KR20190086662A

KR20190086662A - 카르글룸산을 함유하는 약제학적 비경구 제형

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Publication number: KR20190086662A
Application number: KR1020197011016A
Authority: KR
Inventors: 파비오 베르라티; 세르지오 메네곤; 피에르루이지 파리나; 디에고 프로브베디니; 마르코 바르시엘리; 알베르토 마테이
Original assignee: 레코다티인더스트리아치미카이파마슈티카에스.피.에이.
Priority date: 2016-11-22
Filing date: 2017-11-20
Publication date: 2019-07-23
Anticipated expiration: 2037-11-20
Also published as: RS61184B1; KR102459213B1; EP3323410A1; CA3040018A1; LT3544584T; AU2017364135A2; EA039003B1; PT3544584T; JP2019535736A; IL266755B; MX387019B; SI3544584T1; US11103474B2; CO2019003876A2; MX2019005775A; US20190282526A1; HUE052207T2; AU2017364135B2; BR112019009848A2; HRP20201696T1

Abstract

본 발명은 카르글룸산 및 25℃에서 5.5 내지 9.0의 pK_a를 갖는 완충제를 함유하는 비경구 투여에 적합한 약제학적 제형에 관한 것으로, 일 양태에 따르면, 상기 완충제는 7.5 내지 8.5의 pK_a, 바람직하게는 약 8.07의 pK_a를 가질 수 있으며 예컨대 트로메타몰이 있다. 상기 제형은 또한 적어도 하나의 벌킹제, 예컨대 만니톨을 함유할 수 있다. 본 발명은 또한 카르글룸산, 25℃에서 5.5 내지 9.0, 바람직하게는 7.5 내지 8.5의 pK_a를 갖는 완충제 및 임의의 벌킹제를 함유하는 수용액을 동결-건조시켜 동결-건조된 분말을 수득함으로써 동결건조된 멸균 제형을 제조하는 방법을 포함한다.

Description

카르글룸산을 함유하는 약제학적 비경구 제형

본 발명은 카르글룸산 및 25℃에서 5.5 내지 9.0의 pK_a를 갖는 완충제를 함유하는 비경구 투여에 적합한 약제학적 제형에 관한 것으로; 일 양태에 따르면, 상기 완충제는 7.5 내지 8.5의 pK_a, 바람직하게는 약 8.07의 pK_a를 가질 수 있으며, 예컨대 트로메타몰이 있다. 상기 제형은 또한 적어도 하나의 벌킹제, 예컨대 만니톨을 함유할 수 있다. 본 발명은 또한 카르글룸산, 25℃에서 5.5 내지 9.0, 바람직하게는 7.5 내지 8.5의 pK_a를 갖는 완충제, 및 임의의 벌킹제를 함유하는 수용액을 동결-건조(freeze-drying)시켜 동결-건조된 분말을 수득함으로써 동결건조된 멸균 제형을 제조하는 방법을 포함한다.

화학식이 아래에 보고된 카르글룸산은 고암모니아혈증(암모니아의 혈중 농도)의 치료에 사용되는 유효 성분(active principle)이다.

이는 EU에서 Carbaglu®라는 상표로 정제 형태로 판매되고 있으며, 일반적으로 입원 환자들 또는 삼킬 수 없는 환자들의 경우 물에 분산시켜 즉시 섭취하거나 비위관(nasogastric tube)을 통해 주사기를 통해 빠르게 밀어넣음으로써 투여해야 한다.

카르글룸산은 고도로 흡습성이며 약간의 불안정성 문제를 겪는다. 예를 들어, 개봉하지 않은 Carbaglu® 용기는 단단히 밀폐해서 2 내지 8℃에서 저장해야 한다. 첫 번째 개봉 후에, 용기는 냉장 온도 이상 30℃ 이하의 온도에서 저장해야하며; 또한, 임의의 미사용 정제는 첫 번째 개봉으로부터 1개월 후에는 폐기해야 한다.

직접 압축에 의한 카르글룸산을 함유하는 정제의 제조 방법이 EP2777696 및 CN105056246에 개시되어 있다.

일단 용해된 카르글룸산의 장기 불안정성으로 인해, 요즘은 응급처치 목적으로 사용될 수 있는 카르글룸산을 함유하는 시판중인 즉시 사용 가능한 정맥내 또는 게다가 주사 가능한 살균 제형은 없다.

본 발명의 목적은 Carbaglu®보다 카르글룸산 함량이 높고 개선된 용해 프로필 및 개선된 안정성을 가지며 일단 물로 재구성되면 예를 들어, 특히 신속한 치료 효과가 필요한 경우 주입 및/또는 주사에 의해 정맥내 투여될 수 있는 새로운 고체 약제학적 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 유효 성분 자체의 안정성에 영향을 미치지 않는 상기 약제학적 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 2-8℃에서 저장할 때 수득된 멸균 투여 형태를 안정화시킬 수 있는 상기 약제학적 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 ≤ 25℃에서 저장할 때 수득된 멸균 투여 형태를 안정화시킬 수 있는 상기 약제학적 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

기술적 문제는 하기 논의된 바와 같이 동결-건조(freeze-drying) 공정을 통해 수득된 약제학적 제형에 의해 해결되었다.

동결건조(lyophilisation)로도 알려진 동결-건조(freeze-drying)는 전형적으로 부패하기 쉬운 또는 불안정한 유효 성분을 투여 형태로 제형화하는데 사용되는 탈수 공정이다. 동결-건조는 유효 성분의 물 혼합물을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 동결시킨 다음, 주변 압력을 감소시켜 동결된 물이 고체 상에서 기체 상으로 직접 승화되도록 작업한다.

효과적이고 산업적으로 적용 가능한 동결-건조 공정을 허용하기 위해, 동결 될 물 혼합물도 화학적으로 그리고 물리적으로 안정해야하며, 가능하게는, 투명한 물 용액이어야 한다(결정화 또는 침전을 피해야 한다). 정맥내 투여 가능한 제형 또한 투명한 멸균 수계 용액이어야 한다.

본 출원인은 HCl 0.5 M, NaOH 0.5 M 또는 포스페이트 및 덱스트로스 완충액의 사용을 포함하는 고농도의 카르글룸산의 투명한 용액을 수득하기 위한 가장 적절한 조건을 찾기 위해 여러 시험을 수행하였지만; 그러한 시도는 실패하였는데, 이는 투명하고 안정한 카르글룸산 용액을 성취할 수 없었기 때문이다.

그럼에도 불구하고, 첨부된 실험 섹션으로부터 알 수 있듯이, 25℃에서 7.5 내지 9.0의 pK_a를 갖는 완충제인 트로메타민(TRIS로도 공지됨)은 놀랍게도 높은 카르글룸산 농도에서도 우수한 결과를 제공한다. 또한 제조 가능성 및 제품 안정성면에서 우수한 결과는 또한 놀랍게도 벌킹제로서 만니톨을 사용하여 얻어졌다.

따라서, 본 발명의 주제는 카르글룸산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체 및 25℃에서 5.5 내지 9.0의 pK_a, 바람직하게는 25℃에서 7.5 내지 8.5의 pK_a, 보다 바람직하게는 약 8.07의 pK_a를 갖는 완충제, 예컨대 트로메타몰을 함유하는 약제학적 제형으로 나타내어진다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 제형은 또한 적어도 하나의 벌킹제, 예컨대 만니톨을 함유할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 기타 벌킹제는 락토오스, 트레알로스, 글리신, 덱스트란, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 소르비톨, 이노시톨이다.

본 발명에 따른 약제학적 제형은 또한 상기 완충제 및 상기 벌킹제 이외에 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다.

추가의 양태에 따르면, 카르글룸산:트로메타몰 몰 비는 1:1 내지 1:2.5, 바람직하게는 약 1:2이다.

추가의 양태에 따르면, 카르글룸산과 벌킹제, 예컨대 만니톨 간의 중량 비는 25:32 내지 25:50, 바람직하게는 약 25:40이다.

추가의 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 제형은 사용 전에 물에서 재구성되어야 하는 분말일 수 있다.

또 다른 양태에 따르면, 각각의 투여 형태는 400 내지 600 mg의 카르글룸산, 바람직하게는 약 500 mg의 카르글룸산을 함유할 수 있으며; 소아 인구에 속하는 환자가 사용하도록 의도된 투여 형태의 경우, 각각의 투여 형태는 25 내지 200 mg의 카르글룸산, 바람직하게는 약 50 mg의 카르글룸산을 함유할 수 있다.

추가의 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 제형은 수용액, 즉 상기 언급된 동결건조된 생성물을 제공하기 위해 동결-건조될 혼합물 또는 일단 물로 재구성되면 정맥내 투여될 용액일 수 있으며; 그러한 수용액은 바람직하게는 2% 중량/용적 초과, 바람직하게는 2.5% 중량/용적 이상의 카르글룸산 농도를 갖는다.

본 발명의 최선의 양태에 따르면, 제형은 카르글룸산, 트로메탄올 및 만니톨을 함유하며, 카르글룸산:트로메타몰 몰 비는 1:1 내지 1:2.5, 바람직하게는 약 1:2이며, 카르글룸산:만니톨 중량 비는 25:32 내지 25:50, 바람직하게는 약 25:40이다.

본 발명의 주제는 또한 카르글룸산, 25℃에서 7.5 내지 9.0의 pK_a를 갖는 완충제(예컨대, 트로메타몰) 및 벌킹제(예컨대, 만니톨)를 함유하는 수용액을 동결-건조시켜 동결-건조된 분말을 수득함을 포함하는, 분말의 제조 방법으로 나타내어 진다.

이어서, 본 발명의 추가의 주제는 본 발명의 약제학적 제형을 이러한 치료를 필요로 하는 인간에게 투여함을 포함하는 고암모니아혈증을 치료하는 방법으로 나타내어 진다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어들, 표기법들 및 기타 과학 전문용어들은 본 개시내용과 관련된 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에서, 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 용어들은 명료성 및/또는 용이한 참조를 위해 본원에서 정의되며; 따라서, 본원의 이러한 정의를 포함하는 것이 당업계에서 일반적으로 이해되는 것 이상의 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.

특히, 본원에서 용어 "생리학적으로 허용되는 부형제"는 그 자체의 임의의 약리학적 효과가 없고 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때 불리한 반응을 일으키지 않는 물질을 지칭한다. 생리학적으로 허용되는 부형제는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌(Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009, 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.

본원에서 용어 "약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체"는 염화되거나 유도체화된 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하고 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때 이상 반응을 일으키지 않는 이들 염 또는 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 염일 수 있다; 약제학적으로 허용되는 염의 예는 카보네이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 황산수소, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 트리플루오로아세테이트, 2-나프탈렌설포네이트, 및 파라-톨루엔설포네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염에 관한 추가의 정보는 문헌[참조: Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, 본원에 참조로 포함됨]에서 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유도체는 에스테르 및 에테르를 포함한다.

본원에서 용어 "벌킹제"는 그의 유용성 또는 기능성을 그대로 유지하면서 약제학적 제형의 용적 또는 중량을 증가시키는 생리학적으로 허용되는 부형제를 지칭한다.

본원에서 용어 "완충제"는 또 다른 산 또는 염기의 첨가 후에 선택된 값에 가까운 수용액의 산도(pH)를 유지하는데 사용되는 약산 또는 염기를 지칭한다.

본원에서 용어 "IV"는 정맥내 주사 또는 정맥내로 주사 가능한 것을 의미한다.

본원에서 용어 "ICH 조건"은 이미 시판중인 제품 또는 ICH(the International Council on Harmonisation) 가이드라인에 명시된 새로운 마케팅 허가(MA)의 제출을 위한 의약품 저장의 열습도측정 조건을 지칭한다.

본원에서 용어 "대략적으로" 및 "약"은 측정시 발생할 수 있는 실험 오차의 범위를 지칭한다.

용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)"은 제한없는 용어(즉, "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미함)로 해석되어야 하며, "본질적으로 구성된다", "본질적으로 구성되는", "구성되다" 또는 "로 구성되는"의 용어에 대해서도 지지를 제공하는 것으로 간주되어야 한다.

용어 "본질적으로 구성된다", "본질적으로 구성되는"은 반-제한적 용어(semi-closed term)로 해석되어야 하며, 이는 본 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치는 다른 성분은 포함되지 않음을 의미한다(따라서 임의의 부형제가 포함될 수 있음).

용어 "로 구성된다", "로 구성되는"은 제한적 용어(closed term)로 해석되어야 한다.

본문에서 용어 "소아 인구"는 출생에서부터 18세까지 인구의 해당 부분을 지칭한다.

실험 섹션

예비 용해도 시험

예비 용해도 시험은 NaOH(0.5 M) 또는 포스페이트로 pH 5.0에서 5.7로 완충 된 카르글룸산 용액을 사용하여 수행하였고; 시험은 용액이 안정하지 않고 물 중 카르글룸산 용액에 존재하지 않는 알려지지 않은 분해 생성물(HPLC-질량 분광법에서 검출된 159 [M+H]⁺에서 분자 이온을 가짐)을 제공하기 때문에 성공적이지 못했다.

HCl 0.5 M 중 카르글룸산 용액은 또한, 허용된 한도 이상의 농도에서 2개의 알려진 불순물이 검출되었으므로 24시간 까지 안정하지 못했다.

HCl, NaOH 또는 포스페이트를 사용한 예비 시험이 실패한 후, 두 가지 다른 접근법을 고려하여 주입을 위한 카르글룸산의 동결-건조된 생성물(500 mg/바이알), 즉:

ㆍ 완충제로서 트로메타몰을 함유하는 희석제로 재구성될 카르글룸산 및 벌킹제를 함유하는 동결-건조된 제형;

ㆍ 카르글룸산, 트로메타몰 및 벌킹제를 함유하는 동결-건조된 제형을 발생시켰다.

초기 용해도 시험은 어떤 제조 및 제형 접근법이 보다 적합할 수 있는지 이해하기 위해 설정되었다.

a. 수용액 중 카르글룸산

2.5 g의 카르글룸산을 물에 용해시켜 100 ml의 용액을 제조하였다. 백색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 투명한 용액을 얻지 않고 30분 동안 교반하였다. 용액을 약 45℃로 가열하였다. pH = 1.9에서 완전한 용액을 수득하였다.

트로메타몰을 갖는 수용액 중의 카르글룸산

5 g의 트로메타몰을 물에 용해시켜 100 ml의 용액을 제조하고; 이어서, 2.5 g의 카르글룸산을 첨가하였다. 투명한 용액이 실온에서 즉시 얻어지며, 이때 pH는8.2였다.

제형 둘 다는 RT, 5℃ 및 -20℃에서 24 시간 저장한 후에 관찰되었다. 결과는 표 1에 요약되어 있다.

제형	실온	5℃	-20℃*
수용액 중 카르글룸산	투명한 용액	결정성 침전물	분말 침전물
트로메타몰을 갖는 수용액 중 카르글룸산	투명한 용액	투명한 용액	투명한 용액

* = 해동 후

이러한 결과는 25℃에서 7.5 내지 9.0의 pK_a를 갖는 트로메타몰과 같은 완충제의 존재가 투명하고 안정한 동결건조 용액을 얻는 데 필수적이라는 것을 입증했다.

벌킹제 선택

제1 동결건조 시험은 벌킹제를 선택하기 위해 수행되었다. 벌킹제로서 만니톨 및 락토오스를 함유하는 위약 용액의 실험실-규모 배치(2000 ml)를 제조하였다. 20 ml 바이알을 준비하고 각 제형에 대해 동결건조시켰다. 제형의 질적-양적 조성은 표 2에 보고되어 있다.

성분	만니톨 위약용 제형
	1 ml	1 바이알 (20 ml)
만니톨	40 mg	800 mg
트로메타몰	32 mg	640 mg
HCl 37%	pH = 8로의 조정을 위해
주사용수	1 ml가 되도록 충분한 양	20 ml가 되도록 충분한 양

성분	락토스 위약용 제형
락토스	40 mg	800 mg
트로메타몰	32 mg	640 mg
HCl 37%	pH = 8로의 조정을 위해
주사용수	1 ml가 되도록 충분한 양	20 ml가 되도록 충분한 양

동결건조 사이클의 말미에서 만니톨 제형의 외관은 백색의 매우 컴팩트한 케이크를 생성하였고; 상기 락토스 제형의 외관은 진한 황색의 용융된 케이크였다. 따라서, 만니톨은 카르글룸산 제형 발생에 바람직한 벌킹제로서 선택되었다.

pH와 삼투압에 대한 벌크 용액 제형 스크리닝

용액 제조의 말미에 pH와 삼투압을 측정하기 위해 카르글룸산(API) 및 트로메타몰(TRIS) 몰 비와 벌킹제 농도가 상이한 제형을 제조했다. 제형의 질적-양적 조성은 표 3에 보고되어 있다.

[표 3]

제형은 정맥내 주사가 가능해야 하기 때문에, pH 목표는 6.5 - 7.5의 범위에 있어야 하는 반면, 케이크가 주사용수로 재구성될 때 삼투압은 0.290 - 0.600 Osm/Kg의 범위에 있어야 한다. 이들의 삼투압과 pH 관점에서, 제형 A, F, L 및 N을 동결건조 시험을 위해 선택하였다. 동결건조 시험의 결과는 표 4에 요약되어 있다.

제형	API:TRIS 몰 비	벌킹제 (g/100 ml)	pH	벌크 용액 밀도 (g/mL)	케이크 외관
A	1:2	4%	6.70	1.031	백색의 컴팩트함
F	1:2	2%	6.47	1.024	부분적으로 붕괴됨
L	1:2.1	1%	6.99	1.021	붕괴됨
N	1:2.1	-	7.08	1.017	붕괴됨
위약	-	4%	10.88	-	백색의 컴팩트함

제형 A는 원하는 특성을 갖는 케이크를 제공하였다. 이 제형을 20 ml 및 25 ml의 주사용수로 재구성하여 삼투압을 체크하여, 20 ml로 재구성한 제형의 경우 0.569 osml/kg의 값을 얻었고 25 ml로 재구성한 제형의 경우 0.444 osml/kg의 값을 얻었다.

각 제형에 대해 지금까지 얻은 결과를 고려하여, 제형 A(API:트로메타몰 몰비 1:2 및 용액 중 4%에서 벌킹제로서의 만니톨을 가짐)가 발생을 위해 선택되었다.

벌킹제의 경미한 감소에 의해 삼투압 값을 감소시키는 것이 가능한지를 체크하기 위해 추가의 시험을 수행하였지만, 케이크 외관은 부분적으로 용융된 것으로 보여 만족스럽지 못했다.

동결 건조 공정의 길이를 최적화하고 감소시키기 위해 재구성 용액 중에 트로메타몰의 잔류량을 첨가함으로써 동일한 비의 API/부형제를 유지하면서 제형 C(API/트로메타몰 1:1, 만니톨 4 %)라는 추가의 시험을 수행하였다.

제형 A와 제형 C를 제조하기 위해 적용되는 공정 파라미터 및 조건은 "방법"섹션에 나열되어 있다.

제형 A 및 제형 C를 24시간 및 72시간 후에 60℃에서 응력 조건하에 HPLC 안정성 시험에 추가로 적용하였고; HPLC 방법은 "방법" 섹션에 기술된다. 표 5에 요약되어 있는 HPLC 시험 결과는, 제형 A가 제형 C보다 안정하고 불순물의 비율이 낮다는 것을 보여주었다.

시험		제형 A			제형 C
		T0	24h	72h	T0	24h	72h
검정 (mg/바이알)		495.5	486.8	482.6	504.7	493.3	467.5
검정 % 공칭		99.1	97.4	96.5	100.9	98.7	93.5
수분 함량 %*		2.8	1.6	n.a.	0.6	0.6	n.a.
불순물/ 관련된 물질	RRT	면적% *RF	면적% *RF	면적% *RF	면적% *RF	면적% *RF	면적% *RF
글루탐산	0.45-0.47	ND	ND	0.34	ND	ND	0.10
IMP 1	1.95-1.93	0.01	0.08	0.26	0.10	0.89	2.31
IMP 2	2.24-2.21	0.00	0.02	0.08	0.01	0.06	0.17
IMP 5	2.30-2.33	0.02	0.00	0.00	0.02	0.00	0.00

* 칼 피셔 전량계(Karl Fischer coulometer), 모델 684 KF(Metrohm) 또는 등가물

범례:

ㆍ RRT = 상대 체류 시간 : 주요 피크(카르글룸산)의 용출 시간과 비교한 최고 용출 시간.

ㆍ RF = 응답 계수(불순물의 양을 정확하게 정량화하기 위해 적용되는 계수)

ㆍ ND = 검출되지 않음(HPLC 방법의 검출 한계 이하의 피크)

수행된 발생 활성의 결과에 근거하여, 제형 A가 가장 적절한 것으로 간주되었으며 이어서 추가 발생을 위해 선택되었다.

상기 보고된 바와 같이, 동결 건조 사이클 최적화 동안에, 상이한 트로메타몰:API 몰 비를 시도하여 공정 속도를 높이고 고체 상태 성질도 최적화했다. 카르글룸산:트로메타몰 1:1 비와 1:2 비는 둘 다 공정 측면에서 우수한 제조 가능성을 나타냈다. 그럼에도 불구하고, 상기 기재된 더욱 가속화된 안정성 연구는 1:1 몰비에 비해 1:2 비를 갖는 제형이 개선된 안정성 프로파일을 갖는다는 것을 나타낸다. 놀랍게도, 카르글룸산의 흡습 특성으로 인해, 1:2 제형의 수분 함량이 1:1 제형에서 검출된 것보다 높지만, 화학적 안정성은 1:2 비를 사용하는 것이 더 좋다. 따라서, 증가된 트로메타몰의 양은 공정 완료 후에 여전히 잔류하는 자유 수에 의해 유발된 분해로부터 API를 보호하는 것으로 보인다.

안정성 연구(ICH 조건 하에 기술적 배치):

발생 작업의 완료 후에, 선택된 제형 A의 장기(상업적) 안정성에 대한 데이터를 모으기 위해 ICH 조건 하에 안정성 연구도 수행하였다. 2 내지 8℃에서 저장한 500 mg의 카르글룸산을 함유하는 동결건조된 제형 A의 바이알로 12개월까지 얻은 결과는 표 6에 요약되어 있다.

동결건조된 의약품
시험	결과
시험	T0	1개월	2개월	3개월	6개월	9개월		12개월
외관	동결-건조된, 백색, 컴팩트 케이크	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음		변하지 않음
검정 mg/바이알	504.7	500.4	504.1	496.6	498.2	510.1		503.1
검정 %	100.9	100.1	100.8	99.3	99.6	102.0		100.6
관련된 물질 % (1)(2)
특정 관련된 물질
글루탐산 RRT0.47	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND
IMP 6 RRT 1.20	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND
IMP 1 RRT 1.93	<0.10 (0.011)	<0.10 (0.013)	<0.10 (0.008)	<0.10 (0.005)	<0.10 (0.005)	<0.10 (0.006)	<0.10 (0.007)
IMP 2 RRT 2.21	<0.10 (0.003)	<0.10 (0.004)	<0.10 (0.004)	<0.10 (0.002)	<0.10 (0.001)	<0.10 (0.001)	<0.10 (0.001)
IMP 5a RRT 2.34	<0.10 (0.015)	<0.10 (0.015)	<0.10 (0.023)	<0.10 (0.019)	<0.10 (0.019)	<0.10 (0.022)	<0.10 (0.020)
IMP 5b RRT 2.77	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND

각각의 다른 개별 관련된 물질	ND	ND	ND	ND	ND	ND
총 관련된 물질	<0.10	<0.10	<0.10	<0.10	<0.10	<0.10	<0.10
수분 함량	1.4 %	1.5 %	1.3%	1.4%	1.4%	1.3%	1.5%
멸균 주사용수에서 재구성된 용액
시험	결과
시험	T0 (3)	1개월 (3)	2개월 (3)	3개월 (4)	6개월 (4)	9개월 (4)	12개월 (4)
재구성 시간	1분	1분	1분	1분	1분	1분	1분
재구성된 용액의 외관	투명한 용액, 보이는 입자들은 없음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 음	변하지 않음
재구성된 용액의 pH	6.3	6.3	6.3	6.4	6.3	6.3	6.3

주의 (1)　: 결과 <0.10% (LOQ)는 정보만을 위해 괄호로 보고된다.

주의 (2)　: 총 관련된 물질 %는 보고 가능한(≥0.10%) 특정 및 불특정의 불순물의 합이다.

주의 (3)　: 재구성 용적은 20 ml이다.

주의 (4)　: 재구성 용적은 25 ml이다.

25℃/60% RH에서 저장한 500 mg의 카르글룸산을 함유하는 동결건조된 제형 A의 바이알로 12개월까지 얻은 결과는 표 7에 요약되어 있다.

동결건조된 의약품
시험	결과
시험	T0	1개월	2개월	3개월	6개월	9개월	12개월
외관	동결 건조된, 백색, 컴팩트 케이크	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음
검정 mg/바이알	504.7	495.8	508.3	498.5	499.1	509.1	503.0
검정 %	100.9	99.2	101.7	99.7	99.8	101.8	100.6
관련된 물질 % (1)(2)
특정 관련된 물질
글루탐산 RRT 0.47	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND
IMP 6 RRT 1.20	ND	ND	ND	ND	ND	ND	ND
IMP 1 RRT 1.93	<0.10 (0.011)	<0.10 (0.012)	<0.10 (0.029)	<0.10 (0.017)	<0.10 (0.030)	<0.10 (0.050)	<0.10 (0.055)
IMP 2 RRT 2.21	<0.10 (0.003)	<0.10 (0.004)	<0.10 (0.011)	<0.10 (0.005)	<0.10 (0.007)	<0.10 (0.011)	<0.10 (0.015)
IMP 5a RRT 2.34	<0.10 (0.015)	<0.10 (0.022)	<0.10 (0.021)	<0.10 (0.021)	<0.10 (0.021)	<0.10 (0.019)	<0.10 (0.021)
IMP 5b RRT 2.77	ND	ND	ND	ND	ND	ND	<0.10 (0.012)
각각의 다른 개별 관련된 물질
UNK RRT 0.63	ND	ND	ND	ND	<0.10 (0.050)	<0.10 (0.046)	<0.10 (0.051)
UNK RRT 0.87	ND	ND	ND	ND	<0.10 (0.044)	<0.10 (0.059)	<0.10 (0.050)
UNK RRT 1.15	ND	ND	ND	ND	<0.10 (0.032)	<0.10 (0.050)	<0.10 (0.082)
총 관련된 물질	<0.10	<0.10	<0.10	<0.10	<0.10	<0.10	<0.10
수분 함량	1.4 %	1.4 %	1.3%	1.3%	1.3%	1.4%	1.3%
멸균 주사용수에서 재구성된 용액
시험	결과
시험	T0 *(3)*	1개월 *(3)*	2개월 *(3)*	3개월 *(4)*	6개월 *(4)*	6개월 *(4)*	12개월 *(4)*
재구성 시간	1분	1분	1분	1분	1분	1분	1분
재구성된 용액의 외관	투명한 용액으로, 보이는 입자들은 없음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음	변하지 않음
재구성된 용액의 pH	6.3	6.3	6.3	6.3	6.3	6.3	6.3

주의 (3)　: 재구성 용적은 20 ml이다.

주의 (4)　: 재구성 용적은 25 ml이다.

지금까지 얻은 모든 화학적 및 물리적 결과는 2-8℃ 및 25℃ 저장 조건 둘 다에서 상업 목적을 위해 요구되는 사양과 완전히 일치한다.

방법

제조 방법:

제형 A 및 제형 C 둘 다의 제조에 적용된 동결 건조 사이클을 아래에 기술한다.

배치 크기: 2 리터 배치

벌크 용액을 20 ml 충전 용적으로 31/39 바이알의 한 트레이에 채웠다. 한 트레이에 만니톨 용액을 채워 동결 건조기에 완전히 넣고 생성물을 표 8에 기술된 동결건조 사이클에 따라 동결건조시켰다.

동결건조 사이클	선반(shelves) T 설정 포인트 (℃)	설정 시간 (시간:분)	실제 시간 (시간:분)
동결 (선반 냉각)	-42℃	01:00	03:00
동결 (선반 고정)	-42℃	06:00	06:00
어닐링 (선반 가열)	-5℃	01:20	01:00
어닐링 (선반 고정)	-5℃	04:00	04:00
동결 (선반 냉각)	-40℃	00:35	02:00
동결 (선반 고정)	-40℃	02:00	03:00
1차 건조 (선반 가열)	-10℃	05:00	05:00
1차 건조 (선반 고정)	-10℃	48:00	55:00*
2차 건조 (선반 가열)	+35℃	03:45	04:00
2차 건조 (선반 고정)	+35℃	10:00	10:00
2차 건조 (선반 가열)	+45℃	00:10	01:00
2차 건조 (선반 고정)	+45℃	10:00	10:00
2차 건조 (선반 냉각)	+25℃	00:20	01:00
2차 건조 (선반 고정)	+25℃	24:00**	15:00
챔버 압력: 200 μbar
부분 진공 하에 정지시킴: 700 mbar	-		-
총 사이클 지속시간			121

(*) = 생성물이 2차 건조를 개시하기 위해 설정 T ℃ = -23℃에 도달하는데 필요한 시간

(**) = 작업 시간 동안 동결 건조기를 언로딩하기 위해 조정 가능한 시간(최소 2시간)

사이클의 말미에, 바이알을 동결-건조기 챔버 내의 부분 질소(700 mbar) 하에 정지시키고 플립-오프 캡으로 밀봉하였다.

HPLC 방법:

재료 및 시약

ㆍ 카르글룸산 참조 표준물

ㆍ 탈이온수, Milli Q 등급 또는 등가물

ㆍ 메탄올, HPLC 등급

ㆍ KH₂PO₄, ACS 시약

ㆍ H₃PO₄ 85%, ACS 시약

장비

ㆍ UV-VIS 검출기, 냉각된 오토 샘플러, 탈기 시스템 및 컬럼 오븐이 장착된 HPLC 시스템 Agilent 1100 시리즈 또는 등가물

ㆍ 수집 데이터 시스템

ㆍ HPLC 컬럼 Develosil 5 μm, RPAQUEOUS-AR C30, 250 x 4.6 mm 또는 등가물

ㆍ 전치-컬럼 Gemini C18 또는 등가물

ㆍ 0.001 mg까지 정확한 잔량

ㆍ 고정밀 실험실 유리제품

크로마토그래피 조건

컬럼 온도: 25℃

이동상 A: H₃PO₄ 85%당 KH₂PO₄ 50 mM pH 2.0

이동상 B: CH₃OH

유속: 1.0 ml/분

주입 용적: 50 μl

오토샘플러 온도: 5℃

검출 파장: 215 nm에서 UV

용출 모드: 표 9에 보고된 구배

시간 (분)	이동상 A%	이동상 B%
0	100	0
8	100	0
14	90	10
28	90	10
30	100	0
40	100	0

구동 시간 40분

이들 조건 하에 카르글룸산의 체류 시간(Rt)은 약 6.6분이다. 이동상 조성 및 유속의 약간의 변화는 적합한 용출 시간을 제공하고 SST의 요건을 충족시키기 위해 수행될 수 있다.

Claims

카르글룸산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체 및 25℃에서 5.5 내지 9.0의 pK_a, 바람직하게는 25℃에서 7.5 내지 8.5의 pK_a, 보다 바람직하게는 약 8.07의 pK_a를 갖는 완충제를 함유하는 약제학적 제형.
제1항에 있어서,
상기 완충제가 트로메타몰임을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
제2항에 있어서,
상기 카르글룸산:트로메타몰 몰 비가 1:1 내지 1:2.5, 바람직하게는 약 1:2임을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 벌킹제를 추가로 함유하는, 약제학적 제형.
제4항에 있어서, 상기 벌킹제가 만니톨임을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 카르글룸산:벌킹제 중량 비 또는 상기 카르글룸산:만니톨 중량 비가 25:32 내지 25:50, 바람직하게는 약 25:40임을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 카르글룸산:트로메타몰 몰 비가 1:1 내지 1:2.5, 바람직하게는 약 1:2이고, 상기 카르글룸산:만니톨 중량 비가 25:32 내지 25:50, 바람직하게는 약 25:40임을 특징으로 하는, 카르글룸산, 트로메탄올 및 만니톨을 함유하는, 약제학적 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
분말인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
수용액인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
제9항에 있어서,
2% w/v 초과, 바람직하게는 2.5% w/v 이상인 카르글룸산 농도를 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
제9항에 따른 용액을 동결-건조(freeze-drying)시키는 단계를 포함하여, 제8항에 따른 약제학적 제형을 제조하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 고암모니아혈증의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 제형.
제13항에 있어서, 400 내지 600 mg의 카르글룸산, 바람직하게는 약 500 mg을 함유하며 성인 환자에게 투여됨을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
제13항에 있어서,
25 내지 200 mg의 카르글룸산, 바람직하게는 50 mg을 함유하며 소아 인구에 속하는 환자에게 투여됨을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
비경구로, 바람직하게는 주사에 의해 투여됨을 특징으로 하는, 약제학적 제형.