KR20190141752A

KR20190141752A - 디플루오로메틸렌 화합물의 제조법

Info

Publication number: KR20190141752A
Application number: KR1020197035164A
Authority: KR
Inventors: 케이타 나가이; 토시히로 오자키
Original assignee: 사토 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2017-04-28
Filing date: 2018-04-27
Publication date: 2019-12-24
Anticipated expiration: 2038-04-27
Also published as: EP3617197A1; EP3617197A4; CN110536885B; US20200190038A1; CA3061609A1; JP7198201B2; US11084792B2; WO2018199284A1; CN110536885A; KR102621344B1; JPWO2018199284A1; TWI774755B; TW201843141A

Abstract

본 발명은, 의약 분야에서 유용한 디플루오로메틸렌 화합물 및 그 중간체의 제조법을 제공한다.
구체적으로는, 식(6)：

[식중,
L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]
으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,
R²는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기 또는 아랄킬기를 나타내고；
R³은, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는, 디플루오로메틸렌 화합물의 제조법을 제공한다.

Description

디플루오로메틸렌 화합물의 제조법

본 발명은, 의약 분야에서 유용한 디플루오로메틸렌 화합물 및 그 중간체의 신규 제조법에 관한 것이다. 더욱더 자세하게는, 본 발명은, URAT1 저해 활성을 가지고, 혈중 요산(尿酸)이 관여하는 질환의 치료 분야에 있어서 유용한 디플루오로메틸렌 화합물 및 그 중간체의 신규 제조법에 관한 것이다. 또, 본 발명은, 의약 분야에서 유용한 디플루오로메틸렌 화합물 및 그 중간체를 제조하기 위한 신규 화합물에도 관한 것이다.

URAT1 저해 활성을 가지는 화합물은, 근위 요세관(近位尿細管)에 있어서의 요산의 재흡수를 억제하고, 요산 배설을 항진하는 것에 의해, 혈중 요산치를 저하시킬 수 있다고 생각되며, 요산이 관여하는 병태, 즉, 고요산혈증(高尿酸血症), 통풍결절, 통풍관절염, 통풍신장(痛風腎), 요로결석, 신장기능 장애(障害)의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다. 또, 고요산혈증이 관련하는, 고혈압, 고지혈증, 내당능(耐糖能) 이상, 비만, 관동맥 질환, 뇌혈관 장애의 치료약 또는 예방약으로서도 유용하다.

그런데, 특허 문헌 1에는 식(Ⅰ)：

로 나타내어지는 디플루오로메틸렌 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 염 혹은 에스테르가, 우수한 URAT1 저해 작용을 가지기 때문에, 혈중 요산치를 저하시킬 수 있고, 예를 들면 고요산혈증, 통풍결절, 급성 통풍관절염, 만성 통풍관절염, 통풍신장, 요로결석, 신장기능장애, 관동맥 질환 또는 허혈성 심질환 등의 혈중 요산이 관여하는 병태의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다는 것이 개시되어 있다.

또, 특허 문헌 1에는, 상기 식(Ⅰ)에 있어서, X 및 Y가 단결합이고 Z가 카르본산인 디플루오로메틸렌 화합물의 일반적인 합성법으로서, (1) 스킴(Scheme) 2, 스킴 6, 스킴 7 및 보호기의 제거를 거치는 방법이나, (2) 스킴 3, 스킴 4, 스킴 5 및 보호기의 제거를 거치는 방법이 개시되어 있다.

국제특허공개 제2014/017643호

그러나, 상기 특허 문헌 1의 합성법에는, 컬럼 크로마토그래피를 이용하는 것이나, 수율 등의 점에서, 상기 특허 문헌 1의 식(Ⅰ)에 있어서, X 및 Y가 단결합이고 Z가 카르본산인 디플루오로메틸렌 화합물 또는 그의 염을 공업적으로 제조하려면 과제가 있다는 것을, 본 발명자는 발견했다.

또한, 컬럼 크로마토그래피는, 대량의 유기 용매(이동상(移動相)의 사용이나, 장시간의 프랙션(fraction) 농축이나, 대량의 실리카 겔의 사용을 필요로 하므로, 컬럼 크로마토그래피의 다용은 제조 코스트의 현저한 상승으로 이어진다. 그래서, 공업적 제조에서는 컬럼 크로마토그래피의 사용을 극력(極力) 피하는 것이 바람직하다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여, 디플루오로메틸렌 화합물의 제조법을 예의 검토한 결과, 특허 문헌 1에 전혀 기재가 없는 특정 구조의 출발 물질(본 발명의 식(1)로 나타내어지는 화합물)을 이용하면서, 또한, 특허 문헌 1에 전혀 기재가 없는 디플루오로초산기의 도입 공정(본 발명의 공정(E))을 채용하면, 디플루오로메틸렌 화합물의 공업적 제조에 적합한 방법이 얻어지는 것을 발견했다. 본 발명은, 이 지견에 근거해서 이루어진 것이다.

즉, 본 발명은, 이하의 [1]∼[24]에 관한 것이다.

[1] 이하의 공정(A)∼(F)：

공정(A)： 식(1)：

[식중,

R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급(halo－lower) 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；

W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물과, 식(2)：

[식중,

L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；

L²는, 할로겐 원자 또는 －OSO₂R⁴로 나타내어지는 기이고；

R⁴는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고(여기서, 당해(當該) 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.)；

LG는, 할로겐 원자 또는 －OSO₂R⁵로 나타내어지는 기이고；

R⁵는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다(여기서, 당해 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.).]

로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(3)：

[식중, L¹, L², R¹ 및 W는 상기와 동의(同義)이다.]

으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

공정(B)： 식(3)으로 나타내어지는 화합물의 L²를 시아노화하는 것에 의해, 식(4)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

공정(C)： 식(4)로 나타내어지는 화합물의 니트로기를 환원시켜, 식(5)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 얻는 공정,

공정(D)： 식(5)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염의 아미노기를 할로겐화하는 것에 의해, 식(6)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이고, X_L은 할로겐 원자이다.]

으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

공정(E)： 식(6)으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,

R²는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기 또는 아랄킬기를 나타내고；

R³은, 염소 원자, 취소(臭素) 원자 또는 옥소(沃素) 원자를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

공정(F)： 식(8)로 나타내어지는 화합물의 R²를 제거하는 공정

을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(9)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물의 제조법.

[2] 이하의 공정(B)∼(F)：

공정(B)： 식(3)：

[식중,

R⁴는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고(여기서, 당해 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.)；

R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；

W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]

으로 나타내어지는 화합물의 L²를 시아노화하는 것에 의해, 식(4)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 얻는 공정,

으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

공정(E)： 식(6)으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,

R³은, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(9)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물의 제조법.

[3] 이하의 공정(C)∼(F)：

공정(C)： 식(4)：

[식중,

W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물의 니트로기를 환원시켜, 식(5)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 얻는 공정,

으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

공정(E)： 식(6)으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,

R³은, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(9)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물의 제조법.

[4] 이하의 공정(D)∼(F)：

공정(D)： 식(5)：

[식중,

W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염의 아미노기를 할로겐화하는 것에 의해, 식(6)：

으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

공정(E)： 식(6)으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,

R³은, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(9)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물의 제조법.

[5] 이하의 공정(E)∼(F)：

공정(E)： 식(6)：

[식중,

W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타내고；

X_L은 할로겐 원자를 나타낸다.]

으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,

R³은, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,

을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(9)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물의 제조법.

[6] 이하의 공정(A)： 식(1)：

[식중,

W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물과, 식(2)：

[식중,

LG는, 할로겐 원자 또는 －OSO₂R⁵로 나타내어지는 기이고；

로 나타내어지는 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(3)：

[식중, L¹, L^2, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

으로 나타내어지는 화합물의 제조법.

[7] 이하의 공정(B)： 식(3)：

[식중,

W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]

으로 나타내어지는 화합물의 L²를 시아노화하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(4)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물의 제조법.

[8] 이하의 공정(C)： 식(4)：

[식중,

W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물의 니트로기를 환원하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(5)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염의 제조법.

[9] 이하의 공정(D)： 식(5)：

[식중,

W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염의 아미노기를 할로겐화하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(6)：

으로 나타내어지는 화합물의 제조법.

[10] 이하의 공정(E)： 식(6)：

[식중,

W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타내고；

X_L은 할로겐 원자이다.]

으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,

R³은, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자를 나타낸다.]

로 나타내어지는 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]

로 나타내어지는 화합물의 제조법.

[11] R¹이 저급 알킬기인, 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[12] L¹이 저급 알킬기인, 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[13] W가 질소 원자인, 상기 [1] 내지∼[12] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[14] 공정(A)에서 사용하는 염기가, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘인, 상기 [1] 또는 [6]에 기재된 제조법.

[15] 공정(A－2)： 식(3)으로 나타내어지는 화합물을, 테트라히드로푸란과 메탄올과의 조합인 재결정화 용매를 이용해서, 재결정화하는 공정을 더(추가로) 포함하는, 상기 [1] 또는 [6]에 기재된 제조법.

[16] 공정(B)에서 사용하는 시아노화제가, 시안화 아연인, 상기 [1], [2] 또는 [7] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[17] 공정(B)에 있어서, 팔라듐 촉매, 또는, 팔라듐 촉매와 포스핀 배위자와의 조합을 이용하는, 상기 [16]에 기재된 제조법.

[18] 공정(B)에서 사용하는 시아노화제가, 시안화 구리인, 상기 [1], [2] 또는 [7] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[19] 공정(B)에 있어서, 프롤린을 더 첨가하는, 상기 [18]에 기재된 제조법.

[20] 식(7)로 나타내어지는 화합물의 R²가, 저급 알킬기인, 상기 [1] 내지 [5] 및 [10] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[21] 식(7)로 나타내어지는 화합물이, 브로모디플루오로초산 메틸 또는 브로모디플루오로초산 에틸인, 상기 [20]에 기재된 제조법.

[22] 공정(E)에 있어서의 반응 용매가, 디메틸 설폭사이드, 또는, 디메틸 설폭사이드와 테트라히드로푸란과의 혼합 용매인, 상기 [1] 내지 [5] 및 [10] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[23] 식(8)로 나타내어지는 화합물의 R²가 메틸기 이외의 기인 경우에, 공정(F) 전에, 상기 R²를 에스테르 교환에 의해 메틸기로 하는 공정을 포함하는, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[24] 하기의 (a)∼(g)：

(a) 1－(2－요오드－6－메틸벤질)－3－메틸－6－니트로－1H－인다졸；

(b) 3－메틸－2－[(3－메틸－6－니트로－1H－인다졸－1－일)메틸]벤조니트릴；

(c) 2－[(6－아미노－3－메틸－1H－인다졸－1－일)메틸]－3－메틸벤조니트릴；

(d) 2－[(6－아미노－3－메틸－1H－인다졸－1－일)메틸]－3－메틸벤조니트릴 염산염；

(e) 2－[(6－요오드－3－메틸－1H－인다졸－1－일)메틸]－3－메틸벤조니트릴；

(f)[1－(2－시아노－6－메틸벤질)－3－메틸－1H－인다졸－6－일]디플루오로초산 메틸； 또는

(g)[1－(2－시아노－6－메틸벤질)－3－메틸－1H－인다졸－6－일]디플루오로초산 에틸

의 화합물.

후술하는 실시예에서 개시되는 바와 같이, 본 발명의 제조법은, 디플루오로메틸렌 화합물의 공업적 제조에 적용할 수 있다.

따라서, 본 발명은, 디플루오로메틸렌 화합물의 공업적으로 우수한 제조 수단을 제공할 수가 있다.

이하에, 본 발명에 있어서 사용되는 용어의 의미를 기재하고, 본 발명에 대해서 더욱더 상세하게 설명한다.

본 명세서중의 「저급 알킬기」란, 탄소수 1∼6의 직쇄모양(直鎖狀) 또는 분기(分岐)를 가지는 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec－부틸기, tert－부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 이소아밀기, 네오펜틸기, 1, 1－디메틸프로필기, 1－메틸부틸기, 2－메틸부틸기, 1, 2－디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1－메틸펜틸기, 2－메틸펜틸기, 3－메틸펜틸기, 1, 1－디메틸부틸기, 1, 2－디메틸부틸기, 2, 2－디메틸부틸기, 1, 3－디메틸부틸기, 2, 3－디메틸부틸기, 3, 3－디메틸부틸기, 1－에틸부틸기, 2－에틸부틸기, 1, 2, 2－트리메틸프로필기나, 1－에틸－3－메틸프로필기 등을 들 수 있다.

본 명세서중의 「할로겐 원자」로서는, 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자나, 옥소 원자 등을 들 수 있다.

본 명세서중의 「할로저급 알킬기」란, 치환가능한 임의의 위치가 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1∼5의 동일 또는 다른 상기 할로겐 원자로 치환된 상기 「저급 알킬기」를 의미하고, 예를 들면 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2－플루오로에틸기, 1, 2－디플루오로에틸기, 2, 2, 2－트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 클로로메틸기, 2－클로로에틸기, 1, 2－디클로로에틸기, 2, 2, 2－트리클로로에틸기, 브로모메틸기나, 요오드메틸기 등을 들 수 있다.

본 명세서중의 「시클로알킬기」란, 3원(員)∼8원의 지방족 고리모양(環狀) 기를 의미하고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기나, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.

본 명세서중의 「히드록시 저급 알킬기」란, 치환가능한 임의의 위치가 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2의 수산기로 치환된 상기 「저급 알킬기」를 의미하고, 예를 들면 히드록시메틸기, 1－히드록시에틸기, 1－히드록시프로필기, 2－히드록시에틸기, 2－히드록시프로필기, 2－히드록시－1－메틸에틸기, 1－히드록시－1－메틸에틸기, 1, 2－디히드록시에틸기나, 3－히드록시프로필기 등을 들 수 있다.

본 명세서중의 「저급 알콕시기」란, 수산기의 수소 원자가 상기 「저급 알킬기」로 치환된 기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, sec－부톡시기, tert－부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기나, 이소헥실옥시기 등을 들 수 있다.

본 명세서중의 「할로저급 알콕시기」란, 치환가능한 임의의 위치가 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1∼3의 동일 또는 다른 상기 할로겐 원자로 치환된 상기 「저급 알콕시기」를 의미하고, 예를 들면 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2－플루오로에톡시기, 1, 2－디플루오로에톡시기, 2, 2, 2－트리플루오로에톡시기, 클로로메톡시기, 2－클로로에톡시기, 1, 2－디클로로에톡시기, 브로모메톡시기나, 요오드메톡시기 등을 들 수 있다.

본 명세서중의 「아릴기」란, 탄소수 6∼14의 방향족 탄화수소 고리를 가지는 아릴기를 의미하고, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 비페닐기나, 안트릴기 등을 들 수 있다.

본 명세서중의 「저급 알케닐기」란, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분기모양의 알케닐기를 의미하고, 예를 들면 비닐기, 1－프로펜일기, 알릴기, 이소프로펜일기, 3－부텐일기, 2－부텐일기, 1－부텐일기, 1－메틸－2－프로펜일기, 1－메틸－1－프로펜일기, 1－에틸－1－에테닐기, 2－메틸－2－프로펜일기, 2－메틸－1－프로펜일기, 3－메틸－2－부텐일기나, 4－펜테닐기 등을 들 수 있다.

본 명세서중의 「아랄킬기」란, 치환가능한 임의의 위치가 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2의 상기 「아릴기」로 치환된 상기 「저급 알킬기」를 의미하고, 예를 들면 벤질기, 1－페닐에틸기, 2－페닐에틸기나, 1－나프틸메틸기, 2－나프틸메틸기 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 이용하는 「치환가능한 임의의 위치」란, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 유황 원자 상의 치환가능한 수소 원자로서, 당해 수소 원자의 치환이 화학적으로 허용되며, 그 결과, 안정한 화합물을 가져오는 것의 부위를 의미한다.

본 발명을 구체적으로 개시하기 위해, 식(1)∼식(9) 등에 있어서 이용되는 각종 기호에 대해, 그의 호적한 구체예를 들어 더욱더 상세하게 설명한다.

R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기이다.

R¹의 저급 알킬기로서는,

예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec－부틸기, tert－부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 이소아밀기, 네오펜틸기, 1, 1－디메틸프로필기, 1－메틸부틸기, 2－메틸부틸기, 1, 2－디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1－메틸펜틸기, 2－메틸펜틸기, 3－메틸펜틸기, 1, 1－디메틸부틸기, 1, 2－디메틸부틸기, 2, 2－디메틸부틸기, 1, 3－디메틸부틸기, 2, 3－디메틸부틸기, 3, 3－디메틸부틸기, 1－에틸부틸기, 2－에틸부틸기, 1, 2, 2－트리메틸프로필기나, 1－에틸－3－메틸프로필기 등을 들 수 있고,

바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기 등을 들 수 있고,

보다 바람직하게는 메틸기이다.

R¹의 할로겐 원자로서는, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염소 원자이다.

R¹의 할로저급 알킬기로서는,

예를 들면 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2－플루오로에틸기, 1, 2－디플루오로에틸기, 2, 2, 2－트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 클로로메틸기, 2－클로로에틸기, 1, 2－디클로로에틸기, 2, 2, 2－트리클로로에틸기, 브로모메틸기나, 요오드메틸기 등을 들 수 있고,

바람직하게는 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기이고,

보다 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.

R¹의 시클로알킬기로서는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기나, 시클로옥틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기이다.

R¹의 히드록시 저급 알킬기로서는, 예를 들면 히드록시메틸기, 1－히드록시에틸기, 1－히드록시프로필기, 2－히드록시에틸기, 2－히드록시프로필기, 2－히드록시－1－메틸에틸기, 1－히드록시－1－메틸에틸기, 1, 2－디히드록시에틸기나 3－히드록시프로필기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시메틸기이다.

바람직한 R¹로서는, 저급 알킬기(보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다), 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 시아노기나, 히드록시메틸기를 들 수 있다.

W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.

W는, 바람직하게는 질소 원자이다.

L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기이다.

L¹의 할로겐 원자로서는, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자나 옥소 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.

L¹의 저급 알킬기로서는,

예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec－부틸기, tert－부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 이소아밀기, 네오펜틸기, 1, 1－디메틸프로필기, 1－메틸부틸기, 2－메틸부틸기, 1, 2－디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1－메틸펜틸기, 2－메틸펜틸기, 3－메틸펜틸기, 1, 1－디메틸부틸기, 1, 2－디메틸부틸기, 2, 2－디메틸부틸기, 1, 3－디메틸부틸기, 2, 3－디메틸부틸기, 3, 3－디메틸부틸기, 1－에틸부틸기, 2－에틸부틸기, 1, 2, 2－트리메틸프로필기나 1－에틸－3－메틸프로필기 등을 들 수 있고,

보다 바람직하게는 메틸기이다.

L¹의 할로저급 알킬기로서는, 예를 들면 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2－플루오로에틸기, 1, 2－디플루오로에틸기, 2, 2, 2－트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 클로로메틸기, 2－클로로에틸기, 1, 2－디클로로에틸기, 2, 2, 2－트리클로로에틸기, 브로모메틸기나 요오드메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기이고, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.

L¹의 시클로알킬기로서는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기나 시클로옥틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기이다.

L¹의 저급 알콕시기로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, sec－부톡시기, tert－부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기나 이소헥실옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기이다.

L¹의 할로저급 알콕시기로서는, 예를 들면 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2－플루오로에톡시기, 1, 2－디플루오로에톡시기, 2, 2, 2－트리플루오로에톡시기, 클로로메톡시기, 2－클로로에톡시기, 1, 2－디클로로에톡시기, 브로모메톡시기나 요오드메톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디플루오로메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기이고, 보다 바람직하게는 트리플루오로메톡시기이다.

L¹의 히드록시 저급 알킬기로서는, 예를 들면 히드록시메틸기, 1－히드록시에틸기, 1－히드록시프로필기, 2－히드록시에틸기, 2－히드록시프로필기, 2－히드록시－1－메틸에틸기, 1－히드록시－1－메틸에틸기, 1, 2－디히드록시에틸기나 3－히드록시프로필기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시메틸기이다.

바람직한 L¹로서는, 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 저급 알킬기(보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다), 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기나 히드록시메틸기를 들 수 있다.

L²는, 할로겐 원자 또는 －OSO₂R⁴로 나타내어지는 기이다.

L²의 할로겐 원자로서는, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자나 옥소 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자이고, 바람직하게는 옥소 원자이다.

R⁴는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기 또는 아릴기이다(여기서, 당해 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.).

R⁴의 저급 알킬기로서는,

보다 바람직하게는 메틸기이다.

R⁴의 할로저급 알킬기로서는, 예를 들면 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2－플루오로에틸기, 1, 2－디플루오로에틸기, 2, 2, 2－트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 클로로메틸기, 2－클로로에틸기, 1, 2－디클로로에틸기, 2, 2, 2－트리클로로에틸기, 브로모메틸기나 요오드메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기이다.

R⁴의 아릴기로서는, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 비페닐기나 안트릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.

R⁴의 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.

R⁴의 「할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 아릴기」로서는, 예를 들면 2－플루오로페닐기, 3－플루오로페닐기, 4－플루오로페닐기, 2－클로로페닐기, 3－클로로페닐기, 4－클로로페닐기, 2－메틸페닐기, 3－메틸페닐기, 4－메틸페닐기, 2－메톡시페닐기, 3－메톡시페닐기나, 4－메톡시페닐기 등을 들 수 있다.

따라서, L²로서는,

예를 들면 염소 원자, 취소 원자, 옥소 원자, 메틸설폰일옥시기, 에틸설폰일옥시기, 1－프로필설폰일옥시기, 이소프로필설폰일옥시기, 트리플루오로메틸설폰일옥시기, 펜타플루오로에틸설폰일옥시기, 페닐설폰일옥시기, 2－메틸페닐설폰일옥시기, 3－메틸페닐설폰일옥시기, 4－메틸페닐설폰일옥시기, 2－메톡시페닐설폰일옥시기, 3－메톡시페닐설폰일옥시기나, 4－메톡시페닐설폰일옥시기 등을 들 수 있고,

바람직하게는, 염소 원자, 취소 원자, 옥소 원자, 메틸설폰일옥시기, 에틸설폰일옥시기, 트리플루오로메틸설폰일옥시기, 페닐설폰일옥시기나 4－메틸페닐설폰일옥시기 등을 들 수 있다.

L²는, 바람직하게는 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자이고, 보다 바람직하게는 옥소 원자이다.

LG는, 할로겐 원자 또는 －OSO₂R⁵로 나타내어지는 기이다.

LG의 할로겐 원자로서는, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자이고, 보다 바람직하게는 염소 원자이다.

R⁵는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기 또는 아릴기이다(여기서, 당해 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.).

R⁵의 저급 알킬기로서는,

예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec－부틸기, tert－부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 이소아밀기, 네오펜틸기, 1, 1－디메틸프로필기, 1－메틸부틸기, 2－메틸부틸기, 1, 2－디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1－메틸펜틸기, 2－메틸펜틸기, 3－메틸펜틸기, 1, 1－디메틸부틸기, 1, 2－디메틸부틸기, 2, 2－디메틸부틸기, 1, 3－디메틸부틸기, 2, 3－디메틸부틸기, 3, 3－디메틸부틸기, 1－에틸부틸기, 2－에틸부틸기, 1, 2, 2－트리메틸프로필기 또는 1－에틸－3－메틸프로필기 등을 들 수 있고,

보다 바람직하게는 메틸기이다.

R⁵의 할로저급 알킬기로서는, 예를 들면 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2－플루오로에틸기, 1, 2－디플루오로에틸기, 2, 2, 2－트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 클로로메틸기, 2－클로로에틸기, 1, 2－디클로로에틸기, 2, 2, 2－트리클로로에틸기, 브로모메틸기나 요오드메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.

R⁵의 아릴기로서는, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.

R⁵의 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.

R⁵의 「할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 아릴기」로서는, 예를 들면 2－플루오로페닐기, 3－플루오로페닐기, 4－플루오로페닐기, 2－클로로페닐기, 3－클로로페닐기, 4－클로로페닐기, 2－메틸페닐기, 3－메틸페닐기, 4－메틸페닐기, 2－메톡시페닐기, 3－메톡시페닐기나 4－메톡시페닐기 등을 들 수 있다.

따라서, LG로서는,

예를 들면 염소 원자, 취소 원자, 옥소 원자, 메틸설폰일옥시기, 에틸설폰일옥시기, 1－프로필설폰일옥시기, 이소프로필설폰일옥시기, 트리플루오로메틸설폰일옥시기, 펜타플루오로에틸설폰일옥시기, 페닐설폰일옥시기, 2－메틸페닐설폰일옥시기, 3－메틸페닐설폰일옥시기, 4－메틸페닐설폰일옥시기, 2－메톡시페닐설폰일옥시기, 3－메톡시페닐설폰일옥시기나 4－메톡시페닐설폰일옥시기 등을 들 수 있고,

바람직하게는, 염소 원자, 취소 원자, 옥소 원자, 메틸설폰일옥시기, 에틸설폰일옥시기, 트리플루오로메틸설폰일옥시기, 페닐설폰일옥시기 또는 4－메틸페닐설폰일옥시기 등을 들 수 있다.

X_L은, 할로겐 원자이다.

X_L의 할로겐 원자로서는, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자이고, 바람직하게는 옥소 원자이다.

R²는 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기 또는 아랄킬기이다.

R²의 저급 알킬기로서는,

바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert－부틸기 등을 들 수 있고,

보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.

R²의 할로저급 알킬기로서는, 예를 들면 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2－플루오로에틸기, 1, 2－디플루오로에틸기, 2, 2, 2－트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 클로로메틸기, 2－클로로에틸기, 1, 2－디클로로에틸기, 2, 2, 2－트리클로로에틸기, 브로모메틸기나 요오드메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2, 2, 2－트리클로로에틸기이다.

R²의 시클로알킬기로서는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기이다.

R²의 저급 알케닐기로서는, 예를 들면 비닐기, 1－프로펜일기, 알릴기, 이소프로펜일기, 3－부텐일기, 2－부텐일기, 1－부텐일기, 1－메틸－2－프로펜일기, 1－메틸－1－프로펜일기, 1－에틸－1－에테닐기, 2－메틸－2－프로펜일기, 2－메틸－1－프로펜일기, 3－메틸－2－부텐일기나 4－펜테닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 비닐기 또는 알릴기이다.

R²의 아랄킬기로서는, 예를 들면 벤질기, 1－페닐에틸기, 2－페닐에틸기 및 1－나프틸메틸기나, 2－나프틸메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤질기이다.

R²는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert－부틸기, 2, 2, 2－트리클로로에틸기, 시클로프로필기, 비닐기, 알릴기 또는 벤질기이다.

R²는, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 tert－부틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기 및 에틸기이다.

R³은 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자이다.

본 발명에서 이용하는 화합물은, 비대칭(asymmetric) 중심, 카이랄(chiral) 축, 및 카이랄 면을 가져도 좋다.

본 발명에서 이용하는 화합물은, 라세미체로서, 라세미 혼합물로서, 및 개개의 디아스테레오머(diastereomer)로서 생길 수 있다.

또, 광학 이성체를 포함하는, 모든 가능한 이성체, 및 그들의 혼합물은 모두, 본 발명에 포함된다.

또한, 본 명세서에 개시된 화합물은, 호변이성체(互變異性體)로서 존재해도 좋고, 비록 한쪽의 호변이성체 구조만이 그려져 있는 경우라도, 쌍방의 호변이성체형이 본 발명의 범위에 의해서 포함되는 것이 의도되고 있다.

다음에, 본 발명의 제조법을 구체적으로 설명한다. 또한, 반응의 진행을 촉진하기 위해서, 예시한 시약 이외의 시약을 적당히 이용할 수가 있다. 각 반응의 가열에는, 필요에 따라서, 마이크로파의 조사를 이용해도 좋다. 또, 제조 방법이 기재되어 있지 않은 원료 화합물은 시판되고 있거나, 또는 이미 알려진(旣知) 합성 반응을 조합해서 용이하게 조제가능한 화합물이다.

각 공정에서 얻어지는 화합물은, 결정화, 재결정화 등의 관용되는 상법으로 단리(單離) 및 정제할 수 있지만, 경우에 따라서는, 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 진행할 수가 있다.

이하의 제조 방법에 있어서, 「실온」이란 1∼40℃를 의미한다.

본 발명의 제조법은, 식(1)로 나타내어지는 화합물(이하, 화합물(1)이라고도 한다. 또, 각 식으로 나타내어지는 화합물에 대해서도 마찬가지)로부터, 복수 공정(공정(A)∼(F))을 통해서, 식(9)로 나타내어지는 디플루오로메틸렌 화합물(화합물(9))을 제조하는 프로세스이다.

[공정(A)]

공정(A)는, 화합물(1)과, 식(2)로 나타내어지는 화합물(화합물(2))을 반응시키는 것에 의해, 식(3)으로 나타내어지는 화합물(화합물(3))을 얻는 공정이다.

화합물(2)의 양은, 화합물(1) 1몰에 대해서, 통상 1∼3몰, 바람직하게는 1∼1.3몰, 보다 바람직하게는 1∼1.1몰이다.

공정(A)는 염기의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다.

염기로서는,

예를 들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 수소 나트륨, 불화 세슘, 수소화 나트륨, 칼륨 tert－부톡시드, 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨 등을 들 수 있고,

탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 및 수산화 칼륨 등이 바람직하고,

탄산 칼륨 및 탄산 세슘이 보다 바람직하다.

염기의 양은, 화합물(1) 1몰에 대해서, 통상 1∼3몰, 바람직하게는 1∼2몰, 보다 바람직하게는 1∼1.5몰이다.

반응 온도는, 통상 0℃∼60℃이고, 바람직하게는 5℃∼50℃이고, 보다 바람직하게는 10℃∼40℃이다.

반응 시간은, 통상 1시간∼24시간이고, 바람직하게는 1시간∼6시간이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드, N－메틸－2－피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 2－메틸테트라히드로푸란, 1, 4－디옥산, 1, 2－디메톡시에탄, 메틸 tert－부틸 에테르, 초산 에틸, 초산 메틸, 초산 프로필, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 아세토니트릴 등의 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드, N－메틸－2－피롤리돈이고, 보다 바람직하게는 N, N－디메틸포름아미드이다.

화합물(1)의 구체예로서는, 예를 들면 3－메틸－6－니트로인돌, 3－에틸－6－니트로인돌, 3－메틸－6－니트로－1H－인다졸, 3－에틸－6－니트로－1H－인다졸, 3－프로필－6－니트로－1H－인다졸, 3－이소프로필－6－니트로－1H－인다졸, 3－시클로프로필－6－니트로－1H－인다졸, 3－클로로－6－니트로－1H－인다졸, 3－요오드－6－니트로－1H－인다졸이나, 6－니트로－3－트리플루오로메틸－1H－인다졸 등을 들 수 있다.

화합물(1)로서는, 시판품을 이용할 수 있고, 또, 공지의 방법 혹은 실시예에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법을 필요에 따라서 적당히 조합하는 것에 의해 제조해도 좋다.

화합물(2)의 구체예로서는, 예를 들면 1－(클로로메틸)－2－요오드－3－메틸벤젠, 1－(클로로메틸)－2－요오드－4－메틸벤젠, 2－(클로로메틸)－1－요오드－4－메틸벤젠, 2－(클로로메틸)－1－요오드－3－메틸벤젠, 1－(클로로메틸)－3－요오드－2－메틸벤젠, 4－(클로로메틸)－2－요오드－1－메틸벤젠, 1－(클로로메틸)－3－요오드－5－메틸벤젠, 2－(클로로메틸)－4－요오드－1－메틸벤젠, 1－(클로로메틸)－4－요오드－2－메틸벤젠, 4－(클로로메틸)－1－요오드－2－메틸벤젠, 2－브로모－1－(클로로메틸)－3－메틸벤젠, 2－브로모－1－(클로로메틸)－4－메틸벤젠, 1－브로모－2－(클로로메틸)－4－메틸벤젠, 1－브로모－2－(클로로메틸)－3－메틸벤젠, 1－브로모－3－(클로로메틸)－2－메틸벤젠, 2－브로모－4－(클로로메틸)－1－메틸벤젠, 1－브로모－3－(클로로메틸)－5－메틸벤젠, 4－브로모－2－(클로로메틸)－1－메틸벤젠, 4－브로모－1－(클로로메틸)－2－메틸벤젠, 1－브로모－4－(클로로메틸)－2－메틸벤젠, 2－(클로로메틸)－1－플루오로－3－요오드벤젠, 1－클로로－2－(클로로메틸)－3－요오드벤젠, 1－브로모－2－(클로로메틸)－3－요오드벤젠, 2－(클로로메틸)－1－에틸－3－요오드벤젠, 2－(클로로메틸)－1－요오드－3－프로필 벤젠, 2－(클로로메틸)－1－요오드－3－이소프로필 벤젠, 2－(클로로메틸)－1－요오드－3－(트리플루오로메틸)벤젠, 2－(클로로메틸)－1－시클로프로필－3－요오드벤젠, 2－(클로로메틸)－1－요오드－3－메톡시벤젠, 2－(클로로메틸)－1－요오드－3－(트리플루오로메톡시)벤젠, 3－브로모－2－(클로로메틸)벤조니트릴, 1－브로모－2－(클로로메틸)－3－플루오로벤젠, 1－브로모－3－클로로－2－(클로로메틸)벤젠, 1－브로모－2－(클로로메틸)－3－메톡시벤젠, 2－(브로모메틸)－1－요오드－3－메틸벤젠, 1－브로모－2－(브로모메틸)－3－메틸벤젠이나, 1－요오드－2－(요오드메틸)－3－메틸벤젠 등을 들 수 있다.

화합물(2)로서는, 시판품을 이용할 수 있고, 또, 공지의 방법 혹은 실시예에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법을 필요에 따라서 적당히 조합하는 것에 의해 제조해도 좋다.

식(1) 중의 W가 질소 원자인 화합물(화합물(1－1))을, 화합물(2)와의 알킬 화 반응에 부치면, 식(3－1a)로 나타내어지는 화합물(화합물(3－1a))과 함께, 식(3－1b)로 나타내어지는 화합물(화합물(3－1b))이 혼합물로서 얻어지는 일이 있다.

이 경우, 상기 혼합물을 또(추가로) 정제 공정(공정(A－2))에 의해, 화합물(3－1a)를 단리해서, 다음 공정(B)에 이용하는 것이 바람직하다.

공정(A－2)의 바람직한 예로서는, 재결정화 공정을 들 수 있다.

공정(A－2)에 이용하는 재결정화 용매로서는, 초산 에틸, 초산 메틸, 초산 이소프로필, 노말헥산, 노말펜탄, 노말헵탄, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert－부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 테트라히드로푸란, 2－메틸테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 물 등의 용매를 들 수 있다.

재결정화 용매는, 단일 종류이더라도 좋고, 혹은, 2종류 이상의 조합(혼합 용매)이더라도 좋다.

재결정화 용매의 바람직한 조합으로서는, 예를 들면, 초산 에틸과 노말헥산과의 조합, 테트라히드로푸란과 메탄올과의 조합, 2－메틸테트라히드로푸란과 메탄올과의 조합, 테트라히드로푸란과 에탄올과의 조합, 테트라히드로푸란과 프로판올과의 조합, 테트라히드로푸란과 이소프로판올과의 조합, 아세톤과 메탄올과의 조합, 아세톤과 에탄올과의 조합, 아세톤과 프로판올과의 조합, 아세톤과 이소프로판올과의 조합, 아세토니트릴과 메탄올과의 조합, 아세토니트릴과 에탄올과의 조합, 아세토니트릴과 프로판올과의 조합, 아세토니트릴과 이소프로판올과의 조합, N, N－디메틸포름아미드와 메탄올과의 조합, N, N－디메틸포름아미드와 에탄올과의 조합, N, N－디메틸포름아미드와 프로판올과의 조합, N, N－디메틸포름아미드와 이소프로판올과의 조합, 테트라히드로푸란과 헵탄과의 조합, 테트라히드로푸란과 디이소프로필 에테르와의 조합, 테트라히드로푸란과 메틸 tert－부틸 에테르와의 조합, 테트라히드로푸란과 메틸 에틸 케톤과의 조합이나, 테트라히드로푸란과 물과의 조합 등을 들 수 있다.

재결정화 용매의 보다 바람직한 조합으로서는, 테트라히드로푸란과 메탄올과의 조합을 들 수 있다.

재결정화 용매가 테트라히드로푸란과 메탄올의 조합인 경우, 각각의 용매의 양은, 통상, 얻어진 조제재료(粗體, crude material) 1g에 대해서 테트라히드로푸란 1mL∼100mL/메탄올 1mL∼100mL, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란 5mL∼10mL/메탄올 5mL∼40mL, 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란 7.5mL/메탄올 12.5mL이다.

공정(A－2)에 있어서의 재결정화의 바람직한 온도는, 70℃∼－10℃이고, 65℃∼0℃가 보다 바람직하다.

[공정(B)]

공정(B)는, 화합물(3)의 L²를 시아노화하는 것에 의해, 식(4)로 나타내어지는 화합물(화합물(4))을 얻는 공정이다.

공정(B)에서 이용하는 시아노화제로서는, 화합물(3)과 반응해서 화합물(4)를 생성할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 시안화 칼륨, 시안화 나트륨, 시안화 아연, 시안화 구리 및 페로시안화 칼륨 등을 들 수 있고, 시안화 아연, 시안화 구리 및 페로시안화 칼륨 등이 바람직하고, 시안화 아연 및 시안화 구리가 보다 바람직하다.

시아노화제의 양은, 화합물(3) 1몰에 대해서, 통상 0.5∼3몰, 바람직하게는 0.6∼2.5몰, 보다 바람직하게는 0.9∼2몰이다.

공정(B)는, 필요에 따라서 팔라듐 촉매, 또는, 팔라듐 촉매와 포스핀 배위자와의 조합의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 특히, 시아노화제로서 시안화 아연을 이용하는 경우에는, 공정(B)를, 팔라듐 촉매, 또는, 팔라듐 촉매와 포스핀 배위자와의 조합의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다.

팔라듐 촉매로서는, 예를 들면, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂, Pd(TFA)₂, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃이나, PdCl₂(PPh₃)₄ 등을 들 수 있다.

팔라듐 촉매의 양은, 화합물(3) 1몰에 대해서, 통상 0.001∼0.5몰, 바람직하게는 0.005∼0.1몰, 보다 바람직하게는 0.01∼0.1몰이다.

포스핀 배위자로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리(2－메틸페닐)포스핀, 트리－tert－부틸포스핀, 2－(디－tert－부틸포스피노)비페닐, 2－디－tert－부틸포스피노－2＇－(N, N－디메틸아미노)비페닐, 2－(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2－디시클로헥실포스피노－2＇, 6＇－디메톡시비페닐, 2－디시클로헥실포스피노－2＇, 4＇, 6＇－트리이소프로필비페닐, 2－디시클로헥실포스피노－2＇－(N, N－디메틸아미노)비페닐, (S)－(－)－2, 2＇－비스(디페닐포스피노)－1, 1＇－비나프틸, (R)－(+)－2, 2＇－비스(디페닐포스피노)－1, 1＇－비나프틸이나, (±)－2, 2＇－비스(디페닐포스피노)－1, 1＇－비나프틸 등을 들 수 있다.

반응 온도는, 통상 0℃∼100℃이고, 바람직하게는 70℃∼90℃이고, 보다 바람직하게는 70℃∼85℃이다.

반응 시간은, 통상 1시간∼24시간이고, 바람직하게는 3시간∼6시간이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이라면 특별히 한정되지 않지만,

예를 들면 N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드, N－메틸－2－피롤리돈, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 2－메틸테트라히드로푸란, 1, 4－디옥산, 1, 2－디메톡시에탄, 아세톤, 메틸 에틸 케톤이나, 아세토니트릴 등을 들 수 있고,

N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드나, N－메틸－2－피롤리돈이 바람직하고,

N, N－디메틸포름아미드가 보다 바람직하다.

시아노화제로서 시안화 구리를 이용하는 경우, 프롤린을 더 첨가해서 공정(B)를 실시해도 좋다.

이 경우, 시안화 구리의 양은, 화합물(3) 1몰에 대해서, 통상 1∼10몰, 바람직하게는 1∼3몰이다.

또, 프롤린의 양은, 화합물(3) 1몰에 대해서, 통상 0.1∼10몰, 바람직하게는 0.5∼2몰이다.

반응 온도는, 통상 0℃∼120℃이고, 바람직하게는 80℃∼120℃이고, 보다 바람직하게는 100℃∼120℃이다.

반응 시간은, 통상 1시간∼24시간이고, 바람직하게는 2시간∼6시간이다.

N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드 및 N－메틸－2－피롤리돈이 바람직하고,

N, N－디메틸포름아미드가 보다 바람직하다.

공정(B)에서 얻어진 화합물(4)는, 공지의 수단, 예를 들면 농축, 용매 추출, 결정화 등에 의해 용이하게 단리할 수 있고, 재결정화함으로써 더욱더 고순도의 화합물을 얻을 수가 있다. 얻어진 고순도의 화합물(4)를 다음 공정(C)에 이용해도 좋다.

[공정(C)]

공정(C)는, 화합물(4)의 니트로기를 환원하는 것에 의해, 식(5)로 나타내어지는 화합물(화합물(5))을 얻는 공정이다.

공정(C)의 환원 반응으로서는, 화합물(4)의 니트로기의 환원에 의해 화합물(5)를 생성할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않지만,

금속 수소화물(예를 들면 수소화 리튬 알루미늄 등)을 이용한 환원；

금속염(예를 들면 염화 주석(錫) 등)을 이용한 환원；

금속(예를 들면 아연, 주석 또는 철 등)을 산성 조건하에서 작용시키는 환원；

금속염(예를 들면 염화 주석 등)을 산성 조건하에서 작용시키는 환원；

금속(예를 들면 아연 등)을 염기성 조건하에서 작용시키는 환원；

촉매(예를 들면 백금, 레이니니켈(Raney nickel), 팔라듐 탄소, 루테늄 착체 등)를 이용한 접촉 수소화 환원 등을 들 수 있다.

또한, 금속염은 수화물(예를 들면, 염화 주석 2수화물)이더라도 좋다.

이들 환원 반응 중에서는,

금속염(예를 들면 염화 주석)을 이용한 환원；

금속염(예를 들면 염화 주석이나 염화 주석 2수화물 등)을 산성 조건하에서 작용시키는 환원；

촉매(예를 들면 백금, 레이니니켈, 팔라듐 탄소, 루테늄 착체 등)를 이용한 접촉 수소화 환원 등이 바람직하고,

금속염(예를 들면 염화 주석이나 염화 주석 2수화물 등)을 산성 조건하에서 작용시키는 환원이 보다 바람직하다.

산성 조건하에서 이용되는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산(硫酸) 또는 초산 등을 들 수 있다.

환원제의 양은, 화합물(4) 1몰에 대해서, 통상 1∼6몰, 바람직하게는 1∼5몰, 보다 바람직하게는 1∼4몰이다.

산의 양은, 화합물(4) 1몰에 대해서, 통상 1∼30몰, 바람직하게는 1∼20몰, 보다 바람직하게는 1∼15몰이다.

반응 온도는, 통상 0℃∼100℃이고, 바람직하게는 10℃∼60℃이고, 보다 바람직하게는 15℃∼40℃이다.

반응 시간은, 통상 1시간∼24시간이고, 바람직하게는 3시간∼23시간이다.

예를 들면 초산 에틸, 초산 메틸, 초산 프로필, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 2－메틸테트라히드로푸란, 1, 2－디메톡시에탄 또는 물 등의 용매를 들 수 있고,

바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이고,

보다 바람직하게는 메탄올이다.

공정(C)의 생성물은, 화합물(5)의 염이더라도 좋다.

화합물(5)의 염으로서는, 화합물(5)의 아미노기에 있어서의 산 부가염의 염류를 들 수가 있다.

산 부가염으로서는,

무기산염(예를 들면 염산염, 브롬화(臭化) 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 및 설파민산염 등)；

유기 카르본산염(예를 들면 의산염(蟻酸鹽), 초산염, 트리플루오로초산염, 말레인산염, 푸마르산염, 주석산염(酒石酸鹽), 구연산염, 호박산염, 사과산염 및 아스코르빈산염 등)；

유기 설폰산염(예를 들면 메탄설폰산염, 이세티온산염, 벤젠설폰산염 및 p－톨루엔설폰산염 등)；

산성 아미노산염(예를 들면 아스파라긴산염 및 글루타민산염 등) 등을 들 수 있고,

염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염이 바람직하고, 염산염이 보다 바람직하다.

화합물(5)의 염은, 유기 합성 화학 분야에서 통상 이용되는 방법을 적당히 조합해서 제조할 수가 있다. 구체적으로는, 화합물(5)에 용매를 첨가하고, 산을 첨가하는 것에 의해, 화합물(5)의 염을 제조할 수가 있다.

산의 양은, 화합물(5) 1몰에 대해서, 통상 1∼3몰, 바람직하게는 1∼2몰, 보다 바람직하게는 1∼1.3몰이다.

반응 온도는, 통상 0℃∼60℃이고, 바람직하게는 10℃∼40℃이고, 보다 바람직하게는 15℃∼30℃이다.

반응 시간은, 통상 1시간∼24시간이고, 바람직하게는 1시간∼12시간이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 초산 에틸, 초산 메틸, 초산 프로필, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 2－메틸테트라히드로푸란, 1, 4－디옥산, 1, 2－디메톡시에탄이나, 물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 초산 에틸이다.

공정(C)에서 얻어진 화합물(5) 또는 그의 염은, 공지의 수단, 예를 들면 농축, 용매 추출, 결정화 등에 의해 용이하게 단리할 수 있고, 재결정화함으로써 더욱더 고순도의 화합물을 얻을 수가 있다. 얻어진 고순도의 화합물(5) 또는 그의 염을, 다음 공정(D)에 이용해도 좋다.

[공정(D)]

공정(D)는, 화합물(5) 또는 그의 염의 아미노기를 할로겐화해서, 식(6)으로 나타내어지는 화합물(화합물(6))을 얻는 공정이다.

구체적으로는, 화합물(5) 또는 그의 염의 아미노기를 잔드마이어 반응(Sandmeyer　Reaction), 즉 디아조화 반응에 부친 후, 형성한 디아조기를 할로겐화하는 것에 의해, 화합물(6)을 얻는다.

디아조화 반응은, 통상 디아조화제를 이용해서 행해진다.

디아조화제로서는,

아질산;

아질산염(예를 들면 아질산 나트륨, 아질산 칼륨 등)；

아질산 에스테르류(예를 들면 아질산 에틸, 아질산 부틸, 아질산 아밀, 아질산 이소아밀 등) 등을 들 수 있다.

또, 할로겐화 니트로실(염화 니트로실 등)도 이용할 수가 있다.

또한, 디아조화제로서 아질산염을 이용하는 경우, 통상 산성 조건하에서 행해진다. 산성 조건하에서 이용되는 산으로서는, 예를 들면 염산이나 황산 등을 들 수 있고, 염산이 바람직하다.

디아조화제로서는, 아질산염(아질산 나트륨 등)이 바람직하다.

디아조화제의 양은, 화합물(5) 또는 그의 염 1몰에 대해서, 통상 1∼10몰, 바람직하게는 1∼3몰, 보다 바람직하게는 1∼1.1몰이다.

디아조기의 할로겐화는, 예를 들면 (ⅰ) 할로겐화 구리의 존재하, (ⅱ) 염산 또는 브롬화 수소산과, 구리 분말 또는 구리염과의 존재하, (ⅲ) 요오드화(沃化) 염의 존재하에서 행할 수가 있다.

할로겐화 구리로서는, 예를 들면 염화 구리(Ⅰ), 브롬화 구리(Ⅰ), 요오드화 구리(Ⅰ), 염화 구리(Ⅱ), 브롬화 구리(Ⅱ) 및 요오드화 구리(Ⅱ) 등을 들 수 있다.

구리염으로서는, 예를 들면 황산 구리, 탄산 구리 및 산화 구리 등을 들 수 있다.

요오드화 염으로서는, 예를 들면 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 및 테트라부틸암모늄 요오드화물 등을 들 수 있다.

할로겐화 구리, 구리 분말 또는 구리염의 양은, 화합물(5) 1몰에 대해서, 통상 0.001∼20몰이다.

요오드화 염의 양은, 식(5)로 나타내어지는 화합물 1몰에 대해서, 통상 1∼10몰, 바람직하게는 1∼3몰, 보다 바람직하게는 1∼1.5몰이다.

반응 온도는, 통상 －20℃∼100℃이고, 바람직하게는 －15℃∼40℃이고, 보다 바람직하게는 －10℃∼25℃이다.

반응 시간은, 통상 1시간∼24시간이고, 바람직하게는 1시간∼19시간이다.

또, 반응 시간은, 통상 15분∼24시간, 바람직하게는 15분∼19시간이더라도 좋다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 아세토니트릴, 초산 에틸, 초산 메틸, 초산 프로필, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 메톡시에탄올, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 2－메틸테트라히드로푸란, 1, 4－디옥산, 1, 2－디메톡시에탄, 아세톤, 디메틸 설폭사이드, 인산, 초산이나, 물 등을 들 수 있다.

이들 용매는, 2종 이상 적당한 비율로 혼합해서 이용해도 좋다.

반응 용매로서는, 아세토니트릴과 물과의 혼합 용매가 바람직하다.

공정(D)에서 얻어진 화합물(6)은, 공지의 수단, 예를 들면 농축, 용매 추출, 결정화 등에 의해 용이하게 단리할 수 있고, 재결정화함으로써 더욱더 고순도의 화합물을 얻을 수가 있다. 얻어진 고순도의 화합물(6)을, 다음 공정(E)에 이용해도 좋다.

[공정(E)]

공정(E)는, 화합물(6)과, 식(7)로 나타내어지는 화합물(화합물(7))과의 커플링 반응에 의해, 식(8)로 나타내어지는 화합물(화합물(8))을 얻는 공정이다.

화합물(7)에서는, R²가 저급 알킬기인 것이 바람직하다.

화합물(7)의 구체예로서는, 예를 들면 브로모디플루오로초산 메틸, 브로모디플루오로초산 에틸, 브로모디플루오로초산 프로필, 브로모디플루오로초산 이소프로필, 브로모디플루오로초산 tert－부틸, 클로로디플루오로초산 메틸, 클로로디플루오로초산 에틸, 클로로디플루오로초산 프로필, 클로로디플루오로초산 이소프로필, 클로로디플루오로초산 tert－부틸, 디플루오로요오드초산 메틸, 디플루오로요오드초산 에틸이나, 디플루오로요오드초산 이소프로필 등을 들 수 있고, 브로모디플루오로초산 메틸 및 브로모디플루오로초산 에틸이 바람직하다.

화합물(7)의 양은, 화합물(6) 1몰에 대해서, 통상 1∼10몰, 바람직하게는 1∼5몰, 보다 바람직하게는 1∼3몰이다.

구리의 양은, 화합물(6) 1몰에 대해서, 통상 1∼20몰, 바람직하게는 1∼10몰, 보다 바람직하게는 1∼9몰이다.

반응 온도는, 통상 0℃∼70℃이고, 바람직하게는 0℃∼40℃, 보다 바람직하게는 20℃∼40℃이다.

반응 시간은, 통상 1시간∼24시간, 바람직하게는 2시간∼12시간, 보다 바람직하게는 4시간∼8시간이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 디메틸 설폭사이드, N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드, N－메틸－2－피롤리돈, 테트라히드로푸란, 2－메틸테트라히드로푸란, 1, 4－디옥산 및 1, 2－디메톡시에탄 등의 용매를 들 수 있다.

반응 용매로서는, 디메틸 설폭사이드, 또는, 디메틸 설폭사이드와 테트라히드로푸란과의 혼합 용매가 바람직하다.

디메틸 설폭사이드와 테트라히드로푸란의 혼합 용매의 비율(체적비)은, 통상 디메틸 설폭사이드/테트라히드로푸란=10/1∼1/1, 바람직하게는 디메틸 설폭사이드/테트라히드로푸란=5/1∼2/1, 보다 바람직하게는 디메틸 설폭사이드/테트라히드로푸란=3.5/1∼2.5/1이다.

공정(E)에서 얻어진 화합물(8)은, 공지의 수단, 예를 들면 농축, 용매 추출, 결정화 등에 의해 용이하게 단리할 수 있고, 재결정화함으로써 더욱더 고순도의 화합물을 얻을 수가 있다. 얻어진 고순도의 화합물(8)을, 다음 공정(F)에 이용해도 좋다.

또한, 공정(E)에서 얻어진 화합물(8)의 R²가 메틸기 이외의 기(예를 들면, 에틸기)인 경우, 이하에 나타내는 공정(E－1)에 의해, R²를 메틸기로 에스테르 교환하면, 결정화에 의해 용이하게 단리할 수 있다는 점에서 바람직하다.

즉, 공정(E－1)은, 화합물(8)의 치환기 R²를, 산 혹은 염기의 존재하에서 에스테르 교환하는 것에 의해, 식(8)에 있어서 R²가 메틸기인 화합물(화합물(8－1)이라고 한다)을 얻는 공정이다.

공정(E－1)에 이용하는 산으로서는, 무기산(예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산 및 붕산 등), 유기 카르본산(예를 들면 의산, 초산, 프로피온산 및 트리플루오로초산 등)이나, 유기 설폰산(예를 들면, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p－톨루엔설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산 등) 등을 들 수 있다.

공정(E－1)에 이용하는 산의 사용량은, 화합물(8) 1몰에 대해서, 통상 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.1∼1몰이다.

공정(E－1)에 이용하는 염기로서는, 무기 염기류(예를 들면 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘 및 수산화 칼슘 등)나, 염기성 염류(예를 들면 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 탄산 수소 칼륨 및 탄산 수소 나트륨 등) 등을 들 수 있다.

공정(E－1)에 이용하는 염기의 사용량은, 화합물(8) 1몰에 대해서, 통상 0.1∼10몰, 바람직하게는 0.1∼5몰이다.

공정(E－1)의 반응 온도는, 통상 －20℃∼120℃이고, 바람직하게는 0℃∼80℃, 보다 바람직하게는 10℃∼70℃이다.

공정(E－1)의 반응 시간은, 통상 30분∼24시간, 바람직하게는 30분∼12시간, 보다 바람직하게는 1시간∼6시간이다.

공정(E－1)에 이용하는 반응 용매는, 예를 들면 메탄올 등을 들 수 있다.

반응 용매는, 필요에 따라서 메탄올과 그 이외의 용매를 조합해도 좋다.

메탄올과 조합해도 좋은 용매는, 반응에 지장이 없는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌(자일렌), 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2－메틸테트라히드로푸란, 1, 4－디옥산, 1, 2－디메톡시에탄, N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드, 초산이나, 물 등을 들 수 있다.

공정(E－1)에서 얻어진 화합물(8－1)은, 상기 화합물(8)의 1예이므로, 화합물(8)과 마찬가지로 다음 공정(F)에 이용할 수가 있다. 또, 화합물(8－1)은, 공지의 수단, 예를 들면 농축, 용매 추출, 결정화 등에 의해 단리하고, 재결정화한 후에, 다음 공정(F)에 이용해도 좋다.

[공정(F)]

공정(F)는, 화합물(8)의 치환기 R²를 제거해서, 식(9)로 나타내어지는 화합물(화합물(9))을 얻는 공정이다.

R²의 제거는, R²의 종류에 따라서 여러 가지 반응(가수분해 반응, 팔라듐 등의 금속 촉매를 이용하는 탈알릴화(deallylation) 반응, 수소화 금속 착체 등을 이용하는 화학적 환원이나, 팔라듐－탄소 촉매 또는 레이니니켈 촉매 등을 이용하는 접촉 환원 등)을 이용해서 행할 수 있지만, 바람직하게는 산 혹은 염기의 존재하에서 가수분해하는 것에 의해 행한다.

산으로서는, 무기산(예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산 및 붕산 등), 유기 카르본산(예를 들면 의산, 초산, 프로피온산 및 트리플루오로초산 등)이나, 유기 설폰산(예를 들면, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p－톨루엔설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산 등) 등을 들 수 있다.

산의 사용량은, 화합물(8) 1몰에 대해서, 통상 0.1∼10몰, 바람직하게는 0.1∼5몰이다.

염기로서는, 무기 염기류(예를 들면 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘 및 수산화 칼슘 등)나, 염기성 염류(예를 들면 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 탄산 수소 칼륨 및 탄산 수소 나트륨 등) 등을 들 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물(8) 1몰에 대해서, 통상 0.1∼10몰, 바람직하게는 0.1∼5몰이다.

반응 온도는, 통상 －20℃∼100℃이고, 바람직하게는 0℃∼50℃, 보다 바람직하게는 10℃∼30℃이다.

반응 시간은, 통상 30분∼24시간, 바람직하게는 30분∼6시간, 보다 바람직하게는 30분∼4시간이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 크실렌(자일렌), 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2－메틸테트라히드로푸란, 1, 4－디옥산, 1, 2－디메톡시에탄, N, N－디메틸포름아미드, N, N－디메틸아세트아미드, 초산이나, 물 등을 들 수 있다.

반응 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 2－메틸테트라히드로푸란, 메탄올과 물과의 혼합 용매, 에탄올과 물과의 혼합 용매, 테트라히드로푸란과 물과의 혼합 용매, 및, 2－메틸테트라히드로푸란과 물과의 혼합 용매등이 바람직하다.

공정(F)에서 얻어진 화합물(9)는, 공지의 수단, 예를 들면 농축, 용매 추출, 결정화 등에 의해 용이하게 단리할 수 있고, 재결정화함으로써 더욱더 고순도의 화합물을 얻을 수가 있다.

공정(A)∼(F)를 거쳐 얻어진 화합물(9)는 우수한 URAT1 저해 활성을 가지므로, 혈중 요산이 관여하는 질환(예를 들면, 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 통풍신장, 요로결석, 신장기능장애)의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다.

또한, 본 발명은, 상기 공정(A)∼(F)를 포함하는 화합물(9)의 제조법에 부가하여, 하기의 (가)∼(자)의 제조법에도 관한 것이다.

(가) 공정(B)∼(F)를 포함하는 화합물(9)의 제조법

(나) 공정(C)∼(F)를 포함하는 화합물(9)의 제조법

(다) 공정(D)∼(F)를 포함하는 화합물(9)의 제조법

(라) 공정(E)∼(F)를 포함하는 화합물(9)의 제조법

(마) 공정(A)를 포함하는 화합물(3)의 제조법

(바) 공정(B)를 포함하는 화합물(4)의 제조법

(사) 공정(C)를 포함하는 화합물(5) 또는 그의 염의 제조법

(아) 공정(D)를 포함하는 화합물(6)의 제조법

(자) 공정(E)를 포함하는 화합물(8)의 제조법

(차) 화합물(8)의 R²가 메틸기 이외의 기인 경우에, 공정(F) 전에, 상기 R²를 에스테르 교환에 의해 메틸기로 하는 공정을 포함하는, 화합물(9)의 제조법

이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱더 구체적으로 설명하겠지만, 원래 본 발명은 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

실시예에서 이용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용했다.

¹H－NMR은, 니혼 덴시(日本電子)(JEOL)사제 JNM－ECZ400S(400㎒)를 사용하고, 테트라메틸실란을 표준 물질로서 이용해서 측정했다.

매스 스펙트럼은, 워터즈(Waters)사제 ACQUITY(등록상표) SQD를 사용하고 일렉트로스프레이 이온화법(ESI)으로 측정했다.

고속 액체 크로마토그래피는, 송액 펌프： LC－10AS, 컬럼 오븐： CTO－10A, 검출기： SPD－10A(모두 주식회사 시마즈 세이사쿠쇼(島津製作所)제)를 사용했다.

또한, 생성물을 정제없이 다음 공정에 사용하는 경우는, 생성물의 일부를 취하거나, 또는 별도 동일한 수법으로 조제한 생성물을 적당히 정제하고, 그 후에 ¹H－NMR을 측정했다.

약호(略號)의 의미를 이하에 나타낸다.

s： 일중항(Singlet)

d： 이중항(Doublet)

t： 삼중항(Triplet)

q： 사중항(Quartet)

dd：이중 이중항(Double doublet)

m： 다중항(Multiplet)

DMSO－d₆： 중수소화(Deuterated) 디메틸설폭사이드

CDCl₃： 중수소화 클로로포름

CD₃OD： 중수소화 메탄올

[실시예 1]： 공정(A)

1－(2－요오드－6－메틸벤질)－3－메틸－6－니트로－1H－인다졸[1](이하, 화합물[1]이라고 한다)의 합성

3－메틸－6－니트로－1H－인다졸(7.74㎏, 43.9㏖)의 N, N－디메틸포름아미드(73.6㎏, 77.5L) 용액에, 2－(클로로메틸)－1－요오드－3－메틸벤젠(11.7㎏, 43.7㏖)을 첨가했다.

또한, 3－메틸－6－니트로－1H－인다졸은, 식(1)(식중, R¹은 메틸기를 나타내고, W는 질소 원자를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물이다.

또, 2－(클로로메틸)－1－요오드－3－메틸벤젠은, 식(2)(식중, L¹은 메틸기를 나타내고, L²는 옥소 원자를 나타내고, LG는 염소 원자를 나타낸다)로 나타내어지는 화합물이다.

얻어진 혼합물에, 탄산 칼륨(7.3㎏, 52.8㏖)을 18∼19℃에서 첨가하고, 18∼23℃에서 4시간 교반(攪拌)했다. 얻어진 혼합물에, 탄산 칼륨(1.8㎏, 13.0㏖)을 더 첨가한 후, 18∼23℃에서 1시간 교반했다. 얻어진 혼합물에, 물(96.3㎏)을 18∼24℃에서 첨가하고, 1시간 교반했다.

생긴 고체를 여과채취(濾取)하고, 물(77.0㎏)로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하, 40℃에서 건조하는 것에 의해, 조제재료(17.1㎏)를 얻었다.

얻어진 조제재료의 순도를, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 면적비로서 산출했더니, 1위 치환체(화합물1], 식(3－1a)로 나타내어지는 화합물)가 81.9%이고, 2위 치환체(식(3－1b)로 나타내어지는 화합물)는 15.5%였다.

얻어진 조제재료를 재결정화 공정에 부쳤다. 조제재료(17.1㎏)의 테트라히드로푸란(113.8㎏, 128L, 조제재료 1g에 대해서 7.5mL) 용액에, 메탄올(168.4㎏, 213L, 조제재료 1g에 대해서 12.5mL)을 55∼61℃에서 1시간 10분 걸려(소요해서) 첨가했다. 얻어진 혼합물을 1시간 17분 걸려 25℃까지 냉각하고, 그 다음에 48분 걸려 5℃까지 냉각하고, 1∼5℃에서 1시간 더 교반했다.

생긴 고체를 여과채취하고, 메탄올(62㎏, 78.5L)로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하, 40℃에서 건조하는 것에 의해, 표제(表題) 화합물(화합물[1])(13.0㎏, 수율 73.0%)을 황색 고체로서 얻었다.

화합물[1]은, 식(3)(식중, L¹은 메틸기를 나타내고, L²는 옥소를 나타내고, R¹은 메틸기를 나타내고, W는 질소 원자를 나타낸다.)으로 나타내어지는 화합물이다.

얻어진 화합물[1]의 순도를, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정한 면적비로서 산출했더니, 1위 치환체(화합물[1])가 97.6%이고, 2위 치환체는 검출되지 않았다(미검출이었다).

화합물[1]의 ¹H－NMR 데이터 및 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타낸다.

¹H－NMR(400㎒, CDCl₃)δ： 8.18(1H, d, J=1.8㎐), 7.94(1H, dd, J=9.2, 1.6㎐), 7.83(1H, d, J=7.8㎐), 7.71(1H, d, J=8.8㎐), 7.21(1H, dd, J=7.2, 1.8㎐), 6.99(1H, t, J=7.8㎐), 5.73(2H, s), 2.58(3H, s), 2.37(3H, s).

ESI－MSfound： 408[M+H]⁺

고속 액체 크로마토그래피의 측정 조건：

컬럼： Inertsil　ODS－3　250㎜×4.6㎜ I.D.

S－5㎛ 이동상：아세토니트릴/물/인산=200/100/1

유속：1.0mL/분

검출 파장：220㎚

[실시예 2]： 공정(B)

3－메틸－2－[(3－메틸－6－니트로－1H－인다졸－1－일)메틸]벤조니트릴[2](이하, 화합물[2]라고 한다)의 합성

화합물[1](13.0㎏, 31.9㏖)의 N, N－디메틸포름아미드(124㎏, 130L) 용액에, 시안화 아연(순도 95%)(4.0㎏, 32.4㏖)을 첨가하고, 1시간 탈기(脫氣)했다. 얻어진 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh₃)₄)(1.84㎏, 1.59㏖)을 첨가하고, 14℃에서 10분간 탈기했다. 얻어진 혼합물을, 75∼82℃에서 4시간 교반한 후, 실온까지 냉각했다. 얻어진 혼합물에 23% 염화 암모늄 수용액(130.0㎏)을 18∼31℃에서 첨가하고, 19∼28℃에서 1시간 더 교반했다.

생긴 고체를 여과채취하고, 물(130㎏)로 2회, 메탄올(51㎏, 65L)로 1회 세정하는 것에 의해, 조제재료를 얻었다. 얻어진 조제재료에, 메탄올(103㎏, 130L)을 첨가하고, 16∼17℃에서 1시간 교반했다.

고체를 여과채취하고, 물(130㎏)로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하 40℃에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물(화합물[2])(9.33㎏, 수율 95.6%)을 황색 고체로서 얻었다.

화합물[2]는, 식(4)(식중, L¹은 메틸기를 나타내고, R¹은 메틸기를 나타내고, W는 질소 원자를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물이다.

화합물[2]의 ¹H－NMR 데이터 및 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타낸다.

¹H－NMR(400㎒, CDCl₃)δ： 8.34(1H, d, J=1.8㎐), 7.99(1H, dd, J=8.9, 1.6㎐), 7.74(1H, d, J=8.7㎐), 7.63(1H, d, J=7.3㎐), 7.50－7.35(2H, m), 5.74(2H, s), 2.57(3H, s), 2.35(3H, s).

ESI－MSfound： 307[M+H]⁺

[실시예 3－1]： 공정(C)

2－[(6－아미노－3－메틸－1H－인다졸－1－일)메틸]－3－메틸벤조니트릴[3](이하, 화합물[3]이라고 한다)의 합성

화합물[2](9.33㎏, 30.5㏖)의 메탄올(37㎏, 46.8L) 용액에, 염화 주석 2수화물(27.5㎏, 122㏖)을 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 짙은(濃) 염산(44㎏, 422.4㏖)을 3∼8℃에서 1시간 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 20∼30℃에서 22시간 교반했다. 얻어진 혼합물에, 8㏖/L 수산화 나트륨 수용액(184.7㎏)을 4∼13℃에서 2시간 걸려 첨가하고, 7∼14℃에서 1시간 더 교반했다.

생긴 고체를 여과채취하고, 물(47㎏)로 2회 세정했다. 얻어진 고체를 감압하 50℃에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물(화합물[3])(8.23㎏, 수율 97.7%)을 갈색 고체로서 얻었다.

화합물[3]은, 식(5)(식중, L¹은 메틸기를 나타내고, R¹은 메틸기를 나타내고, W는 질소 원자를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물이다.

화합물[3]의 ¹H－NMR 데이터 및 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타낸다.

¹H－NMR(400㎒, DMSO－d₆)δ： 7.68(1H, d, J=7.3㎐), 7.49(1H, d, J=7.3㎐), 7.40(1H, t, J=7.8㎐), 7.27(1H, d, J=8.7㎐), 6.48(1H, s), 6.44(1H, dd, J=8.7, 1.8㎐), 5.35(2H, s), 5.30(2H, s), 2.22(3H, s), 2.14(3H, s).

ESI－MSfound： 277[M+H]⁺

[실시예 3－2]： 공정(C)

2－[(6－아미노－3－메틸－1H－인다졸－1－일)메틸]－3－메틸벤조니트릴 염산염[4](이하, 화합물[4]라고 한다)의 합성

초산 에틸(126㎏, 140L)에, 화합물[3](8.23㎏, 29.8㏖)을 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 4㏖/L 염화 수소의 초산 에틸 용액(8.77㎏, 37.3㏖)을 16∼20℃에서 첨가하고, 16∼21℃에서 1시간 교반했다.

생긴 고체를 여과채취하고, 초산 에틸(126㎏, 140L)로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하 40℃에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물(화합물[4])(8.72㎏, 93.5%)을 얻었다.

화합물[4]는, 식(5)(식중, L¹은 메틸기를 나타내고, R¹은 메틸기를 나타내고, W는 질소 원자를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물의 염이다.

화합물[4]의 ¹H－NMR 데이터 및 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타낸다.

¹H－NMR(400㎒, CD₃OD)δ： 7.86(1H, d, J=8.2㎐), 7.65(1H, d, J=7.3㎐), 7.60－7.53(2H, m), 7.45(1H, t, J=7.8㎐), 7.12(1H, d, J=8.7㎐), 5.71(2H, s), 2.50(3H, s), 2.35(3H, s).

ESI－MSfound： 277[M+H]⁺

[실시예 4]： 공정(D)

2－[(6－요오드－3－메틸－1H－인다졸－1－일)메틸]－3－메틸벤조니트릴[5](이하, 화합물[5]라고 한다)의 합성

아세토니트릴(54㎏, 69.2L)에, 화합물[4](8.72㎏, 27.9㏖)를 첨가하고, 짙은 염산(7.3㎏, 70.1㏖)을 －8∼－6℃에서 5분간 걸려 더 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 아질산 나트륨(2.02㎏, 29.3㏖)을 －6℃에서 첨가하고, 물(17㎏)을 －7∼1℃에서 25분 걸려 더 첨가했다. 얻어진 혼합물을, －9∼－1℃에서 1시간 교반했다.

그 다음에, 얻어진 혼합물에, 요오드화 칼륨(6.48㎏, 39.0㏖)의 아세토니트릴(14㎏, 17.9L) 용액을, －9∼－3℃에서 30분 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, －14∼－9℃에서 2시간 교반했다. 그 후, －9∼16℃에서 16.5시간 교반했다. 당해 혼합물에, 아황산 수소 나트륨(13.6㎏)을 16∼18℃에서 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 물(87㎏) 및 초산 에틸(78㎏, 86.7L)을 첨가했다. 수층(水層)을 분취(分取)하고, 초산 에틸(78㎏, 86.7L)로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 물(87㎏)로 세정했다. 유기층을 농축하는 것에 의해, 조제재료를 얻었다.

얻어진 조제재료에 아세톤(69㎏, 87.3L)을 첨가하여, 농축했다. 얻어진 농축물에 아세톤(35㎏, 44.3L)을 첨가해서 혼합물을 얻고, 35∼50℃에서 1시간 교반했다. 당해 혼합물에, 물(87㎏)을 23∼33℃에서 14분 걸려 첨가했다. 그 다음에, 당해 혼합물을, 17∼23℃에서 1시간 교반했다.

생긴 고체를 여과채취하고, 물(87㎏)로 세정해서 조제재료를 얻었다. 얻어진 조제재료에 메탄올(55㎏, 69.6L) 및 물(17㎏)을 첨가해서, 16∼20℃에서 1시간 교반했다. 고체를 여과채취하고, 메탄올/물 혼합 용액(메탄올/물=2/3； 80㎏)으로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하 40℃에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물(화합물[5])(7.34㎏, 수율 67.9%)를 적갈색 고체로서 얻었다.

화합물[5]는, 식(6)(식중, L¹은 메틸기를 나타내고, R¹은 메틸기를 나타내고, W는 질소 원자를 나타내고, X_L은 옥소 원자를 나타낸다.)으로 나타내어지는 화합물이다.

화합물[5]의 ¹H－NMR 데이터 및 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타낸다.

¹H－NMR(400㎒, CDCl₃)δ： 7.73(1H, s), 7.60(1H, d, J=6.4㎐), 7.48－7.34(4H, m), 5.63(2H, s), 2.51(3H, s), 2.29(3H, s).

ESI－MSfound： 388[M+H]⁺

[실시예 5]： 공정(E)

[1－(2－시아노－6－메틸벤질)－3－메틸－1H－인다졸－6－일]디플루오로초산 메틸[6](이하, 화합물[6]이라고 한다)의 합성

디메틸 설폭사이드(311㎏, 282.7L)에, 테트라히드로푸란(84.6㎏, 95.0L), 화합물[5](25.0㎏, 64.6㏖) 및 구리(분말)(36.9㎏, 581㏖)를 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 브로모디플루오로초산 메틸(식(7)(식중, R²는 메틸기를 나타내고, R³은 취소 원자를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물)(30.5㎏, 161㏖)을 18℃에서 5분간 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 30∼36℃에서 6시간 교반했다. 그 다음에, 당해 혼합물에 초산 에틸(450㎏, 500L)을 첨가하고, 10% 인산 이수소 칼륨 수용액(500㎏)을 19∼27℃에서 35분 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 17∼20℃에서 1시간 교반했다.

불용물(不溶物)을 여과하고, 초산 에틸(180㎏, 200L)로 3회 세정했다. 유기층을 분취하고, 25% 염화 나트륨 수용액(332.5㎏)으로 2회 세정했다. 유기층에 초산 에틸(22.5㎏, 25L), 황산 마그네슘(25.0㎏) 및 활성탄(2.50㎏)을 첨가하고, 19∼24℃에서 30분간 교반했다.

불용물을 여과채취하고, 초산 에틸(225㎏, 250L)로 세정했다. 여과액을 감압 농축한 후, 메탄올(59.3㎏, 75L)을 첨가하고, 다시 감압 농축하는 것에 의해, 조제재료를 얻었다.

얻어진 조제재료에 메탄올(59.3㎏, 75L)을 첨가해서 혼합물을 얻고, 62∼65℃에서 1시간 교반했다. 당해 혼합물을, 20℃까지 1시간 17분 걸려 냉각했다. 그 다음에, 당해 혼합물을, 5℃까지 33분간 걸려 냉각했다. 당해 혼합물을, －2∼5℃에서 1.5시간 더 교반했다.

얻어진 고체를 여과하고, －2℃로 냉각한 메탄올(25.7㎏, 32.5L)로 세정했다. 얻어진 고체를 감압 건조하는 것에 의해, 표제 화합물(화합물[6])(17.4㎏, 수율 72.9%)을 백색 고체로서 얻었다.

화합물[6]은, 식(8)(식중, L¹은 메틸기를 나타내고, R¹은 메틸기를 나타내고, R²는 메틸기를 나타내고, W는 질소 원자를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물이다.

화합물[6]의 ¹H－NMR 데이터 및 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타낸다.

¹H－NMR(400㎒, CDCl₃)δ： 7.71(1H, dd, J=8.4, 0.8㎐), 7.66－7.59(2H, m), 7.43(1H, d, J=6.9㎐), 7.40－7.32(2H, m), 5.70(2H, s), 3.84(3H, s), 2.54(3H, s), 2.31(3H, s).

ESI－MSfound： 370[M+H]⁺

[실시예 6]： 공정(F)

[1－(2－시아노－6－메틸벤질)－3－메틸－1H－인다졸－6－일]디플루오로초산[7](이하, 화합물[7]이라고 한다)의 합성

화합물[6](12.4㎏, 33.6㏖)의 테트라히드로푸란(55.2㎏, 62L) 용액에, 1㏖/L수산화 나트륨 수용액(64.5㎏, 62.0㏖)을 15∼21℃에서 40분 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 18∼21℃에서 30분간 교반했다.

당해 혼합물에 물(124㎏) 및 디이소프로필 에테르(86.8㎏, 124L)를 첨가해서, 10분간 교반했다. 수층을 분취하고, 초산 에틸(167㎏, 185.6L)을 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 1㏖/L 염산(80.3㎏)을 17∼19℃에서 23분 걸려 첨가했다.

유기층을 분취하고, 5% 염화 나트륨 수용액(130.6㎏)으로 2회 세정했다. 유기층에, 초산 에틸(11.2㎏, 12.4L), 황산 마그네슘(12.4㎏) 및 활성탄(1.24㎏)을 첨가해서, 18∼21℃에서 30분간 교반했다.

불용물을 여과하고, 초산 에틸(167㎏, 185.6L)로 세정했다. 여과액을 농축하는 것에 의해, 조제재료를 얻었다.

얻어진 조제재료에 아세톤(24.5㎏, 31L)을 첨가하고, 50∼56℃에서 35분간 교반했다. 얻어진 혼합물을, 20℃까지 2시간 걸려 냉각하고, 그 후, 물(186㎏)을 18∼22℃에서 45분 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 5℃까지 45분 걸려 냉각하고, 0∼5℃에서 1시간 교반했다.

얻어진 고체를 여과채취하고, 3℃로 냉각한 아세톤/물 혼합 용매(아세톤 2.9㎏/물 22.3㎏) 및 물(62.0㎏)로 세정했다. 얻어진 고체를 80℃에서 감압 건조하는 것에 의해, 표제 화합물(화합물[7])(10.8㎏, 수율 91%)을 백색 결정으로서 얻었다.

화합물[7]은, 식(9)(식중, L¹은 메틸기를 나타내고, R¹은 메틸기를 나타내고, W는 질소 원자를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물이다.

화합물[7]의 ¹H－NMR 데이터 및 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타낸다.

¹H－NMR(400㎒, CD₃OD)δ： 7.74(1H, s), 7.71(1H, d, J=8.5㎐), 7.55(1H, d, J=7.6㎐), 7.40(1H, d, J=7.3㎐), 7.32(1H, t, J=7.7㎐), 7.25(1H, d, J=8.5㎐), 5.65(2H, s), 2.40(3H, s), 2.13(3H, s).

ESI－MSfound：356[M+H]⁺

상기 실시예 1∼6(공정(A)∼공정(F))에서는, 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 일없이, 디플루오로메틸렌 화합물을 ㎏ 오더(order)로 제조할 수가 있었다.

또, 특허 문헌 1에서는, 2개의 불소 원자(디플루오로초산기)를 도입하기 위해서 2개의 공정(스킴 6 및 7)을 필요로 하고 있었지만, 본원의 실시예 5(공정(E))에서는, 1공정에서 2개의 불소 원자(디플루오로초산기)를 도입할 수가 있었다.

또한, 특허 문헌 1의 실시예 24의 공정(2)(특허 문헌 1의 스킴 7에 대응)에서는, 저온(－78℃)하에서의 반응이나, 컬럼 크로마토그래피를 사용하고, 수율도 48%였었지만, 본원의 실시예 5(공정(E))에서는, 상기 저온이나 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 일없이 효율적으로 2개의 불소 원자를 도입할 수 있고, 수율도 72.9%였다.

이들 결과는, 본 발명을 디플루오로메틸렌 화합물의 공업적 제조에 적용할 수 있는 것을 나타내는 것이다.

[실시예 7]： 공정(E)

[1－(2－시아노－6－메틸벤질)－3－메틸－1H－인다졸－6－일]디플루오로초산 에틸[8](이하, 화합물[8]이라고 한다)의 합성

디메틸 설폭사이드(91.2㎏, 82.9L)에, 테트라히드로푸란(24.8㎏, 27.9L), 화합물[5](7.34㎏, 19.0㏖) 및 구리(분말)(10.8㎏, 170㏖)를 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 브로모디플루오로초산 에틸(식(7)(식중, R²는 에틸기를 나타내고, R³은 취소 원자를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물)(9.62㎏, 47.4㏖)을 15∼16℃에서 5분간 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 30∼35℃에서 7시간 교반했다. 그 다음에, 당해 혼합물에 초산 에틸(132㎏, 146.7L)을 첨가하고, 10% 인산 이수소 칼륨 수용액(146.7㎏)을 37분 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 18∼26℃에서 1시간 교반했다.

불용물을 여과하고, 초산 에틸(66.1㎏, 73.4L)로 2회 세정 후, 초산 에틸(33.0㎏, 36.7L)로 더 세정했다. 여과액에 물(73.4㎏)을 첨가하고, 10분간 교반했다. 유기층을 분취하고, 25% 염화 나트륨 수용액(97.6㎏)으로 2회 세정했다. 유기층에 초산 에틸(6.61㎏, 7.34L), 황산 마그네슘(7.34㎏) 및 활성탄(0.73㎏)을 첨가하고, 20∼21℃에서 30분간 교반했다.

불용물을 여과하고, 초산 에틸(66.1㎏, 73.4L)로 세정했다. 여과액을 감압 농축한 후, 메탄올(17.4㎏, 22L)을 첨가하고, 다시 감압 농축하는 것에 의해, 표제 화합물을 유상(油狀) 물질로서 얻었다.

생성물(화합물[8])을, 더 정제하는 일없이 다음 공정(실시예 8)에 사용했다.

화합물[8]은, 식(8)(식중, L¹은 메틸기를 나타내고, R¹은 메틸기를 나타내고, R²는 에틸기를 나타내고, W는 질소 원자를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물이다.

화합물[8]의 ¹H－NMR 데이터 및 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타낸다.

¹H－NMR(400㎒, CDCl₃)δ： 7.71(1H, dd, J=8.4, 0.8㎐), 7.66－7.59(2H, m), 7.43(1H, d, J=6.9㎐), 7.40－7.32(2H, m), 5.71(2H, s), 4.30(2H, q, J=7.1㎐), 2.54(3H, s), 2.30(3H, s), 1.29(3H, t, J=7.1㎐).

ESI－MSfound： 384[M+H]⁺

[실시예 8]： 공정(E－1)

[1－(2－시아노－6－메틸벤질)－3－메틸－1H－인다졸－6－일]디플루오로초산 메틸(화합물[6])의 합성

실시예 7에서 얻어진 화합물[8](19.0㏖(실시예 7에서 사용한 화합물[5] 기준))에, 메탄올(17.4㎏, 22L) 및 짙은 황산(0.38㎏, 3.8㏖)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 55∼63℃에서 5시간 교반했다. 그 다음에, 당해 혼합물을, 1시간 10분 걸려 20℃까지 냉각하고, 35분 걸려 5℃까지 더 냉각하고, 그 후 －3∼5℃에서 1.5시간 교반했다.

생긴 고체를 여과채취하고, －5℃로 냉각한 메탄올(11.6㎏, 14.7L)로 세정했다. 얻어진 고체를 감압 건조하는 것에 의해, 표제 화합물(화합물[6])(4.00㎏, 실시예 7에서 사용한 화합물[5]로부터의 통산 수율 57%)을 백색 고체로서 얻었다.

[실시예 9]： 공정(B)

3－메틸－2－[(3－메틸－6－니트로－1H－인다졸－1－일)메틸]벤조니트릴(화합물[2])의 합성

화합물[1](1.00g, 2.46m㏖)의 N, N－디메틸포름아미드(10mL) 용액에, L－프롤린(0.28g, 2.43m㏖) 및 시안화 구리(0.44g, 4.91m㏖)를 첨가하고, 115∼118℃에서 3시간 교반했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 염화 암모늄 수용액(10mL)을 20∼30℃에서 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 초산 에틸(20mL)을 30℃에서 첨가해서, 30℃에서 30분 교반했다. 불용물을 여과하고, 초산 에틸(10mL)로 3회 세정했다. 여과액을 합쳐서, 포화 염화 나트륨 수용액(20mL)으로 2회 세정했다. 유기층에, 황산 마그네슘(1.00g) 및 활성탄(0.10g)을 첨가했다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축하는 것에 의해, 갈색 고체를 얻었다.

얻어진 갈색 고체에 메탄올(10mL)을 첨가하고, 20℃에서 1시간 교반했다.

생긴 고체를 여과채취하고, 감압하 40℃에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물(화합물[2])(0.69g, 수율 92%)을 황색 고체로서 얻었다.

이하의 참고예 1∼3은, 실시예 1에서 사용한 2－(클로로메틸)－1－요오드－3－메틸벤젠(식(2)(식중, L¹은 메틸기를 나타내고, L²는 옥소를 나타내고, LG는 염소 원자를 나타낸다)로 나타내어지는 화합물)의 합성예를 나타낸다.

[참고예 1]

(2－아미노－6－메틸페닐)메탄올(이하, 화합물[A－1]이라고 한다)의 합성

수소화 비스(2－메톡시에톡시)알루미늄 나트륨의 70% 톨루엔 용액(315㎏)과 톨루엔(86.1㎏)과의 혼합 용액에, 2－아미노－6－메틸 안식향산(33.0㎏)의 테트라히드로푸란(147㎏) 용액을, 35∼40℃에서 3시간 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을 37℃에서 30분 교반 후, 10℃까지 냉각했다. 그 다음에, 당해 혼합물을, 주석산(酒石酸) 칼륨 나트륨 4수화물(425㎏)의 물(660㎏) 용액에, 1∼21℃에서 1시간 걸려 첨가했다. 수층을 분취하고, 톨루엔(144㎏)으로 2회 추출했다. 유기층을 합쳐서, 황산 마그네슘(39.6㎏)을 첨가했다. 불용물을 여과채취하고, 톨루엔(144㎏)으로 세정했다. 여과액이 100L로 될 때까지 농축하고, 헵탄(273㎏)을 56∼60℃에서 1시간 45분 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 5℃까지 1.5시간 걸려 냉각 후, 1시간 교반했다. 생긴 고체를 여과채취하고, －3℃로 냉각한 헵탄/톨루엔 혼합 용매(헵탄(45.5㎏)/톨루엔(14.4㎏))로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하 40℃에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물(화합물[A－1])(24.9㎏, 수율 83%)을 백색 고체로서 얻었다.

[참고예 2]

(2－요오드－6－메틸페닐)메탄올(이하, 화합물[A－2]라고 한다)의 합성

화합물[A－1](24.9㎏)에, 물(24.9㎏) 및 초산 에틸(112㎏)을 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 묽은 황산(황산(90.6㎏)/물(99.6㎏))을 1∼14℃에서 50분 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 아질산 나트륨 수용액(아질산 나트륨(13.8㎏)/물(24.9㎏))을 －3∼3℃에서 55분 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, －3∼3℃에서 30분 교반했다. 그 다음에, 당해 혼합물을, 물(125㎏)/요오드화 칼륨(60.3㎏)/초산 에틸(112㎏)의 혼합 용매에, －3∼10℃에서 30분 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 10∼14℃에서 30분 교반했다. 당해 혼합물에 초산 에틸(112㎏)을 첨가하고, 유기층을 분취했다. 유기층을, 티오황산 나트륨 5수화물(135㎏)의 물(125㎏) 용액, 및 20% 염화 나트륨 수용액(염화 나트륨(24.9㎏)/물(99.6㎏))으로 세정했다. 분취한 유기층을 여과하고, 초산 에틸(67.2㎏)로 세정했다. 여과액에 물(249㎏)을 첨가하고, 약 270L까지 농축했다. 얻어진 혼합물을, 20∼25℃에서 30분 교반했다.

생긴 고체를 여과채취하고, 물(498㎏)로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하 40℃에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물([A－2])(41.4㎏, 수율 92%)을 황색 고체로서 얻었다.

[참고예 3]

2－(클로로메틸)－1－요오드－3－메틸벤젠(이하, 화합물[A－3]이라고 한다)의 합성

화합물[A－2](41.4㎏)의 N, N－디메틸포름아미드(197㎏) 용액에, 염화 티오닐(39.7㎏)을, 1∼11℃에서 1시간 10분 걸려 첨가했다. 얻어진 혼합물을, 15∼24℃에서 1시간 교반했다. 그 다음에, 당해 혼합물에, 물(207㎏)을 1∼26℃에서 1시간 걸려 첨가한 후, 1시간 교반했다. 생긴 고체를 여과채취하고, 물(414㎏) 및 메탄올/물 혼합 용매(메탄올(81.8㎏)/물(104㎏))로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하 25℃에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물(화합물[A－3])(41.4㎏, 수율 93%)을 황색 고체로서 얻었다.

화합물[A－3]의 ¹H－NMR 데이터를 이하에 나타낸다.

¹H－NMR(400㎒, CDCl₃)δ： 7.73(1H, d, J=8.1㎐), 7.16(1H, d, J=7.3㎐), 6.90(1H, t, J=7.8㎐), 4.81(2H, s), 2.52(3H, s).

이하에 공정(D)에 관한 실시예 10을 나타낸다. 실시예 10에서는, 실시예 3－1에서 얻어진 화합물[3]을, 그의 염산염인 화합물[4]로 하는 일없이, 공정(D)에 직접 제공해서 화합물[5]를 얻었다.

[실시예 10]： 공정(D)

아세토니트릴(40mL)에, 화합물[3](5.00g, 18.1m㏖)을 첨가하고, 짙은 염산(4.70g, 45.3m㏖)을 －10∼－5℃에서 4분간 걸려 더 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 아세토니트릴(5mL) 및 물(25mL)을 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 아질산 나트륨(1.30g, 19.0m㏖)의 물(7.5mL) 용액을 －7∼－2℃에서 첨가하고, 물(2.5mL)을 더 첨가했다. 얻어진 혼합물을, －5∼－2℃에서 30분 교반했다.

요오드화 칼륨(4.20g, 25.3m㏖)의 아세토니트릴(5.0mL) 현탁액에, 상기에서 얻어진 혼합물을, －9∼－2℃에서 19분 걸려 첨가하고, 물(2.5mL)을 더 첨가했다. 얻어진 혼합물을, －9∼－7℃에서 30분 교반했다. 당해 혼합물에, 아황산 수소 나트륨(8.85g)을 －8∼－7℃에서 첨가했다. 얻어진 혼합물에, 물(50mL) 및 초산 에틸(50mL)을 첨가했다. 수층을 분취하고, 초산 에틸(50mL)로 추출했다. 유기층을 합쳐서, 물(50mL)로 세정했다. 유기층을 농축하는 것에 의해, 조제재료를 얻었다.

얻어진 조제재료에, 테트라히드로푸란(5.0mL) 및 메탄올(20mL)을 첨가하고, 60∼61℃에서 20분 교반했다. 얻어진 혼합물에, 물(7.5mL)을 3분 걸려 첨가하고, 58∼61℃에서 1시간 교반하고, 그 후 19∼25℃에서 1시간 교반했다.

생긴 고체를 여과채취하고, 메탄올/물 혼합 용액(메탄올/물=8/3； 20mL)으로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하 40℃에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물(화합물[5])(5.94g, 수율 84.7%)을 갈색 고체로서 얻었다.

본 발명은, 제약 분야에 있어서 이용가능하다.

Claims

이하의 공정(A)∼(F)：
공정(A)： 식(1)：

[식중,
R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물과, 식(2)：

[식중,
L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
L²는, 할로겐 원자 또는 －OSO₂R⁴로 나타내어지는 기이고；
R⁴는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고(여기서, 당해(當該) 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.)；
LG는, 할로겐 원자 또는 －OSO₂R⁵로 나타내어지는 기이고；
R⁵는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다(여기서, 당해 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.).]
로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(3)：

[식중, L¹, L², R¹및 W는 상기와 동의(同義)이다.]
으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(B)： 식(3)으로 나타내어지는 화합물의 L²를 시아노화하는 것에 의해, 식(4)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(C)： 식(4)로 나타내어지는 화합물의 니트로기를 환원시켜, 식(5)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 얻는 공정,
공정(D)： 식(5)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염의 아미노기를 할로겐화하는 것에 의해, 식(6)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이고, X_L은 할로겐 원자이다.]
으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(E)： 식(6)으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,
R²는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기 또는 아랄킬기를 나타내고；
R³은, 염소 원자, 취소(臭素) 원자 또는 옥소(沃素) 원자를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(F)： 식(8)로 나타내어지는 화합물의 R²를 제거하는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(9)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물의 제조법.
이하의 공정(B)∼(F)：
공정(B)： 식(3)：

[식중,
L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
L²는, 할로겐 원자 또는 －OSO₂R⁴로 나타내어지는 기이고；
R⁴는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고(여기서, 당해 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.)；
R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]
으로 나타내어지는 화합물의 L²를 시아노화하는 것에 의해, 식(4)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(C)： 식(4)로 나타내어지는 화합물의 니트로기를 환원시켜, 식(5)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 얻는 공정,
공정(D)： 식(5)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염의 아미노기를 할로겐화하는 것에 의해, 식(6)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이고, X_L은 할로겐 원자이다.]
으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(E)： 식(6)으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,
R²는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기 또는 아랄킬기를 나타내고；
R³은, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(F)： 식(8)로 나타내어지는 화합물의 R²를 제거하는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(9)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물의 제조법.
이하의 공정(C)∼(F)：
공정(C)： 식(4)：

[식중,
L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물의 니트로기를 환원시켜, 식(5)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 얻는 공정,
공정(D)： 식(5)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염의 아미노기를 할로겐화하는 것에 의해, 식(6)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이고, X_L은 할로겐 원자이다.]
으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(E)： 식(6)으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,
R²는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기 또는 아랄킬기를 나타내고；
R³은, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(F)： 식(8)로 나타내어지는 화합물의 R²를 제거하는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(9)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물의 제조법.
이하의 공정(D)∼(F)：
공정(D)： 식(5)：

[식중,
L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염의 아미노기를 할로겐화하는 것에 의해, 식(6)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이고, X_L은 할로겐 원자이다.]
으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(E)： 식(6)으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,
R²는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기 또는 아랄킬기를 나타내고；
R³은, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(F)： 식(8)로 나타내어지는 화합물의 R²를 제거하는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(9)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물의 제조법.
이하의 공정(E)∼(F)：
공정(E)： 식(6)：

[식중,
L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타내고；
X_L은 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,
R²는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기 또는 아랄킬기를 나타내고；
R³은, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물을 반응시켜, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정,
공정(F)： 식(8)로 나타내어지는 화합물의 R²를 제거하는 공정
을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(9)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물의 제조법.
이하의 공정(A)： 식(1)：

[식중,
R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물과, 식(2)：

[식중,
L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
L²는, 할로겐 원자 또는 －OSO₂R⁴로 나타내어지는 기이고；
R⁴는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고(여기서, 당해 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.)；
LG는, 할로겐 원자 또는 －OSO₂R⁵로 나타내어지는 기이고；
R⁵는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다(여기서, 당해 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.).]
로 나타내어지는 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(3)：

[식중, L¹, L^2, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
으로 나타내어지는 화합물의 제조법.
이하의 공정(B)： 식(3)：

[식중,
L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
L²는, 할로겐 원자 또는 －OSO₂R⁴로 나타내어지는 기이고；
R⁴는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고(여기서, 당해 아릴기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.)；
R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]
으로 나타내어지는 화합물의 L²를 시아노화하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(4)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물의 제조법.
이하의 공정(C)： 식(4)：

[식중,
L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물의 니트로기를 환원하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(5)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염의 제조법.
이하의 공정(D)： 식(5)：

[식중,
L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염의 아미노기를 할로겐화하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(6)：

[식중, L¹, R¹ 및 W는 상기와 동의이고, X_L은 할로겐 원자이다.]
으로 나타내어지는 화합물의 제조법.
이하의 공정(E)： 식(6)：

[식중,
L¹은, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로저급 알콕시기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
R¹은, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 시아노기 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고；
W는, 질소 원자 또는 메틴기를 나타내고；
X_L은 할로겐 원자이다.]
으로 나타내어지는 화합물과, 식(7)：

[식중,
R²는, 저급 알킬기, 할로저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기 또는 아랄킬기를 나타내고；
R³은, 염소 원자, 취소 원자 또는 옥소 원자를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 식(8)：

[식중, L¹, R¹, R² 및 W는 상기와 동의이다.]
로 나타내어지는 화합물의 제조법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 저급 알킬기인, 제조법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
L¹이 저급 알킬기인, 제조법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
W가 질소 원자인, 제조법.
제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
공정(A)에서 사용하는 염기가, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘인, 제조법.
제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
공정(A－2)： 식(3)으로 나타내어지는 화합물을, 테트라히드로푸란과 메탄올과의 조합인 재결정화 용매를 이용해서, 재결정화하는 공정을 더 포함하는, 제조법.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정(B)에서 사용하는 시아노화제가, 시안화 아연인, 제조법.
제 16 항에 있어서,
공정(B)에 있어서, 팔라듐 촉매, 또는, 팔라듐 촉매와 포스핀 배위자와의 조합을 이용하는, 제조법.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정(B)에서 사용하는 시아노화제가, 시안화 구리인, 제조법.
제 18 항에 있어서,
공정(B)에 있어서, 프롤린을 더 첨가하는, 제조법.
제 1 항 내지 제 5 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
식(7)로 나타내어지는 화합물의 R²가, 저급 알킬기인, 제조법.
제 20 항에 있어서,
식(7)로 나타내어지는 화합물이, 브로모디플루오로초산 메틸 또는 브로모디플루오로초산 에틸인, 제조법.
제 1 항 내지 제 5 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정(E)에 있어서의 반응 용매가, 디메틸 설폭사이드, 또는, 디메틸 설폭사이드와 테트라히드로푸란과의 혼합 용매인, 제조법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
식(8)로 나타내어지는 화합물의 R²가 메틸기 이외의 기인 경우에, 공정(F) 전에, 상기 R²를 에스테르 교환에 의해 메틸기로 하는 공정을 포함하는, 제조법.
하기의 (a)∼(g)：
(a) 1－(2－요오드－6－메틸벤질)－3－메틸－6－니트로－1H－인다졸；
(b) 3－메틸－2－[(3－메틸－6－니트로－1H－인다졸－1－일)메틸]벤조니트릴；
(c) 2－[(6－아미노－3－메틸－1H－인다졸－1－일)메틸]－3－메틸벤조니트릴；
(d) 2－[(6－아미노－3－메틸－1H－인다졸－1－일)메틸]－3－메틸벤조니트릴 염산염；
(e) 2－[(6－요오드－3－메틸－1H－인다졸－1－일)메틸]－3－메틸벤조니트릴；
(f)[1－(2－시아노－6－메틸벤질)－3－메틸－1H－인다졸－6－일]디플루오로초산 메틸； 또는
(g)[1－(2－시아노－6－메틸벤질)－3－메틸－1H－인다졸－6－일]디플루오로초산 에틸
의 화합물.