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KR20190039969A - 암 치료법을 위한 rna - Google Patents

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KR20190039969A
KR20190039969A KR1020197006203A KR20197006203A KR20190039969A KR 20190039969 A KR20190039969 A KR 20190039969A KR 1020197006203 A KR1020197006203 A KR 1020197006203A KR 20197006203 A KR20197006203 A KR 20197006203A KR 20190039969 A KR20190039969 A KR 20190039969A
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KR
South Korea
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variant
fragment
isrna
seq
peptide
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020197006203A
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English (en)
Inventor
마리올라 포틴-믈레크제크
알렉산드라 코발치크
레지나 하이덴라이히
울리케 그나드-보그트
우테 클린크하르트
카트야 피들러
Original Assignee
큐어백 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 질병, 특히 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 RNA, 특히 면역자극성 RNA (isRNA), 코딩 RNA 또는 이들의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물, 및 키트를 제공한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기 RNA(들)의 의학적 용도 및 상기 RNA(들)을 포함하는 조성물을 포함한다.

Description

암 치료법을 위한 RNA
본 발명은 질병, 특히 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 RNA, 특히 면역자극성 RNA (isRNA), 코딩 RNA 또는 이의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 RNA를 포함하는 약학적 조성물, 및 키트를 제공한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기 RNA의 의학적 용도 및 상기 RNA를 포함하는 조성물을 포함한다.
악성 종양으로도 알려진 암 질병은 신체의 다른 부위로 침투 또는 확산될 가능성이 있는 비정상적 세포 성장을 포함하는 질병 그룹이다. 2012년에, 약 1,410만 건의 암이 전세계적으로 발생하였다(흑색종 이외의 피부암은 불포함).
암의 표준 치료에는 화학요법, 방사선 및 수술, 또는 면역요법을 포함하며, 이러한 치료들은 개별적으로 또는 조합하여 적용된다. 백신 접종, 적응 세포 면역요법, 면역 체크포인트 차단 또는 다른 면역자극제 또는 면역조절제를 통해 면역계를 자극하는 것에 집중하는 암 면역요법은 항 종양 반응을 유도한다.
일부 접근 방법은 암 또는 다른 종양 질병의 치료를 위해 유전자 치료법 및 유전자 백신접종을 사용한다. 유전자 치료법 및 유전자 백신접종은 환자의 세포 또는 조직으로 핵산의 도입을 기초로 하는 분자적 약물 방법이다. 이후 도입된 핵산에 의해 부호화된 정보는 유기체 내에서 가공되어, 즉 핵산에 의해 부호화된 치료 펩타이드 또는 단백질의 발현 또는 항원의 발현을 초래한다.
유전자 치료법 및 유전자 백신접종을 포함하는 통상적인 유전자 치료 방법은 세포 내로 원하는 유전 정보를 전달하기 위해 DNA 분자를 이용하는 것을 기초로 한다. 세포 내로 DNA를 도입하기 위해, 칼슘 포스페이트 형질전환(transfection), 폴리브렌(polybrene) 형질전환, 원형질체 융합, 전기천공법, 미세주입법 및 리포펙션(lipofection)과 같은 다양한 방법들이 개발되었다. DNA 바이러스는 매우 높은 형질전환 속도를 달성하는 DNA 비히클(vehicle)로 사용될 수 있다. DNA의 사용은 예를 들어 재조합에 의해 DNA가 숙주 세포의 유전체의 손상되지 않은 유전자에 삽입되는 위험을 수반한다. 이러한 경우 영향을 받은 유전자는 변이 및 불활성화될 수 있거나 잘못된 정보를 제공할 수 있다. DNA를 약제로 사용하는 다른 위험은 환자에게 병원성(pathogenic) 항-약물 항체(항-DNA 항체)를 유도하여 자가면역 역효과를 초래할 수 있다.
유전자 요법제 또는 유전자 백신으로서 RNA의 용도는 실질적으로 안전하며, 왜냐하면 RNA는 유전체에 통합되어서 항-약물 항체의 원하지 않는 병원성을 유도하는 위험을 포함하지 않기 때문이다.
따라서 RNA 발현 시스템은 비록 오랫 동안 가정된 것이지만 유전자 치료법 및 유전자 백신접종에서 DNA 발현 시스템에 비해 상당한 이점을 가지며, 일반적으로 mRNA 또는 RNA의 불안정성은 RNA 발현 시스템에 기초한 의학적 방법에 심각한 문제가 될 수 있다.
RNA의 불안정성은 특히 RNA 분해 효소에 기인한다(리보뉴클레아제-RNases). 또한 RNA를 불안정화시키는 추가적인 많은 과정이 있으며, RNA 및 단백질 사이의 상호작용이 종종 결정적인 역할을 수행하는 것으로 나타났다. RNA의 안정성을 증가시키기 위한 몇가지 방법이 제안되어, 유전자 치료법 제제 또는 RNA 백신으로 이를 사용할 수 있게 되었다.
엑스 비보(ex vivo)에서 RNA 안정성에 관하여, 유럽특허출원 EP 1 083 232 A1은 RNA가 양이온성 펩타이드 또는 단백질과 복합체를 형성하여, RNA, 특히 mRNA를 세포 및 유기체로 도입하는 방법을 개시한다.
mRNA의 적용은 암의 치료 및/또는 예방에 대해 알려져 있다. 예를 들어 국제특허출원 WO 03/051401 A2는 수성 용매 및 바람직하게 사이토카인 예를 들어 GM-CSF와 조합하여, 종양으로부터 항원을 부호화하는 적어도 하나의 영역을 함유하는, 적어도 하나의 mRNA를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 상기 약학적 조성물은 암의 치료법 및/또는 예방에 사용되는 것으로 제안된다.
국제특허출원 WO 2006/008154 A1은 종양 질병에 대한 백신접종을 위한 mRNA 혼합물을 개시하며, 상기 mRNA의 적어도 하나의 형태는 적어도 하나의 종양 항원-코딩 영역을 포함한다. 적어도 하나의 다른 mRNA는 면역원성 단백질 코딩 영역의 적어도 하나의 형태를 포함한다. 그럼에도 불구하고 암 또는 종양 질병의 효과적인 치료가 여전히 필요하다. 따라서 종양 조직 및 암 세포가 특이적으로 파괴되는 종양 질병의 효과적인 치료를 위한 접근 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
이러한 목적은 본 발명의 청구 범위의 대상에 의해 해결된다. 특히, 본 발명의 근본적인 목적은 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA, 코딩 RNA 또는 이의 조합에 의해 해결된다. 본 발명의 추가적 양태에 따르면, 상기 목적은 약학 조성물, 키트 또는 부품의 키트(kit of parts)에 의해, 및 종양 또는 암 질병의 치료 방법에 의해 해결된다.
명확성 및 가독성을 위해 하기 정의가 제공된다. 이들 정의에 언급된 임의의 기술적 특징은 본 발명의 각각 및 모든 실시예에서 볼 수 있다. 추가적인 정의 및 설명은 이들 실시예의 맥락에서 구체적으로 제공될 수 있다.
면역 시스템: 면역 시스템은 감염으로부터 유기체를 보호할 수 있다. 만약 병원체가 유기체의 물리적 장벽을 뚫고 나와 이러한 유기체에 침입한다면, 선천적 면역 시스템은 즉시, 단 비특이적인 반응을 제공한다. 만약 병원체가 선천적 반응을 회피한다면, 척추동물은 제2 방어층, 적응 면역 시스템을 갖는다. 여기에 면역 시스템은 병원체에 대한 이의 인식을 증가시키기 위해 감염 동안 이의 반응을 조정한다. 병원체의 감염에 추가적으로 이러한 반응은 또한 신체의 악성 종양 세포에 대해 지정될 수 있다. 증가된 반응은 이후 면역학적 기억의 형태로 병원체 또는 종양 세포가 제거된 다음에도 유지되며, 적응 면역 시스템을 보다 빠르게 시작하고 이러한 병원체를 맞닥뜨릴때 마다 보다 강하게 공격하도록 허용한다. 이에 따르면, 면역 시스템은 선천적 및 적응 면역 시스템을 포함한다. 이들 두 파트의 각각은 소위 체액성 및 세포성 구성요소를 포함한다.
면역 반응: 면역 반응은 전형적으로 종양으로부터 유도된 항원과 함께, 항원에 대한 적응 면역 시스템의 특이적 반응(소위 특이적 또는 적응 면역 반응) 또는 선천적 면역 시스템의 비특이적 반응(소위 비특이적 또는 선천적 면역 반응)일 수 있다.
적응 면역 시스템: 적응 면역 시스템은 매우 전문화된 전신 세포로 구성되며, 병원체 성장을 제거 또는 예방하는 과정이다. 적응 면역 반응은 특정 병원체를 인식 및 기억(면역성(immunity)을 생성)하는 능력을 갖는 척추동물 면역 시스템을 제공하며, 병원체가 발생할 때마다 보다 강력한 공격을 수행한다. 상기 계는 체세포 돌연변이(체세포 돌연변이의 빈도가 증가하는 과정), 및 V(D)J 재조합(항원 수용체 유전자 분절의 비가역적 유전자 재조합) 때문에 매우 적응력이 있다. 이러한 메커니즘은 적은 수의 유전자가 엄청난 수의 다른 항원 수용체를 생성할 수 있게 하여, 이후 각 개별 림프구에서 독특하게 발현된다. 유전자 재배열은 각 세포의 DNA에 비가역적 변화를 일으키기 때문에, 수명이 긴 특이적 면역에 대해 핵심(key)인 기억 B 세포 및 기억 T 세포를 포함하는, 그 세포의 자손(progeny)(후손(offspring)) 모두는 이후 동일한 수용체 특이성을 코딩하는 유전자를 상속할 것이다. 면역 네트워크 이론은 적응 면역 시스템이 어떻게 작동하는지에 대한 이론으로, T 세포, B 세포 및 T 세포 및 B 세포에 의해 만들어진 가변 영역을 갖는 분자의 수용체의 가변 영역 사이의 상호 작용에 기초한다.
적응 면역 반응: 적응 면역 반응은 전형적으로 항원-특이적으로 이해된다. 항원 특이성은 특정 항원, 병원체 또는 병원체에 감염된 세포에 맞춰진 반응의 발생을 허용한다. 이러한 맞춤 반응을 가질 수 있는 능력은 “기억 세포”에 의해 체내에서 유지된다. 병원체가 한번 이상 몸에 감염되면, 이들 특정한 기억 세포가 신속하게 이를 제거하는데 사용된다. 이러한 맥락에서, 적응 면역 반응의 첫번째 단계는 항원 제시 세포에 의한 항원 특이적 면역 반응을 유도할 수 있는 나이브(naive) 항원-특이적 T 세포 또는 다른 면역 세포의 활성화이다. 나이브(naive) T 세포는 지속적으로 통과함을 통해, 이는 림프구 조직 및 기관에서 발생한다. 항원 제시 세포로 제공될 수 있는 세포 유형은 그 중에서도(inter alia) 수지상 세포, 대식세포, 및 B 세포이다. 이들 세포 각각은 면역 반응을 유도하는 독특한 기능을 갖는다. 수지상 세포는 식균 작용 및 매크로피노시토시스(macropinocytosis)에 의해 항원을 흡수하고, 예를 들어 성숙한 돌기 세포로 분화하는 국소 림프성 조직으로 이동하는 외래 항원과 접촉함으로써 자극된다. 대식세포는 박테리아와 같은 미립자 항원을 섭취하며 MHC 분자를 발현시키기 위해 감염 인자 또는 다른 적절한 자극에 의해 유도된다. 수용체를 통해 용해성 단백질 항원을 결합 및 내재화(internalize)시키는 B 세포의 독특한 능력은 또한 T 세포를 유도하는데 중요할 수 있다. MHC 분자에 항원의 제시는 T 세포의 활성화를 유도하여, 이들의 증식 및 무장한(armed) 주효(effector) T 세포로 분화를 유도한다. 주효 T 세포의 가장 중요한 기능은 CD8+ 세포독성 T 세포에 의해 감염된 세포를 사멸, 및 함께 세포 조절된 면역성을 구성하는 Th1 세포에 의한 대식세포의 활성화, 및 항체의 다른 종류(classes)를 생성하기 위한 Th2 및 Th1 세포 모두에 의한 B 세포의 활성화이며, 이에 따라 체액성 면역 반응을 일으킨다. T 세포는 직접 항원을 인식 및 결합하지 않는 이들의 T 세포 수용체에 의해 항원을 인식하지만, 대신 예를 들어 다른 세포의 표면 상 MHC 분자에 결합하는 병원체 유래된 단백질 항원의 짧은 펩타이드 절편을 인식한다.
세포 면역력/세포 면역 반응: 세포 면역력은 전형적으로 대식세포의 활성화, 자연 살생 세포(NK), 항원-특이적 세포독성 T-림프구, 및 항원에 반응하여 다양한 사이토카인의 방출과 관련된다. 보다 일반적인 방법으로, 세포 면역력은 항체와 관련되지 않으나, 면역 시스템의 세포 활성화와 관련된다. 세포 면역 반응은 예를 들어 바이러스 감염된 세포, 세포 내 박테리아가 있는 세포, 및 종양 항원을 제시하는 암세포와 같이, 이들의 표면에 항원의 에피토프를 제시하는 체세포 내 세포자멸을 유도할 수 있는 항원 특이적 세포독성 T 림프구를 활성화; 병원체를 파괴할 수 있는 대식세포 및 자연 살생 세포를 활성화; 및 적응 면역 반응 및 선천적 면역 반응에 포함된 다른 세포의 기능에 영향을 주는 다양한 사이토카인을 분비하는 세포의 자극을 특징으로 한다.
체액성 면역력/ 체액성 면역 반응: 체액성 면역력은 전형적으로 항체 생산 및 이에 동반될 수 있는 부수 과정을 의미한다. 체액성 면역 반응은 전형적으로 예를 들어 Th2 활성화 및 사이토카인 생산, 종자(germinal) 중심 형성 및 동형(isotype) 스위칭, 친화도 성숙 및 기억 세포 발생을 특징으로 할 수 있다. 체액성 면역은 또한 전형적으로 병원체 및 독소 중화, 고전적 보체 활성화, 및 식균 작용 및 병원체 제거의 옵소닌 촉진을 포함하는 항체의 주효 기능을 의미할 수 있다.
선천적 면역 시스템: 선천적 면역 시스템, 또한 비특이적 면역 시스템으로 알려진 것은 비특이적 조건에서 다른 유기체에 의한 감염으로부터 숙주를 방어하는 세포 및 메커니즘을 포함한다. 이는 선천적 시스템의 세포의 세포가 일반적인 방법으로 병원체를 인식 및 반응하지만, 적응 면역 시스템과는 다르게, 숙주에 오래 지속되거나 또는 방어적 면역을 부여하지 않는 것을 의미한다. 선천적 면역 시스템은 예를 들어 병원체 관련 분자 패턴(PAMP) 수용체, 예를 들어 Toll-유사 수용체(TLRs)의 리간드 또는 리포폴리사카라이드, TNF-알파, CD40 리간드, 또는 사이토카인, 모노카인, 림포카인, 인터루킨 또는 케모카인, 면역자극성 핵산, 면역자극성 RNA(isRNA), CpG-DNA, 항박테리아제, 또는 항-바이러스제와 같은 다른 보조 물질에 의해 활성화될 수 있다. 전형적으로 선천적 면역시스템의 반응은 사이토카인으로 불리는 특수한 화학 조절자를 포함하는, 화학적 인자의 생산을 통해, 감염의 부위에 면역 세포를 모으는 것(recruiting); 보체 연쇄(cascade)의 활성화; 특수한 백혈구 세포에 의해 기관, 조직, 혈액 및 림프 내에 존재하는 외래 물질의 선별 및 제거; 항원 제시와 같은 알려진 과정을 통한 적응 면역 시스템의 활성화; 및/또는 감염성 제제에 물리적 및 화학적 장벽으로 행동을 포함한다.
어쥬번트 (adjuvant)/ 어쥬번트 구성요소(component): 넓은 의미의 어쥬번트 또는 어쥬번트 구성요소는 전형적으로 약물 또는 백신과 같은 다른 제제의 효과를 변형, 예를 들어 강화할 수 있는 (예를 들어 약학적 또는 면역학적) 제제 또는 조성물이다. 통상적으로 상기 용어는 본 발명의 맥락에서 면역원 및/또는 다른 약학적으로 활성인 화합물에 대한 담체 또는 보조 물질로서 작용하는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 이는 넓은 의미로 해석되고 문제(question)의 어쥬번트에 포함되거나 또는 공동 투여되는 항원의 면역원성을 증가시킬 수 있는 광범위한 물질을 의미한다. 본 발명의 맥락에서 어쥬번트는 바람직하게 본 발명의 활성제의 특이적 면역원성 효과를 증진시킬 것이다. 전형적으로, “어쥬번트” 또는 “어쥬번트 구성요소”는 동일한 의미를 가지며 상호간에 사용될 수 있다. 어쥬번트는 예를 들어 면역 보강제(potentiators), 항원 전달 시스템 또는 이들의 조합으로 나누어질 수 있다. 용어 “어쥬번트”는 전형적으로 스스로 면역성을 부여하는 제제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 어쥬번트는 예를 들어 면역 시스템에 항원의 제시를 촉진 또는 비특이적 선천적 면역 반응의 유도를 통해 항원 특이적 면역 반응을 증진시켜 비특이적으로 면역 시스템을 돕는다. 게다가, 어쥬번트는 바람직하게 예를 들어 지배적인 Th2-기초의 항원 특이적 반응을 보다 많은 Th1-기초의 항원 특이적 반응으로 또는 역으로 이동시킴으로써 항원 특이적 면역 반응을 조절한다. 따라서, 어쥬번트는 바람직하게 사이토카인 발현/분비, 항원 제시, 면역 반응의 유형 등을 조절할 수 있다.
면역 자극(Immunostimulatory)/면역 자극성(immunostimulating) RNA: 본 발명의 맥락에서 면역 자극/면역 자극성 RNA(isRNA)는 전형적으로 선천적 면역 반응을 스스로 유도할 수 있는 RNA일 수 있다. 이는 일반적으로 오픈 리딩 프레임을 포함하지 않으며, 따라서 펩타이드-항원 또는 면역원을 제공하지 않으나, 예를 들어 특정한 종류의 Toll-유사-수용체(TLR) 또는 다른 적절한 수용체에 결합함으로써 선천적 면역 반응을 유도한다. 따라서 면역 자극/면역 자극성 RNA는 바람직하게 논-코딩 RNA이다. 그러나, 물론 오픈 리딩 프레임을 갖고 펩타이드/단백질을 부호화(예를 들어 항원 기능)하는 mRNA도 선천적 면역 반응을 유도할 수 있다.
항원: 용어 “항원”은 전형적으로 면역 시스템에 의해 인식될 수 있으며 예를 들어 적응 면역 반응의 일부로서 항체 또는 항원 특이적 T 세포의 형성에 의해 항원 특이적 면역 반응을 촉발할 수 있는 물질을 의미한다. 항원은 단백질 또는 펩타이드일 수 있다. 이러한 맥락에서, 적응 면역 반응의 첫단계는 항원 제시 세포에 의한 나이브 항원-특이적 T 세포의 활성화이다. 이는 나이브 T 세포가 지속적으로 통과함으로써 림프 조직 및 기관에서 발생한다. 항원 제시 세포로 작용할 수 있는 세가지 세포 유형은 수지상 세포, 대식세포, 및 B 세포이다. 이들 세포 각각은 면역 반응을 유도하는 독특한 기능을 갖는다. 조직 수지상 세포는 식균 작용 및 매크로피노시토시스에 의해 항원을 섭취하며 감염에 의해 자극되어 국소 림프구 조직으로 이동하여, 성숙한 수지상 세포로 분화한다. 대식세포는 박테리아와 같은 미립자 항원을 섭취하고 MHC 클래스 II 분자를 발현시키기 위해 감염성 제제(agents)에 의해 유도된다. 이들의 수용체를 통해 용해성 단백질 항원에 결합 및 내재화하는 B세포의 독특한 능력은 T 세포를 유도하는데 중요할 수 있다. MHC 분자 상에 항원을 제시함으로써 이들의 증식 및 무장 주효 T 세포로 분화를 유도하는 T 세포의 활성화를 유도한다. 주효 T 세포의 가장 중요한 기능은 CD8+ 세포독성 T 세포에 의한 감염된 세포의 사멸 및 세포 조절된 면역성을 함께 구성하는 Th1 세포에 의한 대식세포의 활성화, 및 다른 종류의 항체를 생산하는 Th2 및 Th1 세포 모두에 의한 B 세포의 활성화이며, 이에 따라 체액성 면역 반응을 일으킨다. T 세포는 항원을 직접적으로 인식 및 결합하지 않으나, 대신 예를 들어 다른 세포의 표면 상 MHC 분자에 결합하는 병원체의 단백질 항원의 짧은 펩타이드 절편을 인식하는, 이들 T 세포 수용체를 통해 항원을 인식한다.
T 세포는 다른 주효 기능을 갖는 두가지 주요 부류로 나뉜다. 두가지 부류는 세포 표면 단백질 CD4 및 CD8의 발현에 의해 구분된다. 이들 두가지 유형의 T 세포는 그들이 인식하는 MHC 분자의 종류가 상이하다. 그들의 구조 및 신체의 조직에 발현 패턴이 다른 두가지 종류의 MHC 분자 - MHC 클래스 I 및 MHC 클래스 II 분자 -가 있다. CD4+ T 세포는 MHC 클래스 II 분자에 결합하며 CD8+ T 세포는 MHC 클래스 I 분자에 결합한다. MHC 클래스 I 및 MHC 클래스 II 분자는 그들을 인식하는 T 세포의 상이한 주효 기능을 반영하는 세포들 가운데 명확한 분포를 갖는다. MHC 클래스 I 분자는 그들이 특이적으로 인식하는 임의의 세포를 사멸시키도록 전문화된 세포독성 T 세포로 분화되는, 예를 들어 병원균으로부터, 일반적인 바이러스, CD8+ T 세포까지 시토졸 및 핵 기원의 펩타이드를 나타낸다. 구성적(constitutive) 발현 수준은 세포 유형마다 다르지만, 거의 모든 세포는 MHC 클래스 I 분자를 발현한다. 그러나 바이러스로부터 병원성 펩타이드가 MHC 클래스 I 분자에 의해 제시될 뿐만 아니라, 종양 항원과 같은 자가 항원이 이들에 의해 제시된다. MHC 클래스 I 분자는 시토졸 내 분해된 단백질로부터 펩타이드에 결합하며 소포체로 이동한다. 감염된 세포의 표면에서 MHC 클래스 I:펩타이드 복합체를 인식하는 CD8+ T 세포는 외래 펩타이드를 제시하는 임의의 세포를 사멸시키고 이에 따라 바이러스 및 다른 시토졸 병원체로 감염된 세포의 몸체를 제거하는데 특화된다. MHC 클래스 II 분자를 인식하는 CD4+ T 세포(CD4+ 헬퍼 T 세포)의 주요 기능은 면역 시스템의 다른 주요 세포를 활성화시키는 것이다. 따라서 MHC 클래스 II 분자는 일반적으로 B 림프구, 수지상 세포, 및 대식세포, 면역 반응에 참여하는 세포에서 발견되나, 다른 조직 세포에서는 발견되지 않는다. 대식세포는 예를 들어 그들이 보유한 소낭내(intravesicular) 병원체를 사멸시키도록 활성화되며, B 세포는 외부 분자에 대한 면역글로불린을 분비한다. MHC 클래스 II 분자는 소포체 내의 펩타이드에 결합하는 것이 방지되고 이에 따라 MHC 클래스 II 분자는 엔도솜에서 분해되는 단백질로부터 펩타이드를 결합시킨다. 이들은 마크로파지의 소낭 시스템에 들어간 병원균, 미성숙 수지상 세포 또는 B 세포의 면역글로불린 수용체에 의해 내재화된 항원으로부터 펩타이드를 포획할 수 있다. 대식세포 및 수지상 세포 소낭 내에 많은 양으로 축적된 병원체는 Th1 세포의 분화를 촉진하는 반면, 세포 외 항원은 Th2 세포의 생산을 자극하는 경향이 있다. Th1 세포는 대식세포의 살균 특성을 활성화시키고 B 세포가 식세포에 의한 소화를 위해 세포 외 병원체를 옵소닌화(opsonising)에 매우 효과적인 IgG 항체를 생성하도록 유도하는 반면, Th2 세포는 나이브 B 세포를 활성화시켜 IgM을 분비함으로써 체액성 반응을 시작하고, IgA 및 IgE(마우스 및 인간)뿐만 아니라 IgG1 및 IgG3(마우스) 및 IgG2 및 IgG4(인간)과 같은 약한 옵소닌화 항체의 생산을 유도한다.
에피토프 (소위 “항원 결정기 ”): T 세포 에피토프는 바람직하게 약 6개 내지 약 20개 또는 그 이상의 아미노산 길이를 갖는 절편, 예를 들어 바람직하게 약 8개 내지 약 10개, 예를 들어 8, 9 또는 10개(또는 11개, 또는 12개 아미노산까지)의 길이를 갖는, MHC 클래스 I 분자에 의해 가공 및 제시된 절편, 또는 예를 들어 바람직하게 약 13개 또는 그 이상의 아미노산, 예를 들어 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상 아미노산의 길이를 갖는, MHC 클래스 II 분자에 의해 가공 및 제시된 절편을 포함할 수 있으며, 상기 이들 절편은 아미노산 서열의 임의의 일부로부터 선택될 수 있다. 이들 절편은 전형적으로 펩타이드 절편 및 MHC 분자를 이루는 복합체의 형태로 T 세포에 의해 인식된다. B 세포 에피토프는 전형적으로 (나이브) 단백질 또는 펩타이드 항원의 바깥 표면에 위치한 절편이다.
백신: 백신은 전형적으로 바람직하게 질병을 유발시키는 제제로부터 유래된 항원성 물질로부터 유도된 화합물을 포함하는 조성물로 이해되며, 상기 화합물은 하나 또는 몇몇 질병에 대한 면역력을 제공한다. 본 발명의 맥락에서, "백신"이라는 용어는 바람직하게 또한 질병을 유발시키는 제제로부터 항원성 물질로부터 유래되지 않은 (합성/인공) 화합물을 의미할 수 있으며, 상기 화합물은 하나 또는 몇몇 질병에 대한 면역력을 제공하는데 사용된다. 예를 들어, 본 발명에서 사용된 "백신"이라는 용어는 활성 성분으로서 (인공) 핵산 분자, 펩타이드 또는 단백질 (바람직하게 질병을 유발시키는 제제로부터 유래된 항원성 물질로부터 유래되지 않은)과 같은 (합성/인공) 화합물을 포함하는 조성물을 의미할 수 있으며, 상기 화합물은 면역 반응, 바람직하게 선천적 면역 반응을 유도한다. 이러한 맥락에서, 백신은 활성 성분으로 바람직하게 어쥬번트 및/또는 면역 조절제로 활동하는 (합성/인공) 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 맥락에서, "면역 조절자"라는 용어는 예를 들어 특정한 면역 세포에서 신호전달 경로에 특이적인 개입을 통해 면역 반응을 증진 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 본 발명의 의미 내에서, 백신은 따라서 면역 반응, 예를 들어 종양 (세포)에 대한 면역 반응을 제공하기 위해, 신체의 적응 및/또는 선천적 면역 시스템을 자극할 수 있다.
항원-제공 mRNA: 항원-제공 mRNA는 전형적으로 그 mRNA와 함께 제공된 세포 또는 유기체에 의해 번역될 수 있는 적어도 하나의 오픈 리딩 프레임을 갖는 mRNA일 수 있다. 이러한 번역의 생산물은 항원, 바람직하게 면역원으로 활동할 수 있는 펩타이드 또는 단백질이다. 또한 상기 생산물은 하나 이상의 면역원으로 구성된 융합 단백질, 예를 들어 둘 이상의 에피토프, 펩타이드 또는 단백질로 이루어진 융합 단백질일 수 있으며, 상기 에피토프, 펩타이드 또는 단백질은 링커 서열을 통해 연결될 수 있다.
바이 -/ 멀티시스트로닉 (Bi-/multicistronic) mRNA: 바이-/멀티시스트로닉 mRNA는 전형적으로 둘(바이시스트로닉) 또는 그 이상(멀티시스트로닉) 코딩 서열(cds)(또한 보통 오픈 리딩 프레임(ORF)으로 언급)을 가질 수 있다. 이러한 맥락에서 코딩 서열/오픈 리딩 프레임은 펩타이드 또는 단백질로 번역될 수 있는 몇몇 뉴클레오티드 트리플렛(코돈)의 서열이다. 이러한 mRNA의 번역은 둘(바이시스트로닉) 또는 그 이상(멀티시스트로닉) 뚜렷한 번역 산물(제공된 코딩 서열/ORF는 동일하지 않음)을 생산한다. 진핵생물 내 발현을 위해 이러한 mRNA는 예를 들어 내부 리보좀 도입 부위(IRES) 서열을 포함할 수 있다.
5'-캡(CAP)-구조: 5'-CAP은 전형적으로 변형된 뉴클레오티드(CAP 유사체(analogue)), 특히 mRNA 분자의 5' 말단에 첨가된 구아닌 뉴클레오티드이다. 바람직하게, 5'-CAP는 5'-5'-트리포스페이트 연결을 사용하여 첨가된다(또한 m7GpppN으로 명명됨). 5'-CAP 구조의 추가적 예시는 글리세릴, 역전된(inverted) 디옥시 비염기(abasic) 잔기(모이어티(moiety)), 4',5' 메틸렌 뉴클레오티드, 1-(베타-D-에리쓰로퓨라노실) 뉴클레오티드, 4'-티오 뉴클레오티드, 카르보시클릭 뉴클레오티드, 1,5-언하이드로헥시톨 뉴클레오티드, L-뉴클레오티드, 알파-뉴클레오티드, 변형된 염기 뉴클레오티드, 트레오-펜토퓨라노실 뉴클레오티드, 비고리(acyclic ) 3',4'-세코(seco) 뉴클레오티드, 비고리 3,4-디하이드록시부틸 뉴클레오티드, 비고리 3,5 디하이드록시펜틸 뉴클레오티드, 3'-3'-역전된 뉴클레오티드 모이어티, 3'-3'-역전된 무염기 모이어티, 3'-2'-역전된 뉴클레오티드 모이어티, 3'-2'-역전된 무염기 모이어티, 1,4-부탄디올 포스페이트, 3'-포스포라미데이트, 헥실포스페이트, 아미노헥실 포스페이트, 3'-포스페이트, 3'포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 또는 브릿징(bridging) 또는 비-브릿징 메틸포스포네이트 모이어티를 포함한다. 이들 변형된 5'-CAP 구조는 본 발명의 맥락에서 본 발명의 조성물의 mRNA 서열을 변형시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 추가적 변형된 5'-CAP 구조는 CAP1 (m7GpppN의 인접 뉴클레오티드의 리보스의 추가적 메틸화), CAP2 (m7GpppN의 두번째 뉴클레오티드 다운스트림의 리보스의 추가적 메틸화), CAP3 (m7GpppN의 세번째 뉴클레오티드 다운스트림의 리보스의 추가적 메틸화), CAP4 (m7GpppN의 네번째 뉴클레오티드 다운스트림의 리보스의 추가적 메틸화), ARCA(안티-역전(reverse) CAP 유사체), 변형된 ARCA (예를 들어 포스포티오에이트 변형된 ARCA), 이노신, N1-메틸-구아노신, 2'-플루오로-구아노신, 7-디아자-구아노신, 8-옥소-구아노신, 2-아미노-구아노신, LNA-구아노신, 및 2-아지도-구아노신이다.
본 발명의 맥락에서, 5' 캡 구조는 또한 화학적 RNA 합성 또는 캡 유사체를 이용한 RNA 인비트로(in vitro) 전사(공동-전사(co-transcriptional) 캡핑)로 형성될 수 있거나, 또는 캡 구조는 캡핑 효소(예를 들어 시판중인 캡핑 키트)를 사용하여 인비트로에서 형성될 수 있다.
캡 유사체(analogue): 캡 유사체는 RNA 분자의 5' 말단에 병합될 때 번역 또는 국소화(localization)를 촉진시키며, 및/또는 RNA 분자의 분해를 방지하는 캡 기능을 갖는 비-중합성 디-뉴클레오티드를 의미한다. 비-중합성은 캡 유사체가 5' 트리포스페이트를 갖지 않기 때문에 5' 말단에서만 결합되므로 주형-의존성 RNA 중합효소에 의해 3' 방향으로 연장될 수 없음을 의미한다.
캡 유사체는 m7GpppG, m7GpppA, m7GpppC; 비메틸화된 캡 유사체 (예를 들어, GpppG); 디메틸화된 캡 유사체 (예를 들어, m2,7GpppG), 트리메틸화된 캡 유사체 (예를 들어, m2,2,7GpppG), 디메틸화된 대칭적 캡 유사체 (예를 들어, m7Gpppm7G), 또는 안티 리버스(anti reverse) 캡 유사체 (예를 들어, ARCA; m7,2'OmeGpppG, m7,2'dGpppG, m7,3'OmeGpppG, m7,3'dGpppG 및 이들의 테트라포스페이트 유도체) (Stepinski et al., 2001. RNA 7(10):1486-95)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학 구조를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
추가적 캡 유사체는 이전에 개시되었다 (US 7,074,596, WO　2008/016473, WO 2008/157688, WO 2009/149253, WO 2011/015347, 및 WO　2013/059475). N7-(4-클로로페녹시에틸) 치환된 디뉴클레오티드 캡 유사체의 합성은 최근 (Kore et al. (2013) Bioorg. Med. Chem. 21(15): 4570-4)에 개시되었다.
단백질의 절편: 본 발명의 맥락에서 단백질 또는 펩타이드의 “절편”은 전형적으로 본래(네이티브(native)) 단백질의 아미노산 서열 (또는 이의 부호화된 핵산 분자)에 비해 N-말단 및/또는 C-말단에 끝이 절단된(truncated) 이의 아미노산 서열 (또는 이의 부호화된 핵산 분자)에 관하여, 본 발명에서 정의된 단백질 또는 펩타이드의 서열을 포함할 수 있다. 이러한 끝의 절단(truncation)은 따라서 아미노산 수준 또는 상응하는 핵산 수준에서 발생할 수 있다. 따라서 본 발명에 정의된 이러한 절편에 관하여 서열 상동성은 바람직하게 본 발명에 정의된 전체 단백질 또는 펩타이드 또는 이러한 단백질 또는 펩타이드의 전체 (코딩) 핵산 분자를 의미할 수 있다. 항원의 맥락에서 이러한 절편은 약 6개 내지 약 20개 또는 그 이상의 아미노산의 길이를 가질 수 있으며, 예를 들어 바람직하게 약 8개 내지 약 10개 아미노산, 예를 들어 8, 9, 또는 10개 (또는 6, 7, 11, 또는 12개 아미노산)의 길이를 갖는, MHC 클래스 I 분자에 의해 가공 및 제시되는 절편, 또는 바람직하게 약 13개 또는 그 이상의 아미노산, 예를 들어 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상의 아미노산의 길이를 갖는, MHC 클래스 II 분자에 의해 가공 및 제시되는 절편이며, 이들 절편은 아미노산 서열의 임의의 부분으로부터 선택될 수 있다. 이들 절편은 전형적으로 펩타이드 절편 및 MHC 분자를 이루는 복합체의 형태로 T 세포에 의해 인식되며, 즉 상기 절편은 전형적으로 이들의 나이브 형태로 인식되지 않는다. 단백질 또는 펩타이드의 절편 (예를 들어 항원의 맥락에서)은 이들 단백질 또는 펩타이드의 적어도 하나의 에피토프를 포함할 수 있다. 게다가 또한 세포외 도메인, 세포내 도메인 또는 막관통(transmembrane) 도메인과 같은 단백질의 도메인 및 단백질의 짧아진 또는 끝이 절단된 형태(versions)은 단백질의 절편을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 바람직하게, 단백질의 절편은 단백질의 기능적 절편을 포함하며, 이는 상기 절편이 이것이 유도된 전체 단백질과 동일한 효과 또는 기능을 수행하는 것을 의미한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 사용된 "절편"은 이것이 유래된 펩타이드 또는 단백질과 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하다.
단백질의 변이체 (variants): 본 발명의 맥락에서 정의된 단백질 또는 펩타이드의 “변이체”는 하나 이상의 치환, 삽입 및/또는 삭제된 아미노산(들)과 같이, 하나 이상의 변이(들)에서 본래 서열과 다른 아미노산 서열을 가지며 발생될 수 있다. 바람직하게, 이들 절편 및/또는 변이체는 전체 길이의 본래 단백질에 비해 동일한 생물학적 기능 또는 특정한 활성, 예를 들어 이의 특정한 항원성 특성을 갖는다. 본 발명의 맥락에서 정의된 단백질 또는 펩타이드의 “변이체”는 이들의 본래의 것에 비해 보존된 아미노산 치환(들), 즉 비-변이된 생리학적 서열을 포함할 수 있다. 이들 아미노산 서열뿐만 아니라 이들 코딩 뉴클레오티드 서열은 특히 본 발명에 정의된 변이체의 용어에 속한다. 동일한 종류로부터 유래된 서로 교환되는 아미노산에 치환은 보존적 치환이라고 불린다. 특히, 이들은 지방족 측쇄(side chains), 양전하 또는 음전하 측쇄, 측쇄에 방향족 기를 갖는 아미노산, 이의 측쇄가 수소 브릿지로 들어갈 수 있는, 예를 들어 하이드록실 기능을 갖는 측쇄 아미노산이다. 이는 예를 들어 극성 측쇄를 갖는 아미노산이 유사한 극성 측쇄를 갖는 다른 아미노산으로 교환되거나, 또는 예를 들어 소수성 측쇄를 특징으로 하는 아미노산이 유사한 소수성 측쇄를 갖는 다른 아미노산으로 치환(예를 들어 세린(트레오닌)이 트레오닌(세린) 또는 류신(이소류신)이 이소류신(류신))됨을 의미한다. 삽입 및 치환은 특히 삼차원 구조에 변형을 일으키지 않거나 또는 결합 영역에 영향을 주지 않는 서열 위치에서 가능하다. 삽입(들) 또는 결실(들)에 의한 삼차원 구조에 변화는 예를 들어 CD 스펙트럼(원평광 이색성 스펙트럼(circular dichroism spectra))을 사용하여 용이하게 측정될 수 있다(Urry, 1985, Absorption, Circular Dichroism and ORD of Polypeptides, in: Modern Physical Methods in Biochemistry, Neuberger et al. (ed.), Elsevier, Amsterdam).
단백질 또는 펩타이드의 “변이체”는 이러한 단백질 또는 펩타이드의 10, 20, 30, 50, 75 또는 100개 아미노산의 스트레치(stretch)에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 아미노산 상동성을 가질 수 있다. 그렇지 않으면, 보다 바람직하게, 본 발명에 사용된 "변이체"는 이것이 유래된 펩타이드 또는 단백질과 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하다.
게다가, 핵산 분자에 의해 부호화될 수 있는 본 발명에 정의된 단백질 또는 펩타이드의 변이체는 또한 부호화하는 핵산 서열의 뉴클레오티드가 단백질 또는 펩타이드의 각각의 아미노산 서열의 변화를 일으키지 않고 유전자 코드의 축퇴(degeneration)에 따라 교환된 이들 서열을 포함할 수 있으며, 즉 아미노산 서열 또는 적어도 이의 일부가 상기 의미 내 본래 서열과 다르지 않을 수 있다.
바람직하게, 단백질의 변이체는 단백질의 기능적 변이체를 포함하며, 이는 변이체가 이것이 유래된 단백질과 동일한 효과 또는 기능을 수행함을 의미한다.
서열의 상동성 (identity): 두 서열, 예를 들어 본 발명에 정의된 핵산 서열 또는 아미노산 서열, 바람직하게 본 발명에 정의된 폴리머 담체의 핵산 서열에 의해 부호화된 아미노산 서열 또는 아미노산 서열 그들 자체가 동일한 백분율을 결정하기 위해, 서열은 이후 서로 비교하기 위해 정렬될 수 있다. 따라서, 예를 들어 제1서열의 위치는 제2 서열의 상응하는 위치와 비교될 수 있다. 만약 제1서열 내 위치가 제2서열 내 위치에서의 경우와 같이, 동일한 구성요소(component)(잔기)에 의해 차지된다면, 상기 두 서열은 이 위치에서 동일하다. 만약 이러한 경우가 아니라면, 상기 서열들은 이 위치에서 상이하다. 만약 제1서열에 비해 제2서열에서 삽입이 발생한다면, 추가적 정렬을 위해 제1서열에 갭이 삽입될 수 있다. 만약 제1서열에 비해 제2서열에서 결실이 발생한다면, 추가적 정렬을 위해 제2 서열에 갭이 삽입될 수 있다. 두 서열이 동일한 백분율은 그 다음, 하나의 서열에서만 차지된 이들 위치를 포함하는 총 위치의 수로 나눈 동일한 위치의 개수의 함수이다. 두 서열이 동일한 백분율은 수학적 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직하게 사용될 수 있는 수학적 알고리즘의 예시는 Karlin et al. (1993), PNAS USA, 90:5873-5877 or Altschul et al. (1997), Nucleic Acids Res., 25:3389-3402의 알고리즘이나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 알고리즘은 BLAST 프로그램에 통합된다. 특정한 범위에 본 발명의 서열과 동일한 서열은 이러한 프로그램을 통해 식별될 수 있다.
모노시스트로닉 (Monocistronic) mRNA: 모노시스트로닉 mRNA는 전형적으로 오직 하나의 코딩 서열(오픈 리딩 프레임)을 포함하는 mRNA일 수 있다. 이러한 맥락에서 코딩 서열/오픈 리딩 프레임은 펩타이드 또는 단백질로 번역될 수 있는 몇몇 뉴클레오티드 트리플렛(triplets)(코돈)의 서열이다.
핵산: 용어 핵산은 임의의 DNA 또는 RNA 분자를 의미하며, 폴리뉴클레오티드와 동의어로 사용된다. 본 발명에서 특정한 단백질 및/또는 펩타이드를 부호화하는 핵산 또는 핵산 서열이 언급되는 경우, 상기 핵산 또는 핵산 서열은 각각 바람직하게 또한 적절한 숙주, 예를 들어 인간에서 이의 발현, 즉 특정한 단백질 또는 펩타이드를 부호화하는 핵산 서열의 전사 및/또는 번역을 허용하는 조절 서열을 포함한다.
펩타이드 : 펩타이드는 아미노산 모노머의 폴리머이다. 보통 모노머는 펩타이드 결합을 통해 연결된다. 용어 “펩타이드”는 아미노산의 폴리머 체인의 길이를 한정하지 않는다. 본 발명의 일부 실시예에서 펩타이드는 예를 들어 50개 미만의 모노머 단위를 포함할 수 있다. 보다 긴 펩타이드는 또한 폴리펩타이드로 불리며, 전형적으로 50 내지 600개 모노머 단위, 더욱 구체적으로 50 내지 300개 모노머 단위를 갖는다.
약학적으로 유효한 양: 본 발명의 맥락에서 약학적으로 유효한 양은 전형적으로 면역 반응을 유도 또는 원하는 치료 효과를 촉발시키기에 충분한 양으로 이해된다.
단백질: 단백질은 전형적으로 생물학적 기능을 촉진하는 3차원 형태로 접힌 하나 이상의 펩타이드 및/또는 폴리펩타이드로 이루어진다.
폴리 (C) 서열: 폴리(C) 서열은 전형적으로 시토신 뉴클레오티드의 긴 서열이며, 전형적으로 약 10 내지 약 200개 시토신 뉴클레오티드, 바람직하게 약 10 내지 약 100개 시토신 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 10 내지 약 70개 시토신 뉴클레오티드 또는 그 이상, 바람직하게 약 20 내지 약 50개, 또는 약 20 내지 약 30개 시토신 뉴클레오티드이다. 폴리(C) 서열은 바람직하게 핵산에 포함된 코딩 영역의 3'에 위치한다.
폴리 (A) 꼬리: “3'-폴리(A) 꼬리” 또는 “폴리(A) 서열”로 불리는 폴리(A) 꼬리는 전형적으로 mRNA의 3' 말단에 첨가된, 약 400개까지의 아데노신 뉴클레오티드, 예를 들어 약 25개 내지 약 400개, 바람직하게 약 50개 내지 약 400개, 더욱 바람직하게 약 50개 내지 약 300개, 더욱 더 바람직하게 약 50개 내지 약 250개, 가장 바람직하게 약 60개 내지 약 250개 아데노신 뉴클레오티드의 아데노신 뉴클레오티드의 긴 호모폴리머 서열이다. 본 발명의 맥락에서, mRNA의 폴리(A) 꼬리는 바람직하게 인비트로(in vitro) 전사에서 RNA에 의해 DNA 주형으로부터 유도된다. 그렇지 않으면, 폴리(A) 서열은 또한 DNA-조상(progenitor)로부터 필수적으로 전사되지 않고 통상의 화학적 합성 방법을 통해 인비트로에서 수득될 수 있다. 게다가, 폴리(A) 서열, 또는 폴리(A) 꼬리는 RNA의 효소 폴리아데닐화에 의해 발생될 수 있다.
안정화된 핵산: 안정화된 핵산은 전형적으로 인비보(in vivo) 분해(예를 들어 엑소(exo-) 또는 엔도(endo-)뉴클레아제에 의한 분해) 및/또는 엑스비보(ex vivo) 분해(예를 들어 백신 투여 전 제조 과정을 통해, 예를 들어 투여되는 백신 용액의 제조의 과정에)에 증가된 내성을 나타낸다. RNA의 안정성은 예를 들어 5'-캡-구조, 폴리(A) 꼬리, 또는 임의의 다른 UTR-변형을 제공함으로써 달성될 수 있다. 또한 이는 백본-변형 또는 핵산의 G/C 함량 또는 C-함량의 변화에 의해 달성될 수 있다. 다양한 다른 방법이 당업계에 공지되어 있으며 본 발명의 맥락에서 생각할 수 있다.
담체 (Carrier)/ 폴리머 담체 : 본 발명의 맥락에서 담체는 전형적으로 다른 화합물의 수송 및/또는 복합화(complexation)을 촉진시키는 화합물일 수 있다. 상기 담체는 상기 다른 화합물과 복합체를 형성할 수 있다. 폴리머 담체는 폴리머의 형태인 담체이다.
양이온성 구성요소(component): 용어 “양이온성 구성요소”는 전형적으로 전형적으로 약 1 내지 9의 pH 값, 바람직하게 9 이하(예를 들어 5 내지 9), 또는 8 이하(예를 들어 5 내지 8), 또는 7 이하(예를 들어 5 내지 7)의 pH 값, 가장 바람직하게 예를 들어 약 7.3 내지 7.4의 생리학적 pH 값으로 양전하로 하전된(양이온) 전하를 띤 분자를 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 양이온성 펩타이드, 단백질 또는 폴리머는 생리학적 조건 하, 특히 인비보에서 세포의 생리식염 조건 하에서 양전하를 띤다. 양이온성 펩타이드 또는 단백질은 바람직하게 많은 수의 양이온성 아미노산, 예를 들어 다른 아미노산 잔기에 비해 많은 수의 Arg, His, Lys 또는 Orn (특히 Asp 또는 Glu와 같은 음이온성 아미노산 잔기에 비해 많은 양이온성 아미노산)을 포함하거나, 또는 양이온성 아미노산 잔기에 의해 대부분 형성되는 블록(blocks)을 포함한다. “양이온성”이라는 정의는 또한 “다중양이온성(polycationic)” 구성요소를 의미할 수 있다.
비히클 (vehicle): 비히클은 전형적으로 개인에 약학적 조성물 또는 백신의 구성요소의 투여를 촉진하기 위한 약학적 조성물 또는 백신 내에서 사용될 수 있는, 제제, 예를 들어 담체이다.
3'- 비번역된 영역 (3'-UTR): 3'-UTR은 전형적으로 mRNA의 단백질 코딩 영역(즉 오픈 리딩 프레임) 및 폴리(A) 서열 사이에 위치한 mRNA의 일부이다. mRNA의 3'-UTR은 아미노산 서열로 번역되지 않는다. 3'-UTR 서열은 일반적으로 유전자 발현 과정 동안 각각의 mRNA로 전사되는 유전자에 의해 부호화된다. 유전체 서열은 선택적 인트론을 포함하는 조숙 mRNA로 먼저 전사된다. 조숙 mRNA는 이후 성숙 과정에서 성숙 mRNA로 추가적으로 가공된다. 이러한 성숙 과정은 5'-캡핑, 선택적 인트론으로 절제하기 위해 조숙 mRNA의 스플라이싱 및 조숙 mRNA의 3'-말단의 폴리아데닐화와 같은 3'-말단의 변형 및 선택적 엔도- 또는 엑소뉴클레아제 분해 등을 포함한다. 본 발명의 맥락에서, 3'-UTR은 단백질 코딩 영역의 정지 코돈에 3'에, 바람직하게 단백질 코딩 영역의 정지 코돈에 바로 옆(immediately) 3'에 위치하고, 폴리(A) 서열의 5'-쪽, 바람직하게 폴리(A) 서열에 5' 바로 옆 뉴클레오티드로 확장하는 성숙 mRNA의 서열에 상응한다. 용어 “상응하는”은 3'-UTR 서열이 3'-UTR 서열을 정의하기 위해 사용된 mRNA 서열과 같은 RNA 서열, 또는 이러한 RNA 서열에 상응하는 DNA 서열일 수 있음을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 “알부민 유전자의 3'-UTR”과 같은 “유전자의 3'-UTR”은 이러한 유전자로부터 유도된 성숙 mRNA, 즉 유전자의 전사 및 조숙 mRNA의 성숙을 통해 수득된 mRNA의 3'-UTR에 상응하는 서열이다. 용어 “유전자의 3'-UTR”은 3'-UTR의 DNA 서열 및 RNA 서열을 포함한다.
5'- 비번역된 영역 (5'-UTR): 5'-UTR은 전형적으로 메신저 RNA(mRNA)의 특정한 부분으로 이해된다. 이는 mRNA의 오픈 리딩 프레임의 5'에 위치한다. 전형적으로, 5'-UTR은 전사 시작 부위에서 시작하며 오픈 리딩 프레임의 시작 코돈의 하나의 뉴클레오티드 전에서 종결한다. 5'-UTR은 유전자 발현을 통제하기 위한 요소, 또한 조절 요소로 불리는 것을 포함할 수 있다. 이러한 조절 요소는 예를 들어 리보좀 결합 부위 또는 5'-말단 올리고피리미딘 트랙트(tract)일 수 있다. 5'-UTR은 예를 들어 5'-CAP의 첨가를 통해 전사후 변형될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 5'UTR은 5'-캡 및 시작 코돈 사이에 위치한 성숙 mRNA의 서열에 상응한다. 바람직하게, 5'-UTR은 3'에 위치한 뉴클레오티드에서 5'-캡까지, 바람직하게 3' 바로 옆에 위치한 뉴클레오티드에서 5'-캡까지, 단백질 코딩 영역의 시작 코돈에서 5' 위치한 뉴클레오티드까지, 바람직하게 단백질 코딩 영역의 시작 코돈에서 5' 바로 옆에 위치한 뉴클레오티드까지 확장하는 서열에 상응한다. 성숙 mRNA의 3' 바로 옆에서 5'-캡까지 위치한 뉴클레오티드는 전형적으로 전사 시작 부위에 상응한다. 용어 “상응하는”은 5'-UTR 서열이 5'-UTR 서열을 정의하기 위해 사용된 mRNA 서열과 같은 RNA 서열, 또는 이러한 RNA 서열에 상응하는 DNA 서열일 수 있음을 의미한다. 본 발명의 맥랙에서, “TOP 유전자의 5'-UTR”과 같은 용어 “유전자의 5'-UTR”은 이러한 유전자로부터 유도된 성숙 mRNA의 5'-UTR에 상응하는 서열, 즉 유전자의 전사 및 조숙 mRNA의 성숙을 통해 수득된 mRNA 서열이다. 용어 “유전자의 5'-UTR”은 5'-UTR의 DNA 서열 및 RNA 서열을 포함한다.
5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 (TOP): 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트(TOP)는 전형적으로 특정 mRNA 분자의 5' 말단 영역과 같은 핵산 분자의 5' 말단 영역, 또는 기능적 독립체(entity)의 5' 말단 영역, 예를 들어 특정한 유전자의 전사된 영역에 위치한 피리미딘 뉴클레오티드의 스트레치이다. 상기 서열은 시티딘으로 시작하며, 보통 전사 시작 부위에 상응하고, 보통 약 3 내지 30개 피리미딘 뉴클레오티드의 스트레치가 이어진다. 예를 들어, TOP는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 피리미딘 스트레치 및 이에 따른 5' TOP는 TOP의 다운스트림에 위치한 첫번째 퓨린 뉴클레오티드에 5'쪽 하나의 뉴클레오티드에서 종결한다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트를 포함하는 mRNA는 보통 TOP mRNA로 언급된다. 따라서, 이러한 메신저 RNA를 제공하는 유전자는 TOP 유전자로 언급된다. TOP 서열은 예를 들어 펩타이드 연장 요소 및 리보좀 단백질을 부호화하는 유전자 및 mRNA에서 발견된다.
TOP 모티프: 본 발명의 맥락에서, TOP 모티프는 상기 정의된 5' TOP에 상응하는 핵산 서열이다. 따라서, 본 발명의 맥락에서 TOP 모티프는 바람직하게 3-30개 뉴클레오티드 길이를 갖는 피리미딘 뉴클레오티드의 스트레치이다. 바람직하게, TOP-모티프는 적어도 3개 피리미딘 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 4개 피리미딘 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 5개 피리미딘 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 적어도 6개 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 적어도 7개 뉴클레오티드, 가장 바람직하게 적어도 8개 피리미딘 뉴클레오티드로 구성되며, 상기 피리미딘 뉴클레오티드의 스트레치는 바람직하게 이의 5' 말단에서 시작하며 시토신 뉴클레오티드에서 종결한다. TOP 유전자 및 TOP mRNA에서, TOP-모티프는 바람직하게 이의 5' 말단에서 전사 시작 부위와 함께 시작하며 상기 유전자 또는 mRNA 내 첫번째 퓨린 잔기의 5'쪽 하나의 뉴클레오티드에서 종결한다. 본 발명의 의미 내에서 TOP 모티프는 바람직하게 5'-UTR을 나타내는 서열의 5' 말단, 또는 5'-UTR을 코딩하는 서열의 5' 말단에 위치한다. 따라서, 바람직하게 3개 또는 그 이상의 피리미딘 뉴클레오티드의 스트레치는 본 발명의 mRNA, 본 발명의 mRNA의 5'-UTR 요소, 또는 본 발명에 설명된 TOP 유전자의 5'-UTR로부터 유도된 핵산 서열과 같이, 만약 이러한 스트레치가 각각 서열의 5' 말단에 위치하는 경우, 본 발명의 의미 내에서 “TOP 모티프”로 불린다. 즉, 5'-UTR 또는 5'-UTR 요소의 5'-말단에 위치하지 않으나 5'-UTR 또는 5'-UTR 요소 내의 임의의 위치에 있는 3개 또는 그 이상의 피리미딘 뉴클레오티드의 스트레치는 바람직하게 “TOP 모티프”를 의미하지 않는다.
TOP 유전자: TOP 유전자는 전형적으로 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트의 존재를 특징으로 한다. 나아가, 대부분의 TOP 유전자는 성장과 관련된 번역 조절을 특징으로 한다. 그러나, 또한 조직 특이적 번역의 조절을 갖는 TOP 유전자도 알려져 있다. 상기 정의된 바와 같이, TOP 유전자의 5'-UTR은 TOP 유전자로부터 유도된 성숙 mRNA의 5'-UTR 서열에 상응하며, 이는 바람직하게 시작 코돈에 5'에 위치한 뉴클레오티드에서 3'에 위치한 뉴클레오티드에서 5'-캡까지 확장한다. TOP 유전자의 5'-UTR은 전형적으로 임의의 시작 코돈, 바람직하게 업스트림 AUG(uAUGs) 또는 업스트림 오픈 리딩 프레임(uORFs)이 없는 것을 포함하지 않는다. 이에, 업스트림 AUG 및 업스트림 오픈 리딩 프레임은 전형적으로 번역되어야 하는 오픈 리딩 프레임의 시작 코돈 (AUG)의 5'에 발생하는 AUG 및 오픈 리딩 프레임으로 이해된다. TOP 유전자의 5'-UTR은 일반적으로 다소 짧다. TOP 유전자의 5'-UTR의 길이는 20개 뉴클레오티드까지 내지 500개 뉴클레오티드 사이에서 다양할 수 있으며, 전형적으로 약 200개 뉴클레오티드 미만, 바람직하게 약 150개 뉴클레오티드 미만, 더욱 바람직하게 약 100개 뉴클레오티드 미만이다. 본 발명의 의미 내 TOP 유전자의 예시적인 5'-UTR은 이의 공개가 본 발명에 참조문헌으로 병합된 국제특허출원 WO2013/143700의 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 및 서열번호 1422에 따른 서열, 또는 이의 유사체(homologs) 또는 변이체 내 시작 코돈(예를 들어 ATG)에서 위치 5에 뉴클레오티드에서 5' 바로 옆에 위치한 뉴클레오티드까지 확장하는 핵산 서열이다. 이러한 맥락에서 TOP 유전자의 5' UTR의 특히 바람직한 절편은 5' TOP 모티프가 없는 TOP 유전자의 5'-UTR이다. 용어 'TOP 유전자의 5' UTR'은 바람직하게 자연 발생 TOP 유전자의 5'-UTR을 의미한다.
RNA의 화학적 합성: 정의된 화학 구조를 갖는 올리고뉴클레오티드의 상대적으로 짧은 절편의 화학적 합성은 임의의 원하는 서열의 맞춤 제작한 올리고뉴클레오티드에 신속 및 저렴한 접근을 제공한다. 효소가 DNA 및 RNA를 오직 5'에서 3' 방향으로 합성하는 반면, 화학적 올리고뉴클레오티드 합성은 대부분 반대로, 즉 3'에서 5' 방향으로 수행됨에도 불구하고, 이러한 제한을 갖지 않는다. 현재, 상기 과정은 포스포라미다이트(phosphoramidite) 방법 및 보호된 뉴클레오시드(A, C, G, 및 U), 또는 화학적으로 변형된 뉴클레오시드로부터 유도된 포스포라미다이트 빌딩 블록을 이용한 고체-상 합성과 같이 수행된다.
원하는 올리고뉴클레오티드를 획득하기 위해, 상기 빌딩 블록은 완전 자동화된 과정에서 생산물의 서열에 요구되는 순서대로 고체 상 위에 성장하는 올리고뉴클레오티드 체인에 연속적으로 짝지어진다. 체인 조립이 완료될 때, 생산물은 고체 상으로부터 용액으로 방출, 탈보호 및 수집된다. 합성되는 올리고뉴클레오티드의 길이에 따라 오류의 수가 증가하기 때문에, 부작용의 발생은 합성 올리고뉴클레오티드의 길이(약 200개 뉴클레오티드 잔기까지)에 실질적인 제한을 설정한다. 종종 높은 순도로 원하는 올리고뉴클레오티드를 수득하기 위해 생산물은 보통 HPLC를 통해 분리된다.
화학적으로 합성된 올리고뉴클레오티드는 분자 생물학 및 의학에서 다양한 적용을 발견한다. 그들은 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(small interfering RNA), DNA 시퀀싱 및 증폭을 위한 프라이머, 분자 혼성화를 통한 상보적 DNA 또는 RNA의 검출을 위한 프로브, 변이 및 제한 부위의 표적화된 도입을 위한 도구, 및 인공 유전자의 합성에 가장 흔히 사용된다.
RNA 인비트로 (in vitro) 전사: 용어 “RNA 인비트로 전사” 또는 “인비트로 전사”는 RNA가 무-세포(cell-free) 시스템(인비트로(in vitro))에서 합성되는 과정과 관련된다. DNA, 특히 플라스미드 DNA는 RNA 전사체의 발생을 위한 주형으로 사용된다. RNA는 적절한 DNA 주형, 본 발명에 따른 바람직하게 선형화(linearized) 플라스미드 DNA 주형의 DNA-의존적 인비트로 전사를 통해 수득될 수 있다. 인비트로 전사를 조절하는 프로모터는 임의의 DNA 의존적 RNA 중합효소에 대한 임의의 프로모터일 수 있다. 특히 DNA 의존적 RNA 중합효소의 예시는 T7, T3, 및 SP6 RNA 중합효소이다. 인비트로 RNA 전사를 위한 DNA 주형은 핵산, 특히 인비트로 전사되기 위해 각각의 RNA에 상응하는 cDNA의 클로닝, 및 인비트로 전사를 위한 적절한 벡터로, 예를 들어 플라스미드 DNA로 이의 도입을 통해 수득될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서 DNA 주형은 이것이 인비트로 전사되기 전에 적절한 제한 효소로 선형화된다. 상기 cDNA는 mRNA의 역 전사 또는 화학적 합성을 통해 수득될 수 있다. 게다가, 인비트로 RNA 합성을 위한 DNA 주형은 또한 유전자 합성을 통해 수득될 수 있다.
인비트로 전사 방법은 당업계에 알려져 있다(예를 들어 Geall et al. (2013) Semin. Immunol. 25(2): 152-159; Brunelle et al. (2013) Methods Enzymol. 530:101-14 참조). 상기 방법에 사용된 시약은 전형적으로 하기를 포함한다:
1) 박테리오파지-부호화된 RNA 중합효소와 같은 이의 각각의 RNA 중합효소에 대해 높은 결합 친화도를 갖는 프로모터 서열을 갖는 선형화된 DNA 주형;
2) 네가지 염기(아데닌, 시토신, 구아노닌 및 우라실)에 대한 리보뉴클레오시드 트리포스페이트(NTPs);
3) 선택적으로 상기 정의된 것과 같은 캡 유사체 (예를 들어 m7G(5')ppp(5')G (m7G));
4) 선형화된 DNA 주형 내 프로모터 서열에 결합할 수 있는 DNA-의존적 RNA 중합효소(예를 들어 T7, T3 또는 SP6 RNA 중합효소);
5) 선택적으로, 임의의 오염(contaminating) RNase를 비활성화시키는 리보뉴클레아제(RNase) 억제자;
6) 선택적으로, 전사를 억제할 수 있는 피로포스페이트를 분해하는 피로포스파타제;
7) 중합효소에 대해 공동-인자(co-factor)로서 Mg2 + 이온을 공급하는 MgCl2;
8) 적절한 pH 값을 유지하고, 최적의 농도로 항산화제(예를 들어 DTT), 및/또는 스페르미딘(spermidine)과 같은 폴리아민을 포함할 수 있는 버퍼.
RNA, mRNA: RNA는 보통 리보핵산의 약자이다. 이는 핵산 분자, 즉 뉴클레오티드 모노머를 구성하는 폴리머이다. 이들 뉴클레오티드는 일반적으로 아데노신 모노포스페이트(AMP), 우리딘 모노포스페이트(UMP), 구아노신 모노포스페이트(GMP) 및 시티딘 모노포스페이트(CMP) 모노머 또는 이의 유사체(analogues)이며, 이는 소위 백본을 따라 서로 연결된다. 상기 백본은 당 사이의 포스포디에스터 결합, 즉 제1 및 제2, 인접 모노머의 포스페이트 모이어티의 리보스를 통해 형성된다. 모노머의 특정한 순서, 즉 당/포스페이트-백본에 연결된 염기의 순서는 RNA 서열로 불린다. 보통 RNA는 예를 들어 세포 내 DNA 서열의 전사를 통해 수득 가능할 수 있다. 진핵생물 세포에서, 전사는 전형적으로 핵 또는 미토콘드리아 내에서 수행된다. 인비보(in vivo)에서, DNA의 전사는 보통 mRNA로 약칭되는 소위 메신저 RNA로 가공되는 소위 조숙 RNA를 초래한다. 예를 들어 진핵생물 유기체에서 조숙 RNA의 가공은 스플라이싱, 5'-캡핑, 폴리아데닐화, 핵 또는 미토콘드리아로 등으부터 방출과 같은 다양한 다른 전사후 변형을 포함한다. 이들 가공의 합은 또한 RNA의 성숙으로 불린다. 성숙 메신저 RNA는 보통 특정 펩타이드 또는 단백질의 아미노산 서열로 번역될 수 있는 뉴클레오티드 서열을 제공한다. 전형적으로, 성숙 mRNA는 5'-캡, 선택적으로 5'UTR, 오픈 리딩 프레임, 선택적으로 3'UTR 및 폴리(A) 꼬리를 포함한다.
메신저 RNA에 추가로, RNA의 몇몇 비-코딩 형태가 존재하며, 이는 전사 및/또는 면역의 조절, 및 면역자극에 포함될 수 있다. 본 발명 내에서 용어 “RNA”는 바이러스 RNA, 레트로바이러스 RNA 및 레플리콘 RNA, 짧은 간섭 RNA (siRNA), 안티센스 RNA (asRNA), 고리 RNA (circRNA), 리보자임, 압타머, 리보스위치, 면역 자극성(immunostimulating)/면역 자극(immunostimulatory) RNA, 이송(transfer) RNA (tRNA), 리보좀 RNA (rRNA), 작은 핵 RNA (snRNA), 작은 핵인 RNA (snoRNA), 마이크로RNA (miRNA), 및 피위-상호작용(Piwi-interacting) RNA (piRNA)와 같이 당업계에 알려진 단일 가닥(ssRNA) 또는 이중 가닥 RNA(dsRNA) 분자의 어느 형태를 추가적으로 포함한다.
핵산 서열, 특히 RNA의 절편: 핵산 서열의 절편은 절편의 핵산 서열에 기초한 전체 길이 핵산 서열에서 뉴클레오티드의 연속적인 스트레치에 상응하는 연속적인 뉴클레오티드 스트레치로 구성되며, 전체-길이 핵산 서열의 적어도 20%, 바람직하게 적어도 30%, 더욱 바람직하게 적어도 40%, 더욱 바람직하게 적어도 50%, 더욱 더 바람직하게 적어도 60%, 더욱 더 바람직하게 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게 적어도 80%, 더욱 더 바람직하게 적어도 80%, 더욱 더 바람직하게 적어도 85%, 더욱 더 바람직하게 적어도 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 95%, 및 가장 바람직하게 적어도 98% 또는 99%의 전체 길이 핵산 서열을 나타낸다. 본 발명의 의미 내에서 이러한 절편은 바람직하게 전체 길이 핵산 서열의 기능적 절편이다.
핵산 서열, 특히 RNA의 변이체: 핵산 서열의 변이체는 핵산 서열에 기초를 형성하는 핵산 서열의 변이체를 의미한다. 예를 들어, 변이체 핵산 서열은 변이체가 유도된 핵산 서열과 비교하여 하나 이상의 뉴클레오티드 결실, 삽입, 첨가 및/또는 치환을 나타낼 수 있다. 바람직하게, 핵산 서열의 변이체는 변이체가 유도된 핵산 서열에 적어도 40%, 바람직하게 적어도 50%, 더욱 바람직하게 적어도 60%, 더욱 바람직하게 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게 적어도 80%, 더욱 더 바람직하게 적어도 90%, 가장 바람직하게 적어도 95% 동일하다. 바람직하게, 변이체는 기능적 변이체이다. 핵산 서열의 “변이체”는 이러한 핵산 서열의 10, 20, 30, 50, 75 또는 100개 뉴클레오티드의 스트레치에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 뉴클레오티드 상동성을 가질 수 있다.
종양 내(Intratumoral) 투여/적용: 용어 “종양 내 투여/적용”은 종양 또는 암의 내부 또는 인접 및/또는 종양 또는 암의 바로 부근에 약학적 조성물의 직접 전달을 의미한다. 본 발명의 맥락에서 "종양 내 투여/적용"이라는 용어는 따라서 전형적으로 또한 국소 영역(locoregional) 또는 종양 부근(peritumoral) 적용/투여를 의미한다. 종양 또는 암의 분리된 영역에 다중 주사도 또한 포함된다. 추가로, 종양 내 투여/적용은 하나 이상의 전이에 약학적 조성물의 전달을 포함한다. 약물의 종양 내 전달 방법은 당업계에 알려져 있다 (Brincker, 1993. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 15(2):91-8; Celikoglu et al., 2008. Cancer Therapy 6, 545-552). 예를 들어, 약학적 조성물은 종양 또는 암 조직 내로 통상적인 바늘 주사, 무-바늘 제트 주사 또는 전기 천공법 또는 이들의 조합을 통해 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 컴퓨터 토모그래피(tomograpy), 초음파, 감마 카메라 영상, 양전자 방출 토모그래피(tomography) 또는 자기 공명 종양 영상과 같은 이미징-가이드 주사를 통해, 바람직하게 이미징 기술을 사용하여, 매우 정밀하게 종양 또는 암(조직)으로 직접적으로 주사될 수 있다. 추가적인 절차는 내시경(endoscopy), 기관지경(bronchoscopy), 방광경(cystoscopy), 결장경(colonoscopy), 복강경(laparoscope) 및 카테터 삽입을 통해 직접 종양 내 주사를 포함하는 그룹으로부터 선택되나, 이에 제한되지 않는다. 추가로 상기 약학적 조성물은 동일한 방법으로 국소 영역 또는 종양 부근으로 주사될 수 있다. 종양 또는 암 조직은 원발성(primary) 종양의 전이, 예를 들어 림프절, 피부, 연한 조직, 뼈, 내장 기관 또는 신체의 다른 기관으로의 전이를 포함한다.
디코이(Decoy) 수용체: 디코이 수용체는 높은 친화도 및 특이성을 가지는 특정한 성장 인자 또는 사이토카인을 인식하지만, 신호전달 수용체 복합체에 대한 작용제를(agonist) 신호전달 또는 제시(presenting)가 구조적으로 불가능하다. 이들은 작용제 및 신호전달 수용체 성분에 대해 분자 트랩으로 활동한다. 디코이 수용체, 또는 싱크(sink) 수용체는 리간드에 결합하는 수용체이며, 이의 일반 수용체에 결합으로부터 이를 억제한다. 예를 들어, 수용체 VEGFR-1은 VEGFR-2에 결합으로부터 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 방지할 수 있다.
우성(Dominant) 음성 수용체: 우성 음성 수용체는 과발현될 때 야생형 수용체의 활동을 방해하는 돌연변이 폴리펩타이드를 유도하는 우성-음성(DN) 변이를 포함하는 특정한 수용체의 변이체이다. 제1 양태에서, 본 발명은 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 면역자극성 RNA (isRNA)에 관한 것이다. 특히, isRNA는 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공되며, 상기 isRNA는 종양 내로 투여된다.
본 발명자들은 본 발명에 개시된 isRNA의 isRNA의 투여, 특히 종양 내 투여가 종양 또는 암 질병 및 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있음을 발견하였다. isRNA로 종양 또는 암 질병의 치료는, 특히 종양 내로 투여되는 경우, 종양 크기를 감소시키는데에 놀랍게 효과적인 것으로 나타났다. 게다가, 본 발명에 따른 isRNA의 적용은 동물 모델에서 생존을 증가시키고, 약학적 조성물로 치료가 재접종 시 중단되더라도 동일한 종양과 함께 재접종로부터 생존 동물을 보호할 수 있다. 이러한 발견은 종양에 면역 기억을 오래 지속되는 생성과 일치한다. isRNA가 적응 면역 반응을 직접 유도하지 않기 때문에 이것은 기대될 수 없었다.
본 발명에 사용된, "종양", "암" 또는 "암 질병"이라는 용어는 바람직하게 선낭암종(Adenocystic carcinoma) (Adenoid cystic carcinoma), 부신피질 암종(Adrenocortical carcinoma), AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문암, 맹장암(Appendix cancer), 성상세포종(Astrocytoma), 기저세포 암종(Basal cell carcinoma), 담관암(Bile duct cancer), 방광암(Bladder cancer), 골암(Bone cancer), 골육종(Osteosarcoma)/악성섬유조직구종(Malignant fibrous histiocytoma), 뇌줄기신경아교종(Brainstem glioma), 뇌종양, 소뇌성상세포종(cerebellar astrocytoma), 뇌성상세포종(cerebral astrocytoma)/악성뇌교종(malignant glioma), 뇌질피복세포증(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 천막위 원시 신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 시각 경로 및 시상하부 신경교종(visual pathway and hypothalamic glioma), 유방암, 기관지 선종/유암종(Bronchial adenomas/carcinoids), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 유년기 카르시노이드 종양(childhood Carcinoid tumor), 위장관 카르시노이드 종양(gastrointestinal Carcinoid tumor), 미확인 시발점(primary)의 암종, 원발성 중추신경계 림프종(primary Central nervous system lymphoma), 유년기 소뇌성상세포종(childhood Cerebellar astrocytoma), 유년기 뇌성상세포종(childhood Cerebral astrocytoma)/악성 뇌교종, 자궁경부암, 유년기암(Childhood cancers), 만성 림프성 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia), 대장암, 균상식육종(Mycosis Fungoides) 및 시자리 증후군(Sezary Syndrome)을 포함하는 피부 T-세포 림프종(Cutaneous T-cell lymphoma), 결합조직성 소원형세포종양(Desmoplastic small round cell tumor), 자궁내막암(Endometrial cancer), 뇌질피복 세포증(Ependymoma), 식도암(Esophageal cancer), 종양의 Ewing 패밀리에 Ewing's 육종(Ewing's sarcoma in the Ewing family of tumors), 유년기 두개외 생식 세포 종양, 고환 외 생식 세포 종양(Extragonadal Germ cell tumor), 간외 담관암(Extrahepatic bile duct cancer), 안내 흑색종(Intraocular melanoma), 망막아종(Retinoblastoma), 담낭암(Gallbladder cancer), 위암(Gastric (Stomach) cancer), 위장관 카르시노이드 종양(Gastrointestinal Carcinoid Tumor), 위장관 간질성 종양(Gastrointestinal stromal tumor, GIST), 두개외(extracranial), 고환외(extragonadal), 또는 난소(ovarian) 생식 세포 종양, 임신 영양아층 종양(Gestational trophoblastic tumor), 뇌간의 신경교종(Glioma of the brain stem), 유년기 뇌성상세포종(Childhood Cerebral Astrocytoma), 유년기 시각 경로 및 시상하부 신경교종(Childhood Visual Pathway and Hypothalamic Glioma), 위 카르시노이드(Gastric carcinoid), 모양 세포성 백혈병(Hairy cell leukemia), 두경부암(Head and neck cancer), 심장암(Heart cancer), 간세포(간)암(Hepatocellular (liver) cancer), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 인유두종바이러스(HPV) 관련 암, 하인두암(Hypopharyngeal cancer), 유년기 시상하부 및 시각경로 신경교종(childhood Hypothalamic and visual pathway glioma), 안내 흑색종(Intraocular Melanoma), 섬세포암종(Islet Cell Carcinoma) (내분비 췌장(Endocrine Pancreas)), 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 신장암(신장세포암), 후두암(Laryngeal Cancer), 입술 및 구강암(Lip and Oral Cavity Cancer), 지방육종(Liposarcoma), 간암, 비소세포 폐암(Non-Small Cell Lung Cancer), 소세포 폐암, 림프종(Lymphomas), AIDS-관련 림프종, 버킷 림프종(Burkitt Lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin Lymphoma), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin Lymphomas), 원발성 중추 신경계 림프종(Primary Central Nervous System Lymphoma), 뼈의 악성 섬유조직구종(Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone)/골육종, 유년기 수모세포종(Childhood Medulloblastoma), 흑색종, 안내(눈) 흑색종, 머켈 세포 암종(Merkel Cell Carcinoma), 성인 악성중피종(Adult Malignant Mesothelioma), 유년기 중피종(Childhood Mesothelioma), 두경부암, 구강암, 유년기 다중 내분비 종양형성 증후군(Childhood Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome), 다발성 골수종/혈장 세포 종양(Multiple Myeloma/Plasma Cell Neoplasm), 다발성 골수종(Multiple Myeloma) (골수암), 비강 및 부비동암(Nasal cavity and paranasal sinus cancer), 비인두암종(Nasopharyngeal carcinoma), 신경아세포종(Neuroblastoma), 구강암(Oral Cancer), 구강인두암(Oropharyngeal cancer), 골육종/뼈의 악성섬유조직구종(malignant fibrous histiocytoma of bone), 난소암, 난소상피암(Ovarian epithelial cancer) (표면 상피-간질 종양(Surface epithelial-stromal tumor)), 난소 생식 세포 종양(Ovarian germ cell tumor), 난소 저악성잠재종양(Ovarian low malignant potential tumor), 췌장암, 섬세포 췌장암(islet cell Pancreatic cancer), 부비동 및 비강암(Paranasal sinus and nasal cavity cancer), 부갑상선암(Parathyroid cancer), 음경암(Penile cancer), 인두암(Pharyngeal cancer), 크롬친화세포종(Pheochromocytoma), 송과체 성상세포종(Pineal astrocytoma), 송과체 배세포종(Pineal germinoma), 유년기 송과체모세포종(Pineoblastoma) 및 천막위 원시 신경외배엽 종양(childhood Pineoblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 뇌하수체선종(Pituitary adenoma), 혈장세포 종양형성(Plasma cell neoplasia)/형질세포종(plasmocytoma)/다발성 골수종(Multiple myeloma), 흉막폐 모세포종(Pleuropulmonary blastoma), 원발성 중추신경계 림프종(Primary central nervous system lymphoma), 전립선암, 직장암, 신장세포 암종(신장암), 신우 및 요관암(Cancer of the Renal pelvis and ureter), 망막아종(Retinoblastoma), 유년기 횡문근육종(childhood Rhabdomyosarcoma), 타액선암(Salivary gland cancer), 종양의 Ewing 패밀리의 육종(Sarcoma of the Ewing family of tumors), 카포시 육종(Kaposi Sarcoma), 연조직 육종(soft tissue Sarcoma), 자궁 육종(uterine Sarcoma), 피부암(비흑색종(nonmelanoma)), 피부암(흑색종), 머켈 세포 피부 암종(Merkel cell Skin carcinoma), 소장암(Small intestine cancer), 편평세포암(Small intestine cancer), 오컬트 원시를 갖는 전이성 편평경부암(metastatic Squamous neck cancer with occult primary), 연조직 육종(soft tissue sarcoma, STS), 유년기 천막위 원시 신경외배엽 종양(childhood Supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 고환암(Testicular cancer) (정상피종(seminoma), 비-정상피종), 식도암(Throat cancer), 유년기 흉선종(childhood Thymoma), 흉선종 및 흉선암종(Thymoma and Thymic carcinoma), 갑상선암(Thyroid cancer), 유년기 갑상선암(childhood Thyroid cancer), 신우 및 요관의 이행 세포 암(Transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter), 임신 영양아층종양(gestational Trophoblastic tumor), 요도암(Urethral cancer), 자궁내막암(endometrial Uterine cancer), 자궁 육종(Uterine sarcoma), 질암(Vaginal cancer), 유년기 시각 경로 및 시상하부 신경교종(childhood Visual pathway and hypothalamic glioma), 외음부암(Vulvar cancer), 및 유년기 빌름스 종양(childhood Wilms tumor) (신장암)으로 이루어진 군으로부터 선택된 악성 질병을 의미한다.
종양 주변 또는 국소적 투여, 바람직하게 이미징 가이드(imaging guided) 국소 투여를 포함하는 종양 내(intratumoral)에 적절한 종양 또는 암의 특히 바람직한 예시는 전립선암, 폐암, 유방암, 뇌암, 입술, 입 또는 혀를 포함하는 두경부암, 비인두암 또는 림프종, 갑상선암, 흉선암, 대장암, 위암, 식도암, 간암, 담관암, 췌장암, 난소암, 피부암, (흑색종 및 비-흑색종 피부암), 방광(urinary bladder) 및 유로델(urothel), 자궁 및 자궁경부, 항문암, 골암, 신장암, 부신암, 정소암, 피부 T 세포 림프종, 피부 B 세포 림프종, 형질세포종, 주사 가능한 다른 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 고립 병변, 샘낭암종, 다른 타액선암, 신경내분비 종양, 외음부암, 육종 (소아 육종 포함), 음경 암 림프종이다.
바람직하게, 종양 또는 암 질병은 유방암 (호르몬 수용체 양성 또는 음성 형태); 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 가장 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL); 피부의 편평세포 암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능 및/또는 발전된 SCC, 가장 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 또는 다른 악성 피부 암의 형태; 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC; 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종(CTCL-MF); 두경부 (HNSCC)의 편평세포 암종, 바람직하게 발전된 또는 국소적으로 발전된 HNSCC; 여포성 림프종 (FL); 변연부 림프종(marginal zone lymphoma), 바람직하게 절 변연부 림프종 (nodal marginal zone lymphoma, nMZL); 맨틀 세포 림프종; 원발성 피부 악성(anaplastic) 거대 세포 림프종 (PC-ALCL); 외음부 암종, 바람직하게 외음부 편평세포 암종 (VSCC); 연조직 암종; 유방암; 간세포 암종; 결장 암 (MSI-High CRC 포함); 신경내분비 종양; 췌장암; 위식도암; 포도막 흑색종; 음경암 림프종; 타액선암; 비인두암; 폐암, 바람직하게 국소적으로 발전된 또는 발전된 비소세포 폐암 또는 제한된 또는 확장된 질병의 소세포 폐암, 다른 악성 종양의 폐 전이; 중피종; 요로 또는 방광암; 갑상선암; 식도 및 위암; 위암, 식도암, 간암; 간 전이가 있는 악성 종양; 난소암; 자궁경부암; 신장암; 부신 악성 종양, 연조직 육종, 피부 T 세포 림프종과 같은 주사 가능한 병변을 갖는 혈액학적 악성 종양; 고립된 또는 다발성 골수종; 호지킨병; 비-호지킨 림프종, 바람직하게 무통(indolent) 피부 주사 가능한 비-호지킨 림프종(CTCL) 또는 주사 가능한 병변을 갖는 비-호지킨 림프종; 다양한 서브타입을 포함하는 육종; 교종 등급 I-IV; 결장, 직장 또는 항문암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히, 본 발명에 사용된 "종양", "암" 또는 "암 질병"이라는 용어는 기저 세포 암종; 또는 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종; 편평세포 암 (SCC), 바람직하게 피부의 SCC, 더욱 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 피부의 SCC; 또는 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 및/또는 백금-불응성(platinum-refractory) 및/또는 면역요법-불응성 HNSCC; 또는 외음부 암종 또는 외움부 편평세포 암종 (VSCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 VSCC, 더욱 바람직하게 발전된 및/또는 백금-불응성 및/또는 면역요법 불응성 VSCC; 또는 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC; 또는 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종 (CTCL-MF), 바람직하게 발전된 CTCL-MF, 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종; 또는 여포성 림프종; 또는 주변 영역 림프종, 바람직하게 절 주변 영역 림프종 (nMZL); 또는 맨틀 세포 림프종; 또는 원발성 피부 악성 거대세포 림프종 (PC-ALCL); 또는 연조직 육종 (STS); 또는 인유두종 바이러스(HPV) 관련 암; 또는 유방암; 또는 간세포 암종; 또는 결장암 (MSI-높은 CRC 포함); 또는 신경내분비 종양; 또는 췌장암; 또는 위식도 암; 또는 포도막 흑새종; 또는 음경암 림프종을 의미한다. 본 발명의 특정한 실시예에서, 본 발명에 사용된 "종양" 또는 "암" 또는 "암 질병"이라는 용어는 기저 세포 암종; 또는 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종; 편평세포 암(SCC), 바람직하게 피부 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC; 또는 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 및/또는 백금-불응성 및/또는 면역요법-불응성 HNSCC; 또는 외음부 암종 또는 외음부 편평세포 암종 (VSCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 VSCC, 더욱 바람직하게 발전된 및/또는 백금 불응성 및/또는 면역요법-불응성 VSCC; 또는 선낭암종(ACC), 바람직하게 발전된 ACC; 또는 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종 (CTCL-MF), 더욱 바람직하게 발전된 CTCL-MF, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 CTCL-MF; 또는 여포성 림프종; 또는 주변 영역 림프종, 바람직하게 절 주변 영역 림프종 (nMZL); 또는 원발성 피부 악성 거대세포 림프종(PC-ALCL); 또는 연조직 육종(STS); 또는 인유두종 바이러스(HPV) 관련 암을 의미한다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 따라서 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA에 관련되며, 상기 종양 또는 암 질병은 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC 또는 피부 편평세포 암종 (cSCC), 및/또는 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 및/또는 면역요법-불응성 백금-불응성 HNSCC, 및/또는 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC, 및/또는 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직한 실시예에서, 본 발명은 종양 및/또는 암 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 isRNA, 바람직하게 본 발명에 개시된 isRNA에 관련되며, 상기 종양 또는 암 질병은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC.
특히 바람직한 실시예에 따르면 본 발명은 종양 및/또는 암 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 isRNA, 바람직하게 본 발명에 개시된 isRNA에 관한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
보다 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 종양 및/또는 암 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 isRNA에 관한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 발전된 흑색종, 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부의 편평세포 암종 (SCC), 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 및 선낭 낭포성 암종 (adenoid cystic carcinoma, adenocystic carcinoma, ACC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
대안적인 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 종양 및/또는 암 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 isRNA에 관한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (hnSCC), 및 선낭암종 (ACC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 isRNA는 조직학적으로, 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 전이성 (피부) 흑색종으로 확인된, 발전된 흑색종, 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL)의 치료에 사용하기 위한 것이다. 보다 바람직하게 상기 흑색종은 표준 치료법, 특히 체크포인트 억제자 또는 면역자극성 제제를 이용한 면역요법 또는 표적화된 화학요법 또는 이들의 조합에 불응성이다.
다른 실시예에서, 본 발명에 개시된 isRNA는 조직학적으로, 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 전이성 SCC로 확인된, 발전된 SCC, 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC)의 치료에 사용하기 위한 것이다. 더욱 바람직하게, 상기 SCC는 표준 치료법에 불응성이거나 또는 SCC에 대한 치료법이 존재하지 않는다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 isRNA는 조직학적으로, 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 재발된 및/또는 전이성 HNSCC로 확인된, 국소 발전된 또는 발전된 HNSCC의 치료에 사용하기 위한 것이다. 보다 바람직하게 상기 HNSCC는 표준 치료법, 특히 백금 기초의 치료법 또는 방사선 치료법 또는 체크포인트 억제자 또는 면역자극성 제제를 이용한 면역요법, 또는 상기 중 임의의 조합에 불응성이다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 isRNA는 조직학적으로, 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 재발된 및/또는 전이성 선낭암종 (ACC)으로 확인된, 선낭암종 (ACC)의 치료에 사용하기 위한 것이다. 보다 바람직하게 상기 ACC는 표준 치료법, 특히 백금 기초의 치료법 또는 방사선 치료법 또는 체크포인트 억제자 또는 면역자극성 제제를 이용한 면역요법, 또는 상기 중 임의의 조합에 불응성이다. 다른 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 isRNA는 조직학적으로, 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 재발된 및/또는 전이성 피부 T-세포 림프종으로 확인된, 피부 T-세포 림프종의 치료에 사용하기 위한 것이다. 보다 바람직하게 상기 T-세포 림프종은 표준 치료법, 특히 백금 기초의 치료법 또는 방사선 치료법 또는 체크포인트 억제자 또는 면역자극성 제제를 이용한 면역요법, 또는 상기 중 임의의 조합에 불응성이다.
추가적 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 isRNA는 조직학적으로, 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 재발된 및/또는 전이성 VSCC로 확인된, 외음부 편평세포 암 (VSCC)의 치료에 사용하기 위한 것이다. 보다 바람직하게 상기 VSCC는 표준 치료법, 특히 백금 기초의 치료법 또는 방사선 치료법 또는 체크포인트 억제자 또는 면역자극성 제제를 이용한 면역요법, 또는 상기 중 임의의 조합에 불응성이다.
바람직한 실시예에서, 종양 및/또는 암 질병, 바람직하게 본 발명에 개시된 것의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 isRNA는 적응 면역 반응을 지원할 수 있는 선천적 면역 반응을 유도한다.
본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 바람직하게 본 발명에 개시된 임의의 (이중 가닥 또는 단일 가닥) RNA, 예를 들어 코딩 RNA 일 수 있다. 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 비-코딩 RNA이다. 이러한 맥락에서, "비-코딩"이라는 용어는 isRNA가 바람직하게 펩타이드 또는 단백질을 부호화하지 않거나 또는 isRNA가 코딩 서열, 바람직하게 본 발명에 개시된 것을 포함하지 않는 사실을 의미한다.
일부 실시예에서, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 단일-가닥, 이중-가닥 또는 부분 이중-가닥 RNA, 더욱 바람직하게 단일-가닥 RNA, 및/또는 원형 또는 선형 RNA, 더욱 바람직하게 선형 RNA일 수 있다. 보다 바람직하게, isRNA는 (선형) 단일-가닥 RNA일 수 있다. 더욱 더 바람직하게, isRNA는 (긴) (선형) 단일-가닥) 비-코딩 RNA일 수 있다. 이러한 맥락에서, isRNA는 이의 5'-말단에 삼인산염을 수송하는 것이 특히 바람직하며, 이는 전형적으로 인비트로 전사된 RNA에 대한 경우이다. isRNA는 또한 본 발명에 정의된 짧은 RNA 올리고뉴클레오티드로 발생할 수 있다.
본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 추가로 자연적으로 발생한 또는 합성 제조된 RNA 분자의 임의의 종류로부터 선택될 수 있으며, 이는 선천적 면역 반응을 유도할 수 있으며 바람직하게 항원에 의해 유도된 적응 면역 반응을 지원한다. 이러한 맥락에서, 면역 반응은 다양한 방식으로 발생할 수 있다. 적절한 (적응) 면역 반응의 실질적인 요소는 다른 T 세포 하위-집단의 자극이다. T-림프구는 전형적으로 두개의 하위 집단, T-헬퍼 1(Th1) 세포 및 T-헬퍼 2 (Th2) 세포로 나누어지며, 면역 시스템은 세포내(Th1) 및 세포외(Th2) 병원체(예를 들어 항원)을 파괴할 수 있다. 두가지 Th 세포 집단은 그들에 의해 생산된 주효(effector) 단백질 (사이토카인)의 패턴이 다르다. 따라서, Th1 세포는 대식세포 및 세포독성 T 세포의 활성화에 의한 세포성 면역 반응을 돕는다. Th2 세포는 다른 한편으로 혈장 세포로 변환을 위한 B-세포의 자극을 통해 및 항체의 형성 (예를 들어 항원에 대한)에 의한 체액성 면역 반응을 촉진한다. Th1/Th2 비율은 따라서 적응 면역 반응의 유도 및 유지에 매우 중요하다. 본 발명에 관하여, (적응) 면역 반응의 Th1/Th2 비율은 바람직하게 세포 반응 (Th1 반응) 및 세포성 면역 반응이 이에 따라 유도되는 방향으로 변환된다.
일 실시예에 따르면, 적응 면역 반응을 지원할 수 있는 선천적 면역 시스템은 Toll-유사 수용체 (TLRs)의 리간드에 의해 활성화될 수 있다. TLR은 매우 보존된 패턴 인식 수용체 (PRR) 폴리펩타이드의 패밀리이며 병원체-관련 분자 패턴 (PAMPs)을 인식하며 포유동물에서 선천적 면역력에 중요한 역할을 수행한다. 현재 적어도 13개 패밀리 멤버, TLR1 - TLR13 (Toll-유사 수용체: TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 또는 TLR13)으로 지정된 것이 확인되었다. 추가로, 다수의 특이적인 TLR 리간드가 확인되었다. 예를 들어, 비메틸화된 박테리아 DNA 및 이의 합성 유사체 (CpG DNA)는 TLR9에 대한 리간드로 발견되었다 (Hemmi H et al. (2000) Nature 408:740-5; Bauer S et al. (2001) Proc NatlAcadSci USA 98, 9237-42). 나아가, 특정한 TLR에 대한 리간드는 특정한 핵산 분자를 포함하며 특정한 유형의 RNA는 서열 독립적 또는 서열 의존적 방식으로 면역자극성인 것으로 보고되었으며, 이러한 다양한 면역자극성 RNA는 예를 들어 TLR3, TLR7, 또는 TLR8, 또는 RIG-I, MDA-5 등과 같은 세포내 수용체를 자극할 수 있다. 예를 들어, Lipford et al.는 TLR7 및 TLR8의 활동을 통해 특정한 G,U-포함하는 올리고리보뉴클레오티드를 면역자극성인 것으로 측정하였다 (WO 03/086280 참조). Lipford et al.에 의해 개시된 면역자극성 G,U 포함하는 올리고리보뉴클레오티드는 리보좀 RNA, 트랜스퍼 RNA, 메신저 RNA, 및 바이러스 RNA를 포함하는 RNA 원천으로부터 유도될 수 있는 것으로 믿어진다.
바람직하게, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 TLR의 리간드, 바람직하게 인간 패밀리 멤버 TLR1 - TLR10 또는 쥣과 패밀리 멤버 TLR1 - TLR13로부터 선택된 것, 더욱 바람직하게 (인간) 패밀리 멤버 TLR-1 - TLR10으로부터, 더욱 더 바람직하게 TLR7 및 TLR8으로부터 선택된 것, RNA에 대한 세포내 수용체에 대한 리간드 (예를 들어 RIG-I 또는 MDA-5 등)을 발현하거나 및/또는 부호화하는 RNA 서열 (예를 들어 Meylan, E., Tschopp, J. (2006) Toll-like receptors and RNA helicases: two parallel ways to trigger antiviral responses. Mol. Cell 22, 561-569 참조)을 포함하나 이에 제한되지 않는, 면역자극성인 것으로 알려진 임의의 RNA 서열, 또는 임의의 다른 면역자극성 RNA 서열을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 면역자극성 RNA 분자의 (종류)는 면역 반응을 유도할 수 있는 임의의 다른 RNA를 포함할 수 있다. 이에 제한되지 않고, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 리보좀 RNA (rRNA), 트랜스퍼 RNA (tRNA), 메신저 RNA (mRNA), 및 바이러스 RNA (vRNA)를 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, isRNA는 1000 내지 5000, 500 내지 5000, 5 내지 5000, 또는 5 내지 1000, 5 내지 500, 5 내지 250, 5 내지 100, 5 내지 50 또는 5 내지 30개 뉴클레오티드의 길이를 가질 수 있다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 하기 화학식 (I) 또는 (II)의 핵산으로 이루어지거나 또는 포함할 수 있다:
GlXmGn , (화학식 (I))
상기:
G는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실) 또는 구아노신 (구아닌) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체;
X는 구아노신 (구아닌), (우리딘) 우라실, 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 상기 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체;
l은 1 내지 40의 정수,
상기
l = 1일 때 G는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체,
l > 1일 때 적어도 50%의 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)는 구아노신(구아닌) 또는 이의 유사체;
m은 정수 및 적어도 3이며;
상기
m = 3일 때 X는 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체,
m > 3일 때 적어도 3개의 연속적인 우리딘 (우라실) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체가 발생;
n은 1 내지 40의 정수,
상기
n = 1일 때 G는 구아노신(구아닌) 또는 이의 유사체,
n > 1일 때 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 적어도 50%는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체;
ClXmCn , (화학식 (II))
상기:
C는 시티딘 (시토신), 우리딘 (우라실) 또는 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체;
X는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 상기 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체;
l은 1 내지 40의 정수,
상기
l = 1일 때 G는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체,
l > 1일 때 적어도 50%의 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체;
m은 정수이며 적어도 3이며;
상기
m = 3일 때 X는 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체,
m > 3일 때 적어도 3개의 연속적인 우리딘 (우라실) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체가 발생;
n은 1 내지 40의 정수이며,
상기 n = 1일 때 C는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체이며,
상기 n > 1 일 때 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 적어도 50%는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체이다.
isRNA로 사용될 수 있는 화학식 (I) 또는 (II)의 핵산은 약 5 내지 100개 (그러나 또한 특정한 실시예에서 100개 초과 뉴클레오티드, 예를 들어 200개까지 뉴클레오티드), 5 내지 90개 또는 5 내지 80개 뉴클레오티드의 전형적인 길이, 바람직하게 약 5 내지 70개의 길이, 더욱 바람직하게 약 8 내지 60개의 길이, 더욱 바람직하게 15 내지 60개 뉴클레오티드의 길이, 더욱 바람직하게 20 내지 60개, 가장 바람직하게 30 내지 60개 뉴클레오티드 길이를 갖는 상대적으로 짧은 핵산 분자일 수 있다. 만약 본 발명의 핵산 카고 복합체의 핵산이 예를 들어 최대 100개 뉴클레오티드의 길이를 갖는다면, m은 전형적으로 = 98일 것이다. 화학식 (I)의 핵산 내 뉴클레오티드 G의 수는 l 또는 n에 의해 결정된다. l 및 n은 서로 독립적이며 각각 1 내지 40의 정수이며, 상기 l 또는 n = 1인 경우 G는 구아노신 또는 이의 유사체이며, 상기 l 또는 n > 1일 때 적어도 50%의 뉴클레오티드는 구아노신 또는 이의 유사체이다. 예를 들어, 하기에 제한되지 않고, l 또는 n = 4일 때 Gl 또는 Gn은 예를 들어 GUGU, GGUU, UGUG, UUGG, GUUG, GGGU, GGUG, GUGG, UGGG 또는 GGGG 등일 수 있으며, l 또는 n = 5일 때 Gl 또는 Gn은 예를 들어 GGGUU, GGUGU, GUGGU, UGGGU, UGGUG, UGUGG, UUGGG, GUGUG, GGGGU, GGGUG, GGUGG, GUGGG, UGGGG, 또는 GGGGG 등일 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 핵산 내 Xm에 인접한 뉴클레오티드는 바람직하게 우라실이 아니다. 유사하게, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 핵산 내 뉴클레오티드 C의 수는 l 또는 n에 의해 결정된다. L 및 n은 서로 독립적이며 각각 1 내지 40의 정수이며, 상기 l 또는 n = 1일 때 C는 시티딘 또는 이의 유사체이며, l 또는 n > 1일 때 적어도 50%의 뉴클레오티드는 시티딘 또는 이의 유사체이다. 예를 들어, 하기에 제한되지 않고, l 또는 n = 4일 때, Cl 또는 Cn은 예를 들어 CUCU, CCUU, UCUC, UUCC, CUUC, CCCU, CCUC, CUCC, UCCC 또는 CCCC 등일 수 있으며; l 또는 n = 5일 때 Cl 또는 Cn은 예를 들어 CCCUU, CCUCU, CUCCU, UCCCU, UCCUC, UCUCC, UUCCC, CUCUC, CCCCU, CCCUC, CCUCC, CUCCC, UCCCC, 또는 CCCCC 등일 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 (II)의 핵산 내 Xm에 인접한 뉴클레오티드는 바람직하게 우라실이 아니다. 바람직하게, 화학식 (I)에 대해, l 또는 n > 1일 때, 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%까지의 뉴클레오티드는 구아노신 또는 이의 유사체이며, 상기 정의된 바와 같다. 측면(flanking) 서열 G1 및/또는 Gn에 100%까지 (구아노신 구조가 뉴클레오티드의 100% 미만일 때) 잔여 뉴클레오티드는 본 발명에 정의된 것처럼 우리딘 또는 이의 유사체이다. 또한 바람직하게, l 및 n은 서로 독립적이며 각각 2 내지 30의 정수이며, 더욱 바람직하게 2 내지 20의 정수이며, 더욱 더 바람직하게 2 내지 15의 정수이다. l 또는 n의 하한은 필요에 따라 다양할 수 있으며 적어도 1, 바람직하게 적어도 2, 더욱 바람직하게 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 이러한 정의는 화학식 (II)에 상응하여 적용된다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 맥락에서 isRNA로 사용될 수 있는 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 어느 것에 따른 핵산은 하기 서열 서열번호: 471 내지 554 중 어느 것으로 이루어지거나 또는 이를 포함하는 핵산 서열, 또는 이들 서열의 어느 것과 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지의 서열 상동성을 갖는 서열로부터 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, isRNA는 서열번호 471 내지 554의 핵산 서열의 어느 하나 또는 이들 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체로 이루어지거나 또는 이를 포함하는 핵산 서열로부터 선택된다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 화학식 (III) 또는 (IV)의 핵산으로 이루어지거나 또는 포함한다:
(NuGlXmGnNv)a , (화학식 (III))
상기:
G는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실) 또는 구아노신 (구아닌) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체, 바람직하게 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체;
X는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 상기 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체, 바람직하게 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체;
N은 약 4 내지 50개, 바람직하게 약 4 내지 40개, 더욱 바람직하게 약 4 내지 30개 또는 4 내지 20개 핵산의 길이를 갖는 핵산 서열이며, 각 N은 독립적으로 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 이들 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체로부터 선택되며
a는 1 내지 20, 바람직하게 1 내지 15, 가장 바람직하게 1 내지 10의 정수이며;
l은 1 내지 40의 정수,
상기 l = 1일 때 G는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체,
l > 1일 때 적어도 50%의 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)는 구아노신(구아닌) 또는 이의 유사체;
m은 정수 및 적어도 3이며;
상기 m = 3일 때 X는 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체, 및
m > 3일 때 적어도 3개의 연속적인 우리딘 (우라실) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체가 발생;
n은 1 내지 40의 정수,
상기 n = 1일 때 G는 구아노신(구아닌) 또는 이의 유사체,
n > 1일 때 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 적어도 50%는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체;
u,v는 서로 독립적으로 0 내지 50의 정수일 수 있으며,
바람직하게 u = 0일 때, v ≥ 1, 또는 v = 0일 때, u ≥ 1;
상기 화학식 (III)의 핵산 분자는 적어도 50개 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 100개 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 적어도 150개 뉴클레오티드, 더욱 더 바람직하게 적어도 200개 뉴클레오티드 및 가장 바람직하게 적어도 250개 뉴클레오티드의 길이를 갖는다.
(NuClXmCnNv)a , (화학식 (IV))
상기:
C는 시티딘 (시토신), 우리딘 (우라실) 또는 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체, 바람직하게 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체;
X는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 상기 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체, 바람직하게 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체;
N은 서로 독립적으로 약 4 내지 50개, 바람직하게 약 4 내지 40개, 더욱 바람직하게 약 4 내지 30개 또는 4 내지 20개 핵산의 길이를 갖는 핵산 서열이며, 각 N은 독립적으로 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 이들 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체로부터 선택되며;
a는 1 내지 20, 바람직하게 1 내지 15, 가장 바람직하게 1 내지 10의 정수;
l은 1 내지 40의 정수,
상기 l = 1일 때 C는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체,
l > 1일 때 적어도 50%의 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체;
m은 정수 및 적어도 3이며;
상기 m = 3일 때 X는 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체,
m > 3일 때 적어도 3개의 연속적인 우리딘 (우라실) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체가 발생;
n은 1 내지 40의 정수,
상기 n = 1일 때 C는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체,
n > 1일 때 이들 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 적어도 50%는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체.
u,v는 서로 독립적으로 0 내지 50의 정수일 수 있으며,
바람직하게 u = 0일 때, v ≥ 1, 또는 v = 0일 때, u ≥ 1;
본 발명에 따른 상기 화학식 (V)의 핵산 분자는 적어도 50개 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 100개 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 적어도 150개 뉴클레오티드, 더욱 더 바람직하게 적어도 200개 뉴클레오티드 및 가장 바람직하게 적어도 250개 뉴클레오티드의 길이를 갖는다.
화학식 (IV)에 대하여, 요소 N (즉 Nu 및 Nv) 및 X (Xm)에 대해 상기 주어진 정의의 어느 것, 특히 상기 정의된 코어 구조뿐만 아니라, 정수 a, l, m, n, u 및 v 에 대해서, 화학식 (IV)의 요소들에 상응하여 유사하게 적용되며, 상기 화학식 (IV) 내 코어 구조는 ClXmCn로 정의된다. 경계(bordering) 요소 Nu 및 Nv의 정의는 Nu 및 Nv에 대하여 상기 주어진 정의와 동일하다.
매우 특히 바람직한 실시예에 따르면, 핵산, 바람직하게 화학식 (III)에 따른 면역자극성 RNA는 예를 들어 서열번호: 555 내지 563에 따른 서열 또는 이들 서열의 어느 것에 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지의 서열 상동성을 갖는 서열의 어느 하나로부터 선택될 수 있다. 바람직하게 본 발명에 사용된 isRNA는 서열번호: 555 내지 563의 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
이러한 맥락에서 서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016, 1055 또는 1056의 어느 하나에 따른 면역자극성 RNA가 특히 바람직하다. 보다 바람직하게 본 발명에 사용된 면역자극성 RNA는 서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016, 1055 또는 1056의 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 더욱 더 바람직하게, 면역 자극성 RNA는 서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016, 1055 또는 1056에 따른 핵산 서열의 어느 하나와 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지의 서열 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 사용된 면역자극성 RNA는 서열번호: 433 내지 434, 또는 1014 내지 1016의 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 더욱 더 바람직하게, 면역자극성 RNA는 서열번호: 433, 434 또는 1014 내지 1016의 어느 하나에 따른 핵산 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지의 서열 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
다른 매우 특히 바람직한 실시예에 따르면, 화학식 (IV)에 따른 핵산 분자는 예를 들어 서열번호: 433; 434, 또는 1014 내지 1016에 따른 임의의 서열로부터, 또는 이들 서열의 어느 것에 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지의 서열 상동성을 갖는 서열로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 사용된 isRNA는 서열번호: 433; 434 또는 1014 내지 1016에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열의 임의의 하나의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
나아가, 코딩 RNA의 맥락에서 본 발명에 개시된 모든 변형은 또한 만약 적용 가능한 경우 비-코딩 RNA에 적용될 수 있다.
본 발명에 개시된 사용을 위한 isRNA는 임의의 추가적 비히클, 담체, 형질전환 또는 복합화 제제와 관련되지 않고 무방비로(naked) 투여될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 isRNA의 형질전환 효율 및/또는 면역자극성 특성을 증가시키기 위한 추가적인 화합물과 함께 제형화된다. 이러한 화합물은 또한 본 발명에서 담체, 비히클, 형질전환 또는 복합화 제제로 명명된다. 바람직하게, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물과 함께, 바람직하게 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머, 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질, 예를 들어 프로타민, 양이온성 또는 다가양이온성 폴리사카라이드 및/또는 양이온성 또는 다가양이온성 지질과 함께 복합화된다. 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물과 함께 복합화되며, 상기 양이온성 또는 다가양이온성 화합물은 폴리머 담체이다.
이러한 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머, 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질, 양이온성 또는 다가양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 또는 다가양이온성 지질 또는 폴리머 담체는 본 발명의 맥락에서 핵산의, 특히 본 발명에 개시된 사용을 위한 isRNA의 담체, 비히클, 형질전환 또는 복합화 제제로 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가적 실시예에서 isRNA는 RNA 대비 양이온성 또는 다가양이온성 화합물 및/또는 폴리머 담체의 선택적으로 약 6:1 (w/w) 내지 약 0.25:1 (w/w), 더욱 바람직하게 약 5:1 (w/w) 내지 약 0.5:1 (w/w), 더욱 더 바람직하게 약 4:1 (w/w) 내지 약 1:1 (w/w) 또는 약 3:1 (w/w) 내지 약 1:1 (w/w), 및 가장 바람직하게 약 3:1 (w/w) 내지 약 2:1 (w/w)의 비율의 범위로부터 선택된 중량비로; 또는 선택적으로 약 0.1 내지 10의 범위, 바람직하게 약 0.3 내지 4 또는 0.3 내지 1의 범위, 및 가장 바람직하게 약 0.5-1 또는 0.7 내지 1의 범위, 및 더욱 가장 바람직하게 약 0.3 내지 0.9 또는 0.5 내지 0.9의 범위 내로 RNA 대비 양이온성 또는 다가양이온성 화합물 및/또는 폴리머 담체의 질소/인산염 비율로 양이온성 또는 다가양이온성 화합물 또는 폴리머 담체와 관련되거나 또는 복합화되는 것이 바람직하다.
본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA, 및 양이온성 또는 다가양이온성 화합물의 비율은 모든 이들 구성요소의 질소/인산염 비율(N/P-비율)에 기초하여 계산될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, N/P-비율은 바람직하게 핵산: 본 발명의 백신에 포함된 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드의 비율에 관하여 약 0.01 내지 4, 0.01 내지 2, 0.1 내지 2 또는 0.1 내지 1.5의 범위이며, 및 가장 바람직하게 약 0.1 내지 1의 범위이다. 그렇지 않으면, isRNA 대비 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질의 N/P 비율은 약 0.3 내지 4, 약 0.5 내지 2, 약 0.7 내지 2 및 약 0.7 내지 1.5의 범위를 포함하는 0.1 내지 10의 범위이다. 이러한 N/P 비율은 바람직하게 인비보에서 우수한 형질전환 특성 및 세포막으로 및 이를 통한 수송을 제공하기 위해 설계된다. 바람직하게, 이러한 목적을 위해, 본 발명에 사용된 양이온성 또는 다가양이온성 화합물 및/또는 폴리머 담체는 펩타이드 서열에 기초한다.
이러한 맥락에서 특히 바람직한 제제인 양이온성 또는 다가양이온성 화합물은 프로타민, 뉴클레올린, 스페르민 또는 스페르미딘, 또는 다른 양이온성 펩타이드 또는 단백질, 예를 들어 폴리-L-리신 (PLL), 폴리-아르기닌, 염기성 폴리펩타이드, 세포 투과 펩타이드 (CPPs), HIV-결합 펩타이드 포함, HIV-1 Tat (HIV), Tat-유도된 펩타이드, 페네트라틴, VP22 유도된 또는 유사체 펩타이드, HSV VP22 (단순포진(Herpes simplex)), MAP, KALA 또는 단백질 이송 도메인 (PTDs), PpT620, 프롤린-풍부 펩타이드, 아르기닌-풍부 펩타이드, 리신-풍부 펩타이드, MPG-펩타이드(들), Pep-1, L-올리고머, 칼시토닌 펩타이드(들), Antennapedia-유도된 펩타이드 (특히 초파리(Drosophila antennapedia)로부터 유도된 것), pAntp, pIsl, FGF, 락토페린, 트랜스포탄, 부포린-2, Bac715-24, SynB, SynB(1), pVEC, hCT-유도된 펩타이드, SAP, 또는 히스톤을 포함한다. 이러한 맥락에서, 프로타민이 특히 바람직하다.
추가적으로, 바람직한 양이온성 또는 다가양이온성 단백질 또는 펩타이드는 하기 전체 화학식 (V)을 갖는 하기 단백질 또는 펩타이드로부터 선택될 수 있다:
(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x, (화학식 (V)
Arg, Lys, His 및 Orn의 전체 함량이 올리고펩타이드의 전체 아미노산의 적어도 50%를 나타낼 경우, 상기 l + m + n +o + x = 8-15, 및 l, m, n 또는 o는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15로부터 선택된 임의의 수일 수 있으며; 및 Xaa는 Arg, Lys, His 또는 Orn을 제외한 자연(=자연 발생) 또는 비-자연 아미노산으로부터 선택된 임의의 아미노산일 수 있으며; Xaa의 총 함량이 올리고펩타이드의 모든 아미노산의 50%를 초과하지 않는 경우, X는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 임의의 수일 수 있다. 이러한 맥락에서 특히 바람직한 양이온성 펩타이드는 예를 들어 Arg7, Arg8, Arg9, H3R9, R9H3, H3R9H3, YSSR9SSY, (RKH)4, Y(RKH)2R 등이다. 이러한 맥락에서 WO 2009/030481의 개시는 참고문헌으로 본 발명에 병합된다.
본 발명에 따라 사용된 폴리머 담체는 이황화-가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체일 수 있다.
보다 특히 바람직한 실시예에 따르면, 상기 개시된 실험(empirical) 합계 화학식 (V)을 가지며 적어도 하나의 -SH 모이어티를 포함하도록 포함 또는 추가적으로 변형된 폴리머 담체의 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질은 일반 화학식 Arg7 (또한 R7으로 명명), Arg9 (또한 R9로 명명), Arg12 (또한 R12로 명명)으로 이루어진 하위 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
보다 특히 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 개시된 화학식 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} (화학식 (V))에 따라 정의되고 적어도 하나의 -SH 모이어티를 포함 또는 포함하도록 추가적으로 변형될 때, 폴리머 담체의 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질은 하위 화학식 (Va)로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa')x (Cys)y} 화학식 (Va)
상기 (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o; 및 x 는 본 발명에 정의된 것과 같으며, Arg(아르기닌), Lys(리신), His(히스티딘) 및 Orn(오르니틴)의 전체 함량이 올리고펩타이드의 모든 아미노산의 적어도 10%를 나타내는 경우, Xaa'는 Arg, Lys, His, Orn 또는 Cys를 제외한 자연(=자연 발생) 또는 비-자연 아미노산으로부터 선택된 임의의 아미노산이며, y는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21-30, 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80 및 81-90으로부터 선택된 임의의 수이다.
이러한 실시예는 예를 들어 상기 개시된 실험 화학식 (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x (화학식 (V))에 따라 정의될 때, 상기 폴리머 담체의 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질은 포함하거나 또는 상기 의미 내에서 -SH 모이어티로서 적어도 하나의 시스테인으로 변형되어, 양이온성 구성요소로서 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드가 폴리머 담체의 다른 성분과 이황화 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나의 시스테인을 수송하도록 하는 상황에 적용될 수 있다. 실시예는 임의의 하기 서열을 포함할 수 있다:
Cys(Arg7) (서열번호: 581), Cys(Arg8) (서열번호: 582), Cys(Arg9) (서열번호: 583), Cys(Arg10) (서열번호: 584), Cys(Arg11) (서열번호: 585), Cys(Arg12) (서열번호: 580) (서열번호: 571), Cys(Arg13) (서열번호: 586), Cys(Arg14) (서열번호: 587), Cys(Arg15) (서열번호: 588), Cys(Arg16) (서열번호: 589), Cys(Arg17) (서열번호: 590), Cys(Arg18) (서열번호: 591), Cys(Arg19) (서열번호: 592), Cys(Arg20) (서열번호: 593).
다른 특히 바람직한 실시예에 따르면, 상기 개시된 화학식 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} (화학식 (V))에 따라 정의될 때, 폴리머 담체의 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질은 하위화학식 (Vb)로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
Cys1 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} Cys2 (화학식 (Vb))
상기 실험 화학식 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} (화학식 (V))은 본 발명에 정의되며 (반실험) 화학식 (V)에 따른 아미노산 서열의 코어를 형성하며 상기 Cys1 및 Cys2는 (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x에 가까운 또는 이의 말단의 시스테인이다. 실시예는 두개의 Cys 및 하기 서열의 옆에 있는(flanked) 상기 서열의 어느 하나를 포함할 수 있다:
Cys(Arg7)Cys (서열번호: 566), Cys(Arg8)Cys (서열번호: 567), Cys(Arg9)Cys (서열번호: 568), Cys(Arg10)Cys (서열번호: 569, Cys(Arg11)Cys (서열번호: 570), Cys(Arg12)Cys (서열번호: 579), Cys(Arg13)Cys (서열번호: 571), Cys(Arg14)Cys (서열번호: 572), Cys(Arg15)Cys (서열번호: 573), Cys(Arg16)Cys (서열번호: 574), Cys(Arg17)Cys (서열번호: 575), Cys(Arg18)Cys (서열번호: 576), Cys(Arg19)Cys (서열번호: 577), Cys(Arg20)Cys (서열번호: 578).
이러한 실시예는 상기 개시된 실험 화학식 (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x (화학식 (V))에 따라 정의될 때, 상기 폴리머 담체의 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질이 상기 의미 내 -SH 모이어티로서 적어도 두개의 시스테인으로 변형되어, 양이온성 구성요소로서 본 발명의 폴리머 담체 카고 복합체의 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드가 폴리머 담체의 다른 구성요소와 이중화 결합을 형성할 수 있는 적어도 두개의 (말단) 시스테인을 수송하도록 하는 상황에 적용할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 폴리머 담체는 펩타이드 CysArg12Cys (CRRRRRRRRRRRRC) (서열번호: 579) 또는 CysArg12 (CRRRRRRRRRRRR) (서열번호: 580)를 포함하거나 또는 이로 이루어짐으로써 형성된다. 일부 실시예에서, 폴리머 담체 화합물은 (R12C)-(R12C) 다이머 (Arg12Cys-CysArg12 다이머)를 포함하거나 또는 이로 이루어짐으로써 형성되며, 다이머 (CR12 (CysArg12; 서열번호: 580)) 내 개별적인 펩타이드 모노머들은 -SH 그룹을 통해 연결된다. 보다 바람직한 실시예에서, 폴리머 담체 화합물은 (WR12C)-(WR12C) 다이머 (TrpArg12Cys-CysArg12Trp 다이머)를 포함하거나 또는 이로 이루어짐으로써 형성되며, 상기 다이머 (WR12C (TrpArg12Cys; 서열번호: 1017)) 내 개별적인 펩타이드 모노머들은 -SH 그룹을 통해 연결된다. 특정한 실시예에 따르면, 폴리머 담체 화물은 (CR12)-(CR12C)-(CR12) 트리머 (Arg12Cys-CysArg12Cys-CysArg12 트리머)를 포함하거나 또는 이로 이루어짐으로써 형성되며, 상기 다이머 (CR12C (CysArg12Cys; 서열번호: 579) 및 CR12 (CysArg12; 서열번호: 580)) 내의 개별적인 펩타이드 모노머들은 -SH 그룹을 통해 연결된다. 특정한 실시예에서, 폴리머 담체는 (R12C)-(R12C) 다이머, a (WR12C)-(WR12C) 다이머, 또는 (CR12)-(CR12C)-(CR12) 트리머로 이루어지며, 상기 다이머 (예를 들어, (WR12C)), 또는 트리머 (예를 들어, (CR12)) 내에 개별적인 양이온성 펩타이드 (요소)는 이들의 시스테인 잔기의 -SH 기를 통해 연결된다.
제2 대안에 따르면, 폴리머 담체의 적어도 하나의 양이온성 (또는 다가양이온성) 성분은 이러한 맥락에서 적절한 예를 들어 임의의 (비-펩타이드) 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머로부터 선택될 수 있으며, 이는 이러한 (비-펩타이드) 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머가 적어도 하나의 -SH-일부를 나타내거나 또는 나타내기 위해 변형되는 경우이며, 이는 본 발명에 정의된 폴리머 담체의 다른 구성요소와 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머를 연결하는 이황화 결합을 제공한다. 따라서, 본 발명에 정의된 것처럼, 폴리머 담체는 동일하거나 또는 다른 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머를 포함할 수 있따.
폴리머 담체의 양이온성 구성요소가 (비-펩타이드) 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머를 포함하느 특이적인 경우에 (비-펩타이드) 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머의 양이온성 특징은 양이온성 폴리머의 구성요소의 전체 전하와 비교할 때 양전하의 이의 함량에 따라 결정될 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 정의된 (생리학적) pH에서 양이온성 폴리머 내 양이온성 전하의 함량은 적어도 10%, 20%, 또는 30%, 바람직하게 적어도 40%, 더욱 바람직하게 적어도 50%, 60% 또는 70%, 그러나 또한 바람직하게 적어도 80%, 90%, 또는 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%까지, 가장 바람직하게 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이며, 또는 약 10% 내지 90%의 범위, 더욱 바람직하게 약 30% 내지 100%의 범위, 더욱 바람직하게 약 50% 내지 100%의 범위, 예를 들어 50, 60, 70, 80%, 90% 또는 100%, 또는 상기 값의 임의의 두개에 의해 형성된 범위일 수 있으며, 이는 전체 양이온성 폴리머 내 본 발명에 정의된 (생리학적) pH에서 전체 전하, 예를 들어 양전하 및 음전하의 함량이 100%인 경우이다.
바람직하게, 포리머 담체의 (비-펩타이드) 양이온성 구성요소는 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머를 나타내며, 이는 전형적으로 약 0.1 또는 0.5 kDa 내지 약 100 kDa, 바람직하게 약 1 kDa 내지 약 75 kDa, 더욱 바람직하게 약 5 kDa 내지 약 50 kDa, 더욱 더 바람직하게 약 5 kDa 내지 약 30 kDa의 분자량, 또는 약 10 kDa 내지 약 50 kDa, 더욱 더 바람직하게 약 10 kDa 내지 약 30 kDa의 분자량을 나타낸다. 추가적으로, (비-펩타이드) 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머는 전형적으로 적어도 하나의 -SH-모이어티(moiety)를 나타내며, 이는 본 발명에 정의된 폴리머 담체의 다른 양이온성 구성요소 또는 다른 구성요소와 이황화 결합을 형성하여 응축(condensation)시킬 수 있다.
상기 맥락에서, 폴리머 담체의 (비-펩타이드) 양이온성 구성요소는 아크릴레이트, 변형된 아크릴레이트, 예를 들어 pDMAEMA (폴리(디메틸아미노에틸 메틸아크릴레이트)), 키토산, 아지리딘 또는 2-에틸-2-옥사졸린 (올리고 에틸렌이민 또는 변형된 올리고에틸렌이민을 형성), 올리고 베타 아미노에스터 또는 폴리 아미도 아민을 형성하는 아민과 비스아크릴레이트의 반응을 통해 수득된 폴리머, 또는 폴리에스터, 폴리카보네이트 등과 같은 다른 폴리머로부터 선택될 수 있다. 이들 (비-펩타이드) 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머의 각 분자는 전형적으로 적어도 하나의 -SH-모이어티를 나타내며, 이들 적어도 하나의 -SH-모이어티는 화학적 변형, 예를 들어 이모노티올란, 3-티오 프로피온산을 사용 또는 시스테인 또는 임의의 추가 (변형된) 아미노산과 같은 -SH-모이어티를 포함하는 아미노산의 도입에 의해 (비-펩타이드) 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머로 도입될 수 있다. 이러힌 -SH-모이어티는 바람직하게 이미 상기와 같이 정의되었다.
이황화-가교결합된 양이온성 구성요소는 서로 동일하거나 또는 다를 수 있다. 양이온성 담체는 또한 추가적인 구성요소를 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따라 사용되는 폴리머 담체는 양이온성 펩타이드, 단백질 또는 폴리머의 혼합물 및 선택적으로 본 발명에 개시된 이황화 결합을 통해 가교결합된 본 발명에 정의된 추가적인 구성요소를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 맥락에서 WO 2012/013326의 개시는 참고문헌으로 본 발명에 포함된다.
이러한 맥락에서, 이황화-가교결합에 의해 폴리머 담체에 대한 기초를 형성하는 양이온성 구성요소는 전형적으로 이러한 목적에 적합한 임의의 적절한 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드, 단백질 또는 폴리머, 특히 본 발명에 기술된 사용을 위한 isRNA를 복합체화하고, 그리고 이에 따라 바람직하게 isRNA를 응축시킬 수 있는 임의의 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드, 단백질 또는 폴리머로부터 선택된다. 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드, 단백질 또는 폴리머는 바람직하게 선형 분자이다. 그러나, 분지된 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드, 단백질 또는 폴리머가 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 개시된 사용을 위해 isRNA를 복합체화하는데 사용될 수 있는 폴리머 담체의 모든 이황화-가교결합 양이온성 또는 다가양이온성 단백질, 펩타이드 또는 폴리머는 본 발명에 언급된 폴리머 담체의 적어도 하나의 추가적인 양이온성 또는 다가양이온성 단백질, 펩타이드 또는 폴리머와 함께 이황화 결합을 형성하여 응축될 수 있는 적어도 하나의 -SH 모이어티, 가장 바람직하게 적어도 하나의 시스테인 잔기 또는 -SH 모이어티를 나타내는 임의의 추가적 화학적 그룹을 포함한다.
상기 정의된 바와 같이, 본 발명에 기술된 사용을 위한 isRNA를 복합체화하는데 사용될 수 있는 폴리머 담체는 이황화-가교결합된 양이온성 (또는 다가양이온성) 구성요소에 의해 형성될 수 있다.
이러한 폴리머 담체와 함께 복합체화되는 본 발명에 기술된 바에 따라 사용하기 위한 isRNA와 같은 핵산의 복합체는 또한 본 발명에서 "폴리머 담체 화물 복합체"로 언급된다.
이러한 맥락에서, 본 발명에 기술된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 상기 정의된 폴리머 담체와 함께 복합체화되는 것이 특히 바람직하다. 바람직하게 isRNA, (예를 들어 화학식 I 내지 IV의 임의의 것에 따른 RNA 서열을 포함하는 것), 더욱 바람직하게 서열번호 433 내지 437, 1014 내지 1016의 어느 하나에 따른 RNA 서열, 또는 이들 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함하는 것, 가장 바람직하게 서열번호: 433, 434 또는 1014 내지 1016의 어느 하나에 따른 RNA 서열, 또는 이들 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함하는 것은 화학식 V, Va 또는 Vb에 따른 이황화 가교결합을 포함하거나 이에 의해 형성된 폴리머 담체, 바람직하게 Cys(Arg12)Cys 또는 Cys(Arg12)에 의해 형성된 폴리머 담체와 함께 복합체화된다. 이러한 특히 바람직한 실시예는 또한 본 발명에서 "RNA어쥬번트(RNAdjuvant)"로 명명된다.
더욱 특정한 실시예에서, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA를 복합체화하는데 사용될 수 있는 폴리머 담체는 일반 화학식 (VI)에 따른 폴리머 담체 분자로부터 선택될 수 있다:
L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L 화학식 (VI)
상기,
P1 및 P3는 서로 다르거나 또는 동일하며 선형 또는 분지된 친수성 폴리머 사슬을 나타내며, 각 P1 및 P3는 구성요소 P2, 또는 대안적으로 (AA), (AA)x, 또는 [(AA)x]z와 함께 응축에 이황화 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나의 -SH-모이어티를 나타내며, 만약 이러한 구성요소가 P1 및 P2 또는 P3 및 P2 사이에 및/또는 추가적 구성요소 (예를 들어 (AA), (AA)x, [(AA)x]z 또는 L)와 함께 링커로서 사용된다면, 선형 또는 분지된 친수성 폴리머 사슬은 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리-N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드, 폴리-2-(메타크릴로일옥시)에틸 포스포릴콜린, 폴리(하이드록시알킬 L-아스파라긴), 폴리(2-(메타크릴로일옥시)에틸 포스포릴콜린), 하이드록시에틸스타치 또는 폴리(하이드록시알킬 L-글루타민)로부터 선택되며, 상기 친수성 폴리머 체인은 약 1 kDa 내지 약 100 kDa, 바람직하게 약 2 kDa 내지 약 25 kDa; 또는 더욱 바람직하게 약 2 kDa 내지 약 10 kDa, 예를 들어 약 5 kDa 내지 약 25 kDa 또는 5 kDa 내지 약 10 kDa의 분자량을 나타내며;
P2는 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질, 예를 들어 이황하 가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체에 대해 상기 정의된 것과 같으며, 및 바람직하게 약 3 내지 약 100개 아미노산의 길이를 가지며, 더욱 바람직하게 약 3 내지 약 50개 아미노산의 길이를 가지며, 더욱 더 바람직하게 약 3 내지 약 25개 아미노산의 길이를 가지며, 예를 들어 약 3 내지 10, 5 내지 15, 10 내지 20 또는 15 내지 25개 아미노산의 길이, 더욱 바람직하게 약 5 내지 약 20개 및 더욱 더 바람직하게 약 10 내지 약 20개의 길이를 가지며; 또는
양이온성 또는 다가양이온성 폴리머이며, 예를 들어 이황화 가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체에 대해 상기 정의된 것과 같으며, 전형적으로 약 0.5 kDa 내지 약 30 kDa의 분자량을 가지며, 약 1 kDa 내지 약 20 kDa의 분자량을 포함, 더욱 더 바람직하게 약 1.5 kDa 내지 약 10 kDa, 또는 약 0.5 kDa 내지 약 100 kDa의 분자량을 가지며, 약 10 kDa 내지 약 50 kDa, 더욱 더 바람직하게 약 10 kDa 내지 약 30 kDa의 분자량을 포함하며;
각 P2는 추가적 구성요소 P2 또는 구성요소(들) P1 및/또는 P3와 함께 또는 대안적으로 추가적 구성요소 (예를 들어 (AA), (AA)x, 또는 [(AA)x]z)와 함께 축합에 이황화 연결을 형성할 수 있는 적어도 두개의 -SH-모이어티를 나타내며;
-S-S-는 (가역적) 이황화 결합이며(가독성을 위해 대괄호는 생략), 상기 S는 바람직하게 (가역적) 이황화 결합을 형성한 황 또는 -SH 수송 모이어티를 나타낸다. (가역적) 이황화 결합은 바람직하게 구성요소 P1 및 P2, P2 및 P2, 또는 P2 및 P3의 -SH-모이어티, 또는 선택적으로 본 발명에 정의된 (예를 들어 L, (AA), (AA)x, [(AA)x]z, 등)과 같은 추가적 구성요소의 응축에 의해 형성되며; -SH-모이어티는 이들 구성요소의 구조의 일부일 수 있으며 또는 하기 정의된 변형에 의해 첨가되며;
L은 존재하거나 또는 존재하지 않는 선택적 리간드이며, RGD, 트랜스페린, 폴레이트(Folate), 신호 펩타이드 또는 신호 서열, 국재화 신호 또는 서열, 핵 국재화 신호 또는 서열 (NLS), 항체, 세포 투과 펩타이드 (예를 들어 TAT 또는 KALA), 수용체의 리간드 (예를 들어 사이토카인, 호르몬, 성장 인자 등), 작은 분자 (예를 들어 만노스 또는 갈락토스 또는 합성 리간드와 같은 탄수화물), 작은 분자 작용자, 수용체의 억제자 또는 길항자(예를 들어 RGD 펩티도미메틱 유사체), 또는 본 발명에 정의된 임의의 추가적 단백질 등으로부터 독립적으로 선택될 수 있으며;
n은 정수이며, 전형적으로 약 1 내지 50의 범위, 바람직하게 약 1, 2 또는 3 내지 30의 범위, 더욱 바람직하게 약 1, 2, 3, 4 또는 5 내지 25의 범위, 또는 약 1, 2, 3, 4 또는 5 내지 20의 범위, 또는 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 15의 범위, 또는 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 10의 범위, 예를 들어 약 4 내지 9, 4 내지 10, 3 내지 20, 4 내지 20, 5 내지 20, 또는 10 내지 20의 범위를 포함, 또는 약 3 내지 15, 4 내지 15, 5 내지 15, 또는 10 내지 15의 범위, 또는 약 6 내지 11 또는 7 내지 10의 범위로부터 선택된다. 가장 바람직하게, n은 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 10의 범위, 더욱 바람직하게 약 1, 2, 3, 4 내지 9의 범위, 약 1, 2, 3, 또는 4 내지 8의 범위, 또는 약 1, 2, 또는 3 내지 7의 범위이다.
이러한 맥락에서 WO 2011/026641 및 WO 2012/116811의 개시 내용은 본 발명에 참고문헌으로 병합된다. 각각의 친수성 폴리머 P1 및 P3는 전형적으로 적어도 하나의 -SH-모이어티를 나타내며, 만약 하기 정의된 P1 및 P2 또는 P3 및 P2 사이에 및 선택적으로 추가적 구성요소, 예를 들어 L 및/또는 (AA) 또는 (AA)x과 함께 링커로 사용된다면, 예를 들어 둘 이상의 -SH-모이어티가 포함된다면, 상기 적어도 하나의 -SH-모이어티는 구성요소 P2 또는 구성요소 (AA) 또는 (AA)x와 반응에 이황화 결합을 형성할 수 있다. 상기 일반 화학식 내 하기 하위화학식 “P1-S-S-P2” 및 “P2-S-S-P3”, 상기 임의의 S, P1 및 P3는 본 발명에 정의된 바와 같으며, 전형적으로 치환을 나타내며, 상기 친수성 폴리머 P1 및 P3의 하나의 -SH-모이어티는 상기 일반 화학식 구성요소 P2의 하나의 -SH-모이어티와 함께 응축되며, 상기 이들 -SH-모이어티의 두 황은 이황화 결합 -S-S-를 형성한다. 이들 -SH-모이어티는 전형적으로 친수성 폴리머 P1 및 P3의 각각에 의해, 예를 들어 내부 시스테인 또는 -SH 모이어티를 수송하는 임의의 추가적 (변형된) 아미노산 또는 화합물을 통해 제공된다. 따라서, 하위화학식 “P1-S-S-P2” 및 “P2-S-S-P3”는 또한 "P1-Cys-Cys-P2” 및 “P2-Cys-Cys-P3"로 기술될 수 있으며, 만약 -SH- 모이어티가 시스테인에 의해 제공되는 경우, 상기 용어 Cys-Cys는 펩타이드 결합을 통해서가 아니라 이황화 결합을 통해 짝지어진 두 시스테인을 나타낸다. 이러한 경우, 이들 화합물 내 용어 “-S-S-“는 또한 “-S-Cys”로, “-Cys-S”로 또는 “-Cys-Cys-“로 기술될 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 “-Cys-Cys-“는 펩타이드 결합을 나타내지 않으나 이황화 결합을 형성하기 위하여 이들의 -SH- 모이어티를 통해 두 시스테인의 연결을 나타낸다. 따라서, 용어 “Cys-Cys-“는 또한 일반적으로 “-(Cys-S)-(S-Cys)-“로 이해될 수 있으며, 이러한 특정한 경우에 S는 시스테인의 -SH- 모이어티의 황을 가리킨다. 마찬가지로, 용어 “-S-Cys” 및 “-Cys-S”는 -SH를 포함하는 모이어티 및 시스테인 사이의 이황화 결합을 가리키며, 또한 “-S-(S-Cys)” 및 “-(Cys-S)-S”로 기술될 수 있다. 그렇지 않으면, 친수성 폴리머 P1 및 P3는 이러한 각각의 친수성 폴리머 P1 및 P3가 적어도 하나의 이러한 -SH 모이어티를 수송하도록 -SH 모이어티로, 바람직하게 -SH 모이어티를 수송하는 화합물과 화학 반응을 통해 변형될 수 있다. 이러한 -SH 모이어티를 수송하는 화합물은 -SH 모이어티를 수송하는 예를 들어 (추가적) 시스테인 또는 임의의 추가적 (변형된) 아미노산일 수 있다. 이러한 화합물은 또한 비-아미노 화합물 또는 모이어티일 수 있으며, 이는 본 발명에 정의된 친수성 폴리머 P1 및 P3로 -SH 모이어티를 포함 또는 도입한다. 이러한 비-아미노 화합물은 화학적 반응 또는 화합물의 결합, 예를 들어 3-티오프로피온산 또는 티오이몰레인(thioimolane)의 결합에 의해, 아미드 형성 (예를 들어 카르복실산, 설폰산, 아민 등)에 의해, 마이클첨가(예를 들어 말레이미드 모이어티, 불포화된 카르보닐 등)에 의해, 클릭 화학 (예를 들어 아지드, 알카인)에 의해, 알켄/알킨 전환(methatesis)에 의해, 이민 또는 하이드로존 형성 (알데히아드 또는 케톤, 히드라진, 하이드록실아민, 아민), 복합화 반응 (아비딘, 비오틴, 단백질 G) 또는 구성요소를 통해 또는 폴리머 담체의 친수성 폴리머 P1 및 P3에 결합될 수 있으며, 이는 Sn-타입 치환 반응 (예를 들어 할로겐알칸, 티올, 알코올, 아민, 하이드라진, 하이드라지드, 설폰산 에스터, 옥시포스포늄 염) 또는 추가적 구성요소의 결합에 활용될 수 있는 다른 화학적 모이어티를 허용한다. 이러한 맥락에서 특히 바람직한 PEG 유도체는 알파-메톡시-오메가-메르캅토폴리(에틸렌 글리콜)이다. 각 경우에, 예를 들어 시스테인 또는 임의의 추가적 (변형된) 아미노산 또는 화합물의 SH-모이어티는 친수성 폴리머 P1 및 P3의 말단 또는 내부적으로 임의의 위치에 존재할 수 있다. 본 발명에 정의된 것처럼, 각각의 친수성 폴리머 P1 및 P3는 전형적으로 하나의 말단에 적어도 하나의 -SH-모이어티를 나타내지만, 또한 둘 또는 그 이상의 -SH-모이어티를 포함할 수 있으며, 이는 본 발명에 정의된 추가적 구성요소, 바람직하게 추가적 기능적 펩타이드 또는 단백질, 예를 들어 리간드, 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x, 항체, 세포 투과 펩타이드 또는 증진자 펩타이드 (예를 들어 TAT, KALA) 등을 부착하는데 추가적으로 사용될 수 있다.
상기 정의된 것처럼, 리간드(L)은 예를 들어 특정한 세포로 본 발명의 담체 폴리머 및 이의 전체 “카고(cargo)” (예를 들어 본 발명에 기술된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA)의 방향으로, 선택적으로 일반 화학식 (VI)에 따른 폴리머 담체 분자에 사용될 수 있다. 이들은 RGD, 트랜스페린, 폴레이트 신호 펩타이드 또는 신호 서열, 국재화 신호 또는 서열, 핵 국재화 신호 또는 서열 (NLS), 항체, 세포 투과 펩타이드 (CPP), (예를 들어 TAT, KALA), 수용체의 리간드 (예를 들어 사이토카인, 호르몬, 성장 인자 등), 작은 분자 (예를 들어 만노스 또는 갈락토스와 같은 탄수화물 또는 합성 리간드), 작은 분자 작용자, 수용체 (예를 들어 RGD 펩티도미메틱(peptidomimetic) 유사체)의 억제자 또는 길항자 또는 하기 추가로 정의된 임의의 어느 분자 등으로부터 서로 독립적으로 선택될 수 있다. 특히 엔도좀 내 pH-조절된 형태적 변화를 유도 및 리포좀의 지질층으로 삽입에 의해 엔도좀으로부터 본 발명의 폴리머 담체 (핵산과 함께 복합체 내)의 증가된 방출을 유도하는 세포 투과 펩타이드 (CPP)가 바람직하다. 이러한 CPP로 불리는 또는 수송을 위한 양이온성 펩타이드는 프로타민, 뉴클레올린, 스페르민 또는 스페르미딘, 폴리-L-라이신 (PLL), 염기성 폴리펩타이드, 폴리-아르기닌, 키메라 CPP, 트랜스폴탄 같은 것, 또는 MPG 펩타이드, HIV-결합 펩타이드, Tat, HIV-1 Tat (HIV), Tat-유도된 펩타이드, 올리고아르기닌, 페네트라틴 패밀리의 구성원, 예를 들어 페네트라틴, 안테나페디아-유도된 펩타이드 (특히 드로소필라 안테나페디아로부터), pAntp, plsl, 등, 항미생물-유도된 CPP 예를 들어 부포린-2, Bac715-24, SynB, SynB(1), pVEC, hCT-유도된 펩타이드, SAP, MAP, PpTG20, 프롤린-풍부 펩타이드, L올리고머, 아르기닌-풍부 펩타이드, 칼시토닌-펩타이드, FGF, 락토페린, 폴리-L-라이신, 폴리-아르기닌, 히스톤, VP22 유도된 또는 유사체 펩타이드, 페스트바이러스 Erns, HSV, VP22 (단순 포진), MAP, KALA 또는 단백질 수송 도메인 (PTD, PpT620, 프롤린-풍부 펩타이드, 아르기닌-풍부 펩타이드, 리신-풍부 펩타이드, Pep-1, L-올리고머, 칼시토닌 펩타이드(들) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히 이러한 맥락에서 특히 이들의 세포막 만노스 수용체를 수송하는 항원 제시 세포를 표적으로 하는 리간드로서 만노스가 바람직하다. 본 발명의 첫번째 실시예의 보다 바람직한 양태에서, 선택적 리간드로서 갈락토스는 헤파토사이트를 표적으로 하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 리간드는 하기 정의된 가역적 이황화 결합을 통해 또는 다른 가능한 임의의 화학적 결합, 예를 들어 아미드 형성 (예를 들어 카르복실산, 설폰산, 아민 등)에 의해, 마이클첨가(예를 들어 말레이미드 모이어티, α, β 불포화된 카르보닐 등)에 의해, 클릭 화학 (예를 들어 아지드, 또는 알카인)에 의해, 알켄/알킨 전환(methatesis) (예를 들어 알켄 또는 알킨)에 의해, 이민 또는 하이드로존 형성 (알데히아드 또는 케톤, 히드라진, 하이드록실아민, 아민), 복합화 반응 (아비딘, 비오틴, 단백질 G) 또는 Sn-타입 치환 반응 (예를 들어 할로겐알칸, 티올, 알코올, 아민, 하이드라진, 하이드라지드, 설폰산 에스터, 옥시포스포늄 염)을 허용하는 구성요소 또는 추가적 구성요소의 결합에 활용될 수 있는 화학적 모이어티에 의해 구성요소 P1 및/또는 P3에 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물 (VI)의 맥락에서 구성요소 P1 및 P3는 적어도 하나의 -SH-모이어티를 포함하는 선형 또는 분지된 친수성 폴리머 사슬을 나타내며, 각각의 P1 및 P3는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리-N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드, 폴리-2-(메타크릴옥실옥시)에틸 포스포릴콜린, 폴리(하이드록시알킬 L-아스파라긴) 또는 폴리(하이드록시알킬 L-글루타민으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 바람직하게, 각각의 친수성 폴리머 P1 및 P3는 약 1 kDa 내지 약 100 kDa, 바람직하게 약 1 kDa 내지 약 75 kDa, 더욱 바람직하게 약 5 kDa 내지 약 50 kDa, 더욱 더 바람직하게 약 5 kDa 내지 약 25 kDa의 분자량을 나타낸다. 추가적으로, 각각의 친수성 폴리머 P1 및 P3는 전형적으로 적어도 하나의 -SH-모이어티를 나타내며, 적어도 하나의 -SH-모이어티는 만약 하기 정의된 것처럼 P1 및 P2 또는 P3 및 P2 사이 및 선택적으로 추가적 구성요소, 예를 들어 L 및/또는 (AA) 또는 (AA)x와 함께 링커로서 사용되는 경우, 예를 들어 둘 또는 그 이상의 -SH-모이어티가 포함되는 경우, 구성요소 P2 또는 구성요소 (AA) 또는 (AA)x와 함께 반응에 이황화 연결을 형성할 수 있다. 상기 일반 화학식 (VI) 내 하기 하위화학식 “P1-S-S-P2” 및 “P2-S-S-P3” (대괄호는 가독성을 위해 생략), 상기 임의의 S, P1 및 P3는 본 발명에 정의된 것과 같으며, 전형적으로 친수성 폴리머 P1 및 P3의 하나의 -SH-모이어티가 상기 일반 화학식 (VI)의 구성요소 P2의 하나의 -SH-모이어티와 함께 응축되며, 상기 이들 -SH-모이어티의 두 황이 화학식 (VI)에 본 발명에 정의된 이황화 결합 -S-S-를 형성하는 상황을 나타낸다. 이들 -SH-모이어티는 전형적으로 친수성 폴리머 P1 및 P3의 각각에 의해, 예를 들어 내부 시스테인 또는 임의의 추가적 (변형된) 아미노산 또는 -SH 모이어티를 수송하는 화합물을 통해 제공된다. 따라서, 하위화학식 “P1-S-S-P2” 및 “P2-S-S-P3”는 또한 -SH-모이어티가 시스테인으로 제공되는 경우 "P1-Cys-Cys-P2" 및 "P2-Cys-Cys-P3"로 기술될 수 있으며, 상기 용어 Cys-Cys는 펩타이드 결합을 통해서가 아닌 이황화 결합을 통해 짝지어진 두 시스테인을 나타낸다. 이러한 경우, 이들 화학식 내 용어 “-S-S-“는 또한 "-S-Cys", "-Cys-S" 또는 "-Cys-Cys-"로 기술될 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 “-Cys-Cys-“는 펩타이드 결합을 나타내지 않으나, 이황화 결합을 형성하는 이들의 -SH- 모이어티를 통해 두 시스테인의 결합을 나타낸다. 따라서, 용어 “-Cys-Cys-“는 또한 일반적으로 “-(Cys-S)-(S-Cys)-“로 이해될 수 있으며, 이러한 특정한 경우에 S는 시스테인의 -SH-모이어티의 황을 가리킨다. 유사하게, 용어 “-S-Cys” 및 “-Cys-S”는 -SH를 포함하는 모이어티 및 시스테인 사이의 이황화 결합을 가리키며, 이는 또한 “-S-(S-Cys)” 및 “-(Cys-S)-S”로 기술될 수 있다. 그렇지 않으면, 친수성 폴리머 P1 및 P3는 각각의 친수성 폴리머 P1 및 P3가 이러한 적어도 하나의 -SH 모이어티를 수송하도록, 바람직하게 -SH 모이어티를 수송하는 화합물과 화학 반응을 통해 -SH 모이어티로 변형될 수 있다. 이러한 -SH 모이어티를 수송하는 화합물은 예를 들어 (추가적) 시스테인 또는 -SH 모이어티를 수송하는 임의의 추가적 (변형된) 아미노산일 수 있다. 이러한 화합물은 또한 본 발명에 정의된 친수성 폴리머 P1 및 P3로 -SH 모이어티를 포함 또는 도입하도록 하는, 비-아미노 화합물 또는 모이어티일 수 있다. 이러한 비-아미노 화합물은 화학 반응 또는 화합물의 결합, 예를 들어 3-티오 프로피온산 또는 티오이몰레인의 결합을 통해, 아미드 형성을 통해 (예를 들어 카르복실산, 설폰산, 아민 등), 마이클 첨가를 통해 (예를 들어 말레이미드 모이어티, α, β 불포화 카르보닐 등), 클릭 화학을 통해 (예를 들어 아지드 또는 알킨), 알켄/알킨 전환을 통해 (예를 들어 알켄 또는 알킨), 이민 또는 하이드로존 형성 (알데하이드 또는 케톤, 하이드라진, 하이드록실아민, 아민), 복합화 반응 (아비딘, 비오틴, 단백질 G) 또는 Sn-타입 치환 반응을 허용하는 구성요소 (예를 들어 할로겐알칸, 티올, 알코올, 아민, 하이드라진, 하이드라지드, 설폰산 에스터, 옥시포스포늄 염) 또는 추가적 구성요소의 결합에 활용될 수 있는 다른 화학적 모이어티를 통해 본 발명에 따른 폴리머 담체의 화학식 (VI)의 친수성 폴리머 P1 및 P3에 부착될 수 있다. 이러한 맥락에서 특히 바람직한 PEG 유도체는 알파-메톡시-오메가-메르캅토폴리(에틸렌글리콜)이다. 각 경우에, 예를 들어 시스테인의 또는 임의의 추가적 (변형된) 아미노산 또는 화합물의 SH-모이어티는 친수성 폴리머 P1 및 P3의 말단 또는 내부적으로 임의의 위치에 존재할 수 있다. 본 발명에 정의된 것처럼, 각각의 친수성 폴리머 P1 및 P3는 전형적으로 바람직하게 하나의 말단에 적어도 하나의 -SH- 모이어티를 나타내지만, 또한 둘 이상의 -SH-모이어티를 포함할 수 있으며, 이는 본 발명에 정의된 추가적 구성요소, 바람직하게 추가적 기능적 펩타이드 또는 단백질, 예를 들어 리간드, 아미노산 구성요소(AA) 또는 (AA)x, 항체, 세포 투과 펩타이드 또는 인헨서 펩타이드 (예를 들어 TAT, KALA) 등의 추가적인 결합에 사용될 수 있다.
하나의 바람직한 대안에 따르면, 이러한 추가적 기능적 펩타이드 또는 단백질은 소위 세포 투과 펩타이드 (CPP) 또는 수송을 위한 양이온성 펩타이드를 포함할 수 있다. 특히 엔도좀 내 pH-조절된 형태적 변화를 유도 및 리포좀의 지질층으로 삽입을 통해 엔도좀으로부터 본 발명의 폴리머 담체(핵산과 함께 복합체 내)의 향상된 방출을 유도하는 CPP가 바람직하다. 이러한 세포 투과 펩타이드 (CPP)로 불리는 것 또는 수송을 위한 양이온성 펩타이드는 프로타민, 뉴클레올린, 스페르민 또는 스페르미딘, 폴리-L-라이신 (PLL), 염기성 폴리펩타이드, 폴리-아르기닌, 키메라 CPP, 트랜스폴탄 같은 것, 또는 MPG 펩타이드, HIV-결합 펩타이드, Tat, HIV-1 Tat (HIV), Tat-유도된 펩타이드, 올리고아르기닌, 페네트라틴 패밀리의 구성원, 예를 들어 페네트라틴, 안테나페디아-유도된 펩타이드 (특히 드로소필라 안테나페디아로부터), pAntp, plsl, 등, 항미생물-유도된 CPP 예를 들어 부포린-2, Bac715-24, SynB, SynB(1), pVEC, hCT-유도된 펩타이드, SAP, MAP, PpTG20, 프롤린-풍부 펩타이드, L올리고머, 아르기닌-풍부 펩타이드, 칼시토닌-펩타이드, FGF, 락토페린, 폴리-L-라이신, 폴리-아르기닌, 히스톤, VP22 유도된 또는 유사체 펩타이드, 페스트바이러스 Erns, HSV, VP22 (단순 포진), MAP, KALA 또는 단백질 수송 도메인 (PTD, PpT620, 프롤린-풍부 펩타이드, 아르기닌-풍부 펩타이드, 리신-풍부 펩타이드, Pep-1, L-올리고머, 칼시토닌 펩타이드(들) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 보다 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따라 사용된 폴리머 담체의 화학식 (VI)의 친수성 폴리머 P1 및 P3 각각은 예를 들어 아미드 형성을 통해 (예를 들어 카르복실산, 설폰산, 아민 등), 마이클 첨가를 통해 (예를 들어 말레이미드 모이어티, 불포화 카르보닐 등), 클릭 화학을 통해 (예를 들어 아지드 또는 알킨), 알켄/알킨 전환을 통해 (예를 들어 알켄 또는 알킨), 이민 또는 하이드로존 형성 (알데하이드 또는 케톤, 하이드라진, 하이드록실아민, 아민), 복합화 반응 (아비딘, 비오틴, 단백질 G) 또는 Sn-타입 치환 반응을 허용하는 구성요소 (예를 들어 할로겐알칸, 티올, 알코올, 아민, 하이드라진, 하이드라지드, 설폰산 에스터, 옥시포스포늄 염) 또는 추가적 구성요소의 결합에 활용될 수 있는 다른 화학적 모이어티를 통해, 본 발명에 정의된 추가적 구성요소, 예를 들어 본 발명에 정의된 리간드를 결합시키는 적어도 하나의 추가적 기능적 모이어티 또는 또는 추가적 구성요소를 결합시키는 기능성을 포함할 수 있다. 추가 기능적 모이어티는 본 발명에 정의된 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x를 포함할 수 있으며, 상기 (AA)는 바람직하게 상기 정의된 아미노 구성요소이다. 상기 맥락에서, x는 바람직하게 정수이며 약 1 내지 100의 범위, 바람직하게 약 1 내지 50, 더욱 바람직하게 1 내지 30의 범위로부터 선택, 및 더욱 더 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15-30을 포함하는 수로부터, 예를 들어 약 1 내지 30의 범위로부터, 약 1 내지 15의 범위로부터, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15를 포함하는 수의 범위로부터 선택되거나, 또는 상기 개시된 값의 임의의 둘에 의해 형성된 범위로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직하게 x는 1이다. 이러한 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x는 상기 화학식 (VI)에 따른 본 발명의 폴리머 담체의 모든 부분에 포함될 수 있으며 따라서 화학식 (VI)에 따른 본 발명의 폴리머 담체의 모든 구성요소에 부착될 수 있다. 특히 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x는 폴리머 담체의 화학식 (VI) 내 반복 구성요소 [S-P2-S]n의 리간드 또는 일부로서 존재하는 것이 바람직하다.
이러한 맥락에서 폴리머 담체의 전체 화학식 (VI)은 바람직하게 하기와 같이 정의될 수 있다:
L-P1-S-[Cys-P2-Cys]n-S-P3-L
상기 L, P1, P2, P3 및 n은 본 발명에 정의된 바와 같으며, S는 황이며 각 Cys는 이황화 결합에 대한 하나의 -SH- 모이어티를 제공한다.
특정한 실시예에 따르면, 상기 정의된 화학식 (VI)에 따른 폴리머 담체는 상기 정의된 적어도 하나의 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x를 포함할 수 있다. 이러한 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x는 상기 화학식 (VI)에 따른 본 발명의 폴리머 담체의 모든 부분에 포함될 수 있으며, 따라서 화학식 (VI)에 따른 폴리머 담체의 모든 구성요소에 결합될 수 있다. 특히 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x는 폴리머 담체의 화학식 (VI) 내 반복 구성요소 [S-P2-S]n의 리간드 또는 일부로서 존재하는 것이 바람직하다. 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x는 바람직하게 본 발명에 정의된 화학식 (VI)에 따른 폴리머 담체로 이황화 결합을 통해, 이러한 구성요소 (AA) 또는 (AA)x를 도입시키는 적어도 하나의 -SH 포함 모이어티를 포함하거나 또는 측면에 있다(예를 들어 말단에). 이러한 -SH- 포함 모이어티는 임의의 -SH 포함 모이어티 (또는 물론 이황화 결합의 하나의 황), 예를 들어 시스테인 잔기일 수 있다. 특정한 경우에 -SH 포함 모이어티는 시스테인을 나타내며, 아미노산 구성요소 (AA)x는 또한 -Cys-(AA)x- 또는 -Cys-(AA)x-Cys-로 해석될 수 있으며, 상기 Cys는 시스테인을 나타내며 이황화 결합에 필수적인 -SH-모이어티를 제공한다. -SH 포함 모이어티는 또한 구성요소 P1, P2 또는 P3에 대해 상기 개시된 것처럼 임의의 변형 또는 반응을 사용하여 아미노산 구성요소 (AA)x로 도입될 수 있다. 특정한 경우에 아미노산 구성요소 (AA)x는 화학식 (VIII)에 따른 폴리머 담체의 두개 구성요소에 연결되며, (AA) 또는 (AA)x가 바람직하게 이의 말단에 적어도 두 -SH-모이어티, 예를 들어 적어도 두 시스테인을 포함하는 것이 바람직하다. 이는 특히 (AA) 또는 (AA)x가 반복 구성요소 [S-P2-S]n의 일부인 경우 바람직하다. 그렇지 않으면, 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x는 임의의 화학적으로 가능한 추가 반응을 통해 본 발명에 정의된 화학식 (VI)에 따른 폴리머 담체로 도입된다. 따라서 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x는 적어도 하나의 추가적 기능적 모이어티를 포함하며, 이는 본 발명에 정의된 추가적 구성요소, 예를 들어 P1 또는 P3, P2, L, 또는 추가적 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x 등에 동일하게 결합시킨다. 이러한 기능적 모이어티는 예를 들어 아미드 형성을 통해 (예를 들어 카르복실산, 설폰산, 아민 등), 마이클 첨가를 통해 (예를 들어 말레이미드 모이어티, α, β 불포화 카르보닐 등), 클릭 화학을 통해 (예를 들어 아지드 또는 알킨), 알켄/알킨 전환을 통해 (예를 들어 알켄 또는 알킨), 이민 또는 하이드로존 형성 (알데하이드 또는 케톤, 하이드라진, 하이드록실아민, 아민), 복합화 반응 (아비딘, 비오틴, 단백질 G) 또는 Sn-타입 치환 반응을 허용하는 구성요소 (예를 들어 할로겐알칸, 티올, 알코올, 아민, 하이드라진, 하이드라지드, 설폰산 에스터, 옥시포스포늄 염) 또는 추가적 구성요소의 결합에 활용될 수 있는 다른 화학적 모이어티에 의해, 추가적 구성요소를 결합시키는 기능성, 예를 들어 본 발명에 정의된 기능성으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (VI)의 폴리머 담체 내 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x는 또한 혼합된 반복 아미노산 구성요소 [(AA)x]z로 발생할 수 있으며, 상기 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x의 수는 추가적으로 정수 z로 정의된다. 이러한 맥락에서, z는 약 1 내지 30의 범위, 바람직하게 약 1 내지 15의 범위, 더욱 바람직하게 1 내지 10 또는 1 내지 5로부터 선택될 수 있으며 더욱 더 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15로부터 선택된 수로부터 선택될 수 있으며, 또는 상기 개시된 값의 임의의 둘에 의해 형성된 범위로부터 선택될 수 있다.
특정하고 특히 바람직한 대안에 따르면, 아미노산 구성요소 (AA) 또는 (AA)x, 바람직하게 S-(AA)x-S 또는 [S-(AA)x-S]로 기술된 것은 구성요소 P2, 특히 상기 화학식 (VI)의 폴리머 담체의 반복 구성요소 [S-P2-S]n 내 구성요소 S-P2-S의 함량을 변형하는데 사용될 수 있다. 이는 예를 들어 하기 화학식 (VIa)에 의해 화학식 (VI)에 따른 전체 폴리머 담체의 맥락에서 나타낼 수 있다:
L-P1-S-{[S-P2-S]a[S-(AA)x-S]b}-S-P3-L,
상기 x, S, L, AA, P1, P2 및 P3는 본 발명에 정의된 것과 같다. 상기 화학식 (VIa)에서, 단일 구성요소 [S-P2-S] 및 [S-(AA)x-S]의 어느 하나는 하위화학식 {[S-P2-S]a[S-(AA)x-S]b}에서 임의의 순서로 발생할 수 있다. 하위 화학식 {[S-P2-S]a[S-(AA)x-S]b} 내 단일 구성요소 [S-P2-S] 및 [S-(AA)x-S]의 수는 정수 a 및 b에 의해 결정되며, 상기 a + b = n이다. n은 정수이며 화학식 (VI)에 대해 상기와 같이 정의된다.
a는 정수이며, 전형적으로 약 1 내지 50의 범위로부터, 바람직하게 약 1, 2 또는 3 내지 30의 범위로부터, 더욱 바람직하게 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 25의 범위로부터, 또는 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 20의 범위, 또는 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 15의 범위, 또는 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 10의 범위로부터, 예를 들어 약 3 내지 20, 4 내지 20, 5 내지 20, 또는 10 내지 20의 범위, 또는 약 3 내지 15, 4 내지 15, 5 내지 15, 또는 10 내지 15의 범위, 또는 약 6 내지 11 또는 7 내지 10의 범위를 를 포함하여 정수 b로부터 독립 선택된다. 가장 바람직하게, a는 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 10의 범위, 더욱 바람직하게 약 1, 2, 3, 또는 4 내지 9의 범위, 약 1, 2, 3, 또는 4 내지 8의 범위, 또는 약 1, 2, 또는 3 내지 7의 범위 내이다.
b는 정수이며, 전형적으로 약 0 내지 50 또는 1 내지 50의 범위, 바람직하게 약 0, 1, 2 또는 3 내지 30의 범위, 더욱 바람직하게 약 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 25의 범위, 또는 약 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 20의 범위, 또는 약 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 15의 범위, 또는 약 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 10의 범위로부터, 예를 들어 약 3 내지 20, 4 내지 20, 5 내지 20, 또는 10 내지 20의 범위, 또는 약 3 내지 15, 4 내지 15, 5 내지 15, 또는 10 내지 15의 범위, 또는 약 6 내지 11 또는 7 내지 10의 범위를 포함하여, 정수 a로부터 독립 선택된다. 가장 바람직하게, b는 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 10의 범위, 더욱 바람직하게 약 1, 2, 3, 또는 4 내지 9의 범위, 약 1, 2, 3, 또는 4 내지 8의 범위, 또는 약 1, 2, 또는 3 내지 7의 범위 내이다.
이러한 맥락에서, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 적어도 부분적으로 양이온성 또는 다가양이온성 화합물 및/또는 폴리머 담체, 바람직하게 양이온성 단백질 또는 펩타이드와 함께 복합화되는 것이 특히 바람직하다. 이러한 맥락에서, WO 2010/037539 및 WO 2012/113513의 개시 내용은 참고문헌으로 본 발명에 포함된다. 이러한 맥락에서 "부분적으로"는 RNA의 일부만이 양이온성 화합물과 복합화되고, RNA의 잔여부는 (바람직하게 동일한 제형 내에 포함되어) 복합화되지 않은 형태 ("자유(free)")인 것을 의미한다. 바람직하게 (본 발명의 조성물 내) 자유 RNA 대비 복합화된 RNA의 비율은 약 5:1 (w/w) 내지 약 1:10 (w/w)의 범위, 더욱 바람직하게 약 4:1 (w/w) 내지 약 1:8 (w/w)의 범위, 더욱 더 바람직하게 약 3:1 (w/w) 내지 약 1:5 (w/w) 또는 1:3 (w/w)의 범위로부터 선택되며, 및 가장 바람직하게 본 발명의 조성물 내 자유 RNA 대비 복합화된 RNA의 비율은 약 1:1 (w/w)의 비율로부터 선택된다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 하나 또는 그 이상의 리포좀, 지질 나노입자 및/또는 리포플렉스를 형성하기 위해 지질과 복합화될 수 있다.
지질 기초의 제형은 이들의 생체적합성 및 이들의 대규모 생산 용이성 때문에 RNA에 대한 가장 촉망되는 전달 시스템의 하나로 점점 더 인식되어 왔다. 양이온성 지질은 RNA의 전달을 위한 합성 물질로서 광범위하게 연구되어 왔다. 서로 혼합한 이후에, 핵산은 리포플렉스로 알려진 지질/핵산 복합체를 형성하기 위해 양이온성 지질에 의해 응축된다. 이들 지질 복합체는 뉴클레아제의 활동으로부터 유전 물질을 보호하며 음전하를 띤 세포막과 상호 작용함으로써 세포 내로 전달될 수 있다. 리포플렉스는 음전하를 띤 핵산과 함께 생리학적 pH에서 양전하를 띤 지질과 함께 직접적으로 혼합함으로써 제조될 수 있다.
통상적인 리포좀은 양이온성, 음이온성, 또는 중성 (포스포)지질 및 콜레스테롤로 구성될 수 있는 지질 이중층으로 이루어지며, 이는 수성 코어를 포함한다. 지질 이중층 및 수성 공간 모두 소수성 또는 친수성 화합물을 각각 포함할 수 있다. 인비보에서 리포좀 특성 및 행동은 친수성 폴리머 코팅, 예를 들어 입체적 안정성을 부여하기 위해 리포좀 표면에 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 나아가, 리포좀은 이의 표면에 또는 부착된 PEG 사슬의 말단에 리간드 (예를 들어, 항체, 펩타이드, 및 탄수화물)를 부착시킴으로써 특이적 표적화를 위해 사용될 수 있다 (Front Pharmacol. 2015 Dec 1;6:286).
리포좀은 수성 구획을 둘러싼 인지질 이중층으로 구성된 콜로이드성 지질-기초 및 계면활성제 기초의 전달 시스템이다. 이들은 구형 소포로 존재할 수 있으며 20 nm 내지 수 마이크론까지 크기가 다양할 수 있다. 양이온성 지질 기초의 리포좀은 정전기적 상호작용을 통해 음전하를 띤 핵산과 결합하여, 생체적합성, 낮은 독성 및 인비보 임상 적용에 필요한 대규모 생산의 가능성을 제공하는 복합체를 생성할 수 있다. 리포좀은 흡수를 위해 원형질막과 융합 될 수 있으며; 한 번 세포 안에, 리포좀은 식균(endocytic) 경로를 통해 처리되고 유전 물질은 이후 엔도좀/담체에서 세포질로 방출됩니다. 리포좀은 기본적으로 생물학적 막의 유사체이므로 이들의 우수한 생체적합성에 의해, 약물 전달 비히클로서 오랫동안 인식되어 왔으며, 천연 및 합성 인지질 모두로부터 제조될 수 있다 (Int J Nanomedicine. 2014; 9: 1833-1843).
양이온성 리포좀은 전통적으로 플라스미드 DNA, 안티센스 올리고, 및 siRNA/스몰 헤어핀 RNA-shRNA를 포함하는 올리고뉴클레오티드에 대한 가장 일반적으로 사용되는 비-바이러스 전달 시스템이다. DOTAP, (1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄-프로판) 및 DOTMA (N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸-암모늄 메틸 설페이트)과 같은 양이온성 지질은 정전기적 상호작용을 통해 나노입자를 형성을 형성하기 위해 음전하를 띤 핵산과 복합체 또는 리포플렉스를 형성할 수 있으며, 높은 인비트로 형질전환 효율을 제공한다. 게다가, 예를 들어 중성 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린 (DOPC)-기초의 나노리포좀과 같은 RNA 전달을 위한 중성 지질 기초의 나노리포좀이 개발되었다. (Adv Drug Deliv Rev. 2014 Feb; 66: 110-116.).
따라서, 일 실시예에서, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 양이온성 지질 및/또는 중성 지질과 함께 복합화되며, 이에 따라 리포좀, 지질 나노입자, 리포플렉스 또는 중성 지질-기초의 나노리포좀을 형성한다.
일부 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 사용을 위한 isRNA는 지질 제형으로 제형화된다. 지질 제형은 바람직하게 리포좀, 리포플렉스, 코폴리머, 예를 들어 PLGA, 및 지질 나노입자로부터 선택되나, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 일 실시예에서, 지질 나노입자 (LNP)는 하기를 포함한다:
(a) 핵산,
(b) 양이온성 지질,
(c) 응집 감소제 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 지질 또는 PEG-변형된 지질),
(d) 선택적으로 비-양이온성 지질 (예를 들어 중성 지질), 및
(e) 선택적으로, 스테롤.
일 실시예에서, 지질 나노입자 제형은 (i) 적어도 하나의 양이온성 지질; (ii) 중성 지질; (iii) 스테롤, 예를 들어, 콜레스테롤; 및 (iv) PEG-지질, 약 20-60% 양이온성 지질: 5-25% 중성 지질: 25-55% 스테롤; 0.5-15% PEG-지질의 분자비로 이루어진다.
양이온성 지질
지질 나노입자는 바람직하게 지질 나노입자를 형성하기에 적절한 양이온성 지질을 포함한다. 바람직하게, 양이온성 지질은 대략 생리학적 pH에서 순(net) 양전하를 운반한다.
양이온성 지질은 예를 들어, N,N-디올레일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드 (DODAC), N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드 (DDAB), 1,2-디올레일트리메틸 암모늄프로판 클로라이드 (DOTAP) (또한 N-(2,3-디올레오일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드 및 1,2-디올레오일옥시-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염), N-(1-(2,3-디올레일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드 (DOTMA), N,N-디메틸-2,3-디올레일옥시)프로필아민 (DODMA), 1,2-디리놀레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DLinDMA), 1,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DLenDMA), 1,2-디-y-리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (γ-DLenDMA), 1,2-디리놀레일카바모일옥시-3-디메틸아미노프로판 (DLin-C-DAP), 1,2-디리놀레이옥시-3-(디메틸아미노)아세트옥시프로판 (DLin-DAC), 1,2-디리놀레이옥시-3-몰폴리노프로판 (DLin-MA), 1,2-디리놀레오일-3-디메틸아미노프로판 (DLinDAP), 1,2-디리놀레일티오-3-디메틸아미노프로판 (DLin-S- DMA), 1-리놀레오일-2-리놀레일옥시-3-디메틸아미노프로판 (DLin-2-DMAP), 1,2-디리놀레일옥시-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염 (DLin-TMA.Cl), 1,2-디리놀레오일-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염 (DLin-TAP.Cl), 1,2-디리놀레일옥시-3-(N-메틸피페라지노)프로판 (DLin-MPZ), 또는 3-(N,N-디리놀레일아미노)-1,2-프로판디올 (DLinAP), 3-(N,N-디올레일아미노)-1,2-프로판디오 (DOAP), 1,2-디리놀레일옥소-3-(2,N,N- 디메틸아미노)에톡시프로판 (DLin-EG-DM A), 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[1,3]-디옥솔란 (DLin-K-DMA) 또는 이의 유사체, (3aR,5s,6aS)-N,N-디메틸-2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐)테트라히드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-아민, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일4-(디메틸아미노)부타노에이트 (MC3), 1,1'-(2-(4-(2-((2-(비스(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸아자네디일)디도데칸-2-올 (C12-200), 2,2-디리놀레일-4-(2-디메틸아미노에틸)-[1,3]-디옥솔란 (DLin-K-C2-DMA), 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[1,3]-디옥솔란 (DLin-K- DMA), (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노) 부타노에이트 (DLin-M-C3-DMA), 3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,3 1-테트라엔-19-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 (MC3 에터), 4-((6Z,9Z,28Z,31 Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일옥시)-N,N-디메틸부탄-1-아민 (MC4 에터), 또는 상기의 임의의 조합일 수 있다. 다른 양이온성 지질은 N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드 (DDAB), 3P-(N-(N',N'-디메틸아미노에탄)- 카르바모일)콜레스테롤 (DC-Chol), N-(1-(2,3-디올레일옥시)프로필)-N-2-(스페르민카르복사미도)에틸)-N,N-디메틸암모늄 트리플루오르아세테이트 (DOSPA), 디옥타데실아미도글리실 카르복시스페르민 (DOGS), 1,2-디레오일-sn-3-포스포에타놀아민 (DOPE), 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄 프로판 (DODAP), N-(1,2-디미리스틸옥시프로-3-필)-N,N-디메틸-N-하이드록시에틸 암모늄 브로마이드 (DMRIE), 및 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란 (XTC)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가적으로, 양이온성 지질의 시판용 제제, 예를 들어 리포펙틴(LIPOFECTIN) (DOTMA 및 DOPE 포함, GIBCO/BRL로부터 입수 가능), 및 리포펙타민(Lipofectamine) (DOSPA 및 DOPE 포함, GIBCO/BRL로부터 입수 가능)이 사용될 수 있다.
다른 적절한 양이온성 지질은 국제공개번호 WO 09/086558, WO 09/127060, WO 10/048536, WO 10/054406, WO 10/088537, WO 10/129709, 및 WO 2011/153493; 미국특허공개번호 2011/0256175, 2012/0128760, 및 2012/0027803; 미국특허번호 8,158,601; 및 Love et al, PNAS, 107(5), 1864-69, 2010에 개시된다. 다른 적절한 아미노 지질은 대안적인 지방산 그룹 및 알킬 치환기가 다른 것 (예를 들어, N-에틸-N-메틸아미노-, 및 N-프로필-N-에틸아미노-)을 포함하는 다른 디알킬아미노 그룹을 갖는 것들을 포함한다. 일반적으로, 덜 포화된 아실 체인을 갖는 아미노 지질은, 특히 복합체가 필터 멸균 목적으로 약 0.3 마이크론 미만의 크기여야 할 때, 보다 쉽게 크기가 조절된다. C14 내지 C22 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 불포화된 지방산을 포함하는 아미노 지질이 사용될 수 있다. 다른 스캐폴드(scaffolds)는 또한 아미노 그룹 및 아미노 지질의 지방산 또는 지방 알킬 부분을 분리하는데 사용될 수 있다.
보다 바람직한 실시예에서, LNP는 특허 출원 PCT/EP2017/064066에 따른 화학식 (III)을 갖는 양이온성 지질을 포함한다. 이러한 맥락에서, PCT/EP2017/064066의 개시 내용은 또한 참고문헌으로 본 발명에 포함된다.
특정한 실시예에서, 본 발명의 아미노 또는 양이온성 지질은 적어도 하나의 양성자화될 수 있는(protonatable) 또는 탈양성자화될 수 있는(deprotonatable) 그룹을 가지며, 상기 지질은 pH 또는 생리학적 pH (예를 들어 pH 7.4) 미만에서 양전하를 띠며, 제2 pH, 바람직하게 생리학적 pH 또는 그 이상에서 중성이다. 물론, pH의 기능으로서 양성자의 첨가 또는 제거는 평형 과정으로 이해될 것이며, 전하를 띤 또는 중성 지질에 대한 언급은 우세한 종의 성질을 말하며 모든 지질이 전하를 띠거나 또는 중성 형태로 존재할 필요는 없다. 하나 이상의 양성자화될 수 있는 또는 탈양성자화될 수 있는 그룹을 갖는 지질, 또는 쌍성이온(zwitterionic)인 것은 본 발명에 사용으로부터 배제되지 않는다. 특정한 실시예에서, 양성자화될 수 있는 지질은 약 4 내지 약 11 범위의 양성자화될 수 있는 그룹의 pKa, 예를 들어 약 5 내지 약 7의 pKa를 갖는다.
양이온성 지질은 입자 내 존재하는 총 지질의 약 20 mol % 내지 약 70 또는 75 mol % 또는 약 45 내지 약 65 mol % 또는 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 약 70 mol %을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 지질 나노입자는 양이온성 지질의 몰 기초에 약 25% 내지 약 75%, 예를 들어 약 20 내지 약 70%, 약 35 내지 약 65%, 약 45 내지 약 65%, 몰 기초에 약 60%, 약 57.5%, 약 57.1%, 약 50% 또는 약 40%를 포함한다 (지질 나노입자 내 지질의 100% 총 몰수에 기초). 일 실시예에서, 핵산 대비 양이온성 지질의 비율은 약 3 내지 약 15, 예를 들어 약 5 내지 약 13 또는 약 7 내지 약 11이다.
비-양이온성 지질
비-양이온성 지질은 중성 지질, 음이온성 지질, 또는 양쪽성 지질일 수 있다. 중성 지질이 존재할 때, 생리학적 pH에서 전하를 띠지 않거나 또는 중성 쌍성이온 형태로 존재하는 많은 수의 지질 종 가운데 임의의 것일 수 있다. 이러한 지질은 예를 들어 디아실포스파티딜콜린, 디아실포스파티딜에타놀아민, 세라미드, 스핑고미엘린, 디하이드로스핑고미엘린, 세팔린, 및 세레브로시드를 포함한다. 본 발명에 개시된 입자 내에서 사용하기 위한 중성 지질의 선택은 일반적으로 지질 입자 크기 및 혈류 내 지질 입자의 안정성을 고려하여 유도된다. 바람직하게, 중성 지질은 두개의 아실 그룹을 갖는 지질이다 (예를 들어 디아실포스파티딜콜린 및 디아실포스파티딜에탄올아민). 일 실시예에서, 중성 지질은 C10 내지 C20 범위 내 탄소 사슬 길이를 갖는 포화된 지방산을 포함한다. 다른 실시예에서, C10 내지 C20의 범위로 탄소 사슬 길이를 갖는 모노(mono) 또는 이중불포화된(diunsaturated) 지방산을 갖는 중성 지방이 사용된다. 추가적으로, 포화 및 불포화된 지방산 사슬의 혼합물을 갖는 중성 지질이 사용될 수 있다.
적절한 중성 지질은 디스테로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤 (DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린 (POPC), 팔미토일올레오일포스파티딜에탄올아민 (POPE), 디올레오일- 포스파티딜에탄올아민 4-(N- 말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카르복실레이트 (DOPE-mal), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민 (DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민 (DMPE), 디미리스토일 포스파티딜콜린 (DMPC), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민 (DSPE), SM, 16-0- 모노메틸 PE, 16-O-디메틸 PE, 18-1-트랜스 PE, 1-스테로일-2-올레일-포스파티딜에탄올아민 (SOPE), 콜레스테롤, 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 지질 입자에 사용하기에 적절한 음이온성 지질은 포스파티딜글리세롤, 카르디올리핀, 디아실포스파티딜세린, 디아실포스파티드산, N-도데카노일 포스파티딜에탄올아민, N-숙시닐 포스파티딜에탄올아민, N-글루타릴 포스파티딜에탄올아민, 리실포스파티딜글리세롤, 및 중성 지질에 결합되는 다른 음이온 변형 그룹을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
비-양이온성 지질은 입자 내 존재하는 전체 지질의 약 5 mol % 내지 약 90 mol %, 약 5 mol % 내지 약 10 mol %, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 또는 약 90 mol %일 수 있다. 일 실시예에서, 지질 나노입자는 중성 지질의 몰 기초에 약 0% 내지 약 15 또는 45%, 예를 들어 약 3 내지 약 12% 또는 약 5 내지 약 10%를 포함한다. 예를 들어, 지질 나노입자는 몰 기초로 약 15%, 약 10%, 약 7.5%, 또는 약 7.1%의 중성 지질을 포함할 수 있다 (지질 나노입자 내 지질의 100% 전체 몰수에 기초함).
스테롤
바람직한 스테롤은 콜레스테롤이다. 상기 스테롤은 지질 입자의 약 10 mol% 내지 약 60 mol % 또는 약 25 mol % 내지 약 40 mol %일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 스테롤은 지질 입자 내 존재하는 전체 지질의 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 약 60 mol%이다. 다른 실시예에서, 지질 나노입자는 스테롤의 몰 기초에 약 5% 내지 약 50%, 예를 들어 몰 기초에 약 15%, 내지 약 45%, 약 20% 내지 약 40%, 약 48%, 약 40%, 약 38.5%, 약 35%, 약 34.4%, 약 31.5% 또는 약 31%를 포함한다 (지질 나노입자 내 지질의 100% 전체 몰수에 기초함).
응집 환원제(Aggregation Reducing Agent)
응집 환원제는 환원 응집이 가능한 지질일 수 있다. 이러한 지질의 예시는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-변형된 지질, 모노시알로강글리오사이드 Gml, 및 폴리아미드 올리고머 (PAO), 예를 들어 전체 내용이 참고문헌으로 본 발명에 포함되는 미국특허번호 6,320,017에 개시된 것과 같은 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 제형화 동안 응집을 방지하는 전하를 띠지 않는, 친수성, 입체-배리어 모이어티를 갖는 다른 화합물, 예를 들어 PEG, Gml 또는 ATTA는 또한 지질에 연결될 수 있다. ATTA-지질은 예를 들어 미국특허번호 6,320,017에 개시되며, PEG-지질 컨쥬게이트는 예를 들어 미국특허번호 5,820,873, 5,534,499 및 5,885,613에 개시되며, 이들 각각은 전체 내용이 참고문헌으로 본 발명에 포함된다.
응집 환원제는 예를 들어 PEG-디아실글리세롤 (DAG), PEG-디알킬글리세롤, PEG-디알킬옥시프로필 (DAA), PEG-포스포지질, PEG-세라미드 (Cer) 또는 이의 혼합물 (예를 들어 PEG-Cerl4 또는 PEG-Cer20)을 포함하나 이에 제한되지 않는 폴리에틸렌글리콜 (PEG)-지질일 수 있다. PEG-DAA 컨쥬게이트는 예를 들어 PEG-디라우릴옥시프로필 (C12), PEG-디미리스틸옥시프로필 (C14), PEG-디팔미틸옥시프로필 (C16), 또는 PEG-디스테아릴옥시프로필 (C18)일 수 있다. 다른 페길화된-지질은 폴리에틸렌 글리콜-디디미리스토일 글리세롤 (C14-PEG 또는 PEG-C14, PEG가 2000 Da의 평균 분자량을 갖는 것) (PEG-DMG); (R)-2,3-비스(옥타데실옥시)프로필-1-(메톡시 폴리(에틸렌글리콜)2000)프로필카바메이트) (PEG-DSG); PEG-카바모일-1,2-디미리스틸옥시프로필아민, PEG가 2000 Da의 평균 분자량을 갖는 것 (PEG- cDMA); N-아세틸갈락토사민-((R)-2,3-비스(옥타데실옥시)프로필-1-(메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)2000)프로필카바메이트)) (GalNAc-PEG-DSG); mPEG (mw2000)-디아스테로일포스파티딜-에탄올아민 (PEG-DSPE); 및 폴리에틸렌 글리콜-디팔미토일글리세롤 (PEG-DPG)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 실시예에서, 응집 환원제는 PEG-DMG이다. 다른 실시예에서, 응집 환원제는 PEG-c-DMA이다.
PEG-변형된 지질 내 PEG 모이어티의 평균 분자량은 약 500 내지 약 8,000 달톤의 범위일 수 있다 (예를 들어 약 1,000 내지 약 4,000 달톤). 바람직한 일 실시예에서, PEG 모이어티의 평균 분자량은 약 2,000 달톤이다.
응집 환원제의 농도는 지질 입자 내 100% 전체 몰수의 지질에 기초하여 약 0.1 내지 약 15 mol % 범위일 수 있다. 일 실시예에서, 제형은 지질 입자 내 전체 몰수의 지질에 기초하여 약 3, 2, 또는 1 몰 퍼센트의 PEG 또는 PEG-변형된 지질을 포함한다. 다른 실시예에서 지질 나노입자는 PEG-변형된 지질의 몰 기초에 약 0.1% 내지 약 20%, 예를 들어 몰 기초 (지질 나노입자 내 100% 전체 몰수의 지질에 기초)에 약 0.5 내지 약 10%, 약 0.5 내지 약 5%, 약 10%, 약 5%, 약 3.5%, 약 1.5%, 약 0.5%, 또는 약 0.3%를 포함한다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 본 발명에 개시된 isRNA 및 하나 이상의 리포좀, 리포플렉스, 또는 지질 나노입자를 사용함으로써 제형화된다. 일 실시예에서, 본 발명의 조성물은 리포좀을 포함한다. 리포좀은 전형적으로 인공적으로-제조된 소포이며, 이는 지질 이중층으로 주로 구성될 수 있으며, 영양소 및 약학적 제형의 투여를 위한 전달 비히클로 사용될 수 있다. 리포좀은 예를 들어 수백 나노미터 직경일 수 있으며, 좁은 수성 구획에 의해 분리된 일련의 동심(concentric) 이중층을 포함할 수 있는 다중라멜라 소포(multilamellar vesicle, MLV), 직경 50 nm 미만일 수 있는 작은 단세포 소포 (SUV), 및 직경 50 내지 500 nm 사이일 수 있는 거대 단세포 소포 (LUV)와 같이 다른 크기일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 리포좀 설계는 건강하지 않은 조직으로 리포좀의 부착을 증진시키거나 또는 엔도시토시스와 같으나 이에 제한되지 않는 이벤트를 활성화시키기 위해 옵소닌 또는 리간드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 리포좀은 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 특히 본 발명에 개시된 약학적 조성물로서 적용될 때, isRNA의 전달을 증진시키기 위해 낮거나 또는 높은 pH를 포함할 수 있다.
지질 나노입자 (LNPs)
바람직하게, 지질 나노입자는 리포좀의 구조를 가질 수 있다. 리포좀은 전형적으로 수성 내부를 함유하는 지질 포함 막을 갖는 구조이다. 리포좀은 바람직하게 하나 또는 그 이상의 지질 막을 갖는다. 바람직한 실시예에서, 리포좀은 단일막(unilamellar)으로 언급되는 단일-층(single-layered), 또는 다중막(multilamellar)로 언급되는 다중-층(multi-layered)일 수 있다. 핵산 (예를 들어 RNA)와 함께 복합화될 때, 지질 입자는 또한 리포플렉스일 수 있으며, 이는 바람직하게 핵산 층 사이에 샌드위치된(sandwiched) 양이온성 지질 이중층으로 구성된다. 리포좀은 나아가 직경이 수백 나노미터일 수 있으며 좁은 수성 구획에 의해 분리된 일련의 동심 이중층을 포함할 수 있는 다중층 소포 (MLV), 직경이 50 nm 미만일 수 있는 작은 단세포 소포 (SUV), 및 직경이 50 내지 500 nm일 수 있는 거대 단세포 소포 (LUV)와 같이 다른 크기일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정한 실시예에서, 리포좀 설계는 건강하지 않은 조직으로 리포좀의 부착을 증진시키기 위해 또는 엔도시토시스와 같으나 이에 제한되지 않은 이벤트를 활성화시키기 위해 옵소닌 또는 리간드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 리포좀은 약학적 제형의 전달을 증진시키기 위해 낮은 (예를 들어 산성) 또는 높은 (예를 들어 염기성) pH를 가질 수 있다.
비제한적 예시로서, 합성 막 소포와 같은 리포좀은 미국특허공개번호 US20130177638, US20130177637, US20130177636, US20130177635, US20130177634, US20130177633, US20130183375, US20130183373 및 US20130183372에 개시된 방법, 기구 및 장치에 의해 제조될 수 있으며, 이들 각각의 내용은 이의 전체문헌이 참고문헌으로 본 발명에 포함된다. 바람직한 실시예에서, 핵산 (예를 들어 본 발명에 개시된 RNA)는 리포좀에 의해 캡슐화될 수 있거나, 및/또는 이후 리포좀에 의해 캡슐화될 수 있는 수성 코어에 포함될 수 있다 (국제공개번호 WO2012031046, WO2012031043, WO2012030901 및 WO2012006378 및 미국특허공개번호 US20130189351, US20130195969 및 US20130202684 참조; 이들 각각의 내용은 이들의 전체가 참고문헌으로 본 발명에 포함된다).
다른 실시예에서, 지질 나노입자는 약 50 nm 내지 약 300 nm, 예를 들어 약 50 nm 내지 약 250 nm, 예를 들어 약 50 nm 내지 약 200 nm의 중간 직경 크기를 갖는다. 다른 실시예에서, 핵산은 약 1 nm 내지 약 100 nm, 약 1 nm 내지 약 10 nm, 약 1 nm 내지 약 20 nm, 약 1 nm 내지 약 30 nm, 약 1 nm 내지 약 40 nm, 약 1 nm 내지 약 50 nm, 약 1 nm 내지 약 60 nm, 약 1 nm 내지 약 70 nm, 약 1 nm 내지 약 80 nm, 약 1 nm 내지 약 90 nm, 약 5 nm 내지 약 100 nm, 약 5 nm 내지 약 10 nm, 약 5 nm 내지 약 20 nm, 약 5 nm 내지 약 30 nm, 약 5 nm 내지 약 40 nm, 약 5 nm 내지 약 50 nm, 약 5 nm 내지 약 60 nm, 약 5 nm 내지 약 70 nm, 약 5 nm 내지 약 80 nm, 약 5 nm 내지 약 90 nm, 약 10 내지 약 50 nM, 약 20 내지 약 50 nm, 약 30 내지 약 50 nm, 약 40 내지 약 50 nm, 약 20 내지 약 60 nm, 약 30 내지 약 60 nm, 약 40 내지 약 60 nm, 약 20 내지 약 70 nm, 약 30 내지 약 70 nm, 약 40 내지 약 70 nm, 약 50 내지 약 70 nm, 약 60 내지 약 70 nm, 약 20 내지 약 80 nm, 약 30 내지 약 80 nm, 약 40 내지 약 80 nm, 약 50 내지 약 80 nm, 약 60 내지 약 80 nm, 약 20 내지 약 90 nm, 약 30 내지 약 90 nm, 약 40 내지 약 90 nm, 약 50 내지 약 90 nm, 약 60 내지 약 90 nm, 약 70 내지 약 80 nm, 및/또는 약 70 내지 약 90 nm의 직경을 포함할 수 있는 보다 작은 LNP를 이용하여 전달될 수 있다.
일 실시예에서, RNA 대비 지질의 중량비는 적어도 약 0.5:1, 적어도 약 1:1, 적어도 약 2:1, 적어도 약 3:1, 적어도 약 4:1, 적어도 약 5:1, 적어도 약 6:1, 적어도 약 7:1, 적어도 약 11:1, 적어도 약 20:1, 적어도 약 25:1, 적어도 약 27:1, 적어도 약 30:1, 또는 적어도 약 33:1이다. 일 실시예에서, RNA 대비 지질의 중량비는 약 1:1 내지 약 35:1, 약 3:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 15:1, 또는 약 5:1 내지 약 13:1 또는 약 25:1 내지 약 33:1이다. 일 실시예에서, RNA 대비 지질의 중량비는 약 0.5:1 내지 약 12:1이다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA는 종양 내 (i.t.), 국소적으로 또는 종양주위로 투여/적용된다. 본 발명에 사용된 것처럼 "종양 내 투여/적용"은 예를 들어서 종양 내로, 종양 주변으로, 및/또는 종양의 바로 인접한 부분으로(종양 주변으로), 본 발명에 개시된 isRNA를 포함하는 조성물/제형의 형태로, 본 발명에 개시된 isRNA와 같은 약학적으로 활성인 성분의 직접적인 전달을 의미한다. 상기 전달은 기술분야에 알려진 몇몇 방법에 의해 수행될 수 있으며, 주사 (예를 들어 통상적인 바늘 주사 또는 무바늘 주사, 예를 들어 제트 주사) 또는 전기천공 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 약물의 종양 내 전달 방법은 기술분야에 개시되어 있다 (예를 들어 Brincker, 1993. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 15(2):91-8; Celikoglu et al., 2008. Cancer Therapy 6, 545-552 참조).
본 발명에 사용된 것처럼, "종양 내"는 또한 종양 또는 암을 갖는 기관으로, 또는 종양 또는 암을 갖는 조직으로 활성 약학적 성분의 투여를 의미할 수 있다. 따라서, 본 발명에 사용된 "종양 내"라는 용어는 또한 종양 주변 또는 국소적 투여를 포함할 수 있으며, 상기 활성 약학적 성분은 바람직하게 종양 또는 암 주변의 기관 또는 조직, 바람직하게 종양 또는 암과 직접적인 물리적 접촉하는 기관 또는 조직으로 투여된다. 본 발명의 맥락에서, 종양 내, 국소적 또는 종양 주변 투여는 바람직하게 표면적(superficial) 종양 또는 암, 또는 조직의 내부에 위치한 종양 또는 암에 활성 약학적 성분의 전달 (즉 주사에 의한)을 포함한다.
일부 실시예에서, 활성 약학적 성분 (예를 들어 본 발명에 개시된 RNA)의 국소적 투여는 혈관 (예를 들어 간 동맥과 같은 동맥, 폐 정맥과 같은 정맥)으로 활성 약학적 성분의 투여에 의해 종양 또는 암 또는 종양 또는 암을 갖는 조직 또는 기관으로 활성 약학적 성분을 전달하는 것을 포함하며, 종양 또는 암으로 또는 종양 또는 암을 갖는 조직 또는 기관으로 혈액을 수송한다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA와 같은 약학적으로 활성인 성분은 종양내로 (i.t.) 투여되며, 국소적으로 또는 종양 주변으로 투여를 포함하며, 상기 투여는 주사 기술을 포함한다. 이에 따라, 본 발명에 개시된 사용을 위한 isRNA와 같은 약학적으로 활성인 성분은 바람직하게 치료(treat) 당 단일 투여로 주사될 수 있다. 그렇지 않으면 종양 또는 암의 동일 또는 분리된 영역 또는 종양을 갖는 기관 또는 조직으로 다중(multiple) 주사 또한 구상된다. 나아가, 종양 내 투여/적용은 하나 또는 그 이상의 전이(metastases)로, 바람직하게 주사를 통해 약학적으로 활성인 성분의 전달을 포함한다. 약학적으로 활성 성분의 투여는 바람직하게 본 발명에 개시된 것처럼 단일 투여 또는 다양한 치료 간격으로 반복 투여로 수행될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA와 같은 약학적으로 활성 성분은 주사를 통해 종양 내로 투여되며, 국소적으로 또는 종양 주변으로 투여를 포함한다. 바람직하게 종양 내 투여는 이미지화 기술을 포함하며, 이는 바람직하게 투여 정확성을 증진시킨다. 보다 바람직하게, 이러한 이미지화 기술은 컴퓨터 토모그래피(tomograpy), 초음파, 감마 카메라 이미지화, 양전자 방출 토모그래피 및 자기공명 종양 이미지화로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 나아가, 상기 종양 내 투여는 바람직하게 직접 종양 내 주사를 포함할 수 있으며, 바람직하게 내시경 검사, 기관지 내시경 검사, 방광 내시경 검사, 대장 내시경 검사, 복강 내시경 검사 및 카테터 설치로 이루어진 그룹으로부터 선택된 절차의 적어도 하나를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA와 같은 약학적으로 활성 성분은 주사를 통해 국소적으로 투여된다. 바람직하게 국소 투여는 이미지화 기술을 포함하며, 이는 바람직하게 투여 정확성을 증진시키며, 이는 바람직하게 본 발명에 개시된 종양 내 또는 종양 주변으로 투여이다. 더욱 바람직하게, 이러한 이미지화 기술은 컴퓨터 토모그래피, 초음파, 감마 카메라 이미지화, 양전자 방출 토모그래피 및 자기공명 종양 이미지화로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 나아가, 상기 국소적 투여는 바람직하게 직접 국소적 주사를 포함할 수 있으며, 바람직하게 내시경 검사, 기관지 내시경 검사, 방광 내시경 검사, 대장 내시경 검사, 복강 내시경 검사 및 카테터 설치로 이루어진 그룹으로부터 선택된 절차의 적어도 하나를 포함한다. 본 발명에 개시된, '국소적 투여'라는 용어는 따라서 또한 약학적으로 활성 성분의 (예를 들어 본 발명에 개시된 RNA) 종양 내 또는 종양 주변 투여, 바람직하게 주사를 의미할 수 있으며, 상기 투여는 바람직하게 이미지화 기술을 포함하며, 상기 이미지화 기술은 내시경 검사, 기관지 내시경 검사, 방광 내시경 검사, 대장 내시경 검사, 복강 내시경 검사 및 카테터 설치로 이루어진 그룹으로부터 선택된 절차의 적어도 하나를 포함한다
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며,
상기 isRNA는 화학식 (I) (GlXmGn), 화학식 (II) (ClXmCn), 화학식 (III) (NuGlXmGnNv)a 또는 화학식 (IV) (NuClXmCnNv)a에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 433 내지 437 또는 1014 또는 1016의 어느 하나에 따른 적어도 하나의 핵산 서열, 또는 이들 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체, 더욱 바람직하게 서열번호: 433, 434 또는 1014 내지 1016의 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 폴리머 담체, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체와 복합화되며, 이는 바람직하게 화학식 (V), (Va) 및/또는 (Vb)에 따른 펩타이드 및/또는 화학식 (VI) (L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L)에 따른 화합물, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드 Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys, 또는 Trp-Arg12-Cys의 적어도 하나를 포함하며,
상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며,
상기 isRNA는 화학식 (I) (GlXmGn), 화학식 (II) (ClXmCn), 화학식 (III) (NuGlXmGnNv)a 또는 화학식 (IV) (NuClXmCnNv)a에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 433 내지 437, 1014 또는 1016의 어느 하나에 따른 적어도 하나의 핵산 서열, 또는 이들 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체, 더욱 바람직하게 서열번호: 433, 434 또는 1014 내지 1016의 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 폴리머 담체, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체와 복합화되며, 이는 바람직하게 화학식 (V), (Va) 및/또는 (Vb)에 따른 펩타이드 및/또는 화학식 (VI) (L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L)에 따른 화합물, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드 Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys, 또는 Trp-Arg12-Cys의 적어도 하나를 포함하며,
상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여되며,
및 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종; 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC; 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC; 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종; 및 두경부암 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 맥락에서, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 흑색종, 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포암종 (SCC), 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 및 선낭세포암종(선낭세포암종(ACC))로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 대안적 실시예에서, 상기 종양 또는 암 질병은 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (hnSCC), 및 선낭세포암종 (ACC)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며,
상기 isRNA는 화학식 (I) (GlXmGn), 화학식 (II) (ClXmCn), 화학식 (III) (NuGlXmGnNv)a 또는 화학식 (IV) (NuClXmCnNv)a에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 433 내지 437, 1014 또는 1016의 어느 하나에 따른 적어도 하나의 핵산 서열, 또는 이들 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체, 더욱 바람직하게 서열번호: 433, 434 또는 1014 내지 1016의 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 폴리머 담체, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체와 복합화되며, 이는 바람직하게 화학식 (V), (Va) 및/또는 (Vb)에 따른 펩타이드 및/또는 화학식 (VI) (L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L)에 따른 화합물, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드 Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys, 또는 Trp-Arg12-Cys의 적어도 하나를 포함하며,
상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여되며, 및
상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포 암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 피부의 SCC, 더욱 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-내성 또는 백금 내성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-내성 발전된 HNSCC 또는 백금-내성 발전된 HNSCC;
- 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부 암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭 낭포성 암종 (adenoid cystic carcinoma, ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC);
상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
특정한 실시예에서, 본 발명에 개시된 isRNA는 종양 또는 암 질병, 바람직하게 본 발명에 정의된 것의 치료에 사용하기 위해 제공되며, 상기 치료는 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분의 투여를 포함하며 상기 isRNA는 바람직하게 종양 주변으로 또는 국소적으로 투여를 포함하여, 근육 내로, 바람직하게 본 발명에 개시된 바에 따라 투여된다. 특히, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 종양 또는 암 질병, 바람직하게 본 발명에 개시된 것의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 사용되는 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분의 투여를 포함하며, 상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여되며, 종양 주변으로 또는 국소적으로 투여를 포함한다. 본 발명의 맥락에서, '[종양 또는 암 질병]의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 사용되는 약학적으로 활성 성분'이라는 구절은 - 바람직하게 표준 치료법에 따라 - 종양 또는 암 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학적으로 활성인 성분을 바람직하게 의미한다. 더욱 바람직하게, 상기 구절은 종양 또는 암 질병의 치료 및/또는 예방에 적절한 것으로 기술분야에 알려진 약학적으로 활성인 성분을 포함한다.
바람직한 실시예에 따르면, 상기 isRNA는 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하는데 제공되며, 상기 치료는 각각의 질병의 치료 및/또는 예방하는데 통상적으로 사용되는 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분의 투여를 포함하며 상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
더욱 더 바람직하게, 상기 isRNA는 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 가장 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부의 편평세포 암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC; 가장 바람직하게 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC); 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC, 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종; 및 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위해 제공되며, 상기 치료는 이들 질병의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 사용되는 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분의 수반(concomitant) 국소 또는 전신 투여를 포함하며 상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
바람직한 실시예에 따르면, 상기 isRNA는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위해 제공되며
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포 암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 피부의 SCC, 더욱 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-내성 또는 백금 내성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-내성 발전된 HNSCC 또는 백금-내성 발전된 HNSCC;
- 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부 암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭 낭포성 암종 (adenoid cystic carcinoma, ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용되며;
상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
상기 치료는 이들 질병의 어느 하나를 치료 및/또는 예방하는데 통상적으로 사용되는 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분의 수반 국소 또는 전신 투여를 포함하며 상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 임의의 적절한 투여 경로 또는 기술, 바람직하게 본 발명에 개시된 것에 의해, 또는 정맥 내, 구강 또는 국부(local)/국소(topical) 적용에 의해 의해 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 isRNA뿐만 아니라 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 종양 내로 투여된다. 보다 바람직한 실시예에서, isRNA는 종양 내로 투여되며 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 전신으로 (구강 또는 정맥 내 또는 피하 또는 근육 내 또는 복강 내 또는 피내) 투여된다.
일부 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 본 발명에 개시된 사용을 위해 isRNA와 함께 제형화된다. 특히 바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 본 발명에 개시된 사용을 위한 isRNA로부터 분리되어 제형화된다.
적어도 하나의 추가적인 약학적 활성 성분은 화합물의 특정한 종류에 제한되지 않는다. 예를 들어, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 바람직하게 본 발명에 개시된 isRNA가 사용되는 종양 또는 암 질병의 화학요법에 통상적으로 사용되는 화합물일 수 있다. 바람직하게, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 본 발명에 개시된 isRNA와 조합하여 사용하기 위해 본 발명에 개시된 화합물이다. 그렇지 않으면, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성인 성분은 바람직하게 치료 펩타이드 또는 단백질 (예를 들어 항체 또는 디코이 수용체) 또는 이의 절편 또는 변이체일 수 있다.
일부 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종 및 가장 바람직하게 발전된 cMEL의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 사용되는 화합물이며, 상기 화합물은 바람직하게 니볼루맙(Nivolumab) (Opdivo), 이필리무맙(Ipilimumab) (Winglore, Yervoy), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab) (Keytruda), 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate) + 트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide) (Tafinlar + Mekinist), 테모졸로미드(temozolomide) (Astromide, Temodal, Temozolomide), 베무라페닙(vemurafenib) (Zelboraf), 페긴테페론 알파-2b(peginterferon alfa-2b) (Pegintron), 알데스루킨(aldesleukin) (Proleukin), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate) (Bleo, Bleoprim), 카르보플라틴(carboplatin) (Paraplatin), 카르무스틴(carmustine) (Becenun, Bicnu), 시스플라틴(cisplatin) (Platinol, Cisplatin, Displanor, Nuoxin), 코비메티닙 푸마레이트(cobimetinib fumarate) (Cotellic), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) (Endoxan), 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate) (Tafinlar), 다카르바진(dacarbazine) (Dacarbazine, DBL Dacarbazine, DTIC, DTIC-Dome, Dacarbazina Mayne, Dacarbazine, Dacarbazina, Detimedac, Dacarb, Celdaz, Dabaz, Dacarzine, Dacarin, Dacmed, Oncodac, Dti, Dacarbazine Sandoz, Fauldacar, Dacarex, Daczin, Arzi, Tiferomed, Acocarb, DTI, Evodazin), 닥티노마이신(dactinomycin) (Cosmegen, Kosmegen, Lyovac Cosmegen), 디페니돌 하이드로클로라이드(diphenidol hydrochloride) (Bleocina, Raamfen, Dimensal), 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride) (Pharmorubicin), 포테무스틴(fotemustine) (Muphoran, Mustoforan, Mustophoran, Fotemustine), 하이드록시우레아(hydroxyurea) (Hydrine, Durea, Myelostat, Riborea, Unidrea, Hydran, Leukocel, Hydroxyurea, Hydrea, hydroxyurea), 인터페론 알파(interferon alfa) (Alfanative, Immunex), 인터페론 알파-2a (Intermax Alpha, Inron-A, Intefen, Viteron-A, Roferon A, Alferon), 인터페론 알파-2b (Realfa-2B, Shanferon, Intron A, Viraferon, Alfaron, Lemoron, Liveral, 재조합 인간 인터페론 알파-2b, ReliFeron, Fni 2B, Infostat, Altevir, Lanstion, 인터페론 베타 (Feron), 인터루킨-2 (Inleusin, 재조합 인간 인터루킨-2), 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride) (Camptolem), 로무스틴(lomustine) (Belustine, Lomustine, Moostin), 멜라노마 용해물 백신(melanoma lysate vaccine) (Melacine), 멜팔란(melphalan) (Alkacel, Alkeran, Melphalan), 메토트렉세이트(methotrexate) (Methotrexate), 니볼루맙(nivolumab) + 이필리무맙(ipilimumab) (Opdivo + Yervoy), 실라트론(Sylatron) (Pegintron, Sylatron), 탈리모젠 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec) (Imlygic), 타목시펜 시트레이트(tamoxifen citrate) (Tamoxifen), 테모졸로미드(temozolomide) (Emzolam, Temozolomide, Temozolomide LW, Tiloshil, Temolida, Temozod, Temozolomide, Temizole), 트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide) (Mekinist), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate) (Oncovin, Vincristine Sulfate, Vincristine, Fauldvincri, Eldisine), 메퀴놀 + 트레티노인 (mequinol + tretinoin) (Solage), 다카르바진(Dacarbazine) (Dacarbazine), 인터페론 알파 (Biaferone, Isiferone), 시스플라틴(cisplatin); 다카르바진(dacarbazine); 빈데신 설페이트(vindesine sulfate), 피브린(fibrin), 실란트(sealant), 트레멜리무맙(tremelimumab), 인터페론 알파-2b, 재조합 인터페론 알파, 이미퀴모드(imiquimod), 에타네르셉트(etanercept), 소라페닙 토실레이트(sorafenib tosylate); 수니티닙 말레이트(sunitinib malate), 알데스루킨(aldesleukin), 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate); 닐로티닙(nilotinib), 살그라모스팀(sargramostim), 알데스루킨(aldesleukin), 이필리무맙(ipilimumab);살그라모스팀(sargramostim), 이필리무맙(ipilimumab), 파시레오티드(pasireotide), 알데스루킨(aldesleukin);이필리무맙(ipilimumab), 베무라페닙(vemurafenib), 멜팔란(melphalan), 세툭시맙(cetuximab); 시스플라틴(cisplatin); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 다카르바진(dacarbazine); 도세탁셀(docetaxel); 독소루비신(doxorubicin);에토포시드(etoposide); 플루오로우라실(fluorouracil);젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride); 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 파클리탁셀(paclitaxel); 페메트렉스드 디소듐(pemetrexed disodium); 테모졸로미드(temozolomide), 인터페론 알파-2b;실라트론(Sylatron), 블레오마이신(bleomycin), 탈리모젠 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec), 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate);다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate) + 트라메티닙 메실레이트 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide); 트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide);베무라페닙(vemurafenib), 트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide), 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate);트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide), 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자;이필리무맙(ipilimumab), 블레오마이신(bleomycin);비공개(undisclosed) 화학요법, 이필리무맙(ipilimumab);베무라페닙(vemurafenib), 니볼루맙(nivolumab), 볼테조밉(bortezomib);카보잔티닙 s-말레이트(cabozantinib s-malate);세리티닙(ceritinib);크리조티닙(crizotinib);다사티닙(dasatinib);엘로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride); 에베롤리무스(everolimus);제피티닙(gefitinib);이마티닙(imatinib);라파티닙 디토실레이트(lapatinib ditosylate); 닐로티닙(nilotinib); 올라파립(olaparib); 팔보시클립(palbociclib); 파조파닙 하이드로클로라이드(pazopanib hydrochloride); 라무시루맙(ramucirumab);레고라페닙(regorafenib);소라페닙 토실레이트(sorafenib tosylate);수니티닙 말레이트(sunitinib malate);트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide);보리노스탓(vorinostat), 볼테조밉(bortezomib);카보잔티닙 s-말레이트(cabozantinib s-malate); 세리티닙(ceritinib); 크리조티닙(crizotinib); 다사티닙(dasatinib); 에를로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride); 에베롤리무스(everolimus); 제피티닙(gefitinib); 아마티닙(imatinib); 라파티닙 디토실레이트(lapatinib ditosylate); 닐로티닙(nilotinib); 올라파립(olaparib); 팔보시클립(palbociclib); 파조파닙 하이드로클로라이드(pazopanib hydrochloride); 라무시루맙(ramucirumab);레골라페닙(regorafenib); 소라페닙 토실레이트(sorafenib tosylate);수니티닙 말레이트(sunitinib malate);트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide);보리노스탓(vorinostat), 아미노레풀리닉산 하이드로클로라이드(aminolevulinic acid hydrochloride), 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate); 베무라페닙(vemurafenib), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), GSK-2132231A, 포테무스틴(fotemustine), M-Vax, 멜팔란(melphalan);종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor alfa), 칸박신(Canvaxin), 알데스루킨(aldesleukin);종양 침윤 림프구, 인터페론 알파-2a, 탈리모젠 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec), 알데스루킨(aldesleukin); 시스플라틴(cisplatin);다카르바진(dacarbazine);필그라스팀(filgrastim);인터페론 알파(interferon alfa);빈블라스틴(vinblastine), 벨리모젠 알리플라스미드(velimogene aliplasmid), 오블리메르센 소듐(oblimersen sodium), 전이성 흑색종에 대한 타겟 gp100에 대한 백신(Vaccine to Target gp100 Antigen for Metastatic Melanoma), 테모졸로미드(temozolomide), 벨리모젠 알리플라스미드(velimogene aliplasmid), 소라페닙 토실레이트(sorafenib tosylate), DHA-파클리탁셀(Paclitaxel), 멜팔란(melphalan), 비테스펜(vitespen), 시스플라틴(cisplatin);다카르바진(dacarbazine), 페그인터페론 알파-2b(peginterferon alfa-2b), 레날리도미드(lenalidomide), 흑색종 용균 백신, 셀레코시브(celecoxib), 타시술람 소듐(tasisulam sodium), 파클리탁셀 알부민 결합(paclitaxel albumin bound), 소라페닙 토실레이트(sorafenib tosylate), 알데스루킨(aldesleukin); 히스타민 디하이드로클로라이드(histamine dihydrochloride), 칸박신(Canvaxin), 소라페닙 토실레이트(sorafenib tosylate), GM2-KLH 백신 + QS21, 엘레스클로몰(elesclomol); 파클리탁셀(paclitaxel), 페그인터페론 알파-2b(peginterferon alfa-2b), BMS-734019; 이필리무맙(ipilimumab), 알데스루킨(aldesleukin); 시스플라틴(cisplatin); 다카르바진(dacarbazine); 필그라스팀(filgrastim); 빈블라스틴(vinblastine), 알데스루킨(aldesleukin); 시스플라틴(cisplatin); 다카르바진(dacarbazine); 인터페론 알파-2b(interferon alfa-2b); 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate), 다카르바진(dacarbazine);오블리메르센 소듐(oblimersen sodium), 베자시주맙(bevacizumab), 오블리메르센 소듐(oblimersen sodium), 시스플라틴(cisplatin); 시타라빈(cytarabine); 파클리탁셀(paclitaxel);트레오설판(treosulfan), 흑색종에 대한 백신(Vaccine for Melanoma), 멜팔란(melphalan);재조합 종양 괴사 인자(recombinant tumor necrosis factor), GM2-KLH 백신;QS-21, 다가 흑색종 백신 + BCG 백신, 알데스루킨(aldesleukin); 시스플라틴(cisplatin);다카르바진(dacarbazine);인터페론 알파(interferon alfa);빈블라스틴(vinblastine), 테모졸로미드(temozolomide), 인터페론 감마(interferon gamma); 멜팔란(melphalan);종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor alfa), 흑색종에 대한 세포 면역요법, 레티놀, 인터페론 알파-2a(interferon alfa-2a), 코리네박테리움 그라눌로섬(Corynebacterium granulosum) P40, 멜팔란(melphalan), 시스플라틴(cisplatin), 바실러스 칼메테-구에린 백신(bacillus calmette-guerin vaccine);사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 알데스루킨(aldesleukin);시스플라틴(cisplatin);다카르바진(dacarbazine);인터페론 알파(interferon alfa);빈블라스틴(vinblastine), 라니비주맙(ranibizumab), 인터페론 알파(interferon alfa), 바실러스 칼메테-구에린 백신(bacillus calmette-guerin vaccine), 바실러스 칼메테-구에린 백신(bacillus calmette-guerin vaccine), 멜팔란(melphalan), 인터페론 알파(interferon alfa), 메게스트롤(megestrol), 인터페론 알파-2(interferon alpha-2), 시스플라틴(cisplatin);다카르바진(dacarbazine), 바살리서 칼메테 구에린 백신(bacillus calmette-guerin vaccine);다카르바진(dacarbazine), 알데스루킨(aldesleukin); 리소필린(lisofylline), 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide);닥티노마이신(dactinomycin);빈크리스틴(vincristine), 바실러스 칼메테-구에린 백신(bacillus calmette-guerin vaccine), 바실러스 칼메테-구에린 백신(bacillus calmette-guerin vaccine);다카르바진(dacarbazine), 트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide), PV-10, 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 티몰롤 말레이트(timolol maleate), 마시티닙(masitinib), 포테무스틴(fotemustine);인터페론 알파-2b(interferon alfa-2b), 탈리모젠 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec), 소듐 비셀레나이트(sodium biselenite), 시스플라틴(cisplatin);다카르바진(dacarbazine);빈데신(vindesine), 이소트레티노인(isotretinoin), 실라트론(Sylatron), 포테무스틴(fotemustine), 세비프로티무트-L(seviprotimut-L), 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate);트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide), 페그인터페론 알파-2a(peginterferon alfa-2a), 알데스루킨(aldesleukin);이소트레티노인(isotretinoin);페그인터페론 알파-2b(peginterferon alfa-2b), 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate);트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide), 코비메티닙 푸마레이트(cobimetinib fumarate); 베무라페닙(vemurafenib), 인터페론 알파-2b(interferon alfa-2b);M-Vax, 니볼루맙(nivolumab), 다카르바진(dacarbazine);파클리탁셀(paclitaxel), M-200, 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 비니메티닙(binimetinib), 멜팔란(melphalan), 살그라모스팀(sargramostim), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 악성 흑색종에 대한 유전자 치료법, 엘트라풀덴셀-T(eltrapuldencel-T), 비니메티닙(binimetinib);엔코라페닙(encorafenib), 살그라모스팀(sargramostim);티로시나제 펩타이드 백신(tyrosinase peptide vaccine), 펨브롤리주맙(pembrolizumab);탈리모젠 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec), 자가 종양-침윤 림프구(autologous tumor-infiltrating lymphocytes), 탈리모젠 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec), 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate); 이필리무맙(ipilimumab);니볼루맙(nivolumab); 트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide), 알데스루킨(aldesleukin);사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 플루다라빈(fludarabine); 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes), PV-10, 탈리모젠 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec), HM-95573, 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate);트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide), 인터페론 베타(interferon beta), 이필리무맙(ipilimumab);니볼루맙(nivolumab), 달루킨(Darleukin);피브로문(Fibromun), LN-144, 비니메티닙(binimetinib), 에파카도스탓(epacadostat);펨브롤리주맙(pembrolizumab), 오블리메르센 소듐(oblimersen sodium), 아가톨리모드 소듐(agatolimod sodium), 레날리도미드(lenalidomide), 인터페론 알파-2a(interferon alfa-2a); 페그인터페론 알파-2a(peginterferon alfa-2a), CSF-470, HLA A2/4-1BB 리간드를 발현시키기 위해 변형된 흑색종 백신(Melanoma vaccine modified to express HLA A2/4-1BB ligand) (전이성 흑색종에 대한 세포 면역요법), 이필리무맙(ipilimumab);니볼루맙(nivolumab);살그라모스팀(sargramostim), 이뮤니셀(ImmuniCell) (암 및 바이러스 감염에 대한 세포 면역요법), 트라베데르센(trabedersen), BTH-1677, 트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide), 멜팔란(melphalan) (Melblez),AS15 + recMAGE-A3, 비니메티닙(binimetinib), 비니메티닙(binimetinib) + 엔코라페닙(encorafenib), 암 및 바이러스 감염에 대한 세포 면역요법, CSF-470, 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate) (Tafinlar), 다브라페닙 메실레이트(dabrafenib mesylate) + 트라메티닙 디메틸 설폭사이드(trametinib dimethyl sulfoxide), 달루킨(Darleukin), 엔코라페닙(encorafenib), 에파카도스탓(epacadostat), 마시티닙(masitinib), PV-10, 살그라모스팀(Sargramostim) (Leukine), 세비프로티무트(seviprotimut)-L, 트라베데르센(trabedersen), 유방암에 대한 백신(Vaccine for Breast Cancer), 흑색종 및 연조직 육종(Melanoma and Soft Tissue Sarcoma) 및 베무라페닙(Vemurafenib) (Zelboraf)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종 및 가장 바람직하게 발전된 cMEL의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 사용되는 화합물이며, 상기 화합물은 PD-1 억제자, 바람직하게 길항성 PD-1 항체, 바람직하게 니볼루맙(Nivolumab) (Opdivo), 및 페모브롤리주맙(Pembrolizumab) (Keytruda)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정한 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 피부 편평세포 암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC를 치료 및/또는 예방하는데 통상적으로 사용되는 화합물이며, 상기 화합물은 바람직하게 세툭시맙(Cetuximab) (Erbitux), 파클리탁셀 알부민 결합(paclitaxel albumin bound) (Abraxane), (gimeracil + oteracil + tegafur) (TS-1), 도세탁셀(Docetaxel) (Docetaxel, Doxel, Taxotere, Docetaxel An, Docel, Nanoxel M, Tautax, Docetaxel -AS, Docetaxel-M, Qvidadotax, Relidoce, Taxelo, Oncodocel, Doxotel, Pacancer, Docetrust, Dodetax, Dodabur, Soulaxcin, Taxedol, Docefim, Docetaxel, Ribodocel, Critidoc, Asodoc, Chemodoc, Docelibbs, Docenat, Dincilezan, Dostradixinol, Docefrez, Camitotic, Oncotaxel, Somatixel, Belotaxel, Qvidadotax, Taxceus, Cetadocure, Docetaxel CT, Tevaxter, Docirena, Eurotere, Axtere, Celotax, Taxanit, Drobanos, Cetado, Doxocad, Taxceus, Egidox, Tedocad, Docecad, Docelex, Docetax, Docetaxel, Docetere, Dotax, ,Taxuba, Monotaxel, Taceedo, Detaxl, Docet, Docetaxel, Ferdotax, Wintaxel), (테가펄(tegafur) + 우라실(uracil)) (Uft, Uft E, Tefudex, Unitoral, Luporal, Tagracil), 플루오로우라실(Fluorouracil) (5-FU), (gimeracil + oteracil + tegafur) ODT (TS-1 조합 OD), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate) (Tecnomicina, Cinaleo, Bleomycin, Bloicin-S, Bonar, Bleocin, Bleomycin Sulfate, Bleo, Bleocel, Bleotex, Oncobleo, Bleonco, Bleosol, Lyoble, Bleomycin Sulfate, Blenamax, Bleomycin, Blenoxane, Bleomicina, Bleomycine Bellon, Bleoprim), 카브로플라틴(carboplatin) (Carboplatin, Platamine CS, Carbaccord, Carboplatina, Carboplatino, Paraplatin, Carbosin, Tecnocarb, Carbomerck, Paract, Carboplatine CTRS, Carboplatine Intsel Chimos, Carboplatin, Carbokem, Carbotinol, Fauldcarbo, Evocarb, Citoplatina, Platin), 시프로플록사신(ciprofloxacin) (Hypoflox, Ufexil), 시프로플록사신 하이드로클로라이드(ciprofloxacin hydrochloride) (Ciprofloxacin Pharma, Prodin, Ciproxin), 시스플라틴(cisplatin) (Cisplatin, Stritin, Ifapla, Accocit, Unistin, Cancertin, Cisplan, Citoplax, Nuoxin, Placis, Cisplatino, Displanor, Randa, Cispla, Fauldcispla, Briplatin, Platinex, Platinol, Platinex, Riboplatin, Cisplatine, Platistine CS, Platosin, Accocit, Cisplatino) 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) (Endoxan, Cyclophosphamide), 독시플루리딘(doxifluridine) (Doxifluridine, May Vladimir), 독소루비신(doxorubicin) (Doxorubicin Hydrochloride, Adriamycin RDF, Doxorubicin, Doxorubicin PFS), 에피루비신(epirubicin), 하이드로클로라이드(hydrochloride) (Brecila, Cloridrato De Epirrubicina, Epirubicin, Farmorubicina, Nuovodox, Adnexa, 4-Eppedo, Favicin), 플루오로우라실(fluorouracil) (Agicil, Fluorouracil, Fauldfluor, Oncourcil, Flocil, 5 Flucel), 폴릭산(folic acid) + 메토트렉세이트(methotrexate) (Truxofol), 인간 아데노바이러스 타입 5 (재조합) (Oncorine), 하이드록시우레아(hydroxyurea) (Oxyrea, Durea, Myelostat, Riborea, Unidrea, Ondrea, Hydran, Leukocel, Hydroxyurea, Hydrea), 이포스파미드(ifosfamide) (Holoxan, Ifosfamide EG), 레바미솔(levamisole) (Zirsol), 메토트렉세이트(methotrexate) 메토트렉세이트(Methotrexate) (Tratoben, Methotrexate, Fresexate, Neometho, Fauldmetro, Methotrexate Sodium, Methocel, Hytas, Methaccord, Methofill, Metotrexato, Traxacord, Plastomet, Tevatrex, Metrex, Caditrex, Carditrex, Vibzi, Imutrex, Biotrexate, Methorex, Mexate, Neotrexate, Oncotrex, Remtrex, Trixilem, Hi-Trex, Metorex, Trex, Unitrexate, Ebetrexac, Fauldexato, Lantarel, Maxtrex, Miantrex CS, Rheumatrex, Folex, Folex PFS, Abitrexate, Tevametho, Trexall, Emthexate, Abitrexate, Meadow), 미토마이신(mitomycin) (Mitomycin C, Mitomycin, Mitonco, Lyomit), 네다플라틴(nedaplatin) (Jiebaishu, Aoxianda, Aqupla), 니메설라이드(nimesulide) (Nimulid), 니모투주맙(nimotuzumab) (Biomab EGFR, Laedemab), 니트로푸란토인(nitrofurantoin) (Furatsilin), 오플록사신(ofloxacin) (Entof), 파클리탁셀(paclitaxel) (Paclitaxel, Taxol), 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate) (Pepleo), 피시바닐(picibanil) (Picibanil), 피라루비신(pirarubicin) (Pirarubicin Hydrochloride, Therarubicin, Pinorubin), 소듐 글리시디다졸(sodium glycididazole) (CMNa), 테가펄(tegafur) (Utefos, Icarus, Futraful, Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium), 테모포르핀(temoporfin) (Foscan), 토포테칸 하이드로클로라이드(topotecan hydrochloride) (Topotecan), 우베니멕스(ubenimex) (Ubenimex), 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate) (Vinblastine, Vblastin), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate) (Vincristine, Vincristine Sulfate, Vincristin, Sutivin, vindesine sulfate (Eldisine), 카르보플라틴(carboplatin) (Carboplatine Qualimed, Carboplatine, Carboplatino, Carboplatin), 시스플라틴(cisplatin) (Cisplatin), 도세탁셀(docetaxel) (Kamdocon, Naltoxater, Docetaxel), 플루오로우라실(fluorouracil) (Fluorouracil, Fluorouracile, Fluorouracil), 메토트렉세이트(methotrexate) (Methotrexate Sodium, Mexate, Mexate Aq, Biometrox, Medsatrexate, Otaxem), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate) (Oncovin), 플루오로우라실(fluorouracil), 수니티닙 말레이트(sunitinib malate), 아시트레틴(acitretin), 피브린 실란트(fibrin sealant), 세툭시맙(cetuximab), 세툭시맙(cetuximab), 엘로티닙(erlotinib), 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀(docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 비공개된 항암 약물, 제피티닙(gefitinib), 파라바스타틴 소듐(pravastatin sodium), 시롤리무스(sirolimus), 비공개된 화학요법, 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀(docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 시롤리무스(sirolimus), 플루오로우라실(fluorouracil);비공개된 탁산(undisclosed taxane), 메틸 아미노불리네이트 하이드로클로라이드(methyl aminolevulinate hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀(docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 엘로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride), 세툭시맙(cetuximab), 이미퀴모드(imiquimod), 비공개된 중국 허브 약물(undisclosed Chinese herbal medicine), 아스피린;에날라프릴 말레이트(enalapril maleate), 비공개된 화학요법, 세툭시맙(cetuximab), (gimeracil + oteracil + tegafur);카보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);니모투주맙(nimotuzumab), 카르보플라틴(carboplatin);파클리탁셀 알부민 결합(paclitaxel albumin bound), 시스플라틴(cisplatin);네다플라틴(nedaplatin), 블레오마이신(bleomycin), 네다플라틴(nedaplatin), 시스플라틴(cisplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 알부민 결합(paclitaxel albumin bound), (gimeracil + oteracil + tegafur), 블레오마이신(bleomycin);비공개된 화학요법, 아파티닙(apatinib);도세탁셀(docetaxel), 비공개된 면역조절 보충제(undisclosed immunomodulatory supplement), BCM-95, 아미노레불리닉산 하이드로클로라이드(aminolevulinic acid hydrochloride), 네다플라틴(nedaplatin), 시스플라틴(cisplatin);팔리페르민(palifermin), 세툭시맙(cetuximab), 제피티닙(gefitinib), 베바시주맙(bevacizumab), 벨라젠푸마투셀-L(belagenpumatucel-L), 시스플라틴(cisplatin);티라파자민(tirapazamine), 시스플라틴(cisplatin);티라파자민(tirapazamine), 시스플라틴(cisplatin); 젬시타빈(gemcitabine); 파클리탁셀(paclitaxel); 토포테칸(topotecan);비노렐빈(vinorelbine), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 파니투무맙(panitumumab), 카르보플라틴(carboplatin);도세탁셀(docetaxel);젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride);비노렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate), 아미포스틴(amifostine); 플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 카르보플라틴(carboplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 티라파자민(tirapazamine), 시스플라틴(cisplatin);에포에틴 알파(epoetin alfa), 피지투무맙(figitumumab), 멜팔란(melphalan);종양 괴사 인자 alf(tumor necrosis factor alf), 시스플라틴(cisplatin), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin);비공개된 화학요법, 도세탁셀(docetaxel), 콘투수젠 라데노벡(contusugene ladenovec), 시스플라틴(cisplatin); 플루오로우라실(fluorouracil);파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 인유두종바이러스(human papillomavirus) [혈청형(serotypes) 16, 18] (2가(bivalent)) 백신, 이소트레티노인(isotretinoin), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 미소니다졸(misonidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 팔리페르민(palifermin), 엔도스타틴(endostatin), 필로카르핀(pilocarpine), 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀(docetaxel); 필그라스팀(filgrastim); 플루오로우라실(fluorouracil); 파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀(docetaxel); 필그라스팀(filgrastim);플루오로우라실(fluorouracil);파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin);이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin);젬시타빈(gemcitabine), 시스플라틴(cisplatin);에피루비신(epirubicin);플루오로우라실(fluorouracil);비공개된 화학요법, 메틸 아미노레불리네이트 하이드로클로라이드(methyl aminolevulinate hydrochloride), 카르보플라틴(carboplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 카보젠(carbogen);이산화탄소(carbon dioxide); 니아신아미드(niacinamide), 시스플라틴(cisplatin); 플루오로우라실(fluorouracil), 탈리모젠 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec), 에포에틴 알파(epoetin alfa), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);파니투무맙(panitumumab), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 알데스루킨(aldesleukin), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin); 파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 플루오로우라실(fluorouracil);류코보린(leucovorin);로바플라틴(lobaplatin), 시스플라틴(cisplatin), 시스플라틴(cisplatin);에탈 메르캅탄(ethyl mercaptan);이포스파미드(ifosfamide);메스나(mesna);미토락톨(mitolactol), 독소루비신(doxorubicin);레바미솔(levamisole), (tegafur + uracil), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin);비노렐빈(vinorelbine), 카르보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin);젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride), 코리네박테리움 팔붐(Corynebacterium parvum);독소루비신(doxorubicin), 카파시타빈(capecitabine);시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);파클리탁셀(paclitaxel), 플루오로우라실(fluorouracil);류코보린(leucovorin);메토트렉세이트(methotrexate), rAd-p53, 세툭시맙(cetuximab);시스플라틴(cisplatin);도세탁셀(docetaxel), PV-10, 메틸 아미노레불리네이트 하이드로클로라이드(methyl aminolevulinate hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 파클리탁셀(paclitaxel);토포테칸 하이드로클로라이드(topotecan hydrochloride), 카르보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin);토포테칸 하이드로클로라이드(topotecan hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin);에토포사이드(etoposide), 도세탁셀(docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 아스피린(aspirin), 시스플라틴(cisplatin);젬시타빈(gemcitabine), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) CD2,시스플라틴(cisplatin);도세탁셀(docetaxel), 포스브레타불린 트로메타민(fosbretabulin tromethamine), 파니투무맙(panitumumab), 플루오로우라실(fluorouracil), 파클리탁셀(paclitaxel), 카르보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin);도세탁셀(docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 플루오로우라실(fluorouracil), 엘로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin);비공개된 화학요법;비노렐빈(vinorelbine), (gimeracil + oteracil + tegafur);카르보플라틴(carboplatin), 세툭시맙(cetuximab), 콘투수젠 라데노벡(contusugene ladenovec), 세툭시맙(cetuximab), 메틸 아미노레불리네이트 하이드로클로라이드(methyl aminolevulinate hydrochloride), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), (gimeracil + oteracil + tegafur);시스플라틴(cisplatin), 파클리탁셀 알부민 결합(paclitaxel albumin bound), 카르보플라틴(carboplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin);젬시타빈(gemcitabine), 카페시타빈(capecitabine);시스플라틴(cisplatin), 도세탁셀(docetaxel), Z-100, 시스플라틴(cisplatin);이포스파미드(ifosfamide);파클리탁셀(paclitaxel), 니모투주맙(nimotuzumab), 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride), 셀레콕시브(celecoxib);메토트렉세이트(methotrexate), 뉴트리손(Nutrison), 카르보플라틴(carboplatin); 시스플라틴(cisplatin); 플루오로우라실(fluorouracil); 파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin); 파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀(docetaxel); 비노렐빈(vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel),(gimeracil + oteracil + tegafur); 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 메틸 아미노레불리네이트 하이드로클로라이드(methyl aminolevulinate hydrochloride), 아이빈(Aibin), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 폴피머 소듐(porfimer sodium), 카르보플라틴(carboplatin); 시스플라틴(cisplatin);토코트리에놀(tocotrienol);비노렐빈(vinorelbine), (gimeracil + oteracil + tegafur);시스플라틴(cisplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 이필리무맙(ipilimumab), 시스플라틴(cisplatin), VB-4847, 셀레콕시브(celecoxib);탈리도미드(thalidomide), 시스플라틴(cisplatin); 에피루비신(epirubicin);플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 플루오로우라실(fluorouracil), 카르보플라틴(carboplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 세툭시맙(cetuximab);시스플라틴(cisplatin);도세탁셀(docetaxel), 자가 사이토카인 유도된 킬러 세포(autologous cytokine induced killer cells), 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀(docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin);에피루비신(epirubicin);플루오로우라실(fluorouracil), 타르젠푸마투셀-L(tergenpumatucel-L), 세툭시맙(cetuximab);시스플라틴(cisplatin);도세탁셀(docetaxel), 엘렌탈(Elental), 시스플라틴(cisplatin);니모투주맙(nimotuzumab);파클리탁셀(paclitaxel), 에이코사펜타에노익산(eicosapentaenoic acid); 비공개된 영양 보충제, 팔보시클립(palbociclib), 펨브롤리주맙(pembrolizumab) (Keytruda), 니모투주맙(nimotuzumab), 아파토르센(apatorsen) 및 다코미티닙(dacomitinib)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 피부의 편평세포 암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 사용되는 화합물이며, 상기 화합물은 PD-1 억제자, 바람직하게 길항 PD-1 항체, 바람직하게 니볼루맙 (Nivolumab) (Opdivo), 및 펨브롤리주맙(Pembrolizumab) (Keytruda)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 사용되는 화합물이며, 상기 화합물은 바람직하게 니볼루맙 (Nivolumab), 세툭시맙 (Cetuximab) (Erbitux), 파클리탁셀 알부민 결합 (paclitaxel albumin bound) (Abraxane), gimeracil + oteracil + tegafur (TS-1), 도세탁셀 (docetaxel) (Docetaxel, Doxel, Taxotere, Docetaxel An, Nanoxel M, Tautax, Docetaxel -AS, Docetaxel-M, Qvidadotax, Relidoce, Taxelo, Oncodocel, Doxotel, Pacancer, Docetrust, Dodetax, Dodabur, Soulaxcin, Taxedol, Docefim, Ribodocel, Critidoc, Asodoc, Chemodoc, Docelibbs, Docenat, Dincilezan, Dostradixinol, Docefrez, Camitotic, Oncotaxel, Somatixel, Belotaxel, Qvidadotax, Taxceus, Cetadocure, Docetaxel CT, Tevaxter, Docirena, Eurotere, Axtere, Celotax, Taxanit, Drobanos, Cetado, Doxocad, Taxceus, Egidox, Tedocad, Docecad, Docelex, Docetax, Docetere, Dotax, Taxuba, Monotaxel, Taceedo, Detaxl, Docet, Ferdotax, Wintaxel, Kamdocon, Naltoxater), 테가펄(tegafur) + 우라실(uracil) (Uft, Uft E, tefudex, Unitoral, Luporal Tagracil), 플루오로우라실(fluorouracil) (bn: 5-FU, 플루오로우라실(Fluorouracil), 플루오로우라실(Fluorouracile)), 지메라실(gimeracil) + 오테라실(oteracil) + 테가펄(tegafur) ODT (bn TS-1 조합 OD), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate) (Tecnomicina, Cinaleo, Bleomycin, Bloicin-S, Bonar, Bleocin, Bleo Bleomycin Sulfate, Bleocel, Bleotex, Oncobleo, Bleonco, Bleosol, Lyoble, Bleomycin Sulfate, Blenamax, Blenoxane, Bleomicina Bleomycine Bellon Bleoprim), 카르보플라틴(carboplatin) (Carboplatin Platamine CS Carbaccord Carboplatina Carboplatino Paraplatin Carbosin Tecnocarb Carbomerck, Paract, Carboplatine CTRS, Carboplatine Intsel Chimos, Carbokem Carbotinol Fauldcarbo, Evocarb, Citoplatina, Platin, Carboplatine Qualimed, Carboplatine, Carboplatino, Carboplatin), 시프로플록사신(ciprofloxacin) (Hypoflox, Ufexil), 시프로플록사신 하이드로클로라이드(ciprofloxacin hydrochloride) (Ciprofloxacin Pharma, Prodin, Ciproxin), 시스플라틴(cisplatin) (Cisplatin, Stritin, Ifapla, Accocit, Unistin, Cancertin, Cisplan, Citoplax, Nuoxin, Placis, Cisplatino, Displanor, Cisplatine, Randa, Cisplatin, Cispla, Fauldcispla, Briplatin, Platinex, Platinol, Riboplatin, Platistine CS, Platosin, Accocit), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) (Endoxan, Cyclophosphamide), 독시플루리딘(doxifluridine) (Doxifluridine, May Vladimir, Doxifluridine), 독소루비신(doxorubicin) (Doxorubicin Hydrochloride, Adriamycin RDF, Doxorubici, Doxorubicin Hydrochloride, Doxorubicin PFS), 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride) (Brecila, Cloridrato De Epirrubicina, Epirubicin, Farmorubicina, Nuovodox, Adnexa, 4- Eppedo, Favicin), 플루오로우라실(fluorouracil) (Agicil, Fluorouracil, Fauldfluor, Oncourcil Flocil, 5 Flucel), 폴릭산(folic acid) + 메토트렉세이트(methotrexate) (Truxofol), 인간 아데노바이러스 타입(human adenovirus type) 5 (재조합) (Oncorine), 하이드록시우레아(hydroxyurea) (Oxyrea, Durea, Myelostat, Riborea, Unidrea, Ondrea, Hydran, Leukocel, Hydroxyurea, Hydrea), 이포스파미드(ifosfamide) (Holoxan, Ifosfamide EG), 레바미솔(levamisole) (Zirsol), 메토트렉세이트(methotrexate) (Tratoben, Methotrexate, Fresexate, Neometho, Fauldmetro, Methotrexate Sodium, Methocel, Hytas, Methaccord, Methofill, Metotrexato, Traxacord, Plastomet, Tevatrex, Metrex, Caditrex, Carditrex, Vibzi, Imutrex, Biotrexate, Methorex, Mexate, Neotrexate, Oncotrex, Remtrex, Trixilem, Hi-Trex, Metorex, Trex, Unitrexate, Ebetrexac, Fauldexato, Lantarel, Maxtrex, Miantrex CS, Rheumatrex, Folex, Folex PFS, Abitrexate, Trexall, Emthexate, Abitrexate, Meadow, Mexate Aq, Biometrox, Otaxem), 미토마이신(Mitomycin) (Mitomycin C, Mitomycin, Mitonco, Lyomit), 네다플라틴(Nedaplatin) (Jiebaishu, Aoxianda, Aqupla), 니메설리드(Nimesulide)( Nimulid), 니모투주맙(Nimotuzumab) (Biomab EGFR, Laedemab), 니트로푸란토인(Nitrofurantoin) (Furatsilin), 오플록사신(Ofloxacin) (Entof), 파클리탁셀(Paclitaxel) (Paclitaxel, Taxol), 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate) (Pepleo), 피시바닐(picibanil) (Picibanil), 피라루비신(pirarubicin) (Pirarubicin Hydrochloride, Therarubicin, Pinorubin), 소듐 글리시디다졸(sodium glycididazole) (CMNa), 테가펄(tegafur) (Utefos, Icarus, Futraful, Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium), 테모포르핀(temoporfin) (Foscan), 토포테칸 하이드로클로라이드(topotecan hydrochloride) (Topotecan), 유베니멕스(ubenimex) (Ubenimex), 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate) (Vinblastine, Vblastin, Vincristine, Vincristine Sulfate, Vincristin, Sutivin, Vincrisan, Eldisine), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate) (Oncovin), 제피티닙(gefitinib), 에스시탈로프람 옥살레이트(escitalopram oxalate), 종양학(Oncology)을 위해 p53를 활성화시키는 유전자 치료법, 세비멜린 하이드로클로라이드(cevimeline hydrochloride), 도세탁셀 (docetaxel); 레노그라스팀(lenograstim), 볼테조밉(bortezomib); 도세탁셀 (docetaxel); 이리노테칸(irinotecan), 카르보플라틴(carboplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀 (docetaxel); 플루오로우라실(fluorouracil), 인유두종바이러스 백신(human papillomavirus vaccine) (인유두종 16형 및 18형에 대한 백신 접종 및 백신 접종되지 않은 대조군), 카르보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 비공개된 표피 성장 인자 수용체 억제자, 세툭시맙 (Cetuximab), 세라페닙 토실레이트(sorafenib tosylate);수니티닙 말레이트(sunitinib malate), 아미포스틴(amifostine), 시스플라틴(cisplatin); 덱사메타손(dexamethasone);도세탁셀 (docetaxel);메토클로프라미드(metoclopramide), 백금 기초 화학요법, 세툭시맙 (Cetuximab); 니모투주맙(nimotuzumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 도부타민 하이드로클로라이드(dobutamine hydrochloride);도페사민 하이드로클로라이드(dopexamine hydrochloride); 에피네프린(epinephrine); 노르에피네프린 바이타르트레이트(norepinephrine bitartrate), 세툭시맙 (Cetuximab);시스플라틴(cisplatin), 세툭시맙 (Cetuximab); 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀 (docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 젠디신(Gendicine), 도스 온코비스(Doce onkovis) (도세탁셀 (docetaxel)), 피시바닐(Picibanil), 도세탁셀 (docetaxel);로바플라틴(lobaplatin), 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드(oxytetracycline hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin);미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 니모투주맙(nimotuzumab), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);니모투주맙(nimotuzumab), 세툭시맙 (Cetuximab); 시스플라틴(cisplatin); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 다카르바진(dacarbazine); 도세탁셀 (docetaxel); 독소루비신(doxorubicin); 에토포사이드(etoposide); 플루오로우라실(fluorouracil); 젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride); 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride);옥살리프라틴(oxaliplatin);파클리탁셀(paclitaxel);페메트렉스드 디소듐(pemetrexed disodium);테모졸로미드(temozolomide), 바레니클린(varenicline), 아세틸시스테인(acetylcysteine), 도파민(dopamine);노르에피네프린(norepinephrine), (gimeracil + oteracil + tegafur), 니모투주맙(nimotuzumab), 이코티닙 하이드로클로라이드(icotinib hydrochloride), 쿠센(Kushen) (kuh-seng), 카르복시메틸파키마란(Carboxymethylpachymaran), BCM-95, 락토포스(Lactofos), 페그필그라스팀(Pegfilgrastim), 메타돈(methadone), 바라나디 그리타(Varanadi ghrita), 시스플라틴(cisplatin);팔리페르민(palifermin), 세툭시맙 (Cetuximab), 시스플라틴(cisplatin);라파티닙 디토실레이트(lapatinib ditosylate), 제피티닙(gefitinib), 잘루투무맙(zalutumumab), 엘로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride), 베타 카로틴(beta carotene);E-Tabs, 베바시주맙(bevacizumab), 레보티로신(levothyroxine);리오티로닌 소듐(liothyronine sodium);재조합 인간 갑상선(thryroid) 자극 호르몬, 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil);하이드록시우레아(hydroxyurea), 플루오로우라실(fluorouracil), 도세탁셀 (docetaxel);St. John's Wort, 카르보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);파클리탁셀(paclitaxel), 비아핀(Biafine), 메토트렉세이트(methotrexate), 시스플라틴(cisplatin); 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니볼루맙 (Nivolumab), 세툭시맙 (Cetuximab);시스플라틴(cisplatin);니볼루맙 (Nivolumab), 카페시타빈(capecitabine); 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel), 이소트레티노인(isotretinoin), 카르보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin);젬시타빈(gemcitabine);파클리탁셀(paclitaxel), 엘로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride), VB-4847 (Proxinium Plus Best Supportive Care), 셀레콕시브(celecoxib);탈리도미드(thalidomide), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실, 커큐민(curcumin), 셀레콕시브(celecoxib), 이미퀴모드(imiquimod), 시스플라틴(cisplatin); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide);에토포시드(etoposide), 소타탈셉트(sotatercept), 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀 (docetaxel); 플루오로우라실(fluorouracil), 세툭시맙 (Cetuximab);시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel), 인간 엔도스타틴(human endostatin), 멜라토닌(melatonin), 에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate), 시스플라틴(cisplatin);젬시타빈(gemcitabine), 젬시타빈(gemcitabine);파클리탁셀(paclitaxel), (gimeracil + oteracil + tegafur), 에이코사펜타노익산(eicosapentaenoic acid);비공개된 영양 보충제, 셀레콕시브(celecoxib); 메토트렉세이트(methotrexate), 펨브롤리주맙(pembrolizumab) (Keytruda), 아파티닙 디말레이트(afatinib dimaleate), 세툭시맙 (Cetuximab) (Erbitux), 둘발루맙(durvalumab), 둘발루맙(durvalumab) + 트레멜리무맙(tremelimumab), E-10A, 엔트렉티닙(entrectinib), 백혈구 인터루킨(Leukocyte Interleukin) (Multikine), 니모투주맙(nimotuzumab), 니볼루맙 (Nivolumab)( Opdivo), 펠라레오렙(pelareorep) (Reolysin), TT-10, 빈플루닌 디타르트레이트(vinflunine ditartrate) (Javlor), 아칼브루티닙(acalabrutinib), 알로박스(AlloVax) 및 알펠리십(alpelisib)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성인 성분은 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 사용되는 화합물이며, 상기 화합물은 PD-1 억제자, 바람직하게 길항 PD-1 항체, 바람직하게 니볼루맙 (Nivolumab), 및 펨브롤리주맙(Pembrolizumab) (Keytruda)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성인 성분은 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 사용되는 화합물이며, 상기 화합물은 바람직하게 니볼루맙 (Nivolumab), 세툭시맙 (Cetuximab) (Erbitux), 파클리탁셀 알부민 결합 (paclitaxel albumin bound) (Abraxane), gimeracil + oteracil + tegafur (TS-1), 도세탁셀 (docetaxel) (Docetaxel, Doxel, Taxotere, Docetaxel An, Nanoxel M, Tautax, Docetaxel -AS, Docetaxel-M, Qvidadotax, Relidoce, Taxelo, Oncodocel, Doxotel, Pacancer, Docetrust, Dodetax, Dodabur, Soulaxcin, Taxedol, Docefim, Ribodocel, Critidoc, Asodoc, Chemodoc, Docelibbs, Docenat, Dincilezan, Dostradixinol, Docefrez, Camitotic, Oncotaxel, Somatixel, Belotaxel, Qvidadotax, Taxceus, Cetadocure, Docetaxel CT, Tevaxter, Docirena, Eurotere, Axtere, Celotax, Taxanit, Drobanos, Cetado, Doxocad, Taxceus, Egidox, Tedocad, Docecad, Docelex, Docetax, Docetere, Dotax, Taxuba, Monotaxel, Taceedo, Detaxl, Docet, Ferdotax, Wintaxel, Kamdocon, Naltoxater), 테가펄(tegafur) + 우라실(uracil) (Uft, Uft E, tefudex, Unitoral, Luporal Tagracil), 플루오로우라실(fluorouracil) (bn: 5-FU, 플루오로우라실(Fluorouracil), 플루오로우라실(Fluorouracile)), 지메라실(gimeracil) + 오테라실(oteracil) + 테가펄(tegafur) ODT (bn TS-1 조합 OD), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate) (Tecnomicina, Cinaleo, Bleomycin, Bloicin-S, Bonar, Bleocin, Bleo Bleomycin Sulfate, Bleocel, Bleotex, Oncobleo, Bleonco, Bleosol, Lyoble, Bleomycin Sulfate, Blenamax, Blenoxane, Bleomicina Bleomycine Bellon Bleoprim), 카르보플라틴(carboplatin) (Carboplatin Platamine CS Carbaccord Carboplatina Carboplatino Paraplatin Carbosin Tecnocarb Carbomerck, Paract, Carboplatine CTRS, Carboplatine Intsel Chimos, Carbokem Carbotinol Fauldcarbo, Evocarb, Citoplatina, Platin, Carboplatine Qualimed, Carboplatine, Carboplatino, Carboplatin), 시프로플록사신(ciprofloxacin) (Hypoflox, Ufexil), 시프로플록사신 하이드로클로라이드(ciprofloxacin hydrochloride) (Ciprofloxacin Pharma, Prodin, Ciproxin), 시스플라틴(cisplatin) (Cisplatin, Stritin, Ifapla, Accocit, Unistin, Cancertin, Cisplan, Citoplax, Nuoxin, Placis, Cisplatino, Displanor, Cisplatine, Randa, Cisplatin, Cispla, Fauldcispla, Briplatin, Platinex, Platinol, Riboplatin, Platistine CS, Platosin, Accocit), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) (Endoxan, Cyclophosphamide), 독시플루리딘(doxifluridine) (Doxifluridine, May Vladimir, Doxifluridine), 독소루비신(doxorubicin) (Doxorubicin Hydrochloride, Adriamycin RDF, Doxorubici, Doxorubicin Hydrochloride, Doxorubicin PFS), 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride) (Brecila, Cloridrato De Epirrubicina, Epirubicin, Farmorubicina, Nuovodox, Adnexa, 4- Eppedo, Favicin), 플루오로우라실(fluorouracil) (Agicil, Fluorouracil, Fauldfluor, Oncourcil Flocil, 5 Flucel), 폴릭산(folic acid) + 메토트렉세이트(methotrexate) (Truxofol), 인간 아데노바이러스 타입(human adenovirus type) 5 (재조합) (Oncorine), 하이드록시우레아(hydroxyurea) (Oxyrea, Durea, Myelostat, Riborea, Unidrea, Ondrea, Hydran, Leukocel, Hydroxyurea, Hydrea), 이포스파미드(ifosfamide) (Holoxan, Ifosfamide EG), 레바미솔(levamisole) (Zirsol), 메토트렉세이트(methotrexate) (Tratoben, Methotrexate, Fresexate, Neometho, Fauldmetro, Methotrexate Sodium, Methocel, Hytas, Methaccord, Methofill, Metotrexato, Traxacord, Plastomet, Tevatrex, Metrex, Caditrex, Carditrex, Vibzi, Imutrex, Biotrexate, Methorex, Mexate, Neotrexate, Oncotrex, Remtrex, Trixilem, Hi-Trex, Metorex, Trex, Unitrexate, Ebetrexac, Fauldexato, Lantarel, Maxtrex, Miantrex CS, Rheumatrex, Folex, Folex PFS, Abitrexate, Trexall, Emthexate, Abitrexate, Meadow, Mexate Aq, Biometrox, Otaxem), 미토마이신(Mitomycin) (Mitomycin C, Mitomycin, Mitonco, Lyomit), 네다플라틴(Nedaplatin) (Jiebaishu, Aoxianda, Aqupla), 니메설리드(Nimesulide)( Nimulid), 니모투주맙(Nimotuzumab) (Biomab EGFR, Laedemab), 니트로푸란토인(Nitrofurantoin) (Furatsilin), 오플록사신(Ofloxacin) (Entof), 파클리탁셀(Paclitaxel) (Paclitaxel, Taxol), 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate) (Pepleo), 피시바닐(picibanil) (Picibanil), 피라루비신(pirarubicin) (Pirarubicin Hydrochloride, Therarubicin, Pinorubin), 소듐 글리시디다졸(sodium glycididazole) (CMNa), 테가펄(tegafur) (Utefos, Icarus, Futraful, Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium), 테모포르핀(temoporfin) (Foscan), 토포테칸 하이드로클로라이드(topotecan hydrochloride) (Topotecan), 유베니멕스(ubenimex) (Ubenimex), 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate) (Vinblastine, Vblastin, Vincristine, Vincristine Sulfate, Vincristin, Sutivin, Vincrisan, Eldisine), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate) (Oncovin), 제피티닙(gefitinib), 에스시탈로프람 옥살레이트(escitalopram oxalate), 종양학(Oncology)을 위해 p53를 활성화시키는 유전자 치료법, 세비멜린 하이드로클로라이드(cevimeline hydrochloride), 도세탁셀 (docetaxel); 레노그라스팀(lenograstim), 볼테조밉(bortezomib); 도세탁셀 (docetaxel); 이리노테칸(irinotecan), 카르보플라틴(carboplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀 (docetaxel); 플루오로우라실(fluorouracil), 인유두종바이러스 백신(human papillomavirus vaccine) (인유두종 16형 및 18형에 대한 백신 접종 및 백신 접종되지 않은 대조군), 카르보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 비공개된 표피 성장 인자 수용체 억제자, 세툭시맙 (Cetuximab), 세라페닙 토실레이트(sorafenib tosylate);수니티닙 말레이트(sunitinib malate), 아미포스틴(amifostine), 시스플라틴(cisplatin); 덱사메타손(dexamethasone);도세탁셀 (docetaxel);메토클로프라미드(metoclopramide), 백금 기초 화학요법, 세툭시맙 (Cetuximab); 니모투주맙(nimotuzumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 도부타민 하이드로클로라이드(dobutamine hydrochloride);도페사민 하이드로클로라이드(dopexamine hydrochloride); 에피네프린(epinephrine); 노르에피네프린 바이타르트레이트(norepinephrine bitartrate), 세툭시맙 (Cetuximab);시스플라틴(cisplatin), 세툭시맙 (Cetuximab); 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀 (docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 젠디신(Gendicine), 도스 온코비스(Doce onkovis) (도세탁셀 (docetaxel)), 피시바닐(Picibanil), 도세탁셀 (docetaxel);로바플라틴(lobaplatin), 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드(oxytetracycline hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin);미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 니모투주맙(nimotuzumab), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);니모투주맙(nimotuzumab), 세툭시맙 (Cetuximab); 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독시사이클린(doxycycline);미노사이클린(minocycline), 카르보플라틴(carboplatin);사이클로포스파미드(cyclophosphamide);도세탁셀 (docetaxel);독소루비신(doxorubicin);파클리탁셀(paclitaxel), 니볼루맙 (Nivolumab), 펠라레오렙(pelareorep), 자가 줄기 세포(autologous stem cells);카르보플라틴(carboplatin);에토포시드(etoposide); 이포스파미드(ifosfamide), 빈플루닌 디타르트레이트(vinflunine ditartrate), 젬시타빈(gemcitabine), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);미토마이신(mitomycin), 포르피로마이신(porfiromycin), 올리멜(Olimel), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 아미노퓨어(AminoPure), 네다플라틴(nedaplatin), Liang Ge San, 에이코사펜타노익산(eicosapentaenoic acid), 셀레콕시브(celecoxib);메토트렉세이트(methotrexate), 시스플라틴(cisplatin);펨브롤리주맙(pembrolizumab), (tegafur + uracil); 시스플라틴(cisplatin); 에피루비신(epirubicin);미토마이신(mitomycin), 둘발루맙(durvalumab);트레멜리무맙(tremelimumab), 소듐 하이포 클로라이트(sodium hypochlorite), 세툭시맙 (Cetuximab); 시스플라틴(cisplatin), 시스플라틴(cisplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 암카세르팁(amcasertib), 카페시타빈(capecitabine), R-TPR-033, VB-4847, 가바펜틴(gabapentin), 랄티트렉스드(raltitrexed), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);류코보린(leucovorin), 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel), 셀레콕시브(celecoxib), 둘발루맙(durvalumab);둘발루맙(durvalumab) + 트레멜리무맙(tremelimumab), TT-10, (소듐 알지네이트(sodium alginate) + 소듐 카르보네이트(sodium carbonate) + 프로폴리스(propolis) + 알로에 베라(aloe vera) + 카렌둘라(calendula) + 꿀(honey) + 카모마일(chamomile));시스플라틴(cisplatin), 펨브롤리주맙(pembrolizumab);탈리모젠 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec), 아벨루맙(avelumab), 니모라졸(nimorazole), 에이코사펜타노익산(eicosapentaenoic acid), 로바스타틴(lovastatin), 덱사메타손(dexamethasone);에토포시드(etoposide);젬시타빈(gemcitabine);페가스팔가제(pegaspargase), 이필리무맙(ipilimumab); 니볼루맙 (Nivolumab), 세툭시맙 (Cetuximab);시스플라틴(cisplatin);니볼루맙 (Nivolumab), 카페시타빈(capecitabine); 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel), 이소트레티노인(isotretinoin), 카르보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin);젬시타빈(gemcitabine);파클리탁셀(paclitaxel), 엘로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride), VB-4847 (Proxinium Plus Best Supportive Care), 셀레콕시브(celecoxib);탈리도미드(thalidomide), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실, 커큐민(curcumin), 셀레콕시브(celecoxib), 이미퀴모드(imiquimod), 시스플라틴(cisplatin); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide);에토포시드(etoposide), 소타탈셉트(sotatercept), 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀 (docetaxel); 플루오로우라실(fluorouracil), 세툭시맙 (Cetuximab);시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel), 인간 엔도스타틴(human endostatin), 멜라토닌(melatonin), 에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate), 시스플라틴(cisplatin);젬시타빈(gemcitabine), 젬시타빈(gemcitabine);파클리탁셀(paclitaxel), (gimeracil + oteracil + tegafur), 에이코사펜타노익산(eicosapentaenoic acid);비공개된 영양 보충제, 셀레콕시브(celecoxib); 메토트렉세이트(methotrexate), 펨브롤리주맙(pembrolizumab) (Keytruda), 아파티닙 디말레이트(afatinib dimaleate), 세툭시맙 (Cetuximab) (Erbitux), 둘발루맙(durvalumab), 둘발루맙(durvalumab) + 트레멜리무맙(tremelimumab), E-10A, 엔트렉티닙(entrectinib), 백혈구 인터루킨(Leukocyte Interleukin) (Multikine), 니모투주맙(nimotuzumab), 니볼루맙 (Nivolumab)( Opdivo), 펠라레오렙(pelareorep) (Reolysin), TT-10, 빈플루닌 디타르트레이트(vinflunine ditartrate) (Javlor), 아칼브루티닙(acalabrutinib), 알로박스(AlloVax) 및 알펠리십(alpelisib)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성인 성분은 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 사용되는 화합물이며, 상기 화합물은 바람직하게 니볼루맙 (Nivolumab), 세툭시맙 (Cetuximab) (Erbitux), 파클리탁셀 알부민 결합 (paclitaxel albumin bound) (Abraxane), gimeracil + oteracil + tegafur (TS-1), 도세탁셀 (docetaxel) (Docetaxel, Doxel, Taxotere, Docetaxel An, Nanoxel M, Tautax, Docetaxel -AS, Docetaxel-M, Qvidadotax, Relidoce, Taxelo, Oncodocel, Doxotel, Pacancer, Docetrust, Dodetax, Dodabur, Soulaxcin, Taxedol, Docefim, Ribodocel, Critidoc, Asodoc, Chemodoc, Docelibbs, Docenat, Dincilezan, Dostradixinol, Docefrez, Camitotic, Oncotaxel, Somatixel, Belotaxel, Qvidadotax, Taxceus, Cetadocure, Docetaxel CT, Tevaxter, Docirena, Eurotere, Axtere, Celotax, Taxanit, Drobanos, Cetado, Doxocad, Taxceus, Egidox, Tedocad, Docecad, Docelex, Docetax, Docetere, Dotax, Taxuba, Monotaxel, Taceedo, Detaxl, Docet, Ferdotax, Wintaxel, Kamdocon, Naltoxater), 테가펄(tegafur) + 우라실(uracil) (Uft, Uft E, tefudex, Unitoral, Luporal Tagracil), 플루오로우라실(fluorouracil) (bn: 5-FU, 플루오로우라실(Fluorouracil), 플루오로우라실(Fluorouracile)), 지메라실(gimeracil) + 오테라실(oteracil) + 테가펄(tegafur) ODT (bn TS-1 조합 OD), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate) (Tecnomicina, Cinaleo, Bleomycin, Bloicin-S, Bonar, Bleocin, Bleo Bleomycin Sulfate, Bleocel, Bleotex, Oncobleo, Bleonco, Bleosol, Lyoble, Bleomycin Sulfate, Blenamax, Blenoxane, Bleomicina Bleomycine Bellon Bleoprim), 카르보플라틴(carboplatin) (Carboplatin Platamine CS Carbaccord Carboplatina Carboplatino Paraplatin Carbosin Tecnocarb Carbomerck, Paract, Carboplatine CTRS, Carboplatine Intsel Chimos, Carbokem Carbotinol Fauldcarbo, Evocarb, Citoplatina, Platin, Carboplatine Qualimed, Carboplatine, Carboplatino, Carboplatin), 시프로플록사신(ciprofloxacin) (Hypoflox, Ufexil), 시프로플록사신 하이드로클로라이드(ciprofloxacin hydrochloride) (Ciprofloxacin Pharma, Prodin, Ciproxin), 시스플라틴(cisplatin) (Cisplatin, Stritin, Ifapla, Accocit, Unistin, Cancertin, Cisplan, Citoplax, Nuoxin, Placis, Cisplatino, Displanor, Cisplatine, Randa, Cisplatin, Cispla, Fauldcispla, Briplatin, Platinex, Platinol, Riboplatin, Platistine CS, Platosin, Accocit), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) (Endoxan, Cyclophosphamide), 독시플루리딘(doxifluridine) (Doxifluridine, May Vladimir, Doxifluridine), 독소루비신(doxorubicin) (Doxorubicin Hydrochloride, Adriamycin RDF, Doxorubici, Doxorubicin Hydrochloride, Doxorubicin PFS), 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride) (Brecila, Cloridrato De Epirrubicina, Epirubicin, Farmorubicina, Nuovodox, Adnexa, 4- Eppedo, Favicin), 플루오로우라실(fluorouracil) (Agicil, Fluorouracil, Fauldfluor, Oncourcil Flocil, 5 Flucel), 폴릭산(folic acid) + 메토트렉세이트(methotrexate) (Truxofol), 인간 아데노바이러스 타입(human adenovirus type) 5 (재조합) (Oncorine), 하이드록시우레아(hydroxyurea) (Oxyrea, Durea, Myelostat, Riborea, Unidrea, Ondrea, Hydran, Leukocel, Hydroxyurea, Hydrea), 이포스파미드(ifosfamide) (Holoxan, Ifosfamide EG), 레바미솔(levamisole) (Zirsol), 메토트렉세이트(methotrexate) (Tratoben, Methotrexate, Fresexate, Neometho, Fauldmetro, Methotrexate Sodium, Methocel, Hytas, Methaccord, Methofill, Metotrexato, Traxacord, Plastomet, Tevatrex, Metrex, Caditrex, Carditrex, Vibzi, Imutrex, Biotrexate, Methorex, Mexate, Neotrexate, Oncotrex, Remtrex, Trixilem, Hi-Trex, Metorex, Trex, Unitrexate, Ebetrexac, Fauldexato, Lantarel, Maxtrex, Miantrex CS, Rheumatrex, Folex, Folex PFS, Abitrexate, Trexall, Emthexate, Abitrexate, Meadow, Mexate Aq, Biometrox, Otaxem), 미토마이신(Mitomycin) (Mitomycin C, Mitomycin, Mitonco, Lyomit), 네다플라틴(Nedaplatin) (Jiebaishu, Aoxianda, Aqupla), 니메설리드(Nimesulide)( Nimulid), 니모투주맙(Nimotuzumab) (Biomab EGFR, Laedemab), 니트로푸란토인(Nitrofurantoin) (Furatsilin), 오플록사신(Ofloxacin) (Entof), 파클리탁셀(Paclitaxel) (Paclitaxel, Taxol), 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate) (Pepleo), 피시바닐(picibanil) (Picibanil), 피라루비신(pirarubicin) (Pirarubicin Hydrochloride, Therarubicin, Pinorubin), 소듐 글리시디다졸(sodium glycididazole) (CMNa), 테가펄(tegafur) (Utefos, Icarus, Futraful, Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium), 테모포르핀(temoporfin) (Foscan), 토포테칸 하이드로클로라이드(topotecan hydrochloride) (Topotecan), 유베니멕스(ubenimex) (Ubenimex), 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate) (Vinblastine, Vblastin, Vincristine, Vincristine Sulfate, Vincristin, Sutivin, Vincrisan, Eldisine), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate) (Oncovin), 제피티닙(gefitinib), 에스시탈로프람 옥살레이트(escitalopram oxalate), 종양학(Oncology)을 위해 p53를 활성화시키는 유전자 치료법, 세비멜린 하이드로클로라이드(cevimeline hydrochloride), 도세탁셀 (docetaxel); 레노그라스팀(lenograstim), 볼테조밉(bortezomib); 도세탁셀 (docetaxel); 이리노테칸(irinotecan), 카르보플라틴(carboplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀 (docetaxel); 플루오로우라실(fluorouracil), 인유두종바이러스 백신(human papillomavirus vaccine) (인유두종 16형 및 18형에 대한 백신 접종 및 백신 접종되지 않은 대조군), 카르보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 비공개된 표피 성장 인자 수용체 억제자, 세툭시맙 (Cetuximab), 세라페닙 토실레이트(sorafenib tosylate);수니티닙 말레이트(sunitinib malate), 아미포스틴(amifostine), 시스플라틴(cisplatin); 덱사메타손(dexamethasone);도세탁셀 (docetaxel);메토클로프라미드(metoclopramide), 백금 기초 화학요법, 세툭시맙 (Cetuximab); 니모투주맙(nimotuzumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 도부타민 하이드로클로라이드(dobutamine hydrochloride);도페사민 하이드로클로라이드(dopexamine hydrochloride); 에피네프린(epinephrine); 노르에피네프린 바이타르트레이트(norepinephrine bitartrate), 세툭시맙 (Cetuximab);시스플라틴(cisplatin), 세툭시맙 (Cetuximab); 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀 (docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 젠디신(Gendicine), 도스 온코비스(Doce onkovis) (도세탁셀 (docetaxel)), 피시바닐(Picibanil), 도세탁셀 (docetaxel);로바플라틴(lobaplatin), 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드(oxytetracycline hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin);미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 니모투주맙(nimotuzumab), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);니모투주맙(nimotuzumab), 세툭시맙 (Cetuximab); 시스플라틴(cisplatin); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 다카르바진(dacarbazine); 도세탁셀 (docetaxel); 독소루비신(doxorubicin); 에토포사이드(etoposide); 플루오로우라실(fluorouracil); 젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride); 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride);옥살리프라틴(oxaliplatin);파클리탁셀(paclitaxel);페메트렉스드 디소듐(pemetrexed disodium);테모졸로미드(temozolomide), 바레니클린(varenicline), 아세틸시스테인(acetylcysteine), 도파민(dopamine);노르에피네프린(norepinephrine), (gimeracil + oteracil + tegafur), 니모투주맙(nimotuzumab), 이코티닙 하이드로클로라이드(icotinib hydrochloride), 쿠센(Kushen) (kuh-seng), 카르복시메틸파키마란(Carboxymethylpachymaran), BCM-95, 락토포스(Lactofos), 페그필그라스팀(Pegfilgrastim), 메타돈(methadone), 바라나디 그리타(Varanadi ghrita), 시스플라틴(cisplatin);팔리페르민(palifermin), 세툭시맙 (Cetuximab), 시스플라틴(cisplatin);라파티닙 디토실레이트(lapatinib ditosylate), 제피티닙(gefitinib), 잘루투무맙(zalutumumab), 엘로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride), 베타 카로틴(beta carotene);E-Tabs, 베바시주맙(bevacizumab), 레보티로신(levothyroxine);리오티로닌 소듐(liothyronine sodium);재조합 인간 갑상선(thryroid) 자극 호르몬, 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil);하이드록시우레아(hydroxyurea), 플루오로우라실(fluorouracil), 도세탁셀 (docetaxel);St. John's Wort, 카르보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);파클리탁셀(paclitaxel), 비아핀(Biafine), 메토트렉세이트(methotrexate), 시스플라틴(cisplatin); 플루오로우라실(fluorouracil), 알파 토코페롤(alpha tocopherol);이소트레티노인(isotretinoin);재조합 인터페론 알파(recombinant interferon alfa), 파니투무맙(panitumumab), 시스플라틴(cisplatin), 블레오마이신(bleomycin);플루오로우라실(fluorouracil);류코보린(leucovorin);메토트렉세이트(methotrexate);빈크리스틴(vincristine), 니모투주맙(nimotuzumab), 파니투무맙(panitumumab), 아미포스틴(amifostine);플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 카페시타빈(capecitabine);시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 페메트렉스드 디소듐(pemetrexed disodium), 시스플라틴(cisplatin);젬시타빈(gemcitabine), 트라넥사믹산(tranexamic acid), 카르보플라틴(carboplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 세파졸린(cefazolin), 에포에틴 알파(epoetin alfa), 티라파자민(tirapazamine), 엘로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride), 세툭시맙 (Cetuximab);도세탁셀 (docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 메게스트롤(megestrol), 콘투수젠 라데노벡(contusugene ladenovec), 세비멜린 하이드로클로라이드(cevimeline hydrochloride), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실;파클리탁셀, 이소트레티노인(isotretinoin), 포리피로마이신(porfiromycin), 에스시탈로프람 옥살레이트(escitalopram oxalate), 지메라실(gimeracil) + 오테라실(oteracil) + 테가펄(tegafur), 인트라도스(IntraDose) (시스플라틴(cisplatin) 플러스(Plus) 에피네프린(Epinephrine)), 미소니다졸(misonidazole), 티라파자민(tirapazamine), 카르보플라틴(carboplatin); 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀 (docetaxel); 플루오로우라실(fluorouracil), 제피티닙(gefitinib), 에포에틴 알파(epoetin alfa), 파클리탁셀(paclitaxel), 제피티닙(gefitinib), 팔리페르민(palifermin), 필로카르핀(pilocarpine), 셀레콕시브(celecoxib), 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel);필그라스팀(filgrastim); 플루오로우라실(fluorouracil); 파클리탁셀(paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin); 플루오로우라실(fluorouracil);류코보린(leucovorin), 시스플라틴(cisplatin); 젬시타빈(gemcitabine); 만니톨(mannitol), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) CD2, 글루타민(Glutamine), 카르보젠(carbogen);니아신아미뎀(niacinamidem), 세툭시맙 (Cetuximab);시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 카르보젠(carbogen);이산화탄소(carbon dioxide);니아신아미드(niacinamide), 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 용해성 베타 글루칸(Soluble Beta Glucan), 콘투수젠 라데노벡(contusugene ladenovec), 잘루투무맙(zalutumumab), 탈리모젠 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec), 수크랄페이트(sucralfate), 독세핀(doxepin), 메토트렉세이트(methotrexate), 아미포스틴(amifostine), 캡사이신(capsaicin), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);파니투무맙(panitumumab), 알데스루킨(aldesleukin), 트라넥사믹산(tranexamic acid), 징크 설페이트(zinc sulfate), 바실러스 칼메트-쿠에린(bacillus calmette-guerin) [콘노트(connaught)] 백신; 블레오마이신; 사이클로포스파미드; 플루오로우라실; 메토트렉세이트, 아미포스틴(amifostine), 플루오로우라실; 하이드록시우레아, 바시트라신(bacitracin); 클로트리마졸(clotrimazole); 젠타마이신(gentamicin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide);독소루비신(doxorubicin), 펠라레오렙(pelareorep), 필그라스팀(filgrastim), 경장 영양(enteral nutrition), 펜톡시필린(pentoxifylline), 에피루비신(epirubicin);플루오로우라실(fluorouracil);류코보린(leucovorin);미토마이신(mitomycin), 폴피로마이신(porfiromycin), 블레오마이신(bleomycin); 시스플라틴(cisplatin); 메토트렉세이트(methotrexate); 빈크리스틴(vincristine), 바실러스 칼메트-구에린 백신(bacillus calmette-guerin vaccine); 이소니아지드(isoniazid); 메토트렉세이트(methotrexate), 플루오로우라실(fluorouracil); 류코보린(leucovorin);메토트렉세이트(methotrexate), rAd-p53, PV-10, 류코사이트 인터루킨(Leukocyte Interleukin), 니모투주맙(nimotuzumab), 아파티닙 디말레이트(afatinib dimaleate), 아파티닙 디말레이트(afatinib dimaleate);시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin);세툭시맙 (Cetuximab);플루오로우라실(fluorouracil), 세툭시맙 (Cetuximab);시스플라틴(cisplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 도세탁셀 (docetaxel);플루오로우라실(fluorouracil), 니모라졸(nimorazole), 젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride), 아파티닙 디말레이트(afatinib dimaleate), 네다플라틴(nedaplatin), 콘투수젠 라데노벡(contusugene ladenovec), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) CD2, 세툭시맙 (Cetuximab), 니모투주맙(nimotuzumab), E-10A, 시스플라틴(cisplatin);젬시타빈(gemcitabine), 시스플라틴(cisplatin);로바플라틴(lobaplatin), 엔도스타틴(endostatin) (재조합)_답손(dapsone); 독시사이클린(doxycycline);미노사이클린(minocycline), 카르보플라틴(carboplatin);사이클로포스파미드(cyclophosphamide);도세탁셀 (docetaxel);독소루비신(doxorubicin);파클리탁셀(paclitaxel), 니볼루맙 (Nivolumab), 펠라레오렙(pelareorep), 자가 줄기 세포(autologous stem cells);카르보플라틴(carboplatin);에토포시드(etoposide); 이포스파미드(ifosfamide), 빈플루닌 디타르트레이트(vinflunine ditartrate), 젬시타빈(gemcitabine), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);미토마이신(mitomycin), 포르피로마이신(porfiromycin), 올리멜(Olimel), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 아미노퓨어(AminoPure), 네다플라틴(nedaplatin), Liang Ge San, 에이코사펜타노익산(eicosapentaenoic acid), 셀레콕시브(celecoxib);메토트렉세이트(methotrexate), 시스플라틴(cisplatin);펨브롤리주맙(pembrolizumab), (tegafur + uracil); 시스플라틴(cisplatin); 에피루비신(epirubicin);미토마이신(mitomycin), 둘발루맙(durvalumab);트레멜리무맙(tremelimumab), 소듐 하이포 클로라이트(sodium hypochlorite), 세툭시맙 (Cetuximab); 시스플라틴(cisplatin), 시스플라틴(cisplatin);파클리탁셀(paclitaxel), 암카세르팁(amcasertib), 카페시타빈(capecitabine), R-TPR-033, VB-4847, 가바펜틴(gabapentin), 랄티트렉스드(raltitrexed), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실(fluorouracil);류코보린(leucovorin), 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel), 셀레콕시브(celecoxib), 둘발루맙(durvalumab);둘발루맙(durvalumab) + 트레멜리무맙(tremelimumab), TT-10, (소듐 알지네이트(sodium alginate) + 소듐 카르보네이트(sodium carbonate) + 프로폴리스(propolis) + 알로에 베라(aloe vera) + 카렌둘라(calendula) + 꿀(honey) + 카모마일(chamomile));시스플라틴(cisplatin), 펨브롤리주맙(pembrolizumab);탈리모젠 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec), 아벨루맙(avelumab), 니모라졸(nimorazole), 에이코사펜타노익산(eicosapentaenoic acid), 로바스타틴(lovastatin), 덱사메타손(dexamethasone);에토포시드(etoposide);젬시타빈(gemcitabine);페가스팔가제(pegaspargase), 이필리무맙(ipilimumab); 니볼루맙 (Nivolumab), 세툭시맙 (Cetuximab);시스플라틴(cisplatin);니볼루맙 (Nivolumab), 카페시타빈(capecitabine); 시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel), 이소트레티노인(isotretinoin), 카르보플라틴(carboplatin);시스플라틴(cisplatin);젬시타빈(gemcitabine);파클리탁셀(paclitaxel), 엘로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride), VB-4847 (Proxinium Plus Best Supportive Care), 셀레콕시브(celecoxib);탈리도미드(thalidomide), 시스플라틴(cisplatin);플루오로우라실, 커큐민(curcumin), 셀레콕시브(celecoxib), 이미퀴모드(imiquimod), 시스플라틴(cisplatin); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide);에토포시드(etoposide), 소타탈셉트(sotatercept), 시스플라틴(cisplatin); 도세탁셀 (docetaxel); 플루오로우라실(fluorouracil), 세툭시맙 (Cetuximab);시스플라틴(cisplatin);도세탁셀 (docetaxel), 인간 엔도스타틴(human endostatin), 멜라토닌(melatonin), 에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate), 시스플라틴(cisplatin);젬시타빈(gemcitabine), 젬시타빈(gemcitabine);파클리탁셀(paclitaxel), (gimeracil + oteracil + tegafur), 에이코사펜타노익산(eicosapentaenoic acid);비공개된 영양 보충제, 셀레콕시브(celecoxib); 메토트렉세이트(methotrexate), 펨브롤리주맙(pembrolizumab) (Keytruda), 아파티닙 디말레이트(afatinib dimaleate), 세툭시맙 (Cetuximab) (Erbitux), 둘발루맙(durvalumab), 둘발루맙(durvalumab) + 트레멜리무맙(tremelimumab), E-10A, 엔트렉티닙(entrectinib), 백혈구 인터루킨(Leukocyte Interleukin) (Multikine), 니모투주맙(nimotuzumab), 니볼루맙 (Nivolumab)( Opdivo), 펠라레오렙(pelareorep) (Reolysin), TT-10, 빈플루닌 디타르트레이트(vinflunine ditartrate) (Javlor), 아칼브루티닙(acalabrutinib), 알로박스(AlloVax) 및 알펠리십(alpelisib)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 외음부 암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 사용되는 화합물이며, 상기 화합물은 미토마이신(mitomycin)-C2, 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 비노렐빈(vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 티로신 키나제 억제자 (예를 들어 엘로티닙(erlotinib)), 니볼루맙 (Nivolumab), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate) (예를 들어 블레오마이신(bleomycin), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate), 블레나맥스(blenamax), 테바블레오(tevableo), 온코블레오(oncobleo), 블레오(bleo), 블로신-S(bloicin-S)), 5-플루오로우라실(fluorouracil) (5-FU), 가다실(Gardasil) 9 (인유두종바이러스 (9-가) 백신), 오미가난 펜타하이드로클로라이드(omiganan pentahydrochloride), 알리셀팁(alisertib), ISA-101 (HPV 16 바이러스의 E6 및 E7 종양 단백질로부터 유도된 13개 합성 롱 펩타이드(synthetic long peptides) (25-35개 아미노산 길이)), PDS-0101, 비코릭스(Vicoryx) (P16_37-63 백신), TA-CIN (HPV16으로부터 캡시드 단백질 L2, E6 및 E7을 포함하는 융합 단백질 백신) 및 인유두종바이러스 16 E6 펩타이드 백신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에 따르면, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 치료 펩타이드 또는 단백질 (예를 들어 항체, 디코이 수용체 또는 사이토카인) 또는 이의 절편 또는 변이체이다. 상기 치료 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체는 이와 같이 또는 치료 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 핵신의 형태로 (예를 들어 본 발명에 개시된 RNA) 제공될 수 있다. 상기 치료 펩타이드 또는 단백질 (예를 들어 항체, 디코이 수용체 또는 사이토카인)은 신호 펩타이드, 예를 들어 분비 신호 펩타이드를 포함하는 것이 보다 바람직하다. 이러한 신호 펩타이드는 전형적으로 약 15 내지 30개 아미노산의 길이를 나타내며 부호화된 펩타이드의 N-말단에 바람직하게 위치하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 정의된 신호 펩타이드는 치료 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 특정한 세포막 또는 특정한 세포 구획에, 바람직하게 세포 표면, 세포질막, 소포체(ER) 또는 엔도좀-리소좀 구획으로 국재화(localization)시킨다.
특정한 실시예에서, 상기 신호 펩타이드는 국제특허출원 WO2017/081082의 서열번호: 1-1115 및 서열번호: 1728에 따른 아미노산 서열의 목록, 또는 이들 서열의 임의의 절편 또는 변이체로부터 선택될 수 있다. 핵산 수준에서, 임의의 핵산 서열 (예를 들어 RNA 서열)은 이러한 아미노산 서열을 부호화하는 것으로 선택될 수 있다. 이러한 맥락에서, WO2017/081082의 개시 내용은 참고문헌으로 본 발명에 포함된다.
본 발명에 정의된 신호 펩타이드 서열의 예시는 전통적(classical) 또는 비-전통적 MHC-분자 (예를 들어 MHC I 및 II 분자의, 예를 들어 MHC 클래스 I 분자 HLA-A*0201의 신호 서열), 본 발명에 정의된 사이토카인 또는 면역글로불린, 본 발명에 정의된 면역글로불린 또는 항체의 불변 사슬, Lamp1, 타파신(Tapasin), Erp57, 칼레티쿨린(Calretikulin), 칼넥신(Calnexin), 추가적 막 관련 단백질, 소포체 (ER) 관련된 단백질 또는 엔도좀-리소좀 구획과 관련된 단백질의 신호 서열 (또는 이의 절편 또는 변이체)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 맥락에서 MHC 클래스 I 분자 HLA-A*0201의 신호 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체가 특히 바람직하다.
바람직한 실시예에 따르면, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 HLA-A2, HsPLAT, HsEPO, HsALB, IgE, HsCD5, HsIL2, HsCTRB2, 인간 면역글로불린 중쇄, 인간 면역글로불린 경쇄, GpLuc, 쥐 면역글로불린 카파(Mice immunoglobulin kappa), NrChit1, ClLp1.1, NgNep1, HsAzu1, HsCD33, VcCtxB, HsCST4, HsIns-iso1, HsSPARC, H1N1(Netherlands2009), FV, MHCII 또는 JEV로부터 유래된 신호 서열 (또는 이의 절편 또는 변이체)을 포함하는, 치료 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체이다.
적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 서열번호: 739-769 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 이들 아미노산 서열의 임의의 하나의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 치료 펩타이드 또는 단백질 (예를 들어 항체, 디코이 수용체 또는 사이토카인) 또는 이의 절편 또는 변이체인 것이 특히 바람직하다. 바람직하게, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 서열번호: 739-769의 어느 하나와 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 치료 펩타이드 또는 단백질 (예를 들어 항체, 디코이 수용체 또는 사이토카인), 또는 이의 절편 또는 변이체이다.
보다 바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 체크포인트 조절자 또는 사이토카인이다.
음성 조절 T 세포 표면 분자는 그들의 활성을 약화시키기 위해 활성화된 T 세포에서 상향조절(upregulated)되어, 이에 따라 종양 세포의 사멸에 상기 활성화된 T 세포의 효율성을 감소시키는 것으로 발견되었다. 이들 억제 분자는 T 세포 공동-자극 분자 CD28에 이들의 유사성 때문에 음성 공동 자극 분자로 명명된다. 이들 단백질은 또한 면역 체크포인트 단백질로 명명되며, 조기 활성화 신호의 약화, 양성 공동-자극을 위한 경쟁 및 항원 제시 세포의 직접적인 억제를 포함하는 다중 경로로 기능한다 (Bour-Jordan et al., 2011. Immunol Rev. 241(1):180-205).
본 발명의 맥락에서, 체크포인트 조절자는 전형적으로 단백질 (예를 들어 항체), 우성 음성 수용체, 디코이 수용체, 또는 리간드 또는 이의 절편 또는 변이체와 같은 분자이며, 이들은 면역 체크포인트 단백질의 기능을 조절하며, 예를 들어 체크포인트 억제자(또는 억제 체크포인트 분자)의 활성을 억제 또는 감소시키거나 또는 체크포인트 자극자 (또는 자극 체크포인트 분자)의 활성을 자극 또는 증진시킨다. 따라서, 본 발명에 정의된 체크포인트 조절자는 체크포인트 분자의 활성에 영향을 준다.
이러한 맥락에서, 억제 체크포인트 분자는 체크포인트 억제자로 정의되며 동의어로 사용될 수 있다. 추가로, 자극 체크포인트 분자는 체크포인트 자극자로 정의되며 동의어로 사용될 수 있다.
바람직하게, 체크포인트 조절자는 작용 항체, 길항 항체, 리간드, 우성 음성 수용체, 및 디코이 수용체 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
mRNA-부호화된 항체를 발생시키고 사용하는 방법은 기술 분야에 알려져 있다 (예를 들어 WO2008/083949 또는 PCT/EP2017/060226).
본 발명의 맥락에서 체크포인트 조절자에 의해 억제될 수 있는 바람직한 억제 체크포인트 분자는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, PD-L2, LAG3, TIM3/HAVCR2, 2B4, A2aR, B7H3, B7H4, BTLA, CD30, CD160, CD155, GAL9, HVEM, IDO1, IDO2, KIR, LAIR1 및 VISTA이다.
본 발명의 맥락에서 체크포인트 조절자에 의해 자극될 수 있는 바람직한 자극 체크포인트 분자는 CD2, CD27, CD28, CD40, CD137, CD226, CD276, GITR, ICOS, OX40 및 CD70이다.
바람직한 실시예에 따르면, 상기 isRNA는 본 발명에 개시된 것과 같은 사용(use)을 위한 것이며, 상기 사용(use)은 - 추가적인 약학적으로 활성 성분으로 - PD-1 억제자, PD-L1 억제자, PD-L2 억제자, CTLA-4 억제자, LAG3 억제자, TIM3 억제자, TIGIT-억제자, OX40 자극자, 4-1BB 자극자, CD40L 자극자, CD28 자극자 및 GITR 자극자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 체크포인트 조절자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 체크포인트 조절자를 포함한다.
바람직한 실시예에 따르면, 상기 본 발명의 사용된 체크포인트 조절자는 PD-1 경로의 멤버를 표적으로 한다. PD-1 경로의 멤버는 전형적으로 PD-1 신호전달과 관련된 단백질이다. 반면, 이러한 그룹은 PD-1의 업스트림을 시그널링하는 PD-1을 유도하는 단백질, 예를 들어 PD-1, PD-L1 및 PD-L2의 리간드, 및 신호 수송 수용체 PD-1을 포함한다. 반면, 이러한 그룹은 PD-1 수용체의 신호 수송 단백질 다운스트림을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 특히 바람직한 PD-1 경로의 멤버는 PD-1, PD-L1 및 PD-L2이다.
본 발명의 맥락에서, PD-1 경로 길항자 (또는 PD-1 억제자)는 바람직하게 PD-1 경로 신호전달, 바람직하게 PD-1 수용체에 의해 조절되는 시그널링을 악화시킬 수 있는 화합물로써 본 발명에 정의된다. 따라서, PD-1 경로 길항자는 PD-1 경로 시그널링을 길항할 수 있는 PD-1 경로의 임의의 멤버에 직접적으로 대한 임의의 길항자일 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 사용된 체크포인트 조절자는 PD-1 억제자 또는 PD-L1 억제자이며, 상기 PD-1 억제자는 바람직하게 PD-1에 직접적으로 대항하는 길항 항체이며 PD-L1 억제자는 바람직하게 PD-L1에 직접적으로 대항하는 길항 항체이다.
이러한 맥락에서, 상기 길항자는 PD-1 경로의 임의의 멤버를 표적으로 하는 본 발명에 정의된 길항 항체, 바람직하게 PD-1 수용체, PD-L1 또는 PD-L2에 직접적으로 대항하는 길항 항체일 수 있다. 이러한 길항 항체는 또한 핵산에 의해 부호화될 수 있다. 또한, PD-1 경로 길항자는 PD1 리간드의 활성을 차단하는 PD-1 수용체의 절편일 수 있다. B7-1 또는 이의 절편은 뿐만 아니라 PD-1 길항 리간드로 활동할 수 있다. 추가적으로, PD-1 경로 길항자는 예를 들어 PD-1 및 B7-H1 또는 B7-DL 상호작용을 억제함으로써, PD-1에 결합할 수 있으나 PD-1 신호전달을 방지하는 아미노산 서열을 포함하는 단백질 (또는 이를 코딩하는 핵산)일 수 있다 (WO 2014/127917; WO2012062218).
항-PD1 항체 니볼루맙 (Nivolumab) (MDX-1106/BMS-936558/ONO-4538), (Brahmer et al., 2010. J Clin Oncol. 28(19):3167-75; PMID: 20516446); 피딜리주맙(Pidilizumab) (CT-011), (Berger et al., 2008. Clin Cancer Res. 14(10):3044-51; PMID: 18483370); 펨브롤리주맙(Pembrolizumab) (MK-3475, SCH 900475); AMP-224, 및 MEDI0680 (AMP-514)이 특히 바람직하다.
또한 항-PD-L1 항체 MDX-1105/BMS-936559 (Brahmer et al. 2012. N Engl J Med. 366(26):2455-65; PMID: 22658128); 아테졸리주맙(atezolizumab) (MPDL3280A/RG7446); 둘발루맙(durvalumab) (MEDI4736); 및 아벨루맙(avelumab) (MSB0010718)이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 실시예에서 상기 체크포인트 조절자는 디코이 수용체 (예를 들어 용해성 수용체)이다. 바람직하게, 상기 디코이 수용체는 용해성 PD1 수용체이다. 더욱 바람직하게, 상기 디코이 수용체는 PD-1 수용체의 용해성 변이체 또는 이의 절편 또는 변이체이며, 상기 PD-1 수용체는 포유동물, 바람직하게 예를 들어 염소, 소, 돼지, 개, 고양이, 당나귀, 말, 원숭이, 유인원, 설치류 (마우스, 햄스터, 토끼 또는 랫과 같은 것), 및 가장 바람직하게 인간을 포함하는 그룹으로부터 선택된 것으로부터 유래되나, 이에 제한되지 않는다. 더욱 더 바람직하게, 상기 디코이 수용체는 PD-1 수용체의 용해성 변이체 또는 이의 절편 또는 변이체이며, 상기 PD-1 수용체는 서열번호: 1에 따른 아미노산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 상기 체크포인트 조절자로서 본 발명에 사용된 디코이 수용체는 서열번호: 2에 따른 아미노산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 용해성 PD-1 수용체이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명에 사용된 체크포인트 조절자는 OX40 자극자이다. OX40은 수용체의 TNFR-슈퍼패밀리이며, 항원-활성화된 포유동물 CD4+ 및 CD8+ T 림프구의 표면에 발현된다. OX40 리간드 (OX40L, 또한 gp34, ACT-4-L, 및 CD252로 알려진 것)는 OX40 수용체와 함께 특이적으로 상호작용하는 단백질이다. OX40L이라는 용어는 전체 OX40 리간드, 용해성 OX40 리간드, 및 제2 모이어티에 공유 결합된 OX40 리간드의 기능적으로 활성인 일부, 예를 들어 단백질 도메인을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 또한 자연 발생 OX40L로부터 아미노산 서열 내에 다양한 변이체이나, OX40 수용체에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 것도 OX40L의 정의 내에 포함된다. OX40의 생물학적 활성을 증진시키는 이의 변이체도 OX40L의 정의 내에 추가적으로 포함된다. OX40 작용자는 OX40의 생물학적 활성, 예를 들어 OX40에 의해 조절된 신호 전달을 유도 또는 증진시키는 분자이다. OX40 길항자는 바람직하게 OX40에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 분자로 본 발명에 정의된다. 따라서, OX40 길항자는 OX40에 결합하는 임의의 작용자이며 OX40 신호전달을 자극할 수 있다. 이러한 맥락에서, OX40 작용자는 OX40에 결합하는 작용 항체일 수 있다.
OX40 작용제 및 항-OX40 단일클론 항체는 WO1995/021251, WO1995/012673 및 WO1995/21915에 개시되었다. 특히 항-OX40 항체 9B12, 인간 OX40의 세포외 도메인에 직접적으로 대한 쥣과 항-OX40 단일클론 항체가 특히 바람직하다 (Weinberg et al., 2006. J. Immunother. 29(6):575-585).
다른 실시예에서, 본 발명에서 사용된 체크포인트 조절자는 항- CTLA4, 항-PD1, 항-PD-L1, 항-Vista, 항-Tim-3, 항-TIGIT, 항-LAG-3, 및 항-BTLA로 이루어진 그룹으로부터 선택된 길항 항체이다.
바람직하게, 체크포인트 조절자로 사용될 수 있는 항-CTLA4 항체는 세포독성 T 림프구 항원-4 (CTLA-4)에 직접적으로 대한 것이다. CTLA-4는 T 세포의 세포내 구획 내에서 주로 발현된다. T 세포 수용체 (TCR)을 통한 순수 T 세포를 잠재적 또는 장기 지속적으로 자극한 이후, CTLA-4는 세포 표면으로 수송되고 면역 시냅스로 농축된다. CTLA-4는 이후 CD80/CD86에 대해 CD28과 경쟁하며 Akt 신호전달에 효과를 통해 TCR 신호전달을 하향-조절한다. 따라서, CTLA-4는 신호 약화자(dampener)로서 생리학적으로 기능한다 (Weber, J. 2010. Semin. Oncol. 37(5):430-9).
바람직한 실시예에서, 상기 isRNA는 본 발명에 개시된 사용을 위한 것이며, 상기 사용은 - 추가적인 약학적으로 활성 성분으로 - CTLA4 길항자를 포함하며, 이는 바람직하게 CTLA4에 직접적으로 대한 길항 항체 (항-CTLA4 항체)이다. 본 발명에서 사용된 'CTLA4 길항자'라는 용어는 항체와 같은 임의의 화합물을 포함하며, 이는 CTLA4의 생리학적 기능을 길항한다. 본 발명의 맥락에서, '항-CTLA4 항체'라는 용어는 CTLA4에 직접적으로 대한 길항 항체 (또는 상기 항체의 기능적 절편 또는 변이체) 또는 상기 길항 항체 (또는 이의 기능적 절편)를 부호화하는 핵산, 바람직하게 RNA를 의미할 수 있다. 항-CTLA4 항체의 기능적 절편 또는 변이체는 바람직하게 CTLA4 길항자로서 활동한다. 더욱 바람직하게 '항-CTLA4 항체'라는 용어는 CTLA4에 대한 단일클론 항체 (또는 이러한 항체의 기능적 절편 또는 변이체) 또는 CTLA4에 대한 단일클론 항체 (또는 이러한 항체의 기능적 절편 또는 변이체)를 부호화하는 핵산를 의미한다. 본 발명에 사용된 '항-CTLA4 항체'라는 용어는 중쇄 또는 경쇄 항체 사슬을 각각 의미할 수 있거나, 또는 또한 양쪽 항체 사슬 (중쇄 및 경쇄)을 모두 의미할 수 있거나, 또는 이들 사슬의 어느 하나의 절편 또는 변이체를 의미할 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 사용된 항-CTLA4 항체의 절편 또는 변이체는 기능적 절편 또는 변이체, 바람직하게 본 발명에 개시된 것과 같다.
항-CTLA4 항체 이필리무맙(ipilimumab) (Yervoy®), 트레멜리무맙(tremelimumab), 및 AGEN-1884가 특히 바람직하다. 본 발명에 사용된 보다 바람직한 항-CTLA4 항체는 BMS 734016; BMS-734016; BMS734016; MDX 010; MDX 101; MDX-010; MDX-101; MDX-CTLA-4; MDX-CTLA4; MDX010; Winglore; 및 Yervoy, 또는 이들 항체 중 어느 하나의 기능적 절편 또는 변이체를 포함한다.
일부 실시예에 따르면, 본 발명에 사용된 체크포인트 조절자는 CTLA4 길항자, 바람직하게 항-CTLA4 항체이다. 이에, 항-CTLA4 항체는 바람직하게 두개의 폴리펩타이드 사슬, 전형적으로 각각 '중쇄' 및 '경쇄'로 불리는 것을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 중쇄는 서열번호: 645, 832, 661 또는 833 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 이들 아미노산 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 645에 따른 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 상기 중쇄는 바람직하게 서열번호: 645, 832, 661 또는 833 중 어느 하나, 바람직하게 서열번호: 645와 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 상기 경쇄는 바람직하게 서열번호: 677, 834, 693 또는 706 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열 또는 이들 아미노산 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 677에 따른 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 더욱 바람직하게, 상기 경쇄는 서열번호 바람직하게 서열번호: 677, 834, 693 또는 706 중 어느 하나, 바람직하게 서열번호: 677과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 바람직한 실시예에서, 상기 항-CTLA4 항체는 따라서 상기 개시된 중쇄 및 경쇄, 또는 이들 사슬 각각의 절편 또는 변이체를 포함한다. 가장 바람직하게, 항-CTLA4 항체는 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 상기 중쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체는 서열번호: 645에 따른 아미노산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 상기 경쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체는 서열번호: 677에 따른 아미노산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
추가적인 실시예에서, 본 발명에 사용된 체크포인트 조절자는 표 1에 개시된 적어도 하나의 항체 또는 이의 절편 또는 변이체이다
표 1: 체크포인트 분자에 대한 항체
명칭 표적(Target)
우렐루맙(Urelumab) 4-1BB/CD137
PF-05082566 4-1BB/CD137
8H9 B7-H3
에노블리투주맙(Enoblituzumab) B7-H3
이필리무맙(Ipilimumab) CD152/CTLA-4
티실리무맙(Ticilimumab) (= 트레멜리무맙(tremelimumab)) CD152/CTLA-4
트레멜리무맙(Tremelimumab) CD152/CTLA-4
발릴루맙(Varlilumab) CD27
테넬리시맙(Teneliximab) CD40
볼세투주맙 마포도틴(Vorsetuzumab mafodotin) CD70
리릴루맙(Lirilumab) KIR2D
GSK-3174998 OX40
MEDI-6469 OX40
MEDI-6383 OX40
MEDI-0562 OX40
PF-04518600 OX40
RG-7888 OX40
PF-06801591 PD-1
BGBA-317 PD-1
MEDI-0680 PD-1
MK-3475 PD-1
니볼루맙 (Nivolumab) PD-1
PDR-001 PD-1
펨브롤리주맙(Pembrolizumab) PD-1
피딜리주맙(Pidilizumab) PD-1
REGN-2810 PD-1
SHR-1210 PD-1
TSR-042 PD-1
MDX-1106 PD-1
Merck 3745 PD-1
CT- 011 PD-1
MEDI-0680 PD-1
PDR001 PD-1
REGN2810 PD-1
BGB-108 PD-1
BGB-A317 PD-1
AMP-224 PD-1
아테졸리주맙(Atezolizumab) PD-L1 (CD274)
아벨루맙(Avelumab) PD-L1 (CD274)
BMS-936559 PD-L1 (CD274)
둘발루맙(Durvalumab) PD-L1 (CD274)
MEDI-4736 PD-L1 (CD274)
MPDL33280A PD-L1 (CD274)
YW243.55.S70 PD-L1 (CD274)
MDX-1105 PD-L1 (CD274)
MSB0010718C PD-L1 (CD274)
바람직한 실시예에 따르면, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 사이토카인이다.
더욱 바람직하게, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 IL-12 또는 이의 절편 또는 변이체이다. 더욱 더 바람직하게, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 IL-12 유사체 또는 이의 절편 또는 변이체이다. 가장 바람직하게, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 펩타이드 또는 단백질, 변이된 펩타이드 또는 변이된 단백질, 결합된 헤테로다이머, 항체, 바람직하게 RNA에 의해 부호화된 항체, IL-12 수용체에 결합하고 바람직하게 JAK-STAT 신호전달 경로의 활성화를 유도하는 인공 결합 도메인과 같은 화합물이다. 바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 IL-12 수용체 작용자이다.
자연 발생 IL-12는 전형적으로 두개의 분리된 유전자 IL-12A(p35) 및 IL-12B(p40)에 의해 부호화된 헤테로다이머 사이토카인이다. 자연 발생 헤테로다이머는 또한 p70으로 언급된다. 본 발명의 맥락에서, "IL-12"라는 용어는 헤테로다이머 IL-12, 모노머 IL-12A, 모노머 IL-12B뿐만 아니라 이들의 어느 하나의 절편 또는 변이체, 예를 들어 IL-12B, 또는 이의 절편 또는 변이체와 IL-12A, 또는 이의 절편 또는 변이체의 융합의 자연 발생 형태로 이루어지거나 또는 이를 포함하는 단백질을 의미하며, 상기 단백질은 또한 IL-12A 또는 IL-12B와 관련되지 않은 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 사용된 "IL-12"라는 용어는 또한 IL-12A, 또는 이의 절편 또는 변이체, IL-12B, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 단백질을 포함하며, 상기 IL-12A, 또는 이의 절편 또는 변이체는 링커를 통해 IL-12B, 또는 이의 절편 또는 변이체에 공유 결합되며, 상기 링커는 바람직하게 IL-12A 또는 IL-12B와 관련되지 않은 아미노산 서열이다. 더욱 바람직하게, 상기 링커는 펩타이드 또는 단백질 링커이며, 이는 바람직하게 서열번호: 9에 따른 아미노산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 추가로, "IL-12"라는 용어는 또한 단백질을 포함하며, 상기 IL-12A, 또는 이의 절편 또는 변이체는 IL-12B, 또는 이의 절편 또는 변이체에, 바람직하게 공유 결합을 통해, 더욱 바람직하게 펩타이드 결합을 통해 직접 연결된다. 추가로, 본 발명에 사용된 "IL-12" 또는 "IL-12 유사체"라는 용어는 또한 임의의 화합물, 펩타이드 또는 단백질, 변이된 펩타이드 또는 단백질, 결합된 헤테로다이머, 항체, 바람직하게 RNA에 의해 부호화된 항체, IL-12 수용체에 결합하여 바람직하게 JAK-STAT 신호전달 경로의 활성화를 유도하는 인공 결합 도메인과 같은 것을 포함한다. 따라서, 본 발명에 사용된 "IL-12" 또는 "IL-12 유사체"와 같은 용어는 또한 IL-12 수용체 작용자로 기능하는 펩타이드 또는 단백질과 같은 화합물을 포함한다.
본 발명에 사용된 것처럼, 본 발명에 정의된 IL-12의 절편 또는 변이체는 바람직하게 IL-12 수용체에 특이적으로 결합할 수 있으며, 더욱 바람직하게 IL-12 수용체 작용자로 기능한다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 맥락에서 사용된 IL-12는 포유동물, 바람직하게 예를 들어 염소, 소, 돼지, 개, 고양이, 당나귀, 말, 원숭이, 영장류, 설치류 (마우스, 햄스터, 토끼 또는 랫과 같은 것), 및 가장 바람직하게 인간을 포함하는 그룹으로부터 선택된 것으로부터 유도되나, 이에 제한되지 않는다. 더욱 더 바람직하게, 본 발명에 사용된 IL-12는 서열번호: 3 내지 8에 따른 아미노산 서열 중 어느 하나와 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열, 또는 이들 서열의 임의의 절편 또는 변이체를 포함한다. 그렇지 않으면 또는 추가로, 본 발명에 사용된 IL-12는 서열번호: 9에 따른 아미노산 서열 중 어느 하나와 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열, 또는 이들 서열의 임의의 절편 또는 변이체를 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 본 발명에 사용된 IL-12는 서열번호: 10에 따른 아미노산 서열 중 어느 하나와 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열, 또는 이들 서열의 임의의 절편 또는 변이체를 포함한다.
대안적인 실시예에서, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 CD40L 또는 이의 절편 또는 변이체이다. CD40L (또한 "CD40 리간드", "CD40LG" 또는 "CD154"로 알려진 것)은 활성화된 T 및 B 세포에서 주로 발현된다. CD40L은 CD40에 결합하며, 이는 전형적으로 항원-제시 세포 (APC)에서 발현된다. CD40 및 CD40L의 상호작용은 체액성 및 세포성 면역 반응의 발달에 주요한 역할을 수행한다. 본 발명에 사용된 것처럼, "CD40L"이라는 용어는 자연 발생 CD40L 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 의미하며, 상기 절편 또는 변이체는 바람직하게 CD40에 특이적으로 결합할 수 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 맥락에서 사용된 CD40L은 포유동물, 바람직하게 예를 들어 염소, 소, 돼지, 개, 고양이, 당나귀, 말, 원숭이, 영장류, 설치류 (마우스, 햄스터, 토끼 또는 랫과 같은 것), 및 가장 바람직하게 인간을 포함하는 그룹으로부터 선택된 것으로부터 유도되나, 이에 제한되지 않는다. 더욱 더 바람직하게, 본 발명에 사용된 CD40L은 서열번호: 11에 따른 아미노산 서열 중 어느 하나와 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열, 또는 이들 서열의 임의의 절편 또는 변이체를 포함한다.
특히 바람직한 실시예에 따르면 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 PCT/EP2017/059525의 서열번호: 1-504; 4558-4560으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 상기 아미노산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함하는 임의의 종양 항원으로부터 바람직하게 선택된 종양 항원이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 따라서 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 종양 항원을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로서), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 PCT/EP2017/059525의 서열번호 505-4033; 4561-4591로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 상기 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함한다.
더욱 바람직하게, 상기 종양 항원은 1A01_HLA-A/m; 1A02; 5T4; ACRBP; AFP; AKAP4; 알파-액티닌-_4/m; 알파-메틸아실-코엔자임_A_라세마제(racemase); ANDR; ART-4; ARTC1/m; AURKB; B2MG; B3GN5; B4GN1; B7H4; BAGE-1; BASI; BCL-2; bcr/abl; 베타-카테닌(beta-catenin)/m; BING-4; BIRC7; BRCA1/m; BY55; 칼레티쿨린(calreticulin); CAMEL; CASP-8/m; CASPA; 카뎁신_B(cathepsin_B); 카뎁신_L; CD1A; CD1B; CD1C; CD1D; CD1E; CD20; CD22; CD276; CD33; CD3E; CD3Z; CD44_동형체(Isoform)_1; CD44_동형체_6; CD4; CD52; CD55; CD56; CD80; CD86; CD8A; CDC27/m; CDE30; CDK4/m; CDKN2A/m; CEA; CEAM6; CH3L2; CLCA2; CML28; CML66; COA-1/m; 코액토신-유사_단백질(coactosin-like_protein); 콜라겐_XXIII; COX-2; CP1B1; CSAG2; CT45A1; CT55; CT-_9/BRD6; CTAG2_Isoform_LAGE-1A; CTAG2_동형체_LAGE-1B; CTCFL; Cten; 사이클린_B1; 사이클린_D1; cyp-B; DAM-10; DEP1A; E7; EF1A2; EFTUD2/m; EGFR; EGLN3; ELF2/m; EMMPRIN; EpCam; EphA2; EphA3; ErbB3; ERBB4; ERG; ETV6; EWS; EZH2; FABP7; FCGR3A_버전_1; FCGR3A_ 버전_2; FGF5; FGFR2; 피브로넥틴; FOS; FOXP3; FUT1; G250; GAGE-1; GAGE-2; GAGE-3; GAGE-4; GAGE-5; GAGE-6; GAGE7b; GAGE-8_(GAGE-2D); GASR; GnT-V; GPC3; GPNMB/m; GRM3; HAGE; 헵신(hepsin); Her2/neu; HLA-A2/m; 호메오박스(homeobox)_NKX3.1; HOM-TES-85; HPG1; HS71A; HS71B; HST-2; hTERT; iCE; IF2B3; IL10; IL-13Ra2; IL2-RA; IL2-RB; IL2-RG; IL-5; IMP3; ITA5; ITB1; ITB6; 칼리크레인(kallikrein)-2; 칼리크레인-3; 칼리크레인-4; KI20A; KIAA0205; KIF2C; KK-LC-1; LDLR; LGMN; LIRB2; LY6K; MAGA5; MAGA8; MAGAB; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A1; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-B10; MAGE-B16; MAGE-B17; MAGE-_B1; MAGE-B2; MAGE-B3; MAGE-B4; MAGE-B5; MAGE-B6; MAGE-C1; MAGE-C2; MAGE-C3; MAGE-D1; MAGE-D2; MAGE-D4; MAGE-_E1; MAGE-E1_(MAGE1); MAGE-E2; MAGE-F1; MAGE-H1; MAGEL2; 맘마글로빈(mammaglobin)_A; MART-1/melan-A; MART-2; MC1_R; M-CSF; 메소델린(mesothelin); MITF; MMP1_1; MMP7; MUC-1; MUM-1/m; MUM-2/m; MYCN; MYO1A; MYO1B; MYO1C; MYO1D; MYO1E; MYO1F; MYO1G; MYO1H; NA17; NA88-A; Neo-PAP; NFYC/m; NGEP; NPM; NRCAM; NSE; NUF2; NY-ESO-1; OA1; OGT; OS-9; 오스테오칼신(osteocalcin); 오스테오폰틴(osteopontin); p53; PAGE-4; PAI-1; PAI-2; PAP; PATE; PAX3; PAX5; PD1L1; PDCD1; PDEF; PECA1; PGCB; PGFRB; Pim-1_-키나제; Pin-1; PLAC1; PMEL; PML; POTEF; POTE; PRAME; PRDX5/m; PRM2; 프로스테인(prostein); 프로테이나제-3; PSA; PSB9; PSCA; PSGR; PSM; PTPRC; RAB8A; RAGE-1; RARA; RASH; RASK; RASN; RGS5; RHAMM/CD168; RHOC; RSSA; RU1; RU2; RUNX1; S-100; SAGE; SART-_1; SART-2; SART-3; SEPR; SERPINB5; SIA7F; SIA8A; SIAT9; SIRT2/m; SOX10; SP17; SPNXA; SPXN3; SSX-1; SSX-2; SSX3; SSX-4; ST1A1; STAG2; STAMP-1; STEAP-1; Survivin-2B; survivin; SYCP1; SYT-SSX-1; SYT-SSX-2; TARP; TCRg; TF2AA; TGFB1; TGFR2; TGM-4; TIE2; TKTL1; TPI/m; TRGV11; TRGV9; TRPC1; TRP-p8; TSG10; TSPY1; TVC_(TRGV3); TX101; 티로시나제; TYRP1; TYRP2; UPA; VEGFR1; WT1; 및 XAGE1로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 실시예에서, 종양 항원, 바람직하게 본 발명에 정의된 것은 종양 항원을 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는, 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 본 발명에 정의된 것의 형태로 제공된다. 상기 종양 항원을 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 적어도 하나의 코딩 RNA는 바람직하게 종양 내로 투여될 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 피내, 근육내 또는 피하 투여될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 사용된 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 코딩 RNA, 바람직하게 mRNA이다. 따라서, 특정한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 추가로 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 (예를 들어 국소적으로(locoregionally)) 투여된다. 특히 바람직한 실시예에서, 코딩 RNA, 바람직하게 mRNA는 종양 내로 (예를 들어 국소적으로) 투여된다. 더욱 바람직하게, isRNA 뿐만 아니라 적어도 하나의 코딩 RNA는 종양 내로 (예를 들어 국소적으로) 투여된다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 사용된 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 코딩 RNA, 바람직하게 mRNA이다. 따라서, 특정한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 추가로 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다. 특히 바람직한 실시예에서, 코딩 RNA, 바람직하게 mRNA는 종양 내로 투여된다. 더욱 바람직하게, isRNA 뿐만 아니라 적어도 하나의 코딩 RNA는 종양 내로 투여된다.
일부 실시예에서, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 개시된 사용을 위한 isRNA와 함께 제형화된다. 특히 바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 코딩 RNA는 isRNA로부터 분리되어 제형화되며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA 뿐만 아니라 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다 (예를 들어 국소적으로).
바람직한 실시예에 따르면, isRNA는 적어도 하나의 코딩 RNA와 함께 제형화되며, 상기 공동-제형은 바람직하게 종양 내로 (예를 들어 국소적으로) 투여된다.
일부 실시예에서, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 개시된 사용을 위한 isRNA와 함께 제형화된다. 특히 바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 코딩 RNA는 isRNA로부터 분리되어 제형화되며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA뿐만 아니라 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
바람직한 실시예에 따르면, isRNA는 적어도 하나의 코딩 RNA와 함께 제형화되며, 상기 공동-제형은 바람직하게 종양 내로 투여된다.
바람직한 실시예에 따르면, 적어도 하나의 코딩 RNA는 추가적인 약학적으로 활성 성분으로 개시된 펩타이드 또는 단백질의 적어도 하나를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다. 더욱 바람직하게, 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다
- IL-12,
- CD40L 및
- 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체,
또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체,
상기 IL-12, CD40L 또는 디코이 PD-1 수용체, 또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다. 더욱 더 바람직하게 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다
- IL-12,
- CD40L,
- 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 및
- 항-CTLA4 항체,
또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체,
상기 IL-12, CD40L 디코이 PD-1 수용체, 또는 항-CTLA4 항체, 또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
그렇지 않으면, 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다
- IL-12,
- CD40L, 및
- 항-CTLA4 항체,
또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체,
상기 IL-12, CD40L, 또는 항-CTLA4 항체, 또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며,
상기 isRNA는 화학식 (I) (GlXmGn), 화학식 (II) (ClXmCn), 화학식 (III) (NuGlXmGnNv)a 또는 화학식 (IV) (NuClXmCnNv)a에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 433 내지 434, 1014 내지 1016의 어느 하나에 따른 적어도 하나의 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물과 함께, 바람직하게 폴리머 담체와 함께, 더욱 바람직하게 이황화 가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체와 함께 복합화되며, 바람직하게 화학식 (V), (Va) 및/또는 (Vb)에 따른 펩타이드 및/또는 화학식 (VI)에 따른 화합물, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드 Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys, 또는 Trp-Arg12-Cys의 적어도 하나를 포함하며,
상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여되며,
상기 종양 또는 암 질병의 치료는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며
- IL-12,
- CD40L 및
- 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체,
또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체,
상기 IL-12, CD40L 또는 디코이 PD-1 수용체, 또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며,
상기 isRNA는 화학식 (I) (GlXmGn), 화학식 (II) (ClXmCn), 화학식 (III) (NuGlXmGnNv)a 또는 화학식 (IV) (NuClXmCnNv)a에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016, 1055 또는 1056의 어느 하나에 따른 적어도 하나의 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물과 함께, 바람직하게 폴리머 담체와 함께, 더욱 바람직하게 이황화 가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체와 함께 복합화되며, 바람직하게 화학식 (V), (Va) 및/또는 (Vb)에 따른 펩타이드 및/또는 화학식 (VI)에 따른 화합물, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드 Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys, 또는 Trp-Arg12-Cys의 적어도 하나를 포함하며,
상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여되며,
상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 가자아 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 가장 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 또는 악성 피부 암의 다른 형태, 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC, 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종, 및 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
상기 종양 또는 암 질병의 치료는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며
- IL-12,
- CD40L 및
- 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체,
또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체,
상기 IL-12, CD40L 또는 디코이 PD-1 수용체, 또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며,
상기 isRNA는 화학식 (I) (GlXmGn), 화학식 (II) (ClXmCn), 화학식 (III) (NuGlXmGnNv)a 또는 화학식 (IV) (NuClXmCnNv)a에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016, 1055 또는 1056의 어느 하나에 따른 적어도 하나의 핵산 서열, 더욱 바람직하게 서열번호: 433, 434 또는 1014 내지 1016에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물과 함께, 바람직하게 폴리머 담체와 함께, 더욱 바람직하게 이황화 가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체와 함께 복합화되며, 바람직하게 화학식 (V), (Va) 및/또는 (Vb)에 따른 펩타이드 및/또는 화학식 (VI)에 따른 화합물, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드 Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys, 또는 Trp-Arg12-Cys의 적어도 하나를 포함하며,
상기 isRNA는 바람직하게 종양 주변으로 또는 국소적 투여를 포함하여 종양 내로 투여되며,
상기 종양 또는 암 질병의 치료는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며
- IL-12,
- CD40L,
- 항-CTLA4 항체, 및
- 선택적으로, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체,
또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체,
상기 IL-12, CD40L, 디코이 PD-1 수용체, 또는 항-CTLA4 항체, 또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며,
상기 isRNA는 화학식 (I) (GlXmGn), 화학식 (II) (ClXmCn), 화학식 (III) (NuGlXmGnNv)a 또는 화학식 (IV) (NuClXmCnNv)a에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016에 따른 적어도 하나의 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 433, 434 또는 1014 내지 1016에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물과 함께, 바람직하게 폴리머 담체와 함께, 더욱 바람직하게 이황화 가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체와 함께 복합화되며, 바람직하게 화학식 (V), (Va) 및/또는 (Vb)에 따른 펩타이드 및/또는 화학식 (VI)에 따른 화합물, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드 Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys, 또는 Trp-Arg12-Cys의 적어도 하나를 포함하며,
상기 isRNA는 바람직하게 종양 주변으로 또는 국소적 투여를 포함하여 종양 내로 투여되며,
상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편펭세포 암종 (cSCC), 두경부 세포 암종 (HNSCC), 선낭 낭포성 암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며;
상기 종양 또는 암 질병의 치료는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며
- IL-12,
- CD40L,
- 항-CTLA4 항체, 및
- 선택적으로, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체,
또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체,
상기 IL-12, CD40L, 디코이 PD-1 수용체, 또는 항-CTLA4 항체, 또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 암 또는 종양 질병의 치료 또는 예방은, 개체가 PD-1 길항제 및/또는 PD-L1 길항제로 치료를 받지 않거나 또는 받은 적이 없는 경우에, 본 발명에 개시된 디코이 PD-1 수용체의 투여를 포함한다. 환자가 항 PD-1 및/또는 항 PD-L1 치료 (예를 들어 항 PD-1 항체 또는 항 PD-L1 항체)를 받지 않거나 또는 받은 적이 없는 경우 적어도 하나의 mRNA가 디코이 PD-1 수용체를 부호화하는 것이 특히 바람직하다.
개체가 PD-1 또는 PD-L1 길항제를 받거나 또는 받은 적이 있는 다른 경우에, 본 발명에서 의도되는 암 또는 종양 질병의 치료 또는 예방은 바람직하게 본 발명에 개시된 디코이 PD-1 수용체 또는 디코이 PD-1 수용체를 부호화하는 핵산 또는 이의 절펴 또는 변이체의 투여를 포함하지 않는다.
바람직한 실시예에 따르면, PD-1 또는 PD-L1 길항제로 치료 받거나 또는 받은 적이 있는 개체에서 종양 또는 암 질병의 치료는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며
- IL-12,
- CD40L, 및
- 항-CTLA4 항체,
또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체,
상기 IL-12, CD40L, 또는 항-CTLA4 항체, 또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, PD-1 또는 PD-L1 길항제로 치료 받거나 또는 받은 적이 있는 개체에서 종양 또는 암 질병의 치료는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며
- IL-12,
- CD40L, 및
- 항-CTLA4 항체, 및
- 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체,
또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체,
상기 IL-12, CD40L, 항-CTLA4 항체, 또는 디코이 PD-1 수용체, 또는 이들 중 어느 하나의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 IL-12 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다. 일부 실시예에서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 펩타이드 또는 단백질, 변이된 펩타이드 또는 단백질, 결합된 헤테로다이머, 항체, 바람직하게 RNA에 의해 부호화된 항체, 본 발명에 정의된 IL-12 유사체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 인공 결합 도메인을 부호화한다. 바람직하게, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 서열번호: 3 내지 8 중 어느 하나에 따른 아미노산, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다. 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 또한 바람직하게 서열번호: 9에 따른 아미노산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 더욱 바람직하게, 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 10에 따른 아미노산, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 가장 바람직하게, 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 3 내지 8에 따른 아미노산 서열 중 어느 하나와 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 10에 따른 아미노산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
더욱 바람직한 실시예에 따르면, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 IL-12 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 14 내지 19 또는 21 또는 서열번호: 440 내지 445 또는 447, 바람직하게 서열번호: 440 내지 445 또는 447 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함한다. 더욱 바람직하게 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 14 내지 19 또는 21 또는 서열번호: 440 내지 445 또는 447, 바람직하게 서열번호: 440 내지 445 또는 447 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체와 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산을 포함한다.
그렇지 않으면 또는 추가적으로, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 IL-12 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 20 또는 446에 따른, 바람직하게 서열번호: 446에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다. 더욱 바람직하게 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 IL-12 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 20 또는 446에 따른, 바람직하게 서열번호: 446에 따른 핵산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열, 또는 이들 서열의 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
특히 바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 IL-12 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 21 또는 447에 따른, 바람직하게 서열번호: 447에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다. 더욱 바람직하게 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 IL-12 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 21 또는 447에 따른, 바람직하게 서열번호: 447에 따른 핵산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열, 또는 이들 서열의 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
다른 실시예에 따르면, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 CD40L 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다. 바람직하게, 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 11에 따른 아미노산, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 더욱 바람직하게, 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 11에 따른 아미노산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 CD40L 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 22 또는 서열번호: 448, 바람직하게 서열번호: 448에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 더욱 바람직하게, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 CD40L 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 22 또는 448에 따른, 바람직하게 서열번호: 448에 따른 핵산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열, 또는 이들 서열의 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
대안적 실시예에 따르면, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체, 더욱 바람직하게 본 발명에 정의된 용해성 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다. 바람직하게, 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 2 또는 서열번호: 1042 중 어느 하나에 따른 아미노산, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 더욱 바람직하게, 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 2 또는 서열번호: 1042에 따른 아미노산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 디코이 PD-1 수용체, 보다 바람직하게 수용성 PD-1 수용체, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 13 또는 서열번호: 439, 바람직하게 서열번호: 439에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 더욱 바람직하게, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 디코이 PD-1 수용체, 더욱 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 13 또는 439에 따른, 바람직하게 서열번호: 439에 따른 핵산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
대안적 실시예에 따르면, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체, 더욱 바람직하게 본 발명에 정의된 용해성 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다. 바람직하게, 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 1의 어느 하나에 따른 아미노산, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 더욱 바람직하게, 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 1에 따른 아미노산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 디코이 PD-1 수용체, 보다 바람직하게 수용성 PD-1 수용체, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 12 또는 서열번호: 438, 바람직하게 서열번호: 438에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 더욱 바람직하게, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 디코이 PD-1 수용체, 더욱 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 12 또는 438에 따른, 바람직하게 서열번호: 438에 따른 핵산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
바람직한 실시예에 따르면, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 개시된 CTLA4 길항제를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다. 바람직하게, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 개시된 항-CTLA4 항체, 또는 본 발명에 정의된 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 절편 또는 변이체는 바람직하게 기능적 절편 또는 기능적 변이체이다. 더욱 바람직하게, 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 개시된 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 본 발명에 정의된 이의 절편 또는 변이체를 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 646-660, 662-676, 678-692, 694-705, 또는 707-715, 바람직하게 서열번호: 646-660, 679-692, 또는 710-715 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함한다. 더욱 더 바람직하게 적어도 하나의 코딩 RNA는 본 발명에 정의된 항-CTLA4 항체, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 646-660, 662-676, 678-692, 694-705, 또는 707-715, 바람직하게 서열번호: 646-660, 679-692, 또는 710-715 중 어느 하나에 따른 핵산 서열과 동일하거나 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 핵산 서열을 포함한다.
상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체의 중쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체, 및 항-CTLA4 항체의 경쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 것이 보다 바람직하며, 상기 중쇄 및 경쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
바람직하게, 적어도 하나의 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체의 중쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체, 및 항-CTLA4 항체의 경쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며,
상기 중쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체는 서열번호: 646-660, 662-676, 또는 710-715 중 어느 하나로부터 선택된 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 646-660 중 어느 하나로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체에 의해 부호화되며, 및
상기 경쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체는 서열번호: 678-692, 694-705, 707-709 또는 710-715 중 어느 하나로부터 선택된 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 678-692 중 어느 하나로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체에 의해 부호화된다.
이에, 상기 중쇄 및 경쇄, 또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체는 각각 바람직하게 하나 및 동일한 코딩 RNA에 의해 또는 다른 코딩 RNA에 의해 부호화된다.
바람직한 실시예예 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 사용을 위한 isRNA에 관한 것이며, 상기 사용은 - 추가적인 약학적으로 활성 성분으로 - 본 발명에 개시된 항-CTLA4 항체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 상기 항-CTLA4 항체는 두개의 분리된 RNA (분리되어 또는 함께 제형화됨)의 형태로 제공되며, 상기
항-CTLA4 항체의 중쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체는 서열번호: 646-660, 662-676, 또는 710-715 중 어느 하나, 바람직하게 서열번호: 646-660 중 어느 하나로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체을 포함하거나 또는 이로 이루어진 RNA에 의해 부호화되며, 및
상기 항-CTLA4 항체의 경쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체는 서열번호: 678-692, 694-705, 707-709, 또는 710-715 중 어느 하나로부터, 바람직하게 서열번호: 678-692 중 어느 하나로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어진 다른 RNA에 의해 부호화된다.
대안적인 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 사용을 위한 isRNA에 관한 것이며, 상기 사용은 - 추가적인 약학적으로 활성 성분으로 - 본 발명에 개시된 항-CTLA4 항체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 상기 항-CTLA4 항체, 또는 이의 절편 또는 변이체는 RNA의 형태로 제공되며, 상기 하나의 RNA는 항-CTLA4 항체의 중쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체, 및 항-CTLA4 항체의 경쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체 모두를 부호화하며, 및 상기 RNA는 바람직하게 서열번호: 710-712, 713-715 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
본 발명은 추가로 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 두개의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하며
- IL-12,
- CD40L
- 항-CTLA4 항체, 및
- 선택적으로, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체,
또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및
상기 IL-12, CD40L, 디코이 PD-1 수용체, 또는 항-CTLA4 항체, 또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명에 사용된 항-CTLA4 항체는, (성숙) 항-CTLA4 항체, 또는 이의 절편 또는 변이체가 적어도 두개의 펩타이드 또는 단백질, 즉 중쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체, 및 경쇄, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하더라도, '(하나의) 펩타이드 또는 단백질' (단수로)을 의미할 수 있다.
특정한 실시예에서, 종양 또는 암 질병의 치료는 따라서 적어도 둘, 바람직하게 둘, 셋 또는 네개의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 둘, 셋, 넷 또는 다섯개 코딩 RNA, 또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 개체에 적어도 하나의 코딩 RNA를 투여할 때 상기 적어도 두개의 펩타이드 또는 단백질의 발현을 초래하는 것, 또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체의 투여를 포함한다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 종양 또는 암 질병의 치료는 적어도 둘 또는 세개의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로)의 투여를 포함하며, 상기 코딩 RNA 각각은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 펩타이드 또는 단백질의 다른 하나를 부호화하며
- IL-12,
- CD40L
- 항-CTLA4 항체, 및
- 선택적으로, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체,
또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및
상기 IL-12, CD40L, 디코이 PD-1 수용체, 또는 항-CTLA4 항체, 또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
다른 실시예에 따르면, 종양 또는 암 질병의 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분(들)으로)의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질, 바람직하게 둘, 셋 또는 네개의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 바이(bi-) 또는 멀티시스트로닉 RNA이며
- IL-12,
- CD40L
- 항-CTLA4 항체, 및
- 선택적으로, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체,
또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및
상기 IL-12, CD40L, 디코이 PD-1 수용체, 또는 항-CTLA4 항체, 또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체는 바람직하게 본 발명에 개시된 바와 같다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명의 발명자들은 본 발명에 정의된 펩타이드 또는 단백질의 두개, 바람직하게 셋 또는 네개의 조합의 발현이 종양 또는 암 질병의 치료에, 특히 본 발명에 개시된 isRNA와 조합될 때 특히 유익하다는 놀라운 발견을 하였다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 IL 12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
보다 바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 IL 12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 IL12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 디코이 PD 1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며,
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 디코이 PD 1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
그 실시예에서, IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, 디코이 PD 1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열은 바람직하게 분리된 코딩 RNA, 바람직하게 분리된 mRNA에 위치할 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는, 디코이 PD 1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는, 및 CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 두개의 코딩 서열은 동일한 코딩 RNA 상에 위치하며, 이는 바람직하게 바이(bi-) 또는 멀티시스트로닉 RNA이다.
특정한 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며,
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 CD40L을 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체, 바람직하게 본 발명에 개시된 것을 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
이러한 실시예는 환자가 PD-1 길항제 또는 PD-L1 길항제, 예를 들어 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체로 치료를 받거나 또는 받은적 있는 경우 특히 바람직하다.
특정한 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며,
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 디코이 PD 1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며,
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 CD40L을 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체, 바람직하게 본 발명에 개시된 것을 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
이러한 실시예는 환자가 PD-1 길항제 또는 PD-L1 길항제, 예를 들어 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체로 치료를 받지 않거나 또는 받은적 없는 경우 특히 바람직하다.
이들 실시예에서, 상기 IL-12를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, 선택적으로 디코이 PD 1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, CD40L을 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, 및 항-CTLA4 항체를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열은 바람직하게 분리된 코딩 RNA, 바람직하게 분리된 mRNA 상에 위치할 수 있다. 그렇지 않으면, IL-12를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, 선택적으로 디코이 PD 1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, CD40L을 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, 및 항-CTLA4 항체를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열의 적어도 두개는 동일한 코딩 RNA에 위치하며, 이는 바람직하게 바이 또는 멀티시스트로닉 RNA이다.
일부 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며,
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 CD40L을 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체, 바람직하게 본 발명에 개시된 것을 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
이들 실시예에서, IL-12를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, CD40L을 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, 및 항-CTLA4 항체를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열은 바람직하게 분리된 코딩 RNA, 바람직하게 분리된 mRNA 상에 위치할 수 있다. 그렇지 않으면, IL-12를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, CD40L을 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열, 및 항-CTLA4 항체를 포함하거나 또는 이로 이루어진 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 서열의 적어도 두개는 동일한 코딩 RNA에 위치하며, 이는 바람직하게 바이 또는 멀티시스트로닉 RNA이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 적어도 하나의 종양 항원 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화한다. 바람직하게 상기 코딩 서열은 바람직하게 PCT/EP2017/059525의 서열번호 505-4033; 4561-4591로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 핵산 서열, 또는 상기 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 하기를 포함한다
a) 서열번호: 14 내지 19 또는 서열번호: 440 내지 445 또는 447로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 440 내지 445 또는 447로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 21 또는 서열번호: 447에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 447, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
b) 서열번호: 22 또는 서열번호: 448, 바람직하게 서열번호: 448에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체,
c) 서열번호: 646-660 또는 662-676 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 646-660 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 678-692, 694-705 또는 707-709 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 678-692 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 710-712 또는 713-715 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로 서열번호: 13 또는 서열번호: 439에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 439에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체.
일 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA 또는 isRNA는 변형된 RNA의 형태일 수 있으며, 상기 본 발명에 정의된 임의의 변형은 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA 또는 isRNA로 도입될 수 있다. 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 상응하는 야생형 RNA의 코딩 서열의 핵산 서열과 비교하여 변형된 핵산 서열을 포함하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 상기 코딩 서열에 의해 부호화된 아미노산 서열은 바람직하게 상응하는 야생형 RNA의 코딩 서열에 의해 부호화된 아미노산 서열에 비해 변형되지 않는다. 본 발명에 정의된 변형은 바람직하게 본 발명에 사용된 적어도 하나의 코딩 RNA의 안정화를 유도한다.
보다 바람직한 실시예에서, 본 발명은 따라서 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 하기를 포함한다
a) 서열번호: 14 - 19; 440 - 445; 447; 25 - 30; 36 - 41; 47 - 52; 58 - 63; 69 - 74; 80 - 85; 91 - 96; 102 - 107; 113 - 118; 124 - 129; 135 - 140; 601 - 606; 612 - 617; 623 - 628; 716 - 725; 727; 1018 - 1021 및 1059 - 1062로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열 또는 이들 서열의 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 21; 447; 32; 43; 54; 65; 76; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632 - 644; 726 및 1058로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
b) 서열번호: 22; 448; 33; 44; 55; 66; 77; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728 - 738 및 1025 - 1028로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
c) 서열번호: 646-660; 662-676 또는 1029 - 1036 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 646-660 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 678-692, 694-705; 707-709 또는 1037 - 1041 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 678-692 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 710-712 또는 713-715 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 12; 438; 23; 34; 45; 56; 67; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621 및 1022-1024로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 13, 439; 24; 439; 35; 46; 57; 68; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 및 1043 - 1054로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 따라서 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 하기를 포함한다
a) 서열번호: 25 - 30; 36 - 41; 47 - 52; 58 - 63; 69 - 74; 80 - 85; 91 - 96; 102 - 107; 113 - 118; 124 - 129; 135 - 140; 601 - 606; 612 - 617; 623 - 628; 716 - 725; 727; 1018 - 1021 및 1059 - 1062로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 32; 43; 54; 65; 76; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632 - 644; 726 및 1058로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
b) 서열번호: 33; 44; 55; 66; 77; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728 - 738; 1025 - 1028 및 1025 - 1028로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
c) 서열번호: 646-660; 662-676 또는 1029 - 1036 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 646-660 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 678-692, 694-705; 707-709 또는 1037 - 1041 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 678-692 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 710-712 또는 713-715 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 23; 34; 45; 56; 67; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621; 1022 - 1024로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 24; 35; 46; 57; 68; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 및 1043 - 1054로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
이러한 맥락에서, 본 발명에 개시된 IL-12를 부호화하는 (야생형 또는 변형된) 핵산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 본 발명에 사용된 코딩 RNA는 바람직하게 서열번호: 20; 31; 42; 53; 64; 75; 86; 97; 108; 119; 130; 141; 446; 607; 618 또는 629 중 어느 것에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 따라서 "안정화된 RNA"로 제공될 수 있으며, 즉 인비보(in vivo) 분해(예를 들어 엑소- 또는 엔도-뉴클레아제를 통해)에 본질적으로 저항성이 있는 RNA를 말한다. 이러한 안정화는 예를 들어 본 발명에 사용된 적어도 하나의 코딩 RNA의 변형된 포스페이트 백본에 의해 영향을 받을 수 있다. 본 발명과 관련된 백본 변형은 화학적으로 변형된 RNA에 포함된 뉴클레오티드의 백본의 포스페이트에 변형이다. 바람직하게 이러한 연결에 사용될 수 있는 뉴클레오티드는 예를 들어 포스포로티오에이트 변형된 포스페이트 백본, 바람직하게 포스페이트 백본 내 포함된 포스페이트 산소의 적어도 하나가 황 원자로 치환된 것을 포함한다. 안정화된 RNA는 예를 들어: 전하를 띤 포스포네이트 산소가 알킬 또는 아릴기로 치환된 알킬 및 아릴 포스포네이트와 같은 비-이온성 포스페이트 유사체, 또는 전하를 띤 산소 잔기가 알킬화된 형태로 존재하는 포스포디에스터 및 알킬포스포트리에스터를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 백본 변형은 전형적으로 메틸포스포네이트, 포스포라미데이트 및 포스포로티오에이트(예를 들어 시티딘-5'-O(1-티오포스페이트))로 이루어진 그룹으로부터 변형을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
하기에서, 바람직하게 본 발명에 정의된 적어도 하나의 코딩 RNA를 “안정화”할 수 있는 특정한 변형이 기재되었다.
화학적 변형:
본 발명에 사용된 용어 "RNA 변형"은 백본 변형뿐만 아니라 당 변형 또는 염기 변형을 포함하는 화학적 변형을 의미할 수 있다.
이러한 맥락에서, 본 발명에 정의된 변형된 RNA는 뉴클레오티드 유사체/변형, 예를 들어 백본 변형, 당 변형 또는 염기 변형을 포함할 수 있다. 본 발명에 관련하여 백본 변형은 본 발명에 정의된 RNA 내 포함된 뉴클레오티드의 백본의 포스페이트가 화학적으로 변형된 변형이다. 본 발명에 관하여 당 변형은 본 발명에 정의된 RNA의 뉴클레오티드의 당의 화학적 변형이다. 게다가, 본 발명에 관하여 염기 변형은 RNA의 뉴클레오티드의 염기 모이어티의 화학적 변형이다. 이러한 맥락에서, 뉴클레오티드 유사체 또는 변형은 바람직하게 전사 및/또는 번역을 위해 적용 가능한 뉴클레오티드 유사체로부터 선택된다.
당 변형:
본 발명에 정의된 변형된 RNA에 병합될 수 있는 변형된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드는 당 모이어티에서 변형될 수 있다. 예를 들어, 2' 하이드록실기(OH)는 다른 많은 "옥시" 또는 "디옥시" 치환기로 변형되거나 교체될 수 있다. "옥시"-2' 하이드록실기 변형의 예시는 알콕시 또는 알릴옥시(-OR, 예를 들어, R = H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 당); 폴리에틸렌글리콜(PEG), - O(CH2CH2O)nCH2CH2OR; 2'하이드록실이 연결된 "잠긴(locked)" 핵산(LNA), 예를 들어 동일한 리보스 당의 4' 탄소에 메틸렌 브릿지에 의한 것; 및 아미노기(-O-아미노, 상기 아미노기, 예를 들어 NRR은 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 또는 디헤테로아릴 아미노, 에틸렌 디아민, 폴리아미노일 수 있음) 또는 아미노알콕시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"디옥시" 변형은 수소, 아미노(예를 들어 NH2; 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로아릴 아미노, 디헤테로아릴 아미노, 또는 아미노산)를 포함; 또는 아미노기는 링커를 통해 당에 결합될 수 있으며, 상기 링커는 하나 또는 그 이상의 원자 C, N, 및 O를 포함한다.
상기 당 그룹은 또한 리보스 내 상응하는 탄소에 비해 반대의 입체 화학적 배치를 갖는 하나 또는 그 이상의 탄소를 포함한다. 따라서, 변형된 RNA는 예를 들어 당과 같은 아라비노스를 포함하는 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
백본 변형:
포스페이트 백본은 본 발명에 개시된 변형된 RNA로 병합될 수 있는, 변형된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드에서 더욱 변형될 수 있다. 백본의 포스페이트 기는 다른 치환기와 함께 산소 원자의 하나 또는 그 이상의 교체에 의해 변형될 수 있다. 게다가, 변형된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드는 본 발명에 설명된 변형된 포스페이트와 함께 비변형된 포스페이트 모이어티의 완전한 교체를 포함할 수 있다. 변형된 포스페이트 기의 예시는 포스포로티오에이트, 포스포로셀레네이트, 보라노 포스페이트, 보라노 포스페이트 에스터, 하이드로겐 포스포네이트, 포스포로아미데이트, 알킬 또는 아릴 포스포네이트 및 포스포트리에스터를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 포스포로디티오에이트는 황에 의해 교체된 양쪽 비-연결 산소를 갖는다. 포스페이트 링커는 또한 질소(가교된(bridged) 포스포로아미데이트), 황(가교된 포스포로티오에이트) 및 탄소(가교된 메틸렌-포스포네이트)와 함께 연결 산소의 치환에 의해 변형될 수 있다.
염기 변형:
본 발명에 정의된 변형된 RNA로 병합될 수 있는, 변형된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드는 핵염기 모이어티에 추가로 변형될 수 있다. RNA에서 발견된 핵염기의 예시는 아데닌, 구아닌, 시토신 및 우라실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명에 정의된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드는 메이저 그루브(major groove) 페이스에 화학적으로 변형될 수 있다. 일부 실시예에서, 메이저 그루브 화학적 변형은 아미노기, 티올기, 알킬기, 또는 할로기를 포함할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, 뉴클레오티드 유사체/변형은 2-아미노-6-클로로퓨린리보사이드-5'-트리포스페이트, 2-아미노퓨린-리보사이드-5'-트리포스페이트; 2-아미노아데노신-5'-트리포스페이트, 2'-아미노-2'-디옥시시티딘-트리포스페이트, 2-티오시티딘-5'-트리포스페이트, 2-티오우리딘-5'-트리포스페이트, 2'-플루오로티미딘-5'-트리포스페이트, 2'-O-메틸 이노신-5'-트리포스페이트 4-티오우리딘-5'-트리포스페이트, 5-아미노알릴 시티딘-5'-트리포스페이트, 5-아미노알릴우리딘-5'-트리포스페이트, 5-브로모시티딘-5'-트리포스페이트, 5-브로모우리딘-5'-트리포스페이트, 5-브로모-2'-디옥시시티딘-5'-트리포스페이트, 5-브로모-2'-디옥시우리딘-5'-트리포스페이트, 5-아이오도시티딘-5'-트리포스페이트, 5-아이오도-2'-디옥시시티딘-5'-트리포스페이트, 5-아이오도우리딘-5'-트리포스페이트, 5-아이오도-2'-디옥시우리딘-5'-트리포스페이트, 5-메틸시티딘-5'-트리포스페이트, 5-메틸우리딘-5'-트리포스페이트, 5-프로피닐-2'-디옥시시티딘-5'-트리포스페이트, 5-프로피닐-2'-디옥시우리딘-5'-트리포스페이트, 6-아자시티딘-5'-트리포스페이트, 6-아자우리딘-5'-트리포스페이트, 6-클로로퓨린리보사이드-5'-트리포스페이트, 7-디아자아데노신-5'-트리포스페이트, 7-디아자구아노신-5'-트리포스페이트, 8-아자아데노신-5'-트리포스페이트, 8-아지도아데노신-5'-트리포스페이트, 벤지미다졸-리보사이드-5'-트리포스페이트, N1-메틸아데노신-5'-트리포스페이트, N1-메틸구아노신-5'-트리포스페이트, N6-메틸아데노신-5'-트리포스페이트, O6-메틸 구아노신-5'-트리포스페이트, 슈도우리딘-5'-트리포스페이트, 또는 퓨로마이신-5'-트리포스페이트, 잔토신-5'-트리포스페이트로부터 바람직하게 선택된 염기 변형으로부터 선택된다. 특히 바람직한 것은 5-메틸시티딘-5'-트리포스페이트, 7-디아자구아노신-5'-트리포스페이트, 5-브로모시티딘-5'-트리포스페이트, 및 슈도우리딘-5'-트리포스페이트로 구성된 염기 변형된 뉴클레오티드의 그룹으로부터 선택된 염기 변형에 대하여 뉴클레오티드로 주어졌다.
일부 실시예에서, 변형된 뉴클레오시드는 피리딘-4-온 리보뉴클레오시드, 5-아자-우리딘, 2-티오-5-아자-우리딘, 2-티오우리딘, 4-티오-슈도우리딘, 2-티오-슈도우리딘, 5-하이드록시우리딘, 3-메틸우리딘, 5-카르복시메틸-우리딘, 1-카르복시메틸-슈도우리딘, 5-프로피닐-우리딘, 1-프로피닐-슈도우리딘, 5-타우리노메틸우리딘, 1-타우리노메틸-슈도우리딘, 5-타우리노메틸-2-티오-우리딘, 1-타우리노메틸-4-티오-우리딘, 5-메틸-우리딘, 1-메틸-슈도우리딘, 4-티오-1-메틸-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-슈도우리딘, 1-메틸-1-디아자-슈도우리딘, 2-티오-1-메틸-1-디아자-슈도우리딘, 디하이드로우리딘, 디하이드로슈도우리딘, 2-티오-디하이드로우리딘, 2-티오-디하이드로슈도우리딘, 2-메톡시우리딘, 2-메톡시-4-티오-우리딘, 4-메톡시-슈도우리딘, 및 4-메톡시-2-티오-슈도우리딘을 포함한다.
일부 실시예에서, 변형된 뉴클레오시드는 5-아자-시티딘, 슈도이소시티딘, 3-메틸시티딘, N4-아세틸시티딘, 5-포밀시티딘, N4-메틸시티딘, 5-하이드록시메틸시티딘, 1-메틸-슈도이소시티딘, 피롤로-시티딘, 피롤로-슈도이소시티딘, 2-티오-시티딘, 2-티오-5-메틸-시티딘, 4-티오-슈도이소시티딘, 4-티오-1-메틸-슈도이소시티딘, 4-티오-1-메틸-1-디아자-슈도이소시티딘, 1-메틸-1-디아자-슈도이소시티딘, 제부라린(zebularine), 5-아자-제부라린, 5-메틸-제부라린, 5-아자-2-티오-제부라린, 2-티오-제부라린, 2-메톡시-시티딘, 2-메톡시-5-메틸-시티딘, 4-메톡시-슈도이소시티딘, 및 4-메톡시-1-메틸-슈도이소시티딘을 포함한다.
다른 실시예에서, 변형된 뉴클레오시드는 2-아미노퓨린, 2, 6-디아미노퓨린, 7-디아자-아데닌, 7-디아자-8-아자-아데닌, 7-디아자-2-아미노퓨린, 7-디아자-8-아자-2-아미노퓨린, 7-디아자-2,6-di아미노퓨린, 7-디아자-8-아자-2,6-디아미노퓨린, 1-메틸아데노신, N6-메틸아데노신, N6-이소펜틸아데노신, N6-(시스-하이드록시이소펜틸)아데노신, 2-메틸티오-N6-(시스-하이드록시이소펜테닐) 아데노신, N6-글리시닐카르바모일아데노신, N6-트레오닐카르바모일아데노신, 2-메틸티오-N6-트레오닐 카르바모일아데노신, N6,N6-디메틸아데노신, 7-메틸아데닌, 2-메틸티오-아데닌, 및 2-메톡시-아데닌을 포함한다.
다른 실시예에서, 변형된 뉴클레오시드는 이노신, 1-메틸-이노신, 위오신, 위부토신, 7-디아자-구아노신, 7-디아자-8-아자-구아노신, 6-티오-구아노신, 6-티오-7-디아자-구아노신, 6-티오-7-디아자-8-아자-구아노신, 7-메틸-구아노신, 6-티오-7-메틸-구아노신, 7-메틸이노신, 6-메톡시-구아노신, 1-메틸구아노신, N2-메틸구아노신, N2,N2-디메틸구아노신, 8-옥소-구아노신, 7-메틸-8-옥소-구아노신, 1-메틸-6-티오-구아노신, N2-메틸-6-티오-구아노신, 및 N2,N2-디메틸-6-티오-구아노신을 포함한다.
일부 실시예에서, 뉴클레오티드는 메이저 그루브 페이스에 변형될 수 있으며 메틸기 또는 할로기로 우라실의 C-5에 수소의 교체를 포함할 수 있다.
특정한 실시예에서, 변형된 뉴클레오시드는 5'-O-(1-티오포스페이트)-아데노신, 5'-O-(1-티오포스페이트)-시티딘, 5'-O-(1-티오포스페이트)-구아노신, 5'-O-(1-티오포스페이트)-우리딘 또는 5'-O-(1-티오포스페이트)-슈도우리딘이다.
보다 특정한 실시예에서, 본 발명에 개시된 변형된 RNA는 6-아자-시티딘, 2-티오-시티딘, α-티오-시티딘, 슈도-이소-시티딘, 5-아미노알릴-우리딘, 5-아이오도-우리딘, N1-메틸-슈도우리딘, 5,6-디하이드로우리딘, α-티오-우리딘, 4-티오-우리딘, 6-아자-우리딘, 5-하이드록시-우리딘, 디옥시-티미딘, 5-메틸-우리딘, 피롤로-시티딘, 이노신, α-티오-구아노신, 6-메틸-구아노신, 5-메틸-시티딘, 8-옥소-구아노신, 7-디아자-구아노신, N1-메틸-아데노신, 2-아미노-6-클로로-퓨린, N6-메틸-2-아미노-퓨린, 슈도-이소-시티딘, 6-클로로-퓨린, N6-메틸-아데노신, α-티오-아데노신, 8-아지도-아데노신, 7-디아자-아데노신으로부터 선택된 뉴클레오시드 변형을 포함할 수 있다.
지질 변형:
추가적 실시예에 따르면, 본 발명에 정의된 변형된 RNA는 지질 변형을 포함할 수 있다. 이러한 지질 변형된 RNA는 전형적으로 본 발명에 정의된 RNA, 바람직하게 본 발명에 개시된 코딩 RNA를 포함한다. 본 발명에 정의된 이러한 지질 변형된 RNA는 전형적으로 RNA와 공유 결합된 적어도 하나의 링커, 및 각각의 링커와 공유 결합된 적어도 하나의 지질을 추가로 포함한다. 그렇지 않으면, 상기 지질 변형된 RNA는 본 발명에 정의된 적어도 하나의 RNA, 바람직하게 본 발명에 개시된 코딩 RNA 및 상기 RNA와 공유 결합된(링커 없이) 적어도 하나의 (이기능성(bifunctional)) 지질을 포함한다. 세번째 대안에 따르면, 지질 변형된 RNA는 본 발명에 정의된 RNA 분자, 바람직하게 본 발명에 개시된 코딩 RNA, 상기 RNA와 공유 결합된 적어도 하나의 링커, 및 각각의 링커에 공유 결합된 적어도 하나의 지질, 및 또한 RNA와 공유 결합된(링커 없이) 적어도 하나의 (이기능성) 지질을 포함한다. 이러한 맥락에서, 상기 지질 변형은 선형 RNA 서열의 말단에 존재하는 것이 특히 바람직하다.
G/C 함량 최적화:
본 발명의 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 변형된다. 바람직하게 상기 RNA는 변형을 통해 안정화되며 바람직하게 적어도 하나의 이의 코딩 영역의 G(구아노신)/C(시토신) 함량이 증가한다. 이에, 코딩 영역의 RNA의 G/C 함량은 이의 특정한 야생형 코딩 서열, 즉 상응하는 비변형된 RNA의 G/C 함량에 비해 증가된다. 그러나, RNA의 부호화된 아미노산 서열은 바람직하게 특정한 야생형/비변형된 RNA의 부호화된 아미노산 서열에 비해 변형되지 않는다.
본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 G/C-함량의 변형은 증가된 G(구아노신)/C(시토신) 함량을 갖는 RNA 서열은 전형적으로 증가된 A(아데노신)/U(우라실) 함량을 갖는 RNA 서열에 비해 보다 안정하다는 사실에 기초한다. 따라서 코딩 서열의 코돈 또는 전체 RNA는 야생형 코딩 서열 또는 RNA에 비해 다양할 수 있으며, 이들은 G/C 뉴클레오티드의 증가된 양을 포함하는 반면, 번역된 아미노산 서열은 바람직하게 유지된다. 몇몇 코돈은 하나 및 동일한 아미노산을 코딩하는 사실과 관하여(소위 유전자 코드의 축퇴), 안정성에 대해 가장 바람직한 코돈이 결정될 수 있다(소위 대안적 코돈 사용). 적어도 하나의 RNA에 의해 부호화되는 아미노산에 따라, 이의 야생형 서열에 비해 RNA 서열의 변형에 다양한 가능성이 있다. 코돈에 의해 부호화되는 아미노산의 경우, 이는 독점적으로 G 또는 C 뉴클레오티드를 포함하며, 코돈의 변형은 필수적이지 않다. 따라서, Pro (CCC 또는 CCG), Arg (CGC 또는 CGG), Ala (GCC 또는 GCG) 및 Gly (GGC 또는 GGG)에 대한 코돈은 A 또는 U가 존재하지 않으므로 변형을 필요로 하지 않는다. 대조적으로 A 및/또는 U 뉴클레오티드를 포함하는 코돈은 동일한 아미노산을 코딩하지만 A 및/또는 U를 포함하지 않는 다른 코돈의 치환에 의해 변형될 수 있다. 이들의 예시는: Pro에 대한 코돈은 CCU 또는 CCA에서 CCC 또는 CCG로 변형될 수 있으며; Arg에 대한 코돈은 CGU 또는 CGA 또는 AGA 또는 AGG에서 CGC 또는 CGG로 변형될 수 있으며; Ala에 대한 코돈은 GCU 또는 GCA에서 GCC 또는 GCG로 변형될 수 있으며; Gly에 대한 코돈은 GGU 또는 GGA에서 GGC 또는 GGG로 변형될 수 있다. 다른 경우에서, A 또는 U 뉴클레오티드가 코돈으로부터 제거되지 않을 수 있더라도, 그러나 A 및/또는 U 뉴클레오티드의 낮은 함량을 포함하는 코돈을 사용함으로써 A 및 U 함량을 감소시킬 수 있다. 이들의 예시는 : Phe에 대한 코돈은 UUU에서 UUC로 변환될 수 있으며; Leu에 대한 코돈은 UUA, UUG, CUU 또는 CUA에서 CUC 또는 CUG로 변환될 수 있으며; Ser에 대한 코돈은 UCU 또는 UCA 또는 AGU에서 UCC, UCG 또는 AGC로 변환될 수 있으며; Tyr에 대한 코돈은 UAU에서 UAC로 변환될 수 있으며; Cys에 대한 코돈은 UGU에서 UGC로 변환될 수 있으며; His에 대한 코돈은 CAU에서 CAC로 변환될 수 있으며; Gln에 대한 코돈은 CAA에서 CAG로 변환될 수 있으며; Ile에 대한 코돈은 AUU 또는 AUA에서 AUC로 변환될 수 있으며; Thr에 대한 코돈은 ACU 또는 ACA에서 ACC 또는 ACG로 변환될 수 있으며; Asn에 대한 코돈은 AAU에서 AAC로 변환될 수 있으며; Lys에 대한 코돈은 AAA에서 AAG로 변환될 수 있으며; Val에 대한 코돈은 GUU 또는 GUA에서 GUC 또는 GUG로 변환될 수 있으며; Asp에 대한 코돈은 GAU에서 GAC로 변환될 수 있으며; Glu에 대한 코돈은 GAA에서 GAG로 변환될 수 있으며; 정지 코돈 UAA는 UAG 또는 UGA로 변환될 수 있다. Met(AUG) 및 Trp(UGG)에 대한 코돈의 경우, 반면에 서열 변형의 가능성은 없다. 상기 나열된 치환은 이의 특정한 야생형 mRNA (즉 본래 서열)에 비해 본 발명의 조성물의 적어도 하나의 mRNA의 G/C 함량을 증가시키는 독립적으로 또는 모든 가능한 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 야생형 서열에서 발생하는 Thr에 대한 모든 코돈은 ACC(또는 ACG)로 변형될 수 있다. 바람직하게, 그러나, 예를 들어 상기 치환 가능성의 조합이 사용된다:
본래 서열 (야생형 mRNA) 내 Thr을 코딩하는 모든 코돈의 ACC (또는 ACG)로의 치환 및
Ser을 본래 코딩하는 모든 코돈의 UCC (또는 UCG 또는 AGC)로의 치환; 본래 서열 내 Ile을 코딩하는 모든 코돈의 AUC로의 치환 및
Lys를 본래 코딩하는 모든 코돈의 AAG로의 치환 및
Tyr을 본래 코딩하는 모든 코돈의 UAC로의 치환; 본래 서열 내 Val을 코딩하는 모든 코돈의 GUC (또는 GUG)로의 치환 및
Glu를 본래 코딩하는 모든 코돈의 GAG로의 치환 및
Ala을 본래 코딩하는 모든 코돈의 GCC (또는 GCG)로의 치환 및
Arg를 본래 코딩하는 모든 코돈의 CGC (또는 CGG)로의 치환 및
Gly를 본래 코딩하는 모든 코돈의 GGC (또는 GGG)로의 치환 및
Asn를 본래 코딩하는 모든 코돈의 AAC로의 치환 및
Phe를 본래 코딩하는 모든 코돈의 UUC로의 치환 및
Cys를 본래 코딩하는 모든 코돈의 UGC로의 치환 및
Leu를 본래 코딩하는 모든 코돈의 CUG (또는 CUC)로의 치환 및
Gln을 본래 코딩하는 모든 코돈의 CAG로의 치환 및
Pro를 본래 코딩하는 모든 코돈의 CCC (또는 CCG)로의 치환 및
His를 본래 코딩하는 모든 코돈의 CAC로의 치환 및
Asp를 본래 코딩하는 모든 코돈의 GAC로의 치환 및
정지 코돈을 본래 코딩하는 모든 코돈의 UGA (또는 UAG)로의 치환; 등.
바람직하게 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 코딩 영역의 G/C 함량은 야생형 RNA의 코딩 영역의 G/C 함량에 비해 적어도 7%, 더욱 바람직하게 적어도 15%, 특히 바람직하게 적어도 20% 증가된다. 특정한 실시예에 따르면 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 더욱 바람직하게 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게 적어도 80% 및 가장 바람직하게 적어도 90%, 95% 또는 100%까지의 본 발명에 정의된 단백질 또는 펩타이드 또는 이의 절편 또는 변이체 또는 야생형 RNA 서열의 전체 서열 또는 코딩 서열을 코딩하는 영역 내 치환 가능한 코돈은 치환되며, 따라서 상기 서열의 G/C 함량은 증가한다. 이러한 맥락에서, 야생형 서열에 비해 특히 코딩 영역에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 G/C 함량을 최대(즉 치환 가능한 코돈의 100%)로 증가시키는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면 적어도 하나의 코딩 RNA의 코딩 서열의 보다 바람직한 변형은 번역 효율은 또한 세포 내 tRNA의 발생(occurrence)에 상이한 빈도를 통해 결정된다는 발견에 기초한다. 따라서, 만약 소위 “드문(rare) 코돈”이 증가된 범위로 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 적어도 하나의 코딩 영역에 존재한다면, 상응하는 변형된 적어도 하나의 코딩 RNA는 상대적으로 “빈번한(frequent)” tRNA를 부호화하는 코돈이 존재하는 경우에 비해 현저하게 낮은 정도로 번역된다. 본 발명에 따르면, 본 발명에 개시된 변형된 적어도 하나의 코딩 RNA에서, 상기 정의된 펩타이드 또는 단백질의 하나를 부호화하는 영역은 야생형 RNA의 상응하는 영역에 비해 변형되며, 세포 내 상대적으로 드문 tRNA를 부호화하는 야생형 서열의 적어도 하나의 코돈은 세포 내 상대적으로 빈번한 tRNA를 부호화하는 코돈으로 교환되고, 상대적으로 드문 tRNA와 같이 동일한 아미노산을 수송한다. 이러한 변형을 통해 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 적어도 하나의 코딩 영역의 서열은 빈번하게 발생하는 tRNA가 가능한 코돈이 삽입되도록 변형된다. 다시 말해, 본 발명에 따르면, 이러한 변형에 의해 세포 내 상대적으로 드문 tRNA를 코딩하는 야생형 서열의 모든 코돈은 각 경우에 세포 내 상대적으로 빈번한 tRNA를 코딩하는 코돈으로 교환될 수 있으며, 각 경우에, 상대적으로 드문 tRNA와 같은 동일한 아미노산을 수송한다. 세포 내 상대적으로 빈번하게 발생하는 tRNA, 및 대조적으로 상대적으로 드문 것은 당업계의 통상의 기술자에게 알려져 있다; 예를 들어 Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, 11(6): 660-666 참조. 특정한 아미노산 가장 빈번하게 발생하는 tRNA에 대해 사용하는 코돈, 예를 들어 tRNA를 사용하는 Gly 코돈, (인간) 세포 내 가장 빈번하게 발생하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따르면, RNA의 코딩 영역에 의해 부호화된 단백질의 아미노산 서열을 변형시키지 않고 “빈번한” 코돈으로, 본 발명에 개시된 변형된 적어도 하나의 코딩 RNA에서 특히 최대로 증가된 순차적 G/C 함량을 연결하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 바람직한 실시예는 본 발명에 개시된 특히 효율적으로 번역되고 안정화된 (변형된) 적어도 하나의 코딩 RNA를 제공한다. 본 발명에 개시된 변형된 적어도 하나의 코딩 RNA(증가된 G/C 함량; tRNA의 교환)의 결정은 WO 02/098443에 설명된 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수행될 수 있다 - 개시 내용은 본 발명 내에 전체 범위로 포함된다. 이러한 컴퓨터 프로그램을 사용하여, 임의의 원하는 코딩 RNA의 뉴클레오티드 서열은 세포 내 가능한 빈번하게 발생하는 tRNA를 코딩하는 코돈의 사용과 조합하여, 최대 G/C 함량이 바람직하게 비-변형된 서열에 비해 변형되지 않은 적어도 하나의 변형된 코딩 RNA에 의해 코딩된 아미노산 서열을 생산하도록, 유전자 코드 또는 이의 축퇴성(degenerative) 특성의 도움으로 변형될 수 있다. 그렇지 않으면, 또한 원래 서열과 비교하여 G/C 함량만 또는 코돈 사용만을 변형할 수도 있다. 비주얼 베이직 6.0 내 소스 코드(사용된 개발 환경: Microsoft Visual Studio Enterprise 6.0 with Servicepack 3)는 또한 WO 02/098443에 개시되었다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 리보좀 결합 부위의 환경에서 A/U 함량은 이의 특정 야생형 RNA의 리보좀 결합 부위의 환경에서 A/U 함량에 비해 증가된다. 이러한 변형 (리보좀 결합 부위 주변 증가된 A/U 함량)은 적어도 하나의 RNA에 결합하는 리보좀의 효율을 증가시킨다. 리보좀 결합 부위에 리보좀의 효과적인 결합 (코작(Kozak) 서열: GCCGCCACCAUGG (서열번호: 429) AUG는 시작 코돈을 형성)은 즉 적어도 하나의 코딩 RNA의 효과적인 번역의 효과를 갖는다. 본 발명의 추가적 실시예에 따르면 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 잠재적으로 불안정화하는 서열 요소에 대해 변형될 수 있다. 특히 이러한 RNA의 코딩 영역 및/또는 5' 및/또는 3' 비번역된 영역은 불안정화 서열 요소를 포함하지 않도록 특정 야생형 RNA에 비해 변형될 수 있으며, 적어도 하나의 변형된 코딩 RNA의 코딩된 아미노산 서열은 바람직하게 이의 특정 야생형 RNA에 비해 변형되지 않는다. 예를 들어, 진핵생물 RNA의 서열에서 RNA 불안정화 서열 요소(DSE)가 발생하여, 신호 단백질이 결합하고 인비보에서 RNA의 효소 분해를 조절하는 것으로 알려졌다. 변형된 적어도 하나의 코딩 RNA의 추가적 안정화를 위해, 선택적으로 본 발명에 정의된 단백질 또는 펩타이드를 부호화하는 영역 내, 야생형 RNA의 상응하는 영역에 비해 하나 이상의 이러한 변형이 따라서 수행될 수 있으며, 이에 따라 불안정화 서열 요소는 그에 포함되지 않거나 또는 실질적으로 포함되지 않는다. 본 발명에 따르면, 비번역된 영역 (3'- 및/또는 5'-UTR)에 존재하는 DSE는 또한 이러한 변형을 통해 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA로부터 제거될 수 있다. 이러한 불안정화 서열은 예를 들어 많은 불안정 RNA의 3'-UTR 구역에서 발생하는 AU-풍부 서열(AURES)이다 (Caput et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986, 83: 1670 to 1674). 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 따라서 적어도 하나의 코딩 RNA가 이러한 불안정화 서열을 포함하지 않도록, 바람직하게 야생형 RNA에 비해 변형된다. 이는 또한 가능한 엔도뉴클레아제에 의해 인식되는 이들 서열 모티프, 예를 들어 트랜스페린 수용체를 코딩하는 유전자의 3'-UTR 분절(segment)에 포함된 서열 GAACAAG에 적용된다 (Binder et al., EMBO J. 1994, 13: 1969 to 1980). 이들 서열 모티프는 또한 바람직하게 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA에서 제거된다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 따라서 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 하기를 포함한다
a) 서열번호: 25 - 30; 80 - 85; 91 - 96; 102 - 107; 113 - 118; 601 - 606; 124 - 129; 135 - 140; 612 - 617; 623 - 628; 716 - 725; 727; 1018 - 1021 및 1059 - 1062로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 32; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632; 636 - 644; 726 및 1058로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
b) 서열번호: 33; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728 - 738 및 1025 - 1028로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
c) 서열번호: 646, 650-658, 662, 666-674 또는 1029 - 1036 중 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 646 또는 650-658 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 678, 682-690, 694, 698-705, 707 또는 1037 - 1041 중 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 678 또는 682-690 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 710 또는 713에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 23; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621 및 1022 - 1024로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 24; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622; 1043 및 1047 - 1054로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
인간 코돈 사용에 적응(Adaptation):
본 발명에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 보다 바람직한 변형은 동일한 아미노산을 코딩하는 코돈이 다른 빈도로 발생한다는 발견에 기초한다. 본 발명에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 변형된 코딩 RNA에서, 상기 정의된 펩타이드 또는 단백질의 적어도 하나를 부호화하는 영역 (코딩 서열)은 바람직하게 야생형 RNA의 상응하는 영역에 비해 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈의 빈도가 예를 들어 표 2에 개시된 인간 코딩 사용에 존재하는 코돈의 자연 발생 빈도와 상응하도록 변형된다.
이는 예를 들어 본 발명에 따른 부호화된 단백질의 아미노산 서열 내 존재하는 아미노산 알라닌 (Ala)에 대하여, 야생형 코딩 서열은 코돈 “GCC”가 0.40의 빈도로 사용되고, 코돈 “GCT”가 0.28의 빈도로 사용되고, 코돈 “GCA”가 0.22의 빈도로 사용되고 및 코돈 “GCG”가 0.10의 빈도로 사용되는 등의 방식으로 적응됨을 의미한다 (표 2 참조).
표 2: 인간 코돈 사용(usage) 표 (가장 빈번한 코돈은 별표로 표시됨)
아미노산 코돈 부분(fraction) /1000
Ala GCG 0.10 7.4
Ala GCA 0.22 15.8
Ala GCT 0.28 18.5
Ala GCC* 0.40 27.7
Cys TGT 0.42 10.6
Cys TGC* 0.58 12.6
Asp GAT 0.44 21.8
Asp GAC* 0.56 25.1
Glu GAG* 0.59 39.6
Glu GAA 0.41 29.0
Phe TTT 0.43 17.6
Phe TTC* 0.57 20.3
Gly GGG 0.23 16.5
Gly GGA 0.26 16.5
Gly GGT 0.18 10.8
Gly GGC* 0.33 22.2
His CAT 0.41 10.9
His CAC* 0.59 15.1
Ile ATA 0.14 7.5
Ile ATT 0.35 16.0
Ile ATC* 0.52 20.8
Lys AAG* 0.60 31.9
Lys AAA 0.40 24.4
Leu TTG 0.12 12.9
Leu TTA 0.06 7.7
Leu CTG* 0.43 39.6
Leu CTA 0.07 7.2
Leu CTT 0.12 13.2
Leu CTC 0.20 19.6
Met ATG* 1 22.0
Asn AAT 0.44 17.0
Asn AAC* 0.56 19.1
Pro CCG 0.11 6.9
Pro CCA 0.27 16.9
Pro CCT 0.29 17.5
Pro CCC* 0.33 19.8
Gln CAG* 0.73 34.2
Gln CAA 0.27 12.3
Arg AGG 0.22 12.0
Arg AGA* 0.21 12.1
Arg CGG 0.19 11.4
Arg CGA 0.10 6.2
Arg CGT 0.09 4.5
Arg CGC 0.19 10.4
Ser AGT 0.14 12.1
Ser AGC* 0.25 19.5
Ser TCG 0.06 4.4
Ser TCA 0.15 12.2
Ser TCT 0.18 15.2
Ser TCC 0.23 17.7
Thr ACG 0.12 6.1
Thr ACA 0.27 15.1
Thr ACT 0.23 13.1
Thr ACC* 0.38 18.9
Val GTG* 0.48 28.1
Val GTA 0.10 7.1
Val GTT 0.17 11.0
Val GTC 0.25 14.5
Trp TGG* 1 13.2
Tyr TAT 0.42 12.2
Tyr TAC* 0.58 15.3
정지(Stop) TGA* 0.61 1.6
정지(Stop) TAG 0.17 0.8
정지(Stop) TAA 0.22 1.0
바람직한 실시예에서, 본 발명은 따라서 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 하기를 포함한다
a) 서열번호: 47-52 및 58-63으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 54; 65 및 634로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
b) 서열번호: 55-66으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
c) 서열번호: 648, 659, 664 또는 675중 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 648 또는 659에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 680, 691, 696 또는 708 중 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 680 또는 691에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 711 또는 714에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 45 및 56으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 46-57 및 1045로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
코돈-최적화:
특히 바람직한 실시예에 따르면 세포 내 상대적으로 드문 tRNA를 코딩하는 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 코딩 영역의 야생형 서열의 모든 코돈은 각 경우에 세포 내 상대적으로 빈번한 tRNA를 코딩하는 코돈으로 교환되는 것이 바람직하며, 각 경우에 상대적으로 드문 tRNA와 같은 동일한 아미노산을 수송한다. 따라서 가장 빈번한 코돈은 각 부호화된 아미노산에 대해 사용되는 것이 특히 바람직하다(표 2 참조, 가장 빈번한 코돈은 별표로 표시됨).
이는 예를 들어 본 발명에 따른 부호화된 펩타이드 또는 단백질의 아미노산 서열에 존재하는 아미노산 알라닌(Ala)에 대해, 야생형 코딩 서열은 가장 빈번한 인간 코돈 “GCC”가 상기 아미노산에 항상 사용되는 방식으로 적응되며, 또는 아미노산 시스테인(Cys)에 대하여, 야생형 서열은 가장 빈번한 인간 코돈 “TGC”가 상기 아미노산에 항상 사용되는 방식으로 적응되는 등을 의미한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 따라서 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 하기를 포함한다
a) 서열번호: 69 내지 74로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 76 및 635에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
b) 서열번호: 77에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
c) 서열번호: 649, 660, 665 또는 676 중 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 649 또는 660에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 681, 692, 697 또는 709 중 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 681 또는 692에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 712 또는 715에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 67에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체, 더욱 바람직하게 서열번호: 68 또는 1046에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체.
C-풍부(enrichment):
다른 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 RNA의, 바람직하게 적어도 하나의 코딩 RNA의 코딩 영역의 C 함량을 증가시킴을 통해 변형될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 코딩 영역의 C 함량은 변형되며, 이의 특정한 야생형 RNA, 즉 비변형된 mRNA의 코딩 영역의 C 함량에 비해 특히 증가된다. 적어도 하나의 코딩 RNA에 의해 부호화된 아미노산 서열은 바람직하게 특정한 야생형 RNA에 의해 부호화된 아미노산 서열에 비해 변형되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 변형된 RNA는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%, 또는 적어도 90%의 이론적으로 최대 시토신-함량 또는 최대한의 시토신-함량까지 달성되도록 변형된다.
보다 바람직한 실시예에서, “시토신 함량 최적화 가능한” 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%까지의 RNA 야생형 서열의 코돈은 야생형 서열에 존재하는 것처럼 높은 시토신-함량을 갖는 코돈으로 교체된다.
보다 바람직한 실시예에서, 야생형 코딩 서열의 일부 코돈은 상대적으로 빈번한 tRNA에 대해 치환된 코돈이 본래 야생형 코돈의 상대적으로 드문 tRNA와 같이 동일한 아미노산을 수송하는 경우, 세포 내 상대적으로 드문 tRNA에 대한 코돈이 세포 내 상대적으로 빈번한 tRNA에 대한 코돈으로 교환되도록 추가적으로 변형될 수 있다. 바람직하게, 상대적으로 드문 tRNA에 대한 모든 코돈은 시토신을 포함하지 않는 코돈에 의해 독점적으로 부호화된 아미노산을 부호화하는 코돈을 제외하고, 또는 동일한 수의 시토신을 각각 포함하는 두개의 코돈에 의해 부호화된 글루타민(Gln)을 제외하고, 세포 내 상대적으로 빈번한 tRNA에 대한 코돈으로 교체된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시예에서, 변형된 RNA는 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 이론적으로 최대 시토신-함량 또는 최대한 시토신-함량까지 세포 내 상대적으로 빈번한 tRNA를 코딩하는 코돈의 수단에 의해 달성되도록 변형되며, 상기 아미노산 서열은 변하지 않고 유지된다.
유전자 코드의 자연 발생 축퇴에 의해, 하나 이상의 코돈은 특정 아미노산을 부호화할 수 있다. 따라서, 20개의 자연 발생 아미노산 중 18개가 예를 들어 2개 코돈에 의해(예를 들어 Cys, Asp, Glu), 3개 코돈에 의해(예를 들어 Ile), 4개 코돈에 의해(예를 들어 Al, Gly, Pro) 또는 6개 코돈에 의해(예를 들어 Leu, Arg, Ser), 1개 이상의 코돈에 의해 부호화된다(Tryp 및 Met는 예외). 그러나, 동일한 아미노산을 부호화하는 모든 코돈이 인비보 조건 하에 같은 빈도로 활용되는 것은 아니다. 각 단일 유기체에 따라, 전형적인 코돈 사용 프로파일이 성립된다.
본 발명의 맥락에서 사용된 용어 “시토신 함량-최적화 가능 코돈”은 동일한 아미노산을 코딩하는 다른 코돈에 비해 낮은 함량의 시토신을 나타내는 코돈을 의미한다. 따라서, 동일한 아미노산을 코딩하며 코돈 내 보다 높은 수의 시토신을 나타내는 다른 코돈에 의해 교체될 수 있는 임의의 야생형 코돈은 시토신-최적화 가능(C-최적화 가능)한 것으로 간주된다. 야생형 코딩 영역 내 특정 C-최적화된 코돈에 의해 C-최적화 가능 야생형 코돈의 임의의 이러한 치환은 이의 전체 C-함량을 증가시키고 C-풍부 변형된 RNA 서열을 반영한다. C-최대화된 RNA 서열은 모든 잠재적으로 C-최적화 가능 코돈에 대한 C-최적화된 코돈을 포함한다. 따라서, 이론적으로 교체 가능한 C-최적화 가능 코돈의 100% 또는 모두는 실제로 코딩 영역의 전체 길이에 걸쳐 C-최적화된 코돈으로 교체되는 조건 하에 있다.
이러한 맥락에서, 시토신-함량 최적화 가능 코돈은 동일한 아미노산을 코딩하는 다른 코돈에 비해 적은 수의 시토신을 포함하는 코돈이다.
코돈 GCG, GCA, GCU의 어느 하나는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 GCC에 의해 교환될 수 있는 아미노산 Ala를 코딩하며, 및/또는
Cys를 코딩하는 UGU는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 UGC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Asp를 코딩하는 코돈 GAU는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 GAC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Phe를 코딩하는 코돈 UUU는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 UUC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Gly를 코딩하는 코돈 GGG, GGA, GGU의 어느 하나는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 GGC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
His를 코딩하는 코돈 CAU는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 CAC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Ile를 코딩하는 코돈 AUA, AUU의 어느 하나는 코돈 AUC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Leu를 코딩하는 코돈 UUG, UUA, CUG, CUA, CUU의 어느 하나는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 CUC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Asn을 코딩하는 코돈 AAU는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 AAC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Pro를 코딩하는 코돈 CCG, CCA, CCU의 어느 하나는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 CCC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Arg를 코딩하는 코돈 AGG, AGA, CGG, CGA, CGU의 어느 하나는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 CGC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Ser을 코딩하는 코돈 AGU, AGC, UCG, UCA, UCU의 어느 하나는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 UCC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Thr을 코딩하는 코돈 ACG, ACA, ACU의 어느 하나는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 ACC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Val을 코딩하는 코돈 GUG, GUA, GUU의 어느 하나는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 GUC에 의해 교환될 수 있으며, 및/또는
Tyr을 코딩하는 코돈 UAU는 동일한 아미노산을 부호화하는 코돈 UAC에 의해 교환될 수 있다.
상기 경우에서, 시토신의 수는 교환된 코돈 당 1씩 증가된다. 코딩 영역의 모든 비 C-최적화된 코돈 (C-최적화 가능 코돈에 상응)의 교환은 C-최대화된 코딩 서열을 초래한다. 본 발명의 맥락에서, 야생형 서열의 C-최적화된 코돈으로 교체된 비 C-최적화된 코돈의 적어도 70%는 코딩 영역 내 바람직하게 적어도 80%, 더욱 바람직하게 적어도 90% C-최적화된 코돈으로 교체된다.
이는 일부 아미노산에 대해 C-최적화된 코돈으로 교체된 C-최적화 가능 코돈의 백분율은 70% 미만인 반면, 다른 아미노산에 대해 교체된 코돈의 백분율은 코딩 영역의 모든 C-최적화 가능 야생형 코돈의 적어도 70%의 C-최적화의 전체 백분율을 충족시키기 위해 70%보다 높은 것이 바람직할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 C-최적화된 RNA에서, 주어진 아미노산에 대한 적어도 50%의 C-최적화 가능 야생형 코돈은 C-최적화된 코돈으로 교체되며, 예를 들어 변형된 C-풍부 RNA는 바람직하게 상기 개시된 아미노산 Ala, Cys, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Leu, Asn, Pro, Arg, Ser, Thr, Val 및 Tyr의 어느 하나를 코딩하는 C-최적화 가능 야생형 코돈 위치에, 적어도 50%, 바람직하게 적어도 60% C-최적화된 코돈을 포함한다.
이러한 맥락에서, 시토신 함량 최적화 가능하며, 그러나 적어도 두개 코돈에 의해 부호화된 아미노산을 부호화하는 코돈은 임의의 추가 선별 과정 없이 사용될 수 있다. 그러나, 세포, 예를 들어 인간 세포 내 상대적으로 드문 tRNA를 코딩하는 야생형 서열의 코돈은 세포 내 상대적으로 빈번한 tRNA를 코딩하는 코돈으로 교환될 수 있으며, 이들 모두 동일한 아미노산을 코딩한다. 따라서, Glu를 코딩하는 상대적으로 드문 코돈 GAA는 동일한 아미노산을 코딩하는 상대적으로 빈번한 코돈 GAG로 교체될 수 있으며, 및/또는
Lys를 코딩하는 상대적으로 드문 코돈 AAA는 동일한 아미노산을 코딩하는 상대적으로 빈번한 코돈 AAG로 교체될 수 있으며, 및/또는
Gln을 코딩하는 상대적으로 드문 코돈 CAA는 동일한 아미노산을 코딩하는 상대적으로 빈번한 코돈 CAG로 교체된다.
이러한 맥락에서, 각각 오직 하나의 코돈에 의해서만 부호화되는 아미노산 Met (AUG) 및 Trp (UGG)는 변하지 않고 유지된다. 정지 코돈은 시토신-함량 최적화되지 않으나, 상대적으로 드문 정지 코돈 앰버(amber), 및 오커(ochre) (UAA, UAG)는 상대적으로 빈번한 정지 코돈 오팔(opal) (UGA)로 교환될 수 있다.
상기 나열된 치환은 개별적으로 명백하게 사용될 수 있으나, 또한 야생형 RNA 서열에 비해 변형된 RNA의 시토신-함량을 최적화하기 위한 모든 가능한 조합일 수 있다.
따라서, 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 변형된 RNA의 영역은 적어도 둘 이상의 코돈에 의해 부호화된 아미노산의 하나의 추가적인 시토신을 포함하는 방식으로 야생형 RNA의 코딩 영역에 비해 변화될 수 있으며, 이러한 코돈은 하나의 추가적 시토신을 포함하는 C-최적화된 코돈에 의해 교환될 수 있으며, 이에 따라 아미노산은 야생형 서열에 비해 변하지 않는다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 따라서 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 하기를 포함한다
a) 서열번호: 36 내지 41로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 43 및 633에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체;
b) 서열번호: 44에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체;
c) 서열번호: 647 또는 663에 따른, 바람직하게 서열번호: 647에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 679 또는 695 중 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 679에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
d) 선택적으로, 서열번호: 34에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 35 및 1044에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체.
추가적 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 바람직하게 하기 구조적 요소의 적어도 하나를 포함한다: 5'- 및/또는 3'- 비번역된 영역 요소(UTR 요소), 특히 TOP 유전자의 5'-UTR로부터 유도된 핵산 서열을 포함 또는 이로 이루어진 5'-UTR 요소, 이의 절편, 유사체 또는 변이체, 또는 안정한 mRNA를 제공하는 유전자 또는 이의 유사체, 절편 또는 변이체로부터 유도될 수 있는 5'- 및/또는 3'-UTR 요소; 히스톤 스템-루프 구조, 바람직하게 이의 3' 비번역된 영역 내 히스톤 스템-루프; 5'-CAP 구조; 폴리-A 꼬리(폴리(A) 서열); 또는 폴리(C) 서열.
바람직한 실시예에서 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 적어도 하나의 5'- 또는 3'-UTR 요소를 포함한다. 이러한 맥라에서 UTR 요소는 임의의 자연 발생 유전자의 5'- 또는 3'-UTR로부터 유도된 또는 유전자의 5'- 또는 3'-UTR의 절편, 유사체 또는 변이체로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 바람직하게 본 발명에 따라 사용된 5'- 또는 3'-UTR 요소는 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 코딩 영역에 이종(heterologous)이다. 만약 자연 발생 유전자로부터 유도된 5'- 또는 3'-UTR 요소가 바람직하다 하더라도, 또한 합성으로 조작된 UTR 요소가 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
특히 바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 코딩 RNA는 TOP 유전자의 5'-UTR로부터 유도된 또는 TOP 유전자의 5'-UTR의 절편, 유사체 또는 변이체로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 적어도 하나의 5'-비번역된 영역 요소(5'-UTR 요소)를 포함한다.
5'-UTR 요소는 상기 정의된 TOP-모티프 또는 5'-TOP를 포함하지 않는 것이 특히 바람직하다.
일부 실시예에서, TOP 유전자의 5'-UTR로부터 유도된 5'-UTR 요소의 핵산 서열은 유전자의 시작 코돈(예를 들어 A(U/T)G)의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 업스트림에 위치한 뉴클레오티드와 함께 이의 3'-말단에서 종결한다. 따라서, 5'-UTR 요소는 단백질 코딩 영역의 임의의 일부를 포함하지 않는다. 따라서, 바람직하게 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 오직 단백질 코딩 부분은 코딩 영역에 의해 제공된다.
TOP 유전자의 5'-UTR로부터 유도된 핵산 서열은 바람직하게 진핵생물 TOP 유전자, 바람직하게 식물 또는 동물 TOP 유전자, 더욱 바람직하게 척색동물 TOP 유전자, 더욱 더 바람직하게 척추동물 TOP 유전자, 가장 바람직하게 인간 TOP 유전자와 같은 포유동물 TOP 유전자로부터 유도된다.
예를 들어, 5'-UTR 요소는 바람직하게 이의 공개가 본 발명에 참고문헌으로 병합된, 특허출원 WO2013/143700의 서열번호 1-1363, 서열번호: 1395, 서열번호: 1421 및 서열번호: 1422로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열로부터, 특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1-1363, 서열번호: 1395, 서열번호: 1421 및 서열번호: 1422의 유사체로부터, 이의 변이체로부터, 또는 바람직하게 상응하는 RNA 서열로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'-UTR 요소로부터 선택된다. 용어 “특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1-1363, 서열번호: 1395, 서열번호: 1421 및 서열번호: 1422의 유사체”는 호모 사피엔스 외 다른 종의 서열을 의미하며, 이는 특허출원 WO2013/143700의 서열번호 1-1363, 서열번호: 1395, 서열번호: 1421 및 서열번호: 1422에 따른 서열과 동종(homologous)이다.
바람직한 실시예에서, 5'-UTR 요소는 특허출원 WO2013/143700의 서열번호 1-1363, 서열번호: 1395, 서열번호: 1421 및 서열번호: 1422로부터, 특허출원 WO2013/143700의 서열번호 1-1363, 서열번호: 1395, 서열번호: 1421 및 서열번호: 1422의 유사체로부터, 이의 변이체, 또는 상응하는 RNA 서열로부터 선택된 핵산 서열의 뉴클레오티드 위치 5(즉 서열 내 위치 5에 위치한 뉴클레오티드)로부터 시작 코돈(서열의 3' 말단에 위치한)의 5' 바로 옆에 위치한 뉴클레오티드, 예를 들어 ATG 서열에 5' 바로 옆 뉴클레오티드 위치까지 확장하는 핵산 서열로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 5'-UTR 요소는 특허출원 WO2013/143700의 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 및 서열번호 1422로부터, 특허출원 WO2013/143700의 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 및 서열번호 1422로부터, 이의 변이체, 또는 상응하는 RNA 서열로부터 선택된 핵산 서열의 5'-TOP에 3' 바로 옆 위치 뉴클레오티드로부터 시작 코돈(서열의 3' 말단에 위치한)의 5' 바로 옆에 위치한 뉴클레오티드, 예를 들어 ATG 서열에 5' 바로 옆 뉴클레오티드 위치까지 확장하는 핵산 서열로부터 유도되는 것이 특히 바람직하다.
일부 실시예에서, 상기 5'-UTR 요소는 WO2016/107877에 개시된 임의의 5'-UTR 요소일 수 있다. 이러한 맥락에서, 5'-UTR 요소/서열에 관한 WO2016/107877의 개시 내용은 참고문헌으로 본 발명에 포함된다. 특히 바람직한 5'-UTR 요소는 특허출원 WO2016/107877의 서열번호: 25 내지 30 및 서열번호: 319 내지 382에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체이다. 이러한 맥락에서 상기 5'-UTR 요소는 특허출원 WO2016/107877의 서열번호: 25 내지 30 및 서열번호: 319 내지 382에 따른 핵산 서열의 상응하는 RNA 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지는 것이 특히 바람직하다.
특정한 실시예에서, 5'-UTR 요소는 WO2017/036580에 개시된 임의의 5'-UTR 요소일 수 있다. 이러한 맥락에서, 5'-UTR 요소/서열에 관한 WO2017/036580의 개시 내용은 본 발명에 참고문헌으로 포함된다. 특히 바람직한 5'-UTR 요소는 특허출원 WO2017/036580의 서열번호: 1 내지 151에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체이다. 이러한 맥락에서, 상기 5'-UTR 요소는 국제출원 WO2017/036580의 서열번호: 1 내지 151에 따른 핵산 서열의 상응하는 RNA 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지는 것이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 실시예에서, 5'-UTR 요소는 리보좀 단백질을 부호화하는 TOP 유전자의 5'-UTR로부터 또는 리보좀 단백질을 부호화하는 TOP 유전자의 5'-UTR의 변이체로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 예를 들어, 상기 5'-UTR 요소는 바람직하게 5'-TOP 모티프가 없는, 특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 67, 170, 193, 244, 259, 554, 650, 675, 700, 721, 913, 1016, 1063, 1120, 1138, 및 1284-1360의 어느 하나에 따른 핵산 서열, 상응하는 RNA 서열, 본 발명에 정의된 이의 유사체, 이의 변이체의 5'-UTR로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 상기 설명된 것처럼, 위치 5에서 ATG(서열의 3' 말단에 위치한)에 5' 바로 옆 뉴클레오티드까지 확장하는 서열은 상기 서열의 5'-UTR에 상응한다.
바람직하게, 상기 5'-UTR 요소는 리보좀 라지 단백질 (RPL)을 부호화하는 TOP 유전자의 5'-UTR로부터 또는 리보좀 라지 단백질 (RPL)을 부호화하는 TOP 유전자의 5'-UTR의 유사체 또는 변이체로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 예를 들어, 상기 5'-UTR 요소는 바람직하게 5'-TOP 모티프가 없는 특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 67, 259, 1284-1318, 1344, 1346, 1348-1354, 1357, 1358, 1421 및 1422의 어느 하나에 따른 핵산 서열, 상응하는 RNA 서열, 본 발명에 설명된 이의 유사체, 또는 이의 변이체의 5'-UTR로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
특히 바람직한 실시예에서, 상기 5'-UTR 요소는 리보좀 단백질 라지 32 유전자의 5'-UTR로부터, 바람직하게 척추동물 리보좀 단백질 라지 32 (L32) 유전자로부터, 더욱 바람직하게 포유동물 리보좀 단백질 라지 32 (L32) 유전자로부터, 가장 바람직하게 인간 리보좀 단백질 라지 32 (L32) 유전자로부터, 또는 리보좀 단백질 라지 32 유전자의 5'-UTR의 변이체로부터, 바람직하게 척추동물 리보좀 단백질 라지 32 (L32) 유전자로부터, 더욱 바람직하게 포유동물 리보좀 단백질 라지 32 (L32) 유전자로부터, 가장 바람직하게 인간 리보좀 단백질 라지 32 (L32) 유전자로부터, 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 바람직하게 상기 5'-UTR 요소는 상기 유전자의 5'-TOP를 포함하지 않는다.
5'-UTR 요소의 바람직한 서열은 특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1368에 상응한다.
따라서, 특히 바람직한 실시예에서, 상기 5'-UTR 요소는 상기 개시된 핵산 서열(서열번호: 408에 따른 (5' 말단 올리고피리미딘 트랙트(tract)가 없는 인간 리보좀 단백질 라지 32의 5'-UTR:
GGCGCTGCCTACGGAGGTGGCAGCCATCTCCTTCTCGGCATC;
특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1368에 상응하는 것)) 또는 바람직하게 상응하는 RNA 서열에 적어도 약 20%, 바람직하게 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 또는 상기 적어도 하나의 5'UTR 요소는 서열번호 409에 따른 핵산 서열 또는 더욱 바람직하게 상응하는 RNA 서열에 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 동일성을 갖는 핵산 서열의 절편을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 상기 절편은 상기 설명된 것과 같이, 즉 전체-길이 5'-UTR의 적어도 20% 등을 나타내는 뉴클레오티드의 연속적인 스트레치이다.
바람직하게, 상기 절편은 적어도 약 20개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 바람직하게 적어도 약 30개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 더욱 바람직하게 적어도 약 40개 뉴클레오티드 또는 그 이상의 길이를 나타낸다. 바람직하게 상기 절편은 본 발명에 설명된 기능적 절편이다.
일부 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 RPSA, RPS2, RPS3, RPS3A, RPS4, RPS5, RPS6, RPS7, RPS8, RPS9, RPS10, RPS11, RPS12, RPS13, RPS14, RPS15, RPS15A, RPS16, RPS17, RPS18, RPS19, RPS20, RPS21, RPS23, RPS24, RPS25, RPS26, RPS27, RPS27A, RPS28, RPS29, RPS30, RPL3, RPL4, RPL5, RPL6, RPL7, RPL7A, RPL8, RPL9, RPL10, RPL10A, RPL11, RPL12, RPL13, RPL13A, RPL14, RPL15, RPL17, RPL18, RPL18A, RPL19, RPL21, RPL22, RPL23, RPL23A, RPL24, RPL26, RPL27, RPL27A, RPL28, RPL29, RPL30, RPL31, RPL32, RPL34, RPL35, RPL35A, RPL36, RPL36A, RPL37, RPL37A, RPL38, RPL39, RPL40, RPL41, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPLP3, RPLP0, RPLP1, RPLP2, EEF1A1, EEF1B2, EEF1D, EEF1G, EEF2, EIF3E, EIF3F, EIF3H, EIF2S3, EIF3C, EIF3K, EIF3EIP, EIF4A2, PABPC1, HNRNPA1, TPT1, TUBB1, UBA52, NPM1, ATP5G2, GNB2L1, NME2, UQCRB, 또는 이의 유사체 또는 변이체로부터 선택된 포유동물과 같은 척추동물 TOP 유전자, 예를 들어 인간 TOP 유전자의 5'-UTR로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'-UTR 요소를 포함하며, 바람직하게 상기 5'-UTR 요소는 상기 유전자의 TOP-모티프 또는 5'-TOP를 포함하지 않으며, 선택적으로 상기 5'-UTR 요소는 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트(TOP)의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 다운스트림에 위치한 뉴클레오티드와 함께 이의 5'-말단에서 시작하며, 나아가 선택적으로 상기 TOP 유전자의 5'-UTR로부터 유도된 5'-UTR 요소는 이것이 유도된 유전자의 시작 코돈 (A(U/T)G)의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 업스트림에 위치한 뉴클레오티드와 함께 이의 3'-말단에서 종결한다.
특정한 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 Mp68 (6.8 kDa 미토콘드리아 단백지질), Nosip (산화질소(Nitric oxide) 합성효소-상호작용 단백질), HSD17B4 (하이드록시스테로이드 (17-베타) 디하이드로게나제 4), Rpl31 (60S 리보좀 단백질 L31), TUBB4B (튜불린 베타-4B 체인), ATP5A1 (ATP 합성효소 서브유닛 알파 (미토콘드리아)) 및 Ndufa4.1 (시토크롬 c 옥시다제 서브유닛 NDUFA4)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전자의 5'-UTR로부터, 또는 이들 유전자 중 어느 것의 변이체로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'-UTR 요소를 포함하며, 상기 유전자 또는 이의 변이체는 바람직하게 척추동물 유전자, 더욱 바람직하게 포유동물 유전자, 및 더욱 더 바람직하게 인간 유전자이다.
보다 특정한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 Mp68 (6.8 kDa 미토콘드리아 단백지질), Nosip (산화질소(Nitric oxide) 합성효소-상호작용 단백질), HSD17B4 (하이드록시스테로이드 (17-베타) 디하이드로게나제 4), Rpl31 (60S 리보좀 단백질 L31), TUBB4B (튜불린 베타-4B 체인), ATP5A1 (ATP 합성효소 서브유닛 알파 (미토콘드리아)), Ndufa4.1 (시토크롬 c 옥시다제 서브유닛 NDUFA4), 리보좀 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 리보좀 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 리보좀 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), ATP 합성효소, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심장 근육 (ATP5A1) 유전자, 안드로겐-유도된 1 유전자 (AIG1), 시토크롬 c 옥시다제 서브유닛 VIc 유전자 (COX6C) 및 N-아실스핑고신 아미도하이드롤라제 (애시드 세라미다제) 1 유전자 (ASAH1)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전자의 5'-UTR로부터, 또는 이들 유전자 중 어느 것의 변이체로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'-UTR 요소를 포함하며, 상기 유전자 또는 이의 변이체는 바람직하게 척추동물 유전자, 더욱 바람직하게 포유동물 유전자, 및 더욱 더 바람직하게 인간 유전자이다.
보다 특히 바람직한 실시예에서, 5'-UTR 요소는 리보좀 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 리보좀 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 리보좀 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), ATP 합성효소, H+ 수송(transporting), 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 하이드록시스테로이드 (17-베타) 디하이드로게나제 4 유전자 (HSD17B4), 안드로겐 유도된 1 유전자 (AIG1), 시토크롬 c 옥시다제 서브유닛 VIc 유전자 (COX6C), 또는 N-아실스핑고신 아미도히드롤라제 (애시드 세라미다제(acid ceramidase)) 1 유전자 (ASAH1) 또는 이의 변이체, 바람직하게 척추동물 리보좀 단백질 라지 32 유전자(RPL32), 척추동물 리보좀 단백질 라지 35 유전자(RPL35), 척추동물 리보좀 단백질 라지 21 유전자(RPL21), 척추동물 ATP 합성효소, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 척추동물 하이드록시스테로이드 (17-베타) 디하이드로게나제 4 유전자 (HSD17B4), 척추동물 안드로겐-유도된 1 유전자(AIG1), 척추동물 시토크롬 c 옥시다제 서브유닛 Vlc 유전자 (COX6C), 또는 척추동물 N-아실스핑고신 아미도하이드롤라제(애시드 세라미다제) 1 유전자 (ASAH1)로부터 또는 이의 변이체, 더욱 바람직하게 포유동물 리보좀 단백질 라지 32 유전자(RPL32), 리보좀 단백질 라지 35 유전자(RPL35), 리보좀 단백질 라지 21 유전자(RPL21), 포유동물 ATP 합성효소, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 포유동물 하이드록시스테로이드 (17-베타) 디하이드로게나제 4 유전자 (HSD17B4), 포유동물 안드로겐-유도된 1 유전자(AIG1), 포유동물 시토크롬 c 옥시다제 서브유닛 Vlc 유전자 (COX6C), 또는 포유동물 N-아실스핑고신 아미도하이드롤라제(애시드 세라미다제) 1 유전자 (ASAH1)로부터 또는 이의 변이체, 가장 바람직하게 인간 리보좀 단백질 라지 32 유전자(RPL32), 인간 리보좀 단백질 라지 35 유전자(RPL35), 인간 리보좀 단백질 라지 21 유전자(RPL21), 인간 ATP 합성효소, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 인간 하이드록시스테로이드 (17-베타) 디하이드로게나제 4 유전자 (HSD17B4), 인간 안드로겐-유도된 1 유전자(AIG1), 인간 시토크롬 c 옥시다제 서브유닛 Vlc 유전자 (COX6C), 또는 인간 N-아실스핑고신 아미도하이드롤라제(애시드 세라미다제) 1 유전자 (ASAH1)로부터 또는 이의 변이체의 5'-UTR로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 바람직하게 5'-UTR 요소는 상기 유전자의 5'-TOP를 포함하지 않는다.
따라서, 특히 바람직한 실시예에서, 상기 5'-UTR 요소는 특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1368, 또는 서열번호: 1412-1420에 따른 핵산 서열에 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열, 또는 상응하는 RNA 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 또는 상기 적어도 하나의 5'-UTR 요소는 특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1368, 또는 서열번호: 1412-1420에 따른 핵산 서열에 적어도 약 20%, 바람직하게 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열의 절편, 또는 상응하는 RNA 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 바람직하게 상기 절편은 상기 설명된 것과 같으며, 즉 전체 길이 5'-UTR의 적어도 20% 등을 나타내는 뉴클레오티드의 연속적인 스트레치이다. 바람직하게, 상기 절편은 적어도 약 20개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 바람직하게 적어도 약 30개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 더욱 바람직하게 적어도 약 40개 뉴클레오티드 또는 그 이상의 길이를 나타낸다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 5'-UTR 요소는 서열번호: 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 또는 1004-1013 중 어느 하나에 따른 핵산 서열에 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열, 또는 상응하는 RNA 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 또는 상기 적어도 하나의 5'-UTR 요소는 서열번호: 838, 840, 842, 844, 846, 848, 850, 또는 1004-1013 중 어느 하나에 따른 핵산 서열에 적어도 약 20%, 바람직하게 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열의 절편을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 바람직하게 상기 절편은 상기 개시된 바와 같으며, 즉 전체 길이 5'-UTR의 적어도 20% 등을 나타내는 뉴클레오티드의 연속적인 스트레치이다. 바람직하게, 상기 절편은 적어도 약 20개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 바람직하게 적어도 약 30개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 더욱 바람직하게 적어도 약 40개 뉴클레오티드 또는 그 이상의 길이를 나타낸다. 바람직하게 상기 절편은 본 발명에 개시된 기능적 절편이다.
보다 바람직한 실시예에서, 5'-UTR 요소는 서열번호: 838, 840, 842, 844, 846, 848 또는 850 중 어느 하나에 따른 핵산 서열에 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열, 또는 상응하는 RNA 서열, 또는 서열번호: 839, 841, 843, 845, 847, 849 및 851로부터 선택된 것을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 상기 적어도 하나의 5'-UTR 요소는 서열번호: 838, 840, 842, 844, 846, 848 또는 850 중 어느 하나에 따른 핵산 서열에 적어도 약 20%, 바람직하게 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열의 절편을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 바람직하게 상기 절편은 상기 개시된 바와 같으며, 즉 전체 길이 5'-UTR의 적어도 20% 등을 나타내는 뉴클레오티드의 연속적인 스트레치이다. 바람직하게, 상기 절편은 적어도 약 20개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 또는 바람직하게 적어도 약 30개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 또는 더욱 바람직하게 적어도 약 40개 뉴클레오티드 또는 그 이상의 길이를 나타낸다. 바람직하게 상기 절편은 본 발명에 개시된 기능적 절편이다.
따라서, 특히 바람직한 실시예에서, 5'-UTR 요소는 서열번호: 410 (5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 없는 ATP5A1의 5'-UTR:
GCGGCTCGGCCATTTTGTCCCAGTCAGTCCGGAGGCTGCGGCTGCAGAAGTACCGCCTGCGGAGTAACTGCAAAG;
국제출원 WO2013/143700의 서열번호: 1414에 상응하며 (5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 없는 ATP5A1의 5'-UTR) 또는 바람직하게 상응하는 RNA 서열 (서열번호: 411)에 따른 핵산 서열에 적어도 약 20%, 바람직하게 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 또는 상기 적어도 하나의 5'UTR 요소는 (국제출원 WO2013/143700의) 서열번호: 26에 따른 핵산 서열 또는 더욱 바람직하게 상응하는 RNA 서열에 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열의 절편을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 바람직하게 상기 절편은 상기 개시된 바와 같으며, 즉 전체 길이 5'-UTR의 적어도 20% 등을 나타내는 뉴클레오티드의 연속적인 스트레치이다. 바람직하게, 상기 절편은 적어도 약 20개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 또는 바람직하게 적어도 약 30개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 또는 더욱 바람직하게 적어도 약 40개 뉴클레오티드 또는 그 이상의 길이를 나타낸다. 바람직하게 상기 절편은 본 발명에 개시된 기능적 절편이다.
보다 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 더욱 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'-UTR로부터, 또는 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 더욱 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'-UTR의 변이체로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 적어도 하나의 3'-UTR 요소를 추가적으로 포함한다.
용어 '3'-UTR 요소'는 3'-UTR 또는 3'-UTR의 변이체로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열을 의미한다. 본 발명의 의미 내 3'-UTR 요소는 mRNA의 3'-UTR을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 의미 내에서, 바람직하게, 3'-UTR 요소는 mRNA, 바람직하게 인공 mRNA의 3'-UTR일 수 있으며, 또는 mRNA의 3'-UTR에 대한 전사 주형일 수 있다. 따라서, 3'-UTR 요소는 바람직하게 mRNA의 3'-UTR, 바람직하게 유전적으로 조작된 벡터 구조의 전사를 통해 얻어진 mRNA와 같은 인공 mRNA의 3'-UTR에 상응하는 핵산 서열이다. 바람직하게, 상기 3'-UTR 요소는 3'-UTR의 기능을 수행하거나 또는 3'-UTR의 기능을 수행하는 서열을 부호화한다.
바람직하게, 본 발명의 mRNA는 증진된 반감기(안정한 mRNA를 제공)를 갖는 mRNA에 관련된 유전자로부터 유도될 수 있는 3'-UTR 요소를 포함하며, 예를 들어 3'-UTR 요소는 하기에 정의 및 설명된다. 바람직하게, 3' UTR 요소는 바람직하게 안정한 mRNA를 부호화하는 유전자의 3' UTR로부터, 또는 상기 유전자의 유사체, 절편 또는 변이체로부터 유도된 핵산 서열이다.
특히 바람직한 실시예에서, 3'-UTR 요소는 이의 공개가 본 발명에 참고문헌으로 병합된 특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1369-1390에 따른 알부민 유전자, α-글로빈 유전자, β-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실라제 유전자, 리폭시게나제 유전자, 및 콜라겐 알파 1(l) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전자의 3'-UTR로부터, 또는 알부민 유전자, α-글로빈 유전자, β-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실라제 유전자, 리폭시게나제 유전자, 및 콜라겐 알파 1(l) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전자의 3'-UTR의 변이체로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 특히 바람직한 실시예에서, 3'-UTR 요소는 알부민 유전자, 바람직하게 척추동물 알부민 유전자, 더욱 바람직하게 포유동물 알부민 유전자, 가장 바람직하게 인간 알부민 유전자, 가장 바람직하게 서열번호: 420에 따른 인간 알부민 유전자(특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1369에 따름)의 3'-UTR로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 상기 mRNA 서열은 GenBank 접근 번호 NM_000477.5에 따른 인간 알부민 유전자의 3'-UTR로부터, 또는 이의 절편 또는 변이체로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
이러한 맥락에서 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1369-1390에 따른 핵산 또는 이의 절편, 유사체 또는 변이체로부터 유도된 상응하는 RNA 서열을 포함하는 3'-UTR 요소를 포함하는 것이 특히 바람직하다.
가장 바람직하게 상기 3'-UTR 요소는 서열번호: 422 또는 424 (특허출원 WO2013/143700의 서열번호 1376에 따른 것)에 따른 인간 알부민 유전자 (알부민7 3'UTR)의 절편으로부터 유도된 핵산 서열을 포함한다.
이러한 맥락에서 본 발명의 조성물의 적어도 하나의 RNA의 3'-UTR 요소는 서열번호: 423 또는 425에 따른 핵산 서열의 상응하는 RNA 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 것이 특히 바람직하다.
다른 특히 바람직한 실시예에서, 상기 3'-UTR 요소는 서열번호: 412 (특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1370에 상응(호모 사피엔스 헤모글로빈의 3'-UTR, 알파 1(HBA1)))에 따른, 서열번호: 414 (특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1371에 상응(호모 사피엔스 헤모글로빈의 3'-UTR, 알파 2(HBA2)))에 따른, 및/또는 서열번호: 416 (특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1372에 상응(호모 사피엔스 헤모글로빈의 3'-UTR, 베타(HBB))에 따른, α-글로빈 유전자, 바람직하게 척추동물 α- 또는 β-글로빈 유전자, 더욱 바람직하게 포유동물 α- 또는 β-글로빈 유전자, 가장 바람직하게 인간 α- 또는 β-글로빈 유전자의 3'-UTR로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
예를 들어, 3'-UTR 요소는 서열번호: 418 (특허출원 WO2013/143700의 서열번호: 1393에 상응)에 따른 α-글로빈 유전자의 3'-UTR의 중심, α-복합체-결합 부분을 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다.
이러한 맥락에서 특히 본 발명의 조성물의 RNA의 3'-UTR 요소는 상기에 따른 서열번호: 419에 따른 핵산 서열의 상응하는 RNA 서열, 또는 이의 유사체, 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 것이 바람직하다.
용어 '[…] 유전자의 3'-UTR로부터 유도된 핵산 서열'은 바람직하게 알부민 유전자, α-글로빈 유전자, β-글로빈 유전자, 티로신 히드록실라제 유전자, 리폭시게나제 유전자, 또는 콜라겐 알파 유전자 1(I) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자의 3'-UTR과 같은, […] 유전자의 3'-UTR 서열 또는 이의 일부, 바람직하게 알부민 유전자 또는 이의 일부에 기초한 핵산 서열을 의미한다. 이러한 용어는 전체 3'-UTR 서열에 상응하는 서열 즉 알부민 유전자, α-글로빈 유전자, β-글로빈 유전자, 티로신 히드록실라제 유전자, 리폭시게나제 유전자, 또는 콜라겐 알파 유전자 1(I) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자와 같은, 바람직하게 알부민 유전자의, 유전자의 전체 길이 3'-UTR 서열, 및 유전자의 3'-UTR 서열의 절편에 상응하는 서열을 포함한다.
용어 '[…] 유전자의 3'-UTR의 변이체로부터 유도된 핵산 서열'은 바람직하게 바람직하게 알부민 유전자, α-글로빈 유전자, β-글로빈 유전자, 티로신 히드록실라제 유전자, 리폭시게나제 유전자, 또는 콜라겐 알파 유전자 1(I) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자의 3'-UTR의 변이체와 같은, 유전자의 3'-UTR 서열의 변이체 또는 또는 상기 설명된 이의 일부에 기초한 핵산 서열을 의미한다. 이러한 용어는 유전자의 3'-UTR의 변이체의 전체 서열, 즉 유전자의 전체 길이 변이체 3'-UTR 서열 및 유전자의 변이체 3'-UTR 서열의 절편에 상응하는 서열에 상응하는 서열을 포함한다. 이러한 맥락에서 절편은 바람직하게 전체 길이 변이체 3'-UTR의 적어도 20%, 바람직하게 적어도 30%, 더욱 바람직하게 적어도 40%, 더욱 바람직하게 적어도 50%, 더욱 더 바람직하게 적어도 60%, 더욱 더 바람직하게 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게 적어도 80%, 및 가장 바람직하게 적어도 90%를 나타내는, 전체-길이 변이체 3'-UTR 내 뉴클레오티드의 연속적인 스트레치에 상응하는 뉴클레오티드의 연속적인 스트레치로 이루어진다. 이러한 변이체의 절편은 본 발명의 의미 내에서 바람직하게 본 발명에 설명된 변이체의 기능적 절편이다.
일부 실시예에서, 3'-UTR 요소는 WO2016/107877에 개시된 임의의 3'-UTR 요소일 수 있다. 이러한 맥락에서, 3'-UTR 요소/서열에 관련된 WO2016/107877의 개시 내용은 본 발명에 참고문헌으로 포함된다. 특히 바람직한 3'-UTR 요소는 특허출원 WO2016/107877의 서열번호: 1 내지 24 및 서열번호: 49 내지 318, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체이다. 이러한 맥락에서, 3'-UTR 요소는 국제출원 WO2016/107877의 서열번호: 1 내지 24 및 서열번호: 49 내지 318에 따른 핵산 서열의 상응하는 RNA 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지는 것이 특히 바람직하다.
특정한 실시예에서, 3'-UTR 요소는 WO2017/036580에 개시된 임의의 3'-UTR 요소일 수 있다. 이러한 맥락에서, 3'-UTR 요소/서열에 관련된 WO2017/036580의 개시 내용은 본 발명에 참고문헌으로 포함된다. 특히 바람직한 3'-UTR 요소는 특허출원 WO2017/036580의 서열번호: 152 내지 204에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체이다. 이러한 맥락에서, 3'-UTR 요소는 국제출원 WO2017/036580의 서열번호: 152 내지 204에 따른 핵산 서열의 상응하는 RNA 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지는 것이 특히 바람직하다.
일 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 40S 리보좀 단백질 S9 (RPS9), 프로테아좀 서브유닛 베타 3 (PSMB3), 카스파제 1 (CASP1), 및 시토크롬 c 옥시다제 서브유닛 6B1 (COX6B1)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전자, 또는 이들 유전자의 임의의 변이체의 3'-UTR로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 적어도 하나의 3'-UTR 요소를 추가로 포함하며, 상기 유전자 또는 이의 변이체는 바람직하게 척추동물 유전자, 더욱 바람직하게 포유동물 유전자, 및 더욱 더 바람직하게 인간 유전자이다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 3'-UTR 요소는 알부민 유전자, α-글로빈 유전자, β-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실라제 유전자, 리폭시게나제 유전자, 및 콜라겐 알파 유전자, 예를 들어 콜라겐 알파 1(I) 유전자, 바람직하게 본 발명에 개시된 것, 40S 리보좀 단백질 S9 (RPS9), 프로테아좀 서브유닛 베타 3 (PSMB3), 카스파제 1 (CASP1), 및 시토크롬 c 옥시다제 서브유닛 6B1 (COX6B1)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전자, 또는 이들 유전자의 임의의 변이체의 3'-UTR로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 상기 유전자 또는 이의 변이체는 바람직하게 척추동물 유전자, 더욱 바람직하게 포유동물 유전자, 및 더욱 더 바람직하게 인간 유전자이다.
보다 바람직한 실시예에서, 3'-UTR 요소는 서열번호: 852, 854, 856 또는 858 중 어느 하나에 따른 핵산 서열에 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열, 또는 상응하는 RNA 서열, 바람직하게 서열번호: 853, 855, 857 또는 859로부터 선택된 것을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 상기 적어도 하나의 3'-UTR 요소는 서열번호: 852, 854, 856 또는 858 중 어느 하나에 따른 핵산 서열에 적어도 약 20%, 바람직하게 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열의 절편을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 바람직하게 상기 절편은 상기 개시된 바와 같으며, 즉 전체 길이 3'-UTR의 적어도 20% 등을 나타내는 뉴클레오티드의 연속적인 스트레치이다. 바람직하게, 상기 절편은 적어도 약 20개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 또는 바람직하게 적어도 약 30개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 또는 더욱 바람직하게 적어도 약 40개 뉴클레오티드 또는 그 이상의 길이를 나타낸다. 바람직하게 상기 절편은 본 발명에 개시된 기능적 절편이다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 3'-UTR 요소는 서열번호: 852, 854, 856, 858, 412, 414, 416, 418, 420, 422 또는 424 중 어느 하나에 따른 핵산 서열에 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열, 또는 상응하는 RNA 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 상기 적어도 하나의 3'-UTR 요소는 서열번호: 852, 854, 856, 858, 412, 414, 416, 418, 420, 422 또는 424 중 어느 하나에 따른 핵산 서열에 적어도 약 20%, 바람직하게 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열의 절편을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 바람직하게 상기 절편은 상기 개시된 바와 같으며, 즉 전체 길이 3'-UTR의 적어도 20% 등을 나타내는 뉴클레오티드의 연속적인 스트레치이다. 바람직하게, 상기 절편은 적어도 약 20개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 바람직하게 적어도 약 30개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 더욱 바람직하게 적어도 약 40개 뉴클레오티드 또는 그 이상의 길이를 나타낸다. 바람직하게 상기 절편은 본 발명에 개시된 기능적 절편이다.
바람직하게, 적어도 하나의 5'-UTR 요소 및 적어도 하나의 3'-UTR 요소는 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA로부터 단백질 생산을 증가시키기 위해 시너지적으로 활동한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 따라서 적어도 하나의 5'-UTR 요소, 바람직하게 본 발명에 개시된 것, 및 적어도 하나의 3'-UTR 요소, 바람직하게 본 발명에 개시된 것을 포함한다. 특히 바람직한 5'-UTR 요소, 3'-UTR 요소 및 이들 각각의 조합은 하기 표 A에 요약하였다. 이에 따라, 5'-UTR 요소 및 3'-UTR 요소는 바람직하게 본 발명에 개시된 것이다.
표 A: 5'-UTR 요소 및 3'-UTR 요소의 바람직한 조합:
Figure pct00001
바람직한 실시예에 따르면, 표 A의 칼럼 1 ('5'-UTR 요소')에 표시되고 본 발명에 개시된 5'-UTR 요소는 표 A의 칼럼 4('3-UTR 요소')의 동일한 줄에 표시되고 본 발명에 개시된 3'-UTR 요소와 함께 본 발명에 사용된 적어도 하나의 코딩 RNA로 조합된다. 예를 들어, 본 발명에 개시된 Mp68 유전자 또는 이의 변이체로부터 유도된 5'-UTR 요소는 바람직하게 본 발명에 개시된 RPS9 유전자 또는 이의 변이체로부터 유도된 3'-UTR 요소와 조합될 수 있다. 더욱 바람직하게, 표 A의 칼럼 2 ('서열번호: RNA')에 개시된 서열번호:에 따른 RNA 서열 또는 표 A의 칼럼 3('서열번호: DNA')에 개시된 서열번호:에 따른 DNA 서열, 또는 상기 RNA 또는 DNA 서열의 절편 또는 변이체를 포함하는 5'-UTR 요소는, 표 A의 동일한 줄 내 3'-UTR 요소, 즉 바람직하게 표 A의 동일한 줄 내 칼럼 5 ('서열번호: RNA')에 표시된 서열번호:에 따른 RNA 서열 또는 표 A의 동일한 줄 내 칼럼 6 ('서열번호: DNA')에 표시된 서열번호:에 따른 DNA 서열, 또는 상기 RNA 또는 DNA 서열의 절편 또는 변이체를 포함하는 3'-UTR 요소와 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 사용된 적어도 하나의 코딩 RNA는 서열번호: 841으로 정의된 핵산 서열, 또는 본 발명에 정의된 이의 절편 또는 변이체을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'-UTR 요소, 및 서열번호: 853으로 정의된 핵산 서열, 또는 본 발명에 정의된 이의 절편 또는 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어진 3'-UTR 요소를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 isRNA 또는 적어도 하나의 코딩 RNA는 소위 "5' 캡" 구조의 추가를 통해 변형될 수 있으며, 이는 바람직하게 본 발명에 개시된 RNA를 안정화시킨다. 5'-캡은 일반적으로 성숙 mRNA의 5'-말단을 "캡"하는 독립체(entity), 전형적으로 변형된 뉴클레오티드 독립체이다. 5'-캡은 전형적으로 변형된 뉴클레오티드에 의해, 특히 구아닌 뉴클레오티드의 유도체에 의해 형성될 수 있다. 바람직하게 5'-캡은 5'-5'-트리포스페이트 연결을 통해 5'-말단에 연결된다. 5'-캡은 메틸화될 수 있으며, 예를 들어 m7GpppN, 상기 N은 5'-캡을 수송하는 핵산의 말단 5'- 뉴클레오티드, 전형적으로 mRNA의 5'-말단이다. m7GpppN은 5'-캡 구조이며, 이는 폴리머라제 II에 의해 전사된 mRNA에서 자연적으로 발생하며, 따라서 이러한 맥락에서 변형된 RNA 내에 포함된 변형으로 바람직하게 고려되지 않는다. 따라서, 본 발명의 변형된 RNA는 5'-캡으로 m7GpppN을 포함할 수 있으나, 추가적으로 변형된 RNA는 전형적으로 본 발명에 개시된 적어도 하나의 추가적 변형을 포함한다.
5'캡 구조의 추가적 예시는 글리세릴, 역전된(inverted) 디옥시 비염기(abasic) 잔기(모이어티(moiety)), 4',5' 메틸렌 뉴클레오티드, 1-(베타-D-에리쓰로퓨라노실) 뉴클레오티드, 4'-티오 뉴클레오티드, 카르보시클릭 뉴클레오티드, 1,5-언하이드로헥시톨 뉴클레오티드, L-뉴클레오티드, 알파-뉴클레오티드, 변형된 염기 뉴클레오티드, 트레오-펜토퓨라노실 뉴클레오티드, 비고리(acyclic) 3',4'-세코(seco) 뉴클레오티드, 비고리 3,4-디하이드록시부틸 뉴클레오티드, 비고리 3,5 디하이드록시펜틸 뉴클레오티드, 3'-3'-역전된 뉴클레오티드 모이어티, 3'-3'-역전된 무염기 모이어티, 3'-2'-역전된 뉴클레오티드 모이어티, 3'-2'-역전된 무염기 모이어티, 1,4-부탄디올 포스페이트, 3'-포스포라미데이트, 헥실포스페이트, 아미노헥실 포스페이트, 3'-포스페이트, 3'포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 또는 브릿징(bridging) 또는 비-브릿징 메틸포스포네이트 모이어티를 포함한다. 이들 변형된 5'-CAP 구조는 본 발명의 맥락에서 본 발명의 조성물의 mRNA 서열을 변형시키는데 사용될 수 있다.
특히 바람직한 변형된 5'-CAP 구조는 cap1 (m7G의 인접 뉴클레오티드의 리보스의 메틸화), cap2 (m7G의 두번째 뉴클레오티드 다운스트림의 리보스의 추가적 메틸화), cap3 (m7G의 세번째 뉴클레오티드 다운스트림의 리보스의 추가적 메틸화), cap4 (m7G의 네번째 뉴클레오티드 다운스트림의 리보스의 메틸화), ARCA (안티-리버스 캡 유사체, 변형된 ARCA (예를 들어 포스포티오에이트 변형된 ARCA), 이노신, N1-메틸-구아노신, 2'-플루오로-구아노신, 7-디아자-구아노신, 8-옥소-구아노신, 2-아미노-구아노신, LNA-구아노신, 및 2-아지도-구아노신이다.
일부 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 바람직하게 폴리(A) 및/또는 폴리(C) 서열을 포함한다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 상기 개시된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 코딩 영역에 추가적으로, 폴리(A) 서열, 또한 소위 폴리-A 테일, 바람직하게 RNA의 3' 말단에 포함한다. 만약 존재하는 경우, 이러한 폴리(A) 서열은 약 25개 내지 약 400개 아데노신 뉴클레오티드의 서열, 바람직하게 약 50개 내지 약 400개 아데노신 뉴클레오티드의 서열, 더욱 바람직하게 약 50개 내지 약 300개 아데노신 뉴클레오티드의 서열, 더욱 더 바람직하게 약 50개 내지 약 250개 아데노신 뉴클레오티드의 서열, 가장 바람직하게 약 60개 내지 약 250개 아데노신 뉴클레오티드의 서열을 포함한다. 이러한 맥락에서 "약"이라는 용어는 이것이 붙어 있는 값들의 ±10%의 편차를 의미한다. 이러한 폴리(A) 서열은 바람직하게 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA 내 포함된 코딩 영역의 3'에 위치한다.
바람직하게, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA 내 폴리(A) 서열은 인비트로 전사에서 RNA에 의해 DNA 주형으로부터 유도된다. 그렇지 않으면, 폴리(A) 서열은 또한 DNA-조상으로부터 필수적으로 전사되지 않고 화학적 합성의 일반적인 방법을 통해 인비트로에서 수득될 수 있다. 게다가, 폴리(A) 서열, 또는 폴리(A) 꼬리는 시판중인 폴리아데닐화 키트 및 기술분야에서 알려진 상응하는 프로토콜을 사용하여 적어도 하나의 RNA의 효소적 폴리아데닐화에 의해 발생될 수 있다.
그렇지 않으면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 선택적으로, 특정한 단백질 인자(예를 들어 절단 및 폴리아데닐화 특이성 인자(CPSF), 절단 촉진 인자(CstF), 절단 인자 I 및 II (CF I 및 CF II), 폴리(A) 폴리머라제(PAP))에 의해 (전사된) RNA로 폴리아데닐화를 전달하는 신호로 본 발명에 정의된 폴리아데닐화 신호를 포함한다. 이러한 맥락에서, 공통 폴리아데닐화 신호는 NN(U/T)ANA 공통 서열을 포함하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 양태에서, 폴리아데닐화 신호는 하기 서열: AA(U/T)AAA 또는 A(U/T)(U/T)AAA (여기서 우리딘은 보통 RNA 내 존재하며 티미딘은 보통 DNA 내 존재함)의 하나를 포함한다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 적어도 10개 시토신, 바람직하게 적어도 20개 시토신, 더욱 바람직하게 적어도 30개 시토신 (소위 "폴리(C) 서열")의 서열에 의해 변형될 수 있다. 특히, 상기 RNA는 전형적으로 약 10 내지 200개 시토신 뉴클레오티드, 바람직하게 약 10 내지 100개 시토신 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 10 내지 70개 시토신 뉴클레오티드 또는 더욱 더 바람직하게 약 20 내지 50개 또는 20 또는 30개 시토신 뉴클레오티드까지의 폴리(C) 서열을 포함할 수 있다. 이러한 폴리(C) 서열은 바람직하게 코딩 영역의 3'에, 더욱 바람직하게 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA 내 포함된 선택적인 폴리(A) 서열의 3'에 위치한다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 히스톤 스템-루프 서열/구조를 포함한다. 이러한 히스톤 스템-루프 서열은 바람직하게 WO 2012/019780에 개시된 히스톤 스템-루프 서열로부터 선택되며, 이의 개시 내용은 참고문헌으로 본 발명에 포함된다.
본 발명 내에 사용되기에 적절한 히스톤 스템-루프 서열은 바람직하게 하기 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 적어도 하나로부터 선택된다:
화학식 (VII) (스템 경계(bordering) 요소가 없는 스템-루프 서열):
Figure pct00002
화학식 (VIII) (스템 경게 요소가 있는 스템-루프 서열):
Figure pct00003
상기:
스템1 또는 스템2 경계 요소 N1-6은 1 내지 6개, 바람직하게 2 내지 6개, 더욱 바람직하게 2 내지 5개, 더욱 더 바람직하게 3 내지 5개, 가장 바람직하게 4 내지 5개 또는 5개 N의 연속적인 서열이며, 상기 각 N은 A, U, T, G 및 C로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이의 뉴클레오티드 유사체로부터 서로 독립적으로 선택됨;
스템1[N0-2GN3-5]는 요소 스템2와 역 상보적 또는 부분적으로 역 상보적이며, 5 내지 7개 뉴클레오티드의 연속적인 서열임;
상기 N0-2는 0 내지 2개, 바람직하게 0 내지 1개, 더욱 바람직하게 1개 N의 연속적인 서열이며, 상기 각 N은 A, U, T, G 및 C로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이의 뉴클레오티드 유사체로부터 서로 독립적으로 선택됨;
상기 N3-5는 3 내지 5개, 바람직하게 4 내지 5개, 더욱 바람직하게 4개 N의 연속적인 서열이며, 상기 각 N은 A, U, T, G 및 C로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이의 뉴클레오티드 유사체로부터 서로 독립적으로 선택되며, 및
상기 G는 구아노신 또는 이의 유사체이며, 스템2 내 이의 상보적인 뉴클레오티드 시티딘이 구아노신에 의해 교체되는 경우, 시티딘 또는 이의 유사체에 의해 선택적으로 교체될 수 있으며;
루프 서열[N0-4(U/T)N0-4]는 요소 스템1 및 스템2 사이에 위치하며, 3 내지 5개 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 4개 뉴클레오티드의 연속적인 서열이며;
상기 각 N0-4는 서로 독립적으로 0 내지 4개, 바람직하게 1 내지 3개, 더욱 바람직하게 1 내지 2개 N의 연속적인 서열이며, 상기 각 N은 A, U, T, G 및 C로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이의 뉴클레오티드 유사체로부터 서로 독립적으로 선택되며; 및
상기 U/T는 우리딘, 또는 선택적으로 티미딘을 나타냄;
스템2[N3-5CN0-2]는 요소 스템1과 역 상보적 또는 부분적으로 역 상보적이며, 5 내지 7개 뉴클레오티드의 연속적인 서열이며;
N3-5는 3 내지 5개, 바람직하게 4 내지 5개, 더욱 바람직하게 4개 N의 연속적인 서열이며, 상기 각 N은 A, U, T, G 및 C로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이의 뉴클레오티드 유사체로부터 서로 독립적으로 선택됨;
상기 N0-2는 0 내지 2개, 바람직하게 0 내지 1개, 더욱 바람직하게 1개 N의 연속적인 서열이며, 상기 각 N은 A, U, T, G 또는 C로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이의 뉴클레오티드 유사체로부터 서로 독립적으로 선택됨; 및
상기 C는 시티딘 또는 이의 유사체이며, 스템1 내 이의 상보성 뉴클레오시드 구아노신이 시티딘에 의해 교체되는 경우 선택적으로 구아노신 또는 이의 유사체에 의해 교체될 수 있음;
상기
스템1 및 스템2는 염기쌍이 예를 들어 뉴클레오티드 A 및 U/T 또는 G 및 C의 왓슨-크릭 염기쌍에 의해 또는 비-왓슨-크릭 염기쌍, 예를 들어 워블 염기쌍, 역 왓슨-크릭 염기쌍, 후그스틴 염기쌍, 역 후그스틴 염기쌍에 의해 스템1 및 스템2 사이에 발생할 수 있는, 서로 역 상보적 서열을 형성하는 염기쌍이 가능하며, 또는 하나의 스템 내 하나 또는 그 이상의 염기가 다른 스템의 역 상보적 서열 내 상보적 염기를 갖지 않음에 기초하여, 불완전 염기쌍이 스템1 및 스템2 사이에 발생할 수 있는, 부분적으로 역 상보적 서열을 서로 형성하는 염기쌍이 가능하다.
본 발명의 제1 양태의 보다 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물 서열의 적어도 하나의 mRNA는 하기 특정한 화학식 (VIIa) 또는 (VIIIa)의 적어도 하나에 따른 적어도 하나의 히스톤 스템-루프 서열을 포함할 수 있다:
화학식 (VIIa) (스템 경계 요소가 없는 스템-루프 서열):
Figure pct00004
화학식 (VIIIa) (스템 경계 요소가 있는 스템-루프 서열):
Figure pct00005
상기:
N, C, G, T 및 U는 상기 정의된 바와 같다.
제1 양태의 추가로 보다 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물 서열의 적어도 하나의 mRNA는 하기 특정한 화학식 (VIIb) 또는 (VIIIb)의 적어도 하나에 따른 적어도 하나의 히스톤 스템-루프 서열을 포함할 수 있다:
화학식 (VIIb) (스템 경계 요소가 없는 스템-루프 서열):
Figure pct00006
화학식 (VIIIb) (스템 경계 요소가 있는 스템-루프 서열):
Figure pct00007
상기:
N, C, G, T 및 U는 상기 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 히스톤 스템-루프 서열은 서열번호: 426에 따른 서열이다.
보다 바람직한 스템-루프 서열은 서열번호: 427에 따른 핵산 서열의 상응하는 RNA 서열이다.
다른 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 추가적으로 또는 그렇지 않으면 분비 신호 펩타이드를 부호화할 수 있다. 이러한 신호 펩타이드는 전형적으로 약 15 내지 30개 아미노산의 길이를 나타내며 바람직하게 부호화된 펩타이드의 N-말단에 위치하는 서열이나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 정의된 신호 펩타이드는 바람직하게 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA에 의해 부호화된 항원, 항원성 단백질 또는 항원성 펩타이드를 정의된 세포 구획으로, 바람직하게 세포 표면, 소포체(ER) 또는 엔도좀-리소좀 구획으로 수송한다. 본 발명에 정의된 분비 신호 펩타이드 서열의 예시는 전통적 또는 비-전통적 MHC-분자의 신호 서열 (예를 들어 MHC I 및 II 분자의 신호 서열, 예를 들어 MHC 클래스 I 분자 HLA-A*0201의 신호 서열), 본 발명에 정의된 사이토카인 또는 면역글로불린의 신호 서열, 본 발명에 정의된 면역글로불린 또는 항체의 불변쇄의 신호 서열, Lamp1, Tapasin, Erp57, 칼레티쿨린(Calretikulin), 칼넥신(Calnexin), 및 추가적인 막 관련 단백질 또는 소포체 (ER) 또는 엔도좀-리소좀 구획과 관련된 단백질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직하게, MHC 클래스 I 분자 HLA-A*0201의 신호 서열은 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 mRNA는 바람직하게 5'에서 3' 방향으로, 하기 요소들을 포함한다:
a) 5'-CAP 구조, 바람직하게 m7GpppN,
b) IL-12, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 본 발명에 개시된 용해성 PD-1 수용체, CD40L, 항-CTLA4 항체, 및/또는 종양 항원을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질 또는 이들 단백질 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열,
c) α-글로빈 유전자로부터 유도된 핵산 서열을 포함하는, 바람직하게 서열번호: 418에 따른 핵산 서열, 또는 이의 유사체, 절편 또는 변이체의 상응하는 RNA 서열을 포함하는 3'-UTR 요소,
d) 폴리(A) 테일, 바람직하게 10 내지 200개, 10 내지 100개, 40 내지 80개 또는 50 내지 70개 아데노신 뉴클레오티드로 이루어진 것,
e) 폴리(C) 테일, 바람직하게 10 내지 200개, 10 내지 100개, 20 내지 70개, 20 내지 60개 또는 10 내지 40개 시토신 뉴클레오티드로 이루어진 것, 및
f) 히스톤 스템-루프, 바람직하게 서열번호: 427에 따른 RNA 서열을 포함하는 것.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
a) 서열번호: 146 - 151; 157 - 162; 168 - 173; 179 - 184; 190 - 195; 201 - 206; 212 - 217; 223 - 228; 234 - 239; 245 - 250; 256 - 261 및 267 - 272로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263, 274; 992 및 598로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
b) 서열번호: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264, 275 및 596로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
c) 서열번호: 860-874, 875-889 또는 594 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 594에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 890-904, 905-919 또는 595 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 595에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 920-922 또는 923-925에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 144; 155; 166; 177; 188; 199; 210; 221; 232; 243; 254 및 265로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 및 597로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
추가적 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
a) 서열번호: 146 - 151; 451 - 456; 157 - 162; 168 - 173; 179 - 184; 190 - 195; 201 - 206; 212 - 217; 223 - 228; 234 - 239; 245 - 250; 256 - 261 및 267 - 272로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 153; 458; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263, 274; 992 및 598로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
b) 서열번호: 154; 459; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264, 275 및 596으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
c) 서열번호: 860-874, 875-889 또는 594 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 594에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 890-904, 905-919 또는 595 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 595에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 920-922 또는 923-925에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 144; 449; 155; 166; 177; 188; 199; 210; 221; 232; 243; 254 및 265로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 145; 450; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 및 597로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
a) 서열번호: 451 - 456; 157 - 162; 168 - 173; 179 - 184; 190 - 195; 201 - 206; 212 - 217; 223 - 228; 234 - 239; 245 - 250; 256 - 261 및 267 - 272로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263, 274; 992 및 598로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
b) 서열번호: 459; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264, 275 및 596으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
c) 서열번호: 860-874, 875-889 또는 594중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 594에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 890-904, 905-919 또는 595 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 595에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 920-922 또는 923-925에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 144; 449; 166; 177; 188; 199; 210; 221; 232; 243; 254 및 265로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 145; 450; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 및 597로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료, 바람직하게 isRNA의 종양 내 투여를 포함하는 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 본 발명에 개시된 적어도 3개, 바람직하게 적어도 4개 또는 5개의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 3개, 더욱 바람직하게 적어도 4개 또는 5개 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
제1 코딩 RNA는 서열번호: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992 및 598로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제2 코딩 RNA는 서열번호: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275 및 596로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제3 코딩 RNA는 서열번호: 860-874 또는 594의 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 594에 따른 핵산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 890-904 또는 595의 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 595에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
선택적으로, 제4 코딩 RNA는 서열번호: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 및 597로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 제1, 제2, 제3 및 제4 코딩 RNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
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특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료, 바람직하게 isRNA의 종양 내 투여를 포함하는 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 본 발명에 개시된 적어도 3개, 바람직하게 적어도 4개 또는 5개의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 3개, 더욱 바람직하게 적어도 4개 또는 5개 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
a) 제1 코딩 RNA는 서열번호: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992 및 598로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
b) 제2 코딩 RNA는 서열번호: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275 및 596으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
c) 제3 코딩 RNA는 서열번호: 860-874 또는 594의 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 594에 따른 핵산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
제4 코딩 RNA는 서열번호: 890-904 또는 595 중 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 595에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
d) 선택적으로 제5 코딩 RNA는 서열번호: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 및 597로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료, 바람직하게 isRNA의 종양 내 투여를 포함하는 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 본 발명에 개시된 적어도 3개, 바람직하게 적어도 4개 또는 5개의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 3개, 더욱 바람직하게 적어도 4개 또는 5개 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
a) 제1 코딩 RNA는 서열번호: 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992 및 598로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
b) 제2 코딩 RNA는 서열번호: 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275 및 596으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
c) 제3 코딩 RNA는 서열번호: 860-874 또는 594의 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 594에 따른 핵산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
제4 코딩 RNA는 서열번호: 890-904 또는 595 중 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 595에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
d) 선택적으로 제5 코딩 RNA는 서열번호: 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 및 597로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
특정한 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 mRNA는 바람직하게 하기 요소들을 5'에서 3' 방향으로 포함한다:
a) 5'-캡 구조, 바람직하게 m7GpppN,
b) TOP 유전자의 5'-UTR로부터 유도된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진, 바람직하게 서열번호: 408에 따른 핵산 서열에 상응하는 RNA 서열, 또는 이의 유사체, 절편 또는 변이체를 포함하는 5'-UTR 요소,
c) IL-12, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 본 발명에 개시된 용해성 PD-1 수용체, CD40L, 항-CTLA4 항체, 및/또는 종양 항원을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질, 또는 이들 단백질 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열,
d) α-글로빈 유전자로부터 유도된 핵산 서열을 포함하는, 바람직하게 서열번호: 418에 따른 핵산 서열의 상응하는 RNA 서열, 또는 이의 유사체, 절편 또는 변이체를 포함하는 3'-UTR 요소; 및/또는
알부민 유전자로부터 유도된 핵산 서열을 포함하는, 바람직하게 서열번호: 422 또는 424에 따른 핵산 서열의 상응하는 RNA 서열, 또는 이의 유사체, 절편 또는 변이체를 포함하는 3'-UTR 요소,
e) 바람직하게 10 내지 200개, 10 내지 100개, 40 내지 80개 또는 50 내지 70개 아데노신 뉴클레오티드로 이루어진 폴리(A) 테일,
f) 바람직하게 10 내지 200개, 10 내지 100개, 20 내지 70개, 20 내지 60개 또는 10 내지 40개 시토신 뉴클레오티드로 이루어진 폴리(C) 테일, 및
g) 히스톤 스템-루프, 바람직하게 서열번호: 427에 따른 RNA 서열을 포함하는 것.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
a) 서열번호: 278 - 283; 289 - 294; 300 - 305; 311 - 316; 322 - 327; 333 - 338; 344 - 349; 355 - 360; 366 - 371; 377 - 382; 388 - 393; 399 - 404 및 462 - 467로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
b) 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
c) 서열번호: 926-940 또는 941-955 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 926-940에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 956-970 또는 971-985 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 956-970에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 986-988 또는 989-991에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 276; 287; 298; 309; 320; 331; 342; 353; 364; 375; 386; 460 및 397로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 461; 387 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
다른 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
a) 서열번호: 289 - 294; 300 - 305; 311 - 316; 322 - 327; 333 - 338; 344 - 349; 355 - 360; 366 - 371; 377 - 382; 388 - 393 및 399 - 404로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
b) 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
c) 서열번호: 926-940 또는 941-955 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 926-940에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 956-970 또는 971-985 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 956-970에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 986-988 또는 989-991에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
a) 서열번호: 278 - 283; 289 - 294; 300 - 305; 311 - 316; 322 - 327; 333 - 338; 344 - 349; 355 - 360; 366 - 371; 377 - 382; 388 - 393; 399 - 404 및 462 - 467로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
b) 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
c) 서열번호: 926-940 또는 941-955 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 926-940에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 956-970 또는 971-985 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 956-970에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
또는
서열번호: 986-988 또는 989-991에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 276; 287; 298; 309; 320; 331; 342; 353; 364; 375; 386; 460 및 397로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 461; 387 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료, 바람직하게 isRNA의 종양 내 투여를 포함하는 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 본 발명에 개시된 적어도 3개, 바람직하게 적어도 4개 또는 5개의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 3개, 더욱 바람직하게 적어도 4개 또는 5개 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
a) 제1 코딩 RNA는 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
b) 제2 코딩 RNA는 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
c) 제3 코딩 RNA는 서열번호: 926-940의 어느 하나에 따른 핵산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
제4 코딩 RNA는 서열번호: 956-970 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
d) 선택적으로 제5 코딩 RNA는 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며;
상기 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
보다 바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료, 바람직하게 isRNA의 종양 내 투여를 포함하는 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 본 발명에 개시된 적어도 3개, 바람직하게 적어도 4개 또는 5개의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 3개, 더욱 바람직하게 적어도 4개 또는 5개 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
a) 제1 코딩 RNA는 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
b) 제2 코딩 RNA는 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
c) 제3 코딩 RNA는 서열번호: 926-940의 어느 하나에 따른 핵산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
제4 코딩 RNA는 서열번호: 956-970 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
d) 선택적으로 제5 코딩 RNA는 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료, 바람직하게 isRNA의 종양 내 투여를 포함하는 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며, 상기 치료는 본 발명에 개시된 적어도 3개, 바람직하게 적어도 4개 또는 5개의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 3개, 더욱 바람직하게 적어도 4개 또는 5개 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
a) 제1 코딩 RNA는 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
b) 제2 코딩 RNA는 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
c) 제3 코딩 RNA는 서열번호: 926-940의 어느 하나에 따른 핵산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
제4 코딩 RNA는 서열번호: 956-970 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
d) 선택적으로, 제5 코딩 RNA는 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며;
상기 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA에 관한 것이며, 상기 치료는 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로)의 투여를 포함하며, 상기 isRNA는 하나 이상의 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 본 발명에 개시된 폴리머 담체와 함께 복합화된 RNA로 투여되며, 적어도 하나의 코딩 RNA, 더욱 바람직하게 mRNA는 자유(free) RNA로 투여된다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA를 제공하며,
상기 isRNA는 화학식 (I) (GlXmGn), 화학식 (II) (ClXmCn), 화학식 (III) (NuGlXmGnNv)a 또는 화학식 (IV) (NuClXmCnNv)a에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016, 1055 또는 1056 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 더욱 바람직하게 서열번호: 433, 434, 1014 내지 1016 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 폴리머 담체, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체와 함께 복합화되며, 이는 바람직하게 화학식 (V), (Va) 및/또는 (Vb)에 따른 펩타이드 및/또는 화학식 (VI)에 따른 화합물, 더욱 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드 Cys-Arg12, Cys-Arg12-Cys, 또는 Trp-Arg12-Cys 중 적어도 하나를 포함하며,
상기 isRNA는 바람직하게 종양 내로 투여되며,
상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것;
상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며;
상기 종양 또는 암 질병의 치료는 본 발명에 개시된 적어도 3개, 바람직하게 적어도 4개 또는 5개의 코딩 RNA (추가적인 약학적으로 활성 성분으로), 바람직하게 적어도 3개, 더욱 바람직하게 적어도 4개 또는 5개 mRNA의 투여를 포함하며, 상기
a) 제1 코딩 RNA는 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
b) 제2 코딩 RNA는 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며,
c) 제3 코딩 RNA는 서열번호: 926-940의 어느 하나에 따른 핵산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
제4 코딩 RNA는 서열번호: 956-970 중 어느 하나에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열의 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
d) 선택적으로, 제5 코딩 RNA는 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다.
본 발명의 추가적 양태에 따르면, isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA의 조합이 제공되며, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 IL 12, CD40L, 디코이 PD 1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 항-CTLA4 항체, 또는 이들 단백질 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다.
본 발명에 따른 조합 내 isRNA는 바람직하게 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA에 관하여 본 발명에 개시된 isRNA이다. 본 발명에 따른 조합의 적어도 하나의 코딩 RNA는 바람직하게 본 발명에 개시된 코딩 RNA, 더욱 바람직하게 추가적인 약학적으로 활성 성분으로 사용된 적어도 하나의 코딩 RNA에 관하여 본 발명에 개시된 코딩 RNA이다. 추가적으로 또는 대안적으로 적어도 하나의 코딩 RNA는 적어도 하나의 종양 항원, 바람직하게 본 발명에 정의된 것, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 상기 조합은 isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA를 포함하며, 이는 함께 또는 분리되어, 바람직하게 본 발명에 개시된 것처럼 제형화된다.
이들 제형과 독립적으로 isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA는 바람직하게 동시에 투여될 수 있다. 그렇지 않으면 isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA의 조합은 시간-시차(time-staggered) 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명에 사용된 "조합하여 투여", 동시 투여(co-administration) 또는 "동시 투여(concomitant administration)"라는 구절은 하나의 약학적으로 활성 성분, 예를 들어 본 발명에 개시된 isRNA가 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분, 예를 들어 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 동일한 개체에 투여 전, 동시 또는 이후에 개체에 투여되는 상황을 의미한다. 약학적으로 활성 성분의 투여 사이의 시간 간격은 특정한 약학적으로 활성 구성요소의 천연 및 생물학적 효과에 의존하며 의사에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게, 상기 시간 간격은 약 48시간 미만, 더욱 바람직하게 약 24시간, 12시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 미만이며, 가장 바람직하게 약 30분, 15분 또는 5분 미만이다. 특히 바람직한 실시예에서, "조합하여 투여"는 약학적으로 활성 성분의 동시 투여, 즉 적어도 두 화합물의 동시 투여 또는 전형적으로 5분 미만을 포함하는 시간 프레임 내에 적어도 두 화합물의 투여를 의미한다. "조합하여 투여"라는 구절은 약학적으로 활성 성분이 서로 물리적으로 접촉되거나 또는 함께 제형화되는 상황을 의미하는 것만은 아니다. 본 발명에 사용된 "조합하여 투여"라는 구절은 또한 약학적으로 활성 성분의 분리 투여 (예를 들어 2회 분리 주사에 의해)를 포함한다. 그렇지 않으면, 하나의 약학적으로 활성 성분, 예를 들어 본 발명에 개시된 isRNA는 투여하기 전에 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분, 예를 들어 적어도 하나의 코딩 RNA과 함께 성분을 혼합하고 개체에 혼합물을 투여함으로써 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명에 사용된 "조합하여 투여", 동시 투여(co-administration) 또는 "동시 투여(concomitant administration)"라는 구절은 하나의 약학적으로 활성 성분, 예를 들어 본 발명에 개시된 isRNA가 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분, 예를 들어 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 동일한 개체 투여하기 전, 동시 또는 이후에 개체에 투여되는 상황을 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적으로 활성 성분의 투여 사이의 시간 간격은 적어도, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 30분이다. 특정한 실시예에서, isRNA는 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA를 투여하고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 30분 이후에 투여된다.
본 발명에 따른 isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA의 조합은 바람직하게 동일한 부위 또는 다른 부위에, 바람직하게 주사를 통해 투여된다. 가장 바람직하게 적어도 하나의 isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA의 조합은 바람직하게 모두 근육내, 바람직하게 본 발명에 개시된 것처럼 투여된다.
다른 실시예에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위해 본 발명에 개시된 isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA의 조합을 제공한다. 본 발명은 약제의 제조에 사용하기 위한 isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA의 조합을 추가로 제공한다.
일 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 조합은 종양 또는 암 질병, 감염성 질병, 알러지 및 자가면역 질병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공된다. 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 조합은 종양 또는 암 질병, 바람직하게 본 발명에 정의된 것의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공된다. 특히 바람직한 실시예에 따르면, 상기 조합은 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 가장 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부의 편평세포 암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 가장 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 또는 악성 피부 암의 다른 형태, 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC, 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종, 및 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 그렇지 않으면, 상기 조합은 하기의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방을 위한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
바람직하게, 본 발명에 개시된 조합은 본 발명에 개시된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분, 바람직하게 본 발명에 개시된 것의 투여를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 조합은 하기의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방을 위한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며;
상기 치료 또는 예방은 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분의 투여를 포함하며, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 상기 질병 중 어느 것의 치료 또는 예방에 통상적으로 사용되는 화합물, 바람직하게 이러한 맥락에서 본 발명에 개시된 화합물이다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 개시된 조합은 하기의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방을 위한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며;
상기 치료 또는 예방은 PD 1 억제자 또는 PD-L1 억제자, 바람직하게 본 발명에 개시된 것, 더욱 바람직하게 PD-1 또는 PD-L1에 대한 길항 항체의 투여를 포함한다.
보다 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 조합은 하기의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방을 위한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며;
상기 치료 또는 예방은 항-CTLA4 항체, 바람직하게 본 발명에 개시된 것의 투여를 포함한다.
추가적 양태에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 코딩 RNA에 관한 것이다. 본 발명에 따른 코딩 RNA는 전형적으로 본 발명에 따른 사용을 위한 isRNA에 관하여 본 발명에 개시된 추가적인 약학적으로 활성 성분으로 또한 사용될 수 있는 적어도 하나의 코딩 RNA의 맥락에서 본 발명에 개시된 특성의 어느 하나를 특징으로 한다. 특히, 본 발명에 따른 코딩 RNA는 IL 12, CD40L, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 항-CTLA4 항체, 및 종양 항원로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질, 또는 이들 단백질의 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 코딩 RNA는 IL 12, CD40L 및 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 또는 이들 단백질 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다. 예를 들어, 상기 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 코딩 RNA는 3개의 오픈 리딩 프레임을 포함하는 멀티시스트로닉 RNA일 수 있으며, 각각의 오픈 리딩 프레임은 IL 12, CD40L, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 항-CTLA4 항체, 및 종양 항원, 또는 이들 단백질 중 어느 것의 절편 또는 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다른 펩타이드 또는 단백질을 부호화한다.
추가적 양태에서, 본 발명은 종양 또는 암 질병, 감염성 질병, 알러지 및 자가면역 질병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 코딩 RNA에 관한 것이다. 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 코딩 RNA는 종양 또는 암 질병, 바람직하게 본 발명에 정의된 것의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공된다. 특히 바람직한 실시예에 따르면, 상기 코딩 RNA는 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 가장 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부의 편평세포 암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 가장 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 또는 악성 피부 암의 다른 형태, 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC, 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종, 및 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 보다 바람직한 실시예에서, 상기 코딩 RNA는 하기의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방을 위한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
본 발명에 따른 코딩 RNA는 바람직하게 본 발명에 개시된 질병의 치료 또는 예방, 바람직하게 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 가장 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부의 편평세포 암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 가장 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 또는 악성 피부 암의 다른 형태, 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC, 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종, 및 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공되며;
상기 코딩 RNA는 IL-12, CD40L 또는 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 상기 치료 또는 예방은 제2 코딩 RNA 및/또는 제3 코딩 RNA의 투여를 포함하며, 상기 제2 또는 제3 코딩 RNA는 CD40L 또는 디코이 PD 1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 따라서 상기 코딩 RNA에 의해 부호화되는 펩타이드(들) 또는 단백질(들)은 IL-12, CD40L 또는 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체 또는, 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 이에 따라, 코딩 RNA뿐만 아니라 제2 및/또는 제3 코딩 RNA는 바람직하게 본 발명에 개시된 코딩 RNA이다.
본 발명에 따른 코딩 RNA는 바람직하게 본 발명에 개시된 질병의 치료 또는 예방, 바람직하게 하기의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공된다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방을 위한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며;
상기 코딩 RNA는 IL-12, CD40L 또는 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 또는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이들 펩타이드 또는 단백질 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 상기 치료 또는 예방은 제2 코딩 RNA 및/또는 제3 코딩 RNA 및/또는 제4 코딩 RNA의 투여를 포함하며, 상기 제2, 제3 또는 제4 코딩 RNA는 IL12, CD40L 또는 디코이 PD 1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 또는 항-CTLA4 항체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 따라서 상기 코딩 RNA에 의해 부호화되는 펩타이드(들) 또는 단백질(들)은 IL-12, CD40L, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 및 항-CTLA4 항체, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다. 이에 따라, 코딩 RNA뿐만 아니라 제2, 제3 또는 제4 코딩 RNA는 바람직하게 본 발명에 개시된 코딩 RNA이다.
특정한 실시예에서, 상기 코딩 RNA는 본 발명에 개시된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공되며, 상기 치료 또는 예방은 화학요법, 방사선 치료법 및/또는 수술을 추가로 포함한다. 바람직한 실시예에 따르면, 상기 치료 또는 예방은 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분의 투여를 포함한다. 보다 바람직한 실시예에서, 치료 또는 예방은 하기의 치료에 통상적으로 사용되는 화합물의 투여를 포함한다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방을 위한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성임;
바람직하게 그러한 맥락에서 본 발명에 개시된 화합물. 더욱 바람직하게, 상기 치료 또는 예방은 PD 1 억제자 또는 PD L1 억제자, 바람직하게 PD-1 또는 PD-L1에 대한 길항 항체의 투여를 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 상기 치료 또는 예방은 isRNA, 바람직하게 본 발명에 개시된 isRNA의 투여, 바람직하게 종양내 투여를 포함한다.
일부 실시예에서, 치료 또는 예방은 하기의 치료에 통상적으로 사용되는 화합물의 투여를 포함한다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방을 위한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성임; 바람직하게 그러한 맥락에서 본 발명에 개시된 화합물. 더욱 바람직하게, 상기 치료 또는 예방은 항-CTLA4 항체의 투여를 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 상기 치료 또는 예방은 isRNA, 바람직하게 본 발명에 개시된 isRNA의 투여, 바람직하게 종양내 투여를 포함한다.
본 발명에 개시된 사용을 위한 코딩 RNA는 바람직하게 종양 내로 투여된다. 특히 바람직한 실시예에서, 본 발명에 개시된 사용을 위한 코딩 RNA는 종양 내로 투여된다.
추가적 양태에서, 본 발명은 isRNA, 바람직하게 본 발명에 개시된 것, 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 본 발명에 개시된 것, 또는 이의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 약학적으러 허용가능한 담체 및/또는 비히클을 포함한다.
바람직하게, 상기 약학적 조성물은 종양 내 적용, 바람직하게 종양 조직으로 주사를 위해 제조된다. 본 발명의 약학적 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성(oleaginous) 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산 또는 습윤 제제 및 현탁 제제를 사용하여 본 발명에 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는 전형적으로 isRNA, 바람직하게 본 발명에 개시된 것, 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 본 발명에 개시된 것, 또는 본 발명에 개시된 것의 조합을 포함하는 조성물의 액체 또는 비-액체 기초를 포함한다. 만약 상기 조성물이 액체 형태로 제공되는 경우, 담체는 전형적으로 무-피로겐 물; 등장성 식염수 또는 완충된 (수성) 용액, 예를 들어 인산염, 시트르산염 등의 완충 용액일 것이다. 주사 버퍼는 특정한 참조 배지에 관하여 고장성, 등장성 또는 저장성일 수 있으며, 즉 상기 버퍼는 특정한 참조 배지에 관하여 보다 높은, 동일한 또는 보다 낮은 염 농도를 가질 수 있으며, 바람직하게 상기 염의 어느 농도는 삼투압 또는 다른 농도 효과에 의해 세포에 손상을 유도하지 않도록 사용될 수 있다. 참조 배지는 예를 들어 "인비보" 방법에서 발생하는 액체, 예를 들어 혈액, 림프, 세포질액, 또는 다른 체액, 또는 예를 들어 "인비트로" 방법에서 참조 배지로 사용될 수 있는 액체, 예를 들어 일반적인 버퍼 또는 액체이다. 이러한 일반적인 버퍼 또는 액체는 통상의 기술자에게 알려져 있다. 링거-락테이트 용액은 액체 기초로 특히 바람직하다.
그러나, 치료되는 환자에게 투여하기에 적절한 하나 또는 그 이상의 호환 가능한 고체 또는 액체 필러 또는 희석제 또는 캡슐화 화합물은 본 발명에 따른 약학적 조성물에도 사용될 수 있다. 본 발명에 사용된 "호환 가능한"이라는 용어는 전형적인 사용 조건 하에 약학적 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시킬 수 있는 상호작용을 발생시키지 않는 방식으로 본 발명의 약학적 조성물의 이들 구성 성분이 본 발명의 약학적 조성물의 구성요소와 혼합될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 구성요소의 투여 및 흡수를 촉진시키는 추가적 구성요소를 포함할 수 있다. 이러한 추가적 구성요소는 적절한 담체 또는 비히클, 임의의 면역 반응을 지원하는 추가적 어쥬번트, 항박테리아 및/또는 항바이러스 제제일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 추가적 구성요소는 면역글로불린, 바람직하게 IgG, 단일클론 또는 다중클론 항체, 다중클론 혈청 또는 혈청들 등으로부터 선택될 수 있는 면역치료제일 수 있다. 바람직하게 이러한 추가적 면역치료제는 펩타이드/단백질로 제공될 수 있으며 또는 핵산, 바람직하게 DNA 또는 RNA, 더욱 바람직하게 mRNA에 의해 부호화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 전형적으로 본 발명의 약학적 조성물의 구성요소, 특히 isRNA, 본 발명에 정의된 코딩 RNA 또는 본 발명에 정의된 이의 조합의 "안전하고 유효한 양"을 포함한다. 본 발명에 사용된 것처럼, "안전하고 유효한 양"은 질병, 바람직하게 종양 또는 암 질병의 긍정적인 변화를 현저하게 유도하는데 충분한 본 발명에 정의된 RNA 분자(들)의 양을 의미한다. 동시에, 그러나, "안전하고 유효한 양"은 심각한 부작용을 회피하고 장점 및 위험 사이의 민감한 관계를 허용하기에 충분히 작다. 이들 한계의 결정은 전형적으로 민감한 의학적 판단의 범위 내에 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 위해 사용될 수 있으며 또한 일반적인 약학적 조성물로서 가축 의료 목적, 바람직하게 인간 의료 목적으로 사용될 수 있다.
다른 특히 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 백신으로 제공 또는 사용될 수 있다. 전형적으로, 이러한 백신은 약학적 조성물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게, 이러한 백신은 전형적으로 본 발명에 개시된 isRNA, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA 또는 본 발명에 개시된 이의 조합을 포함한다. 상기 백신은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체, 어쥬번트, 및/또는 약학적 조성물에 대해 본 발명에 정의된 비히클을 포함할 수 있다. 백신의 특정한 맥락에서, 약학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 본 발명의 백신이 투여되는 방법에 의한 원리로 결정된다. 상기 백신은 바람직하게 종양 조직으로 국소적으로 투여될 수 있다.
상기 백신은 만약 필요한 경우 이의 면역원성 또는 면역자극성을 증가시키기 위해 하나 또는 그 이상의 보조 물질을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 대해 정의된 보조 물질 또는 첨가제로서 어쥬번트가 특히 바람직하다.
추가적 양태에서, 본 발명은, 본 발명에 개시된 isRNA, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA, 본 발명에 개시된 isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA를 포함하는 개시된 조합을 포함하는, 또는 본 발명에 개시된 약학적 조성물 또는 백신, 또는 이의 구성요소 및 선택적으로 상기 구성요소의 투여 및 복용량에 대한 정보가 있는 기술적 지시(technical instructions)를 포함하는 키트 또는 부품의 키트(kit of parts)에 관한 것이다.
isRNA 및/또는 적어도 하나의 코딩 RNA 외에, 상기 키트는 약학적으로 허용 가능한 비히클, 어쥬번트 및 적어도 하나의 추가적 구성요소 예를 들어 본 발명에 정의된 추가적인 약학적으로 활성 구성요소/화합물뿐만 아니라 투여를 위한 수단 및 기술적 지시를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 조성물의 구성요소, 특히 본 발명에 개시된 isRNA 또는 적어도 하나의 코딩 RNA, 및 가능한 추가적인 구성요소는 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 키트의 사용 전에, 제공된 비히클은 예를 들어 제공된 기술적 지시 내에 쓰여진 것과 같이 미리 결정된 양으로 동결 건조된 구성요소에 이후에 첨가된다.
특히 바람직한 실시예에서, 상기 키트는 isRNA, 바람직하게 동결 건조된 형태로, 본 발명에 개시된 폴리머 담체에 의해 복합화된 것 및 동결 건조된 형태로 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA 및 추가적인 약학적으로 허용 가능한 비히클, 어쥬번트 및 적어도 하나의 추가적인 구성요소 예를 들어 본 발명에 정의된 추가적인 약학적으로 활성 구성요소/화합물뿐만 아니라 투여를 위한 수단 및 기술적 지시를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 키트는 isRNA, 바람직하게 동결 건조된 형태로 본 발명에 개시된 폴리머 담체에 의해 복합화된 것 및 IL-12, CD40L, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, 항-CTLA4 항체, 및/또는 본 발명에 개시된 종양 항원, 또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 부호화하는 동결 건조된 형태의 적어도 3개, 바람직하게 적어도 4개 또는 5개의 코딩 RNA 및 재구성을 위한 액체, 예를 들이 링거 락테이트 용액 또는 물을 포함한다.
본 발명은 나아가 본 발명에 개시된 isRNA, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA, 본 발명에 개시된 이의 조합, 또는 본 발명에 개시된 각각의 각각 약학적 조성물, 또는 백신, 또는 키트 또는 부품의 키트 의 몇몇 적용 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 주요 양태로, 본 발명에 개시된 isRNA, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA, 본 발명에 개시된 이의 조합, 또는 각각의 약학적 조성물 또는 키트 또는 부품의 키트는 바람직하게 본 발명에 개시된 질병의 치료 또는 예방을 위해, 더욱 바람직하게 종양 또는 암 질병의 치료를 위해, 가장 바람직하게 하기의 치료를 위한 약제로 사용될 수 있다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료를 위한 것이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
본 발명은 따라서 본 발명에 개시된 isRNA, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA, 본 발명에 개시된 이의 조합, 또는 각각, 약학적 조성물, 또는 백신, 또는 약제의 제조에 사용되는 키트 또는 부품의 키트를 제공한다. 이러한 맥락에서, 상기 치료는 바람직하게 종양 내 적용을 통해, 특히 종양 조직 내로 주사를 통해 수행된다. 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 개시된 isRNA, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA, 본 발명에 개시된 이의 조합, 또는 각각, 약학적 조성물, 또는 백신, 또는 상기 개시된 키트 또는 부품의 키트의 제2 의학적 용도에 관한 것이며, 상기 이들 주제는 특히 종양 또는 암 질병, 바람직하게 본 발명에 개시된 것의 치료를 위한 종양 내 적용(투여)를 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.
일 양태에서, 본 발명은 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 개시된 약제, 바람직하게 본 발명에 개시된 isRNA, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA, 본 발명에 개시된 이의 조합, 또는 각각, 약학적 조성물, 또는 백신의 유효량을 필요로하는 개체에 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함한다. 더욱 바람직하게 상기 방법은 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병, 가장 바람직하게 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 것이다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것, 상기 질환은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
본 발명은 따라서 본 발명에 개시된 isRNA, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA, 본 발명에 개시된 이의 조합, 또는 각각, 약학적 조성물, 또는 백신, 또는 약제로서 본 발명에 정의된 키트 또는 부품의 키트를 제공한다. 따라서, 본 발명에 사용된 "약제"라는 용어는 전형적으로 본 발명에 개시된 isRNA, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA, 본 발명에 개시된 이의 조합 (바람직하게 투여를 위해 제형화된 것, 예를 들어 액상 제형), 또는 각각, 약학적 조성물, 또는 백신, 또는 본 발명에 정의된 키트 또는 부품의 키트를 의미한다. 이러한 맥락에서, 본 발명에 개시된 isRNA 및/또는 적어도 하나의 코딩 RNA는 동결 건조된 형태로 제공되며 투여 전 재용해, 예를 들어 기술분야에 알려지거나 본 발명에 개시된 적절한 비히클, 예를 들어 링거 락테이트 용액 또는 물의 첨가를 통해 재용해되는 것이 바람직하다.
본 발명에 개시된 약제는 종양 조직으로 통상적인 바늘 주사 또는 무바늘 제트 주사를 통해 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서 상기 약제는 제트 주사를 통해 투여된다. 제트 주사는 무바늘 주사 방법을 의미하며, 상기 조성물 및 선택적으로 추가적인 적절한 부형제를 포함하는 용액은 구멍(orifice)을 통해 주입되어(forced), 이에 따라 포유동물 피부를 관통할 수 있는 고압의 초-미세 액체 스트림을 발생시킨다. 원칙적으로, 액체 스트림은 피부에 구멍을 형성하며 이 구멍을 통해 액체 스트림이 표적 조직, 즉 종양 조직으로 주입된다. 본 발명에 따르면, 제트 주사는 본 발명에 개시된 약제의 종양 내 적용을 위해 사용될 수 있다.
상기 약제는 종양 조직의 주변 및/또는 매우 근접하게 통상적인 바늘 주사 또는 무바늘 제트 주사를 통해 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서 상기 약제는 종양 조직의 주변 및/또는 매우 근접하게 제트 주사를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에 따르면, 제트 주사는 종양 내 적용 (종양 조직의 주변 및/또는 매우 근접하게), 특히 약제의 주사를 위해 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 약제는 구강으로, 비경구로, 흡입 스프레이, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에 사용된 비경구라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 마디내(intranodal), 활막내(intrasynovial), 흉골내(intrasternal), 척추강내(intrathecal), 간내(intrahepatic), 병소내(intralesional), 두개내(intracranial), 경피(transdermal), 피내(intradermal), 폐내(intrapulmonal), 복강내(intraperitoneal), 심장내(intracardial), 동맥내(intraarterial), 및 설하 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 보다 특히 바람직한 투여 경로는 피내 및 근육내 주사이다. 바람직하게, 상기 투여는 이미지화 기술, 바람직하게 본 발명에 개시된 것을 포함한다. 더욱 바람직하게, 상기 약제는 국소적으로, 바람직하게 본 발명에 개시된 것처럼 투여된다. 더욱 더 바람직하게 상기 약제는 국소적으로 투여되며, 상기 투여는 이미지화 기술, 바람직하게 본 발명에 개시된 것을 포함한다.
추가적 실시예에 따르면, 질병, 바람직하게 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방은 본 발명에 개시된 isRNA를 포함하는 적어도 하나의 약학적 조성물의 투여, 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA를 포함하는 적어도 하나의 추가적 약학적 조성물의 투여를 포함하며, 상기 약학적 조성물은 동일한 또는 다른 경로를 통해 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 약학적 조성물은 동일한 경로, 바람직하게 종양내로, 예를 들어 종양내 또는 종양 주변 주사를 통해 투여된다.
특정한 실시예에 따르면, 상기 약제는 단일 투여 또는 수회 투여로 환자아게 투여될 수 있다. 특정한 실시예에서, 상기 약제는 단일 투여 이후 그 다음 제2 투여 및 선택적으로 제3, 제4 (또는 그 이상)까지의 이의 후속 투여 등으로 환자에게 투여될 수 있다.
바람직하게, 상기 약제는 투여 당 isRNA 및/또는 코딩 RNA의 적어도 25 μg을 포함한다. 그렇지 않으면, 상기 약제의 단일 투여는 본 발명에 개시된 적어도 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 μg의 isRNA 및/또는 코딩 RNA를 포함할 수 있다. 더욱 구체적으로, 단일 투여 내에 포함된 isRNA 및/또는 코딩 RNA의 양은 전형적으로 적어도 100 μg 또는 200 μg, 바람직하게 200 μg 내지 1.000 μg, 더욱 바람직하게 300 μg 내지 850 μg, 더욱 더 바람직하게 300 μg 내지 700 μg이다. 상기 약제가 하나 이상 유형의 RNA를 포함할 때, 상기 값은 바람직하게 각 단일 유형의 RNA의 양을 의미한다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명은 종양 또는 암 질병, 바람직하게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 개시된 isRNA를 제공한다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것, 상기 질환은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
바람직하게, 상기 치료는 본 발명에 개시된 isRNA의 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함하며, 이는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물에 의해 복합화된다. 바람직한 실시예에서, 상기 isRNA는 화학식 (I) (GlXmGn), 화학식 (II) (ClXmCn), 화학식 (III) (NuGlXmGnNv)a 또는 화학식 (IV) (NuClXmCnNv)a에 따른 핵산 서열, 바람직하게 서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016, 1055 또는 1056 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 433, 434 또는 1014 내지 1016 중 어느 하나에 따른 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 상기 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 폴리머 담체, 더욱 바람직하게 이황화 가교결합된 양이온성 구성요소로 형성된 폴리머 담체로 복합화되며, 이는 바람직하게 화학식 (V), (Va) 및/또는 (Vb)에 따른 펩타이드 및/또는 화학식 (VI)에 따른 화합물, 더욱 바람직하게 이황화 가교결합된 양이온성 펩타이드 Cys-Arg12 또는 Cys-Arg12-Cys 중 적어도 하나를 포함한다. 더욱 바람직하게, 상기 isRNA는 서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016에 따른 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 433에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하며, 이는 본 발명에 개시된 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 이황화-가교결합된 펩타이드 Cys-Arg12-Cys와 함께 복합화된다. 가장 바람직하게, 이러한 것 내의 isRNA는 본 발명에 따른 서열번호: 433에 따른 RNA 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체로 이루어지며, 이는 이황화-가교결합된 펩타이드 Cys-Arg12-Cys와 함께 복합화된다.
상기 치료는 바람직하게 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병을 겪고 있는 개체에 상기 개시된 isRNA (또는 상기 isRNA 각각을 포함하는 약학적 조성물)의 종양 내 투여를 포함한다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것, 상기 질환은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
바람직한 실시예에서, 상기 치료를 받는 개체는 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 절제 불가능한 및/또는 발전된 선낭암종 (ACC), 절제 불가능한 및/또는 발전된 또는 피부 T-세포 림프종 또는 발전도니 및/또는 백금-불응성 HNSCC를 겪는다. 바람직하게, 상기 개체는 주사 가능한 종양 병변을 갖는다. 더욱 바람직하게, 상기 개체는 다른 치료 옵션을 갖지 않는다.
더욱 바람직하게, 상기 치료는 체크포인트 억제자, 바람직하게 본 발명에 개시된 것으로 치료를 받은, 발전된 흑색종, 바람직하게 발전된 피부 흑색종을 겪는 환자에게 상기 개시된 isRNA (또는 상기 isRNA 각각을 포함하는 약학적 조성물)의 종양 내 투여를 포함한다. 가장 바람직하게 상기 개체는 PD-1 또는 PD-L1 억제자, 바람직하게 본 발명에 개시된 것, 더욱 바람직하게 PD-1에 대한 길항 항체 또는 PD-L1에 대한 길항 항체로 처리된다.
상기 치료는 바람직하게 1회 또는 반복하여 상기 개체에 상기 개시된 isRNA (또는 상기 isRNA를 각각 포함하는 약학적 조성물)의 단일 투여량의 종양 내 투여를 포함한다. 이러한 맥락에서, 상기 단일 투여는 상기 개시된 isRNA의 바람직하게 20 μg 내지 500 μg, 더욱 바람직하게 50 μg 내지 350 μg을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 단일 투여량은 적어도 25 μg, 50 μg, 75 μg, 100 μg, 125 μg, 150 μg, 175 μg, 200 μg, 225 μg 또는 적어도 250 μg의 상기 개시된 isRNA를 포함한다. 가장 바람직하게, 단일 투여량은 약 25 μg, 약 50 μg, 약 100 μg 또는 약 150 μg의 상기 개시된 isRNA를 포함한다.
상기 치료는 상기 개시된 isRNA (상기 isRNA 각각을 포함하는 약학적 조성물)의 단일 투여량의 개체로 반복된 종양 내 투여를 포함할 수 있으며, 상기 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 이상의 단일 투여는 바람직하게 개체로 투여될 수 있으며, 두번의 단일 투여량의 투여 사이의 간격은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일이다. 두번의 단일 투여량의 투여 사이의 간격은 일정할 수 있거나 또는 치료 전체에 걸쳐 다를 수 있다. 예를 들어, 상기 치료는 4주 동안 주 1회의 단일 투여량, 이후 2주마다 추가적인 단일 투여들, 바람직하게 3 내지 8회의 추가적 단일 투여의 종양 내 투여를 포함할 수 있다.
다른 실시예에 따르면, 상기 치료는 바람직하게 유방암 (호르몬 수용체 양성 또는 음성 형태); 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종; 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 또는 악성 피부암의 다른 형태; 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC; 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종, 두경부의 편평세포암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC; 타액선암; 비인두암; 폐암 또는 다른 악성 종양의 폐 전이; 중피종(mesothelioma); 방광암; 갑상선암; 식도 및 위암; 간암; 간 전이를 갖는 악성 종양; 난소암; 자궁암; 신장암; 피부 T-세포 림프종과 같은 주사 가능한 병변을 갖는 혈액 악성 종양; 고립 또는 다발성 골수종; 호지킨병; 주사 가능한 병변을 갖는 비-호지킨 림프종; 이의 다양한 서브타입을 포함하는 육종; 교종 등급 I-IV; 결장, 직장 및 항문암로 이루어진 그룹, 더욱 바람직하게 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 가장 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 가장 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 또는 악성 피부암의 다른 형태, 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC, 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종, 및 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC로 이루어진 군에서 선택된 종양 또는 암 질병을 겪고 있는 개체에 상기 개시된 isRNA (또는 상기 isRNA를 각각 포함하는 약학적 조성물)의 종양 내 투여를 포함하며, 상기 치료는 본 발명에 정의된 적어도 하나의 코딩 RNA의 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 추가로 포함한다. 이러한 실시예에서, 상기 치료는 따라서 바람직하게 본 발명에 개시된 본 발명에 따른 조합의 투여를 포함한다.
이러한 실시예에서, 상기 isRNA는 바람직하게 상기 개시된 것과 같으며 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12, 디코이 PD-1 수용체, 바람직하게 용해성 PD-1 수용체, CD40L, 항-CTLA4 항체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질 또는 본 발명에 개시된 이들 단백질 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 부호화하는 본 발명에 개시된 mRNA이다.
더욱 바람직하게, 상기 치료는 상기 개시된 isRNA (또는 상기 isRNA를 포함하는 약학적 조성물, 각각)의 종양 내 투여를 포함하며 추가로 본 발명에 개시된 코딩 RNA의 적어도 3개, 바람직하게 적어도 4개 또는 5개, 바람직하게 적어도 3개, 더욱 바람직하게 적어도 4개 또는 5개의 mRNA의 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함하며, 상기
제1 코딩 RNA는 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제2 코딩 RNA는 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제3 코딩 RNA는 서열번호: 926-940으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제4 코딩 RNA는 서열번호: 956-970으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
선택적으로 제5 코딩 RNA는 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다. 이에, 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 분리하여 제형화되고 부수적으로 투여된다.
더욱 더 바람직하게, 상기 치료는 상기 개시된 isRNA (또는 상기 isRNA를 포함하는 약학적 조성물, 각각)의 종양 내 투여를 포함하며 추가로 본 발명에 개시된 코딩 RNA의 적어도 3개, 바람직하게 적어도 4개 또는 5개, 바람직하게 적어도 3개, 더욱 바람직하게 적어도 4개 또는 5개의 mRNA의 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함하며, 상기
제1 코딩 RNA는 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제2 코딩 RNA는 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제3 코딩 RNA는 서열번호: 926-940으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제4 코딩 RNA는 서열번호: 956-970으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
선택적으로 제5 코딩 RNA는 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다. 이에, 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 분리하여 제형화되고 부수적으로 투여된다.
가장 바람직하게, 상기 치료는 상기 개시된 isRNA (또는 상기 isRNA를 포함하는 약학적 조성물, 각각)의 종양 내 투여를 포함하며 추가로 본 발명에 개시된 코딩 RNA의 적어도 3개, 바람직하게 적어도 4개 또는 5개, 바람직하게 적어도 3개, 더욱 바람직하게 적어도 4개 또는 5개의 mRNA의 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함하며, 상기
제1 코딩 RNA는 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제2 코딩 RNA는 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제3 코딩 RNA는 서열번호: 926-940으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제4 코딩 RNA는 서열번호: 956-970으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
선택적으로 제5 코딩 RNA는 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다. 이에, 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 분리하여 제형화되고 부수적으로 투여된다.
따라서, 상기 치료는 바람직하게 하기를 포함하며
서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016에 따른 핵산 서열 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 433에 따른 핵산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA의 종양 내 투여, 이는 본 발명에 개시된 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 이황화-가교결합된 펩타이드 Cys-Arg12-Cys와 함께 복합화된 것이며, 및
적어도 5개의 코딩 RNA, 바람직하게 mRNA의 종양 주변 또는 국소 투여, 상기
제1 코딩 RNA는 서열번호: 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제2 코딩 RNA는 서열번호: 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제3 코딩 RNA는 서열번호: 926-940으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제4 코딩 RNA는 서열번호: 956-970으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
선택적으로 제5 코딩 RNA는 서열번호: 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 분리하여 제형화되고 부수적으로 투여된다.
대안적인 실시예에 따르면, 상기 치료는 하기를 포함한다
서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016, 10555 또는 1056에 따른 핵산 서열 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 433에 따른 핵산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체, 이는 본 발명에 개시된 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 이황화-가교결합된 펩타이드 Cys-Arg12-Cys와 함께 복합화된 것을 포함하는 isRNA의 종양 내 투여, 및
적어도 5개의 코딩 RNA, 바람직하게 mRNA의 종양 내, 종양 주변 또는 국소 투여, 상기
제1 코딩 RNA는 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제2 코딩 RNA는 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제3 코딩 RNA는 서열번호: 926-940으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제4 코딩 RNA는 서열번호: 956-970으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
선택적으로 제5 코딩 RNA는 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 분리하여 제형화되고 부수적으로 투여된다.
가장 바람직하게, 상기 치료는 하기를 포함하며
서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016, 1055 또는 1056에 따른 핵산 서열 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 433에 따른 핵산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체, 이는 본 발명에 개시된 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 이황화-가교결합된 펩타이드 Cys-Arg12-Cys와 함께 복합화된 것을 포함하는 isRNA의 종양 내, 종양 주변 또는 국소 투여, 및
적어도 5개의 코딩 RNA, 바람직하게 mRNA의 종양 내, 종양 주변 또는 국소 투여, 상기
제1 코딩 RNA는 서열번호: 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제2 코딩 RNA는 서열번호: 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제3 코딩 RNA는 서열번호: 926-940으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제4 코딩 RNA는 서열번호: 956-970으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
선택적으로 제5 코딩 RNA는 서열번호: 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
상기 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 코딩 RNA는 바람직하게 분리하여 제형화되고 부수적으로 투여된다.
그 실시예에서, isRNA, isRNA의 투여 요법 및 isRNA의 투여는 바람직하게 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA에 관하여 상기 개시된 것과 같다.
상기 개시된 isRNA와 부수적으로 투여되는 적어도 하나의 코딩 RNA의 투여 요법 및 투여는 바람직하게 종양 또는 암 질병의 치료에 사용하기 위한 isRNA에 관하여 상기 개시된 투여 요법 및 투여와 동일하다. 상기 치료는 바람직하게 한번 또는 반복하여 개체에 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA (또는 상기 RNA를 포함하는 약학적 조성물, 각각)의 단일 투여량의 종양 내 투여를 포함한다. 이러한 맥락에서, 단일 투여는 바람직하게 20 μg 내지 500 μg, 더욱 바람직하게 50 μg 내지 350 μg의 상기 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 단일 투여는 적어도 25 μg, 50 μg, 75 μg, 100 μg, 125 μg, 150 μg, 175 μg, 200 μg, 225 μg 또는 적어도 250 μg의 상기 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA를 포함한다. 가장 바람직하게, 단일 투여는 본 발명에 개시된 적어도 하나의 코딩 RNA의 약 25 μg, 약 50 μg, 약 100 μg 또는 약 150 μg를 포함한다. 더욱 바람직하게, 상기 치료는 상기 개시된 적어도 3개의 코딩 RNA의 투여를 포함하며, 상기 단일 투여는 코딩 RNA 각각의 상기 지시된 양을 포함한다. 상기 치료는 바람직하게 상기 개시된 단일 투여량의 반복된 투여를 포함한다. 바람직하게 적어도 하나의 코딩 RNA는 상기 개시된 isRNA와 부수적으로 투여되며 바람직하게 이러한 맥락에서 개시된 스케줄을 따른다.
특히 바람직한 실시예에서 상기 isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 암의 표준 치료를 받거나 받았던 암 또는 종양 환자일 수 있다. 바람직하게, 상기 환자는 표준 치료를 받은 이후에 부분적인 반응 또는 안정한 질병을 달성하였다.
암의 표준 치료는 화학요법, 방사선, 화학방사선 및 치료되는 특정한 암 또는 종양 타입에 따른 수술을 포함하며, 상기 이들 치료는 개별적으로 또는 조합하여 적용된다.
일부 실시예에서, isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 종양 또는 암 질병, 바람직하게 본 발명에 정의된 것, 더욱 바람직하게 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 가장 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 가장 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 또는 악성 피부 암의 다른 형태, 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC, 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종, 및 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병을 갖는, 화학요법 (예를 들어 제1선 또는 제2선 화학요법), 방사선치료법, 화학방사선 (화학요법 및 방사선치료법의 조합), 키나제 억제자, 항체 치료법 및/또는 체크포인트 조절자 (예를 들어 CTLA4 억제자, PD1 경로 억제자)를 받거나 또는 받는 환자, 또는 상기 개시된 치료의 적어도 하나 또는 그 이상을 받은 이후 부분 반응 또는 안정한 질병을 달성한 환자일 수 있다.
특정한 실시예에 따르면, isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 가장 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 가장 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 또는 악성 피부 암의 다른 형태, 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC, 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종, 및 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병을 갖는, 본 발명에 개시된 이들 질병 중 어느 것에 통상적으로 사용되는 화합물을 수여받았거나 또는 받는, 바람직하게 종양 내 투여를 통해 받은 개체일 수 있다.
더욱 바람직하게, isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 가장 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 가장 바람직하게 피부 편평세포 암종 (cSCC), 또는 악성 피부 암의 다른 형태, 선낭암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC, 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종, 및 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병을 겪으며, 및 체크포인트 조절자를 받았거나 또는 받는다.
일부 실시예에 따르면, isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 하기로부터 선택된 종양 또는 암 질병을 갖는 환자일 수 있다
- 흑색종, 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종, 더욱 바람직하게 발전된 피부 흑색종 (cMEL);
- 피부의 편평세포암 (SCC), 바람직하게 피부의 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC, 더욱 바람직하게 피부의 편평세포 암종 (cSCC), 더욱 더 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 cSCC;
- 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC, 더욱 바람직하게 면역요법-불응성 또는 백금-불응성 HNSCC, 더욱 더 바람직하게 면역요법-불응성 발전된 HNSCC 또는 백금-불응성 발전된 HNSCC;
- 선낭 암종 (ACC), 바람직하게 발전된 ACC;
- 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 더욱 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 피부 T-세포 림프종, 더욱 더 바람직하게 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 발전된 피부 T-세포 림프종, 또는 국소 치료 또는 화학요법에 불응성인 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및
- 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포 암 (VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC; 또는
피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것,
상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
더욱 바람직하게, isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병을 겪으며, 및 화학요법 (예를 들어 제1선 또는 제2선 화학요법), 방사선치료법, 화학방사선 (화학요법 및 방사선치료법의 조합), 키나제 억제자, 항체 치료법 및/또는 체크포인트 조절자 (예를 들어 CTLA4 억제자, PD1 경로 억제자)를 받거나 또는 받는 환자, 또는 상기 개시된 치료의 적어도 하나 또는 그 이상을 받은 이후 부분 반응 또는 안정한 질병을 달성한 환자일 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 개체는 본 발명에 개시된 종양 또는 암 질병을 겪으며, 본 발명에 개시된 이들 질병의 어느 것에 통상적으로 사용되는 화합물을 받았거나 또는 받는, 바람직하게 종양 내 투여를 통해 받는 환자, 더욱 바람직하게 체크포인트 조절자를 받거나 또는 받았던, 바람직하게 종양 내 투여를 통해 받은 환자이다.
isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 바람직하게 발전된 및/또는 전이성 흑색종을 겪으며, 및 하기 치료 중 적어도 하나를 받았거나 또는 받는, 바람직하게 종양 내 투여를 통해 받는다:
- 체크포인트 조절자 단일(mono)치료법, 예를 들어 펩브롤리주맙 (Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab) 또는 이필리무맙(Ipilimumab);
- 체크포인트 조절 조합 치료법, 예를 들어 니볼루맙 (Nivolumab) 및 이필리무맙(Ipilimumab);
- 다브라페닙(Dabrafenib) 및 트라메티닙(Trametinib), 또는 베무라페닙(Vemurafenib) 및 코비메티닙(cobimetinib)을 포함하는 조합 치료법, 또는 베무라페닙(Vemurafenib) 또는 다브라페닙(Dabrafenib)을 사용한 단일 제제 치료법;
- 고-투여량 IL-2 치료;
- 이마티닙(Imatinib);
- 다카르바진(Dacarbazine), 테모졸로미드(Temozolomide), 파클리탁셀(Paclitaxel), 알부민-결합 파클리탁셀(Albumin-bound paclitaxel), 카르보플라틴/파클리탁셀(Carboplatin/paclitaxel)과 같은 화합물을 사용한 세포독성 치료;
- 빈블라스틴(vinblastine) 및/또는 니트로소우레아(nitrosourea) 및/또는 IL-2 및/또는 인터페론 알파2b와 함께/없는 데카르바진(Decarbazine) 및/또는 테모졸로미드(temozolomide) 및/또는 카르보플라틴(carboplatin)과 같은 화합물을 사용한 생물화학요법.
isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 바람직하게 두경부의 편평세포암종(HNSCC), 바람직하게 발전된 HNSCC를 겪으며, 및 하기 치료 중 적어도 하나를 받았거나 또는 받는, 바람직하게 종양 내 투여를 통해 받는다:
- 단일 제제, 예를 들어 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(Carboplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 5-FU, 메토트렉세이트(Methotrexate), 세툭시맙 (Cetuximab), 젬시타빈(Gemcitabine), 카페시타빈(Capecitabine), 비노렐빈(Vinorelbine), 아파티닙(Afatinib)을 사용한 치료;
- 하기와 같은 제제의 조합을 사용한 치료;
카르보플라틴(Carboplatin) 및 주입(infusional) 5-FU;
5-FU 및 하이드록시우레아(hydroxyurea);
시스플라틴(cisplatin) 및 파클리탁셀(paclitaxel);
시스플라틴(cisplatin) 및 주입(infusional) 5-FU;
시스플라틴(cisplatin) 및 5-FU;
카르보플라틴(Carboplatin) 및 파클리탁셀(paclitaxel);
시스플라틴(cisplatin) 이후 시스플라틴(cisplatin) 및 5-FU;
도세탁셀 (docetaxel) 및 시스플라틴(cisplatin) 및 5-FU;
파클리탁셀(Paclitaxel) 및 시스플라틴(cisplatin) 및 주입 5-FU;
도세탁셀 (docetaxel) 및 시스플라틴(cisplatin);
시스플라틴(cisplatin) 및 에피루비신(epirubicin) 및 파클리탁셀(paclitaxel);
시스플라틴(cisplatin) 또는 카르보플라틴(carboplatin) 및 5-FU 및 세툭시맙 (Cetuximab);
시스플라틴(cisplatin) 또는 카르보플라틴(carboplatin) 및 도세탁셀 (docetaxel) 또는 파클리탁셀(paclitaxel);
시스플라틴(cisplatin) 및 세툭시맙 (Cetuximab);
시스플라틴(cisplatin) 및 도세탁셀(decetaxel) 및 세툭시맙 (Cetuximab);
시스플라틴(cisplatin) 및 파클리탁셀(paclitaxel) 세툭시맙 (Cetuximab);
카르보플라틴(Carboplatin) 및 세툭시맙 (Cetuximab);
시스플라틴(cisplatin) 및 젬시타빈(gemcitabine);
젬시타빈(Gemcitabine) 및 비노렐빈(vinorelbine).
isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 바람직하게 피부의 편평세포암(SCC), 바람직하게 절제 불가능한 및/또는 발전된 SCC를 겪으며, 및 하기 치료 중 적어도 하나를 받았거나 또는 받는, 바람직하게 종양 내 투여를 통해 받는다:
- 5-FU;
- 시스플라틴(cisplatin);
- 시스플라틴(cisplatin) 및 5-FU;
- 인터페론 알파(Interferon alpha);
- 시스-레티노산(Cis-retinoic acid);
- 인터페론 알파 및 시스-레티노산 및 시스플라틴(cisplatin);
- 세툭시맙 (Cetuximab);
- 비스모데집(vismodegib);
- 시스플라틴(cisplatin) 및 5-FU 및 세툭시맙 (Cetuximab);
- 이미퀴모드(Imiquimod);
- 광역학적 치료법 (아미노 레불리닉산(levulinic acid), 포르피머 소듐(porfimer sodium));
- 활발한(Vigorous) 냉동치료법;
- 전기건조법(Electrodesiccation);
- 디클로페낙(Diclofenac);
- 화학적 필(Chemical peel) (트리클로로아세트산(trichloroacetic acid));
- 냉동치료법 및 5-FU 및 이미퀴모드(Imiquimod);
- 레티노이드 (아시트레틴(acitretin), 이소트레티노인(isotretinoin));
- 칼시네우린 억제자 및/또는 mTOR 억제자 (라파마이신(rapamycin), 템시롤리무스(temsirolimus), 시롤리무스(Sirolimus), 에베롤리무스(everolimus), 리다포롤리무스(ridaforolimus), 데포롤리무스(Deforolimus));
- 시스플라틴(cisplatin) 및/또는 카르보플라틴 및/또는 5-FU 및/또는 파클리탁셀 및/또는 데세탁셀(Decetaxel).
isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 선낭암종(ACC), 바람직하게 발전된 ACC를 겪으며, 및 하기 치료 중 적어도 하나를 받았거나 또는 받는, 바람직하게 종양 내 투여를 통해 받는다: 단일 제제 또는 조합을 사용한 치료
- 방사선치료법;
- 시스플라틴(cisplatin);
- 파클리탁셀(Paclitaxel);
- 미토잔트론(Mitoxantron);
- 독소-/에피루비신(Doxo-/Epirubicin);
- 메토트렉세이트(Metothrexate);
- 비노렐빈(Vinorelbine);
- 외부-빔(External-beam) 방사선 치료법.
isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 발전된 피부 T-세포 림프종 또는 균상식육종 서브타입 T 세포 림프종을 겪으며, 및 하기 치료 중 적어도 하나를 받았거나 또는 받는, 바람직하게 종양 내 투여를 통해 받으며, 상기 치료는 단일 제제 또는 조합을 사용한다
- 코르티코스테로이드(Corticosteroids);
- 칼무스틴(Carmustine);
- 질소 머스타드(Nitrogen mustard) (메클로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride));
- 벡사로틴(Bexarotene);
- 탁사로틴 겔(Taxarotene gel);
- 이미퀴모드(Imiquimod);
- 광치료법;
- 전자 빔 치료법 (TSEBT);
- 알렘투주맙(Alemtuzumab);
- 레티노이드;
- 인터페론;
- 보리노스타트(Vorinostat);
- 로미뎁신(Romidepsin);
- 엑스트라코르포리크 광역학치료법(extracorporeak photopheresis, ECP);
- 메토트렉세이트(Methotrexate);
- 리포좀 독소루비신(liposomal doxorubicin);
- 젬시타빈(Gemcitabine);
- 펜토스타틴(Pentostatin);
- 테모졸로미드(Temozolomide);
- 프랄라트렉세이트(Pralatrexate);
- 동종 세포 이식(allogenic cell transplant).
isRNA, 적어도 하나의 코딩 RNA, 이의 조합 또는 상기 RNA(들)을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신을 받은 개체는 외음부암, 바람직하게 외음부 편평세포암(VSCC), 더욱 바람직하게 발전된 VSCC, 더욱 더 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 VSCC, 가장 바람직하게 수술 또는 화학요법에 불응성인 발전된 VSCC를 겪으며, 및 하기 치료 중 적어도 하나를 받았거나 또는 받는, 바람직하게 종양 내 투여를 통해 받으며, 상기 치료는 단일 제제 또는 조합을 사용한다:
- 미토마이신(mitomycin)-C2;
- 시스플라틴(cisplatin);
- 카르보플라틴(carboplatin);
- 비노렐빈(vinorelbine);
- 파클리탁셀(paclitaxel);
- 티로신 키나제 억제자 (예를 들어 엘로티닙(erlotinib));
- 니볼루맙 (Nivolumab);
- 블레오마이신 설페이트 (예를 들어 블레오마이신, 블레오마이신 설페이트, 블레나맥스(blenamax), 테바블레오(tevableo), 온코블레오(oncobleo), 블레오(bleo), 블로이신-S(bloicin-S);
- 5-플루오로우라실 (5-FU);
- 가다실 9 (인유두종바이러스 (9-가) 백신);
- 오미가난 펜타하이드로클로라이드(omiganan pentahydrochloride);
- 알리세르팁(alisertib);
- ISA-101 (HPV 16 바이러스의 E6 및 E7 종양원성 단백질로부터 유도된 13개 합성 롱 펩타이드 (25-35개 아미노산 길이));
- PDS-0101;
- 비코릭스(Vicoryx) (P16_37-63 백신);
- TA-CIN (HPV16으로부터 캡시드 단백질 L2, E6 및 E7을 포함하는 융합 단백질 백신); 및
- 인유두종바이러스 16 E6 펩타이드 백신.
본 발명 및 이의 바람직한 실시예는 하기 항목에 의해 추가로 설명된다:
1. 바람직하게 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방용 면역자극성 RNA (isRNA)로서, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성인 면역자극성이다.
2. 제1항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 isRNA는 종양 주변으로 또는 국소적으로 투여를 포함하는, 종양 내로 투여된다.
3. 제2항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 isRNA는 주사를 통해 투여된다.
4. 상기 항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 isRNA는 비-코딩 RNA이다.
5. 상기 항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 isRNA는 하기를 포함한다
하기에 따른 핵산 서열
화학식 (I) (GlXmGn),
상기:
G는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실) 또는 구아노신 (구아닌) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체;
X는 구아노신 (구아닌), (우리딘) 우라실, 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 상기 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체;
l은 1 내지 40의 정수,
상기
l = 1일 때 G는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체,
l > 1일 때 적어도 50%의 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)는 구아노신(구아닌) 또는 이의 유사체;
m은 정수 및 적어도 3이며;
상기
m = 3일 때 X는 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체,
m > 3일 때 적어도 3개의 연속적인 우리딘 (우라실) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체가 발생;
n은 1 내지 40의 정수,
상기
n = 1일 때 G는 구아노신(구아닌) 또는 이의 유사체,
n > 1일 때 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 적어도 50%는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체;
하기에 따른 핵산 서열
화학식 (II) (ClXmCn)
상기:
C는 시티딘 (시토신), 우리딘 (우라실) 또는 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체;
X는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 상기 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체;
l은 1 내지 40의 정수,
상기
l = 1일 때 C는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체이며,
l > 1일 때 뉴클레오티드(뉴클레오시드)의 적어도 50%는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체이며;
m은 정수이며 적어도 3이며;
상기
m = 3일 때 X는 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체이며,
m > 3일 때 적어도 3개의 연속적인 우리딘 (우라실) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체가 발생하며;
n은 1 내지 40의 정수이며,
상기
n = 1일 때 C는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체이며,
n > 1일 때 적어도 50%의 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체이며;
하기에 따른 핵산 서열
화학식 (III) (NuGlXmGnNv)a
상기:
G는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실) 또는 구아노신 (구아닌) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체, 바람직하게 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체;
X는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 상기 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체, 바람직하게 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체;
N은 약 4 내지 50개, 바람직하게 약 4 내지 40개, 더욱 바람직하게 약 4 내지 30개 또는 4 내지 20개 핵산의 길이를 갖는 핵산 서열이며, 각 N은 독립적으로 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 이들 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체로부터 선택되며;
a는 1 내지 20, 바람직하게 1 내지 15, 가장 바람직하게 1 내지 10의 정수이며;
l은 1 내지 40의 정수,
상기 l = 1일 때, G는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체,
l > 1일 때, 적어도 50%의 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)는 구아노신(구아닌) 또는 이의 유사체;
m은 정수 및 적어도 3이며;
상기 m = 3일 때, X는 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체, 및
m > 3일 때, 적어도 3개의 연속적인 우리딘 (우라실) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체가 발생;
n은 1 내지 40의 정수,
상기 n = 1일 때, G는 구아노신(구아닌) 또는 이의 유사체,
n > 1일 때, 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 적어도 50%는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체;
u,v는 서로 독립적으로 0 내지 50의 정수일 수 있으며,
바람직하게 u = 0일 때, v ≥ 1, 또는 v = 0일 때, u ≥ 1;
상기 화학식 (III)의 핵산 분자는 적어도 50개 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 100개 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 적어도 150개 뉴클레오티드, 더욱 더 바람직하게 적어도 200개 뉴클레오티드 및 가장 바람직하게 적어도 250개 뉴클레오티드의 길이를 가짐; 및/또는
하기에 따른 핵산 서열
화학식 (IV) (NuClXmCnNv)a
상기:
C는 시티딘 (시토신), 우리딘 (우라실) 또는 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체, 바람직하게 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체이며;
X는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 상기 개시된 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체, 바람직하게 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체이며;
N은 각각 약 4 내지 50개, 바람직하게 약 4 내지 40개, 더욱 바람직하게 약 4 내지 30개 또는 4 내지 20개 핵산의 길이를 갖는 핵산 서열이며, 각 N은 독립적으로 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 이들 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체로부터 선택되며;
a는 1 내지 20, 바람직하게 1 내지 15, 가장 바람직하게 1 내지 10의 정수이며;
l은 1 내지 40의 정수,
상기 l = 1일 때 C는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체,
l > 1일 때 적어도 50%의 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체;
m은 정수 및 적어도 3이며;
상기 m = 3일 때 X는 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체, 및
m > 3일 때, 적어도 3개의 연속적인 우리딘 (우라실) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체가 발생;
n은 1 내지 40의 정수,
상기 n = 1일 때, C는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체,
n > 1일 때, 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 적어도 50%는 시티딘 (시토신) 또는 이의 유사체;
u,v는 서로 독립적으로 0 내지 50의 정수일 수 있으며,
바람직하게 u = 0일 때, v ≥ 1, 또는 v = 0일 때, u ≥ 1;
상기 본 발명에 따른 화학식 (V)의 핵산 분자는 적어도 50개 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 100개 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 적어도 150개 뉴클레오티드, 더욱 더 바람직하게 적어도 200개 뉴클레오티드 및 가장 바람직하게 적어도 250개 뉴클레오티드의 길이를 갖는다.
6. 상기 항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 isRNA는 서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016 중 어느 하나에 따른, 바람직하게 서열번호: 433, 434 또는 1014 내지 1016 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 하나의 절편 또는 변이체를 포함한다.
7. 상기 항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머, 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질, 예를 들어 프로타민, 양이온성 또는 다가양이온성 폴리사카라이드 및/또는 양이온성 또는 다가양이온성 지질과 함께 복합화된다.
8. 제7항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 양이온성 또는 다가양이온성 화합물은 폴리머 담체이다.
9. 제8항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 폴리머 담체는 이황화-가교결합된 양이온성 구성요소, 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드에 의해 형성되며, 상기 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드는 바람직하게 하기를 포함한다
화학식 V에 따른 펩타이드
(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x, (화학식 (V),
Arg, Lys, His 및 Orn의 총 함량이 올리고펩타이드의 전체 아미노산의 적어도 50%를 나타낼 경우, 상기 l + m + n +o + x = 8-15, 및 l, m, n 또는 o는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15로부터 선택된 임의의 수일 수 있으며; 및 Xaa는 Arg, Lys, His 또는 Orn을 제외한 자연(=자연 발생) 또는 비-자연 아미노산으로부터 선택된 임의의 아미노산일 수 있으며; Xaa의 총 함량이 올리고펩타이드의 모든 아미노산의 50%를 초과하지 않는 경우, X는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 임의의 수일 수 있으며;
화학식 Va에 따른 펩타이드
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa')x (Cys)y} 화학식 (Va),
상기 (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o; 및 x 는 상기 화학식 V에 대해 정의된 것과 같으며, Arg(아르기닌), Lys(리신), His(히스티딘) 및 Orn(오르니틴)의 총 함량이 올리고펩타이드의 모든 아미노산의 적어도 10%를 나타내는 경우, Xaa'는 Arg, Lys, His, Orn 또는 Cys를 제외한 자연(=자연 발생) 또는 비-자연 아미노산으로부터 선택된 임의의 아미노산이며, y는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21-30, 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80 및 81-90으로부터 선택된 임의의 수이며,
화학식 Vb에 따른 펩타이드
Cys1 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} Cys2 화학식 (Vb)
상기 실험 화학식 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}은 화학식 (V)에 대해 정의된 것과 같으며 (반실험) 화학식 (V)에 따른 아미노산 서열의 코어를 형성하며 상기 Cys1 및 Cys2는 (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x에 가까운 또는 이의 말단의 시스테인이며; 및/또는
화학식 VI에 따른 화합물
L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L 화학식 (VI)
상기,
P1 및 P3는 서로 다르거나 또는 동일하며 선형 또는 분지된 친수성 폴리머 사슬을 나타내며, 각 P1 및 P3는 구성요소 P2, 또는 대안적으로 (AA), (AA)x, 또는 [(AA)x]z와 함께 응축에 이황화 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나의 -SH-모이어티를 나타내며, 만약 이러한 구성요소가 P1 및 P2 또는 P3 및 P2 사이에 및/또는 추가적 구성요소 (예를 들어 (AA), (AA)x, [(AA)x]z 또는 L)와 함께 링커로서 사용된다면, 선형 또는 분지된 친수성 폴리머 사슬은 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리-N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드, 폴리-2-(메타크릴로일옥시)에틸 포스포릴콜린, 폴리(하이드록시알킬 L-아스파라긴), 폴리(2-(메타크릴로일옥시)에틸 포스포릴콜린), 하이드록시에틸스타치 또는 폴리(하이드록시알킬 L-글루타민)로부터 선택되며, 상기 친수성 폴리머 체인은 약 1 kDa 내지 약 100 kDa, 바람직하게 약 2 kDa 내지 약 25 kDa; 또는 더욱 바람직하게 약 2 kDa 내지 약 10 kDa, 예를 들어 약 5 kDa 내지 약 25 kDa 또는 5 kDa 내지 약 10 kDa의 분자량을 나타내며;
P2는 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질, 예를 들어 이황하 가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체에 대해 상기 정의된 것과 같으며, 및 바람직하게 약 3 내지 약 100개 아미노산의 길이를 가지며, 더욱 바람직하게 약 3 내지 약 50개 아미노산의 길이를 가지며, 더욱 더 바람직하게 약 3 내지 약 25개 아미노산의 길이를 가지며, 예를 들어 약 3 내지 10, 5 내지 15, 10 내지 20 또는 15 내지 25개 아미노산의 길이, 더욱 바람직하게 약 5 내지 약 20개 및 더욱 더 바람직하게 약 10 내지 약 20개의 길이를 가지며; 또는
양이온성 또는 다가양이온성 폴리머이며, 예를 들어 이황화 가교결합된 양이온성 구성요소에 의해 형성된 폴리머 담체에 대해 상기 정의된 것과 같으며, 전형적으로 약 0.5 kDa 내지 약 30 kDa의 분자량을 가지며, 약 1 kDa 내지 약 20 kDa의 분자량을 포함, 더욱 더 바람직하게 약 1.5 kDa 내지 약 10 kDa, 또는 약 0.5 kDa 내지 약 100 kDa의 분자량을 가지며, 약 10 kDa 내지 약 50 kDa, 더욱 더 바람직하게 약 10 kDa 내지 약 30 kDa의 분자량을 포함하며;
각 P2는 추가적 구성요소 P2 또는 구성요소(들) P1 및/또는 P3와 함께 또는 대안적으로 추가적 구성요소 (예를 들어 (AA), (AA)x, 또는 [(AA)x]z)와 함께 축합에 이황화 연결을 형성할 수 있는 적어도 두개의 -SH-모이어티를 나타내며;
-S-S-는 (가역적) 이황화 결합이며(가독성을 위해 대괄호는 생략), 상기 S는 바람직하게 (가역적) 이황화 결합을 형성한 황 또는 -SH 수송 모이어티를 나타낸다. (가역적) 이황화 결합은 바람직하게 구성요소 P1 및 P2, P2 및 P2, 또는 P2 및 P3의 -SH-모이어티, 또는 선택적으로 본 발명에 정의된 (예를 들어 L, (AA), (AA)x, [(AA)x]z, 등)과 같은 추가적 구성요소의 응축에 의해 형성되며; -SH-모이어티는 이들 구성요소의 구조의 일부일 수 있으며 또는 하기 정의된 변형에 의해 첨가되며;
L은 존재하거나 또는 존재하지 않는 선택적 리간드이며, RGD, 트랜스페린, 폴레이트(Folate), 신호 펩타이드 또는 신호 서열, 국재화 신호 또는 서열, 핵 국재화 신호 또는 서열 (NLS), 항체, 세포 투과 펩타이드 (예를 들어 TAT 또는 KALA), 수용체의 리간드 (예를 들어 사이토카인, 호르몬, 성장 인자 등), 작은 분자 (예를 들어 만노스 또는 갈락토스 또는 합성 리간드와 같은 탄수화물), 작은 분자 작용자, 수용체의 억제자 또는 길항자(예를 들어 RGD 펩티도미메틱 유사체), 또는 본 발명에 정의된 임의의 추가적 단백질 등으로부터 독립적으로 선택될 수 있으며;
n은 정수이며, 전형적으로 약 1 내지 50의 범위, 바람직하게 약 1, 2 또는 3 내지 30의 범위, 더욱 바람직하게 약 1, 2, 3, 4 또는 5 내지 25의 범위, 또는 약 1, 2, 3, 4 또는 5 내지 20의 범위, 또는 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 15의 범위, 또는 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 10의 범위, 예를 들어 약 4 내지 9, 4 내지 10, 3 내지 20, 4 내지 20, 5 내지 20, 또는 10 내지 20의 범위를 포함, 또는 약 3 내지 15, 4 내지 15, 5 내지 15, 또는 10 내지 15의 범위, 또는 약 6 내지 11 또는 7 내지 10의 범위로부터 선택된다. 가장 바람직하게, n은 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 내지 10의 범위, 더욱 바람직하게 약 1, 2, 3, 4 내지 9의 범위, 약 1, 2, 3, 또는 4 내지 8의 범위, 또는 약 1, 2, 또는 3 내지 7의 범위이다.
10. 제8항목 또는 제9항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 폴리머 담체는 적어도 하나의 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드 Cys-Arg12 또는 Cys-Arg12-Cys를 포함한다.
11. 제7항목 내지 제10항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질 대비 isRNA의 N/P 비율은 약 0.3 내지 4, 약 0.5 내지 2, 약 0.7 내지 2 및 약 0.7 내지 1.5의 범위를 포함하는 약 0.1 내지 10의 범위 내이다.
12. 상기 항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 isRNA는 하나 또는 그 이상의 지질과 함께 복합화되어, 이에 따라 리포좀, 지질 나노입자 및/또는 리포플렉스를 형성한다.
13. 상기 항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 치료는 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분의 투여를 포함한다.
14. 제13항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 바람직하게 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용되는 화합물이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
15. 제13항목 또는 제14항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 체크포인트 조절자, 또는 이의 절편 또는 변이체이다.
16. 제15항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 체크포인트 조절자는 PD-1 억제자(inhibitor), PD-L1 억제자, PD-L2 억제자 CTLA-4 억제자, LAG3 억제자, TIM3 억제자, TIGIT-억제자 OX40 자극자(stimulator), 4-1BB 자극자, CD40L 자극자, CD28 자극자 및 GITR 자극자, 또는 이들 체크포인트 조절자 중 어느 것의 절편 또는 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
17. 제16항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 체크포인트 조절자는 PD-1 억제자 또는 PD-L1 억제자이며, 상기 PD-1 억제자는 바람직하게 PD-1에 대한 길항 항체이며 상기 PD-L1 억제자는 바람직하게 PD-L1에 대한 길항 항체, 또는 상기 항체의 절편 또는 변이체이다.
18. 제16항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 체크포인트 조절자는 CTLA-4 억제자, 바람직하게 항-CTLA4 항체, 또는 이의 절편 또는 변이체이다.
19. 제13항목 또는 제14항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 인터루킨, 바람직하게 IL-12, 또는 이의 절편 또는 변이체이다.
20. 제1항목 내지 제19항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함한다.
21. 제20항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다
- IL-12,
- CD40L,
- 디코이 PD-1 수용체, 및
- 항-CTLA4 항체,
또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
22. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체, 또는 IL-12 유사체, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
23. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 CD40L를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
24. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
25. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
26. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 CD40L를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
27. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 CD40L를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
28. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
28. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 적어도 하나의 종양 항원을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
29. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 CD40L를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
30. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
31. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
32. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며,
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 및
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
33. 제20항목 또는 제21항목에 따른 용도의 isRNA, 상기
적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며,
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며,
동일한 또는 다른 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 및
선택적으로, 동일한 또는 다른 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
34. 제1항목 내지 제33항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 개체는 PD-1 또는 PD-L1 길항제(antagonist)로 치료를 받지 않거나 또는 받은적이 없으며, 상기 용도는 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질의 투여, 또는 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산, 바람직하게 코딩 RNA, 더욱 바람직하게 mRNA의 투여를 포함한다.
35. 제1항목 내지 제34항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 개체는 PD-1 또는 PD-L1 길항제(antagonist)로 치료를 받거나 또는 받았으며, 상기 용도는 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질의 투여, 또는 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산, 바람직하게 코딩 RNA, 더욱 바람직하게 mRNA의 투여를 포함하지 않는다.
36. 제33항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 각 코딩 서열은 분리된 코딩 RNA, 바람직하게 분리된 mRNA에 위치한다.
37. 제33항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 코딩 서열의 적어도 두개는 동일한 코딩 RNA, 바람직하게 바이(bi-) 또는 멀티시스트로닉 RNA인 것에 위치한다.
38. 제20항목 내지 제37항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 종양 내로 투여된다.
39. 제20항목 내지 제38항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 피부 내로, 근육 내로 또는 피하로 투여된다.
40. 제36항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 분리된 코딩 RNA는 함께 제형화되고 종양 내로 투여된다.
41. 제20항목 내지 제40항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 isRNA는 적어도 하나의 코딩 RNA와 함께 제형화된다.
42. 제37항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 공동-제형(co-formulation)은 종양 내로 투여된다.
43. 제20항목 내지 제42항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12, 바람직하게 IL-12A 또는 IL-12B 중 적어도 하나를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이들 단백질의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
44. 제43항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 3 내지 8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
45. 제43항목 또는 제44항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 서열번호: 440 내지 445로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
46. 제43항목 내지 제45항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 IL-12 및 IL-12B 또는 이들 단백질 각각의 절편 또는 변이체를 포함한다.
47. 제46항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 10에 따른 아미노산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
48. 제43항목 내지 제47항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 서열번호: 447에 따른 핵산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
49. 제20항목 내지 제48항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 바람직하게 서열번호: 11에 따른 아미노산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
50. 제49항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 서열번호: 448에 따른 핵산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
51. 제20항목 내지 제50항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체, 바람직하게 PD-1 수용체의 세포외 부분 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
52. 제51항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 디코이 PD-1 수용체는 용해성 PD-1 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질이다.
53. 제51항목 또는 제52항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 2 또는 1042에따른 아미노산 서열, 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
54. 제51항목 내지 제53항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 서열번호: 439에 따른 핵산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함한다.
55. 제20항목 내지 제54항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
56. 제55항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 645 및/또는 677에 따른 아미노산 서열, 또는 이들 아미노산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
57. 제55항목 또는 제56항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 서열번호: 646 및/또는 678에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
58. 제20항목 내지 제57항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 적어도 하나의 종양 항원을 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
59. 제58항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 종양 항원은 바람직하게 1A01_HLA-A/m; 1A02; 5T4; ACRBP; AFP; AKAP4; 알파-액티닌-_4/m; 알파-메틸아실-코엔자임_A_라세마제; ANDR; ART-4; ARTC1/m; AURKB; B2MG; B3GN5; B4GN1; B7H4; BAGE-1; BASI; BCL-2; bcr/abl; 베타-카테닌/m; BING-4; BIRC7; BRCA1/m; BY55; 칼레티쿨린(calreticulin); CAMEL; CASP-8/m; CASPA; 카뎁신(cathepsin)_B; 카뎁신_L; CD1A; CD1B; CD1C; CD1D; CD1E; CD20; CD22; CD276; CD33; CD3E; CD3Z; CD44_동형체(Isoform)_1; CD44_동형체_6; CD4; CD52; CD55; CD56; CD80; CD86; CD8A; CDC27/m; CDE30; CDK4/m; CDKN2A/m; CEA; CEAM6; CH3L2; CLCA2; CML28; CML66; COA-1/m; 코액토신-유사_단백질(coactosin-like_protein); 콜라겐_XXIII; COX-2; CP1B1; CSAG2; CT45A1; CT55; CT-_9/BRD6; CTAG2_동형체_LAGE-1A; CTAG2_동형체_LAGE-1B; CTCFL; Cten; 사이클린_B1; 사이클린_D1; cyp-B; DAM-10; DEP1A; E7; EF1A2; EFTUD2/m; EGFR; EGLN3; ELF2/m; EMMPRIN; EpCam; EphA2; EphA3; ErbB3; ERBB4; ERG; ETV6; EWS; EZH2; FABP7; FCGR3A_버전_1; FCGR3A_버전_2; FGF5; FGFR2; 피브로넥틴; FOS; FOXP3; FUT1; G250; GAGE-1; GAGE-2; GAGE-3; GAGE-4; GAGE-5; GAGE-6; GAGE7b; GAGE-8_(GAGE-2D); GASR; GnT-V; GPC3; GPNMB/m; GRM3; HAGE; 헵신(hepsin); Her2/neu; HLA-A2/m; 호메오박스(homeobox)_NKX3.1; HOM-TES-85; HPG1; HS71A; HS71B; HST-2; hTERT; iCE; IF2B3; IL10; IL-13Ra2; IL2-RA; IL2-RB; IL2-RG; IL-5; IMP3; ITA5; ITB1; ITB6; 칼리크레인(kallikrein)-2; 칼리크레인-3; 칼리크레인-4; KI20A; KIAA0205; KIF2C; KK-LC-1; LDLR; LGMN; LIRB2; LY6K; MAGA5; MAGA8; MAGAB; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A1; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-B10; MAGE-B16; MAGE-B17; MAGE-_B1; MAGE-B2; MAGE-B3; MAGE-B4; MAGE-B5; MAGE-B6; MAGE-C1; MAGE-C2; MAGE-C3; MAGE-D1; MAGE-D2; MAGE-D4; MAGE-_E1; MAGE-E1_(MAGE1); MAGE-E2; MAGE-F1; MAGE-H1; MAGEL2; 맘마글로빈(mammaglobin)_A; MART-1/멜란(melan)-A; MART-2; MC1_R; M-CSF; 메소텔린(mesothelin); MITF; MMP1_1; MMP7; MUC-1; MUM-1/m; MUM-2/m; MYCN; MYO1A; MYO1B; MYO1C; MYO1D; MYO1E; MYO1F; MYO1G; MYO1H; NA17; NA88-A; Neo-PAP; NFYC/m; NGEP; NPM; NRCAM; NSE; NUF2; NY-ESO-1; OA1; OGT; OS-9; 오스테오칼신(osteocalcin); 오스테오폰틴(osteopontin); p53; PAGE-4; PAI-1; PAI-2; PAP; PATE; PAX3; PAX5; PD1L1; PDCD1; PDEF; PECA1; PGCB; PGFRB; Pim-1_-키나제; Pin-1; PLAC1; PMEL; PML; POTEF; POTE; PRAME; PRDX5/m; PRM2;프로스테인(prostein); 프로테이나제-3; PSA; PSB9; PSCA; PSGR; PSM; PTPRC; RAB8A; RAGE-1; RARA; RASH; RASK; RASN; RGS5; RHAMM/CD168; RHOC; RSSA; RU1; RU2; RUNX1; S-100; SAGE; SART-_1; SART-2; SART-3; SEPR; SERPINB5; SIA7F; SIA8A; SIAT9; SIRT2/m; SOX10; SP17; SPNXA; SPXN3; SSX-1; SSX-2; SSX3; SSX-4; ST1A1; STAG2; STAMP-1; STEAP-1; 서바이빈(Survivin)-2B; 서바이빈; SYCP1; SYT-SSX-1; SYT-SSX-2; TARP; TCRg; TF2AA; TGFB1; TGFR2; TGM-4; TIE2; TKTL1; TPI/m; TRGV11; TRGV9; TRPC1; TRP-p8; TSG10; TSPY1; TVC_(TRGV3); TX101; 티로시나제; TYRP1; TYRP2; UPA; VEGFR1; WT1; 및 XAGE1로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
60. 제58항 또는 제59항에 따른 용도의 isRNA, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 PCT/EP2017/059525의 서열번호: 1-504; 4558 - 4560으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
61. 제58항 내지 제60항 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA의 적어도 하나의 코딩 서열은 PCT/EP2017/059525의 서열번호: 505 - 4033; 4561 - 4591로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
62. 제58항목 내지 제61항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 종양 내로 투여되지 않는다.
63. 제58항목 내지 제62항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 피부 내로, 근육 내로 또는 피하로 투여된다.
64. 제20항 내지 제63항 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 상응하는 야생형 RNA의 코딩 서열의 핵산 서열에 비해 변형된 핵산 서열을 포함하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 상기 코딩 서열에 의해 부호화된 아미노산 서열은 상응하는 야생형 RNA의 코딩 서열에 의해 부호화된 아미노산 서열에 비해 바람직하게 변형되지 않는다.
65. 제64항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 하기를 포함한다
a) 서열번호: 25 - 30; 36 - 41; 47 - 52; 58 - 63; 69 - 74; 80 - 85; 91 - 96; 102 - 107; 113 - 118; 124 - 129; 135 - 140; 601 - 606; 612 - 617; 623 - 628; 716 - 725; 727; 1018 - 1021 및 1059 - 1062로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 32; 43; 54; 65; 76; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632 - 644; 726 및 1058로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
b) 서열번호: 33; 44; 55; 66; 77; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728 - 738 및 1025 - 1028로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
c) 서열번호: 646 - 660; 662 - 676; 678 - 692; 694 - 705; 707 - 715 및 1029 - 1041로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 23; 34; 45; 56; 67; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621 및 1022 - 1024로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 24; 35; 46; 57; 68; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 및 1043 - 1054로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,.
66. 제20항목 내지 제65항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 상응하는 야생형 RNA의 코딩 서열의 G/C 함량에 비해 변형된, 바람직하게 증가된 G/C 함량을 갖는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 상기 코딩 서열에 의해 부호화된 아미노산 서열은 상응하는 야생형 RNA의 코딩 서열에 의해 부호화된 아미노산 서열에 비해 바람직하게 변화되지 않는다.
67. 제66항목에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 하기를 포함한다
a) 서열번호: 25 - 30; 80 - 85; 91 - 96; 102 - 107; 113 - 118; 601 - 606; 124 - 129; 135 - 140; 612 - 617; 623 - 628; 716 - 725; 727 및 1018 - 1021 및 1059 - 1062로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 32; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632; 636 - 644 및 726 및 1058로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
b) 서열번호: 33; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728 - 738 및 1025 - 1028로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
c) 서열번호: 646; 650 - 658; 662; 666 - 674;678; 682 - 690; 694; 698 - 705; 707; 710; 713 및 1029 - 1041로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 23; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621 및 1022 - 1024로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 24; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 및 1043 - 1054로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
68. 제20항목 내지 제67항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 5'-CAP 구조를 포함한다.
69. 제20항목 내지 제68항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 5'-UTR 요소 및/또는 3'-UTR 요소를 포함한다.
70. 제20항목 내지 제69항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 폴리(A) 및/또는 폴리(C) 서열을 포함한다.
71. 제20항목 내지 제70항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 히스톤 스템-루프 서열을 포함한다.
72. 제20항목 내지 제71항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
a) 서열번호: 146 - 151; 451 - 456; 157 - 162; 168 - 173; 179 - 184; 190 - 195; 201 - 206; 212 - 217; 223 - 228; 234 - 239; 245 - 250; 256 - 261 및 267 - 272로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 153; 458; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263, 274; 992 및 598로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
b) 서열번호: 154; 459; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264, 275 및 596로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
c) 서열번호: 594; 595; 860 - 925로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 144; 449; 155; 166; 177; 188; 199; 210; 221; 232; 243; 254 및 265로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 145; 450; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 및 597로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
73. 제20항목 내지 제72항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 치료는 적어도 3개의 코딩 RNA의 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함하며, 여기서
제1 코딩 RNA는 서열번호: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992; 458; 598; 32; 43; 54; 65; 76; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632 - 644; 726 및 1058로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제2 코딩 RNA는 서열번호: 33; 44; 55; 66; 77; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728 - 738; 1025 - 1028;154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275; 459 및 596로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
제3 코딩 RNA는 서열번호: 920-922; 923-925; 646 - 660; 662 - 676; 678 - 692; 694 - 705; 707 - 715 또는 1029 - 1041로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
선택적으로, 제4 코딩 RNA는 서열번호: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266; 450; 597; 24; 35; 46; 57; 68; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 및 1043 - 1054로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
74. 제20항목 내지 제73항목 중 어느 하나의 항에 따른 용도의 isRNA, 상기 치료는 적어도 4개의 코딩 RNA의 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함하며, 여기서
제1 코딩 RNA는 서열번호: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992; 458 및 598로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제2 코딩 RNA는 서열번호: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275; 459 및 596로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
제3 코딩 RNA는 서열번호: 594 및 860 - 874로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제4 코딩 RNA는 서열번호: 595 및 890 - 904로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
선택적으로, 제5 코딩 RNA는 서열번호: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266; 450 및 597로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
75. 제20항목 내지 제74항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
a) 서열번호: 278 - 283; 289 - 294; 300 - 305; 311 - 316; 322 - 327; 333 - 338; 344 - 349; 355 - 360; 366 - 371; 377 - 382; 388 - 393; 399 - 404 및 462 - 467로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
b) 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
c) 서열번호: 926 - 955로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 956 - 985로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체; 또는 서열번호: 986 - 991로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
d) 선택적으로, 서열번호: 276; 287; 298; 309; 320; 331; 342; 353; 364; 375; 386; 460 및 397로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 461; 387 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
76. 제 20항목 내지 제65항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 치료는 적어도 4개의 코딩 RNA의 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함하며, 여기서
제1 코딩 RNA는 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제2 코딩 RNA는 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
제3 코딩 RNA는 서열번호: 926 - 940으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및/또는
제4 코딩 RNA는 서열번호: 956 - 970으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며 및/또는
선택적으로, 제5 코딩 RNA는 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함한다.
77. 제20항목 내지 제76항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 isRNA는 하나 또는 그 이상의 양이온성 또는 다가양이온성 화합물과 복합화된 RNA로 투여되며, 및 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 mRNA는 자유(free) RNA로 투여되거나 또는 하나 또는 그 이상의 지질과 복합화된 RNA로 투여되어, 이에 따라 리포좀, 지질 나노입자 및/또는 리포플렉스를 형성한다.
78. 제1항목 내지 제77항목 중 어느 하나에 따른 용도의 isRNA, 상기 치료는 화학요법, 방사선 치료법 및/또는 수술을 포함한다.
79. 바람직하게 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료용, 면역자극성 RNA (isRNA) 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며, 상기 약학적 조성물은 종양 내로 투여된다,.
80. 제79항목에 따른 용도의 약학적 조성물, 상기 isRNA는 제1항목 내지 제12항목에 정의된 것과 같다.
81. 제79항목 또는 제80항목에 따른 용도의 약학적 조성물, 상기 치료는 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분, 바람직하게 제13항목 내지 제68항목 중 어느 하나에 정의된 것의 투여를 포함한다.
82. 면역자극성 RNA (isRNA), 바람직하게 제1항목 내지 제12항목에 정의된 isRNA, 또는 제79항목 내지 제81항목 중 어느 하나에 정의된 약학적 조성물, 및 선택적으로 투여 및 투여를 위한 투여량에 대한 정보가 있는 기술적 지시(technical instructions)를 포함하는 키트 또는 부품의 키트,
바람직하게 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 용도이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며,
상기 약학적 조성물은 종양 내로 투여된다.
83. 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료용 약제의 제조용, isRNA, 바람직하게 제1항목 내지 제12항목 중 어느 하나에 따라 정의된 isRNA, 제79항목 내지 제81항목 중 어느 하나에 정의된 약학적 조성물, 또는 제82항목에 정의된 키트 또는 부품의 키트의 용도, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며, 종양 내 투여, 종양 주변 투여 또는 국소 투여를 위한 것이며, 바람직하게 종양 내 투여를 위한 용도이다.
84. 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 방법, 상기 질환은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며, 상기 방법은 isRNA, 바람직하게 제1항목 내지 제12항목 중 어느 하나에 따라 정의된 isRNA의 유효량, 제79항목 내지 제81항목 중 어느 하나에 정의된 약학적 조성물, 또는 제82항목에 정의된 키트 또는 부품의 키트를 이를 필요로 하는 개체에 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함한다.
85. isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA의 조합, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12, CD40L, 디코이 PD-1 수용체, 항-CTLA4 항체, 및/또는 종양 항원을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질, 또는 이들 단백질 각각의 절편 또는 변이체를 부호화한다.
86. 제85항목에 따른 조합, 상기 isRNA는 제4항목 내지 제12항목 중 어느 하나에 정의된 isRNA이다.
87. 제85항목 또는 제86항목에 따른 조합, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 제13항목 내지 제78항목 중 어느 하나에 정의된 코딩 RNA이다.
88. 제85항목 내지 제87항목 중 어느 하나에 따른 조합, 상기 isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA는 함께 또는 분리하여 제형화된다.
89. 제85항목 내지 제88항목 중 어느 하나에 따른 조합, 상기 isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA는 부수적으로 투여된다.
90. 제85항목 내지 제89항목 중 어느 하나에 따른 조합, 상기 isRNA 및 적어도 하나의 코딩 RNA는 동일한 부위에 투여된다.
91. 종양 및 암 질병, 감염성 질병, 알러지 및 자가면역 질병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방용 제85항목 내지 제90항목 중 어느 하나에 따른 조합.
92. 제91항목에 따른 조합, 상기 조합은 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방용이다.
93. 제92항목에 따른 조합, 상기 조합은 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 조양 또는 암 질병의 치료 또는 예방용이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
94. 제93항목에 따른 조합, 상기 조합은 종양 내로 투여된다.
95. 제93항목 또는 제94항목에 따른 조합, 상기 치료 또는 예방은 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분의 투여를 포함한다.
96. 제95항목에 따른 조합, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 제14항목 내지 제18항목에 정의된 화합물이다.
97. 제96항목에 따른 조합, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 PD-1 억제자 또는 PD-L1 억제자, 바람직하게 PD-1 또는 PD-L1에 대한 길항 항체, 또는 이의 절편 또는 변이체이다.
98. 제96항목에 따른 조합, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 항-CTLA4 항체, 또는 이의 절편 또는 변이체이다.
99. IL-12, CD40L, 디코이 PD-1 수용체, 항-CTLA4 항체, 및/또는 종양 항원을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질, 또는 이들 단백질 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 단백질을 부호화하는 코딩 RNA.
100. 제99항목에 따른 코딩 RNA, 이는 제13항목 내지 제78항목 중 어느 하나에 정의된 코딩 RNA이다.
101. 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방용 제99항목 또는 제100항목에 따른 코딩 RNA, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
102. 제101항목에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
103. 제99항목 내지 제102항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 및
IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열.
104. 제99항목 내지 제103항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 및
디코이 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열.
105. 제99항목 내지 제104항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 및
디코이 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열.
106. 제99항목 내지 제105항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열 및
적어도 하나의 종양 항원 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열.
107. 제99항목 내지 제106항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 및
항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열.
108. 제99항목 내지 제107항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 및
항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열.
109. 제99항목 내지 제108항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
디코이 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 및
항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열.
110. 제99항목 내지 제109항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함한다
IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열,
CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열, 및
항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열.
111. 제99항목 내지 제110항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 치료 또는 예방은 제2 코딩 RNA, 및/또는 제3 코딩 RNA의 투여를 포함하며, 여기에
상기 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며,
상기 제2 코딩 RNA는 CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며,
상기 제3 코딩 RNA는 항-CTLA4 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
112. 제111항목에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 치료 또는 예방은 추가로 제4 코딩 RNA의 투여를 포함하며, 상기 제4 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함한다.
113. 제111항목 또는 제112항목에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 제2 RNA, 제3 RNA, 및/또는 제4 RNA는 제13항목 내지 제78항목 중 어느 하나에 정의된 코딩 RNA이다.
114. 제101 항목 내지 제113항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 치료 또는 예방은 isRNA의 투여를 포함한다.
115. 제114항목에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 isRNA는 제4항목 내지 제12항목 중 어느 하나에 정의된 isRNA이다.
116. 제101항목 내지 제115항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 종양 내로 투여된다.
117. 제101항목 내지 제116항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 치료 또는 예방은 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분, 바람직하게 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료에 통상적으로 사용되는 화합물의 투여를 포함하며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이다.
118. 제117항목에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 제14항목 내지 제33항목 중 어느 하나에 정의된 화합물이다.
119. 제117항목 또는 제118항목에 따른 용도의 코딩 RNA, 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 PD-1 억제자 또는 PD-L1 억제자, 바람직하게 PD-1 또는 PD-L1에 대한 길항 항체, 또는 이의 절편 또는 변이체이다.
120. 제117항목 내지 제119항목 중 어느 하나에 따른 용도의 코딩 RNA, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 항-CTLA4 항체, 또는 이의 절편 또는 변이체이다.
본 발명의 RNA, 특히 면역자극성 RNA (isRNA), 코딩 RNA 또는 이들의 조합은 질병, 특히 종양 및/또는 암 질병의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
하기에 도시된 실시예 및 도면은 단지 예시적인 것이며 본 발명을 추가적인 방식으로 설명할 것이다. 이들 도면 및 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
도 1: 패널 (A)는 RNAdjuvant, IL-12를 부호화하는 mRNA 및 mRNA-부호화된 용해성 PD-1으로 종양 내 치료 이후 CT26 종양을 갖는 Balb/C 마우스의 중간 종양 성장의 분석을 나타낸다. 대조군을 포함하는 이들 화합물의 각각의 조합은 도면에서 표시된 대로 테스트되었다. 상기 실험은 실시예 1에서 설명된 것처럼 수행되었다.
패널 (B)는 RNAdjuvant, IL-12를 부호화하는 mRNA 및 mRNA-부호화된 용해성 PD-1으로 종양 내 치료 이후 CT26 종양을 갖는 마우스의 생존 비율을 나타낸다. 대조군을 포함하는 이들 화합물의 각각의 조합은 도면에서 표시된 대로 테스트되었다. 상기 실험은 실시예 1에서 설명된 것처럼 수행되었다. 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선이 개시되었다.
도 2: RNAdjuvant로 종양 내 치료 및 항-PD-1 항체의 복강 내 치료 이후 CT26 종양을 갖는 Balb/C 마우스의 생존 비율을 나타낸다. 대조군을 포함하는 이들 화합물의 각각의 조합은 도면에서 표시된 대로 테스트되었다. 상기 실험은 실시예 2에서 설명된 것처럼 수행되었다. 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선이 개시되었다.
도 3: IL-12를 부호화하는 mRNA 단독으로 종양 내 치료에 비해 RNAdjuvant, IL-12를 부호화하는 mRNA 및 mRNA-부호화된 CD40L로 종양 내 치료 이후 CT26 종양을 갖는 Balb/C 마우스의 생존 비율을 나타낸다. 대조군을 포함하는 이들 화합물의 각각의 조합은 도면에서 표시된 대로 테스트되었다. 상기 실험은 실시예 3에서 설명된 것처럼 수행되었다. 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선이 개시되었다.
도 4: 제1 종양 접종(challenge) 이후 113일째에 공통(syngeneic) CT26 결장 암종을 갖는 Balb/C 마우스의 재-접종 이후 중간 종양 성장의 분석을 나타낸다. 마우스들은 RNAdjuvant 단독으로 또는 항-PD1 치료와 함께 조합하여 종양 내로 사전 처리되었다. 대조군을 포함하는 이들 화합물의 각각의 조합은 도면에서 표시된 대로 테스트되었다. 상기 실험은 실시예 4에서 설명된 것처럼 수행되었다.
도 5: 제1 종양 접종(challenge) 이후 113일째에 공통(syngeneic) CT26 결장 암종을 갖는 Balb/C 마우스의 재-접종 이후 중간 종양 성장의 분석을 나타낸다. 마우스들은 RNAdjuvant 단독으로 또는 CD40L을 부호화하는 mRNA 및 mRNA-부호화된 IL-12와 조합하여 종양 내로 사전 처리되었다. 대조군을 포함하는 이들 화합물의 각각의 조합은 도면에서 표시된 대로 테스트되었다. 상기 실험은 실시예 5에서 설명된 것처럼 수행되었다.
도 6: 면역자극 RNA (RNAdjuvant), 용해성 PD1 (solPD1)을 부호화하는 mRNA 및 체크포인트 억제자 항 CTLA4 항체와 조합된 CD40 리간드 (CD40L)로 종양 내 치료 이후 CT26 종양을 갖는 Balb/C 마우스의 중간 종양 성장의 분석을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 7에서 설명된 것처럼 수행되었다.
도 7: 면역자극 RNA (RNAdjuvant), 용해성 PD1 (solPD1)을 부호화하는 mRNA 및 항-CTLA4 체크포인트 항체와 조합된 CD40 리간드 (CD40L)로 하나의 병변의 종양 내 치료 이후 양쪽 측면(flanks)에 CT26 종양을 갖는 Balb/C 마우스의 비치료된 병변의 중간 종양 성장의 분석을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 8에서 설명된 것처럼 수행되었다.
도 8: 패널 (A)는 면역자극성 RNAdjuvant로 종양 내 치료 이후, 및 OVA (RNActive) 또는 항-PD1 체크포인트 억제자 (i.p.로 투여됨) 및 PpLuc RNActive와 조합하여 또는 비특이적 대조군으로서 버퍼로 i.d. 백신 접종된, E.G7-OVA 종양을 갖는 Balb/C 마우스의 중간 종양 성장의 분석을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 10에 개시된 바에 따라 수행되었다.
패널 (B)는 면역자극성 RNAdjuvant로 종양 내 치료 이후, 및 OVA (RNActive) 또는 항-PD1 체크포인트 억제자 (i.p.로 투여됨) 및 PpLuc RNActive와 조합하여 또는 비특이적 대조군으로서 버퍼로 i.d. 백신 접종된, E.G7-OVA 종양을 갖는 마우스의 생존 비율을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 10에 개시된 바에 따라 수행되었다. 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선이 개시되었다.
도 9: 패널 (A)는 면역자극성 RNAdjuvant 및 IL12를 부호화하는 mRNA로 종양 내 치료 이후, OVA (RNActive) 및 PpLuc RNActive와 함께 또는 비특이적 대조군으로서 버퍼로 i.d. 백신 접종된, E.G7-OVA 종양을 갖는 Balb/C 마우스의 중간 종양 성장의 분석을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 11에 개시된 바에 따라 수행되었다.
패널 (B)는 면역자극성 RNAdjuvant 및 IL12를 부호화하는 mRNA로 종양 내 치료 이후, OVA (RNActive) 및 PpLuc RNActive와 함께 또는 비특이적 대조군으로서 버퍼로 i.d. 백신 접종된, E.G7-OVA 종양을 갖는 마우스의 생존 비율을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 11에 개시된 바에 따라 수행되었다. 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선이 개시되었다.
도 10: 패널 (A)는 5시간 이후 RNA 형질전환된 A375 세포의 상청액 내 IL12의 번역된 mRNA 생산물을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 13에 개시된 바에 따라 수행되었다.
패널(B)는 24시간 이후 RNA 형질전환된 A375 세포의 상청액 내 IL12의 번역된 mRNA 생산물을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 13에 개시된 바에 따라 수행되었다.
도 11: 패널 (A)는 5시간 이후 RNA 형질전환된 A375 세포의 상청액 내 solPD1의 번역된 mRNA 생산물을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 13에 개시된 바에 따라 수행되었다.
패널(B)는 24시간 이후 RNA 형질전환된 A375 세포의 상청액 내 solPD1의 번역된 mRNA 생산물을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 13에 개시된 바에 따라 수행되었다.
도 12: 패널 (A)는 5시간 이후 RNA 형질전환된 A375 세포의 상청액 내 항-CTLA4 항체의 번역된 mRNA 생산물을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 13에 개시된 바에 따라 수행되었다.
패널(B)는 24시간 이후 RNA 형질전환된 A375 세포의 상청액 내 항-CTLA4 항체의 번역된 mRNA 생산물을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 13에 개시된 바에 따라 수행되었다.
도 13: FACS 분석에 의해 분석된 24시간 이후 형질전환된 A375 세포에 CD40LG의 막 결합 번역된 mRNA 생산물을 나타낸다. 상기 실험은 실시예 13에 개시된 바에 따라 수행되었다.
실시예
하기 나타낸 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명을 추가적인 방식으로 설명할 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
DNA, mRNA 구성 및 면역자극성 RNA (RNAdjuvant)의 제조
1. DNA 및 RNA 구성의 제조
표 3: RNA 구성
RNA 설명 서열번호:
R2025 R2391 비-코딩 면역자극성 RNA
(RNAdjuvant)		 433
R2763 mRNA 부호화 쥣과(murine) IL-12 (IL-12 (GC)) 430
R3971 mRNA 부호화 쥣과 용해성 PD-1
(용해성 PD-1 (GC))		 431
R3571 mRNA 부호화 쥣과 CD40L
(CD40L (GC))		 432
R5417 항-CTLA4 항체의 mRNA 부호화 중쇄 (HC)
(HC 항-CTLA4 Ab (GC))		 594
R5418 항-CTLA4 항체의 mRNA 부호화 경쇄 (LC)(HLC 항-CTLA4 Ab (GC)) 595
IL-12 (GC), 용해성 PD-1 (GC) (solPD1), CD40L (GC)의 구성 및 두개의 항-CTLA4 항체 사슬은 알부민-3'-UTR로부터 유도된 안정화 서열, 64개 아데노신의 스트레치 (폴리(A)-서열), 30개 시토신의 스트레치 (폴리(C)-서열), 및 히스톤 스템 루프로 제조되었다. 대부분의 DNA 서열은 양생형 코딩 서열에 비해 각각의 코딩 서열의 GC 함량을 증가시키는 실리코(silico) 알고리즘을 사용하여, 안정화를 위해 GC-최적화된 서열을 도입함으로써 야생형 부호화 DNA 서열을 변화시킴으로써 제조되었다. 인간 IL-12, 용해성 PD-1 수용체, CD40L 및 항-CTLA4 항체를 발현하는 mRNA는 상응하는 인간 코딩 서열을 사용하여 유사한 방법으로 제조되었다.
본 실시예에 대하여, 비-코딩 면역자극성 RNA (isRNA) R2025를 부호화하는 DNA 서열이 제조되고 인비트로 전사 반응에서 후속 RNA에 대해 사용되었다.
2. RNA 인비트로 전사
상기 섹션 1에 따라 제조된 각각의 DNA 플라스미드는 T7 폴리머라제를 사용하여 인비트로에서 전사되었다. IL-12, CD40L, 용해성 PD-1 및 항-CTLA4 항체를 부호화하는 구성의 RNA 인비트로 전사 반응은 CAP 유사체 (m7GpppG)의 존재 하에 수행되었다. isRNA R2025는 CAP 유사체 없이 제조되었다. 후속적으로, 상기 RNA는 PureMessenger® (CureVac, Tubingen, Germany; WO2008077592)를 사용하여 정제되었다.
3. 폴리머 담체 복합체의 제조 ("RNAdjuvant")
폴리머 담체의 양이온성 성분으로 하기 양이온성 펩타이드가 서열번호: 579 또는 서열번호: 580에 따라 사용되었다 (Cys-Arg12-Cys 또는 CR12C).
폴리머 담체 화물 복합체의 합성을 위해, 상기 섹션 1에 정의된 RNA 서열 R2025를 갖는 RNA 분자는 상기 정의된 CR12C 펩타이드 구성요소와 함꼐 혼합되었다. 상기 RNA의 특정한 양은 하기 개시된 질량비로 각각의 양이온성 구성요소와 함께 혼합되었고, 이에 따라 복합체를 형성하였다. 만약 폴리머화 양이온성 구성요소가 본 발명에 따라 사용된다면, 양이온성 구성요소의 폴리머화는 핵산 카고의 복합화와 동시에 발생한다. 나중에, 생산물 용액은 50 μl의 최종 부피의 물로 조정되며 30분 동안 실온에서 배양된다. 보다 구체적인 내용은 WO2012013326에 개시되었다.
펩타이드:RNA의 질량비는 1:3.7이었다. 폴리머 담체 화물 복합체는 담체로 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드 CR12C 및 핵산 카고로 면역자극성 R2025에 의해 형성되었다. 이러한 폴리머 담체 화물 복합체 R2025/CR12C (R2391)는 하기 실시예에서 어쥬번트로 사용되었다 ("RNAdjuvant"로 언급됨)
4. 투여를 위한 RNA의 제조
IL-12 mRNA (R1328), 용해성 PD-1 mRNA (R3971) 및 CD40L mRNA (R3571)는 링거 락테이트 (RiLa) 용액에 투여되었다. 네이키드(naked) mRNA 및 폴리머 담체 화물 복합체의 공동-제형 "RNAdjuvant" (R2391)는 또한 주사 직전 양쪽 구성요소의 혼합 이후 링거 락테이트 (RiLa) 내 투여되었다.
실시예 1: 면역자극성 RNA ("RNAdjuvant") 및 용해성 PD-1을 부호화하는 mRNA 및 IL-12를 부호화하는 mRNA로 종양 내 치료
Balb/c 마우스 (표 4 참조)는 실험 0일째에 오른쪽 측면에 마우스 당 1x106 CT26 세포 (결장 암종 세포주)로 (100 μl PBS의 부피로) 피하 (s.c.) 주사되었다. 종양 접종 이후 9일째에, 약 50 mm3의 평균 종양 부피를 갖는 그룹을 수득하기 위해 마우스들은 종양 크기에 따라 분류되었다. 9일째에 종양 내 (i.t.) 치료가 시작되었고 3주 동안 일주일에 두번씩 계속되었다. 마우스들은 RNAdjuvant (25 μg의 R2391), mRNA-부호화된 IL-12 (25 μg의 R2763)의 조합 및 mRNA-부호화된 용해성 PD-1 (R3971) (표 2에 따른 A 그룹) 또는 mRNA-부호화된 IL-12 (25 μg의 R2763) (표 2에 따른 B 그룹) 단독 또는 RNAdjuvant (25 μg의 R2391) 단독 (표 2에 따른 C 그룹)으로 주사되었다. 주사 절차에 따른 항-종양 효과에 대조군으로, 마우스들은 각각 버퍼로 주사되었다 (RiLa, 표 4에 따른 D 그룹).
종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 삼차원의 종양 크기를 측정함으로써 관찰되었다. 종양 부피는 하기 식에 따라 계산되었다:
Figure pct00008
실험 9, 11, 14, 17 및 21일째에 마우스들은 하기 표 4에 따른 RNA로 종양 내 (i.t.) 주사되었다. 종양 내 주사의 부피는 50 μl이었다.
표 4는 본 실시예에 사용된 치료를 요약한다. IL-12 및 용해성 PD-1을 부호화하는 mRNA 구성은 종양 내 (i.t.) 투여되었다. CT26 종양 접종된 마우스에서, 생존률 및 중간 종양 성장이 분석되었다.
표 4: 그룹, 치료 및 RNA 희석
그룹 마우스의 수 구성(Constructs) RNA의 양 (㎍) 백신 접종 스케줄
A 10 RNAdjuvant + IL-12 + 용해성 PD-1 각각 25 2x 주
B 10 IL-12 25 2x 주
C 10 RNAdjuvant 25 2x 주
D 10 RiLa - 2x 주
종양 접종 및 본 발명의 조성물의 투여:
마우스들은 표 4에 나타낸 지시된 계획에 따라 주사되었다. 중간 종양 성장은 상기 식에 따라 결정되었다. 상기 실험의 결과는 도 1에 나타내었으며, 도 1A는 종양 성장에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 나타내며 도 1B는 생존에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 나타낸다.
결과:
도 1A 내 결과는 RNAdjuvant와 조합하여 IL-12를 부호화하는 mRNA 및 용해성 PD-1을 부호화하는 mRNA를 포함하는 본 발명의 조성물은 (표 4에 따른 A 그룹) 다른 처리군 (표 4에 따른 B-D 그룹)에 비해 중간 종양 부피를 강하게 감소시키는 것을 나타낸다. 추가로, 도 1B 내 결과는 RNAdjuvant와 조합하여 IL-12를 부호화하는 mRNA 및 용해성 PD-1을 부호화하는 mRNA를 포함하는 본 발명의 조성물은 (표 4에 따른 A 그룹) 다른 처리군 (표 4에 따른 B-D 그룹)에 비해 종양 접종된 마우스의 생존을 강하게 증가시킴을 나타낸다.
실시예 2: 체크포인트 억제자 항 PD-1 항체와 조합하여 면역자극성 RNA ("RNAdjuvant")로 치료
표 5는 본 발명에 사용된 치료를 요약한다. RNAdjuvant (i.t. 투여됨)에 추가로, 체크포인트 억제자 항 PD-1 (BioXCell)은 CT26 종양 접종된 마우스에서 복강내 (i.p.) 투여되었으며, 생존률이 분석되었다.
표 5: 그룹, 치료 및 RNA 희석 / 항체 희석
그룹 마우스의 수 구성
(i.t. 치료)		 RNA의 양 (㎍) 항체
(i.p. 치료)		 백신 접종 스케줄
A 8 RiLa - - 2x 주
B 8 RNAdjuvant 25 대조군 Ab (100 ㎍) 2x 주
C 7 RNAdjuvant 25 항-PD-1 (200 ㎍) 2x 주
D 6 RiLa - 항-PD-1 (200 ㎍) 2x 주
종양 접종 및 본 발명의 조성물의 투여:
종양 접종은 상기 실험 (실시예 1 참조)에 따라 수행되었다. 마우스들은 표 5에 나타낸 지시된 계획에 따라 주사되었다. 상기 실험의 결과는 도 2에 나타내었다.
결과:
도 2는 항 PD-1 항체의 i.p. 투여와 조합하여 RNAdjuvant® (R2391)로 종양 내 (i.t.) 치료는 (표 5에 따른 "C" 그룹) 체크포인트 억제자 항 PD-1 항체만을 수용한 상대적인 대조군 (표 5에 따른 "D" 그룹)에 비해 생존에 증가 및 RNAdjuvant 및 대조군 항체 (항 햄스터 IgG, BioXCell)로 치료 (표 5에 따른 "B" 그룹)에 비해 생존률에 증가를 초래하였다.
실시예 3: 면역자극성 RNA ("RNAdjuvant") 및 CD40 리간드 ( CD40L )을 부호화하는 mRNA 및 IL-12를 부호화하는 mRNA로 종양 내 치료
표 6은 본 실시예에 사용된 치료를 요약한다. RNAdjuvant 및 IL-12 및 쥣과 CD40L을 부호화하는 mRNA 구성은 종양 내 (i.t.) 투여되었다. CT26 종양 접종된 마우스에서 생존률이 분석되었다.
표 6: 그룹, 치료 및 RNA 희석
그룹 마우스의 수 구성 (RNA의 양) 백신 접종 스케줄
A 10 RNAdjuvant (50 ㎍) + IL-12 (75 ㎍) + CD40L (75 ㎍) 2x 주
B 10 RNAdjuvant (100 ㎍) 2x 주
C 10 RiLa 2x 주
종양 접종 및 본 발명의 조성물의 투여:
종양 접종은 상기 실험 (실시예 1 참조)에 따라 수행되었다. 마우스들은 표 6에 나타낸 지시된 계획에 따라 주사되었다. 상기 실험의 결과는 도 3에 나타내었다.
결과:
도 3 내 결과는 RNAdjuvant와 조합된 IL-12를 부호화하는 mRNA 및 CD40L을 부호화하는 mRNA를 포함하는 본 발명의 조성물이 (표 6에 따른 A 그룹) 다른 치료 (표 6에 따른 B 내지 C 그룹)에 비해 종양 접종된 마우스의 중간 생존을 강하게 증가시킴을 나타낸다.
실시예 4: 면역자극성 RNA ("RNAdjuvant") 및 전신 항-PD-1 치료의 조합에 의한 전산 항-종양 기억 반응의 유도
표 7은 본 실시예에 사용된 치료를 요약한다. RNAdjuvant (i.t. 투여됨) 및 체크포인트 억제자 항 PD-1 (BioXCell)로 전신 치료는 제1 치료 이후 주요 CT-26 종양을 완전히 제거하는(eradicating) 마우스의 재-접종을 수행함으로써 평가되었으며, 생존률이 분석되었다.
표 7: 그룹, 치료 및 RNA 희석
그룹 마우스의 수 제1 종양 접종의 구성
(RNA/Ab의 양 + 치료의 경로)
A 7 RNAdjuvant (100　㎍, i.t.) + 항-PD-1 (200　㎍, i.p.)
B 3 RNAdjuvant (100 ㎍, i.t.)
C 7 RiLa
본 발명의 조성물의 투여 이후 종양 재-접종:
제1 종양 접종은 Balb/C 마우스에 오른쪽 측면에 CT-26 종양 세포의 s.c. 주사를 통해 수행되는 한편, 1x106개 공통 CT26 결장 암종 세포로 재-접종은 제1 종양 접종 113일 이후 왼쪽 측면에 수행되었다. 순수(naive) 동물의 접종이 대조군으로 제공되었다. 주요 종양의 종양 소거(eradication)는 종양 내 RNAdjuvant와 전신 항-PD-1의 조합 (9마리 중 7마리의 마우스)에 비해 종양 내 RNAdjuvant 단독의 동물 (10마리 중 3마리의 마우스)에서 보다 낮은 백분율로 나타났다. 본 실험의 결과는 도 4에 나타내었다.
결과:
도 4 내 결과는 제1 종양이 소거된 모든 마우스가 전신 기억 반응의 유도를 입증하는 제2 종양 접종에 대해 완전히 보호됨을 나타낸다. 전신 기억 반응은 또한 종양 내 RNAdjuvant 치료 단독으로 유도된다. 적응 면역 반응을 유도하는 백신이 투여되지 않았기 때문에 전신 기억 반응의 유발이 현저하다. 따라서 본 발명의 isRNA, 특히 전신 항-PD-1 치료와 함께 조합한 isRNA의 투여는 예상되기 어려운 전신 면역 반응을 충분히 유도한다.
실시예 5: CD40 리간드 ( CD40L )를 부호화하는 mRNA 및 IL-12를 부호화하는 mRNA와 종양 내 치료의 조합에 의한 전신 항-종양 기억 반응의 유도
표 8은 본 실시예에 사용된 치료를 요약한다. RNAdjuvant 및 IL-12 및 쥣과 CD40L을 부호화하는 mRNA 구성(i.t.로 투여됨)은 치료 이후 주요 CT-26 종양을 완전히 소거하는 마우스의 재-접종을 수행함으로써 평가되었고, 생존률이 분석되었다.
표 8: 그룹, 치료 및 RNA 희석
그룹 마우스의 수 제1 종양 접종의 구성
(RNA의 양)
A 5 RNAdjuvant (50 ㎍) + CD40L (75 ㎍) + IL-12 (75 ㎍)
B 3 RNAdjuvant (100 ㎍)
C 7 RiLa
본 발명의 조성물의 투여 이후 종양 재-접종:
제1 종양 접종은 Balb/C 마우스 내 오른쪽 측면에 CT-26 종양 세포의 s.c. 주사를 통해 수행되었다. RNAdjuvant 단독으로 또는 CD40 리간드 (CD40L)를 부호화하는 mRNA 및 IL-12를 부호화하는 mRNA와 조합하여 종양 내 치료 이후, 1x106개 공통 CT26 결장 암종 세포의 재-접종은 제1 종양 접종 113일 이후 왼쪽 측면에 수행되었다. 순수 동물의 접종은 대조군으로 제공되었다. 주요 종양의 종양 소거는 종양 내 RNAdjuvant와 함께 CD40 리간드 (CD40L)를 부호화하는 mRNA 및 IL-12를 부호화하는 mRNA의 조합(10마리 중 5마리 마우스)에 비해 종양 내 RNAdjuvant 단독의 동물(10마리 중 3마리 마우스)에서 보다 낮은 백분율로 나타났다. 본 실험의 결과는 도 5에 나타내었다.
결과:
도 5 내 결과는 제1 종양이 소거된 모든 마우스가 전신 기억 반응의 유도를 입증하는 제2 종양 접종에 대해 완전히 보호됨을 나타낸다. 전신 기억 반응은 또한 종양 내 RNAdjuvant 치료 단독으로 유도된다.
실시예 6: 발전된 피부 흑색종 ( cMEL ), 피부 편평세포 암종 ( cSCC ), 두경부 편평세포 암종 (hnSCC), 또는 선낭암종 (ACC)을 갖는 환자에서 RNAdjuvant (CV8102)의 종양 내 적용의 I/II 상 연구.
파트 1:
I 상, 오픈 라벨, 집단은 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (hnSCC), 또는 선낭암종 (ACC)을 갖는 환자에서, 전신 항-PD-1 치료와 함께 또는 없이, 종양 내 투여된 RNAdjuvant의 투여량 증가(escalation) 및 확장 연구에 기초한다.
RNAdjuvant의 종양 내 주사: CV8102는 임상적으로 결정된 직접 시각화(visualization) 또는 이미지화-가이던스 (초음파)를 사용하여 주사될 수 있는 피부, 피하, 또는 즉시 접근 가능한 림프절 병변으로 투여된다.
계획: 후속-라인(next-line) 치료법의 시작을 필요로 하는 질병의 진행 또는 허용 불가능한 독성이 발생하지 않는한, 환자들은 최대 8회의 종양 내 CV8102의 투여를 받는다:
첫 5회 투여는 매주 간격 (1, 8, 15, 22, 29일)으로 수행되었다. C 및 D 집단에서 항-PD-1 치료 환자에 대해, CV8102 치료는 항-PD-1 치료일에 시작되었고 29일 이후 항-PD-1 치료 스케줄이 따랐다.
CV8102의 후속 3회 투여는 2주 간격으로 수행되었다 (집단 A 및 B). 연구 집단 C 및 D에서 항-PD-1 치료 환자에 대해, 29일 후 CV8102의 투여 이후 항-PD-1 치료 스케줄이 따랐으며, 항-PD-1 투여일에 수행되었다; 즉 니볼루맙 (Nivolumab)에 환자는 CV8102를 매 두번째 주마다 받았다; 펨브롤리주맙에 환자는 CV8102를 매 세번째 주마다 받았다.
파트 A: 단일 제제 RNAdjuvant의 투여량 증가(escalation)
본 연구의 파트 A는 투여량 증가에 대한 과다 투여 대조군과 함께 2개의 파라미터 바예시안 로지스틱 회귀 모델(Bayesian logistic regression model)을 사용한다. 최대 허용 투여량 (MTD)의 확인 및 추천되는 투여량 (RD)이 결정될 때까지, 발전된 cMEL, cSCC, hnSCC, 또는 ACC를 갖는 적어도 1명 (시작 투여량 수준) 또는 2명의 환자 (임의의 다른 투여량 수준)의 집단은 종양 내로 투여된 RNAdjuvant의 증가 투여량으로 처리되었다. 최소 7명의 환자는 파트 A로 등록되어야 한다.
파트 A 내 시작 투여량은 25 μg의 RNAdjuvant이다. 추가적인 투여량 수준은 하기 표 9에 나열되었다.
표 9: RNAdjuvant의 투여량 수준
파트 A 및 C에서 평가된 투여량 수준
투여량 수준 RNAdjuvant 환자의 수 §
수준-1 25μg ≥1
수준 2* 50 μg ≥2
수준 3 100 μg ≥2
수준 4 150 μg ≥2
*시작 투여량 수준 파트 A; 파트 A 데이터의 리뷰에 기초한, 잠재적 시작 투여량 수준 파트 C
§최소 3명의 환자가 집단 마다 치료되었다
포함 기준:
집단 A:
승인된 표준 치료법에 실패하거나 또는 표준 치료법이 지시되지 않은, 발전된 (절제 불가능한 또는 전이성) cMEL 또는 cSCC로 조직학적으로 확인된 환자
치료 의도가 있는 외과적 절제술 또는 국소 방사선 치료법은 받아 들이지 않음
적어도 하나의 치료법 라인에서/이후 진행
또는
조직학적으로 확인된 재발성 또는 전이성 hnSCC
치료 의도가 있는 외과적 절제술 또는 국소 방사선 치료법은 받아 들이지 않음
방사선학적으로 기록된 진행 (적어도 하나의 치료법 라인에서/이후 새로운 또는 진행성 병변의 기록.
또는
조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 ACC
치료 의도가 있는 외과적 절제술 또는 국소 방사선 치료법은 받아 들이지 않음
방사선학적으로 기록된 진행; 적어도 하나의 치료법 라인에서/이후
파트 B: 확장 집단
파트 A의 완료 이후, 발전된 cSCC 또는 ACC를 갖는 환자들은, 이들 환자 집단에 종양 내 투여된 RNAdjuvant의 내성 및 안정성 프로파일에 추가적인 특징을 파악하고 및 항-종양 활성의 예비적 증거를 수집하기 위해, 이전에 정의된 추천된 투여량으로 분리된 확장 집단으로 등록되었다. 파트 B는 확장 집단 당 10명까지의 환자가 등록되어야 한다. 포함 기준:
집단 B:
확장 집단 B1 및 B2
표준 치료법에 실패하거나 또는 표준 치료법이 지시되지 않은, 조직학적으로 확인된 발전된 (절제 불가능한/전이성) cSCC (B1) 또는 ACC (B2)를 갖는 환자
치료 효과가 있는 국소 치료는 받아 들이지 않음
적어도 하나의 치료법 라인에서/이후 진행 (ACC에 대해 필요한 방사선학적 기록)
파트 C: 발전된 cMEL 또는 HNSCC를 갖는 환자에서 항-PD-1 치료법과 조합된 RNAdjuvant의 투여량 증가
파트 C는 항-PD-1 치료법을 현재 받고 있는 발전된 cMEL 또는 HNSCC를 갖는 환자를 등록하였다. 환자들은 RNAjuvant의 적용 전 항-PD-1 치료의 적어도 12주 이후 안정된 질병 또는 늦은 진행성 질병을 가져야 한다. 적어도 2명의 환자의 집단은 RNAdjuvant의 증가 투여량으로 연속적으로 치료되었다. 투여량 증가 및 MTD 및 RCD ("추천되는 조합 투여량")의 결정은 과투여량 대조군과 함께 5개 파라미터 베예시안 로지스틱 회귀 모델에 의해 가이드되었다.
RNAdjuvant의 적어도 3회 투여하자 kak자 파트 C 내 투여량 증가 시작은 파트 A에서 평가되었다. 파트 C 내 시작 투여량은 파트 C가 시작되는 시간에 파트 A로부터 용인될 수 있는 것으로 고려되는 가장 높은 투여량 수준보다 낮은 일 투여량 수준이다 (표 9 참조).
포함 기준:
C 및 D 집단:
C 및 D1 집단 내 조직학적으로 확인된 발전 (절제 불가능한 또는 전이성) cMEL
현재 생산물 특성의 요약 (Summary of Product Characteristics, SPC)에 따라 표준 항-PD-1 치료법을 받는 조사자 평가에 따른 적어도 12주의 항-PD-1 치료법 이후 안정한 또는 늦은 진행 질병
조사자 판단에 따라 계속된 항-PD-1 치료법에 의해 추정되는 임상적 이점에 의해 현재 항-PD-1 치료법을 계속하려는 의도
C 및 D2 집단 내 조직학적으로 확인된 재발성 또는 전이성 hnSCC
현재 SPC에 따른 표준 항-PD-1 치료법을 받음
하기에 정의된, 적어도 12주의 항-PD-1 치료법 이후 안정한 또는 늦은 진행 질병:
irRECIST에 따른 안정한 질병
조사자 판단에 따라 추정되는 임상적 이점 때문에 현재 항-PD-1 치료를 계속하려는 의도
파트 D: 발전된 cMEL 또는 HNSCC를 갖는 환자에서 항-PD-1 치료법과 조합된 RNAdjuvant의 확장 집단.
RCD ("추천된 조합 투여량")이 파트 C에서 성립될 때, 확장 파트 D는, 조합 치료법의 내성 및 안정성 프로파일을 추가로 특징을 파악하고 항-종양 활성을 평가하기 위해, PD-1 길항제로 치료에 발전된 cMEL 또는 HNSCC를 갖는 추가적인 환자(파트 C의 요구 조건에 적격성을 의미)를 등록한다. 파트 D는 약 21명의 환자를 등록해야 한다.
파트 2 (분리된 임상 실험으로 대안적으로 수행될 수 있음)
I 상, 오픈 라벨, 집단은 발전된 악성 흑색종, 피부의 편평세포 암종 (SCCs), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 또는 두경부의 편평세포 암종 (HNSCC) 환자에서 전신 항-PD-1 치료와 함께 또는 함께 하지 않는 종양 내 투여된 RNAdjuvant 및 RNArt의 투여량 증가 & 확장에 기초한다.
임상 I 임상 실험의 파트 2에서, 파트 1은 반복되었으나, RNArt 및 RNAdjuvant의 고정된 투여량 조합이 조사되었다. 투여량 증가 방법 및 임상적 지시를 포함하는 집단 정의는 파트 1과 유사하다. 구체적인 내용은 상기 섹션을 참고 요망.
그러나, 파트 2에 대하여, 파트 1으로부터 얻은 정보는 파트 1 및/또는 2의 연구 설계의 변화를 유도할 수 있는 것으로 고려되었다. RNArt는 IL-12, PD-1 디코이 수용체 및 CD-40L을 부호화하는 최적화된 RNA에 기초한 3개 화합물을 포함한다.
실시예 7: 체크포인트 억제자 항 CTLA-4 항체와 조합된 면역자극성 RNA ("RNAdjuvant") 및 CD40 리간드 ( CD40L )를 부호화하는 mRNA 및 용해성 PD1 (solPD1)을 부호화하는 mRNA로 종양 내 치료
표 10은 본 실시예에 사용된 치료를 요약한다. 체크포인트 억제자 항-CTLA4 항체 (BioXcell, 클론 9H10)와 조합된 RNAdjuvant 및 용해성 PD1 및 CD40L을 부호화하는 mRNA는 CT26 종양 접종된 마우스에 종양 내 (i.t.) 투여되었고, 중간 종양 성장이 분석되었다.
표 10: 그룹, 치료 및 RNA 희석 / 항체 희석
그룹 RNAdjuvant (i.t.)
(25㎍)		 RNArt (i.t.)
(25㎍)		 항-CTLA4 (i.t)
(50㎍)		 마우스의 수
A RNAdjuvant solPD1 + CD40L 항-CTLA4 10
B RNAdjuvant IL12 + solPD1+ CD40L 10
C 버퍼 9
종양 접종 및 본 발명의 조성물의 투여:
종양 접종은 상기 실험에 따라 수행되었다 (실시예 1 참조). 마우스들은 표 10에 나타난 지시된 계획에 따라 주사되었다. 본 실험의 결과는 도 6에 나타내었다.
결과:
도 6 내 결과는 체크포인트 억제자 항-CTLA4 항체와 조합된 RNAdjuvant 및 용해성 PD1 및 CD40L을 부호화하는 mRNA를 포함하는 본 발명의 조성물이 (표 10에 따른 A 그룹) 중간 종양 부피를 강하게 감소시킴을 나타낸다.
실시예 8: 체크포인트 억제자 항 CTLA-4 항체와 조합된 면역자극성 RNA ("RNAdjuvant") 및 CD40 리간드 ( CD40L )를 부호화하는 mRNA 및 용해성 PD1 (solPD1)을 부호화하는 mRNA로 종양 내 치료의 압스코팔 (Abscopal) 효과
종양 접종 및 본 발명의 조성물의 투여: Balb/c 마우스들은 실험 0일째에 오른쪽 측면에 마우스당 1x106개 CT26 세포(결장 암종 세포주) (100 μl PBS의 부피 내)로 피하(s.c.) 주사되었다. 실험 5일째에 마우스들은 본 발명의 조성물의 압스코팔 효과 (비처리된 종양의 효과)를 관찰하기 위해 왼쪽 측면에 1x106개 CT26 세포(100 μl PBS의 부피 내)로 피하 (s.c.) 주사되었다. 실시예 7의 표 10은 본 실시예에 사용된 치료를 요약한다. 항-CTLA4 체크포인트 억제자와 조합하여 RNAdjuvant 및 용해성 PD1 및 CD40L을 부호화하는 mRNA는 CT26 종양을 갖는 마우스 (오른쪽 측면)에 종양 내로 (i.t.) 투여되었으며, 비처리된 종양의 중간 종양 성장 (왼쪽 측면)이 분석되었다.
마우스들은 실시예 7의 표 10에 나타난 지시된 계획에 따라 주사되었다. 비처리된 종양 (왼쪽 측면)의 중간 종양 성장이 분석되었다. 본 실험의 결과는 도 7에 나타내었다.
결과:
RNAdjuvant, 용해성 PD1을 부호화하는 mRNA 및 CD40 리간드를 부호화하는 mRNA와 조합하여 항-CTLA4 항체로 하나의 병변의 종양 내 치료는 전신 효과를 유도하며 비처리된 종양의 종양 성장을 억제하였다.
실시예 9: 항-PD1 항체 (i.p. 투여됨)와 조합된 면역자극성 RNA ("RNAdjuvant") 및 CD40 리간드 ( CD40L )를 부호화하는 mRNA, IL12를 부호화하는 mRNA, 및 용해성 PD1 (solPD1)을 부호화하는 mRNA 및 항- CTLA4 항체로 종양 내 치료
종양 접종 및 본 발명의 조성물의 투여:
종양 접종은 이전 실험에 따라 수행되었다 (실시예 1 참조). 마우스들은 표 11에 나타난 지시된 계획에 따라 주사되었다.
표 11은 본 실시예에 사용된 치료를 요약한다. RNAdjuvant 및 CD40L을 부호화하는 mRNA, 용해성 PD1을 부호화하는 mRNA, IL12를 부호화하는 mRNA, CD40L을 부호화하는 mRNA 및 체크포인트 억제자 항-CTLA4 항체를 부호화하는 mRNA는 CT26 종양 접종된 마우스 내 체크포인트 억제자 항 PD1 항체와 함께 조합하여 종양 내 (i.t.) 투여되며, 중간 종양 성장 및 생존률이 분석되었다.
표 11: 그룹, 치료 및 RNA 희석 / 항체 희석
그룹 RNAdjuvant (i.t.) RNArt (i.t.) 항-CTLA4 (i.t.) 항-PD1 (i.p.) 마우스의 수
1 RNAdjuvant IL12 + CD40L 항-CTLA4 항-PD1 10
3 RNAdjuvant IL12 + CD40L + solPD1 항-CTLA4 10
2 RNAdjuvant IL12 + CD40L 항-CTLA4 10
4 RNAdjuvant IL12 + CD40L 항-PD1 10
5 RNAdjuvant IL12 + CD40L + solPD1 10
6 RNAdjuvant IL12 + CD40L 10
7 항-CTLA4 항-PD1 10
8 항-CTLA4 10
9 항-PD1 10
10 Puffer 8
실시예 10: 항-PD1 항체와 조합하여 (i.p. 투여됨) 피부내 (i.d.) 투여된 면역자극성 RNA (RNAdjuvant) 및 항원 (RNActive)을 부호화하는 mRNA로 종양 내 치료
C57BL/6 마우스들은 오른쪽 측면에 3x105개 E.G7-OVA 종양 세포로 s.c. 접종되었다. 치료는 30mm3의 평균 종양 크기로 시작하였다. 마우스들은 면역자극성 RNAdjuvant로 처리되고 항 PD1 항체 (i.p. 투여됨)와 조합하여 OVA RNActive (오발부민을 부호화하는 mRNA)로 i.d. 백신 접종되었다. 포티너스 피랄리스 루시퍼라제 (Photinus pyralis Luciferase, PpLuc)를 부호화하는 mRNA 또는 버퍼는 비특이적 대조군으로 사용되었다. 실험 7, 11, 14, 17 및 20일째에 마우스들은 하기 표 12에 따라 치료되었다. 중간 종양 성장 및 생존률이 분석되었다.
표 12: 그룹, 치료 및 RNA 희석 / 항체 희석
그룹 마우스의 수 항-PD1 (i.p.)
(200㎍)		 RNAdjuvant (i.t.)
(25㎍)		 RNActive (i.d.)
(32㎍)
A 10 항-PD1 RNAdjuvant OVA
B 10 항-PD1 RNAdjuvant
C 10 OVA
D 10 PpLuc PpLuc
E 10 버퍼 버퍼
종양 접종 및 본 발명의 조성물의 투여:
마우스들은 표 12에 나타난 지시된 계획에 따라 주사되었다. 실험 결과는 도 8에 나타내었다.
결과:
도 8의 결과는 종양 항원 오발부민(OVA)을 부호화하는 mRNA와 조합하여 및 항 PD1 항체와 조합하여 i.t. 투여된 면역자극성 RNA (RNAdjuvant)는 다른 치료 (표 12에 따른 B-E 그룹)에 비해 종양 성장을 강하게 감소시킴을 나타낸다. 현저하게, 도 8의 결과는 체크포인트 억제자 PD1 항체 및 mRNA 백신접종 (OVA, i.d. 투여)와 조합된 면역자극성 RNAdjuvant가 완전한 종양 관해(remission)를 유도하며 다른 치료 (표 13에 따른 B-E 그룹)에 비해 종양 접종된 마우스의 생존을 현저하게 증가시킴을 나타낸다.
실시예 11: i.d. 투여된 항원을 부호화하는 mRNA (RNActive)와 조합된 i.t. 투여된 면역자극성 RNA (RNAdjuvant) 및 IL12를 부호화하는 mRNA로 종양 내 치료
C57BL/6 마우스들은 오른쪽 측면에 3x105개 E.G7-OVA 종양 세포로 s.c. 접종되었다. 치료는 30mm3의 평균 종양 크기로 시작하였다. 마우스들은 면역자극성 RNAdjuvant로 i.t. 처리되고 IL12를 부호화하는 mRNA (i.t. 투여됨)와 조합하여 종양 항원 오발부민을 부호화하는 mRNA (OVA RNActive)로 i.d. 백신 접종되었다. 포티너스 피랄리스 루시퍼라제를 부호화하는 mRNA (PpLuc RNActive) 또는 버퍼는 비특이적 대조군으로 사용되었다. 실험 7, 11, 14, 17 및 20일째에 마우스들은 하기 표 13에 따라 치료되었다. 중간 종양 성장 및 생존률이 분석되었다.
표 13: 그룹, 치료 및 RNA 희석
그룹 마우스의 수 RNAdjuvant (i.t.)
25㎍		 RNArt (i.t.)
25㎍		 RNActive (i.d.)
32㎍
A 10 RNAdjuvant IL12 OVA
B 10 RNAdjuvant IL12
C 10 OVA
D 10 PpLuc PpLuc
E 10 버퍼 버퍼
종양 접종 및 본 발명의 조성물의 투여:
마우스들은 표 13에 나타난 지시된 계획에 따라 주사되었다. 실험 결과는 도 9에 나타내었다.
결과:
도 9의 결과는 OVA RNActive로 피내 백신 접종과 조합하여 면역자극성 RNA (RNAdjuvant) 및 IL12를 부호화하는 mRNA로 종양 내 치료는 다른 치료 (표 13에 따른 B-E 그룹)에 비해 중간 종양 성장을 강하게 감소시킴을 나타낸다. 추가로, 도 9 내 결과는 mRNA 백신 접종 (OVA RNActive)와 조합된 면역자극성 RNA (RNAdjuvant) 및 IL12를 부호화하는 mRNA를 포함하는 본 발명의 조성물이 다른 치료 (표 13에 따른 B-E 그룹)에 비해 종양 접종된 마우스의 생존을 강하게 증가시킴을 나타낸다.
실시예 12: 발전된 피부 흑색종 ( cMEL ), 피부 편평세포 암종 ( cSCC ), 두경부 편평세포 암종 (hnSCC), 선낭암종 (ACC), 외음부 편평세포 암종 (VSCC), 또는 피부 T-세포 림프종, 균상식육종 서브타입 (CTCL-MF)를 갖는 환자에서 RNAdjuvant (CV8102)의 종양 내 적용의 임상 I/II 연구
파트 1:
I 상, 오픈 라벨, 집단은 발전된 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (hnSCC), 선낭암종 (ACC), 외음부 편평세포 암종 (VSCC), 또는 피부 T-세포 림프종, 균상식육종 서브타입 (CTCL-MF)을 갖는 환자에서 전신 항-PD-1 치료와 함께 또는 함께 하지 않는 종양 내 투여된 RNAdjuvant의 투여량 증가 & 확장에 기초한다.
RNAdjuvant의 종양 내 주사: CV8102는 피부, 피하, 또는 임상적으로 결정된 직접 비주얼화 또는 이미지화-가이던스 (초음파)를 사용하여 주사될 수 있는 쉽게 접근 가능한 림프절 병변으로 투여된다.
계획: 다음-라인 치료법의 시작을 필요로 하는 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 발생하지 않는 환자들은 최대 8번의 CV8102의 종양 내 투여를 받았다:
첫번째 5번 투여는 주 간격으로 수행되었다 (1, 8, 15, 22, 29일). C 및 D 집단 내 항-PD-1 치료에 환자에 대해, CV8102 치료는 항-PD-1 치료일에 시작되고 이후 29일 이후 항-PD-1 치료가 뒤따랐다.
CV8102의 후속 3회 투여는 2주 간격으로 수행되었다 (A 및 B 집단). C 및 D 집단에서 연구 중 항-PD-1 치료 환자에 대해, 29일 이후 CV8102의 투여 이후 항-PD-1 치료가 따랐으며 항-PD-1 투여일에 수행되었다; 즉 니볼루맙 (Nivolumab)에 환자들은 매 두번째 주마다 CV8102를 받았으며; 펨브롤리주맙에 환자들은 매 세번째 주마다 CV8102를 받았다.
파트 A: 단일 제제 RNAdjuvant의 투여량 증가
본 연구의 파트 A는 투여량 증가에 대한 과다 투여량 대조군과 함께 2개의 파라미터 베예시안 로지스틱 회귀 모델을 사용한다. cMEL, cSCC, hnSCC, 또는 ACC를 갖는 적어도 1명 (시작 투여량 수준) 또는 2명의 환자 (임의의 다른 투여량 수준)의 집단은 최대 허용 투여량 (MTD)의 확인 및 추천 투여량 (RD)의 결정까지 종양 내 투여된 RNAdjuvant의 증가 투여량으로 치료되었다. 최소 7명의 환자가 파트 A에 등록되어야 한다.
파트 A 내 시작 투여량은 25 μg의 RNAdjuvant이다. 추가적인 투여량 수준은 하기 표 14에 나열되었다.
표 14: RNAdjuvant의 투여량 수준
파트 A 및 C에서 평가된 투여량 수준
투여량 수준 RNAdjuvant 환자의 수 §
수준-1 25μg ≥1
수준 2 50 μg ≥2
수준 3 100 μg ≥2
수준 4 150 μg ≥2
§집단 당 최소 2명의 환자가 치료됨
포함 기준:
집단 A:
승인된 표준 치료법에 실패하거나 또는 표준 치료법이 지시되지 않은, 발전된 (절제 불가능한 또는 전이성) cMEL 또는 cSCC로 조직학적으로 확인된 환자
치료 의도가 있는 외과적 절제 또는 국소 방사선 치료법은 받아들이지 않음
적어도 하나의 치료법 라인에서/이후 진행
또는
조직학적으로 확인된 재발성 또는 전이성 hnSCC
치료 의도가 있는 외과적 절제 또는 국소 방사선 치료법은 받아들이지 않음
방사선학적으로 기록된 진행 (적어도 하나의 치료법 라인에서/이후 새로운 또는 진행성 병변의 기록.
또는
조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 ACC
치료 의도가 있는 외과적 절제 또는 국소 방사선 치료법은 받아들이지 않음
방사선학적으로 기록된 진행; 적어도 하나의 치료법 라인에서/이후
또는
조직학적으로 확인된 재발성 또는 전이성 VSCC
치료 의도가 있는 수술, 방사선- 또는 방사선 화학요법은 받아들이지 않음
표준 전신 치료법에 대한 후보자가 아님
또는
재발된 또는 불응성 CTCL, 균상식육종 (MF) 서브타입
표준 스테이징(staging) 분류 시스템에 기초한 진단
CD30+ 라지 세포 전환이 없는 MF 및 내장(visceral) 포함의 증거가 없음
적어도 하나의 사전 치료 이후 재발된, 불응성 또는 진행됨
파트 B: 확장 집단
파트 A의 완료 이후, 발전된 cSCC, ACC, VSCC, 또는 CTCL-MF를 갖는 환자들은, 이들 환자 집단 내에 종양 내 투여된 RNAdjuvant의 내성 및 안전성 프로파일에 대한 특징을 추가로 분석하기 위해 및 항-종양 활성의 예비 증거를 수집하기 위해, 사전에 정의된 추천된 투여량으로 분리된 확장 집단에 등록되었다. 파트 B는 확장 집단 당 10명까지의 환자를 등록해야 한다. 포함 기준:
집단 B:
확장 집단 B1, B2
표준 치료법에 실패한 또는 표준 치료법이 지시되지 않은, 조직학적으로 확인된 발전된 (절제 불가능한/전이성) cSCC (B1) 또는 ACC (B2)를 갖는 환자
치료 국소 치료는 받아들이지 않음
적어도 하나의 치료법 라인에서/이후 진행 (ACC에 필요한 방사선학적 기록)
확장 집단 B3
조직학적으로 확인된 재발성 또는 전이성 VSCC
치료 의도를 갖는 수술, 방사선- 또는 방사선 화학요법은 받아들이지 않음
표준 전신 치료법에 대한 후보가 아님
확장 집단 B4
재발된 또는 불응성 CTCL, 균상식육종 (MF) 서브타입
표준 스테이징 분류 시스템에 기초한 진단
CD30+ 라지 세포 변환이 없는 MF 및 내장(visceral) 포함의 증거가 없음
적어도 하나의 사전 치료 이후 재발된, 불응성 또는 진행됨
파트 C: 발전된 cMEL 또는 HNSCC를 갖는 환자에서 항-PD-1 치료법과 조합한 RNAdjuvant의 투여량 증가
파트 C는 항-PD-1 치료법을 현재 받고 있는 발전된 cMEL 또는 HNSCC를 갖는 환자를 등록한다. 환자들은 RNAjuvant의 적용 전 적어도 12주의 항-PD-1 치료법 이후 안정한 질병 또는 늦은 진행 질병을 가져야 한다. 적어도 2명의 환자 집단은 RNAdjuvant의 증가 투여량으로 연속적으로 처리되었다. 투여량 증가 및 MTD 및 RCD ("추천된 조합 투여량")의 결정은 과다 투여량 대조군과 함께 5개 파라미터 배예시안 로지스틱 회귀 모델에 의해 가이드된다.
적어도 3회 투여량의 RNAdjuvant가 파트 A에서 평가되지마자 파트 C에서 투여량 증가가 시작되었다. 파트 C에서 시작 투여량은 25μg이다 (표 14 참조).
포함 기준:
집단 C 및 D:
집단 C 및 D1 내 조직학적으로 확인된 발전된 (절제 불가능한 또는 전이성) cMEL
생산물 특성의 요약 (SPC)에 따른 표준 항-PD-1 치료법을 현재 받고 있음
조사자 측정에 따른 적어도 12주의 항-PD-1 치료법 이후 안정한 또는 늦은 진행 질병
조사자의 판단에 따라 계속되는 항-PD-1 치료법에 의해 추정되는 임상적 이점에 의해 현재 항-PD-1 치료법을 계속하려는 의도
집단 C 및 D2 내 조직학적으로 확인된 재발성 또는 전이성 hnSCC
SPC에 따른 표준 항-PD-1 치료법을 현재 받고 있음
하기 정의된 적어도 12주의 항-PD-1 치료법 이후 안정한 또는 늦은 진행 질병:
irRECIST에 따른 안정한 질병
안정한 질병은 1일 전에 적어도 12주의 간격 동안 질병 내 5% 미만 또는 이와 동일한 감소를 필요로 함 (질병의 측정 가능한 규모에 ≤　5% 관해(regression)으로 정의됨)
조사자 판단에 따라 추정되는 임상적 이점에 의해 현재 항-PD-1 치료법을 계속하려는 의도
파트 D: 발전된 cMEL 또는 HNSCC를 갖는 환자 내 항-PD-1 치료법과 조합된 RNAdjuvant의 확장 집단.
RCD ("추천되는 조합 투여량")가 파트 C에서 성립되면, 조합 치료법의 내성 및 안전성 프로파일을 추가적으로 특징 짓고 항-종양 활성을 평가하기 위해, 확장 파트 D는 PD-1 길항제로 치료에 cMEL 또는 HNSCC를 갖는 추가적인 환자 (파트 C에 요구 조건 적격성을 의미함)를 등록한다. 파트 D는 약 21명의 환자를 등록해야 한다.
파트 2 (분리된 임상 실험으로 수행될 것)
I 상, 오픈 라벨, 집단은 경피적으로 접근 가능한 고형 종양 또는 림프종 환자에서 전신 항-PD-1 치료와 함께 또는 함께 하지 않고 종양 내 투여된 RNAdjuvant 및 RNArt의 투여량 증가 & 확장에 기초한다.
기초적으로, RNArt + RNAdjuvant의 I 상 임상 실험의 설계는 RNAdjuvant의 I 상 연구의 설계에 대응한다 (파트 1). 용인되는 투여량 조합의 범위는 투여량-증가 절차를 사용하여 먼저 조사될 것이다 (집단 A). IL-12, CD40L, 용해성 PD-1 및 항-CTLA-4의 두개의 사슬을 부호화하는 5개 RNA 화합물을 포함하는 RNart는 순차적으로 증가될 것이며 RNAdjuvant는 25 μg의 고정된 투여량으로 유지될 것이다. RNArt 및 RNAdjuvant는 동일한 종양 병변에 동시에 주어질 것이다. 투여량 증가 방법은 파트 1, 집단 A (배예시안 투여량-증가 접근)과 유사하다. 투여 스케줄은 상기 개시된 RNAdjuvant의 스케줄과 상응한다 (즉 5 x 매주 이후 3회 추가적 주사 Q2W).
투여량 증가 파트 (집단 A)는 파트 1에 나열된 지시에, 추가로 하기 추가적인 지시를 포함한다:
하기를 갖는 환자
발전된, 재발성 또는 전이성 외음부 편평세포 암종, 자궁경부암, 또는 질암을 포함하는 인유두종바이러스 관련 발전된 종양
치료 의도를 갖는 수술, 방사선- 또는 방사선 화학요법은 받아들이지 않음
표준 전신 치료법에 대한 후보자가 아님
또는
난포성 저등급 비-호지킨 림프종
적어도 하나의 선행 치료 이후 치료 순수 또는 재발된 또는 불응성
적극적인 치료법이 필요하지 않음 (무증상, 주의 대기 환자)
또는
절(nodal) 경계 부위 B 세포 림프종
적어도 하나의 선행 치료 이후 치료 순수 또는 재발된 또는 불응성
적극적인 치료법이 필요하지 않음 (무증상, 주의 대기 환자)
또는
1차 피부 악성 거대-세포 림프종
적어도 하나의 선행 치료 이후 재발된, 불응성 또는 진행됨 또는 다른 치료법 옵션이 가능하지 않은 사람
또는
조직학적으로 확인된 발전된, 재발성 또는 전이성 성인 연조직 육종
치료 의도를 갖는 수술 또는 다른 치료 옵션은 받아들이지 않음
적어도 하나의 사전 전신 치료법 라인 또는 표준 전신 치료법으로 알려지지 않은 육종 조직학적 서브타입
또는
조직학적으로 확인된 발전된 (절제 불가능한 또는 전이성) 피부의 기저 세포 암종
치료 의도를 갖는 임의의 다른 치료 옵션의 수술은 받아들이지 않음
전신 치료법에 대한 후보자가 아님
집단 B: 확장 집단
지시를 위해 파트 1, 확장 집단 B 참조 요망
집단 C: 발전된 cMEL , HNSCC 또는 cSCC를 갖는 환자에서 항-PD-1 치료법과 조합된 RNart+RNAdjuvant의 투여량 증가
RNAdjuvant로 I 상 연구에서와 같이, 파트 C는 발전된 cMEL 또는 HNSCC를 갖는 환자를 등록하였다. 항-PD-1 항체가 집단 C의 시작 시점에서 발전된 cSCC의 치료에 승인될 것인지에 따라, cSCC를 갖는 환자들은 또한 본 집단으로 등록될 것이다. 환자들은 RNArt+RNAjuvant의 적용 전 적어도 12주의 항-PD-1 치료법 이후 안정한 질병 또는 늦은 진행 질병을 가져야 한다. IL-12, CD40L 및 항-CTLA-4의 두개 사슬을 부호화하는 4개의 RNA 화합물을 포함하는 RNart는 순차적으로 증가될 것인 한편 RNAdjuvant는 25μg의 고정된 투여량으로 유지될 것이다. 투여량 증가 방법을 위해 파트 1, 집단 C를 참조 요망.
포함 기준:
집단 C 및 D:
파트 1, 집단 C 및 D에 나열된 지시를 포함. 항-PD-1 항체의 승인 상태에 따라, 하기 환자들은 이들 집단에 등록될 것이다:
조직학적으로 확인된 발전된 (절제 불가능한 또는 전이성) cSCC
생산물 특성의 요약 (SPC)에 따른 표준 항-PD-1 치료법을 현재 받고 있음
조사자 측정에 따른 항-PD-1 치료법의 적어도 12주 이후 안정한 또는 늦은 진행 질병
조사자 판단에 따라 계속되는 항-PD-1 치료법에 의해 추정되는 임상적 이점에 의해 현재 항-PD-1 치료법을 계속하려는 의도
실험 13: A375 인간 흑색종 세포 내 단일 RNArt 구성의 발현
A375 세포는 50 000 세포/웰(well)의 밀도로 24-웰 플레이트에 시드되었다. 24시간 이후 세포들은 1:2의 일정한 RNA:리포펙타민 비율로 RNA 및 리포펙타민 2000 (Invitrogen)의 지시된 양으로 감염되었다. 5시간 이후 상청액을 수집하고 1 ml의 신선한 배지를 첨가하였다. 추가적인 24시간 배양 이후 상청액을 다시 수집하였다. IL12, solPD1 및 항-CTLA4 항체의 번역된 mRNA 생산물을 상청액에서 측정하였다.
상청액 내 인간 IL12 함량은 상청액의 1:10, 1:100 및 1:1000 희석물을 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 인간 IL-12p70 DuoSet Kit, R&D Systems, Cat: DY1270로 측정되었다 (도 10 참조).
인간 PD1 ELISA는 상청액의 1:10, 1:100 및 1:1000 희석물을 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 인간 PD1 DuoSet Kit, R&D Systems, Cat: DY1086으로 복제에 수행되었다 (도 11 참조).
인간 항-CTLA4 IgG1 ELISA는 상청액의 1:10, 1:100 및 1:1000 희석물을 사용하여 표준 리툭시맙 항체 (염소 항-인간 IgG (SouthernBiotech Cat.No: 2044-01, c= 1mg/ml, 1:1000) 및 염소 항-인간 IgG 비오틴 (Dianova Cat.No: 109065088-01, 1:20000)으로 복제에 수행되었다 (도 12 참조).
막 결합 CD40LG 단백질의 검출을 위해 A375 세포는 130 000 세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 시드되었다. 24시간 이후 세포들은 1:2의 일정한 RNA:리포펙타민 비율로 RNA 및 리포펙타민 2000 (Invitrogen)의 지시된 양으로 감염되었다. 24시간 배양 이후 세포들을 수집하고 CD154 항-인간 APC (BD pharmingen)으로 세포 표면 염색을 수행하였다. 최종적으로 CD40LG의 세포 표면 발현은 유세포분석으로 분석되었다 (도 13 참조).
표 15: RNA 구성(constructs)
RNA 설명 서열번호:
R2025 비-코딩 면역자극성 RNA
(RNAdjuvant)		 433
R5448/R5939 mRNA 부호화 인간 IL-12 (hIL-12 (GC)) 598
R5447/R5938 mRNA 부호화 인간 용해성 PD-1
(human solPD1 (GC))		 597
R5446/R5990 mRNA 부호화 인간 CD40LG
(CD40LG (GC))		 596
R5417 항-CTLA4 항체의 mRNA 부호화 중쇄 (HC)(HC anit-CTLA4 Ab (GC)) 594
R5418 항-CTLA4 항체의 mRNA 부호화 경쇄 (LC)(HLC anit-CTLA4 Ab (GC)) 595
SEQUENCE LISTING <110> CureVac AG <120> RNA for cancer therapy <130> IMP183378, CU01P232WO1 <160> 1062 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 288 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PDCD1 <400> 1 Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln 1 5 10 15 Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp 20 25 30 Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp 35 40 45 Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val 50 55 60 Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala 65 70 75 80 Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg 85 90 95 Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg 100 105 110 Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu 115 120 125 Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val 130 135 140 Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro 145 150 155 160 Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val 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Ser Ser Ile Tyr 115 120 125 Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys 130 135 140 Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu 145 150 155 160 Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr 165 170 175 Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys 180 185 190 Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr 195 200 205 Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 210 215 <210> 4 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12A(1-219) <400> 4 Met Cys Pro Ala Arg Ser Leu Leu Leu Val Ala Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Asp His Leu Ser Leu Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro 20 25 30 Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val 35 40 45 Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys 50 55 60 Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser 65 70 75 80 Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys 85 90 95 Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala 100 105 110 Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr 115 120 125 Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys 130 135 140 Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu 145 150 155 160 Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr 165 170 175 Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys 180 185 190 Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr 195 200 205 Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 210 215 <210> 5 <211> 197 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12A(23-219) <400> 5 Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu 1 5 10 15 His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys 20 25 30 Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp 35 40 45 His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu 50 55 60 Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys 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Lys Asp Arg 275 280 285 Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala 290 295 300 Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser 305 310 315 320 Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys 325 330 335 Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Arg Asn Leu Pro Val Ala 340 345 350 Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu 355 360 365 Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu 370 375 380 Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys 385 390 395 400 Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly 420 425 430 Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu 435 440 445 Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr 450 455 460 Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp 465 470 475 480 Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala 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uuuuucguug guguaaagcc aacacccugu cuaaaaaaca 840 uaaauuucuu uaaucauuuu gccucuuuuc ucugugcuuc aauuaauaaa aaauggaaag 900 aaccuagauc uaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 960 aaaaaaaaaa aaaaaugcau cccccccccc cccccccccc cccccccccc caaaggcucu 1020 uuucagagcc accagaauu 1039 <210> 401 <211> 976 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12A(23-219) mRNA product TOP UTR opt10 <400> 401 ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu acccgcaacc 60 ucccagucgc cacccccgac cccggcaugu uccccugccu ccaccacucc caaaaccucc 120 uccgcgccgu cuccaacaug cuccaaaaag cccgccaaac ccucgaauuu uaccccugca 180 ccuccgaaga gaucgaccac gaagacauca ccaaagacaa aaccuccaca gucgaagccu 240 gccucccccu cgaacucacc aaaaacgaau ccugccuuaa cucccgcgaa accuccuuca 300 ucaccaacgg cuccugccuc gccucccgca aaaccuccuu caugauggcc cucugccucu 360 ccuccaucua cgaagaccuc aaaauguacc aagucgaauu uaaaaccaug aacgccaaac 420 uccucaugga ccccaaacgc caaaucuucc ucgaccaaaa caugcucgcc gucaucgacg 480 aacucaugca agcccucaac uucaacuccg aaaccguccc ccaaaaaucc ucccucgaag 540 aacccgacuu cuacaaaacc aaaaucaaac uuugcauccu ccuccacgca uuccgcaucc 600 gcgccgucac caucgaccgu gucaugagcu accuaaacgc cuccugagga cuagugcauc 660 acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 720 uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 780 auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 840 cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 900 aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 960 cagagccacc agaauu 976 <210> 402 <211> 1369 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12B mRNA product TOP UTR opt10 <400> 402 ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60 accaacaacu cgucaucucc ugguucuccc ucgucuuccu agccucccca cucgucgcca 120 ucugggaacu caaaaaagac guauacgucg ucgaacucga cugguacccc gacgccccag 180 gagaaauggu cguccuaacc ugcgacacac ccgaagaaga cgguaucacc uggacccucg 240 accaauccuc cgaaguccua ggcuccggca agacccucac cauccaaguc 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ccugggagua ccccgacacc ugguccacac 780 cacacuccua cuucucccuc accuucugcg uccaagucca aggcaaaucc aaacgcgaaa 840 aaaaagaccg cguuuucaca gacaaaaccu ccgccacagu aauaugccgc aaaaacgccu 900 ccaucuccgu ccgggcccaa gaccgcuacu acuccuccuc cugguccgag ugggccucag 960 uccccugcag cuaaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1020 aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1080 agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1140 cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1260 cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1303 <210> 405 <211> 436 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker-sFvCC49-218 mRNA product TOP UTR opt10 <400> 405 ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accgggagua 60 cgagugggag ugggaagccg gggagugggg aggggaguac gaagggggga cuagugcauc 120 acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 180 uuauucaucu 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taaagtctga gtgggcag 108 <210> 415 <211> 108 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3-UTR of Homo sapiens hemoglobin, alpha 2 (HBA2) mRNA <400> 415 gcuggagccu cgguagccgu uccuccugcc cgcugggccu cccaacgggc ccuccucccc 60 uccuugcacc ggcccuuccu ggucuuugaa uaaagucuga gugggcag 108 <210> 416 <211> 132 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3-UTR of Homo sapiens hemoglobin, beta (HBB) <400> 416 gctcgctttc ttgctgtcca atttctatta aaggttcctt tgttccctaa gtccaactac 60 taaactgggg gatattatga agggccttga gcatctggat tctgcctaat aaaaaacatt 120 tattttcatt gc 132 <210> 417 <211> 132 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3-UTR of Homo sapiens hemoglobin, beta (HBB) mRNA <400> 417 gcucgcuuuc uugcugucca auuucuauua aagguuccuu uguucccuaa guccaacuac 60 uaaacugggg gauauuauga agggccuuga gcaucuggau ucugccuaau aaaaaacauu 120 uauuuucauu gc 132 <210> 418 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Center, alpha-complex-binding portion of the 3UTR of an alpha-globin gene (muag) <400> 418 gcccgatggg cctcccaacg ggccctcctc ccctccttgc accg 44 <210> 419 <211> 44 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Center, alpha-complex-binding portion of the 3UTR of an alpha-globin gene (muag) mRNA <400> 419 gcccgauggg ccucccaacg ggcccuccuc cccuccuugc accg 44 <210> 420 <211> 186 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3-UTR of human albumin <400> 420 catcacattt aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa 60 aagcttattc atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 120 ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa aaaatggaaa 180 gaatct 186 <210> 421 <211> 186 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3-UTR of human albumin mRNA <400> 421 caucacauuu aaaagcaucu cagccuacca ugagaauaag agaaagaaaa ugaagaucaa 60 aagcuuauuc aucuguuuuu cuuuuucguu gguguaaagc caacacccug ucuaaaaaac 120 auaaauuucu uuaaucauuu ugccucuuuu cucugugcuu caauuaauaa aaaauggaaa 180 gaaucu 186 <210> 422 <211> 186 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3-UTR albumin7 <400> 422 catcacattt aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa 60 tagcttattc atctcttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 120 ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa aaaatggaaa 180 gaacct 186 <210> 423 <211> 186 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3-UTR albumin7 mRNA <400> 423 caucacauuu aaaagcaucu cagccuacca ugagaauaag agaaagaaaa ugaagaucaa 60 uagcuuauuc aucucuuuuu cuuuuucguu gguguaaagc caacacccug ucuaaaaaac 120 auaaauuucu uuaaucauuu ugccucuuuu cucugugcuu caauuaauaa aaaauggaaa 180 gaaccu 186 <210> 424 <211> 187 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3-UTR ALB7 <400> 424 gcatcacatt taaaagcatc tcagcctacc atgagaataa gagaaagaaa atgaagatca 60 atagcttatt catctctttt tctttttcgt tggtgtaaag ccaacaccct gtctaaaaaa 120 cataaatttc tttaatcatt ttgcctcttt tctctgtgct tcaattaata aaaaatggaa 180 agaacct 187 <210> 425 <211> 187 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3-UTR ALB7 mRNA <400> 425 gcaucacauu uaaaagcauc ucagccuacc augagaauaa gagaaagaaa augaagauca 60 auagcuuauu caucucuuuu ucuuuuucgu ugguguaaag ccaacacccu gucuaaaaaa 120 cauaaauuuc uuuaaucauu uugccucuuu ucucugugcu ucaauuaaua aaaaauggaa 180 agaaccu 187 <210> 426 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> histone stem-loop sequence <400> 426 caaaggctct tttcagagcc acca 24 <210> 427 <211> 24 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> histone stem-loop sequence mRNA <400> 427 caaaggcucu uuucagagcc acca 24 <210> 428 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Kozak <400> 428 gccgccacca tgg 13 <210> 429 <211> 13 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Kozak mRNA <400> 429 gccgccacca ugg 13 <210> 430 <211> 2023 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> R2763 MmIL-12 mRNA product TOP UTR opt1 <400> 430 ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugugcc 60 cccagaagcu gaccaucagc ugguucgcca ucgugcuccu ggucuccccg cugauggcca 120 ugugggagcu cgagaaggac guguacgugg ucgaggugga cuggaccccc gacgcgcccg 180 gcgagacggu gaaccugacc ugcgacaccc ccgaggagga cgacaucacc uggacgagcg 240 accagcggca cggggucauc ggcuccggga agacccugac caucaccgug aaggaguucc 300 ucgacgccgg ccaguacacg ugccacaagg gcggcgagac ccugagccac ucccaccugc 360 uccugcacaa gaaggagaac gggaucugga gcaccgagau ccugaagaac uucaagaaca 420 agaccuuccu caagugcgag gccccgaacu acuccgggcg cuucacgugc agcuggcugg 480 ugcagcggaa cauggaccug aaguucaaca ucaaguccag cuccagcucc cccgacagcc 540 gcgccgucac cugcggcaug gccucccuca gcgcggagaa ggugacccug gaccagcggg 600 acuacgagaa guacuccgug agcugccagg aggacgucac cugccccacg gccgaggaga 660 cccugcccau cgagcucgcc cuggaggccc gccagcagaa caaguacgag aacuacucca 720 ccagcuucuu cauccgggac aucaucaagc cggacccccc caagaaccug cagaugaagc 780 cccucaagaa cagccaggug gagguguccu gggaguaccc ggacagcugg uccaccccgc 840 acagcuacuu cucccugaag uucuucgucc gcauccagcg gaagaaggag aagaugaagg 900 agacggagga ggggugcaac cagaagggcg cguuccuggu ggagaagacc agcaccgagg 960 ugcagugcaa gggcgggaac gucugcgugc aggcccagga ccgguacuac aacuccagcu 1020 gcuccaagug ggccugcgug cccugccggg uccgcagcgg caguacuucg ggcaguggua 1080 agccugguag uggugagggu aguacuaagg gucgcgugau ccccgucagc ggcccggccc 1140 ggugccuguc ccagagccgc aaccugcuca agaccacgga cgacauggug aagaccgccc 1200 gggagaagcu gaagcacuac uccugcaccg ccgaggacau cgaccacgag gacaucaccc 1260 gcgaccagac gagcacccug aagaccugcc ucccccugga gcugcacaag aacgaguccu 1320 gccucgccac ccgggagacg agcuccacca cccgcgggag cugccugccg ccccagaaga 1380 ccucccugau gaugacgcuc ugccugggca gcaucuacga ggaccugaag auguaccaga 1440 ccgaguucca ggcgaucaac gccgcccucc agaaccacaa ccaccagcag aucauccugg 1500 acaaggggau gcugguggcc aucgacgagc ucaugcaguc ccugaaccac aacggcgaga 1560 cccugcggca gaagccgccc gucggggagg cggaccccua ccgcgugaag augaagcucu 1620 gcauccugcu gcacgccuuc agcacccggg uggucacgau caaccgcgug augggcuacc 1680 ucuccagcgc cugaggacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1740 aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1800 agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1860 cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1980 cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 2023 <210> 431 <211> 856 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> R3971 MmPdcd1(1-157,C83S) mRNA product TOP UTR opt1 <400> 431 ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accauguggg 60 ugcgccaggu ccccuggagc uucaccuggg ccgugcugca gcucuccugg cagagcggcu 120 ggcugcugga ggugccgaac gggcccuggc ggucccucac cuucuacccc gccuggcuga 180 cggucagcga gggcgcgaac gccaccuuca ccugcucccu gagcaacugg uccgaggacc 240 ucaugcugaa cuggaaccgc cugagccccu ccaaccagac cgagaagcag gccgccuuca 300 gcaacgggcu cucccagccg gugcaggacg cccgguucca gaucauccag cugcccaacc 360 gccacgacuu ccacaugaac auccuggaca cgcggcgcaa cgacagcggc aucuaccucu 420 gcggggcgau cucccugcac cccaaggcca agaucgagga gagccccggc gccgagcugg 480 uggucaccga gcggauccuc gagaccucca cccgcuaccc gagcugagga cuagugcauc 540 acauuuaaaa gcaucucagc cuaccaugag aauaagagaa agaaaaugaa gaucaauagc 600 uuauucaucu cuuuuucuuu uucguuggug uaaagccaac acccugucua aaaaacauaa 660 auuucuuuaa ucauuuugcc ucuuuucucu gugcuucaau uaauaaaaaa uggaaagaac 720 cuagaucuaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780 aaaaaaaaaa aaugcauccc cccccccccc cccccccccc ccccccccaa aggcucuuuu 840 cagagccacc agaauu 856 <210> 432 <211> 1165 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> R3571 MmCd40lg mRNA product TOP UTR opt1 <400> 432 ggggcgcugc cuacggaggu ggcagccauc uccuucucgg caucaagcuu accaugaucg 60 agaccuacag ccagcccucc ccgcggagcg uggccaccgg ccugcccgcc uccaugaaga 120 ucuucaugua ccuccugacg gucuuccuga ucacccagau gaucgggagc gugcucuucg 180 cgguguaccu gcaccgccgg cuggacaagg ucgaggagga ggugaaccuc cacgaggacu 240 ucguguucau caagaagcug aagcgcugca acaagggcga ggggucccug agccuccuga 300 acugcgagga gaugcggcgc caguucgagg accuggucaa ggacaucacc cucaacaagg 360 aggagaagaa ggagaacucc uucgagaugc agcggggcga cgaggacccc cagaucgccg 420 cccacguggu gagcgaggcc aacuccaacg ccgcgagcgu ccugcagugg gccaagaagg 480 gguacuacac caugaagucc aaccugguga ugcucgagaa cggcaagcag cugacgguga 540 agcgcgaggg ccuguacuac gucuacaccc aggugaccuu cugcagcaac cgggagcccu 600 ccagccagcg cccguucauc guggggcucu ggcugaagcc cuccagcggc uccgagcgga 660 uccugcucaa ggccgccaac acccacagcu ccagccagcu gugcgagcag cagagcgucc 720 accugggcgg cguguucgag cuccaggcgg gggccuccgu guucgucaac gugacggagg 780 ccagccaggu gauccaccgc gucggguucu ccagcuucgg ccugcugaag cucugaggac 840 uagugcauca cauuuaaaag caucucagcc uaccaugaga auaagagaaa gaaaaugaag 900 aucaauagcu uauucaucuc uuuuucuuuu ucguuggugu aaagccaaca cccugucuaa 960 aaaacauaaa uuucuuuaau cauuuugccu cuuuucucug ugcuucaauu aauaaaaaau 1020 ggaaagaacc uagaucuaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 1140 ggcucuuuuc agagccacca gaauu 1165 <210> 433 <211> 547 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> R2025/R2391 <400> 433 gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60 uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120 auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180 uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240 gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300 cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360 gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420 guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacaguccu uggaagaauc 480 uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540 gcucuag 547 <210> 434 <211> 547 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> R3630/R3631 <400> 434 gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60 uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120 auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180 uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240 gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300 cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360 gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420 guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacagugcu uggaagaauc 480 uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540 gcucuag 547 <210> 435 <211> 546 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> R722 <400> 435 gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60 uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120 auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180 uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240 gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300 cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360 gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420 guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacaguccu uggaagaauc 480 uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540 gcucua 546 <210> 436 <211> 1083 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> R723 <400> 436 gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60 uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120 auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180 uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240 gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300 cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360 gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420 guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacaguccu uggaagaauc 480 uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540 gcucuagaac gaacugaccu gacgccugaa cuuaugagcg ugcguauuuu uuuuuuuuuu 600 uuuuuuuuuc cucccaacaa augucgauca auagcugggc uguuggagac gcgucagcaa 660 augccguggc uccauaggac guguagacuu cuauuuuuuu uuuuuuuuuu uuuucccggg 720 accacaaaua auauucuugc uugguugggc gcaagggccc cguaucaggu cauaaacggg 780 uacauguugc acaggcuccu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uucgcugagu uauuccgguc 840 ucaaaagacg gcagacguca gucgacaaca cggucuaaag cagugcuaca aucugccgug 900 uucguguuuu uuuuuuuuuu uuuuuuguga accuacacgg cgugcacugu aguucgcaau 960 ucauagggua ccggcucaga guuaugccuu gguugaaaac ugcccagcau acuuuuuuuu 1020 uuuuuuuuuu uucauauucc caugcuaagc aagggaugcc gcgagucaug uuaagcuuga 1080 auu 1083 <210> 437 <211> 229 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> R821 <400> 437 gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60 uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120 auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180 uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagauc 229 <210> 438 <211> 867 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PDCD1 CDS mRNA wild type <400> 438 augcagaucc cacaggcgcc cuggccaguc gucugggcgg ugcuacaacu gggcuggcgg 60 ccaggauggu ucuuagacuc cccagacagg cccuggaacc cccccaccuu cuccccagcc 120 cugcucgugg ugaccgaagg ggacaacgcc accuucaccu guagcuucuc caacacaucg 180 gagagcuucg ugcuaaacug guaccgcaug agccccagca accagacgga caagcuggcc 240 gcuuuccccg aggaccgcag ccagcccggc caggacugcc gcuuccgugu cacacaacug 300 cccaacgggc gugacuucca caugagcgug gucagggccc ggcgcaauga cagcggcacc 360 uaccucugug gggccaucuc ccuggccccc aaggcgcaga ucaaagagag ccugcgggca 420 gagcucaggg ugacagagag aagggcagaa gugcccacag cccaccccag ccccucaccc 480 aggccagccg gccaguucca aacccuggug guuggugucg ugggcggccu gcugggcagc 540 cuggugcugc uagucugggu ccuggccguc aucugcuccc gggccgcacg agggacaaua 600 ggagccaggc gcaccggcca gccccugaag gaggaccccu cagccgugcc uguguucucu 660 guggacuaug gggagcugga uuuccagugg cgagagaaga ccccggagcc ccccgugccc 720 ugugucccug agcagacgga guaugccacc auugucuuuc cuagcggaau gggcaccuca 780 ucccccgccc gcaggggcuc agccgacggc ccucggagug cccagccacu gaggccugag 840 gauggacacu gcucuuggcc ccucuga 867 <210> 439 <211> 450 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PDCD1(1-149) CDS mRNA wild type <400> 439 augcagaucc cacaggcgcc cuggccaguc gucugggcgg ugcuacaacu gggcuggcgg 60 ccaggauggu ucuuagacuc cccagacagg cccuggaacc cccccaccuu cuccccagcc 120 cugcucgugg ugaccgaagg ggacaacgcc accuucaccu guagcuucuc caacacaucg 180 gagagcuucg ugcuaaacug guaccgcaug agccccagca accagacgga caagcuggcc 240 gcuuuccccg aggaccgcag ccagcccggc caggacugcc gcuuccgugu cacacaacug 300 cccaacgggc gugacuucca caugagcgug gucagggccc ggcgcaauga cagcggcacc 360 uaccucugug gggccaucuc ccuggccccc aaggcgcaga ucaaagagag ccugcgggca 420 gagcucaggg ugacagagag aagggcauga 450 <210> 440 <211> 660 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12A CDS mRNA wild type <400> 440 auguguccag cgcgcagccu ccuccuugug gcuacccugg uccuccugga ccaccucagu 60 uuggccagaa accuccccgu ggccacucca gacccaggaa uguucccaug ccuucaccac 120 ucccaaaacc ugcugagggc cgucagcaac augcuccaga aggccagaca aacucuagaa 180 uuuuacccuu gcacuucuga agagauugau caugaagaua ucacaaaaga uaaaaccagc 240 acaguggagg ccuguuuacc auuggaauua accaagaaug agaguugccu aaauuccaga 300 gagaccucuu ucauaacuaa ugggaguugc cuggccucca gaaagaccuc uuuuaugaug 360 gcccugugcc uuaguaguau uuaugaagac uugaagaugu accaggugga guucaagacc 420 augaaugcaa aacuucugau ggauccuaag aggcagaucu uucuagauca aaacaugcug 480 gcaguuauug augagcugau gcaggcccug aauuucaaca gugagacugu gccacaaaaa 540 uccucccuug aagaaccgga uuuuuauaaa acuaaaauca agcucugcau acuucuucau 600 gcuuucagaa uuagggcagu gacuauugau agagugauga gcuaucugaa ugcuuccuaa 660 <210> 441 <211> 657 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12A(1-219) CDS mRNA wild type <400> 441 auguguccag cgcgcagccu ccuccuugug gcuacccugg uccuccugga ccaccucagu 60 uuggccagaa accuccccgu ggccacucca gacccaggaa uguucccaug ccuucaccac 120 ucccaaaacc ugcugagggc cgucagcaac augcuccaga aggccagaca aacucuagaa 180 uuuuacccuu gcacuucuga agagauugau caugaagaua ucacaaaaga uaaaaccagc 240 acaguggagg ccuguuuacc auuggaauua accaagaaug agaguugccu aaauuccaga 300 gagaccucuu ucauaacuaa ugggaguugc cuggccucca gaaagaccuc uuuuaugaug 360 gcccugugcc uuaguaguau uuaugaagac uugaagaugu accaggugga guucaagacc 420 augaaugcaa aacuucugau ggauccuaag aggcagaucu uucuagauca aaacaugcug 480 gcaguuauug augagcugau gcaggcccug aauuucaaca gugagacugu gccacaaaaa 540 uccucccuug aagaaccgga uuuuuauaaa acuaaaauca agcucugcau acuucuucau 600 gcuuucagaa uuagggcagu gacuauugau agagugauga gcuaucugaa ugcuucc 657 <210> 442 <211> 594 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12A(23-219) CDS mRNA wild type <400> 442 agaaaccucc ccguggccac uccagaccca ggaauguucc caugccuuca ccacucccaa 60 aaccugcuga gggccgucag caacaugcuc cagaaggcca gacaaacucu agaauuuuac 120 ccuugcacuu cugaagagau ugaucaugaa gauaucacaa aagauaaaac cagcacagug 180 gaggccuguu uaccauugga auuaaccaag aaugagaguu gccuaaauuc cagagagacc 240 ucuuucauaa cuaaugggag uugccuggcc uccagaaaga ccucuuuuau gauggcccug 300 ugccuuagua guauuuauga agacuugaag auguaccagg uggaguucaa gaccaugaau 360 gcaaaacuuc ugauggaucc uaagaggcag aucuuucuag aucaaaacau gcuggcaguu 420 auugaugagc ugaugcaggc ccugaauuuc aacagugaga cugugccaca aaaauccucc 480 cuugaagaac cggauuuuua uaaaacuaaa aucaagcucu gcauacuucu ucaugcuuuc 540 agaauuaggg cagugacuau ugauagagug augagcuauc ugaaugcuuc cuaa 594 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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140 ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1200 aauu 1204 <210> 455 <211> 1201 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12B(1-328) mRNA product wild type <400> 455 gggagaaagc uuaccaugug ucaccagcag uuggucaucu cuugguuuuc ccugguuuuu 60 cuggcaucuc cccucguggc cauaugggaa cugaagaaag auguuuaugu cguagaauug 120 gauugguauc cggaugcccc uggagaaaug gugguccuca ccugugacac cccugaagaa 180 gaugguauca ccuggaccuu ggaccagagc agugaggucu uaggcucugg caaaacccug 240 accauccaag ucaaagaguu uggagaugcu ggccaguaca ccugucacaa aggaggcgag 300 guucuaagcc auucgcuccu gcugcuucac aaaaaggaag auggaauuug guccacugau 360 auuuuaaagg accagaaaga acccaaaaau aagaccuuuc uaagaugcga ggccaagaau 420 uauucuggac guuucaccug uugguggcug acgacaauca guacugauuu gacauucagu 480 gucaaaagca gcagaggcuc aucugacccc caagggguga cgugcggagc ugcuacacuc 540 ucugcagaga gagucagagg ggacaacaag gaguaugagu acucagugga gugccaggag 600 gacagugccu gcccagcugc ugaggagagu cugcccauug aggucauggu ggaugccguu 660 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stimulatory RNA <400> 554 cccuuuuuuu uuuuuuuucc ccccuuuuuu uuuuuuuuuc cc 42 <210> 555 <211> 60 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Immune stimulatory RNA <400> 555 uagcgaagcu cuuggaccua gguuuuuuuu uuuuuuuggg ugcguuccua gaaguacacg 60 <210> 556 <211> 120 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Immune stimulatory RNA <400> 556 uagcgaagcu cuuggaccua gguuuuuuuu uuuuuuuggg ugcguuccua gaaguacacg 60 aucgcuucga gaaccuggau ccaaaaaaaa aaaaaaaccc acgcaaggau cuucaugugc 120 <210> 557 <211> 229 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Immune stimulatory RNA <400> 557 gggagaaagc ucaagcuugg agcaaugccc gcacauugag gaaaccgagu ugcauaucuc 60 agaguauugg cccccgugua gguuauucuu gacagacagu ggagcuuauu cacucccagg 120 auccgagucg cauacuacgg uacuggugac agaccuaggu cgucaguuga ccaguccgcc 180 acuagacgug aguccgucaa agcaguuaga uguuacacuc uauuagauc 229 <210> 558 <211> 547 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Immune stimulatory RNA <400> 558 gggagaaagc ucaagcuugg agcaaugccc gcacauugag 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guucuugcuc uaaguaccga gugugcccaa uacccgauca 300 gcuuauuaac gaacggcucc uccucuuaga cugcagcgua agugcggaau cuggggauca 360 aauuacugac ugccuggauu acccucggac auauaaccuu guagcacgcu guugcuguau 420 aggugaccaa cgcccacucg aguagaccag cucucuuagu ccggacaaug auaggaggcg 480 cggucaaucu acuucuggcu aguuaagaau aggcugcacc gaccucuaua aguagcgugu 540 ccucuagagc uacgcagguu cgcaauaaaa gcguugauua gugugcauag aacagaccuc 600 uuauucggug aaacgccaga augcuaaauu ccaauaacuc uucccaaaac gcguacggcc 660 gaagacgcgc gcuuaucuug uguacguucu cgcacaugga agaaucagcg ggcauggugg 720 uagggcaaua ggggagcugg guagcagcga aaaagggccc cugcgcacgu agcuucgcug 780 uucgucugaa acaacccggc auccguugua gcgaucccgu uaucaguguu auucuugugc 840 gcacuaagau ucauggugua gucgacaaua acagcgucuu ggcagauucu ggucacgugc 900 ccuaugcccg ggcuugugcc ucucaggugc acagcgauac uuaaagccuu caagguacuc 960 gacgugggua ccgauucgug acacuuccua agauuauucc acuguguuag ccccgcaccg 1020 ccgaccuaaa cugguccaau guauacgcau ucgcugagcg gaucgauaau aaaagcuuga 1080 auu 1083 <210> 560 <211> 229 <212> RNA 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uuuuuuuuuu uuuuuuguga accuacacgg cgugcacugu aguucgcaau 960 ucauagggua ccggcucaga guuaugccuu gguugaaaac ugcccagcau acuuuuuuuu 1020 uuuuuuuuuu uucauauucc caugcuaagc aagggaugcc gcgagucaug uuaagcuuga 1080 auu 1083 <210> 564 <211> 59 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Immune stimulatory RNA <400> 564 uagcgaagcu cuuggaccua ccuuuuuuuu uuuuuucccu gcguuccuag aaguacacg 59 <210> 565 <211> 120 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Immune stimulatory RNA <400> 565 uagcgaagcu cuuggaccua ccuuuuuuuu uuuuuuuccc ugcguuccua gaaguacacg 60 aucgcuucga gaaccuggau ggaaaaaaaa aaaaaaaggg acgcaaggau cuucaugugc 120 <210> 566 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cationic component of the polymeric carrier <400> 566 Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys 1 5 <210> 567 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cationic component of the polymeric carrier <400> 567 Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys 1 5 10 <210> 568 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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acacccugau gaucagccgc 840 acccccgagg ugaccugcgu cguggucgac gugucccacg aggacccgga ggucaaguuc 900 aacugguacg uggacggcgu ggagguccac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 960 uacaacagca ccuaccgcgu gguguccguc cugacggugc uccaccagga cuggcugaac 1020 gggaaggagu acaagugcaa ggugagcaac aaggcccugc ccgcgcccau cgagaagacc 1080 aucuccaagg ccaagggcca gccgcgggag ccccaggucu acacccuccc gcccagccgc 1140 gacgagcuga ccaagaacca ggugucccug acgugccucg ugaagggcuu cuaccccagc 1200 gacaucgccg ucgaguggga gagcaacggg cagcccgaga acaacuacaa gaccacgccc 1260 ccggugcugg acuccgacgg cagcuucuuc cuguacucca agcucaccgu ggacaagagc 1320 cgguggcagc aggggaacgu cuucuccugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380 uacacccaga agucccugag ccucuccccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440 agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560 aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620 u 1621 <210> 595 <211> 925 <212> RNA <213> Artificial 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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 840 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc cccccccccc cccccccccc cccccccaaa 900 ggcucuuuuc agagccacca gaauu 925 <210> 596 <211> 1003 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Hs_CD40LG_v1(GCv3).1 <400> 596 gggagaaagc uuaccaugau cgagaccuac aaccagacca gcccccgcuc cgccgccacg 60 ggccugccga ucagcaugaa gaucuucaug uaccuccuga ccguguuccu gaucacccag 120 augaucgggu ccgcgcuguu cgccgucuac cugcaccggc gccuggacaa gaucgaggac 180 gagcggaacc uccacgagga cuucguguuc augaagacca uccagcgcug caacacgggc 240 gagcggagcc ugucccugcu caacugcgag gagaucaaga gccaguucga gggguucgug 300 aaggacauca ugcugaacaa ggaggagacc aagaaggaga acuccuucga gaugcagaag 360 ggcgaccaga acccccagau cgccgcccac gucaucagcg aggccuccag caagaccacc 420 uccgugcugc agugggcgga gaagggguac uacacgauga gcaacaaccu cgugacccug 480 gagaacggca agcagcugac cgucaagcgc cagggccucu acuacaucua cgcccaggug 540 accuucugcu ccaaccggga ggccagcucc caggcccccu ucaucgcgag ccugugccug 600 aagucccccg ggcgcuucga gcggauccuc cugcgcgccg ccaacacgca cagcuccgcc 660 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Ipilimumab backbone Rituximab LC without signale peptide <400> 709 gagaucgugc ugacccagag ccccggcacc cugagccuga gccccggcga gagagccacc 60 cugagcugca gagccagcca gagcgugggc agcagcuacc uggccuggua ccagcagaag 120 cccggccagg cccccagacu gcugaucuac ggcgccuuca gcagagccac cggcaucccc 180 gacagauuca gcggcagcgg cagcggcacc gacuucaccc ugaccaucag cagacuggag 240 cccgaggacu ucgccgugua cuacugccag caguacggca gcagccccug gaccuucggc 300 cagggcacca agguggagau caagagaacc guggcggccc ccagcguguu caucuucccg 360 cccagcgacg agcagcugaa gagcgggacc gccucggucg ugugccuccu gaacaacuuc 420 uacccccggg aggccaaggu gcaguggaag gucgacaacg cgcugcagag cggcaacagc 480 caggagagcg ugacggagca ggacagcaag gacagcaccu acucgcucag cagcacccug 540 acccugagca aggccgacua cgagaagcac aagguguacg ccugcgaggu cacgcaccag 600 gggcucagcu cgcccgugac caagagcuuc aaccgcggcg agugcuga 648 <210> 710 <211> 2791 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab opt1 IRES construct <400> 710 auggagcugg gccucagcug gaucuuccug cuggccaucc ucaagggggu gcagugccag 60 gugcagcugg ucgagagcgg cgggggcgug gugcagcccg ggcgcucccu ccggcugagc 120 ugcgccgccu ccggcuucac cuucagcucc uacaccaugc acuggguccg ccaggcgccg 180 gggaagggcc uggagugggu gacguucauc agcuacgacg gcaacaacaa guacuacgcc 240 gacuccguga aggggcgguu caccaucagc cgcgacaacu ccaagaacac ccucuaccug 300 cagaugaaca gccugcgggc cgaggacacc gccaucuacu acugcgcccg cacgggcugg 360 cucgggcccu ucgacuacug gggccagggg acccugguca ccguguccag cgcguccacc 420 aagggcccca gcguguuccc ccuggccccg uccagcaagu ccacgagcgg cgggaccgcc 480 gcccucggcu gccuggucaa ggacuacuuc cccgagcccg ugaccguguc cuggaacagc 540 ggggcgcuga ccagcggcgu ccacacguuc cccgccgugc uccaguccag cggccuguac 600 ucccugagcu ccguggucac cgugccgagc uccagccucg ggacccagac cuacaucugc 660 aacgugaacc acaagcccuc caacacgaag gucgacaagc ggguggagcc caagagcugc 720 gacaagaccc acacgugccc gcccugcccc gcccccgagc ugcugggcgg gcccuccgug 780 uuccucuucc cgcccaagcc caaggacacc cugaugauca gccgcacccc cgaggugacc 840 ugcgucgugg ucgacguguc ccacgaggac ccggagguca aguucaacug guacguggac 900 ggcguggagg uccacaacgc caagaccaag ccccgggagg agcaguacaa cagcaccuac 960 cgcguggugu ccguccugac ggugcuccac caggacuggc ugaacgggaa ggaguacaag 1020 ugcaagguga gcaacaaggc ccugcccgcg cccaucgaga agaccaucuc caaggccaag 1080 ggccagccgc gggagcccca ggucuacacc cucccgccca gccgcgacga gcugaccaag 1140 aaccaggugu cccugacgug ccucgugaag ggcuucuacc ccagcgacau cgccgucgag 1200 ugggagagca acgggcagcc cgagaacaac uacaagacca cgcccccggu gcuggacucc 1260 gacggcagcu ucuuccugua cuccaagcuc accguggaca agagccggug gcagcagggg 1320 aacgucuucu ccugcagcgu gaugcacgag gcccugcaca accacuacac ccagaagucc 1380 cugagccucu cccccggcaa gugaccaugc auuugaaagc cggggguggg agauccggau 1440 ugccagucug cucgauaucg caggcugggu ccgugacuac ccacuccccc uuuaauuccg 1500 ccccucuccc uccccccccc cuaacguuac uggccgaagc cgcuuggaau aaggccggug 1560 ugcguuuguc uauauguuau uuuccaccau auugccgucu uuuggcaaug ugagggcccg 1620 gaaaccuggc ccugucuucu ugacgagcau uccuaggggu cuuuccccuc ucgccaaagg 1680 aaugcaaggu cuguugaaug ucgugaagga agcaguuccu cuggaagcuu cuugaagaca 1740 aacaacgucu guagcgaccc uuugcaggca gcggaacccc ccaccuggcg acaggugccu 1800 cugcggccaa aagccacgug uauaagauac accugcaaag gcggcacaac cccagugcca 1860 cguugugagu uggauaguug uggaaagagu caaauggcuc uccucaagcg uauucaacaa 1920 ggggcugaag gaugcccaga agguacccca uuguauggga ucugaucugg ggccucggug 1980 cacaugcuuu acguguguuu agucgagguu aaaaaacguc uaggcccccc gaaccacggg 2040 gacgugguuu uccuuugaaa aacacgauga uaauagaucu accauggaga cccccgccca 2100 gcugcucuuc cugcugcucc uguggcugcc ggacaccacg ggcgagaucg ugcugaccca 2160 gagccccggc acccucuccc ugagcccggg ggagcgcgcc acgcuguccu gccgggccag 2220 ccaguccguc ggcagcuccu accucgcgug guaccagcag aagcccgggc aggcgccccg 2280 ccugcugauc uacggcgccu ucagccgggc caccgggauc cccgaccgcu ucuccggcag 2340 cggcuccggg accgacuuca cccucacgau cagccggcug gagccggagg acuucgccgu 2400 guacuacugc cagcaguacg gcuccagccc cuggaccuuc gggcagggca ccaaggugga 2460 gaucaagcgc accgucgccg cccccuccgu guucaucuuc ccgcccagcg acgagcagcu 2520 gaaguccggg acggccagcg uggucugccu ccugaacaac uucuaccccc gggaggccaa 2580 ggugcagugg 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augaccaugc auuugaaagc cggggguggg agauccggau 1440 ugccagucug cucgauaucg caggcugggu ccgugacuac ccacuccccc uuuaauuccg 1500 ccccucuccc uccccccccc cuaacguuac uggccgaagc cgcuuggaau aaggccggug 1560 ugcguuuguc uauauguuau uuuccaccau auugccgucu uuuggcaaug ugagggcccg 1620 gaaaccuggc ccugucuucu ugacgagcau uccuaggggu cuuuccccuc ucgccaaagg 1680 aaugcaaggu cuguugaaug ucgugaagga agcaguuccu cuggaagcuu cuugaagaca 1740 aacaacgucu guagcgaccc uuugcaggca gcggaacccc ccaccuggcg acaggugccu 1800 cugcggccaa aagccacgug uauaagauac accugcaaag gcggcacaac cccagugcca 1860 cguugugagu uggauaguug uggaaagagu caaauggcuc uccucaagcg uauucaacaa 1920 ggggcugaag gaugcccaga agguacccca uuguauggga ucugaucugg ggccucggug 1980 cacaugcuuu acguguguuu agucgagguu aaaaaacguc uaggcccccc gaaccacggg 2040 gacgugguuu uccuuugaaa aacacgauga uaauagaucu accauggaga cccccgccca 2100 gcuucucuuc cuucuguugu uauggcugcc ugacacaacu ggcgaaaucg ugcuaacgca 2160 aagcccaggg acccucuccc ugucuccggg agagagagcu acacuuucau gcagggcaag 2220 ucagagcguc gguuccucuu accuggccug guaucagcag aagcccggcc aagcgccucg 2280 guugcucauu uacggggcuu uuucgcgcgc cacuggaaua ccagaucgau ucucaggcag 2340 cgguaguggg accgacuuua cacugaccau cucccgucug gaacccgagg auuucgcagu 2400 uuauuacugu cagcaguaug gaucuagccc uuggacuuuu ggccagggca caaaagugga 2460 aauuaagaga accguagccg cuccauccgu guucaucuuu cccccuucag acgagcaacu 2520 caaaaguggg acggcaagcg ucgugugcuu acugaacaau uucuacccaa gggaggccaa 2580 gguucagugg aaaguggaua acgcucugca gucuggaaau ucccaggaau cagucacuga 2640 gcaagacagc aaggauagua ccuauucuuu guccagcaca cugacucuau cgaaggccga 2700 cuacgaaaaa cacaaggugu acgcguguga gguaacccau cagggucucu cuuccccggu 2760 uacaaaauca uuuaaccggg gcgagugcug a 2791 <210> 712 <211> 2791 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab opt4 IRES construct <400> 712 auggagcugg gccugagcug gaucuuccug cuggccaucc ugaagggcgu gcagugccag 60 gugcagcugg uggagagcgg cggcggcgug gugcagcccg gcagaagccu gagacugagc 120 ugcgccgcca gcggcuucac cuucagcagc uacaccaugc acugggugag acaggccccc 180 ggcaagggcc uggagugggu 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cccaucgaga agaccaucag caaggccaag 1080 ggccagccca gagagcccca gguguacacc cugcccccca gcagagacga gcugaccaag 1140 aaccagguga gccugaccug ccuggugaag ggcuucuacc ccagcgacau cgccguggag 1200 ugggagagca acggccagcc cgagaacaac uacaagacca ccccccccgu gcuggacagc 1260 gacggcagcu ucuuccugua cagcaagcug accguggaca agagcagaug gcagcagggc 1320 aacguguuca gcugcagcgu gaugcacgag gcccugcaca accacuacac ccagaagagc 1380 cugagccuga gccccggcaa gugaccaugc auuugaaagc cggggguggg agauccggau 1440 ugccagucug cucgauaucg caggcugggu ccgugacuac ccacuccccc uuuaauuccg 1500 ccccucuccc uccccccccc cuaacguuac uggccgaagc cgcuuggaau aaggccggug 1560 ugcguuuguc uauauguuau uuuccaccau auugccgucu uuuggcaaug ugagggcccg 1620 gaaaccuggc ccugucuucu ugacgagcau uccuaggggu cuuuccccuc ucgccaaagg 1680 aaugcaaggu cuguugaaug ucgugaagga agcaguuccu cuggaagcuu cuugaagaca 1740 aacaacgucu guagcgaccc uuugcaggca gcggaacccc ccaccuggcg acaggugccu 1800 cugcggccaa aagccacgug uauaagauac accugcaaag gcggcacaac cccagugcca 1860 cguugugagu uggauaguug uggaaagagu caaauggcuc uccucaagcg uauucaacaa 1920 ggggcugaag gaugcccaga agguacccca uuguauggga ucugaucugg ggccucggug 1980 cacaugcuuu acguguguuu agucgagguu aaaaaacguc uaggcccccc gaaccacggg 2040 gacgugguuu uccuuugaaa aacacgauga uaauagaucu accauggaga cccccgccca 2100 gcugcuguuc cugcugcugc uguggcugcc cgacaccacc ggcgagaucg ugcugaccca 2160 gagccccggc acccugagcc ugagccccgg cgagagagcc acccugagcu gcagagccag 2220 ccagagcgug ggcagcagcu accuggccug guaccagcag aagcccggcc aggcccccag 2280 acugcugauc uacggcgccu ucagcagagc caccggcauc cccgacagau ucagcggcag 2340 cggcagcggc accgacuuca cccugaccau cagcagacug gagcccgagg acuucgccgu 2400 guacuacugc cagcaguacg gcagcagccc cuggaccuuc ggccagggca ccaaggugga 2460 gaucaagaga accguggccg cccccagcgu guucaucuuc ccccccagcg acgagcagcu 2520 gaagagcggc accgccagcg uggugugccu gcugaacaac uucuacccca gagaggccaa 2580 ggugcagugg aagguggaca acgcccugca gagcggcaac agccaggaga gcgugaccga 2640 gcaggacagc aaggacagca ccuacagccu gagcagcacc cugacccuga gcaaggccga 2700 cuacgagaag cacaaggugu acgccugcga 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cggcacccuc 1560 ucccugagcc cgggggagcg cgccacgcug uccugccggg ccagccaguc cgucggcagc 1620 uccuaccucg cgugguacca gcagaagccc gggcaggcgc cccgccugcu gaucuacggc 1680 gccuucagcc gggccaccgg gauccccgac cgcuucuccg gcagcggcuc cgggaccgac 1740 uucacccuca cgaucagccg gcuggagccg gaggacuucg ccguguacua cugccagcag 1800 uacggcucca gccccuggac cuucgggcag ggcaccaagg uggagaucaa gcgcaccguc 1860 gccgcccccu ccguguucau cuucccgccc agcgacgagc agcugaaguc cgggacggcc 1920 agcguggucu gccuccugaa caacuucuac ccccgggagg ccaaggugca guggaaggug 1980 gacaacgcgc ugcaguccgg caacagccag gagagcguca ccgagcagga cuccaaggac 2040 agcaccuacu cccucagcuc cacccugacg cugagcaagg ccgacuacga gaagcacaag 2100 guguacgccu gcgaggugac ccaccagggc cucuccagcc ccgucaccaa guccuucaac 2160 cgcggggagu gcuga 2175 <210> 714 <211> 2175 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab opt3 F2A construct <400> 714 auggagcugg gccucagcug gaucuuccuu cuggccauuu ugaagggggu gcagugccaa 60 guccaguuag uugaauccgg agguggcgug guacagcccg ggagaucucu gaggcuauca 120 ugugcugcaa guggauuuac cuucagcucc uacacaaugc acugggugcg gcaggccccu 180 ggcaaagguc ucgagugggu cacuuuuaua ucuuaugacg ggaacaauaa guacuaugcg 240 gauucgguga aaggacgcuu cacgaucuca cgagacaaca gcaagaauac ccuguaccuu 300 caaaugaaca gucugcgugc ugaagauaca gccauuuauu acugcgcaag aacuggcugg 360 uugggcccau uugacuauug ggggcaggga acccucguua caguguccuc ugccagcacc 420 aaagguccgu ccgucuuccc ccuggcuccu ucaaguaaga gcacuucugg cgggacagca 480 gcccugggau gucucgugaa ggauuacuuu ccagagcccg uaaccguuuc cuggaacuca 540 ggcgcuuuaa cgagcggugu gcauacuuuc ccugccgucc ugcagaguuc ugggcuuuac 600 uccuugagcu cgguggugac cgucccaucu uccucacugg gaacacagac uuauaucugc 660 aauguuaauc acaaacccag uaacaccaag guggacaaaa ggguagaacc uaagagcugu 720 gauaaaacac auaccugccc accguguccc gcgccugagc uacucggcgg cccauccgug 780 uuucuguuuc ccccuaagcc aaaggacacg cuuaugauuu cucggacucc cgaggucaca 840 ugcgugguug uggaugucag ccacgaagac ccggagguga aauuuaauug guacguagau 900 gggguugaag ugcauaacgc aaagaccaaa ccucgcgagg agcaauauaa uucaacuuac 960 agagucguga guguccugac aguguugcac caggacuggc ucaacggaaa ggaauauaaa 1020 uguaagguuu ccaauaaagc ccugcccgcu ccaaucgaga agaccauaag caaggccaaa 1080 ggucagccua gggaacccca gguguacacg uuaccacccu cucgggauga gcugaccaag 1140 aaccaaguau cacucacaug ccuugucaaa ggcuucuauc cuagugacau cgcaguggaa 1200 ugggagagca augggcagcc agagaacaac uacaagacua ccccgcccgu ucuggacucc 1260 gauggaucuu ucuucuugua cucgaaacua acaguggaca agagccgcug gcagcaaggc 1320 aaugucuucu ccuguucagu gaugcacgaa gcucugcaua accacuauac ucagaagagu 1380 cucucucuga gcccugguaa agugaagcag acacucaauu ucgaccuucu gaaguuggcu 1440 ggagauguug agucuaaccc aggccccaug gagacccccg cccagcuucu cuuccuucug 1500 uuguuauggc ugccugacac aacuggcgaa aucgugcuaa cgcaaagccc agggacccuc 1560 ucccugucuc cgggagagag agcuacacuu ucaugcaggg caagucagag cgucgguucc 1620 ucuuaccugg ccugguauca gcagaagccc ggccaagcgc cucgguugcu cauuuacggg 1680 gcuuuuucgc gcgccacugg aauaccagau cgauucucag gcagcgguag ugggaccgac 1740 uuuacacuga ccaucucccg ucuggaaccc gaggauuucg caguuuauua cugucagcag 1800 uauggaucua gcccuuggac uuuuggccag ggcacaaaag uggaaauuaa gagaaccgua 1860 gccgcuccau ccguguucau cuuucccccu ucagacgagc aacucaaaag ugggacggca 1920 agcgucgugu gcuuacugaa caauuucuac ccaagggagg ccaagguuca guggaaagug 1980 gauaacgcuc ugcagucugg aaauucccag gaaucaguca cugagcaaga cagcaaggau 2040 aguaccuauu cuuuguccag cacacugacu cuaucgaagg ccgacuacga aaaacacaag 2100 guguacgcgu gugagguaac ccaucagggu cucucuuccc cgguuacaaa aucauuuaac 2160 cggggcgagu gcuga 2175 <210> 715 <211> 2175 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab opt4 F2A construct <400> 715 auggagcugg gccugagcug gaucuuccug cuggccaucc ugaagggcgu gcagugccag 60 gugcagcugg uggagagcgg cggcggcgug gugcagcccg gcagaagccu gagacugagc 120 ugcgccgcca gcggcuucac cuucagcagc uacaccaugc acugggugag acaggccccc 180 ggcaagggcc uggagugggu gaccuucauc agcuacgacg gcaacaacaa guacuacgcc 240 gacagcguga agggcagauu caccaucagc agagacaaca gcaagaacac ccuguaccug 300 cagaugaaca gccugagagc cgaggacacc gccaucuacu acugcgccag aaccggcugg 360 cugggccccu ucgacuacug gggccagggc 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cuucaucaga gacaucauca agcccgaccc ccccaagaac 720 cugcagcuga agccccugaa gaacagcaga cagguggagg ugagcuggga guaccccgac 780 accuggagca ccccccacag cuacuucagc cugaccuucu gcgugcaggu gcagggcaag 840 agcaagagag agaagaagga cagaguguuc accgacaaga ccagcgccac cgugaucugc 900 agaaagaacg ccagcaucag cgugagagcc caggacagau acuacagcag cagcuggagc 960 gagugggcca gcgugcccug cagcuag 987 <210> 717 <211> 987 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12B <400> 717 augugccacc agcagcuggu gaucuccugg uucagccugg uguuccuggc cagcccccug 60 guggccaucu gggagcugaa gaaggaugug uauguggugg agcuggacug guacccagau 120 gccccuggag agaugguggu gcugaccugu gacaccccag aagaagaugg caucaccugg 180 acccuggacc agagcagcga ggugcugggc agcggcaaga cccugaccau ccaggugaag 240 gaguuuggag augcuggcca guacaccugc cacaagggcg gggaggugcu gagccacagc 300 cugcugcugc ugcacaagaa ggaggauggc aucuggagca cagacauccu gaaggaccag 360 aaggagccca agaacaagac cuuccugcgc ugugaggcca agaacuacag cggccgcuuc 420 accugcuggu ggcugaccac caucagcaca gaccugaccu ucucugugaa gagcagccgg 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cuggagaaau ggugguccuc 600 accugugaca ccccugaaga agaugguauc accuggaccu uggaccagag cagugagguc 660 uuaggcucug gcaaaacccu gaccauccaa gucaaagagu uuggagaugc uggccaguac 720 accugucaca aaggaggcga gguucuaagc cauucgcucc ugcugcuuca caaaaaggaa 780 gauggaauuu gguccacuga uauuuuaaag gaccagaaag aacccaaaaa uaagaccuuu 840 cuaagaugcg aggccaagaa uuauucugga cguuucaccu gcugguggcu gacgacaauc 900 aguacugauu ugacauucag ugucaaaagc agcagaggcu cuucugaccc ccaaggggug 960 acgugcggag cugcuacacu cucugcagag agagucagag gggacaacaa ggaguaugag 1020 uacucagugg agugccagga ggacagugcc ugcccagcug cugaggagag ucugcccauu 1080 gaggucaugg uggaugccgu ucacaagcuc aaguaugaaa acuacaccag cagcuucuuc 1140 aucagggaca ucaucaaacc ugacccaccc aagaacuugc agcugaagcc auuaaagaau 1200 ucucggcagg uggaggucag cugggaguac ccugacaccu ggaguacucc acauuccuac 1260 uucucccuga cauucugcgu ucagguccag ggcaagagca agagagaaaa gaaagauaga 1320 gucuucacgg acaagaccuc agccacgguc aucugccgca aaaaugccag cauuagcgug 1380 cgggcccagg accgcuacua uagcucaucu uggagcgaau gggcaucugu gcccugcagu 1440 uagguucuga uccaggauga aaauuuggag gaaaagugga agauauuaag caaaauguuu 1500 aaagacacaa cggaauagac ccaaaaagau aauuucuauc ugauuugcuu uaaaacguuu 1560 uuuuaggauc acaaugauau cuuugcugua uuuguauagu uagaugcuaa augcucauug 1620 aaacaaucag cuaauuuaug uauagauuuu ccagcucuca aguugccaug ggccuucaug 1680 cuauuuaaau auuuaaguaa uuuauguauu uauuaguaua uuacuguuau uuaacguuug 1740 ucugccagga uguauggaau guuucauacu cuuaugaccu gauccaucag gaucaguccc 1800 uauuaugcaa aaugugaauu uaauuuuauu uguacugaca acuuuucaag caaggcugca 1860 aguacaucag uuuuaugaca aucaggaaga augcaguguu cugauaccag ugccaucaua 1920 cacuugugau ggaugggaac gcaagagaua cuuacaugga aaccugacaa ugcaaaccug 1980 uugagaagau ccaggagaac aagaugcuag uucccauguc ugugaagacu uccuggagau 2040 gguguugaua aagcaauuua gggccacuua cacuucuaag caaguuuaau cuuuggaugc 2100 cugaauuuua aaagggcuag aaaaaaauga uugaccagcc ugggaaacau aacaagaccc 2160 cgucucuaca aaaaaaauuu aaaauuagcc aggcguggug gcucaugcuu guggucccag 2220 cuguucagga ggaugaggca ggaggaucuc uugagcccag gaggucaagg cuauggugag 2280 ccgugauugu gccacugcau accagccuag gugacagaau gagacccugu cucaaaaaaa 2340 aaaaugauug aaauuaaaau ucagcuuuag cuuccauggc aguccucacc cccaccucuc 2400 uaaaagacac aggaggauga cacagaaaca ccguaagugu cuggaaggca aaaagaucuu 2460 aagauucaag agagaggaca aguaguuaug gcuaaggaca ugaaauuguc agaauggcag 2520 guggcuucuu aacagcccug ugagaagcag acagaugcaa agaaaaucug gaaucccuuu 2580 cucauuagca ugaaugaacc ugauacacaa uuaugaccag aaaauauggc uccaugaagg 2640 ugcuacuuuu aaguaaugua ugugcgcucu guaaagugau uacauuuguu uccuguuugu 2700 uuauuuauuu auuuauuuuu gcauucugag gcugaacuaa uaaaaacucu ucuuuguaau 2760 c 2761 <210> 727 <211> 591 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12A <400> 727 auguguccag cgcgcagccu ccuccuugug gcuacccugg uccuccugga ccaccucagu 60 uuggccagaa accuccccgu ggccacucca gacccaggaa uguucccaug ccuucaccac 120 ucccaaaacc ugcugagggc cgucagcaac augcuccaga agaaugagag uugccuaaau 180 uccagagaga ccucuuucau aacuaauggg aguugccugg ccuccagaaa gaccucuuuu 240 augauggccc ugugccuuag uaguauuuau gaagacuuga 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gccgagaaag gauacuauac aaugagcaac aaucugguca cccuggagaa cggaaaacaa 480 uugacaguua agagacaggg ccuguacuac auuuaugccc aggugacguu cugcuccaau 540 cgugaagcua gcagccaggc cccguuuauc gcuucucuau gccugaaaag uccuggaagg 600 uuugagcgaa uucugcucag agcagcgaau acccacagca gugccaaacc cugugggcag 660 cagucuauuc accuuggcgg cguguucgag cugcagccgg gcgcauccgu guucgugaau 720 guaacagacc cgagucaagu gagucacggc accgguuuua ccaguuuugg gcuuuugaaa 780 uuguag 786 <210> 734 <211> 786 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD40LG <400> 734 augauugaga cguacaauca gacaagcccc cgaagcgcag cgaccggacu ucccauaagu 60 augaaaaucu uuauguaucu gcugaccgug uuucuuauca cccaaaugau aggcuccgcu 120 cuauuugccg uguaucucca ucgcaggcua gauaaaaucg aagaugagcg aaaccugcau 180 gaggacuuug uguucaugaa gacuauucag agguguaaca caggugagcg uucgcuuucu 240 cugcugaauu gugaagaaau caagucccag uuugagggcu ucgucaagga uauaaugcug 300 aacaaagagg agaccaagaa ggagaacagc uucgaaaugc aaaagggaga ccagaaccca 360 caaaucgcag cucacgucau aucagaggcc ucaucaaaaa caacaucggu ucugcaaugg 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guucagcagc ucggccaacc ucagcggcau cagcucggcc gagagccuga 1020 agaucagcca ggcggugcac gccgcccacg cggagaucaa cgaggccggc cgggaggucg 1080 uggggucggc cgaggcgggc guggacgccg ccagcgucag cgaggaguuc cgcgcggacc 1140 acccguuccu guucugcauc aagcacaucg ccaccaacgc cgugcucuuc uucggccggu 1200 gcgugucgcc cugaccacua gugcaucaca uuuaaaagca ucucagccua ccaugagaau 1260 aagagaaaga aaaugaagau caauagcuua uucaucucuu uuucuuuuuc guugguguaa 1320 agccaacacc cugucuaaaa aacauaaauu ucuuuaauca uuuugccucu uuucucugug 1380 cuucaauuaa uaaaaaaugg aaagaaccua gaucuaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaau gcaucccccc cccccccccc 1500 cccccccccc cccccaaagg cucuuuucag agccaccaga auu 1543 <210> 837 <211> 1857 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ppLuc <400> 837 gggagaaagc uugaggaugg aggacgccaa gaacaucaag aagggcccgg cgcccuucua 60 cccgcuggag gacgggaccg ccggcgagca gcuccacaag gccaugaagc gguacgcccu 120 ggugccgggc acgaucgccu ucaccgacgc ccacaucgag gucgacauca ccuacgcgga 180 guacuucgag augagcgugc gccuggccga ggccaugaag cgguacggcc ugaacaccaa 240 ccaccggauc guggugugcu cggagaacag ccugcaguuc uucaugccgg ugcugggcgc 300 ccucuucauc ggcguggccg ucgccccggc gaacgacauc uacaacgagc gggagcugcu 360 gaacagcaug gggaucagcc agccgaccgu gguguucgug agcaagaagg gccugcagaa 420 gauccugaac gugcagaaga agcugcccau cauccagaag aucaucauca uggacagcaa 480 gaccgacuac cagggcuucc agucgaugua cacguucgug accagccacc ucccgccggg 540 cuucaacgag uacgacuucg ucccggagag cuucgaccgg gacaagacca ucgcccugau 600 caugaacagc agcggcagca ccggccugcc gaagggggug gcccugccgc accggaccgc 660 cugcgugcgc uucucgcacg cccgggaccc caucuucggc aaccagauca ucccggacac 720 cgccauccug agcguggugc cguuccacca cggcuucggc auguucacga cccugggcua 780 ccucaucugc ggcuuccggg ugguccugau guaccgguuc gaggaggagc uguuccugcg 840 gagccugcag gacuacaaga uccagagcgc gcugcucgug ccgacccugu ucagcuucuu 900 cgccaagagc acccugaucg acaaguacga ccugucgaac cugcacgaga ucgccagcgg 960 gggcgccccg cugagcaagg aggugggcga ggccguggcc aagcgguucc accucccggg 1020 cauccgccag ggcuacggcc ugaccgagac 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aacuaacagu ugauaaauca 1320 cgauggcaac aaggcaaugu auucucuugu ucugucaugc augaagcacu acacaaccac 1380 uacacacaaa aaucacuauc acuauccccc ggcaaaugag gacuaguuau aagacugacu 1440 agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560 aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620 u 1621 <210> 866 <211> 1621 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab HC with signale peptide <400> 866 gggagaaagc uuaccaugga gcugggccuc agcuggaucu uccuguuggc cauucugaag 60 ggggugcagu gccaagucca gcucguggaa uccgguggcg ggguagugca gcccggcagg 120 agucugcggu ugagcugugc agccuccggu uuuaccuuca guagcuacac uaugcacugg 180 guccgccagg cgccagggaa aggccuggag ugggugaccu uuaucuccua ugacggcaac 240 aauaaguacu augccgauag cgugaaaggg agguucacga uuucccggga caacaguaag 300 aauacucucu accugcaaau gaacagccug cgcgcagaag auaccgccau cuauuacugc 360 gcaaggaccg guuggcucgg cccguuugac uauugggggc agggcacucu ggucaccgug 420 uccagcgcca guacgaaagg ucccuccgua uucccauugg cgcccagcuc caagaguacu 480 agcgggggca ccgccgcacu gggcugucuc gugaaggauu acuuuccaga gcccgucacu 540 guguccugga auagcggggc ccugaccagu ggugugcaua ccuucccagc cguccugcag 600 uccagcggcu uguacagucu cuccagcgug guaacggugc cgagcuccag ucuggggacu 660 cagaccuaua uuugcaacgu caaucacaaa cccagcaaca cuaaggugga caaacgggug 720 gaaccaaagu ccugugauaa aacccauacc ugucccccau gccccgcacc ggagcugcuc 780 ggcgguccca gcgucuuucu guucccaccc aagccaaaag acacuuugau gaucagucgc 840 acgcccgagg ugaccugcgu aguggucgau gugucccacg aagacccaga ggucaaguuu 900 aauugguacg uggauggcgu ggaaguacau aacgccaaga cuaaaccgag ggaggagcaa 960 uauaauagca ccuaccgggu ggucuccgug cugaccgucc uccaccagga cuggcugaac 1020 gggaaggaau auaaauguaa ggugaguaau aaagcgcugc ccgccccaau cgagaagacu 1080 auuagcaagg caaaaggcca gccccgcgaa ccacaggugu acacguugcc cccguccagg 1140 gaugagcuca ccaagaacca aguaagccug acuugccugg ugaaaggguu cuauccaagu 1200 gacaucgccg ucgaauggga guccaauggu cagcccgaga acaacuacaa gaccacuccc 1260 ccagugcucg 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aauacauuau accuacaaau gaacucuuua agagcagaag acacagcaau auauuacugu 360 gcaagaacag gauggcucgg accauucgac uauuggggac aaggaaccuu aguaacagua 420 uccagcgcua gcacaaaagg cccuucuguc uucccauuag caccauccuc aaaaucaacu 480 ucuggcggaa cagcagcucu aggaugcuua guaaaagauu auuuuccaga accaguuacu 540 guauccugga acucaggagc acuaaccagu ggaguucaca cauuuccagc cguauuacaa 600 ucauccggau uauauucauu aucauccguc guaaccguac caagcucauc auuaggaaca 660 caaacauaca uaugcaacgu aaaucacaaa ccauccaaua caaaaguaga uaaaagagua 720 gaaccuaaau ccugugauaa aacacacaca ugcccaccau gcccagcacc agaauuacua 780 ggaggaccau caguauuccu auucccacca aaaccaaaag auacacuaau gauaucaaga 840 acaccagaag uaacuugugu agucguagac gucucacaug aagacccaga aguaaaauuu 900 aauugguaug uugacggagu cgaaguacac aacgccaaaa caaaaccacg agaagaacaa 960 uacaacucaa cauauagagu aguaucugua uuaacaguau uacaucaaga uugguuaaac 1020 ggaaaagaau acaaauguaa aguaucaaau aaagcucuac cagcaccaau agaaaagaca 1080 aucucaaaag caaaaggcca accucgagaa ccacaaguau acacacuacc accaucaaga 1140 gacgaauuaa 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acaagugcaa ggugucgaac aaggcccugc cggcccccau cgagaagacg 1080 aucagcaagg cgaagggcca gcccagagag ccccaggugu acacccugcc ccccagcaga 1140 gacgagcuga ccaagaacca ggugagccug accugccugg ugaagggcuu cuaccccagc 1200 gacaucgccg uggaguggga gagcaacggc cagcccgaga acaacuacaa gaccaccccc 1260 cccgugcugg acagcgacgg cagcuucuuc cuguacagca agcugaccgu ggacaagagc 1320 agauggcagc agggcaacgu guucagcugc agcgugaugc acgaggcccu gcacaaccac 1380 uacacccaga agagccugag ccugagcccc ggcaagugag gacuaguuau aagacugacu 1440 agcccgaugg gccucccaac gggcccuccu ccccuccuug caccgagauu aauaaaaaaa 1500 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaugc 1560 aucccccccc cccccccccc cccccccccc cccaaaggcu cuuuucagag ccaccagaau 1620 u 1621 <210> 875 <211> 1564 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab HC without signale peptide <400> 875 gggagaaagc uuacccaggu gcagcugguc gagagcggcg ggggcguggu gcagcccggg 60 cgcucccucc ggcugagcug cgccgccucc ggcuucaccu ucagcuccua caccaugcac 120 uggguccgcc aggcgccggg gaagggccug gaguggguga cguucaucag cuacgacggc 180 aacaacaagu acuacgccga cuccgugaag gggcgguuca ccaucagccg cgacaacucc 240 aagaacaccc ucuaccugca gaugaacagc cugcgggccg aggacaccgc caucuacuac 300 ugcgcccgca cgggcuggcu cgggcccuuc gacuacuggg gccaggggac ccuggucacc 360 guguccagcg cguccaccaa gggccccagc guguuccccc uggccccguc cagcaagucc 420 acgagcggcg ggaccgccgc ccucggcugc cuggucaagg acuacuuccc cgagcccgug 480 accguguccu ggaacagcgg ggcgcugacc agcggcgucc acacguuccc cgccgugcuc 540 caguccagcg gccuguacuc ccugagcucc guggucaccg ugccgagcuc cagccucggg 600 acccagaccu acaucugcaa cgugaaccac aagcccucca acacgaaggu cgacaagcgg 660 guggagccca agagcugcga caagacccac acgugcccgc ccugccccgc ccccgagcug 720 cugggcgggc ccuccguguu ccucuucccg cccaagccca aggacacccu gaugaucagc 780 cgcacccccg aggugaccug cgucgugguc gacguguccc acgaggaccc ggaggucaag 840 uucaacuggu acguggacgg cguggagguc cacaacgcca agaccaagcc ccgggaggag 900 caguacaaca gcaccuaccg cguggugucc guccugacgg ugcuccacca ggacuggcug 960 aacgggaagg aguacaagug caaggugagc aacaaggccc ugcccgcgcc caucgagaag 1020 accaucucca aggccaaggg ccagccgcgg gagccccagg ucuacacccu cccgcccagc 1080 cgcgacgagc ugaccaagaa ccaggugucc cugacgugcc ucgugaaggg cuucuacccc 1140 agcgacaucg ccgucgagug ggagagcaac gggcagcccg agaacaacua caagaccacg 1200 cccccggugc uggacuccga cggcagcuuc uuccuguacu ccaagcucac cguggacaag 1260 agccgguggc agcaggggaa cgucuucucc ugcagcguga ugcacgaggc ccugcacaac 1320 cacuacaccc agaagucccu gagccucucc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380 acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500 ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560 aauu 1564 <210> 876 <211> 1564 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab HC without signale peptide <400> 876 gggagaaagc uuacccaggu ccagcucguc gaguccggcg gcggcgucgu ccagcccggc 60 cgcucccucc gccucuccug cgccgccucc ggcuucaccu ucuccuccua caccaugcac 120 uggguccgcc aggcccccgg caagggccuc gaguggguca ccuucaucuc cuacgacggc 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aggccaaggg ccagccccgc gagccccagg ucuacacccu cccccccucc 1080 cgcgacgagc ucaccaagaa ccaggucucc cucaccugcc ucgucaaggg cuucuacccc 1140 uccgacaucg ccgucgagug ggaguccaac ggccagcccg agaacaacua caagaccacc 1200 ccccccgucc ucgacuccga cggcuccuuc uuccucuacu ccaagcucac cgucgacaag 1260 ucccgcuggc agcagggcaa cgucuucucc ugcuccguca ugcacgaggc ccuccacaac 1320 cacuacaccc agaagucccu cucccucucc cccggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380 acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500 ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560 aauu 1564 <210> 877 <211> 1564 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab HC without signale peptide <400> 877 gggagaaagc uuacccaggu gcaacugguc gagagcggcg ggggaguugu gcagcccggu 60 agaucccuca ggcuuucuug cgccgcuuca ggcuucaccu uuaguagcua cacaaugcac 120 uggguacggc aggcaccugg gaagggacug gaauggguga cuuucaucuc cuaugacggc 180 aacaauaaau acuaugccga uucugucaag ggucgcuuua cgauuucgcg agacaacagc 240 aaaaauaccu uguacuuaca gaugaacuca cugcgugcgg aggauacagc uauauauuac 300 ugugccagaa cuggguggcu aggaccauuc gacuauuggg gccaaggcac ccucgugaca 360 guuaguuccg caucuaccaa ggggccgagc guguuucccc uggccccuuc cucaaaaagu 420 acuagcggag guacagcugc acuuggcugc cuggucaagg auuacuuccc agaacccgug 480 accguaucuu ggaacuccgg ggccuugacg ucaggaguuc auacuuuucc ugcugugcuc 540 cagagcagug gccuguacuc ucuguccagc gucgugaccg ugccaucguc uucccucggu 600 acacagacuu auaucuguaa ugucaaucac aagcccucaa acaccaaagu ugacaagagg 660 guggagccua aaaguugcga uaagacacau accuguccac cgugccccgc cccugaauua 720 cuugggggac caagcguauu ccuguuuccc ccuaaaccaa aggacacguu gaugauuucc 780 cggacucccg aggugacaug ugucgugguu gaugugucuc acgaggaccc ggaagucaag 840 uucaauuggu acguggaugg cguagagguu cauaacgcga aaaccaagcc ucgcgaagaa 900 caguauaaua gcacuuacag aguggucuca gugcugacag uccuacacca agacuggcuc 960 aacggcaaag aguauaagug caaagugagu aauaaggcac ugcccgcccc aaucgagaaa 1020 accauuucca aggcuaaggg gcagccuagg gagccccagg uuuacacgcu uccacccagc 1080 cgggaugaac ugaccaaaaa ccaggugucu uugacauguc ucguaaaggg auuuuauccu 1140 ucagacaucg ccgucgagug ggaaaguaau ggucaaccag agaacaacua caaaacuacc 1200 ccgcccgugc uggacagcga uggcuccuuc uuuuuauacu cuaagcugac aguugacaaa 1260 ucgcgcuggc agcaggggaa uguguucagc ugcuccguca ugcacgaggc acuccauaac 1320 cacuauacuc aaaagucacu uagucugucu ccuggaaagu gaggacuagu uauaagacug 1380 acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500 ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560 aauu 1564 <210> 878 <211> 1564 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab HC without signale peptide <400> 878 gggagaaagc uuacccaggu gcagcuggug gagagcggcg gcggcguggu gcagcccggc 60 agaagccuga gacugagcug cgccgccagc ggcuucaccu ucagcagcua caccaugcac 120 ugggugagac aggcccccgg caagggccug gaguggguga ccuucaucag cuacgacggc 180 aacaacaagu acuacgccga cagcgugaag ggcagauuca ccaucagcag agacaacagc 240 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uggucaaggg cuuuuauccu 1140 agcgacaucg ccguggagug ggaauccaau gggcaacccg agaacaacua caaaaccacc 1200 ccucccgugc uugacucuga uggcagcuuc uuucuguacu ccaagcucac aguugacaaa 1260 ucucgguggc agcagggaaa ugucuucagc ugcuccguga ugcacgaggc ucugcauaac 1320 cacuauaccc aaaagagccu gucucucucc ccuggcaagu gaggacuagu uauaagacug 1380 acuagcccga ugggccuccc aacgggcccu ccuccccucc uugcaccgag auuaauaaaa 1440 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1500 ugcauccccc cccccccccc cccccccccc ccccccaaag gcucuuuuca gagccaccag 1560 aauu 1564 <210> 880 <211> 1564 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab HC without signale peptide <400> 880 gggagaaagc uuacccaagu ucaacuagua gaaucaggag gaggagucgu ccaaccaggc 60 agaucacuaa gacuaucaug ugcagccucu ggcuucacau ucucuucuua uacaaugcac 120 uggguaagac aagcaccagg aaaaggacua gaauggguaa cauucauauc uuacgacgga 180 aauaacaaau auuacgcuga uucuguaaaa gguagauuca caauuucuag agacaauagu 240 aaaaauacau uauaccucca aaugaauagu cuuagagcag aagauacagc aauauacuau 300 ugugcacgaa caggaugguu aggaccauuc gauuacuggg gucaaggaac auuaguaaca 360 guaucaucug caucaacaaa agguccuuca guauucccac ucgcaccauc aucaaaaucc 420 acaucaggag gaacugcagc ccucggaugc cuagucaaag acuacuuccc agaaccagua 480 accguaucuu ggaacuccgg agcauuaaca ucuggaguac auacauuccc ugcaguacuc 540 caaucaucag gacuauacuc acuauccucc guaguaaccg ucccuucauc aucucuaggu 600 acacaaacuu acauaugcaa cguaaaucac aaaccaucua auacaaaagu agacaaaaga 660 gucgaaccaa aaucaugcga caaaacccac acaugccccc caugcccagc acccgaacua 720 cucggaggac caucaguauu ucuauuucca ccaaaaccaa aagauacacu aaugauauca 780 cgaacaccug aaguaaccug uguugucguc gacguaucgc acgaagaccc agaaguaaaa 840 uuuaauuggu acguagacgg uguagaaguu cacaaugcaa aaacaaaacc aagagaagaa 900 caauacaacu caacauauag aguaguuucu gucuuaaccg ucuuacacca agauugguua 960 aacgguaaag aauauaaaug caaaguaucu aauaaagcuc uacccgcccc aaucgaaaaa 1020 acaauaucaa aagccaaagg ccaaccucga gaaccacaag uauacacacu acccccuuca 1080 agagaugaac uaacaaaaaa ccaaguaagc cuaacaugcc uaguaaaagg cuuuuaucca 1140 ucagacauag 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cgcgaagcau ccucccaagc ccccuucauc gccucccucu gucucaaauc ccccggccgc 600 uucgaacgca uccuccuccg cgccgcaaau acccauuccu ccgccaaacc augcggccaa 660 caauccaucc accucggcgg cgucuucgaa cuccaacccg gcgccuccgu cuucgucaac 720 gucaccgacc ccucccaagu aucccaugga accggcuuca ccuccuucgg ccuccucaaa 780 cucuga 786 <210> 1026 <211> 786 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD40LG <400> 1026 augaucgaaa ccuacaauca aaccucgccc cgcagcgccg caacaggccu ccccaucucc 60 augaaaaucu ucauguaccu ccucaccguc uuccuaauca cccaaaugau cggcuccgcc 120 uuauucgccg ucuaccucca ccgccgccuc gacaaaaucg aagacgaacg caaccuccac 180 gaagacuuug ucuucaugaa aacuauccaa cgaugcaaca ccggcgaacg aucccuaucc 240 cuccucaacu gcgaagaaau aaaaucgcaa uucgaaggau ucgucaaaga caucaugcua 300 aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaacucc uucgaaaugc aaaaaggcga ccaaaacccc 360 caaaucgcag cccacgucau cucagaagca ucuuccaaaa ccaccuccgu ccuccaaugg 420 gccgaaaaag gcuacuacac caugucaaac aaccucguca cgcucgaaaa cggcaaacaa 480 cucaccguca aacgccaagg ccucuacuac aucuacgcac aagucaccuu cugcuccaac 540 cgcgaagcau ccucccaagc ccccuucauc gccucccucu gccucaaauc ccccggccgc 600 uucgaacgca uccuccuccg cgccgcaaau acccauuccu ccgccaaacc augcggccaa 660 caauccaucc accucggcgg cgucuucgaa cuccaacccg gcgccuccgu cuucgucaac 720 gucaccgacc ccucccaagu aucccaugga accggcuuca ccuccuucgg ccuccucaaa 780 cucuga 786 <210> 1027 <211> 786 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD40LG <400> 1027 augaucgaaa ccuacaauca aaccucgccc cgcagcgccg caacaggccu ccccaucucc 60 augaaaaucu ucauguaccu ccucaccguc uuccuaauca cccaaaugau cggcuccgcc 120 cuauucgccg ucuaccucca ccgccgccuc gacaaaaucg aagacgaacg caaccuccac 180 gaagacuuug ucuucaugaa aacuauccaa cgaugcaaca ccggcgaacg aucccuaucc 240 cuccucaacu gcgaagaaau aaaaucccaa uucgaaggau ucgucaaaga caucaugcua 300 aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaacucc uucgaaaugc aaaaaggcga ccaaaacccc 360 caaaucgcag cccacgucau cucagaagca ucuuccaaaa ccaccuccgu ccuccaaugg 420 gccgaaaaag gcuacuacac caugucaaac aaccucguca cccucgaaaa cggcaaacaa 480 cucaccguca aacgccaagg ccucuacuac aucuacgcac aagucaccuu cugcuccaac 540 cgcgaagcau ccucccaagc ccccuucauc gccucccucu gccucaaauc ccccggccgc 600 uucgaacgca uccuccuccg cgccgcaaau acccacuccu ccgccaaacc augcggccaa 660 caauccaucc accucggcgg cgucuucgaa cuccaacccg gcgccuccgu cuucgucaac 720 gucaccgacc ccucccaagu aucccaugga accggcuuca ccuccuucgg ccuccucaaa 780 cucuga 786 <210> 1028 <211> 786 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD40LG <400> 1028 augaucgaaa ccuacaauca aaccucgccc cgcagcgccg caacaggccu ccccaucucc 60 augaaaaucu ucauguaccu ccucaccguc uuccuaauca cccaaaugau cggcuccgcc 120 cuauucgccg ucuaccucca ccgccgccuc gacaaaaucg aagacgaacg caaccuccac 180 gaagacuuug ucuucaugaa aacuauccaa cgaugcaaca ccggcgaacg aucccuaucc 240 cuccucaacu gcgaagaaau aaaaucccaa uucgaaggau ucgucaaaga caucaugcua 300 aacaaagaag aaaccaaaaa agaaaacucc uucgaaaugc aaaaaggcga ccaaaacccc 360 caaaucgcag cccacgucau cucagaagca ucuuccaaaa ccaccuccgu ccuccaaugg 420 gccgaaaaag gcuacuacac caugucaaac aaccucguca cccucgaaaa cggcaaacaa 480 cucaccguca aacgccaagg ccucuacuac 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uaaccucggg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cucgggcuua 540 uacuccuuau cgucggucgu cacggucccg ucgucgucgc ucgggacgca gacguacauc 600 ugcaacguca accacaagcc gucgaacacg aaggucgaca agcgggucga gccgaagucg 660 ugcgacaaga cgcacacgug cccgccgugc ccggcgccgg aguuauuagg ggggccgucg 720 gucuuccucu ucccgccgaa gccgaaggac acguuaauga ucucgcgcac gccggagguc 780 acgugcgucg ucgucgacgu cucgcacgag gacccggagg ucaaguucaa cugguacguc 840 gacggggucg agguccacaa cgcgaagacg aagccgcggg aggagcagua caacucgacg 900 uaccgcgucg ucucggucuu aacgguccuc caccaggacu gguuaaacgg gaaggaguac 960 aagugcaagg ucucgaacaa ggcguuaccg gcgccgaucg agaagacgau cucgaaggcg 1020 aaggggcagc cgcgggagcc gcaggucuac acgcucccgc cgucgcgcga cgaguuaacg 1080 aagaaccagg ucucguuaac gugccucguc aagggguucu acccgucgga caucgcgguc 1140 gagugggagu cgaacgggca gccggagaac aacuacaaga cgacgccgcc ggucuuagac 1200 ucggacgggu cguucuucuu auacucgaag cucacggucg acaagucgcg guggcagcag 1260 gggaacgucu ucucgugcuc ggucaugcac gaggcguuac acaaccacua cacgcagaag 1320 ucguuaucgc ucucgccggg gaaguga 1347 <210> 1030 <211> 1347 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab_HC <400> 1030 caggugcagu uagucgaguc gggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccgguua 60 ucgugcgccg ccuccggcuu caccuucucg uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120 ccggggaagg gcuuagagug ggugacguuc aucucguacg acggcaacaa caaguacuac 180 gccgacuccg ugaaggggcg guucaccauc ucgcgcgaca acuccaagaa cacccucuac 240 uuacagauga acucguuacg ggccgaggac accgccaucu acuacugcgc ccgcacgggc 300 uggcucgggc ccuucgacua cuggggccag gggaccuuag ucaccguguc cucggcgucc 360 accaagggcc ccucgguguu ccccuuagcc ccguccucga aguccacguc gggcgggacc 420 gccgcccucg gcugcuuagu caaggacuac uuccccgagc ccgugaccgu guccuggaac 480 ucgggggcgu uaaccucggg cguccacacg uuccccgccg ugcuccaguc cucgggcuua 540 uacuccuuau cguccguggu caccgugccg ucguccucgc ucgggaccca gaccuacauc 600 ugcaacguca accacaagcc gucgaacacg aaggucgaca agcgggucga gccgaagucg 660 ugcgacaaga cgcacacgug cccgccgugc ccggcgccgg aguuauuagg ggggccgucg 720 gucuuccucu ucccgccgaa gccgaaggac acguuaauga 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guguuccucu ucccgcccaa gcccaaggac accuuaauga ucucgcgcac ccccgaggug 780 acgugcgucg ucgucgacgu cucgcacgag gacccggagg ucaaguucaa cugguacguc 840 gacggggucg agguccacaa cgcgaagacg aagccgcggg aggagcagua caacucgacg 900 uaccgcgucg ucucggucuu aacgguccuc caccaggacu gguuaaacgg gaaggaguac 960 aagugcaagg ucucgaacaa ggcguuaccg gcgccgaucg agaagacgau cucgaaggcg 1020 aaggggcagc cgcgggagcc gcaggucuac acgcucccgc cgucgcgcga cgaguuaacg 1080 aagaaccagg ucucguuaac gugccucguc aagggguucu acccgucgga caucgcgguc 1140 gagugggagu cgaacgggca gccggagaac aacuacaaga cgacgccgcc ggucuuagac 1200 ucggacgggu cguucuucuu auacucgaag cucacggucg acaagucgcg guggcagcag 1260 gggaacgucu ucucgugcuc ggucaugcac gaggcguuac acaaccacua cacgcagaag 1320 ucguuaucgc ucucgccggg gaaguga 1347 <210> 1034 <211> 1347 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab_HC <400> 1034 caggugcagu uagucgaguc gggcgggggc guggugcagc ccgggcgcuc ccuccgguua 60 ucgugcgccg ccuccggcuu caccuucucg uccuacacca ugcacugggu ccgccaggcg 120 ccggggaagg gcuuagagug 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gucugccuau aaaggugcgg 120 auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180 uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240 gugcauauag uagucaucga gggucgacuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300 cugagacuuc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360 gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420 guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacagugcu uggaagaauc 480 uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540 gcucuag 547 <210> 1056 <211> 547 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> R3630_AatII <400> 1056 gggagaaagc ucaagcuuau ccaaguaggc uggucaccug uacaacguag ccgguauuuu 60 uuuuuuuuuu uuuuuuuuga ccgucucaag guccaaguua gucugccuau aaaggugcgg 120 auccacagcu gaugaaagac uugugcggua cgguuaaucu ccccuuuuuu uuuuuuuuuu 180 uuuuuaguaa augcgucuac ugaauccagc gaugaugcug gcccagaucu ucgaccacaa 240 gugcauauag uagucaucga gggucgccuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uggcccaguu 300 cugagacguc gcuagagacu acaguuacag cugcaguagu aaccacugcg gcuauugcag 360 gaaaucccgu ucagguuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuccgc ucacuaugau uaagaaccag 420 guggaguguc acugcucucg aggucucacg agagcgcucg auacagugcu uggaagaauc 480 uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uugugcgacg aucacagaga acuucuauuc augcaggucu 540 gcucuag 547 <210> 1057 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CysPeptid CysHis6Arg4His6Cys <400> 1057 Cys His His His His His His Arg Arg Arg Arg His His His His His 1 5 10 15 His Cys <210> 1058 <211> 1632 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12 <400> 1058 augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60 gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120 gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180 acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240 gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300 cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360 aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420 accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480 ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540 cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600 gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660 gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720 cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780 accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840 uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900 cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960 gagugggccu caguccccug cagcggcagc accuccggga gcggcaagcc cggguccggc 1020 gaggggagca ccaagggccg gaaccugccg guggccaccc ccgaccccgg cauguucccc 1080 ugccugcacc acagccagaa ccuccugcgc gccgugucca acaugcugca gaaggcccgg 1140 cagacgcucg aguucuaccc gugcaccagc gaggagaucg accacgagga caucaccaag 1200 gacaagaccu ccacggucga ggccugccug ccccuggagc ucaccaagaa cgagagcugc 1260 cugaacuccc gcgagaccag cuucaucacc aacggguccu gccuggcgag ccggaagacg 1320 uccuucauga uggcccucug ccugagcucc aucuacgagg accugaagau guaccaggug 1380 gaguucaaga ccaugaacgc caagcuccug auggacccca agcgccagau cuuccuggac 1440 cagaacaugc ucgccgugau cgacgagcug augcaggcgc ugaacuucaa cagcgagacc 1500 gucccccaga aguccagccu cgaggagccg gacuucuaca agaccaagau caagcugugc 1560 auccugcucc acgccuuccg gauccgcgcc gugacgaucg accgggugau guccuaccug 1620 aacgccagcu ga 1632 <210> 1059 <211> 984 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12B <400> 1059 augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60 gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120 gccccaggag aaauggucgu cuuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180 acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240 gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300 cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360 aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuu 420 accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480 ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca ccuuauccgc cgaacgcguc 540 cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagauuc cgccugcccc 600 gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660 gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720 cuccaacuca aaccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780 accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840 uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900 cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960 gagugggccu caguccccug cagc 984 <210> 1060 <211> 984 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12B <400> 1060 augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60 gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120 gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180 acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240 gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300 cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360 aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420 accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480 ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540 cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600 gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660 gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720 cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780 accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840 uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900 cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960 gagugggccu caguccccug cagc 984 <210> 1061 <211> 984 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12B <400> 1061 augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60 gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120 gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180 acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240 gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300 cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360 aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420 accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480 ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540 cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600 gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660 gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720 cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780 accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840 uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900 cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960 gagugggccu caguccccug cagc 984 <210> 1062 <211> 984 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL12B <400> 1062 augugccacc aacaacucgu caucuccugg uucucccucg ucuuccuagc cuccccacuc 60 gucgccaucu gggaacucaa aaaagacgua uacgucgucg aacucgacug guaccccgac 120 gccccaggag aaauggucgu ccuaaccugc gacacacccg aagaagacgg uaucaccugg 180 acccucgacc aauccuccga aguccuaggc uccggcaaga cccucaccau ccaagucaaa 240 gaauuuggcg acgcaggaca auacaccugu cacaaaggcg gcgaaguccu cagccacagc 300 cuucuccuac uccauaaaaa agaagacggc aucuggucca cugacauccu caaagaccaa 360 aaagaaccca aaaauaaaac cuuccuccgc ugcgaagcca aaaacuacuc cggccgauuc 420 accuguuggu ggcuaaccac aaucagcacc gaccucaccu ucucagucaa auccucccgc 480 ggcucaucug acccccaagg cgucacaugc ggcgccgcca cccucuccgc cgaacgcguc 540 cgcggcgaca acaaagaaua cgaauacucc gucgaauguc aagaagacuc cgccugcccc 600 gccgccgaag aaucacuccc caucgaaguc auggucgacg caguccacaa acucaaauac 660 gaaaacuaca ccuccuccuu cuucauccgc gacauaauaa aacccgaccc acccaaaaac 720 cuccaacuca agccacucaa aaacucccga caagucgaag ucuccuggga guaccccgac 780 accuggucca caccacacuc cuacuucucc cucaccuucu gcguccaagu ccaaggcaaa 840 uccaaacgcg aaaaaaaaga ccgcguuuuc acagacaaaa ccuccgccac aguaauaugc 900 cgcaaaaacg ccuccaucuc cguccgggcc caagaccgcu acuacuccuc cuccuggucc 960 gagugggccu caguccccug cagc 984

Claims (73)

  1. 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료 또는 예방용 면역자극성 RNA (isRNA)로서, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성인 면역자극성 RNA.
  2. 제1항에 있어서, 상기 isRNA는 종양 내로 투여되는 isRNA.
  3. 제2항에 있어서, 상기 isRNA는 주사를 통해 투여되는 isRNA.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 isRNA는 비-코딩 RNA인 isRNA.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 isRNA는 하기를 포함하는 isRNA
    하기에 따른 핵산 서열
    화학식 (I) (GlXmGn),
    상기:
    G는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실) 또는 구아노신 (구아닌) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체;
    X는 구아노신 (구아닌), (우리딘) 우라실, 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 상기 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체;
    l은 1 내지 40의 정수,
    상기
    l = 1일 때 G는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체,
    l > 1일 때 적어도 50%의 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)는 구아노신(구아닌) 또는 이의 유사체;
    m은 정수 및 적어도 3이며;
    상기
    m = 3일 때 X는 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체,
    m > 3일 때 적어도 3개의 연속적인 우리딘 (우라실) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체가 발생;
    n은 1 내지 40의 정수,
    상기
    n = 1일 때 G는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체,
    n > 1일 때 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 적어도 50%는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체;
    하기에 따른 핵산 서열
    화학식 (III) (NuGlXmGnNv)a
    상기:
    G는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실) 또는 구아노신 (구아닌) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체, 바람직하게 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체;
    X는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신), 또는 상기 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체, 바람직하게 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체;
    N은 약 4 내지 50개, 바람직하게 약 4 내지 40개, 더욱 바람직하게 약 4 내지 30개 또는 4 내지 20개 핵산의 길이를 갖는 핵산 서열이며, 각 N은 독립적으로 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 이들 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 유사체로부터 선택되며;
    a는 1 내지 20, 바람직하게 1 내지 15, 가장 바람직하게 1 내지 10의 정수이며;
    l은 1 내지 40의 정수,
    상기 l = 1일 때, G는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체,
    l > 1일 때, 적어도 50%의 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)는 구아노신(구아닌) 또는 이의 유사체;
    m은 정수 및 적어도 3이며;
    상기 m = 3일 때, X는 우리딘 (우라실) 또는 이의 유사체, 및
    m > 3일 때, 적어도 3개의 연속적인 우리딘 (우라실) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체가 발생;
    n은 1 내지 40의 정수,
    상기 n = 1일 때, G는 구아노신(구아닌) 또는 이의 유사체,
    n > 1일 때, 뉴클레오티드 (뉴클레오시드)의 적어도 50%는 구아노신 (구아닌) 또는 이의 유사체;
    u,v는 서로 독립적으로 0 내지 50의 정수일 수 있으며,
    바람직하게 u = 0일 때, v ≥ 1, 또는 v = 0일 때, u ≥ 1;
    상기 화학식 (III)의 핵산 분자는 적어도 50개 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 100개 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 적어도 150개 뉴클레오티드, 더욱 더 바람직하게 적어도 200개 뉴클레오티드 및 가장 바람직하게 적어도 250개 뉴클레오티드의 길이를 가짐; 및/또는
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 isRNA는 서열번호: 433 내지 437, 1014 내지 1016 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 isRNA는 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 양이온성 또는 다가양이온성 폴리머, 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질, 양이온성 또는 다가양이온성 폴리사카라이드 및/또는 양이온성 또는 다가양이온성 지질과 함께 복합화되는 isRNA.
  8. 제7항에 있어서, 상기 양이온성 또는 다가양이온성 화합물은 폴리머 담체인 isRNA.
  9. 제8항에 있어서, 상기 폴리머 담체는 이황화-가교결합된 양이온성 구성요소, 바람직하게 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드에 의해 형성되며, 상기 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드는 바람직하게 하기를 포함하는 isRNA
    화학식 V에 따른 펩타이드
    (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x, (화학식 (V),
    Arg, Lys, His 및 Orn의 총 함량이 올리고펩타이드의 전체 아미노산의 적어도 50%를 나타낼 경우, 상기 l + m + n +o + x = 8-15, 및 l, m, n 또는 o는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15로부터 선택된 임의의 수일 수 있으며; 및 Xaa는 Arg, Lys, His 또는 Orn을 제외한 자연(=자연 발생) 또는 비-자연 아미노산으로부터 선택된 임의의 아미노산일 수 있으며; Xaa의 총 함량이 올리고펩타이드의 모든 아미노산의 50%를 초과하지 않는 경우, X는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 임의의 수일 수 있으며;
    화학식 Va에 따른 펩타이드
    {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa')x (Cys)y} 화학식 (Va),
    상기 (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o; 및 x 는 상기 화학식 V에 대해 정의된 것과 같으며, Arg(아르기닌), Lys(리신), His(히스티딘) 및 Orn(오르니틴)의 총 함량이 올리고펩타이드의 모든 아미노산의 적어도 10%를 나타내는 경우, Xaa'는 Arg, Lys, His, Orn 또는 Cys를 제외한 자연(=자연 발생) 또는 비-자연 아미노산으로부터 선택된 임의의 아미노산이며, y는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21-30, 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80 및 81-90으로부터 선택된 임의의 수이며,
    화학식 Vb에 따른 펩타이드
    Cys1 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} Cys2 화학식 (Vb)
    상기 실험 화학식 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}은 화학식 (V)에 대해 정의된 것과 같으며 (반실험) 화학식 (V)에 따른 아미노산 서열의 코어를 형성하며 상기 Cys1 및 Cys2는 (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x에 가까운 또는 이의 말단의 시스테인이며; 및/또는
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 폴리머 담체는 적어도 하나의 이황화-가교결합된 양이온성 펩타이드 Cys-Arg12 또는 Cys-Arg12-Cys를 포함하는 isRNA.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양이온성 또는 다가양이온성 화합물, 바람직하게 양이온성 또는 다가양이온성 펩타이드 또는 단백질 대비 isRNA의 N/P 비율은 약 0.3 내지 4, 약 0.5 내지 2, 약 0.7 내지 2 및 약 0.7 내지 1.5의 범위를 포함하는 약 0.1 내지 10의 범위 내인 isRNA
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 isRNA는 하나 또는 그 이상의 지질과 함께 복합화되어, 이에 따라 리포좀, 지질 나노입자 및/또는 리포플렉스를 형성하는 isRNA.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분의 투여를 포함하는 isRNA.
  14. 제13항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 바람직하게 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료에 사용되는 화합물이며, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성인 isRNA.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 체크포인트 조절자 또는 이의 절편 또는 변이체인 isRNA.
  16. 제15항에 있어서, 상기 체크포인트 조절자는 PD-1 억제자(inhibitor), PD-L1 억제자, CTLA-4 억제자, LAG3 억제자, TIM3 억제자, TIGIT-억제자 OX40 자극자(stimulator), 4-1BB 자극자, CD40L 자극자, CD28 자극자 및 GITR 자극자, 또는 이들 체크포인트 조절자 중 어느 것의 절편 또는 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 isRNA.
  17. 제16항에 있어서, 상기 체크포인트 조절자는 PD-1 억제자 또는 PD-L1 억제자이며, 상기 PD-1 억제자는 바람직하게 PD-1에 대한 길항 항체이며 상기 PD-L1 억제자는 바람직하게 PD-L1에 대한 길항 항체, 또는 상기 항체의 절편 또는 변이체인 isRNA.
  18. 제16항에 있어서, 상기 체크포인트 조절자는 CTLA-4 억제자, 바람직하게 CTLA4에 대한 길항 항체, 또는 이의 절편 또는 변이체인 isRNA.
  19. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분은 인터루킨, 바람직하게 IL-12, 또는 이의 절편 또는 변이체인 isRNA.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 적어도 하나의 mRNA의 투여를 포함하는 isRNA.
  21. 제20항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 isRNA
    - IL-12,
    - CD40L,
    - 디코이 PD-1 수용체, 및
    - CTLA4에 대한 길항 항체,
    또는 이들 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 isRNA.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 CD40L 또는 CD40L 유사체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 isRNA.
  24. 제209항 또는 제21항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체 또는 PD-1 디코이 수용체 유사체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 isRNA.
  25. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 CTLA4에 대한 길항 항체, 또는 유사체 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 isRNA.
  26. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기
    적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며,
    동일한 또는 다른 코딩 RNA는 CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며,
    동일한 또는 다른 코딩 RNA는 CTLA4에 대한 길항 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 및
    선택적으로 동일한 또는 다른 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 isRNA.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 PD-1 또는 PD-L1 길항제(antagonist)로 치료를 받지 않거나 또는 받은 적이 없으며 상기 용도(use)는 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질의 투여, 또는 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산의 투여를 포함하는 isRNA.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 IL-12 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 코딩 서열, 상기 CD40L 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 코딩 서열, 상기 CTLA4에 대한 길항 항체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 코딩 서열, 및, 선택적으로, 상기 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 코딩 서열은 분리된 코딩 RNA, 바람직하게 분리된 mRNA에 위치한 isRNA.
  29. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 IL-12 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는, 상기 CD40L 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는, 상기 CTLA4에 대한 길항 항체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는, 및 선택적으로, 상기 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 두개의 코딩 서열은, 바람직하게 바이(bi-) 또는 멀티시스트로닉 RNA인, 동일한 코딩 서열에 위치한 isRNA.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 종양 내로 투여되는 isRNA.
  31. 제28항에 있어서, 상기 분리된 코딩 RNA는 함께 제형화되고 종양 내로 투여되는 isRNA.
  32. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 isRNA는 적어도 하나의 코딩 RNA와 함께 제형화되는 isRNA.
  33. 제32항에 있어서, 상기 공동-제형(co-formulation)은 종양 내로 투여되는 isRNA.
  34. 제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 IL-12, 바람직하게 IL-12A 또는 IL-12B 중 적어도 하나를 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이들 단백질의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 isRNA.
  35. 제34항에 있어서, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 3 내지 8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 서열번호: 440 내지 445로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 IL-12A 및 IL-12B 또는 이들 단백질 각각의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  38. 제37항에 있어서, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 10에 따른 아미노산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 서열번호: 447에 따른 핵산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  40. 제20항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 CD40L을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 바람직하게 서열번호: 11에 따른 아미노산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  41. 제40항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 서열번호: 448에 따른 핵산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  42. 제20항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 디코이 PD-1 수용체 또는 이의 절편 또는 변이체, 바람직하게 PD-1 수용체의 세포외 부분 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 isRNA.
  43. 제42항에 있어서, 상기 디코이 PD-1 수용체는 용해성 PD-1 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질인 isRNA.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 2에따른 아미노산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 서열번호: 439에 따른 핵산 서열 또는 이의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  46. 제20항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 CTLA4에 대한 길항 항체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 isRNA.
  47. 제46항에 있어서, 상기 부호화된 펩타이드 또는 단백질은 서열번호: 645 및/또는 677에 따른 아미노산 서열, 또는 이들 아미노산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  48. 제46항 또는 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 서열번호: 646 및/또는 678에 따른 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  49. 제20항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 종양 항원을 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 또는 이의 절편 또는 변이체를 부호화하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하는 isRNA.
  50. 제49항에 있어서, 상기 종양 항원은 바람직하게 1A01_HLA-A/m; 1A02; 5T4; ACRBP; AFP; AKAP4; 알파-액티닌-_4/m; 알파-메틸아실-코엔자임_A_라세마제; ANDR; ART-4; ARTC1/m; AURKB; B2MG; B3GN5; B4GN1; B7H4; BAGE-1; BASI; BCL-2; bcr/abl; 베타-카테닌/m; BING-4; BIRC7; BRCA1/m; BY55; 칼레티쿨린(calreticulin); CAMEL; CASP-8/m; CASPA; 카뎁신(cathepsin)_B; 카뎁신_L; CD1A; CD1B; CD1C; CD1D; CD1E; CD20; CD22; CD276; CD33; CD3E; CD3Z; CD44_동형체(Isoform)_1; CD44_동형체_6; CD4; CD52; CD55; CD56; CD80; CD86; CD8A; CDC27/m; CDE30; CDK4/m; CDKN2A/m; CEA; CEAM6; CH3L2; CLCA2; CML28; CML66; COA-1/m; 코액토신-유사_단백질(coactosin-like_protein); 콜라겐_XXIII; COX-2; CP1B1; CSAG2; CT45A1; CT55; CT-_9/BRD6; CTAG2_동형체_LAGE-1A; CTAG2_동형체_LAGE-1B; CTCFL; Cten; 사이클린_B1; 사이클린_D1; cyp-B; DAM-10; DEP1A; E7; EF1A2; EFTUD2/m; EGFR; EGLN3; ELF2/m; EMMPRIN; EpCam; EphA2; EphA3; ErbB3; ERBB4; ERG; ETV6; EWS; EZH2; FABP7; FCGR3A_버전_1; FCGR3A_버전_2; FGF5; FGFR2; 피브로넥틴; FOS; FOXP3; FUT1; G250; GAGE-1; GAGE-2; GAGE-3; GAGE-4; GAGE-5; GAGE-6; GAGE7b; GAGE-8_(GAGE-2D); GASR; GnT-V; GPC3; GPNMB/m; GRM3; HAGE; 헵신(hepsin); Her2/neu; HLA-A2/m; 호메오박스(homeobox)_NKX3.1; HOM-TES-85; HPG1; HS71A; HS71B; HST-2; hTERT; iCE; IF2B3; IL10; IL-13Ra2; IL2-RA; IL2-RB; IL2-RG; IL-5; IMP3; ITA5; ITB1; ITB6; 칼리크레인(kallikrein)-2; 칼리크레인-3; 칼리크레인-4; KI20A; KIAA0205; KIF2C; KK-LC-1; LDLR; LGMN; LIRB2; LY6K; MAGA5; MAGA8; MAGAB; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A1; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-B10; MAGE-B16; MAGE-B17; MAGE-_B1; MAGE-B2; MAGE-B3; MAGE-B4; MAGE-B5; MAGE-B6; MAGE-C1; MAGE-C2; MAGE-C3; MAGE-D1; MAGE-D2; MAGE-D4; MAGE-_E1; MAGE-E1_(MAGE1); MAGE-E2; MAGE-F1; MAGE-H1; MAGEL2; 맘마글로빈(mammaglobin)_A; MART-1/멜란(melan)-A; MART-2; MC1_R; M-CSF; 메소텔린(mesothelin); MITF; MMP1_1; MMP7; MUC-1; MUM-1/m; MUM-2/m; MYCN; MYO1A; MYO1B; MYO1C; MYO1D; MYO1E; MYO1F; MYO1G; MYO1H; NA17; NA88-A; Neo-PAP; NFYC/m; NGEP; NPM; NRCAM; NSE; NUF2; NY-ESO-1; OA1; OGT; OS-9; 오스테오칼신(osteocalcin); 오스테오폰틴(osteopontin); p53; PAGE-4; PAI-1; PAI-2; PAP; PATE; PAX3; PAX5; PD1L1; PDCD1; PDEF; PECA1; PGCB; PGFRB; Pim-1_-키나제; Pin-1; PLAC1; PMEL; PML; POTEF; POTE; PRAME; PRDX5/m; PRM2; 프로스테인(prostein); 프로테이나제-3; PSA; PSB9; PSCA; PSGR; PSM; PTPRC; RAB8A; RAGE-1; RARA; RASH; RASK; RASN; RGS5; RHAMM/CD168; RHOC; RSSA; RU1; RU2; RUNX1; S-100; SAGE; SART-_1; SART-2; SART-3; SEPR; SERPINB5; SIA7F; SIA8A; SIAT9; SIRT2/m; SOX10; SP17; SPNXA; SPXN3; SSX-1; SSX-2; SSX3; SSX-4; ST1A1; STAG2; STAMP-1; STEAP-1; 서바이빈(Survivin)-2B; 서바이빈; SYCP1; SYT-SSX-1; SYT-SSX-2; TARP; TCRg; TF2AA; TGFB1; TGFR2; TGM-4; TIE2; TKTL1; TPI/m; TRGV11; TRGV9; TRPC1; TRP-p8; TSG10; TSPY1; TVC_(TRGV3); TX101; 티로시나제; TYRP1; TYRP2; UPA; VEGFR1; WT1; 및 XAGE1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 isRNA.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 종양 내로 투여되지 않는 isRNA.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 피부 내로, 근육 내로 또는 피하로 투여되는 isRNA.
  53. 제20항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 상응하는 야생형 RNA의 코딩 서열의 핵산 서열에 비해 변형된 핵산 서열을 포함하는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 상기 코딩 서열에 의해 부호화된 아미노산 서열은 상응하는 야생형 RNA의 코딩 서열에 의해 부호화된 아미노산 서열에 비해 바람직하게 변형되지 않는 isRNA.
  54. 제53항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 하기를 포함하는 isRNA
    a) 서열번호: 25 - 30; 36 - 41; 47 - 52; 58 - 63; 69 - 74; 80 - 85; 91 - 96; 102 - 107; 113 - 118; 124 - 129; 135 - 140; 601 - 606; 612 - 617; 623 - 628; 716 - 725; 727; 1018 - 1021 및 1059 - 1062로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 32; 43; 54; 65; 76; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632 - 644; 726 및 1058로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
    b) 서열번호: 33; 44; 55; 66; 77; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728 - 738 및 1025 - 1028로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
    c) 서열번호: 646 - 660; 662 - 676; 678 - 692; 694 - 705; 707 - 715 또는 1029 - 1041로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
    d) 선택적으로, 서열번호: 23; 34; 45; 56; 67; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621; 1022 - 1024로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 24; 35; 46; 57; 68; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 및 1043 - 1054로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체
  55. 제20항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 상응하는 야생형 RNA의 코딩 서열의 G/C 함량에 비해 변형된, 바람직하게 증가된 G/C 함량을 갖는 적어도 하나의 코딩 서열을 포함하며, 상기 코딩 서열에 의해 부호화된 아미노산 서열은 상응하는 야생형 RNA의 코딩 서열에 의해 부호화된 아미노산 서열에 비해 바람직하게 변화되지 않는 isRNA.
  56. 제55항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 서열은 하기를 포함하는 isRNA
    a) 서열번호: 25 - 30; 80 - 85; 91 - 96; 102 - 107; 113 - 118; 601 - 606; 124 - 129; 135 - 140; 612 - 617; 623 - 628; 716 - 725 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 32; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632; 636 - 644 및 726로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체;
    b) 서열번호: 33; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631 및 728 - 738로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
    c) 서열번호: 646; 650 - 658; 662; 666 - 674; 서열번호: 678; 682 - 690; 694; 698 - 705; 707; 710 및 713로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
    d) 선택적으로, 서열번호: 23; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610 및 621로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 24; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611 및 622로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
  57. 제20항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 5'-CAP 구조를 포함하는 isRNA.
  58. 제20항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 5'-UTR 요소 및/또는 3'-UTR 요소를 포함하는 isRNA.
  59. 제20항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 폴리(A) 및/또는 폴리(C) 서열을 포함하는 isRNA.
  60. 제20항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 히스톤 스템-루프 서열을 포함하는 isRNA.
  61. 제20항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함하는 isRNA
    a) 서열번호: 146 - 151; 451 - 456; 157 - 162; 168 - 173; 179 - 184; 190 - 195; 201 - 206; 212 - 217; 223 - 228; 234 - 239; 245 - 250; 256 - 261 및 267 - 272로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 153; 458; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263, 274; 992 및 598로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
    b) 서열번호: 154; 459; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264, 275 및 596로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
    c) 서열번호: 594; 595; 860 - 925로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
    d) 선택적으로, 서열번호: 144; 449; 155; 166; 177; 188; 199; 210; 221; 232; 243; 254 및 265로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 145; 450; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 및 597로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
  62. 제20항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 적어도 3개의 코딩 RNA의 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함하며, 여기서
    제1 코딩 RNA는 서열번호: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992; 458 및 598로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
    제2 코딩 RNA는 서열번호: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275; 459 및 596로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
    제3 코딩 RNA는 서열번호: -920-922 또는 923-925로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
    선택적으로, 제4 코딩 RNA는 서열번호: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266; 450 및 597로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  63. 제20항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 적어도 4개의 코딩 RNA의 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함하며, 여기서
    제1 코딩 RNA는 서열번호: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992; 458 및 598로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
    제2 코딩 RNA는 서열번호: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275; 459 및 596로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
    제3 코딩 RNA는 서열번호: 594 및 860 - 874로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
    제4 코딩 RNA는 서열번호: 595 및 890 - 904로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
    선택적으로, 제5 코딩 RNA는 서열번호: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266; 450 및 597로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  64. 제20항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코딩 RNA는 하기를 포함하는 isRNA
    a) 서열번호: 278 - 283; 289 - 294; 300 - 305; 311 - 316; 322 - 327; 333 - 338; 344 - 349; 355 - 360; 366 - 371; 377 - 382; 388 - 393; 399 - 404 및 462 - 467로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
    b) 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체,
    c) 서열번호: 926 - 955로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및 서열번호: 956 - 985로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체; 또는 서열번호: 986 - 991로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 핵산 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 및/또는
    d) 선택적으로, 서열번호: 276; 287; 298; 309; 320; 331; 342; 353; 364; 375; 386; 460 및 397로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체, 바람직하게 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 461; 387 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체.
  65. 제20항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 적어도 4개의 코딩 RNA의 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함하며, 여기서
    제1 코딩 RNA는 서열번호: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 및 992로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
    제2 코딩 RNA는 서열번호: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 및 407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
    제3 코딩 RNA는 서열번호: 926 - 940으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며,
    제4 코딩 RNA는 서열번호: 956 - 970으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하며, 및
    선택적으로, 제5 코딩 RNA는 서열번호: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 및 398로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이들 서열 중 어느 것의 절편 또는 변이체를 포함하는 isRNA.
  66. 제20항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 isRNA는 하나 또는 그 이상의 양이온성 또는 다가양이온성 화합물과 복합화된 RNA로 투여되며, 및 적어도 하나의 코딩 RNA, 바람직하게 mRNA는 자유(free) RNA로 투여되거나 또는 하나 또는 그 이상의 지질과 복합화된 RNA로 투여되어, 이에 따라 리포좀, 지질 나노입자 및/또는 리포플렉스를 형성하는 isRNA.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 화학요법, 방사선 치료법 및/또는 수술을 포함하는 isRNA.
  68. 바람직하게 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료용, 면역자극성 RNA (isRNA) 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물로, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성인 약학적 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 isRNA는 제1항 내지 제12항에 정의된 것과 같은 약학적 조성물.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 치료는 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성 성분, 바람직하게 제13항 내지 제62항 중 어느 하나에 정의된 것의 투여를 포함하는 약학적 조성물.
  71. 면역자극성 RNA (isRNA), 바람직하게 제1항 내지 제12항에 정의된 isRNA, 또는 제68항 내지 제70항 중 어느 하나에 정의된 약학적 조성물, 및 선택적으로 투여 및 투여를 위한 투여량에 대한 정보가 있는 기술적 지시(technical instructions)를 포함하며,
    바람직하게 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료용 키트 또는 부품의 키트로, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며,
    상기 약학적 조성물은 종양 내로 투여되는 키트 또는 부품의 키트.
  72. 바람직하게 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병의 치료용 약제의 제조용, isRNA, 바람직하게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따라 정의된 isRNA, 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 정의된 약학적 조성물, 또는 제71항에 정의된 키트 또는 부품의 키트의 용도로, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성인, 종양 내 투여를 위한 용도.
  73. 바람직하게 피부 흑색종 (cMEL), 피부 편평세포 암종 (cSCC), 두경부 편평세포 암종 (HNSCC), 선낭암종 (ACC), 피부 T-세포 림프종, 바람직하게 균상식육종(mycosis fungoides) 서브타입의 피부 T-세포 림프종, 및 외음부 편평세포 암 (VSCC)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 또는 암 질병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로, 상기 종양 또는 암 질병은 바람직하게 발전된 단계에 있거나 및/또는 표준 치료법에 불응성이며, isRNA, 바람직하게 제1항 내지 제12항 중 어느 하나에 따라 정의된 isRNA의 유효량, 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 정의된 약학적 조성물, 또는 제71항에 정의된 키트 또는 부품의 키트를 이를 필요로 하는 개체에 투여, 바람직하게 종양 내 투여를 포함하는 방법.
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