도 5, 도 6 및 도 7). 57 일차 이후 개별 대상체의 LDH 수준 중앙값 및 LDH 수준 (정상 척도 및 세미 로그 척도)은 도 17, 도 18, 도 19, 도 20, 도 21, 도 22, 도 23 및 도 24에 도시되어 있다. 도 21, 도 22, 도 23 및 도 24는 9명의 환자에 대한 LDH 값을 반영한다. 6명의 모든 환자는 29 일차에 및 그 이후에 정상화되었지만, 1명의 환자는 29 일차에 LDH=0.89에서 43 일차에 1.01을 나타낸 다음, 57 일차에 0.88로 복귀하였으며; 1명의 환자는 29 일차에 LDH=0.90에서 43 일차에 1.19를 나타낸 다음, 57 일차에 0.91로 복귀하였다 (도 8 및 도 9). 또한 표 1-2를 참조한다.
[표 1-2]
지난 1년 동안 PNH, 재생 불량성 빈혈 및 2 단위의 RBC의 선행 수혈의 과거 병력이 있는 51세 아시아 여성 환자를 연구를 위해 스크리닝하였다. 상기 환자는 50 일차에 시작된 증상성 빈혈의 AE로 인해 연구 50 일차에 2 단위의 RBC 수혈을 받고 56 일차에 회복되었다. 수혈 전 HB (헤모글로빈)는 7.8 g/dL이었다. 수혈 후 마지막으로 이용 가능한 HB는 57 일차에 11.8 g/dL이었다. 이러한 수혈은 프로토콜에 따른 수혈인 것으로 간주된다.
관찰된 심각한 이상 반응 (serious adverse event: SAE), 특별한 관심 대상의 이상 반응 (adverse events of special interest: AESI) 또는 주입 반응은 없었다. 표 1-3을 참조한다.
[표 1-3]
REGN3918의 혈청 농도를 또한 대상체에서 평가하였다. 도 9 및 도 10을 참조한다. 시간 경과에 따른 개별 대상체의 REGN3918 혈청 농도 중앙값 및 REGN3918 혈청 농도 중앙값은 정상 척도와 세미-로그 척도로 도시되어 있다 (도 9a, 9b, 10a 및 10b). 이러한 데이터들은 또한 성별로 나누어진다 (도 9c, 9d, 10c 및 10d).
REGN3918을 투여받은 대상체의 총 C5 수준은 시간 경과에 따라 증가하는 것으로 관찰되었다. 도 11, 도 12, 도 13, 도 14 및 도 15를 참조한다. 시간 경과에 따른 개별 대상체의 총 C5 농도 중앙값 및 총 C5 농도 중앙값은 도 11a~11b에 도시되어 있다. 이러한 데이터들은 또한 성별로 나누어진다 (도 12a~12b). 시간 경과에 따른 총 C5의 기준선 대비 배수 증가 중앙값 및 개별 대상체의 총 C5의 기준선 대비 배수 증가 중앙값은 도 13a~13b에 도시되어 있다. 이러한 데이터들은 또한 성별로 나누어진다 (도 14a~14b).
유사한 PK/총 C5 비가 6명의 모든 환자 전체에 걸쳐 정상 상태에서 관찰되었다. 상기 비 중앙값은 4.02이었다 (도 16의 A~F).
본 실시예에서 제시된 데이터는 REGN3918이 ALXN1210 및 에쿨리주맙 보다 유리한 특성을 갖는다는 증거를 제공한다. 여기서의 데이터는 단 6명의 환자로부터 수득된 것이지만, 환자의 100% (6명 중 6명)는 LDH 혈청 수준을 정상화하였다. 도 25에 도시된 연구에서, ALXN1210 또는 에쿨리주맙 환자 중 약 절반만이 LDH 정상화를 달성하였다.
실시예 2
: 건강한 자원자에서 보체 인자 C5에 대한 사람 항체 REGN3918의 약동학 및 약력학에 대한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 1상 연구
REGN3918 (포젤리맙)은 C5 절단을 차단하여 막 공격 복합체 (MAC; C5b-9)의 형성을 차단함으로써 말단 보체 활성화를 억제하는 말단 보체 단백질 C5에 대해 지시된 완전한 사람 단클론 면역글로불린 항체이다. REGN3918은 야생형 및 변이체 (R885H/C) 사람 C5에 높은 친화도로 결합한다. REGN3918은 최대 100 mg/kg/wk으로 투여하는 최대 26주의 원숭이 독성학 연구에서 우수한 내약성을 나타냈다. 이러한 발견은 건강한 자원자에서 REGN3918에 대한 사람 대상 최초 (First-in-Human: FIH) 연구를 수행하는 것을 뒷받침하였다.
본 연구의 일차 목적은 1회 상승 IV 및 SC 용량과 IV 부하 용량 및 다중 매주 SC 용량으로 이루어진 다중 용량 요법을 사용하여 건강한 자원자에게 투여된 REGN3918의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다. 본 연구의 이차 목적은 REGN3918의 약동학 및 약력학 프로파일을 평가하는 것이었다.
총 57명의 대상체를 4개의 순차적 상승 IV 용량 코호트와 2개의 순차적 상승 SC 코호트에 이어서 1개의 다중 용량 코호트 (IV 부하 용량 및 매주 SC 용량으로 이루어짐)에 무작위 배정하였다 (56명은 연구 치료를 받았음). 각 코호트는 REGN3918 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정된 8명의 대상체 (6명의 활성: 2명의 위약)로 이루어졌다. REGN3918은 다음과 같이 투여되었다:
● 코호트 1: 1 mg/kg IV, 1회 용량
● 코호트 2a: 3 mg/kg IV, 1회 용량
● 코호트 2b: 300 mg SC, 1회 용량
● 코호트 3a: 10 mg/kg IV, 1회 용량
● 코호트 3b: 600 mg SC, 1회 용량
● 코호트 4: 30 mg/kg IV, 1회 용량
● 코호트 5: 15 mg/kg IV의 부하 용량에 이어서 4주 동안 주 1회 투여되는 400 mg의 4회 반복 SC 용량.
하기 표 2-1을 참조한다.
연구 중 약동학 및 약력학 수단을 사용하여 용량 수준 및 투여 간격 조정을 가능하게 하도록 적응형 설계를 실시하였다. 총 C5의 혈청 농도 뿐만 아니라 양 적혈구 보체 활성 검정 (CH50 검정)을 사용하여 REGN3918의 약력학 프로파일을 평가하였다.
[표 2-1]
약동학 및 약력학
REGN3918은 ≥10 mg/kg의 IV 용량에서 혈청 농도의 연장 경향과 함께 혈청에서 노출의 용량 의존적 증가를 나타냈다 (도 2). SC 투여 후, 혈청 중 REGN3918의 농도는 투여 후 4~8일에 피크에 도달하였으며, 생체 이용률은 약 70%로 추정되었다. REGN3918 노출은 CH50의 용량 의존적 억제를 초래하였다. 4개의 모든 IV 투여 코호트에서, 용혈의 억제가 주입 후 15분에서 관찰되었다. 용혈의 최대 억제는 ≥3 mg/kg 투여로 달성되었다. 30 mg/kg에서, 용혈의 최대 억제가 ≥4주 동안 유지되었는데, 이는 이러한 투여 후 관찰된 REGN3918 농도의 연장과 일치한다. 2개의 SC 코호트에서, 용혈의 피크 억제는 투여 후 3~7일에 관찰되었는데, 이는 혈청에서 관찰된 REGN3918의 피크 농도와 다시 일치한다. 다중 투여 코호트 5에서, CH50의 완전한 억제는 4주 투여 기간과 최종 투여 후 2주에 걸쳐 관찰되었다 (도 3).
안전성
REGN3918은 최대 30 mg/kg IV 및 600 mg SC의 1회 용량에서 우수한 내약성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (표 2-2). 다중 용량 코호트 5는 모든 대상체에서 투여를 완료하고, 모든 안전성 추적을 완료하였다. 1회의 심각한 이상 반응인 난관염이 코호트 5의 1명의 대상체에서 발생하였으며; 상기 심각한 이상 반응은 투여 완료 후 발생하였고 단기간의 항생제 치료 후 완전히 해결되었다.
[표 2-2]
REGN3918은 일반적으로 1회 상승 IV 및 SC 용량 투여에서 뿐만 아니라 1회 IV 부하 용량에 이어서 4회의 연속 매주 용량 투여에서 우수한 내약성을 나타냈다. 양 적혈구 CH50 검정에 의해 측정될 때의 보체 활성의 신속한 최대 억제는 ≥3 mg/kg 투여의 IV 용량에 대해 입증되었다. 30 mg/kg에서, 용혈의 최대 억제가 ≥4주 동안 유지되었다. 15 mg/kg IV 부하 용량에 이어서 4회의 연속 매주 400 mg SC 용량의 요법은 투여 기간 내내와 최종 투여 후 2주 동안 CH50의 억제를 유지하였다.
용혈 검정
대체 보체 경로 (AP) 활성에 대한 REGN3918의 영향을 추가로 특성화하기 위해, 완료된 사람 대상 최초 (FIH) 연구에서의 AH50 검정을 사용하여 대체 경로 매개성 용혈에 대한 REGN3918의 효과를 조사하였다. 또한, 생체 외에서 풀링된 정상 사람 혈청 (NHS) 샘플에서 에쿨리주맙 및 라불리주맙과 대체 및 고전적 경로 용혈 검정 모두에서 REGN3918의 효과를 비교하였다.
여러 시점에서 수집된 혈청을 사용하여 대체 경로 활성에 대한 REGN3918의 효과를 평가하였다. 생체외 삽입 (spike) 실험의 경우, 풀링된 NHS를 사용하여 REGN3918, 에쿨리주맙 및 라불리주맙의 용혈 기능을 비교하였다. 대체 경로 (AP) 및 고전적 경로 (CP) 용혈 검정을 각각 토끼 적혈구 (RBC) 및 감작된 양 RBC의 용해를 기반으로 수행하였다. 두 분석 모두는 412 nm에서 적혈구로부터 방출된 헤모글로빈의 양을 측정한다.
FIH 연구에서, 기준선 AH50은 110 U/mL의 평균 (표준 편차 = 19, n = 56)으로 치료 그룹들에서 유사하였다. REGN3918 노출은 AH50의 용량 의존적 억제를 초래하였다. 4개의 모든 IV 투여 코호트에서, 용혈의 피크 억제가 주입의 종료 (end of infusion: EOI)에서 관찰되었다. 용혈의 최대 억제는 약 -85%의 기준선 대비 변화이었다. 이는 30 mg/kg IV 그룹과 반복 용량 15 mg/kg IV + 400 mg SC QW 그룹에서 달성되었다. 2개의 SC 코호트에서, 용혈의 피크 억제는 투여 후 3~7일에 관찰되었는데, 이는 혈청에서 관찰된 REGN3918의 피크 농도와 다시 일치하였다. 생체외 삽입 연구에서, REGN3918, 에쿨리주맙 및 라불리주맙을 AP에 대해 10, 25 또는 48% 풀링된 NHS와 CP에 대해 5, 10 또는 25%로 삽입하였다. AP 용혈 검정의 결과에 따르면, 주어진 농도의 삽입된 항체에 대해, 모든 항체에 대한 용혈의 최대 억제는 혈청의 백분율이 증가함에 따라 감소하였다 (도 4의 A~C, 표 2-3). 용혈의 최대 억제는 테스트된 모든 혈청 백분율에서 에쿨리주맙에 비해 REGN3918에 대해 일관되게 더 높았으며 (32~169%), REGN3918 및 에쿨리주맙에 비해 라불리주맙에 대해 더 낮았다. CP 용혈 검정의 결과에 따르면, 용혈의 최대 억제가 테스트된 모든 항체에 대해 유사하였지만, 라불리주맙은 다른 두 항-C5 항체와 유사한 효과를 달성하기 위해 농도에서 적어도 더 높은 로그를 가져야 한다 (도 4의 D~F, 표 2-4).
마그네슘은 AP C3 및 C5 전환 효소의 활성에 중요한 보조 인자이다. 혈청 백분율 (10, 25 또는 48%)을 변경함으로써, 마그네슘 농도가 변할 수 있는데, 이는 전환 효소 기능에 영향을 미칠 수 있다. 이것이 다양한 혈청 백분율에서 테스트된 3개의 항체들 사이에서 관찰된 차이의 근본적인 원인인지 테스트하기 위해, 본 발명자들은 25% NHS 및 3개의 다양한 농도의 마그네슘에 의해 AP 검정을 수행하였다. 1, 1.5 또는 2 mM의 마그네슘 (MgCl2) 농도는 개별 항체 성능에 영향을 미치지 않았다. 또한, 테스트된 2개의 항체들 사이의 상대적인 차이는 3개의 다양한 농도의 마그네슘에서도 여전히 존재하였다. 마그네슘 농도가 여전히 기여 요인일 수 있지만, 테스트된 조건하에 관찰된 상대적인 차이의 원인이 될 수 있는 다른 기전이 있는 것으로 보인다.
풀링된 NHS에 의한 생체외 연구는 REGN3918이 CP 및 AP 용혈을 모두 강력하게 차단한다는 것을 입증하였다. 라불리주맙은 CP 및 AP 용혈 검정 모두에서 에쿨리주맙과 비교하여 덜 강력한 것으로 나타났다. REGN3918의 건강한 자원자 1상 연구는 대체 경로 용혈의 용량 의존적이고 유의한 억제와 기준선 대비 약 -85% 변화의 용혈의 최대 억제를 입증하였다.
[표 2-3]
[표 2-4]
[표 2-5]
이러한 검정에 사용된 에쿨리주맙 및 라불리주맙 항체의 서열은 하기와 같았다:
에쿨리주맙
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(서열 번호 358)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(서열 번호 359)
라불리주맙
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGHIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGHTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSLGK
(서열 번호 360)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(서열 번호 361)
실시예 3
: 에쿨리주맙에서 REGN3918로의 전환은 C5
hu/hu
마우스에서 C5 농도의 정상화 및 생체외 용혈 활성의 지속적 억제를 초래하였다.
에쿨리주맙에서 REGN3918로 치료를 전환하는 효과를 평가하기 위해, 0, 15 및 29 일차에 15 mg/kg의 REGN3918 또는 에쿨리주맙 (서열 번호 358 및 359)을 C5hu/hu 마우스의 3개 그룹에 3회 투여하였다. 하나의 그룹은 3개의 모든 용량에 대해서만 REGN3918을 투여받았으며, 제2 그룹은 에쿨리주맙 단독을 투여받았다. 제3 그룹인 '전환 그룹'은 0 일차에 에쿨리주맙을 투여받은 다음, 15 및 29 일차에 REGN3918로 전환되었다. 케이지측 관찰 및 일상적인 건강 검사는 마우스가 건강하고 모든 동물이 예정된 종료일까지 생존하는 것으로 나타났다. 연구 기간 동안, 투여 전후 여러 지점에서 혈액을 순차적으로 수집하였다. REGN3918 및 에쿨리주맙에 대한 C최대 값은 제1 투여 (각각 151 및 144 g/mL) 후에 비슷하였으나; REGN3918 단독은 에쿨리주맙 단독과 비교하여 더 느린 제거율 (CL)을 나타내어 REGN3918에 대해 약간 더 높은 혈청 농도를 초래하였다 (도 4의 A, 표 4). 에쿨리주맙에서 REGN3918로의 전환 후, 총 hIgG의 시간에 대한 농도 프로파일은 처음에 전환 후 제2 투여 간격 동안 REGN3918의 PK 프로파일과 유사하였다 (도 26a, 표 3-1). 이러한 결과들은 단일 작용제로서 투여된 mAb 중 하나에서 관찰된 농도에 비해 에쿨리주맙에서 REGN3918로 전환할 때 혈청 중의 총 IgG 농도에 약간의 영향만이 있다는 것을 시사한다.
혈청 C5 농도를 또한 모니터링하였다. REGN3918을 투여받은 마우스에서, C5의 혈청 농도는 연구 기간 동안 최대 1.4배까지 증가하였다. 대조적으로, 에쿨리주맙은 1차, 2차 및 3차 투여 후에 보다 높은 농도의 혈청 C5를 유도하였다 (각각 1.9, 2.0 및 2.8배 증가) (도 26b). '전환 그룹'에 투여된 에쿨리주맙의 제1 용량은 에쿨리주맙 단독을 투여받은 동물에서와 유사한 혈청 C5 농도의 증가를 유도하였다. 15 일차에 REGN3918로 치료를 전환한 후, '전환 그룹'의 혈청 C5 농도는 일시적으로 기준선 아래로 떨어졌지만 (70%), REGN3918의 최종 투여 후 REGN3918 단독을 투여받은 그룹과 유사한 수준으로 복귀하였다. 용량 전환 후 가속화된 C5 제거율은 A4F-MALLS 연구에서 입증된 바와 같이 REGN3918, 에쿨리주맙 및 C5를 포함하는 면역 복합체의 일시적인 형성과 일치할 수 있다.
보체 매개성 용혈을 차단하는 효능에 대한 에쿨리주맙에서 REGN3918로 치료를 전환하는 것의 효과를 또한 평가하였다. 마지막으로 희생된 C5hu/hu 마우스 (n = 5)의 혈청을 각각의 새로운 투여 전에 뿐만 아니라 3차 투여 후 14일에 수집하고, CP 매개성 용혈 검정에 사용하였다. 항체의 1차, 2차 및 3차 투여 후 3개의 그룹 모두로부터 수집된 혈청에서 유사한 정도로 용혈을 효과적으로 차단하였다 (도 26c). 용혈의 차단은 연구 기간 동안 1 미만으로 유지된 C5:mAb 비와 관련이 있었다 (도 26d). 종합적으로, 이러한 결과들은 에쿨리주맙에서 REGN3918로 치료를 전환하는 것이 일반적으로 우수한 내약성을 가졌으며 생체 외에서 보체 활성화의 지속적 억제와 관련이 있었다는 것을 나타낸다.
[표 3-1]
REGN3918, 에쿨리주맙 및 C5 복합체는 대부분 1~2개의 C5 분자를 함유한다. REGN3918은 C5의 희귀 유전 변이를 보유하는 환자에게 실행 가능한 치료 옵션이 될 수 있으며, 또한 에쿨리주맙으로 현재 치료 중인 환자에게 대안을 제공할 수 있다. 그러나, 가용성 항원 상의 특유의 에피토프에 결합하는 항체들을 조합하면 고차 단백질 복합체를 생성할 가능성이 있으며, 이는 혈청 질환과 유사한 III형 과민 반응을 유발할 수 있다. 이러한 조건은 자체 제한적일 가능성이 있고, 복합체의 크기는 항체와 항원의 몰비에 의해 영향을 받을 것이며, 일반적으로 성분이 등몰량 또는 거의 등몰량일 때 가장 큰 복합체가 형성된다. 여기서, 본 발명자들은 REGN3918:에쿨리주맙:C5의 5:1:1 몰비에서 형성된 복합체의 크기를 다각도 레이저 광 산란 검출 (A4F-MALLS)을 사용하는 비대칭 흐름장 흐름 분획법에 의해 검사하였다. 이러한 몰비는 임상에서 초기 용량 전환 시점에 생체 내에서 예상되는 혈청 농도를 기반으로 선택되었다.
에쿨리주맙/C5/REGN3918 혼합물 및 각각의 개별 성분의 A4F-MALLS 분석에 따라 생성된 대표적인 분획도는 도 27에 중첩되어 있다. REGN3918의 농도가 C5 및 자체 생산 에쿨리주맙 모두에 대해 막대한 몰 과량일 가능성이 있기 때문에, 유리 REGN3918을 나타내는 주요 피크 (피크 1; 약 66%의 총 피크 면적, 표 3-2)가 모의 혼합물에서 검출되었다. 에쿨리주맙, C5 및 REGN3918의 이종 이량체성 복합체에 상응하는 몇 가지 추가의 작은 피크 (피크 2~4)가 또한 이러한 샘플에서 검출되었는데, 이는 자체 생산 에쿨리주맙과 REGN3918 모두가 동일한 C5 분자와 결합하여 확장된 항체-항원 격자를 형성할 수 있다는 것을 확인시켜 준다. 그러나, 이러한 복합체의 대부분은 약 499 kDa 및 약 841 kDa의 계산된 평균 몰 질량을 갖는 2개의 개별 피크 (피크 2 및 3, 약 22%의 총 피크 면적)로 분류된다. 개별 성분의 계산된 몰 질량을 기반으로 하면, 피크 2 및 3은 각각 2:1 및 3:2의 mAb:C5 이종 이량체성 복합체를 나타낼 가능성이 있다. 고차 복합체 (약 1200~2100 kDa)의 불균일 분포에 해당할 가능성이 있는 광범위한 불충분하게 분할된 피크 (피크 4)가 또한 검출되었지만 총 피크 면적의 약 12%에 불과하였다. 종합하면, 이러한 데이터는 에쿨리주맙 및 REGN3918이 C5와 이종 이량체성 복합체를 형성할 수 있지만, 각 성분이 초기 용량 전환 시점에 생체 내에서 예상되는 농도로 존재할 때 매우 크고 불균일한 잠재적 면역원성 복합체의 형성이 최소일 가능성이 있다는 것을 시사한다. 또한, 이러한 매우 큰 복합체의 형성은 일시적일 가능성이 있으며, 에쿨리주맙이 순환에서 제거되고/되거나 REGN3918의 용량이 추가됨에 따라 꾸준히 감소해야 한다.
[표 3-2]
희귀 C5 변이체를 보유하는 환자에게 실행 가능한 치료 옵션을 제공하는 것에 추가하여, REGN3918은 또한 에쿨리주맙을 사용하여 현재 치료 중인 환자에게 대안을 제공한다. 예를 들어, REGN3918은 덜 빈번한 투여 요법을 요구할 수 있으며 보다 안정한 혈청 C5 수준을 초래할 수 있다. 사람화 C5 마우스의 용량 전환 연구는 에쿨리주맙에서 REGN3918로 치료를 전환하는 것이 우수한 내약성을 나타냈으며 보체 활성 억제를 유지하였다는 것을 입증하였다. 그러나, 가용성 항원에 대한 항체 치료제의 조합은 고차 면역원성 단백질 복합체를 생성할 가능성을 갖는다. 용량 전환 시점에 예상되는 에쿨리주맙:REGN3918:hC5의 몰비를 사용하여, A4F-MALS 연구는 에쿨리주맙 및 REGN3918이 C5와 이종 이량체성 복합체를 형성할 수 있다는 것을 입증하였다. 그러나, 매우 크고 불균일한 잠재적 면역원성 복합체의 형성은 최소이었으며 생체 내에서 일시적일 가능성이 있다. 이러한 데이터는 혈청 질환 유사 반응을 유발할 가능성을 최소화하기 위해 에쿨리주맙으로부터 용량 전환할 때 과량의 REGN3918을 사용하는 것을 뒷받침할 수 있다.
실시예 4
: CD55 결핍 단백질 소실 장병증 (CHAPLE 질환) 환자에서 포젤리맙의 공개 라벨 효능 및 안전성 연구
이는 CD55 결핍 PLE/CHAPLE 질환의 활동성 임상 징후 및 증상과 유전자형 분석에 의해 검출된 CD55 기능 상실 돌연변이 (프레임 이동, 넌센스 돌연변이)가 있는 1세 이상의 환자의 공개 라벨, 단일 아암, 104주 치료 연구이다. 환자는 1 일차에 포젤리맙의 30 mg/kg 정맥내 (IV)의 1회 부하 용량을 제공받은 다음, 피하 (SC) QW (±1 일) 고정 용량 (체중 기준)을 치료 기간 동안 제공받을 것이다. 상기 연구는 스크리닝 기간 (최대 4주)에 이어서 0 주차부터 103 주차까지의 104주 치료 기간 및 104 주차부터 116 주차까지의 추적 기간을 포함한다.
활동성 PLE가 있는 환자만을 1차 분석에 포함할 것이다. 본 연구에서, 활동성 PLE는 스크리닝 기간 이내에 3.2 g/dL 이하의 저알부민혈증; 및 지난 6 개월 이내에 적어도 7일 (연속적일 필요는 없음)의 다음 증상 또는 징후 중 하나 이상으로서 정의된다: 설사, 구토, 복통, 말초 또는 안면 부종, 또는 저감마글로불린 혈증을 동반한 감염의 에피소드, 또는 새로운 혈전 이벤트.
연구 지속 기간
환자에 대한 연구 지속 기간은 스크리닝 기간을 제외하고 약 117주 (0 주차부터 116 주차까지)이다.
연구 집단
샘플 크기. 활동성 PLE가 있는 최소 6명의 환자가 등록될 것이다. 이후, 등록은 FPFD 후 1년 또는 20번째 환자의 등록시 중 더 빠른 일자에 마감될 것이다. 비활동성 PLE가 있는 적격 환자가 또한 등록될 수 있지만, 이들의 데이터는 1차 분석에 포함되지 않을 것이다.
표적 집단. CD55 결핍 PLE 질환의 임상 진단을 받고 유전자 분석에 의해 결정되고 말초 혈액 세포에 대한 유세포 계측 또는 웨스턴 블롯팅 CD55에 의해 확인된 (미스센스 또는 의심되는 스플라이스 부위 돌연변이의 경우에만 필요) CD55 기능 상실 돌연변이 (프레임 이동, 넌센스 돌연변이)가 있는 1세 이상의 환자. 처음 2명의 환자는 6세 이상이어야 한다 (생명 위협성 질환이 있는 6세 미만의 환자는 제외될 것임).
[표 4-1]
포함 기준
환자는 상기 연구에 포함될 자격을 갖기 위해 하기 기준을 충족해야 한다:
1. 1세 이상의 남성 또는 여성. 모집된 처음 2명의 환자는 6세 이상이어야 한다;
2. 유전자형 분석에 의해 검출된 이중 대립 유전자 CD55 기능 상실 돌연변이 (프레임 이동, 넌센스 돌연변이)로 확인된 CD55 결핍 PLE/CHAPLE 질환의 임상 진단 (PLE의 병력을 기반으로 함). 미스센스 또는 의심되는 스플라이스 부위 돌연변이의 경우, CD55 결핍 PLE는 말초 혈액 세포의 유세포 계측 또는 웨스턴 블롯에 의해 확인되었어야 한다. 이러한 진단 테스트들은 연구 스크리닝 절차의 일부로서 또는 스크리닝 전에 표준 임상 평가의 일부로서 수행될 수 있다;
3. 환자는 하기 중 하나를 갖는다:
a. 하기와 같이 정의되는 활동성 질환:
(i) 스크리닝 기간 내에 3.2 g/dL 이하의 저알부민혈증, 및
(ii) 지난 6 개월 이내에 CD55 결핍 PLE에 기인하는 적어도 7일 (연속적일 필요는 없음)의 다음 증상 또는 징후 중 적어도 하나: 설사, 구토, 복통, 말초 또는 안면 부종, 또는 저감마글로불린 혈증을 동반한 감염의 에피소드, 또는 새로운 혈전 색전성 이벤트.
주의: 연구에 등록된 처음 2명의 환자는 포함 기준 3a를 충족해야 한다.
b. 에쿨리주맙 요법에 대한 비활동성 질환 (및 치료 의사가 에쿨리주맙 갱신 치료에 대한 향후 접근이 필요할 것으로 예상하는 환자), 및 스크리닝 동안 에쿨리주맙을 중단하고 에쿨리주맙 중단 없이 기준선에서 포젤리맙을 시작할 의향이 있는 경우;
4. 병원 방문 및 연구 관련 절차를 준수하기를 원하고 준수할 수 있는 경우;
5. 미성년자 환자에 대한 부모/후견인의 서면 사전 동의;
6. 적절한 경우, 미성년자 환자의 서면 동의 (예를 들어, 6세 또는 지역 규제 요건에 따른 해당 연령 이상); 및
7. 환자는 단독으로 또는 필요에 따라 부모/법정 후견인의 도움을 받아 연구 관련 설문지를 이해하고 작성할 수 있어야 한다.
제외 기준
다음 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 연구에서 제외될 것이다:
1. 수막 구균 감염의 병력.
2. 스크리닝 전 3년 이내에 문서화된 수막 구균 백신 접종이 없고, 환자가 연구 동안 백신 접종을 받고 싶어하지 않는 경우 (지역 관행에 따라 완전히 이용 가능한 경우).
3. 스크리닝 전에 지역 관행 또는 지침에 기초하여, 경우에 따라, 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 및 스트렙토코커스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae)에 대한 문서화된 백신 접종이 없는 경우, 및 지역 관행 또는 지침에 따라 필요한 경우에 환자가 연구 동안 백신 접종을 받기를 원하지 않는 경우.
4. 요중 단백질 소실 또는 간에 의한 단백질 생산에 영향을 미치는 간 질환을 비롯하여 포젤리맙 시작 시점에 저단백혈증을 유발하는 동반 질환의 존재.
5. 선천성 심장병에 대한 폰탄 수술과 같은 이차 장 림프관 확장증을 유발하는 동반 질환.
6. 스크리닝 후 2주 이내 또는 스크리닝 기간 동안 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제에 의한 전신 치료를 필요로 하는 최근 감염.
환자가 적절하게 치료되는 경우, 환자를 재스크리닝할 수 있다.
7. C5 유전자에 Arg885His 변이체가 있는 환자를 제외하고, 이전에 에쿨리주맙에 대해 불응성인 PLE.
8. CD55 결핍 이외의 다른 공지된 유전적 보체 결핍.
9. 진행 중인 활동성 전신 자가 면역 질환의 문서화된 병력.
10. 스크리닝시 공지되거나 의심되는 감염성 대장염. 이것이 해결되면, 환자를 재스크리닝할 수 있다.
11. <30 mL/분/1.73 m2 (만성 신장병 전염병학 협력 공식 2009 [성인] 또는 크레아틴 기반 슈바르츠 공식 [소아 환자]에 따름)의 추정 사구체 여과율 (eGFR)을 갖는 환자.
12. 스크리닝 방문 전 지난 3 개월 이내에 PLE 및 관련 합병증을 제외한 최근의 불안정한 의학적 병태. 3 개월이 경과한 후 재스크리닝하는 옵션.
13. 포젤리맙 제형 또는 완제 의약품의 성분 중 어느 하나에 대한 공지된 민감성.
14. 조사자 또는 임의의 하위 조사자의 판단에 따라 연구의 안전한 완료를 방해하거나 B형 또는 C형 간염의 병력을 비롯한 주요 전신 질환과 같은 평가변수 평가를 제약하는 스크리닝 시점에 확인된 임의의 임상적으로 유의한 이상.
과거에 B형 또는 C형 간염을 앓은 적이 있는 것으로 공지된 환자는 각각 음성 B형 간염 표면 항원 (HBsAg), B형 간염 e 항원 (HBeAg), B형 간염 바이러스 DNA 및 음성 C형 간염 바이러스 RNA (HCV RNA)로 입증될 때 이러한 질환이 더 이상 활동성이 아닌 경우에만 등록할 수 있다.
주의: B형 및 C형 간염의 검사는 시험 등록을 위해 의무적이지는 않지만 조사자의 재량에 따라 수행될 수 있다.
15. 보체 억제제를 제외하고, 스크리닝 방문 전 30일 이내 또는 해당 연구 제품의 5 반감기 이내 중 더 긴 기간 이내에 또 다른 중재적 임상 연구의 참여 또는 임의의 실험 요법의 사용.
16. 조사자 또는 임의의 하위 조사자가 어떤 이유로든 본 연구에 부적절하다고 간주하는 경우, 예를 들어,
● 예정된 방문과 같은 특정 프로토콜 요구 사항을 충족할 수 없는 것으로 간주되는 경우
및/또는
● 환자, 조사자, 하위 조사자, 약사, 연구 조정자, 기타 연구 직원, 또는 연구 등의 수행에 직접 관여하는 이들의 친척에 의해 장기간 주사를 견딜 수 없는 것으로 간주되는 경우 및/또는
● 조사자가 연구 지속 기간 동안 환자의 참여를 제약하거나 제한할 것이라고 생각하는 실제 또는 예상되는 임의의 기타 조건 (예를 들어, 지리적, 사회적 등)의 존재
17. 사법 또는 행정 당국에서 발행된 명령에 의해 기관에 수감되는 환자.
18. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 스크리닝 방문에서 또는 1 일차에 양성 임신 테스트를 나타내는 여성.
19. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성.
20. 초기 용량/제1 치료의 시작 전, 연구 동안, 및 최종 투여 후 최소 21주 동안 매우 효과적인 피임을 시행하기를 꺼리는 가임기 여성* 및 초경이 지난 (그리고, 성적으로 금욕적이지 않은) 소녀들.
매우 효과적인 피임 조치는 다음과 같다:
a. 스크리닝 전에 배란 개시된 2회 이상의 월경 주기의 억제와 관련된 조합 (에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임 (경구, 질내, 경피) 또는 프로게스테론 단독 호르몬 피임 (경구, 주사 가능, 체내 삽입 가능)
b. 자궁내 장치 (IUD); 자궁내 호르몬 방출 시스템 (IUS)
c. 양측 난관 결찰술
d. 파트너의 정관 절제술 및/또는
e. 성적 금욕†,‡
* 폐경후 여성은 가임 가능성으로 간주되지 않기 위해 적어도 12 개월 동안 무월경이어야 한다.
임신 테스트 및 피임은 문서화된 자궁 절제술 또는 난관 결찰술을 받은 여성에 대해 필요하지 않다.
† 성적 금욕은 연구 치료와 관련된 전체 위험 기간 동안 이성 교제를 삼가는 것으로서 정의된 경우에만 매우 효과적인 방법으로 간주된다.
성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험의 지속 기간 및 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가될 필요가 있다.
‡ 주기적 금욕 (달력, 증상체온법, 배란후법), 회피 (질외 사정), 살정제 단독 및 수유 무월경법 (LAM)은 허용되지 않는 피임 방법이다.
여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안된다.
21. 의도적으로 공백으로 남긴 경우
22. 미해결 결핵 (tuberculosis: TB)의 문서화된 병력, 또는 스크리닝 기간 동안 활동성 또는 잠복성 결핵 감염 (LTBI)의 증거.
활동성 TB 및 LTBI에 대한 평가는 위험 평가, 투베르쿨린 피부 테스트 또는 T 세포 인터페론-감마 방출 검정 사용과 관련된 것을 포함한 지역 관행 또는 지침에 따라야 한다.
결과/평가 변수
1차 평가 변수는 하기 2가지를 모두 달성한 환자의 비율이다:
● 다음으로서 정의된 혈청 알부민의 정상화
- 12 주차와 24 주차 사이에 측정값 중 적어도 70%가 정상 범위 내인 혈청 알부민, 및
- 12 주차와 24 주차 사이에 <2.5 g/dL의 1회 알부민 측정값 없음, 및
- 12 주차와 24 주차 사이에 알부민 주입의 필요 없음
● 24 주차에 다른 것들 (즉, 개선에 대해 평가할 수 없는 것들)의 악화 없이 기준선에서 개선에 대해 평가할 수 있었던 다음 임상 결과의 개선:
- e-일지에 캡처된 1주 평균 기준에 의한 1일 배변 횟수
개선은 1주 평균 기준에 의한 1일 배변 횟수에서 50% 이상의 감소로서 정의된다.
개선에 대해 평가 가능한 환자는 기준선에서 1일 평균 3회 이상의 배변을 갖는 환자로서 정의된다.
악화는 30% 이상의 증가로서 정의된다.
- 안면 부종의 의사 평가 (5점 Likert 척도 기준).
개선은 2점 이상 감소로서 정의된다. 개선에 대해 평가 가능한 환자는 기준선에서 5점 중 적어도 2점의 중증도를 갖는 환자로서 정의된다.
악화는 2점 이상의 증가로서 정의된다.
- 말초 부종의 의사 평가 (5점 Likert 척도 기준).
개선은 2점 이상 감소로서 정의된다. 개선에 대해 평가 가능한 환자는 기준선에서 5점 중 적어도 2점의 중증도를 갖는 환자로서 정의된다.
악화는 2점 이상의 증가로서 정의된다.
- PedsQLTM GI 증상 척도의 위통 및 상처 하위 척도에 의해 평가될 때 복통 빈도의 환자/보호자 평가.
개선은 6점 이상의 증가로서 정의된다 (보다 낮은 점수가 보다 악화한 GI 복통 및 상처를 나타내는 0 내지 100의 변환된 총 하위 척도 점수에서).
개선에 대해 평가 가능한 환자는 기준선에서 70점 이하의 점수를 갖는 환자로서 정의된다.
악화는 6점 이상의 감소로서 정의된다.
2차 평가 변수는 하기와 같다:
● 기준선에서 104 주차까지 치료 유발 이상 반응 (TEAE) 및 기타 안전성 변수의 발생률 및 중증도
● 배변 빈도, 말초 부종, 안면 부종, 복통 빈도, 오심, 구토 및 대변 컨시스턴시 (consistency)의 '핵심' 임상 평가 변수 중에서 반정형 개념 도출 인터뷰 (semi-structured concept elicitation interview)를 사용하여 기준선 전에 결정된 바와 같은 24 주차에 각 환자의 가장 성가신 징후/증상의 개선:
- 오심 및 구토의 개선은 보다 낮은 점수가 보다 악화한 오심 및 구토를 나타내는 PedsQL GI 증상 척도 점수의 0 내지 100의 변환된 오심 및 구토 하위 척도에서 6점의 증가로서 정의될 것이다.
환자가 기준선에서 오심 및 구토 하위 척도에서 ≤85의 점수를 갖는 경우, 환자는 오심 및 구토의 개선에 대해 평가 가능할 것이다.
- 대변 컨시스턴시의 개선은 환자가 묽은/물 컨시스턴시의 배변을 갖는 주 당 일수에서 ≥50%의 감소로서 정의될 것이다. 브뤼셀 영아 및 유아 대변 척도 (Brussels Infant and Toddler Stool Scale: BITSS)에서 묽은 변 또는 물변의 3개 이미지, 수정된 아동 브리스톨 대변 형태 척도 (Bristol Stool Form Scale for Children: mBSFS-C)에서 범주 4 또는 5에 대한 이미지 및 기술어 (descriptor), 및 브리스톨 대변 형태 척도 (Bristol Stool Form Scale: BSFS)의 범주 6 또는 7에 대한 이미지 및 기술어에 해당하는 경우, 배변은 묽은 변/물변인 것으로 간주된다.
대변 컨시스턴시의 개선에 대해 평가 가능하기 위해, 환자는 기준선에서 ≥2일/주 동안 묽은 변/물변 컨시스턴시의 배변을 가져야 한다.
● 다음과 같이 정의된 바와 같은 48 주차 및 104 주차에 질병 관리를 유지하는 기준선에서 활동성 질환 환자의 비율:
- 12 주차와 48 주차 사이 (및 12 주차와 104 주차 사이)의 측정값의 적어도 70%가 정상 범위 내인 혈청 알부민으로서 정의되는 혈청 알부민의 정상화; 및 12 주차와 48 주차 (및 104 주차) 사이에 <2.5 g/dL의 1회 알부민 측정값 없음; 12 주차와 48 주차 (및 104 주차) 사이에 알부민 주입의 필요 없음, 및
- 1차 평가 변수에서와 같이 악화의 정의를 사용하여 12 주차와 48 주차 (및 104 주차) 사이에 안면 또는 말초 부종의 악화, 배변의 증가 또는 복통 빈도의 증가 없음
- 언제라도 PLE의 치료에 허용되는 병용 약물의 용량 증가 없음, 일단 철회되면 허용되는 임의의 병용 약물의 재도입 없음, 여기서, 허용되는 병용 약물은 다음과 같다:
코르티코스테로이드, IV 또는 SC 면역글로불린, IV 알부민, 생물학적 면역 조절제 (항-TNF, 베돌리주맙), 소분자 면역 조절제 (예를 들어, 아자티오프린, 메살라진), 미량 영양소, 장관 또는 비경구 보충제
● 다음과 같이 정의된 바와 같은 24 주차, 48 주차 및 104 주차에 질병 관리를 유지하는 기준선에서 에쿨리주맙에 대한 비활동성 질환 환자의 비율:
- 12 주차와 24 주차 사이 (및 12 주차와 48 주차 사이, 12 주차와 104 주차 사이)의 측정값의 적어도 70%가 정상 범위 내인 혈청 알부민으로서 정의되는 혈청 알부민의 정상화; 및 12 주차와 24 주차 (및 48 주차, 104 주차) 사이에 <2.5 g/dL의 1회 알부민 측정값 없음; 12 주차와 24 주차 (및 48 주차, 104 주차) 사이에 알부민 주입의 필요 없음; 및
- 1차 평가 변수에서와 같이 악화의 정의를 사용하여 12 주차와 24 주차 (및 48 주차, 104 주차) 사이에 안면 또는 말초 부종의 악화, 배변의 증가 또는 복통 빈도의 증가 없음
- 언제라도 PLE의 치료에 허용되는 병용 약물의 용량 증가 없음, 일단 철회되면 허용되는 임의의 병용 약물의 재도입 없음, 여기서, 허용되는 병용 약물은 다음과 같다:
코르티코스테로이드, IV 또는 SC 면역글로불린, IV 알부민, 생물학적 면역 조절제 (항-TNF, 베돌리주맙), 소분자 면역 조절제 (예를 들어, 아자티오프린, 메살라진), 미량 영양소, 장관 또는 비경구 보충제
● - 기준선에서 24 주차까지 e-일지에 캡처된 1주 평균 기준에 의한 1일 배변 횟수
● 18세 이상의 환자에 대해 BSFS, 배변 훈련을 받은 18세 미만의 환자에 대해 mBSFS-C, 또는 배변 훈련을 받지 않은 BITSS로 측정되고 기준선에서 24 주차까지 e-일지에 캡처되는 바와 같은, 묽은 변/물변 컨시스턴시의 ≥1의 배변을 갖는 일수/주수
● - 기준선에서 104 주차까지 안면 부종의 의사 평가 (5점 Likert 척도 기준)
● - 기준선에서 104 주차까지 말초 부종의 의사 평가 (5점 Likert 척도 기준)
● 기준선에서 104 주차까지 PedsQLTM GI 증상 척도의 위통 및 상처 하위 척도와 음식 및 음료 제한 하위 척도에 의해 평가되는 바와 같은 복통 증상의 변화
● 기준선에서 104 주차까지 PedsQLTM 일반 핵심 척도 (Generic Core Scale)에 의해 평가되는 바와 같은 건강 관련 삶의 질; 추가로, 다음 하위 척도는 별도로 보고될 것이다:
- 자신의 일/공부 및 학교 기능 하위 척도에 대해
- 신체 기능 하위 척도
● 기준선에서 24 주차까지 복부 복수의 평가 (복부 둘레 측정으로 평가됨)
● 104 주차까지 반년 당 횟수로 표시되는 알부민 주입의 빈도. 알부민 주입은 알부민 수준이 안면 또는 말초 부종 또는 복수의 증상을 동반하면서 2회 연속 방문에서 3.0 g/dL 미만인 경우에 치료 단계 동안 허용된다. 12 주차와 24 주차 사이의 임의의 알부민 주입은 환자가 1차 평가 변수에 대해 무반응자로 되도록 할 것이다.
● 다음으로 표시되는 총 알부민, 단백질, 총 Ig, IgG, IgM, IgA:
- 24 주차를 포함한 모든 예정된 시점의 절대값
- 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 절대 및 변화 백분율
- 첫 번째 정상화까지의 시간
● 다음으로 표시되는 비타민 B12, 폴레이트, 철, 철 결합 능력, 페리틴, 마그네슘, 공복 콜레스테롤/트리글리세라이드:
- 24 주차를 포함한 모든 예정된 시점의 절대값
- 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화
- 첫 번째 정상화까지의 시간
● 혈액 및 대변 중의 알파-1 항트립신 수준, 기준선에서 12 주차 및 24 주차까지의 변화
● 코르티코스테로이드, IV 또는 SC 면역글로불린, IV 알부민, 생물학적 면역 조절제 (항-TNF, 베돌리주맙), 소분자 면역 조절제 (예를 들어, 아자티오프린, 메살라진), 미량 영양소, 장관 또는 비경구 보충제, 항응고제 (예를 들어, 저분자량 헤파린), 항생제 (나이세리아 예방 목적으로 사용되는 것은 제외), 항혈소판제 (예를 들어, 저용량 아스피린)의 기준선에서 104 주차까지의 사용 및 용량/빈도
● 시간 경과에 따른 입원 일수 (입원 일수의 백분율)
● 시간 경과에 따른 체중 및 키 (z 점수로 표시)
● 연구 전반에 걸쳐 평가된 혈청 중 총 포젤리맙의 농도
● 환자에서 시간 경과에 따른 포젤리맙에 대한 치료 유발 항약물 항체 (ADA)의 발생률
● 시간 경과에 따른 총 보체 활성 CH50의 기준선으로부터의 변화 및 변화 백분율
탐색 결과는 하기와 같다:
● 시간 경과에 따른 혈장 중의 총 C5 농도
● 혈전증의 마커: D-이량체 및 N 말단 프로트롬빈 단편 (F1+2)
● 보체 검정: sC5b-9
● 시간 경과에 따라 기준선으로부터 소아 삶의 질 검사 (PedsQLTM) GI 증상 척도에 의해 측정된 바와 같은 GI 증상 (설사 하위 척도 및 오심 및 구토 하위 척도)의 변화
● 시간 경과에 따라 기준선으로부터 PedsQLTM 가족 영향 모듈로 측정된 바와 같은 보호자 복지 및 부담의 변화
● 기준선에서 104 주차까지 변화에 대한 전반적 임상의 변화 평가 (Clinician global impression of change: CGIC)
● 기준선에서 104 주차까지 전반적 임상의 중증도 평가 (Clinician global impression of severity: CGIS)
● 기준선에서 104 주차까지 전반적 환자/보호자 변화 평가 (PGIC/CareGIC)
● 기준선부터 104 주차까지 전반적 환자/보호자 중증도 평가 (PGIS/CareGIS)
● 연령과 성적 성숙의 단계에 적절한 경우, Tanner 사춘기 단계
● 전체 엑솜 서열 분석 (아직 완료되지 않은 경우)
효능 측정/절차
혈청 알부민, 총 단백질 및 면역글로불린. 실험실에서 혈액 화학 검사 또는 면역글로불린 패널에서 샘플을 수집 및 테스트할 것이다.
부종 및 복수의 의사 평가. 의사는 다음과 같이 말초 부종을 평가할 것이다: 4개의 사지 모두에 대한 일반적 검사 및 촉진 후, 조사자는 정도와 분포를 모두 고려하여 말초 부종의 전반적 중증도를 5점 등급 척도로 평가할 것이며, 여기서, 1은 부종이 없음을 의미하고, 5는 매우 중증 부종을 의미한다.
의사는 다음과 같이 안면 부종을 평가할 것이다: 안면에 대한 일반적 검사 후, 조사자는 정도와 분포를 모두 고려하여 안면 부종의 전반적 중증도를 5점 등급 척도로 평가할 것이며, 여기서, 1은 부종이 없음을 의미하고, 5는 매우 중증 부종을 의미한다.
복수 중증도는 하기와 같이 복부 둘레를 측정하여 평가될 것이다:
1. 하부 늑골 가장자리 (늑골 가장자리)를 촉진하고 짧은 수평선으로 표시한다;
2. 장골 능선을 촉진하고 짧은 수평선으로 표시한다;
3. 줄자를 사용하여 상기 2개의 수평선 사이의 중간 거리를 측정하고, 중간에 또 다른 짧은 수평선으로 표시한다;
4. 환자가 허리에 접근할 수 있도록 팔을 가슴을 가로질러 교차시키도록 요청한다. 편안하게 서서 앞을 바라보라고 지시한다. 환자가 고의적으로 안이나 밖으로 나오지 않도록 한다;
5. 테이프를 허리 둘레에 통과시키고, 동일하게 되도록 하고 양쪽의 중간 거리 표시에 위치하도록 한다;
6. 테이프가 너무 단단하게 당겨지지 않았는지 확인한다. 피부에 닿아야 하지만 움푹 들어가지 않아야 한다;
7. 만료시 측정한다;
8. 가장 가까운 0.1 cm (1mm)까지 측정한다;
9. 허리 둘레를 3회 측정한다;
10. 3개의 측정값 및 값들을 합하고 3으로 나눈 평균을 모두 기록한다.
비정상 소견의 경우, 이러한 평가는 가능한 한 임상 사진을 동반해야 한다. 환자에 대한 모든 의사 평가는 24 주차 후까지 동일한 조사자에 의해 수행되어야 한다.
연구 설계
이는 CD55 결핍 PLE/CHAPLE 질환의 활동성 임상 징후 및 증상과 유전자형 분석에 의해 검출된 CD55 기능 상실 돌연변이 (프레임 이동, 넌센스 돌연변이)가 있는 1세 이상의 환자의 공개 라벨, 단일 아암, 104주 치료 연구이다.
미스센스 또는 의심되는 스플라이스 부위 돌연변이의 경우, CD55 결핍 PLE는 말초 혈액 세포의 유세포 계측에 의해 확인되어야 한다. 처음 2명의 등록 환자는 6세 이상일 것이다 (생명 위협성 질환이 있는 6세 미만의 환자는 제외될 것임).
활동성 PLE가 있는 최소 6명의 환자가 등록될 것이다. 이후, 등록은 최초 환자에 대한 최초 투여 (first patient first dose: FPFD) 후 1년 또는 20번째 환자의 등록시 중 더 빠른 일자에 마감될 것이다. 1차 분석은 활동성 PLE이 있는 약 6명의 환자가 6 개월의 치료를 받았을 때 이루어질 것이다. 후속 분석은 마지막 등록 환자의 제1 투여 후 1년 및 2년에 이루어질 것이다.
환자는 1 일차에 포젤리맙의 30 mg/kg IV의 1회 부하 용량을 제공받은 다음, SC QW (±1 일) 고정 용량 (체중 기준)을 치료 기간 동안 제공받을 것이다.
상기 연구는 스크리닝 기간 (최대 4주)에 이어서 0 주차부터 103 주차까지의 104주 치료 기간 및 104 주차부터 116 주차까지의 추적 기간으로 이루어진다. 치료 기간의 종료 후, 환자는 공개 라벨 연장 연구에 등록하거나, 포젤리맙의 상업화 승인이 아직 이루어지지 않은 경우, 해당 국가에서 상기 승인시까지 또는 포젤리맙의 상업화/개발의 종료시까지 지속할 옵션을 가질 수 있다.
활동성 PLE는 스크리닝 기간 이내에 3.2 g/dL 이하의 저알부민혈증; 및 지난 6 개월 이내에 적어도 7일 (연속적일 필요는 없음)의 다음 증상 또는 징후 중 하나 이상으로서 정의된다: 설사, 구토, 복통, 말초 또는 안면 부종, 또는 저감마글로불린 혈증을 동반한 감염의 에피소드, 또는 새로운 혈전 이벤트. 활동성 환자는 현재 에쿨리주맙 요법을 받고 있지 않아야 한다.
임상 시험용 약물
포젤리맙 완제 의약품은 IV 또는 SC 투여를 위해 멸균된 1회용 유리 바이알에 제공될 것이며, 시험 의뢰자에 의해 공급될 것이다. 완제 의약품은 처음에 멸균 주사용수에 의한 재구성을 필요로 하는 IV 또는 SC 투여용 멸균 1회용 유리 바이알에 동결 건조된 형태로 제공된 다음, 재구성을 필요로 하지 않는 IV 또는 SC 투여용 200 mg/mL 포젤리맙 액체 제형을 포함하는 멸균 1회용 유리 바이알 또는 사전 충전 주사기로 이행된다.
연구 약물은 시험 의뢰자에 의해 제공될 것이다. IV 투여용 동결 건조 또는 액체 완제 의약품의 전달에 필요한 혼합물 용액은 지역에서 조달되거나, 필요에 따라, 시험 의뢰자에 의해 공급될 수 있다.
투약량 및 투여
환자는 1 일차에 1회 부하 용량의 포젤리맙 - 30 mg/kg IV에 이어서, 체중을 기준으로 치료 기간 동안 SC 투여 QW (± 2일)를 제공받을 것이다. 연구 약물의 최종 용량은 103 주차에 투여된다.
피하 투여 요법:
● BW <10 kg의 경우: 125 mg;
● BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 200 mg;
● BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 350 mg;
● BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 500 mg;
● BW ≥60 kg의 경우: 800 mg.
SC 투여 경로에 대한 위치 및 투여 옵션은 조사자와 환자의 선호도 (예를 들어, 복부, 허벅지 또는 상완), 임상 공급의 이용 가능성 및 가정 의료 방문 전문가에 의존할 것이다. SC 투여를 위한 병원 방문은 필요할 수 있거나 필요하지 않을 수 있다.
환자/지정인에 의한 자가 투여/투여가 국소적으로 허용되는 경우, 포젤리맙에 의한 예정된 주사에 충분한 주사 교육이 제공될 것이다. 교육 후, 환자/지정인에 의한 자가 투여/투여의 관찰은 임상 현장 직원 또는 방문 의료 전문가에 의해 수행될 것이다. 이러한 관찰이 만족스러운 것으로 간주되면, 연구 약물은 이후에 연구의 나머지 기간 동안 환자/지정인에 의해 독립적으로 투여될 수 있다.
또한, 환자 일지가 자가 투여의 개시 (즉, 29 일차) 전에 제공될 것이다. 상기 일지는 각 연구 약물 투여시에 작성되어야 한다. 연구 약물 키트는 환자 직접 (DTP) 서비스 제공자를 사용하여 임상 장소 방문에서 분배되거나, 경우에 따라, 의료 전문가에 의해 수송될 것이다. 연구 약물 투여에 대한 세부 정보는 약국 매뉴얼에 제공된다.
약동학 (PK)
약물 농도 데이터의 분석. PK 평가 변수는 시간 경과에 따른 혈청 중 총 포젤리맙의 농도이다.
총 약물 농도 및 총 C5의 요약은 공칭 시간 (즉, 프로토콜에 명시된 시점)으로 제시될 것이다. 개별 데이터는 실제 시간으로 제시될 것이다. 포젤리맙 및 총 C5의 농도의 플롯은 시간 경과에 따라 제시될 것이다 (선형 및 로그 척도). 상기 척도가 선형일 때, 정량 하한 (lower limit of quantification: LLOQ) 미만의 농도는 0으로 설정될 것이다. 로그 척도 도면에서, LLOQ 미만의 농도는 LLOQ/2로서 간주될 것이다. 총 포젤리맙 및 총 C5의 농도의 요약 통계 자료로는 산술 평균, 표준 편차, 평균의 표준 오차, 변동 계수 (%), 최소값, Q1, 중앙값, Q3 및 최대값이 포함될 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 공식적인 통계 분석은 수행되지 않을 것이다.
항약물 항체 데이터의 분석. 항약물 항체는 관찰된 반응의 유형 및 수준에 의해 특성화될 것이다. ADA 검정에서 양성인 샘플은 중화 항체 (NAb) 및 ADA 역가에 대해 추가로 특성화될 것이다.
평가될 항약물 항체 반응 범주 및 역가 범주는 하기와 같다:
● 음성/기존 면역 반응성;
● 치료 유발 반응;
● 치료 강화 반응;
● ADA 양성 환자에서의 NAb 반응;
● 역가 값 범주 (역가 범위);
- 낮음 (역가 <1,000),
- 중간 (1,000 ≤ 역가 ≤ 10,000),
- 높은 (역가 >10,000).
ADA 검정 결과, 치료 유발 ADA, NAb 및 환자에 의해 제시된 역가, 시점 및 용량 코호트/그룹의 목록이 제공될 것이다. 치료 유발 ADA 및 NAb의 발생률은 ADA 역가 수준에 의해 그룹화된 절대 발생 (N) 및 환자 백분율 (%)로서 평가될 것이다.
약물 농도의 플롯을 검사하고 개별 PK 프로파일에 대한 ADA의 영향을 평가할 것이다. 안전성 및 효능에 대한 ADA의 영향에 대한 평가가 제공될 수 있다.
선행 치료
등록 환자는 스크리닝 기간 동안 수막 구균 면역화 또는 백신 접종 투여의 증거를 필요로 할 것이며, 항생제는 지역 또는 국가 관행 및 조사자의 평가에 따라 치료 기간 동안 경구 권장된다.
백신 접종. 등록 환자는 수막 구균 백신 접종에 의한 면역화를 필요로 할 것이다. 백신 접종의 투여는 바람직하게는 포젤리맙의 개시 전 적어도 2주에 또는 지역 관행 또는 국가 지침에 따라 또 다른 시점에 이루어져야 한다. 환자는 혈청형 A, C, Y, W 및 가능한 경우 혈청형 B에 대한 백신 접종을 받는 것이 제안된다. 이전에 문서화된 수막 구균 백신 접종을 받은 환자는 지역 관행에 따라 재면역화될 것이다. 환자를 수막 구균 감염의 초기 징후와 증상에 대해 면밀히 모니터링하고, 감염이 의심되는 경우 즉시 평가해야 한다. 환자는 잠재적 수막 구균 감염의 경우에서 지침과 함께 수막 구균 감염의 징후와 증상을 설명하는 환자 안전 카드 뿐만 아니라 비조사자 의료인를 위한 정보를 제공받을 것이다.
소아 환자는 지역 관행, 지침 및 입수 용이성에 따라 헤모필루스 인플루엔자 및 스트렙토코커스 뉴모니아 면역화, 또는 스크리닝 기간 동안 또는 치료 기간 동안의 백신 접종 투여의 증거를 갖는 것이 권장된다. 백신 접종은 조사자 또는 피지명인에 의해 지역에서 달성되고 시험 의뢰자에 의해 배상된다.
경구 항생제. 매일, 경구 항생제 예방은 위험이 이익을 초과하지 않거나 지역 관행과 일치한다면 제1 투여 당일에 시작될 수 있으며, 연구 기간 동안 계속될 수 있다. 포젤리맙을 조기에 중단하는 환자는 포젤리맙 중단 후 적어도 21주 또는 지역 지침과 일치하는 기간 중 더 긴 기간 동안 경구 항생제 예방을 투여받는 것이 권장된다. 성인의 경우, 항생제 예방은 페니실린 V 500 mg 1일 2회 (twice a day: BID)이며, 페니실린 알러지의 경우, 조사자의 재량에 따라 에리트로마이신 500 mg BID를 사용할 수 있는 것이 제안된다. 소아 환자의 경우, 항생제 예방은 5세 미만의 환자에서 페니실린 VK 125 mg 경구 BID이며, 5세 이상인 경우, 250 mg BID인 것이 제안된다. 소아 환자가 페니실린 알러지가 있는 경우, 3세 미만 환자에서 에리트로마이신 125 mg 경구 BID이며, 3세 이상인 환자에서 250 mg 경구 BID이다. 궁극적으로, 경구 항생제의 예방 투여 결정, 예방 기간, 경구 항생제의 선택 및 투여 요법은 조사자의 재량에 따를 것이다. 경구 항생제는 조사자 또는 피지명인에 의해 지역에서 달성되고 시험 의뢰자에 의해 배상된다.
용량 수정 및 연구 치료 중단 규칙
용량 수정. 용량 요법 수정/감소는 개별 환자에 대해 허용되지 않는다. 환자는 보다 높은 BW 등급으로 이동할 경우에 용량 요법에 의해 명시된 바와 같이 용량을 증가시킬 것이다. 이러한 용량 증가의 목적을 위해, 체중은 각 매주 투여시가 아닌 평가 일정에서 명시된 바와 같이 연구 방문시에 측정될 것이다. 포젤리맙은 재구성을 위한 동결 건조 분말로서 처음에 바이알에 제공될 것이므로, 단일 제시 (presentation)는 모든 체중 기반 투여 요법을 지원할 것이다. 작성되는 SC 주사를 위한 정확한 바이알 수 및 부피는 방문 도중 연구 장소에서, 또는 방문 사이의 지역 1차 의료 병원에서 또는 가정에서 의료 종사자 (반드시 의사일 필요는 없음)에 의해 관리될 것이며; 환자/지정인에 의한 자가 투여/투여도 또한 허용될 수 있다. 각 SC 용량은 필요에 따라 1회 이상 주사로 투여될 수 있으며; 각 주사는 2 mL 부피를 초과해서는 안된다.
연구 약물 중단. 연구 약물을 영구적으로 중단하고 연구를 탈퇴하지 않는 환자는 방문 일정에 따라 모든 나머지 연구 방문을 위해 병원으로 복귀하도록 요청받을 것이다. 연구 약물을 영구적으로 중단하고 연구를 탈퇴하기로 선택한 환자는 연구 평가를 완료하도록 요청받을 수 있다.
연구 약물의 영구 중단 이유. 연구 약물 투여는 하기 경우에 영구적으로 중단될 것이다:
● 연구 약물과 관련하여 고려되는 심각 또는 중증 알러지 반응;
● 또 다른 병인의 증거 없이 발생하는 하기 기준 중 하나 이상에 의해 입증되는 바와 같은 간 손상:
- > 8 x ULN의 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 (ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 (AST), 또는
- 2주 초과 동안 > 5 x ULN의 ALT 또는 AST, 또는
- > 3 x ULN의 ALT 또는 AST 및 > 2 x ULN의 총 빌리루빈 (또는 > 1.5의 국제 표준화 비율 [INR]), 및 증가된 AST/ALT와 총 빌리루빈의 조합을 설명하는, 바이러스성 A, B 또는 C형 간염; 기존 또는 급성 간 질환; 또는 관찰된 손상을 유발할 수 있는 또 다른 약물과 같은 다른 이유가 발견될 수 없음;
● 환자의 동의 철회;
● 환자의 비준수 (예를 들어, 프로토콜 필수 방문, 평가 및/또는 투여 지침을 준수하지 않음); 또는
● 이것이 환자에게 최선의 이익이라는 조사자의 임상적 판단.
주의: 임신의 증거는 영구 중단의 자동 사유로 간주되지 않으며, 의료 모니터와 논의해야 한다. 포젤리맙의 계속 치료에 대한 이익-위험 평가가 바람직하지 않다고 간주되는 경우, 임신은 영구 중단 이유일 수 있다.
연구 약물의 일시 중단 이유. 조사자는 의심되는 AE 때문에 일시적 중단을 고려할 수 있다. 조사자가 관련 이벤트의 발생에 대한 연구 약물의 책임이 있을 것 같지 않다고 자신의 최선의 의학적 판단에 따라 고려하면, 연구자는 밀접하고 적절한 임상 및/또는 실험실 모니터링하에 연구 약물 치료를 재개할 수 있다.
급성 반응의 관리
급성 정맥내 주입 반응. 주입 후 30분 동안 환자를 관찰해야 한다. 주입 반응의 치료를 위한 응급 장비 및 약물은 즉시 사용 가능해야 한다. 모든 주입 반응은 AE로서 보고되며 등급 척도를 사용하여 등급을 매겨야 한다.
정맥내 주입의 중단. 하기 AE 중 하나라도 관찰되는 경우, 주입을 중단해야 한다:
● 기침;
● 경직/오한;
● 발진, 소양증 (가려움);
● 담마진 (두드러기, 부은 자국, 팽진);
● 발한 (땀);
● 저혈압;
● 호흡 장애 (호흡 곤란);
● 구토; 또는
● 홍조.
상기 반응(들)은 증상에 따라 치료되어야 하며, 상기 주입은 원래 비율의 50%로 재개될 수 있다.
조사자가 상기에서 기재된 것 이외에 다른 치료 또는 주입 중단에 대한 의학적 필요성이 있다고 느끼는 경우, 조사자는 임상적 판단을 사용하여 대표적인 임상 관행에 따라 적절한 반응을 제공해야 한다.
정맥내 주입의 종료. 하기 AE 중 하나라도 발생하는 경우, 주입을 종료하고 재개하지 않아야 한다:
● 아나필락시스*;
● 후두/인두 부종;
● 중증 기관지 경련;
● 흉통;
● 발작;
● 중증 저혈압;
● 기타 신경계 증상 (착란, 의식 상실, 감각 이상, 마비 등); 또는
● 조사자의 의견에 따라 IV 주입을 종료를 정당하게 하는 임의의 기타 증상 또는 징후
* 다음이 관찰되는 경우, 아나필락시스가 고려된다 (문헌 [Sampson et al., Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report―second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network Symposium. Ann Emerg Med 2006; 47(4):373-80]: 피부, 점막 조직, 또는 둘 다 (예를 들어, 일반 두드러기, 소양증 또는 홍조, 부어오른 입술, 혀, 목젖)와 함께 질환의 급성 발병 (수분 내지 수시간) 및 다음 중 적어도 하나:
● 호흡기 손상 (예를 들어, 호흡 장애, 천명성 기관지 경련, 천명, 최대 호기량 감소, 저산소혈증); 또는
● BP 감소 또는 말단 장기 기능 장애의 관련 증상 (예를 들어, 근긴장 저하 [허탈], 실신, 실금)
전신 주사 반응. 제1 SC 주사 후 30분 동안 환자를 관찰해야 한다. 전신 반응의 치료를 위한 응급 장비 및 약물은 즉시 사용 가능해야 한다. 모든 주사 반응은 AE로서 보고되며 등급 척도를 사용하여 등급을 매겨야 한다. 연구 약물의 SC 주사 후의 급성 전신 반응을 임상적 판단을 사용하여 치료하여 대표적인 임상 관행에 따라 적절한 반응을 결정해야 한다.
국소 주사 부위 반응. 국소 주사 부위 반응은 AE로 보고되어야 하며, 식품 의약국 (Food and Drug Administration: FDA) 2007년 9월 산업 지침의 예방 백신 임상 시험에 등록된 건강한 성인 및 청소년 자원자를 위한 독성 등급 척도에 따라 등급을 매겨야 한다.
병용 약물
사전 동의 시점부터 최종 연구 방문 종료까지 투여된 임의의 치료는 병용 약물로 간주될 것이다. 이는 연구 전에 시작되어 연구 동안 진행 중인 약물을 포함한다.
금지 약물. 하기에서 논의되는 바와 같이 허용되는 약물을 제외하고, 다음 약물은 금지된다:
● 채혈할 때, 각 병원 방문 전 24 시간 이내, 환자는 어떠한 알코올도 섭취하지 않아야 한다;
● 1 일차에 시작하고 연구 전반에 걸쳐 계속하여, 환자가 포젤리맙을 계속하는 동안, 환자는 에쿨리주맙을 투여받지 않아야 한다;
● 연구 수행 동안 승인되더라도, 보체 억제제를 포함한 임의의 실험 요법을 추가한다;
● 포젤리맙 치료의 첫 4주 동안 비타민 B12 보충제 없음 (즉, 4 주차 방문 전에 시작할 수 없음).
허용 약물. 허용 약물은 금지되지 않은 임의의 약물이다. 하기 조건하에 다음 약물 및 절차가 허용될 것이다:
● 알부민 수준이 안면 또는 말초 부종 또는 복수의 증상을 동반하면서 3.0 g/dL 미만인 경우, 알부민 주입은 생명 위협성 중증도의 질환에 대한 스크리닝 동안 및 연구 약물의 시작 후에만 허용된다. 이러한 제한은 PLE에 대해 특별히 제공된 알부민 주입에만 적용된다.
● 조사자의 재량에 따라 비스테로이드성 항염증 약물, 항히스타민 또는 국소 또는 전신 코르티코스테로이드를 비롯한 AE를 치료하는데 필요한 임의의 약물 치료;
● 수막 구균 백신 접종;
● 경구 항생제 예방;
● III형 과민 반응 치료를 위한 약물 치료;
● 경구 피임약 또는 호르몬 대체 요법은 연구 동안 계속되거나 시작될 수 있다;
● 국소 라벨에 따른 권장 용량의 아세트아미노펜/파라세타몰, 아스피린 또는 이부프로펜;
● 면역 억제 약물, 생물학적 요법, 면역글로불린, 코르티코스테로이드, 항혈전제, 항응고제, 항생제, 철분 보충제, 비타민, 장관 및 비경구 영양이 허용된다. 이러한 병용 약물로의 임의의 변경은 조사자의 재량에 따를 것이다. 젖떼기 및/또는 이러한 약물 치료들 중 임의의 것의 철회는 포젤리맙 치료에 대한 기저 질환의 반응 맥락에서 조사자의 재량에 따라 허용된다; 또는
● 환자의 배경 의학적 병태의 치료에 필요한 임의의 약물 치료.
[표 4-1]
[표 4-2]
1. 치료 기간은 0 주차의 제1 투여부터 103 주차의 최종 투여까지이다. 이벤트 일정의 모든 방문은 의무적인 병원 방문이며, 매주 투여 일정을 반영하지 않는다.
각 방문 내의 연구 절차는 명시된 방문 창 내에서 다른 일자에 수행될 수 있다.
2. 각각 유세포 계측 또는 웨스턴 블롯으로 확인되는 CD55 유전자 돌연변이 분석 및 필요에 따라 CD55 단백질 분석의 이력을 포함한다.
이러한 데이터가 이용 불가능한 경우, 필요에 따라 분석을 위해 혈액 샘플을 수집할 수 있다.
3. 알부민 주입의 이력 및 출생 이후의 선행 혈전 색전성 이벤트를 포함한다.
4. 에쿨리주맙 투여 이력을 포함한다.
5. 환자의 출생 이후부터 이용 가능한 모든 정보를 포함한 알부민, 총단백, 총 면역글로불린 데이터.
6. 모든 환자는 지역 입수 용이성 및 관행 지침에 따라 연구 전 또는 스크리닝 동안 수막 구균, 폐렴 구균 및 헤모필루스 인플루엔자 (H. influenzae) 백신 접종을 필요로 한다.
7. 환자는 나이세리아 고노레아 예방에 대해 상담받아야 하며, 경우에 따라, 정기적인 검사가 위험 환자에 대해 권고되어야 한다. 위험 인자 평가는 지역 관행 또는 국가 지침을 기반으로 해야 한다. 조사자는 환자가 위험에 처해 있는지 여부를 결정하는 자신의 위험 평가 (필요에 따라, 다른 의료인과의 상담)를 수행해야 하며, 이는 나이세리아 고노레아의 예방, 테스트 및 치료에 대한 추가의 관리로 이어질 것이다. 테스트 및 치료는 지역 관행/국가 지침에 따라 이루어져야 한다. 일반적 예방 조치로는 금욕과 콘돔 사용이 포함된다. 지역 관행 또는 국가 지침을 기반으로 추가의 예방 조치를 고려해야 한다.
8. 투베르쿨린 피부 테스트 또는 T 세포 인터페론-감마 방출 검정에 의한 스크리닝은 조사자의 재량에 따라 지역 관행 또는 지침에 따라 수행될 수 있다.
9. 환자 (및 경우에 따라 보호자)는 임상 결과 평가의 일부로서 1차 평가 변수 시점에서 스크리닝 및 퇴장 인터뷰를 통해 개념 도출 인터뷰를 받을 것이다.
10. 수막 구균 백신 접종이 필요하며, 매일 경구 항생제 예방이 권장된다.
11. IV 부하 용량.
12. 연구 장소에서 또는 환자와 가까운 지역 사회 의료 환경에서 또는 가정에서 매주 투여되는 피하 투여. 매주 투여량은 이러한 SOE 표에 방문으로서 언급되지 않는다. 연구 약물의 최종 용량은 103 주차에 투여된다.
13. 8세 내지 20세의 환자에게만 해당된다.
14. 기준선 방문 전 적어도 7일에 배변 및 컨시스턴시를 기록하는 e-일지의 작성을 시작하는 환자.
15. 안면 또는 말초 부종 또는 복수의 존재하에, 평가는 가능한 한 임상 사진을 동반해야 한다.
16. 출생시부터 이용 가능한 모든 키 및 체중 데이터 이력을 포함한다.
17. 출생 이후 이전 입원 일자와 관련된 모든 이용 가능한 정보를 수집한다.
18. 새로운 혈전 및 기존 혈전의 확장을 포함한다.
19. 이러한 패널에서 총 단백질과 알부민을 테스트한다. 테스트는 매뉴얼 또는 키트 설명서에 명시된 바와 같이 성인용 또는 소량의 소아용 키트를 사용한다. 환자가 IV 알부민 주입을 투여받는 경우, 이러한 패널은 주입 전 또는 주입 후 2주에 채혈되어야 한다.
20. 실험실 테스트용 샘플은 이벤트 일정에 따른 방문에서 수집된다.
혈액학, 화학 (총 C5, CH50 sC5b-9 및 C5a 제외), 소변 검사 및 임신 테스트 샘플은 지역/중앙 검사실에 의해 분석될 수 있다. 기타 테스트는 샘플 관리 계획에 개략적으로 서술된 바와 같이 중앙 또는 전문 실험실에 의해 수행된다. 혈액 샘플 수집에 대한 세부 설명서는 연구 현장에 제공된 샘플 관리 계획에 있다.
혈액 화학 검사
공복 지질과 글루코오스는 가능한 한 기준선 방문과 12 주차 및 24 주차 방문에서 수득되어야 한다.지질 패널 (공복)
총 콜레스테롤 (LDL 및 HDL)
트리글리세라이드
혈액 면역글로불린 패널
총 Ig, IgG, IgM, IgA
미량 영양소 패널
비타민 B12, 폴레이트, 철, 철 결합 능력, 페리틴
혈액학 패널
응고 패널PT/aPTT (PT/aPTT 프로트롬빈 시간/활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간)
소변 검사
글루코오스
단백질 - 주의: 단백질이 ++ 이상인 경우, 요중 단백질 크레아티닌 비율로 반사한다 (reflex).
혈액 - 주의: 혈액이 ++ 이상인 경우, 현미경 검사로 반사한다.
기타 실험실 테스트
기타 실험실 테스트는 다음을 포함한다:
보체 용혈 검정 (CH50)
알파-1 항트립신
임신 테스트: 혈청 사람 융모성 고나도트로핀 임신 테스트, 소변 임신 테스트
샘플 수집은 약물 농도, ADA 및 탐색 바이오마커에 대해 별도로 기술된다.
21. 혈액 면역글로불린 패널을 참조한다.
22. 연구 국가의 지역 관행에 따르면, 임신 테스트 (소변 사람 융모성 고나도트로핀)는 성적 성숙 연령의 모든 여성, 즉, 성적 성숙 연령의 기혼 여성 및 조사자의 재량에 따른 미혼 여성에 대해 의무적이다.
23. 채혈량에 대한 지역 체중별 제한을 준수하기 위해 필요한 경우, 이러한 분석물에 대한 혈액 샘플 수집의 강도를 감소시킬 것이다. SOE 표의 채혈 일정은 체중 20 kg 이상의 환자를 위해 설계되었다.
체중 20kg 미만의 환자는 채혈 강도의 감소를 필요로 할 것으로 예상된다.
별도의 채혈 일정이 체중 10 kg 내지 20 kg의 환자에 대해 샘플 취급 매뉴얼로 제공된다.
체중 10 kg 미만의 환자의 경우, 채혈 우선 순서가 샘플 취급 매뉴얼 또는 키트 설명서에 제공되며, 샘플은 채혈량 한계에 도달할 때까지 이러한 순서로 채혈되어야 한다.
화학 검사 패널은 가장 높은 우선 순위를 가질 것이며, 그 다음으로 전체 혈구 수 및 약물 농도일 것이다.
24. D-이량체, F(1+2)를 포함할 수 있다.
25. 샘플은 기준선 방문에서 수집되어야 하지만, 언제든지 수집될 수 있다.
26. 화학 검사 패널이 현장 방문의 필요 없이 환자에게 지역에서 전달될 수 있도록, 키트를 지역으로 제공할 수 있다.
27. 약물 농도 및 ADA 샘플은 연구 약물 투여 전에 수집되어야 한다.
연구 약물과 관련되어 치료가 필요한 아나필락시스 반응 또는 전신 알러지 반응의 임의의 SAE 또는 AESI, 또는 24 시간 이상 지속되는 중증 주사 부위 반응의 경우, 약물 농도 및 ADA 샘플은 임의의 추가의 분석을 위한 이벤트 발생 시점 또는 그 근처에서 수집된다.
28. 환자 샘플이 12 주차 또는 분석된 첫 번째 시점에 포젤리맙 ADA 검정에서 양성인 경우, 충분한 양이 있다면, 4 주차 PK 샘플을 ADA 검정에서 분석할 수 있다.
29. 정상 참작 가능한 환자에 대해 스크리닝 기간을 약 10 주차까지 연장할 수 있다.
COVID-19
COVID-19와 관련된 공중 보건 비상 사태에 비추어, 임상 연구 수행 및 감독의 연속성이 임시 또는 대체 메커니즘의 실시를 필요로 할 수 있다. 이러한 메커니즘의 예로는 다음 중 하나가 포함될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 전화 연락, 가상 방문, 원격 진료 방문, 온라인 회의, 비침습적 원격 모니터링 장치, 지역 병원 또는 실험실 장소의 사용, 숙련된 직원의 가정 방문. 또한, COVID-19로 인해 프로토콜 등록 기준에서 벗어나는 면제는 허용되지 않는다. 이용된 모든 임시 메커니즘과 COVID-19에 대응하여 계획된 연구 절차에서 벗어난 것은 COVID-19와 관련된 것으로 문서화되어야 하며, 공중 보건 비상 사태 기간 동안에만 유효할 것이다.
결과
포젤리맙 투여 요법을 투여받은 환자는 알부민, 총 단백질, 비타민 B12, 혈소판, 대변 a1AT, 안면 부종, 사지 부종, 복통 점수 및 배변 빈도의 개선에 대한 일부 제안; 및 입원 일수 감소 및 스테로이드 사용 감소의 조기 징후를 달성하였다.
알부빈 및 총 단백질. CHAPLE은 알부민과 같은 혈청 단백질이 위장관으로 손실되어 저단백혈증을 유발하며, 이는 부종, 복수, 흉수 및 심낭 삼출, 영양 실조로 인해 복잡해질 수 있다. 건강한 개체에서, 내장 상피를 통한 단백질 소실은 총 단백질 대사에서 미미한 역할만 한다. CHAPLE에서의 위장 (GI) 단백질 소실은 총 알부민 풀 중 최대 60%와 관련될 수 있다. 포젤리맙 요법을 투여받은 환자는 혈청 알부민과 총 단백질의 보다 정상 수준을 나타냈는데, 이는 GI 단백질 소실의 완화를 시사한다. 치료 개시 직후, 알부민 수준은 개선되었으며 (정상치 하위 수준 (LLN) 이상으로 증가되었음), 측정된 모든 시점에서 LLN 이상으로 유지되었다 (도 28a). 치료 전 각 환자에 대한 알부민 수준의 모니터링은 알부민 수준이 역사적으로 정상 보다 낮았다는 것을 입증하였다 (도 28b~28e). 더욱이, 치료 개시 직후, 총 단백질 수준이 개선되었으며 (정상치 하위 수준 (LLN)과 정상치 상위 수준 (ULN) 사이로 증가되었음), 측정된 모든 시점에서 이러한 정상 범위 내에 유지되었다 (도 29).
비타민 B12. B12와 같은 비타민의 흡수 장애 및 결핍은 단백질 소실 장병증에서 관찰되었다. 포젤리맙 요법을 투여받은 환자의 비타민 B12 수준은 시간 경과에 따라 개선되었다. 이는 아마도 CHAPLE 환자에서 GI 흡수 장애의 완화 때문일 수 있다. 이러한 환자들은 비타민 B12 보충제를 투여받지 않았다. 치료 개시 직후, 비타민 B12 수준이 개선되었으며, 상승된 수준이 측정된 모든 시점에서 유지되었다 (도 30).
혈소판. 과도한 보체 활성화는 응고 캐스케이드의 유도를 초래할 수 있다. CD55와 같은 GPI 고정 보체 억제 단백질의 소실은 2차 혈전 위험과 함께 말단 보체 매개성 용혈을 유발할 수 있다. 실제로, CHAPLE 환자는 혈전증의 위험 증가를 나타낸다. 포젤리맙 요법을 투여받은 환자는 혈소판 수 감소의 이점을 얻었다. 치료 개시 직후, 혈소판 수는 감소되었으며, 측정된 모든 시점에서 보다 낮은 수준으로 유지되었다 (도 31).
대변 알파-1 항트립신. 알파-1-항트립신 (A1A)은 소화 효소에 의한 분해에 내성이 있으므로, 장관내 혈액 단백질의 존재에 대한 내인성 마커로 사용된다. 포젤리맙 요법을 투여받은 환자는 A1A의 감소를 나타냈다. 치료 개시 직후, 대변 알파-1-항트립신 농도는 각 환자에서 감소되었으며, 측정된 모든 시점에서 보다 낮은 수준으로 유지되었다 (도 32).
안면 및 말초 부종. CHAPLE은 혈청 단백질이 위장관으로 과도하게 소실되는 것을 특징으로 한다. 이는 심각하면 혈관내 공간과 부종으로부터 체액 소실을 일으키는 혈청 단백질 수준 감소를 초래한다. 포젤리맙 요법을 투여받은 환자에서 부종의 완화에 대한 증거가 있었다. 치료 개시 직후, 안면 및 말초 부종의 중증도 (등급)는 일반적으로 환자에서 감소되었으며, 측정된 모든 시점에서 보다 낮은 수준으로 유지되었다 (도 33 및 도 34).
배변 빈도. CHAPLE 질환을 앓고 있는 환자는 전형적으로 설사와 과도한 배변 빈도를 나타낸다. 이러한 요인은 환자의 삶의 질에 중대한 영향을 미치며, 비타민 또는 전해질 불균형과 같은 2차 의학적 병태를 유발할 수 있다. 포젤리맙 요법을 투여받은 환자가 배변 빈도의 개선을 달성하였다는 증거가 있었다. 치료 개시 직후, 환자의 배변 빈도 감소의 조기 징후가 있었다 (도 35).
따라서, 본 발명은
상기 방법은 상기 환자에게
(i) 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg의 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, 포젤리맙)을 정맥내로 (IV); 이어서,
(ii) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 매주 용량)의 약 800 mg의 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 피하로 (SC);
또는
(i) 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg의 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 (예를 들어, 포젤리맙)을 정맥내로 (IV); 이어서,
(ii) 1회 이상의 용량 (예를 들어, 매주 용량)의 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 피하로 (SC)
- 체중 (body weight: BW) < 10 kg의 경우: 125 mg;
- BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 200 mg;
- BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 350 mg;
- BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 500 mg; 및
- BW ≥60 kg의 경우: 800 mg
에 따라 투여함으로써,
CHAPLE 질환과 같은 C5 관련 질환 환자에서
● GI관을 통해 혈청 알부민 수준을 증가시키거나 이의 손실을 감소시키거나;
● GI관을 통해 총 혈청 단백질 수준을 증가시키거나 이의 손실을 감소시키거나;
● 혈청 비타민 (예를 들어, 비타민 B12) 또는 이의 GI 흡수를, 예를 들어, 이러한 비타민의 보충의 부재하에, 증가시키거나;
● 혈소판 수를 감소시키거나 응고 캐스케이드 활성화를 감소시키거나 혈전성 이벤트 (예를 들어, 심장 마비, 뇌졸중)의 발생률을 감소시키거나;
● GI관을 통해 알파-1-항트립신의 소실을 감소시키거나;
● 부종 (예를 들어, 안면 또는 말초)을 치료 또는 예방하거나;
● 배변 빈도를 감소시키거나 설사를 치료 또는 예방하거나;
● 복통을 치료 또는 예방하거나;
● 스테로이드 (예를 들어, 코르티손, 하이드로코르티손 또는 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드)의 사용을 감소시키거나;
● 입원 빈도를 감소시키는
방법을 제공한다.
**************
본 출원에 인용된 모든 참고 문헌은 각각의 개별 간행물, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어, Genbank 서열 또는 GeneID 엔트리), 특허 출원 또는 특허가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 것처럼 동일한 정도로 참조로 포함된다. 참조로 포함되는 이러한 진술은 출원인이 각각의 모든 개별 간행물, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어, Genbank 서열 또는 GeneID 엔트리), 특허 출원 또는 특허와 관련되도록 의도되었으며, 이들의 각각은 이러한 인용이 참조로 포함되는 전용 진술에 바로 인접하지 않더라도 명확하게 확인된다. 만약 있다면 본 명세서 내에 참조로 포함되는 전용 진술을 포함하는 것은 참조로 포함되는 일반 진술을 어떤 식으로든 약화시키지 않는다. 여기에 인용된 참조의 인용은 참조가 적절한 선행 기술임을 인정하려는 의도가 아니며, 이러한 간행물이나 문서의 내용이나 일자에 대한 인정을 구성하지도 않는다.
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> DOSING REGIMENS FOR TREATING OR PREVENTING C5-ASSOCIATED DISEASES
<130>
<160> 373
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 1
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctggaaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cgtctggatt caccttcagt agttatggca ttcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatgggatg atggaaataa tataaactat 180
tcagactccg tgaagggccg attcatcatc tccagagaca attccaggaa gacagtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag aggcgaggac acggctgttt attactgtgc gagagatgcc 300
cccatagcac cagtccctga ctattggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 2
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Asn Asn Ile Asn Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Pro Ile Ala Pro Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 3
ggattcacct tcagtagtta tggc 24
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 4
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 5
atatgggatg atggaaataa tata 24
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 6
Ile Trp Asp Asp Gly Asn Asn Ile
1 5
<210> 7
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 7
gcgagagatg cccccatagc accagtccct gactat 36
<210> 8
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 8
Ala Arg Asp Ala Pro Ile Ala Pro Val Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 9
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 9
gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agttggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagacactgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatactt attcgtacac ttttggcctg 300
gggaccaaac tggagatcaa a 321
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Asp Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Leu Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 11
cagagtatta gtagttgg 18
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 12
Gln Ser Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 13
aaggcgtct 9
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 14
Lys Ala Ser
1
<210> 15
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 15
caacagtata atacttattc gtacact 27
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 16
Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Tyr Thr
1 5
<210> 17
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 17
caggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cttctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatat attagcagta gtggtaatac cataaaatat 180
gcagactcta tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa atcactgttt 240
gtggaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gaggtataaa 300
agttcgtccg actactttga ccactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 18
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Lys Tyr Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Phe
65 70 75 80
Val Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Lys Ser Ser Ser Asp Tyr Phe Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 19
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 19
ggattcacct tcagtgacta ctac 24
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 20
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 21
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 21
attagcagta gtggtaatac cata 24
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 22
Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile
1 5
<210> 23
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 23
gcgaggtata aaagttcgtc cgactacttt gaccac 36
<210> 24
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 24
Ala Arg Tyr Lys Ser Ser Ser Asp Tyr Phe Asp His
1 5 10
<210> 25
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 25
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagg agttacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgc catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagatttag cagtttatta ctgtcagcag tctggcaact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 26
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Ala Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 27
cagagtgtta ggagttac 18
<210> 28
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 28
Gln Ser Val Arg Ser Tyr
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 29
gatgcatcc 9
<210> 30
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 30
Asp Ala Ser
1
<210> 31
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 31
cagcagtctg gcaactggcc gctcact 27
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 32
Gln Gln Ser Gly Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 33
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 33
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cttgagactc 60
tcctgtggag cgtctggatt caccttcagt acttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atctgggatg atggaaataa taaatattat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attcgaagaa cacgctgtat 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagagattca 300
gaggtcgccc cagttgggga ctactggggc cagggcaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 34
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gly Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Glu Val Ala Pro Val Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 35
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 35
ggattcacct tcagtactta tggc 24
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 36
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly
1 5
<210> 37
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 37
atctgggatg atggaaataa taaa 24
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 38
Ile Trp Asp Asp Gly Asn Asn Lys
1 5
<210> 39
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 39
gcgagagatt cagaggtcgc cccagttggg gactac 36
<210> 40
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 40
Ala Arg Asp Ser Glu Val Ala Pro Val Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 41
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 41
gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcact 60
atcatttgcc gggccagtca gagtattaac aggtggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaggccc ctaaactcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg cagcttatta ctgccaacag tataatgatt attcgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ile Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Arg Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asp Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 43
cagagtatta acaggtgg 18
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 44
Gln Ser Ile Asn Arg Trp
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 45
aaggcgtct 9
<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 46
Lys Ala Ser
1
<210> 47
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 47
caacagtata atgattattc gtacact 27
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 48
Gln Gln Tyr Asn Asp Tyr Ser Tyr Thr
1 5
<210> 49
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 49
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tcctca 366
<210> 50
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ala Tyr Asn Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Leu
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Val Trp Asn Tyr Ala Tyr Phe Ala Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 51
ggattcacct tcagtgacca ctat 24
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 52
Gly Phe Thr Phe Ser Asp His Tyr
1 5
<210> 53
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 53
attagaaaca aagctaacgc ttataacaca 30
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 54
Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ala Tyr Asn Thr
1 5 10
<210> 55
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 55
gttagagtct ggaactacgc ctacttcgct atggacgtc 39
<210> 56
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 56
Val Arg Val Trp Asn Tyr Ala Tyr Phe Ala Met Asp Val
1 5 10
<210> 57
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 57
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctatctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc ggtcaagtca gaacattgga atctttttaa actggtatca acaaaaacca 120
ggggaagccc ctaacctcct gatctccgct gcatccagtt tacacagtgg ggtcccttca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcggcag tctgcagcct 240
gaagattttg cgacttacta ctgtcaacag acgtacaata ccatattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Gly Ile Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Asn Thr Ile Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 59
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 60
Gln Asn Ile Gly Ile Phe
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
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<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 64
Gln Gln Thr Tyr Asn Thr Ile Phe Thr
1 5
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<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 65
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgaactgggt ccgccagggt 120
ccagggaagg gactggagtg ggtctcagct attagtggtc gtggtgatag tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gctcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgt gaaagagggg 300
gagcaactcg tctactggta cttcgatctc tggggccgtg gcaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Glu Gly Glu Gln Leu Val Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 67
ggattcacct ttagcagcta tgcc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 68
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 69
attagtggtc gtggtgatag taca 24
<210> 70
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 70
Ile Ser Gly Arg Gly Asp Ser Thr
1 5
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<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 71
gtgaaagagg gggagcaact cgtctactgg tacttcgatc tc 42
<210> 72
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 72
Val Lys Glu Gly Glu Gln Leu Val Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 73
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 73
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc aactttttac attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttt caacttactt ctgtcaacag agttacacta ccccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 74
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ser Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
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<223> synthetic
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<211> 6
<212> PRT
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<223> synthetic
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Gln Thr Ile Ser Asn Phe
1 5
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<211> 9
<212> DNA
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<223> synthetic
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gctgcatcc 9
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<212> PRT
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<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 79
caacagagtt acactacccc gctcact 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu Thr
1 5
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<212> DNA
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<220>
<223> synthetic
<400> 81
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgaggt cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttaac agatatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct ataagtggta gtggtagcag cacatactac 180
acagactccg tgaaaggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa ttcggtggat 240
ctgcaaatgc acagcctgag agtcgaagac acggccatat attattgtgc gagagggact 300
acagtcacta cggggtacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 82
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met His Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Thr Val Thr Thr Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 83
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 83
ggattcacct ttaacagata tgcc 24
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 84
Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 85
ataagtggta gtggtagcag caca 24
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 86
Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr
1 5
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<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 87
gcgagaggga ctacagtcac tacggggtac ggtatggacg tc 42
<210> 88
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 88
Ala Arg Gly Thr Thr Val Thr Thr Gly Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 89
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 89
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
ttcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aattctttaa attggtatca acagaaacct 120
gggagagccc ctaagctcct gatctacgat gcatcgtatt tgaaggcagg ggtcccatca 180
agattcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacaa tatgatgatc tcccatacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 90
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 90
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Ser
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 91
caggacatta ccaattct 18
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 92
Gln Asp Ile Thr Asn Ser
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 93
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<210> 94
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 94
Asp Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 95
caacaatatg atgatctccc atacact 27
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 96
Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 97
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtga ctccgtcagt agttcctact ggacctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggctat atctattaca gtgggagttc caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagc caccatttca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagtt ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtatatt actgtgcgag agaagggaac 300
gtggatacaa ctatgatatt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 98
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 98
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 99
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 99
ggtgactccg tcagtagttc ctac 24
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 100
Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 101
atctattaca gtgggagttc c 21
<210> 102
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 102
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser
1 5
<210> 103
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 103
gcgagagaag ggaacgtgga tacaactatg atatttgact ac 42
<210> 104
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 104
Ala Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 105
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 105
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca acagaaacca 120
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aggttcgccg gccgtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
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<210> 106
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 106
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 107
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 107
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 108
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 108
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 109
gctgcatcc 9
<210> 110
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 110
Ala Ala Ser
1
<210> 111
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 111
ctacaagatt tcaattaccc gtggacg 27
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 112
Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 113
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 113
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatcg 180
aggttcgccg gccgtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcatcaa gatttcaatt acccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 114
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 114
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 115
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 115
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 116
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 116
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 117
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 117
gctgcatcc 9
<210> 118
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 118
Ala Ala Ser
1
<210> 119
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 119
catcaagatt tcaattaccc gtggacg 27
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 120
His Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 121
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 121
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtga ctccgtcagt agttcctact ggacctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggctat atctattaca gtgggagttc caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagc caccatttca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagtt ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtatatt actgtgcgag agaacataac 300
gtggatacaa ctatgatatt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 122
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 122
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
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Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu His Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 123
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 123
ggtgactccg tcagtagttc ctac 24
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 124
Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 125
atctattaca gtgggagttc c 21
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 126
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser
1 5
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<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 127
gcgagagaac ataacgtgga tacaactatg atatttgact ac 42
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 128
Ala Arg Glu His Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 129
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatcg 180
aggttcgccg gccgtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacaa gatttcaatt acccgtggca cttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 130
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 130
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
His Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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cagggcatta gaaatgat 18
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<223> synthetic
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Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
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<223> synthetic
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ctacaagatt tcaattaccc gtggcac 27
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<211> 9
<212> PRT
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<223> synthetic
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Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp His
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 137
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtga ctccgtcagt agttcctact ggacctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggctat atctattaca gtgggagttc caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagc caccatttca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagtt ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtatatt actgtgcgag agaagggaac 300
gtggatacaa ctatgataca tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 138
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile His Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 139
ggtgactccg tcagtagttc ctac 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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atctattaca gtgggagttc c 21
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 142
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser
1 5
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<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 143
gcgagagaag ggaacgtgga tacaactatg atacatgact ac 42
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 144
Ala Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile His Asp Tyr
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 145
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtga ctccgtcagt agttcctact ggacctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggctat atctattaca gtgggagttc caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagc caccatttca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagtt ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtatatt actgtgcgag agaagggaac 300
gtggatcaca ctatgatatt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 146
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp His Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 147
ggtgactccg tcagtagttc ctac 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 148
Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 149
atctattaca gtgggagttc c 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 150
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 151
gcgagagaag ggaacgtgga tcacactatg atatttgact ac 42
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 152
Ala Arg Glu Gly Asn Val Asp His Thr Met Ile Phe Asp Tyr
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 153
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactcctaca tgtcctggat ccgtcaggct 120
ccagggaagg gactagagtg gatttcatac attggtagta gtggtaatac cttttactac 180
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ctgcaaatga ccagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaagaa 300
ggcgattttt ggagtgccgt tgactcctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 154
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Asn Thr Phe Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Leu Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Glu Gly Asp Phe Trp Ser Ala Val Asp Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 155
ggattcacct tcagtgactc ctac 24
<210> 156
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 156
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Tyr
1 5
<210> 157
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 157
attggtagta gtggtaatac cttt 24
<210> 158
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 158
Ile Gly Ser Ser Gly Asn Thr Phe
1 5
<210> 159
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 159
gcgagagaag aaggcgattt ttggagtgcc gttgactcc 39
<210> 160
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 160
Ala Arg Glu Glu Gly Asp Phe Trp Ser Ala Val Asp Ser
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 161
gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
ggtaaagccc ctaaactcct gatccatact gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcaa cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt acccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
<210> 162
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 162
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 163
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 163
cagggcatta gcagttat 18
<210> 164
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 164
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 165
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 165
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<210> 166
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 166
Thr Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 167
caacagctta atagttaccc attcact 27
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 168
Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5
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<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 169
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcggt ggccatgcca tgcactgggt ccgccaggct 120
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gcacctcgtt attattatta cggtctggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
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<210> 170
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 170
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly His
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Val Ile Ser Ser Asp Gly Ser Asn Lys Gln Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Val Ala Pro Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 171
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 171
ggattcacct tcggtggcca tgcc 24
<210> 172
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 172
Gly Phe Thr Phe Gly Gly His Ala
1 5
<210> 173
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 173
atatcatctg atggcagtaa taaa 24
<210> 174
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 174
Ile Ser Ser Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 175
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 175
gcgaaagagg tggcacctcg ttattattat tacggtctgg acgtc 45
<210> 176
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 176
Ala Lys Glu Val Ala Pro Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
1 5 10 15
<210> 177
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 177
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcgagtca ggacattagc aattttttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaggttc ctaaactcct gatctatact gcatccactt tacaatcagg ggtcccatct 180
cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccgtcagcag cctacagcct 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tatgccggcg ccctcacttt cggccctggg 300
accaaagtgg atatcaaa 318
<210> 178
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 178
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Ala Gly Ala Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 179
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 179
caggacatta gcaatttt 18
<210> 180
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 180
Gln Asp Ile Ser Asn Phe
1 5
<210> 181
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 181
actgcatcc 9
<210> 182
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 182
Thr Ala Ser
1
<210> 183
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 183
caaaagtatg ccggcgccct cact 24
<210> 184
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 184
Gln Lys Tyr Ala Gly Ala Leu Thr
1 5
<210> 185
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 185
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggcacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacgtttaga agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggccggagtg ggtctcaggt ataggtggta atggtgttac cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga atagcctgag agccgaggac acggccgtat attattgtgt gcaggggggt 300
ttaggtggtt attttacagg ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 186
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 186
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ala Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Gly Asn Gly Val Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Gln Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Phe Thr Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 187
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 187
ggattcacgt ttagaagcta tgcc 24
<210> 188
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 188
Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Ala
1 5
<210> 189
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 189
ataggtggta atggtgttac caca 24
<210> 190
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 190
Ile Gly Gly Asn Gly Val Thr Thr
1 5
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 191
gtgcaggggg gtttaggtgg ttattttaca ggctac 36
<210> 192
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 192
Val Gln Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Phe Thr Gly Tyr
1 5 10
<210> 193
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 193
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagtattagt acctatttaa attggtatca gcagaatcca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctttgat gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagagg tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtg ccccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 194
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 194
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 195
cagagtatta gtacctat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 196
Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 197
gatgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 198
Asp Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 199
caacagagtt acagtgcccc gctcact 27
<210> 200
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 200
Gln Gln Ser Tyr Ser Ala Pro Leu Thr
1 5
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 201
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt ggttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcactt atatggcttg atggaagtaa tgactactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgttatat 240
ctgcaaatga acagactgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300
ccggttgctg ctatacccga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 202
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 202
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Leu Asp Gly Ser Asn Asp Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Pro Val Ala Ala Ile Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 203
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 203
ggattcacct tcagtggtta tggc 24
<210> 204
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 204
Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr Gly
1 5
<210> 205
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 205
atatggcttg atggaagtaa tgac 24
<210> 206
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 206
Ile Trp Leu Asp Gly Ser Asn Asp
1 5
<210> 207
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 207
gcgagagatg gcccggttgc tgctataccc gactac 36
<210> 208
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 208
Ala Arg Asp Gly Pro Val Ala Ala Ile Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 209
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 209
gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gctgaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcaacct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatactt attcgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 210
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 210
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 211
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 211
cagagtatta gtaggtgg 18
<210> 212
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 212
Gln Ser Ile Ser Arg Trp
1 5
<210> 213
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 213
aaggcgtct 9
<210> 214
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 214
Lys Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 215
caacagtata atacttattc gtacact 27
<210> 216
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 216
Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Tyr Thr
1 5
<210> 217
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 217
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gaatatggca tgacttgggt ccgccaagtt 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attacttgga atggtggttt cacagattat 180
acagactctg tgaagggccg attcaccagc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagagatgga 300
tatagcagct cgtggggggc ttatgatata tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360
tca 363
<210> 218
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 218
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Glu Tyr
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Thr Trp Asn Gly Gly Phe Thr Asp Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ser Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Ser Ser Trp Gly Ala Tyr Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 219
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 219
ggattcacct ttgatgaata tggc 24
<210> 220
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 220
Gly Phe Thr Phe Asp Glu Tyr Gly
1 5
<210> 221
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 221
attacttgga atggtggttt caca 24
<210> 222
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 222
Ile Thr Trp Asn Gly Gly Phe Thr
1 5
<210> 223
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 223
gcgagagatg gatatagcag ctcgtggggg gcttatgata ta 42
<210> 224
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 224
Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Ser Ser Trp Gly Ala Tyr Asp Ile
1 5 10
<210> 225
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 225
gacatccaga tgacccagtc tccatcatcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc acctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatta 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggactgat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caagttattt ctgtcaacag agttacagta ccccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 226
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 226
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 227
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 227
cagagcatta gcacctat 18
<210> 228
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 228
Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
1 5
<210> 229
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 229
gctgcatcc 9
<210> 230
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 230
Ala Ala Ser
1
<210> 231
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 231
caacagagtt acagtacccc gtacact 27
<210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 232
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 233
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 233
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttaat gattatgcca tgcactgggt ccgtcaagct 120
ccagggaagg gtctggagtg ggtctctctt attagtggag atggtggtaa cacatactat 180
gcagactctg tgaagggccg actcaccatc tccagagaca acagcaaaaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag aacagaggac accgccttat attactgtgc aaaagataag 300
ggctggaact tcggttactt cgatctctgg ggccgtggca ccctggtcac tgtctcctca 360
<210> 234
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 234
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Gly Asp Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Gly Trp Asn Phe Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 235
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 235
ggattcacct ttaatgatta tgcc 24
<210> 236
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 236
Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr Ala
1 5
<210> 237
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 237
attagtggag atggtggtaa caca 24
<210> 238
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 238
Ile Ser Gly Asp Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 239
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 239
gcaaaagata agggctggaa cttcggttac ttcgatctc 39
<210> 240
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 240
Ala Lys Asp Lys Gly Trp Asn Phe Gly Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 241
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 241
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctacat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaacattgac acctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgat gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180
cggttcagtg gcagcggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaccag tctgcaacct 240
gaagattttg ccacttacta ctgtcaacag aatgacaata ttcttcaccc tctcactttc 300
ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaa 327
<210> 242
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 242
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asp Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asp Asn Ile Leu His
85 90 95
Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 243
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 243
cagaacattg acacctat 18
<210> 244
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 244
Gln Asn Ile Asp Thr Tyr
1 5
<210> 245
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 245
gatgcatcc 9
<210> 246
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 246
Asp Ala Ser
1
<210> 247
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 247
caacagaatg acaatattct tcaccctctc act 33
<210> 248
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 248
Gln Gln Asn Asp Asn Ile Leu His Pro Leu Thr
1 5 10
<210> 249
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 249
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccaac cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt ccactctaat agatattgga tggactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga ggaaaactat 180
gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactttat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcga 300
agcacctcgt gggtccctta ctggttcttc gatctctggg gccgtggcac cctggtcact 360
gtctcctca 369
<210> 250
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 250
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe His Ser Asn Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Thr Ser Trp Val Pro Tyr Trp Phe Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 251
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 251
ggattccact ctaatagata ttgg 24
<210> 252
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 252
Gly Phe His Ser Asn Arg Tyr Trp
1 5
<210> 253
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 253
ataaagcaag atggaagtga ggaa 24
<210> 254
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 254
Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Glu
1 5
<210> 255
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 255
gcgagagatc gaagcacctc gtgggtccct tactggttct tcgatctc 48
<210> 256
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 256
Ala Arg Asp Arg Ser Thr Ser Trp Val Pro Tyr Trp Phe Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 257
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 257
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 258
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 258
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 259
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 259
cagagcatta gcagctat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 260
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 261
gctgcatcc 9
<210> 262
<211> 3
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 262
Ala Ala Ser
1
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 263
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 264
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 264
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 265
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 265
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtacagc ggggggagtc cctgagactc 60
tcctgttcag cctctgactt catctttaaa gattatgcca tgtactgggt ccgtcaaatt 120
ccagggaagg gtctagagtg gatctctctt attagtggtg atggtgacac tacatggtat 180
ggagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acaacgaaaa ctccctcttt 240
ctgcaaatga acgatctgag aactgaggac accgccatgt actactgtgc aagagatatg 300
gggtggaact tctttcagtt gcaatactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 266
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 266
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Arg Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Asp Phe Ile Phe Lys Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ile Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Trp Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Asn Glu Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asp Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Met Gly Trp Asn Phe Phe Gln Leu Gln Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 267
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 267
gacttcatct ttaaagatta tgcc 24
<210> 268
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 268
Asp Phe Ile Phe Lys Asp Tyr Ala
1 5
<210> 269
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 269
attagtggtg atggtgacac taca 24
<210> 270
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 270
Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr
1 5
<210> 271
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 271
gcaagagata tggggtggaa cttctttcag ttgcaatac 39
<210> 272
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 272
Ala Arg Asp Met Gly Trp Asn Phe Phe Gln Leu Gln Tyr
1 5 10
<210> 273
<211> 361
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 273
dcaggtgcag ctgcaggagt cgggccccgc actggtgaag ccttcacaga ccctgtccct 60
cacctgcact gtctctggtg gctccatcat cagaggtagt acctactgga gttgggtccg 120
ccaattccca gggaagggcc tggagtggat tggatacagt tattacagtg ggaccgccta 180
ctataatccg tccctcgaga gtcgagctac catttctgta gacacgtcta agaaccagtt 240
ctccctgaac ctgaagtctg tgacggccgc ggacacggcc gtgtattatt gtacaagaga 300
aataggagtg gctggtctct ttgacatctg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc 360
a 361
<210> 274
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 274
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Arg Gly
20 25 30
Ser Thr Tyr Trp Ser Trp Val Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Glu Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Asn Leu Lys Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Glu Ile Gly Val Ala Gly Leu Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 275
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 275
ggtggctcca tcatcagagg tagtacctac 30
<210> 276
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 276
Gly Gly Ser Ile Ile Arg Gly Ser Thr Tyr
1 5 10
<210> 277
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 277
agttattaca gtgggaccgc c 21
<210> 278
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 278
Ser Tyr Tyr Ser Gly Thr Ala
1 5
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 279
acaagagaaa taggagtggc tggtctcttt gacatc 36
<210> 280
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 280
Thr Arg Glu Ile Gly Val Ala Gly Leu Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 281
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 281
gaaatagttt tgacacagag tcccggcaca ctgtcactct ctcccgggga aagagccacc 60
ttgtcatgta gagcaagtca gtcagtctct agctcttatc tcgcctggta ccagcagaag 120
ccgggacagg cccctagact gctgatctac ggggcaagtt ccagggccac cggaatcccc 180
gaccggttca gtggaagcgg aagcggaacc gattttactt tgacgatttc tagactggag 240
ccagaggatt tcgccgttta ctattgtcaa cagtacggaa gcagcccgtg gacgtttggc 300
cagggcacga aggtagaaat caag 324
<210> 282
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 282
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 283
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 283
agagcaagtc agtcagtctc tagctcttat ctcgcc 36
<210> 284
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 284
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 285
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 285
ggggcaagtt ccagggccac c 21
<210> 286
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 286
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 287
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 287
caacagtacg gaagcagccc gtggacg 27
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 288
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 289
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 289
caggagcagt tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgtaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacattgggt gcgacaggcc 120
cctggactag ggcttgaatg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaaatat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcaa tacagcctac 240
atggagctga aaagactgaa atctgacgac tcggccgtat attactgtgc gagagacgcc 300
cctccccatg atgtttttga tatctggggc caagggacat tggtcaccgt ctcttca 357
<210> 290
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 290
Gln Glu Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Arg Leu Lys Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Pro Pro His Asp Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 291
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 291
ggatacacct tcaccggcta ctat 24
<210> 292
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 292
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 293
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 293
atcaacccta acagtggtgg caca 24
<210> 294
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 294
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 295
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 295
gcgagagacg cccctcccca tgatgttttt gatatc 36
<210> 296
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 296
Ala Arg Asp Ala Pro Pro His Asp Val Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 297
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 297
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaattgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 298
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 298
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 299
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 299
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 300
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 300
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 301
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 301
gctgcatcc 9
<210> 302
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 302
Ala Ala Ser
1
<210> 303
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 303
ctacagcata atagttaccc gctcact 27
<210> 304
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 304
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 305
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 305
caggtgcagc tgcaagagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agtggtgctt accactggag ctggatccgc 120
cagcacccag ggaagggcct agagtggatt ggatacatct attacaatgg ggacacctac 180
tataatccgt ccctcaagag tcgcgttacc atttcagtgg acacgtctaa gaaccaattc 240
ttcctgaagg tgacctctgt gactgccgcg gacacggcca tgtattactg tgcgggagaa 300
aagcagctga ctgcttttga tatctggggc caagggacat tggtcaccgt ctcttca 357
<210> 306
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 306
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Ala Tyr His Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Asn Gly Asp Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Lys Val Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Met Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Gly Glu Lys Gln Leu Thr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 307
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 307
ggtggctcca tcagtagtgg tgcttaccac 30
<210> 308
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 308
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Ala Tyr His
1 5 10
<210> 309
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 309
atctattaca atggggacac c 21
<210> 310
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 310
Ile Tyr Tyr Asn Gly Asp Thr
1 5
<210> 311
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 311
gcgggagaaa agcagctgac tgcttttgat atc 33
<210> 312
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 312
Ala Gly Glu Lys Gln Leu Thr Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 313
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 313
gtcatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60
ataacttgcc gggcgagtca ggacattaat aattttttaa attggtatca acagaaatta 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctccgat gcatccaatt tgcagacagg agtcccgtca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg ctgcatatta ctgtcaacaa tatgatcatt tcccgtatac ttttggccag 300
gggaccagac tggagaacaa t 321
<210> 314
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 314
Val Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Asp Ala Ser Asn Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Asn Asn
100 105
<210> 315
<211> 18
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<223> synthetic
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Gln Asp Ile Asn Asn Phe
1 5
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<400> 320
Gln Gln Tyr Asp His Phe Pro Tyr Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 321
gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggt gtggttcggc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatggca tgacctgggt ccgccaagct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggcgatag cacagagtat 180
tcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttct atcactgtgc gagagagaat 300
aactggaact tctactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
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<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
<400> 322
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Asp Ser Thr Glu Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Phe Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Asn Trp Asn Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<220>
<223> synthetic
<400> 324
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Gly
1 5
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<211> 8
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<223> synthetic
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Ile Asn Trp Asn Gly Asp Ser Thr
1 5
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<223> synthetic
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gcgagagaga ataactggaa cttctacttt gactac 36
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 328
Ala Arg Glu Asn Asn Trp Asn Phe Tyr Phe Asp Tyr
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 329
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctcgagggga aagagccacc 60
ctctcctgta gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaactt 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ttgtcagcag tataataact ggccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 330
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Arg Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 331
cagagtgtta gcagcaac 18
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<223> synthetic
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Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<212> PRT
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<223> synthetic
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Gly Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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cagcagtata ataactggcc gtggacg 27
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<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
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Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Trp Thr
1 5
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<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 337
caggtccacc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttccggaaa caccctcact gaattatcca tgcactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga cacaatctac 180
tcacagaagt tccagggcag agtcaccttg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgttc aacagtgggg 300
ggacctacct ctgactgctg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 338
Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Asn Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Ile Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Thr Val Gly Gly Pro Thr Ser Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 339
ggaaacaccc tcactgaatt atcc 24
<210> 340
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 340
Gly Asn Thr Leu Thr Glu Leu Ser
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 341
tttgatcctg aagatggtga caca 24
<210> 342
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 342
Phe Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr
1 5
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 343
tcaacagtgg ggggacctac ctctgactgc 30
<210> 344
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 344
Ser Thr Val Gly Gly Pro Thr Ser Asp Cys
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 345
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaggtcct gatcttcgat gcatccaatt tagaaccagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcatcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacaa tatgataatc tcccgatcac cttcggccag 300
gggacacgac tggacattaa a 321
<210> 346
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 346
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Phe Asp Ala Ser Asn Leu Glu Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ile Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys
100 105
<210> 347
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 347
caggacatta gcaactat 18
<210> 348
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 348
Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 349
gatgcatcc 9
<210> 350
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 350
Asp Ala Ser
1
<210> 351
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 351
caacaatatg ataatctccc gatcacc 27
<210> 352
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 352
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile Thr
1 5
<210> 353
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 353
Asn Met Ala Thr Gly Met Asp Ser Trp
1 5
<210> 354
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 354
Trp Glu Val His Leu Val Pro Arg Arg Lys Gln Leu Gln Phe Ala Leu
1 5 10 15
Pro Asp Ser Leu
20
<210> 355
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 355
Lys Asp Met Gln Leu Gly Arg Leu His Met Lys Thr Leu Leu Pro Val
1 5 10 15
Ser Lys
<210> 356
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 356
Asn Asp Glu Thr Cys Glu Gln Arg Ala
1 5
<210> 357
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 357
Ser His Lys Asp Met Gln Leu
1 5
<210> 358
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized mouse immunoglobulin
<400> 358
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 359
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized mouse immunoglobulin
<400> 359
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Asn Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 360
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized mouse immunoglobulin
<400> 360
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly His Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala
420 425 430
Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 361
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized mouse immunoglobulin
<400> 361
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Asn Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 362
<211> 1676
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> mat_peptide
<222> (19)..(1676)
<400> 362
Met Gly Leu Leu Gly Ile Leu Cys Phe Leu Ile Phe Leu Gly Lys Thr
-15 -10 -5
Trp Gly Gln Glu Gln Thr Tyr Val Ile Ser Ala Pro Lys Ile Phe Arg
-1 1 5 10
Val Gly Ala Ser Glu Asn Ile Val Ile Gln Val Tyr Gly Tyr Thr Glu
15 20 25 30
Ala Phe Asp Ala Thr Ile Ser Ile Lys Ser Tyr Pro Asp Lys Lys Phe
35 40 45
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50 55 60
Asn Ser Ala Ile Leu Thr Ile Gln Pro Lys Gln Leu Pro Gly Gly Gln
65 70 75
Asn Pro Val Ser Tyr Val Tyr Leu Glu Val Val Ser Lys His Phe Ser
80 85 90
Lys Ser Lys Arg Met Pro Ile Thr Tyr Asp Asn Gly Phe Leu Phe Ile
95 100 105 110
His Thr Asp Lys Pro Val Tyr Thr Pro Asp Gln Ser Val Lys Val Arg
115 120 125
Val Tyr Ser Leu Asn Asp Asp Leu Lys Pro Ala Lys Arg Glu Thr Val
130 135 140
Leu Thr Phe Ile Asp Pro Glu Gly Ser Glu Val Asp Met Val Glu Glu
145 150 155
Ile Asp His Ile Gly Ile Ile Ser Phe Pro Asp Phe Lys Ile Pro Ser
160 165 170
Asn Pro Arg Tyr Gly Met Trp Thr Ile Lys Ala Lys Tyr Lys Glu Asp
175 180 185 190
Phe Ser Thr Thr Gly Thr Ala Tyr Phe Glu Val Lys Glu Tyr Val Leu
195 200 205
Pro His Phe Ser Val Ser Ile Glu Pro Glu Tyr Asn Phe Ile Gly Tyr
210 215 220
Lys Asn Phe Lys Asn Phe Glu Ile Thr Ile Lys Ala Arg Tyr Phe Tyr
225 230 235
Asn Lys Val Val Thr Glu Ala Asp Val Tyr Ile Thr Phe Gly Ile Arg
240 245 250
Glu Asp Leu Lys Asp Asp Gln Lys Glu Met Met Gln Thr Ala Met Gln
255 260 265 270
Asn Thr Met Leu Ile Asn Gly Ile Ala Gln Val Thr Phe Asp Ser Glu
275 280 285
Thr Ala Val Lys Glu Leu Ser Tyr Tyr Ser Leu Glu Asp Leu Asn Asn
290 295 300
Lys Tyr Leu Tyr Ile Ala Val Thr Val Ile Glu Ser Thr Gly Gly Phe
305 310 315
Ser Glu Glu Ala Glu Ile Pro Gly Ile Lys Tyr Val Leu Ser Pro Tyr
320 325 330
Lys Leu Asn Leu Val Ala Thr Pro Leu Phe Leu Lys Pro Gly Ile Pro
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Tyr Pro Ile Lys Val Gln Val Lys Asp Ser Leu Asp Gln Leu Val Gly
355 360 365
Gly Val Pro Val Thr Leu Asn Ala Gln Thr Ile Asp Val Asn Gln Glu
370 375 380
Thr Ser Asp Leu Asp Pro Ser Lys Ser Val Thr Arg Val Asp Asp Gly
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Val Ala Ser Phe Val Leu Asn Leu Pro Ser Gly Val Thr Val Leu Glu
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Arg Glu Gly Tyr Arg Ala Ile Ala Tyr Ser Ser Leu Ser Gln Ser Tyr
435 440 445
Leu Tyr Ile Asp Trp Thr Asp Asn His Lys Ala Leu Leu Val Gly Glu
450 455 460
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465 470 475
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480 485 490
Gly Thr Arg Glu Lys Phe Ser Asp Ala Ser Tyr Gln Ser Ile Asn Ile
495 500 505 510
Pro Val Thr Gln Asn Met Val Pro Ser Ser Arg Leu Leu Val Tyr Tyr
515 520 525
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530 535 540
Leu Asn Ile Glu Glu Lys Cys Gly Asn Gln Leu Gln Val His Leu Ser
545 550 555
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560 565 570
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Val Tyr Gly Val Gln Arg Gly Ala Lys Lys Pro Leu Glu Arg Val Phe
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Gln Phe Leu Glu Lys Ser Asp Leu Gly Cys Gly Ala Gly Gly Gly Leu
610 615 620
Asn Asn Ala Asn Val Phe His Leu Ala Gly Leu Thr Phe Leu Thr Asn
625 630 635
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640 645 650
Leu Arg Pro Arg Arg Thr Leu Gln Lys Lys Ile Glu Glu Ile Ala Ala
655 660 665 670
Lys Tyr Lys His Ser Val Val Lys Lys Cys Cys Tyr Asp Gly Ala Cys
675 680 685
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Gly Pro Arg Cys Ile Lys Ala Phe Thr Glu Cys Cys Val Val Ala Ser
705 710 715
Gln Leu Arg Ala Asn Ile Ser His Lys Asp Met Gln Leu Gly Arg Leu
720 725 730
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Asn Tyr Val Asn Pro Val Ile Lys Trp Leu Ser Glu Glu Gln Arg
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Thr Ser Glu Glu Val Cys Ser Phe Tyr Leu Lys Ile Asp Thr Gln
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1535 1540 1545
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Ser Ser Cys Gln Ala Phe Leu Ala Asn Leu Asp Glu Phe Ala Glu
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<211> 1658
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 363
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100 105 110
Asp Lys Pro Val Tyr Thr Pro Asp Gln Ser Val Lys Val Arg Val Tyr
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130 135 140
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Phe Lys Asn Phe Glu Ile Thr Ile Lys Ala Arg Tyr Phe Tyr Asn Lys
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Leu Lys Asp Asp Gln Lys Glu Met Met Gln Thr Ala Met Gln Asn Thr
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Met Leu Ile Asn Gly Ile Ala Gln Val Thr Phe Asp Ser Glu Thr Ala
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Val Lys Glu Leu Ser Tyr Tyr Ser Leu Glu Asp Leu Asn Asn Lys Tyr
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Leu Tyr Ile Ala Val Thr Val Ile Glu Ser Thr Gly Gly Phe Ser Glu
305 310 315 320
Glu Ala Glu Ile Pro Gly Ile Lys Tyr Val Leu Ser Pro Tyr Lys Leu
325 330 335
Asn Leu Val Ala Thr Pro Leu Phe Leu Lys Pro Gly Ile Pro Tyr Pro
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Ile Lys Val Gln Val Lys Asp Ser Leu Asp Gln Leu Val Gly Gly Val
355 360 365
Pro Val Thr Leu Asn Ala Gln Thr Ile Asp Val Asn Gln Glu Thr Ser
370 375 380
Asp Leu Asp Pro Ser Lys Ser Val Thr Arg Val Asp Asp Gly Val Ala
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Ser Phe Val Leu Asn Leu Pro Ser Gly Val Thr Val Leu Glu Phe Asn
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420 425 430
Gly Tyr Arg Ala Ile Ala Tyr Ser Ser Leu Ser Gln Ser Tyr Leu Tyr
435 440 445
Ile Asp Trp Thr Asp Asn His Lys Ala Leu Leu Val Gly Glu His Leu
450 455 460
Asn Ile Ile Val Thr Pro Lys Ser Pro Tyr Ile Asp Lys Ile Thr His
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Tyr Asn Tyr Leu Ile Leu Ser Lys Gly Lys Ile Ile His Phe Gly Thr
485 490 495
Arg Glu Lys Phe Ser Asp Ala Ser Tyr Gln Ser Ile Asn Ile Pro Val
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515 520 525
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530 535 540
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595 600 605
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Lys Thr Leu Leu Pro Val Ser Lys Pro Glu Ile Arg Ser Tyr Phe Pro
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Glu Ser Trp Leu Trp Glu Val His Leu Val Pro Arg Arg Lys Gln Leu
755 760 765
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Ser Phe Lys Glu Asn Ser Gln Tyr Gln Pro Ile Lys Leu Gln Gly
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Gly Gly Phe Tyr Ser Thr Gln Asp Thr Ile Asn Ala Ile Glu Gly
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Lys Ala Leu Lys Phe Leu Ala Arg Arg Thr Gln Ser Ala Leu Arg Ala
65 70 75 80
Val Asn Gly Gln Ile Leu Lys Ser Ser Ala Ile Val Ala Ala Arg Cys
85 90 95
<210> 367
<211> 100
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 367
Ser Ser Phe Cys Leu Ile Ser Gly Ser Ser Val Gln Trp Ser Asp Pro
1 5 10 15
Leu Pro Glu Cys Arg Glu Ile Tyr Cys Pro Ala Pro Pro Gln Ile Asp
20 25 30
Asn Gly Ile Ile Gln Gly Glu Arg Asp His Tyr Gly Tyr Arg Gln Ser
35 40 45
Val Thr Tyr Ala Cys Asn Lys Gly Phe Thr Met Ile Gly Glu His Ser
50 55 60
Ile Tyr Ser Thr Val Asn Asn Asp Glu Gly Glu Trp Ser Gly Pro Pro
65 70 75 80
Pro Glu Cys Arg Gly Lys Ser Leu Thr Ser Lys Val Pro Pro Thr Val
85 90 95
Gln Lys Pro Thr
100
<210> 368
<211> 447
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 368
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 369
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 369
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 370
<211> 23
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> therapeutic oligonucleotide
<400> 370
uauuauaaaa auaucuugcu uuu 23
<210> 371
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> therapeutic oligonucleotide
<400> 371
aagcaagaua uuuuuauaau a 21
<210> 372
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> therapeutic oligonucleotide
<400> 372
aagcaagaua uuuuuauaau a 21
<210> 373
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> therapeutic oligonucleotide
<400> 373
uauuauaaaa auaucuugcu uuutt 25
Claims (30)
- C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 또는 이의 약제학적 제형을 C5 관련 질환을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 방법으로서, 상기 방법이 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg의 상기 항원 결합 단백질을 정맥내로; 및 임의로, 1회 이상의 용량의 상기 항원 결합 단백질 또는 이의 약제학적 제형을 피하로 상기 대상체의 체내에 도입하는 단계를 포함하는, 방법.
- C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질 또는 이의 약제학적 제형을 대상체에게 투여하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상체의 체내에
(i) 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg의 상기 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV); 이어서,
(ii) 1회 이상의 용량의 약 800 mg의 상기 항원 결합 단백질을 피하로 (SC);
또는,
(i) 1회 이상의 용량의 약 30 mg/kg의 상기 항원 결합 단백질을 정맥내로 (IV); 이어서,
(ii) 1회 이상의 용량의 상기 항원 결합 단백질을 피하로 (SC),
- 체중 (body weight: BW) < 10 kg의 경우: 125 mg;
- BW ≥10 kg 및 <20 kg의 경우: 200 mg;
- BW ≥20 kg 및 <40 kg의 경우: 350 mg;
- BW ≥40 kg 및 <60 kg의 경우: 500 mg; 및
- BW ≥60 kg의 경우: 800 mg
에 따라
도입하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체가 사람인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피하 용량이 주 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 정맥내 용량만이 투여되는, 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 매주 용량이 직전 투여 후 약 7일, 7일(±±1일), 7일(±2일) 또는 7일(±3일)에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 C5 관련 질환을 앓고 있는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피하 용량이 사전 충전 주사기로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 CD55 결핍 단백질 소실 장병증을 치료 또는 예방하는 방법:
(1) 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 (heavy chain variable region: HCVR), 및 서열 번호 10에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역 (light chain variable region: LCVR);
(2) 서열 번호 18에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 26에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(3) 서열 번호 34에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 42에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(4) 서열 번호 50에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(5) 서열 번호 66에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 74에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(6) 서열 번호 82에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 90에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(7) 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(8) 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 114에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(9) 서열 번호 122에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(10) 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(11) 서열 번호 138에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(12) 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(13) 서열 번호 122에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(14) 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 114에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(15) 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(16) 서열 번호 138에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(17) 서열 번호 154에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 162에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(18) 서열 번호 170에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 178에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(19) 서열 번호 186에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 194에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(20) 서열 번호 202에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 210에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(21) 서열 번호 218에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 226에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(22) 서열 번호 234에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 242에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(23) 서열 번호 250 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 258 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR;
(24) 서열 번호 266에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 258에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(25) 서열 번호 274에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 282에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(26) 서열 번호 290에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 298에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(27) 서열 번호 306에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 314에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(28) 서열 번호 322에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 330에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; 및
(29) 서열 번호 338에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 346에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해, C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 C5 관련 질환을 치료 또는 예방하거나 C5 보체 활성을 감소시키는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 C5 보체 활성이 보체 매개성 양 적혈구 용해의 CH50 검정에 의해 측정될 때 약 95~100% 감소되는, 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 C5 관련 질환이 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH)인, 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 C5 관련 질환이 CD55 결핍 단백질 소실 장병증 (CHAPLE 질환)인, 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 C5 관련 질환이 성인 호흡 곤란 증후군; 노인성 황반 변성 (age-related macular degeneration: AMD); 알러지; 알포트 증후군; 알츠하이머병; 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis: ALS); 항인지질 증후군 (antiphospholipid syndrome: APS); 천식; 죽상 동맥 경화증; 비정형 용혈성 요독 증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome: aHUS); 자가 면역 질환; 자가 면역 용혈성 빈혈 (autoimmune hemolytic anemia: AIHA); 풍선 혈관 성형술; 기관지 수축; 수포성 유사 천포창; 화상; C3 사구체병증; 모세 혈관 누출 증후군; 심혈관 장애; 파국적 항인지질 증후군 (catastrophic antiphospholipid syndrome: CAPS); 뇌혈관 장애; CHAPLE 질환 (보체의 과활성화를 동반한 CD55 결핍, 혈관병증성 혈전증 및 단백질 소실 장병증); 화학적 손상; 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease: COPD); 저온 응집소병 (cold agglutinin disease: CAD); 각막 및/또는 망막 조직; 크론병; 데고스병; 고밀도 침착 질환 (dense deposit disease: DDD); 피부근염; 당뇨병; 당뇨병성 혈관병증; 당뇨병성 황반 부종 (diabetic macular edema: DME); 당뇨병성 신병증; 당뇨병성 망막병증; 확장성 심근병증; 부적절하거나 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애; 호흡 장애; 자간증; 폐기종; 수포성 표피박리증; 간질; 섬유 형성 먼지병; 동상; 지도형 위축 (geographic atrophy: GA); 사구체 신염; 사구체병증; 굿파스처 증후군; 그레이브스병; 길랑-바레 증후군; 하시모토 갑상선염; 혈액 투석 합병증; 용혈, 간 효소 수치의 상승 및 혈소판 감소 (hemolysis-elevated liver enzymes-and low platelets: HELLP) 증후군; 용혈성 빈혈; 객혈; 헤노흐-쇤라인 자반증 신염; 유전성 혈관 부종; 초급성 동종 이식 거부; 과민성 폐렴; 특발성 혈소판 감소성 자반증 (idiopathic thrombocytopenic purpura: ITP); IgA 신병증; 면역 복합 장애; 면역 복합 혈관염; 면역 복합체 관련 염증; 감염성 질환; 자가 면역 질환에 기인한 염증; 염증성 장애; 유전성 CD59 결핍; 불활성 먼지 및/또는 미네랄에 기인한 손상; IL-2 요법 동안 인터루킨-2 유도성 독성; 허혈-재관류 손상; 가와사키병; 폐 질환 또는 장애; 루푸스 신염; 막 증식성 사구체신염; 막 증식성 신염; 대동맥 재형성 후 장간막 동맥 재관류; 장간막/장 혈관 장애; 다초점 운동 신경병증 (multifocal motor neuropathy: MMN); 다발성 경화증; 중증 근무력증; 심근 경색; 심근염; 신경계 장애; 시신경 척수염; 비만; 안구 혈관 형성; 맥락막에 영향을 미치는 안구 신생 혈관 형성; 유기 먼지 질환; 기생충 질환; 파킨슨병; 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH); 파우치-면역 혈관염; 천포창; 경피적 관상 동맥 성형술 (percutaneous transluminal coronary angioplasty: PTCA); 말초 혈관 장애; 폐렴; 허혈성 재관류 후 병태; 심폐 우회술에서의 펌프 후 증후군; 신장 우회술에서의 펌프 후 증후군; 자간 전증; 진행성 신부전; 증식성 신염; 단백뇨성 신장병; 건선; 폐 색전증; 폐 섬유증; 폐 경색; 폐 혈관염; 재발성 태아 상실; 신장 장애; 신장 허혈; 신장 허혈-재관류 손상; 신혈관 장애; 스텐트 설치술 후 재협착; 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis: RA); 회전 죽상반 절제술; 조현병; 패혈증; 패혈성 쇼크; SLE 신염; 연기 손상; 척수 손상; 자발성 태아 상실; 뇌졸중; 패혈증에 대한 전신 염증 반응; 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus: SLE); 전신 홍반성 루푸스 관련 혈관염; 다카야스병; 열 손상; 혈전성 혈소판 감소성 자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura: TTP); 외상성 뇌 손상; 제I형 당뇨병; 전형적 용혈성 요독 증후군 (typical hemolytic uremic syndrome: tHUS); 포도막염; 혈관염; 류마티스 관절염과 관련된 혈관염; 정맥 가스 색전 (venous gas embolus: VGE); 및/또는 이종 이식 거부인, 방법.
- 대상체의 혈청에서 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질의 농도를 적어도 약 100 mg/L 유지하고/하거나 대상체의 혈청에서 용혈의 억제를 적어도 80% 유지하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 상기 대상체에게 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 대상체가 C5 관련 질환을 앓고 있는, 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 용혈이 CH50 및/또는 AH50 검정으로 시험관내에서 측정되는, 방법.
- CD55 결핍 단백질 소실 장병증을 앓고 있는 대상체에서,
● 위장관을 통해 혈청 알부민을 정상화 및/또는 증가시키거나 이의 손실을 감소시키고/시키거나;
● 위장관을 통해 총 혈청 단백질 수준을 증가시키거나 이의 손실을 감소시키고/시키거나;
● 혈청 비타민 B12 또는 이의 위장 흡수를 증가시키고/시키거나;
● 혈소판 수를 감소시키거나 응고 캐스케이드 활성화를 감소시키거나 혈전성 이벤트의 발생률을 감소시키고/시키거나;
● 위장관을 통해 알파-1-항트립신의 손실을 감소시키고/시키거나;
● 안면 및/또는 말초 부종을 치료 또는 예방하고/하거나;
● 배변 빈도를 감소시키고/시키거나;
● 설사를 치료 또는 예방하고/하거나;
● 복통을 치료 또는 예방하고/하거나;
● 코르티코스테로이드의 사용을 감소시키고/시키거나;
● 입원 빈도를 감소시키거나;
치료학적 개입을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 상기 대상체에게 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하고;
여기서, 상기 치료학적 개입이
(i) 코르티코스테로이드 투여;
(ii) 면역글로불린 투여;
(iii) 알부민 투여;
(iv) 항종양 괴사 인자 알파 치료제 투여;
(v) 면역 조절제 투여;
(vi) 미량 영양소 투여;
(vii) 장관 또는 비경구 보충제 투여;
(viii) 항응고제 투여;
(ix) 항생제 투여; 및
(x) 항혈소판제 투여
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인, 방법. - 제18항에 있어서, 상기 혈청 알부민을 적어도 1 g/dL 만큼 증가시키고/시키거나 상기 혈청 알부민을 약 3.5 내지 약 5.5 g/dL로 정상화시키는, 방법.
- 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH)을 앓고 있는 대상체에서 혈청 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) 수준, 혈관내 용혈 및/또는 적혈구 수혈의 필요성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 상기 대상체에게 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 상기 대상체가 ≥ 2 × 정상치 상한 (upper limit of normal: ULN)의 혈청 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) 수준을 갖고/갖거나;
(ii) 상기 대상체가 >10%의 PNH 과립구 (다형핵 [PMN])를 갖고/갖거나;
(iii) 상기 대상체가 3.2 g/dL 이하의 저알부민혈증을 갖고/갖거나;
(iv) 상기 대상체가 설사로 고통받고 있고/있거나;
(v) 상기 대상체가 구토로 고통받고 있고/있거나;
(vi) 상기 대상체가 복통을 앓고 있고/있거나;
(vii) 상기 대상체가 말초 또는 안면 부종을 앓고 있고/있거나;
(viii) 상기 대상체가 저감마글로불린 혈증 또는 혈전 색전성 이벤트를 동반하는 감염의 에피소드로 고통받고 있고/있거나;
(ix) 상기 대상체가 피로로 고통받고 있고/있거나;
(x) 상기 대상체가 헤모글로빈뇨증을 앓고 있고/있거나;
(xi) 상기 대상체가 호흡 곤란 (호흡 장애)을 앓고 있고/있거나;
(xii) 상기 대상체가 빈혈을 앓고 있고/있거나;
(xiii) 상기 대상체가 주요 혈관 이상 반응의 병력으로 고통받고 있고/있거나;
(xiv) 상기 대상체가 연하 곤란을 앓고 있고/있거나;
(xv) 상기 대상체가 발기 부전을 앓고 있는, 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 상기 대상체가 CD55에서 이중 대립 유전자 기능 상실 돌연변이를 갖고/갖거나;
(ii) 상기 대상체가 프레임 이동 돌연변이인 CD55에서의 이중 대립 유전자 기능 상실 돌연변이; 미스센스 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이 또는 넌센스 돌연변이를 갖고/갖거나;
(iii) 상기 대상체가 3.2 g/dL 혈청 알부민 이하의 저알부민혈증을 갖고/갖거나;
(iv) 상기 대상체가 설사로 고통받고 있고/있거나;
(v) 상기 대상체가 구토로 고통받고 있고/있거나;
(vi) 상기 대상체가 복통을 앓고 있고/있거나;
(vii) 상기 대상체가 말초 또는 안면 부종을 앓고 있고/있거나;
(viii) 상기 대상체가 저감마글로불린 혈증을 동반하는 감염의 에피소드로 고통받고 있고/있거나;
(ix) 상기 대상체가 혈전성 이벤트로 고통받고 있는, 방법. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질이 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질이 REGN3918 (포젤리맙)인, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 테시돌루맙, 에쿨리주맙 및/또는 라불리주맙을 투여받은 적이 있는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질이
(1) 서열 번호 2에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR), 및 서열 번호 10에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR);
(2) 서열 번호 18에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 26에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(3) 서열 번호 34에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 42에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(4) 서열 번호 50에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(5) 서열 번호 66에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 74에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(6) 서열 번호 82에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 90에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(7) 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(8) 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 114에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(9) 서열 번호 122에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(10) 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(11) 서열 번호 138에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(12) 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(13) 서열 번호 122에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(14) 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 114에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(15) 서열 번호 146에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(16) 서열 번호 138에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 130에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(17) 서열 번호 154에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 162에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(18) 서열 번호 170에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 178에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(19) 서열 번호 186에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 194에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(20) 서열 번호 202에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 210에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(21) 서열 번호 218에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 226에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(22) 서열 번호 234에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 242에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(23) 서열 번호 250에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 258에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(24) 서열 번호 266에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 258에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(25) 서열 번호 274에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 282에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(26) 서열 번호 290에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 298에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(27) 서열 번호 306에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 314에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR;
(28) 서열 번호 322에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 330에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR; 및/또는
(29) 서열 번호 338에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 HCVR, 및 서열 번호 346에 제시된 아미노산 서열 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 LCVR
을 포함하거나;
(1)~(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원 결합 단백질과 C5에 결합하기 위해 경쟁하거나;
(1)~(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원 결합 단백질과 동일한 C5 상의 에피토프에 결합하는, 방법. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질이
(서열 번호 368)의 아미노산 서열 또는 이의 가변 영역 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 면역글로불린 중쇄;
및
(서열 번호 369)의 아미노산 서열 또는 이의 가변 영역 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 면역글로불린 경쇄
를 포함하는 단클론 항체인, 방법. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C5에 특이적으로 결합하는 길항제 항원 결합 단백질이 추가의 치료제와 함께 투여 또는 도입되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 아세트아미노펜, 알부민 주입물, 안크로드, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 항생제 (예를 들어, 경구 항생제), 추가의 항체, 항-CD20 작용제, 항응고제, 항진균제, 항고혈압제, 항염증 약물, 항플라스민-a1, 항경련제, 항혈전제, 항-TNF알파 작용제, 항바이러스제, 아르가트로반, 아스피린, 생물학적 치료제, 비발리루딘, C3 억제제, 코르티코스테로이드, 사이클로스포린 A, 다비가트란, 데피브로타이드, E-아미노카프로산, 경장 영양, 에리트로마이신, 에리트로포이에틴, 섬유소 용해제, 엽산, 폰다파리눅스, 헤파린, 호르몬 대체 요법, 이부프로펜, 면역 억제 약물, 인플릭시맙, 하이드록시메틸글루타릴 CoA 리덕타아제의 억제제, 철분 보충제, 레피루딘, 지질 강하제, 황산 마그네슘, 수막 구균 백신, 메토트렉세이트, 비스테로이드성 항염증 약물 (non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID), 올리고뉴클레오타이드, 파라세타몰, 비경구 영양, 페니실린, 페닌디온, 임신 피임약, 프로스타사이클린, 리툭시맙, 트롬빈 억제제, 백신, 빈크리스틴, 비타민 및/또는 와파린인, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 추가의 치료제가
● DNA 올리고뉴클레오타이드,
● RNA 올리고뉴클레오타이드,
● 단일 가닥 DNA 올리고뉴클레오타이드,
● 단일 가닥 RNA 올리고뉴클레오타이드,
● 이중 가닥 DNA 올리고뉴클레오타이드, 또는
● 이중 가닥 RNA 올리고뉴클레오타이드
인 올리고뉴클레오타이드이고;
임의로, 상기 올리고뉴클레오타이드가 당에 컨쥬게이트되는, 방법.
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