KR20190038441A - 생산성 및 균일성이 개선된 타다라필을 함유하는 고형제제 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

일 양상은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하고, 입도가 250 내지 450㎛인 입자가 약 10 내지 40 중량%이고, 입도가 75 내지 150㎛인 입자가 약 18 중량% 이하인 고형제제에 관한 것으로서, 생산성 및 균일성이 개선된 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 고형제제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

생산성 및 균일성이 개선된 타다라필을 함유하는 고형제제 및 그 제조방법{Solid formulation containing tadalafil with improved productivity and uniformity and preparation method thereof}

본 발명은 생산성 및 균일성이 개선된 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

포스포다이에스터라제-5(phosphodiesterase-5: PDE-5) 억제제는 사이클릭 구아노신 3′, 5′-모노포스페이트 포스포다이에스터라제 제5형(cGMP PDE-5)의 선택적 억제제로서 일반적으로 발기부전 치료제로 사용되며, 현재 약물로 개발되어 상업적으로 판매되고 있다. 이러한 PDE-5 억제제 중 하나인 타다라필(Tadalafil)((6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-피라지노[1,2:1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온)은 발기부전 및 양성 전립선 비대증의 치료, 또는 발기부전과 양성 전립선 비대증 동반 환자의 치료에 사용될 수 있다고 알려져 있다(특허문헌 1).

타다라필은 발기부전 치료용의 "시알리스(Cialis^TM)정"와 폐동맥 고혈압 치료용의 "애드서카(Adcirca^TM)정"으로 시판 중이며, 시알리스정은 경우 2011년 FDA로부터 양성 전립선 비대증 치료용으로도 승인을 받은 바 있다. 또한, 타다라필은 PDE-5 억제제에 속하는 실데나필이나 바데나필보다 반감기가 3배 이상 길어서 약효 지속 시간이 길고, 안면홍조의 부작용이 적고 타다라필 5 mg 제제의 경우 매일 1회 복용하여 약효를 유지할 수 있는 장점이 있다.

그런데, 타다라필은 수난용성 물질로서, 물에 약 2㎍/mL 정도 밖에 용해되지 않는 것으로 알려져 있다(특허문헌 2). 난용성인 활성물질이 충분한 생체이용률을 나타나기 위해서는 용해도의 개선이 필요하므로, 이를 위해서 타다라필을 고체분산체, 급속방출경구제제, 미분화 제제 등으로 하려는 노력이 시도되었다. 그러나 이 경우 재현성이 확보되지 않거나 특수한 기계가 요구되어 비경제적이고 대규모 생산에 적합하지 않으며, 미분화된 활성물질이 예측할 수 없는 응집물을 형성하려는 경향이 있어서 유동성 및 가공성을 불량하게 하는 문제점이 있었다.

또한, 타다라필의 약물 특성상 다량의 정제화 과정이나 충전 과정 중에서 캐핑(capping), 라미네이팅(laminating), 스티킹(sticking), 피킹(picking)과 같은 타정 장애, 또는 질량편차 증대, 함량균일성 저하, 혼합불균질성 등의 충전 장애가 발생하기 쉬운 단점이 있어서, 다양한 고형제제로의 개발이 어려웠다.

이에 본 발명자들은 생산성 및 균일성을 확보할 수 있는 고형제제를 개발하기 위하여 노력한 결과, 타정성을 향상시키고 함량 균일성 및 적절한 용출성을 확보할 수 있는 고형제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.

WO2000/066099 WO2001/008687

일 양상은 생산성 및 균일성이 개선된 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형제제를 제공하는 것이다.

다른 일 양상은 상기 고형제제의 제조방법을 제공하는 것이다.

일 양상은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하고, 입도가 250 내지 450㎛인 입자를 약 10 내지 40 중량%로 포함하고, 입도가 75 내지 150㎛인 입자를 약 18 중량% 이하로 포함하는 것인 고형제제를 제공한다.

다른 일 양상은

(a) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계;

(b) 상기 (a) 단계의 혼합물에 결합제 용액을 가하여 조립하는 단계;

(c) 상기 (b) 단계의 조립물을 정립하여 과립을 얻는 단계; 및

(d) 선택적으로 상기 (c) 단계의 과립물에 부형제, 붕해제 및 활택제를 첨가하여 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 고형제제의 제조방법을 제공한다.

일 양상에 따른 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형제제는 타정성을 향상시킴으로써 타정 과정에서 발생하는 캐핑 및 스티킹 현상과 같은 타정 장애를 확연하게 감소시켜서 높은 생산성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라, 함량 균일성이 우수하여 안전한 의약품을 제공할 수 있고, 유효하고 안전한 약물 효과를 나타내기 위한 적합한 용출 패턴을 나타내는 고형제제를 제공할 수 있다.

도 1은 실시예 1 내지 4에서 제조한 과립에 대한 입도 분석에 따른 메쉬 프로파일(mesh profile)을 나타낸다. 본 명세서에서 #n 통과는 n 메쉬(mesh)의 체로 체질했을 때 통과한 과립을 나타내고, #n 잔량은 n 메쉬의 체로 체질했을 때 체 위에 남은 과립을 나타낸다. 도 1에서 예를 들어 #200통과는 200mesh(75㎛)의 원형체로 체질했을 때 통과한 과립을 나타내고, #200잔량은 200mesh(75㎛)의 원형체로 체질했을 때 원형체 위에 남은 과립을 나타낸다.
도 2는 비교예 1 내지 3 및 실시예 4, 5 및 7에서 제조한 과립에 대한 입도 분석에 따른 메쉬 프로파일(mesh profile)을 나타낸다.
도 3은 (a) 실시예 4 및 (b) 비교예 3에서 각각 제조한 정제의 캐핑 및 스티킹 발생 여부를 관찰한 사진이다.
도 4는 실시예 4 및 5와, 비교예 1 및 3에서 제조한 정제에 대한 용출시험에 따른 용출율(%)을 나타낸다.
도 5는 실시예 6 및 실시예 8에서 제조한 정제에 대한 용출시험에 따른 용출율(%)을 나타낸다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.

타다라필의 제형을 연구하는 과정에서, 정제 또는 캡슐을 구성하는 과립의 입도를 감소시키면 생산성이 저하되고, 과립의 입도를 증가시키면 용출률이 저하하는 문제점이 발견되었다. 본 발명자들은 계속된 연구 끝에 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형제제의 입도를 조절함으로써, 고형제제의 생산성, 균일성 및 용출성을 모두 향상시킬 수 있는 고형제제를 개발하였다.

이에 따라, 본 발명의 일 양상은

타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하고, 입도가 250 내지 450㎛인 입자를 약 10 내지 40 중량%로 포함하고, 입도가 75 내지 150㎛인 입자를 약 18 중량% 이하로 포함하는 고형제제를 제공한다. 상기 입도 측정은 대한민국 약전 일반정보의 입도시험법에 따라 시험용 체를 사용하여 측정하였다.

상기 입도 범위를 만족하지 못하는 고형 제제에서는 혼합 균일성 및 용출성이 저하되기 쉽다. 또한, 상기 입도 범위를 만족하지 못하는 고형 제제에서는 캐핑, 라미네이팅, 스틱킹, 피킹과 같은 타정 장애가 발생하기 쉽다. 고형제제의 제조 시 체과 또는 정립기(oscillator)를 사용하여 과립의 입도를 상기 입도 범위로 조절할 수 있다.

본 명세서에서 용어 캐핑, 라미네이팅, 스틱킹 또는 피킹은 모두 부적절한 타정 조건이나 배합, 미분말의 과다혼입, 건조 과다 또는 부족, 펀치 표면의 흠의 부착 등 다양한 원인에 의해 발생하는 타정 장애 현상을 지칭한다.

용어 "캐핑(capping)"은 정제의 상부가 모자 모양으로 박리되는 현상을 말한다. 용어 "라미네이팅(laminating)"은 정제가 층상으로 박리되는 현상을 말한다.

용어 "스틱킹(sticking)"은 타정 시 상펀치 또는 하펀치의 표면에 분말이 부착하여 정제표면에 홈이 생기는 현상을 말한다. 용어 "피킹 (picking)"은 정제의 표면에 요철상의 반점이 나타나는 정도의 경우를 말한다.

용어 "입도"는 과립의 크기를 지름(단위: ㎛)으로 나타낸 것이며, 정립을 위하여 예를 들어 과립을 체질했을 때 통과하는 눈의 크기(opening size)로부터 측정되는 입자 크기를 말하며, 과립의 평균입도로 나타낼 수 있다.

일 구체예에 따르면, 상기 고형제제에서 입도가 250 내지 450㎛인 입자는 약 10 내지 40 중량%, 예를 들어 약 20 내지 40 중량%, 15 내지 38 중량%, 20 내지 38 중량%, 25 내지 38 중량%, 또는 20 내지 37.5 중량%로 포함될 수 있다.

일 구체예에 따르면, 상기 고형제제에서 입도가 75 내지 150㎛인 입자는 약 20 중량% 이하, 또는 약 18 중량% 이하, 예를 들어 15 중량% 이하, 또는 13 중량% 이하로 포함될 수 있다.

다른 일 구체예에서 상기 고형제제는 입도가 250 내지 450㎛인 입자가 약 15 내지 38 중량%이고, 75 내지 150㎛인 입자가 약 15 중량% 이하일 수 있다.

다른 일 구체예에서 상기 고형제제는 입도가 250 내지 450㎛인 입자가 약 20 내지 38 중량%이고, 75 내지 150㎛인 입자가 약 15 중량% 이하일 수 있다.

다른 일 구체예에서, 상기 고형제제는 과립으로서, 입도가 250 내지 450㎛인 입자는 약 10 내지 40 중량%, 예를 들어 약 20 내지 40 중량%, 20 내지 38 중량%, 25 내지 38 중량%, 또는 20 내지 37.5 중량%로 포함될 수 있다.

다른 일 구체예에서, 상기 고형제제는 과립으로서, 입도가 75 내지 150㎛인 입자는 약 20 중량% 이하, 또는 약 18 중량% 이하, 예를 들어 15 중량% 이하, 또는 13 중량% 이하로 포함될 수 있다.

본 발명에 따른 고형제제가 상기 입도 범위를 가지면, 생산성 및 충전성이 우수하며, 함량 균일성이 우수하고, 약효에 적합한 용출률을 확보할 수 있다.

일 구체예에서 상기 고형제제의 입도 범위보다 작은 경우 생산성이 떨어지고, 충전성이 좋지 않으며, 타정시 캐핑 또는 스틱킹의 발생이 증가한다. 또한, 미분 발생량이 증가하고 용출률이 비예측적으로 상승하는 문제점이 있다.

일 구체예에서 상기 고형제제의 입도 범위보다 큰 경우 과립부와 후혼합부의 입도 차이로 인하여 혼합 시 층 분리가 생길 가능성이 높아지며, 이에 따라 정제, 캡슐 등으로 제형화 시 혼합균일성을 떨어뜨리며, 용출율을 감소시킨다.

일 구체예에서 타다라필의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 염산염, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 글루코네이트 등을 들 수 있으며, 또는 예를 들어 타다라필 유리형을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 　

상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 공지된 1일 투여량을 고려할 때, 고형 제제의 총 중량을 기준으로 타다라필 유리형으로서 약 2mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 2.5mg 내지 10mg, 보다 바람직하게는 약 5mg 내지 약 10mg 또는 약 2.5mg 내지 약 5mg의 양으로 함유될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 고형제제는 치료 목적에 따라 1 일 수회, 또는 1 일 1 회 투여할 수 있으며, 매일 복용이 가능할 수 있다.

상기 일 양상에 따른 고형 제제 중에 포함되는 약학적으로 허용가능한 첨가제는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.

예를 들어, 상기 부형제(희석제)는 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 락토오스일수화물, 루디프레스, 만니톨, 이산이수소칼슘, 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고; 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 전호화전분, 폴리비닐아세트산, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 라우릴황산나트륨, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 전호화전분, 아카시아검과 같은 검류, 젤라틴, 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고; 상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류(스테아르산마그네슘 등), 탈크, 콜로이드성 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.　

일 구체예에서 상기 부형제는 락토오스일수화물, 만니톨, 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전호화전분, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드성 실리카, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.

일 구체예에서 고형제제 전체 중량을 기준으로 상기 부형제는 약 70 내지 95 중량%로 포함될 수 있고, 상기 결합제는 약 0.5 내지 2.5 중량%로 포함될 수 있고, 상기 붕해제는 약 3 내지 10 중량%로 포함될 수 있고, 상기 활택제는 약 0.1 내지 2 중량%로 포함될 수 있다.

일 구체예에 따르면, 구체적인 첨가제의 선택에 의해 활성성분의 생산성, 균일성, 및 용출률을 향상시킬 수 있다 (시험예 2 내지 5 참고).

일 구체예에서 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스일 수 있으며, 보다 구체적으로는 히드록시프로필셀룰로오스-E 엑스트라 파인(Hydroxypropyl cellulose-E extra fine: HPC-EXF) 등급(grade)의 히드록시프로필셀룰로오스일 수 있다. 상기 HPC-EXF는 분자량: 약 80,000Da, 점도: 약 25℃/10% 수용액에서 300~600mPas의 특징을 나타내는 히드록시프로필셀룰로오스를 말한다.

일 구체예에서 상기 결합제는 10% 수용액일 때 25℃에서 점도가 약 300 내지 600 mPas인 히드록시프로필셀룰로오스 용액일 수 있다.

일 구체예에서 상기 결합제 용액은　소디움 라우릴설페이트(Sodium Lauryl Sulfate: SLS), 소디움 라우레스설페이트(Sodium laureth sulfate: SLES), 다이옥틸소디움설포석시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 일 구체예에서 상기 용액은 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-EXF)와 함께 소디움 라우릴설페이트(SLS)를 포함할 수 있다.

상기 결합제 용액은 소디움 라우릴설페이트(SLS)를 더 포함하는 4.5% 수용액으로 했을 때 25℃에서 점도가 약 30 내지 50 mPas의 히드록시프로필셀룰로오스 용액일 수 있으며, 예를 들어 상기 결합제 용액은 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-EXF)를 포함할 수 있다.

상기 결합제는 조성물 총 중량에 대하여 0.5 내지 4 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량%로 포함될 수 있다. 결합제는 상기 범위로 포함 시, 활성물질의 생산성, 균일성 및 용출률을 향상시킬 수 있다.

상기 고형제제는 그 밖에 단위 투여제형의 가공성, 유동성, 안정성 또는 성형성을 개선하는 데 유용한 것으로 제약 분야에 공지된 임의의 첨가제들이 추가로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 고형제제는 착색제, 착향제, 감미제, 안정화제, 계면활성화제, 산화방지제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 부형제를 더 포함할 수 있다.

일 구체예에서 상기 고형제제가 경구 투여용 또는 비경구 투여용일 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형제제는 세립, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 펠렛, 미니정제, 및 건조시럽제 중에서 선택되는 어느 하나의 경구 투여용 고형제제, 또는 패취제, 카타플라스마제, 주사제, 연고, 및 좌제 중에서 선택되는 어느 하나의 비경구 투여용 고형제제일 수 있다. 상기 고형제제는 상기 제제가 혼합된 형태일 수 있으며, 예를 들어 펠렛 또는 미니정제가 캡슐 내에 포함되어 제공될 수 있으며, 예를 들어 다중 투여 단위 정제(Multi-Unit Spheroidal Tablet: MUST)의 형태일 수 있다.

일 구체예에서 상기 고형제제가 습식공정화를 통해 제조되는 과립 형태일 수 있다. 상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 과립은 통상적인 과립화공정에 따라 제조될 수 있다. 상기 과립화 공정은, 유효성분으로서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 흡습한 상태로 만들어 점착성을 가지게 하고, 점착성을 가진 상기 유효성분이 응집되어 큰 분말 입자, 즉 과립으로 제조되는 공정을 의미한다.

상기 과립화공정은 바람직하게는 결합액을 이용하는 통상적인 습식과립화 공정일 수 있다. 상기 결합액은 상기에서 언급한 바와 같은 결합제를 이용하여 제조할 수 있다. 상기 결합액은 정제수, 에탄올, 이소프로판올, 및 이들의 혼합물과 같은 약학적으로 사용가능한 용매에 제약 분야에서 통상적으로 사용 가능한 첨가제, 예를 들어, 결합제, 계면활성제, 완충제, 또는 이들의 조합을 첨가함으로써 제조될 수 있다.

상기 결합액 제조 시, 유효성분의 입자와 용해되는 매질의 계면 장력을 감소시켜 유효성분의 용해나 흡수를 돕게 하기 위하여 가용화제를 추가로 첨가할 수 있다. 상기 가용화제는 예들 들어, 소디움 라우릴설페이트(SLS) 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등의 계면활성제를 포함할 수 다.

일 구체예에 따르면, 상기 결합액은 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-EXF)와 함께 소디움 라우릴설페이트를 용해하여 제조할 수 있다.

본 발명의 다른 양상은

(a) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 붕해제를 혼합하여 혼합하는 단계;

(b) 상기 (a) 단계의 혼합물에 결합제를 가하여 조립하는 단계;

(c) 상기 (b) 단계의 조립물을 체질(정립)하여 과립을 얻는 단계; 및

(d) 선택적으로 상기 (c) 단계의 과립물에 부형제 및 붕해제를 첨가하여 제형화하는 단계를 포함하는, 고형제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 일 구체예로는

(a) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계;

(b) 상기 (a) 단계의 혼합물에 결합제 용액을 가하여 조립하는 단계;

(c) 상기 (b) 단계의 조립물을 정립하여 과립을 얻는 단계; 및

(d) 선택적으로 상기 (c) 단계의 과립물에 부형제, 붕해제 및 활택제를 첨가하여 제형화하는 단계를 포함하는, 고형제제의 제조방법일 수 있다.

일 구체예에서 상기 (c) 정립하는 단계는 30 내지 40 메쉬(mesh)를 사용하는 것일 수 있다.

일 구체예에서 상기 (d) 제형화 단계는 타정 단계일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 과립의 입도는 250 내지 450㎛인 입자가 10 내지 40 중량%이고, 75 내지 150㎛인 입자가 18 중량% 이하일 수 있다.

상기 (a) 혼합 단계는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 혼합기를 이용하여 수행할 수 있으며, 예를 들어 텀블 빈, 브이 믹서 또는 기타의 적절한 혼합기를 이용할 수 있다.

상기 (b) 조립 단계는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 조립기를 이용하여 수행할 수 있으며, 예를 들어 고속전단조립기를 이용할 수 있다.

상기 (c) 체질 단계(정립 단계)는 30 내지 40 메쉬(mesh)의 원형체를 사용하여 체질할 수 있으며, 목적하는 과립물의 입도에 따라 체의 크기를 달리할 수 있다.

상기 (d) 제형화 단계는 제약분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라, 예를 들어 펠렛, 캡슐, 또는 정제로서 제형화할 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 제형화 단계는 타정 단계이다. 타정을 위해서는, 상기 타다라필 과립을 통상적으로 사용되는 타정기, 예를 들어 로타리 타정기를 이용하여 타정함으로써 복합 제제를 제조할 수 있다.

상기 과립, 펠렛, 캡슐, 및 정제의 제조는 당해 기술분야에 공지된 임의의 과립, 펠렛, 캡슐, 및 정제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 일 구체예에서 상기 펠렛, 캡슐 및 정제는 과립을 포함할 수 있다.

일 구체예에서 상기 펠렛의 제조는 과립을 압축구형화 함으로써 제조될 수 있다. 일 구체예에서 상기 캡슐은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 연질 또는 경질 캡슐이 사용될 수 있다. 예를 들면, 캡슐기제로서 히프로멜로오스, 플루란, 젤라틴, 폴리비닐알콜 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 경질 캡슐이 사용될 수 있다. 상기 경질 캡슐의 크기는 의약품의 제조에 사용되는 일반적인 캡슐 사이즈라면 제한 없이 가능하다.

일 구체예에서 상기 정제는 임의의 방법에 따라 건식과립 또는 습식과립을 제조한 다음, 그 과립을 타정하여 제조된 과립 압축 정제일 수 있다.

일 구체예에서 상기 고형제제는 경구, 설하, 피하, 주사 등을 포함한 투여방법으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다.

상기 고형제제의 제조방법은 상기 과립, 펠렛, 캡슐, 또는 타정된 정제를 필름코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 타다라필 과립, 펠렛, 캡슐, 또는 정제의 표면에 필름코팅층을 형성시키는 단계는, 통상적일 필름코팅층 형성방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 필름코팅 기제를 포함한 필름코팅용 첨가제를 모두 조합하여 코팅 용액을 제조한 다음 그 코팅 용액으로 상기 타정된 복합정제의 표면을 코팅할 수 있다. 상기 코팅용액의 제조를 위한 용매는 코팅 기제의 종류, 농도 등에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 증류수, 에탄올 등이 사용될 수 있다. 상기 필름코팅층의 형성은 예를 들어, 팬 코팅기에 타정된 정제를 넣고 코팅용액을 분무하면서 코팅을 수행할 수 있다.

[실시예]

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 7: 타다라필 과립으로부터 정제의 제조

하기 표 1에 개시된 성분 및 함량을 사용하여 타다라필 과립을 제조하고 이를 타정하여 실시예 1 내지 7에 따른 타다라필 정제를 제조하였다.

[표 1]

상기 표 1에 개시된 성분 및 함량을 이용하여 타다라필, 락토오스 일수화물(Lactose monohydrate), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-EXF), 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium)을 사용하여 배합하였다. 또한, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-EXF)와 소디움 라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate: SLS)를 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다. 이후, 고속전단조립기를 사용하여 과립을 제조하였다. 이 과립을 40메쉬(mesh) 또는 30mesh 원형체로 체과하여 정립한 후, 미결정셀룰로오스, 분무건조된(spray-dried:SD)락토오스 일수화물, 및 크로스카멜로오스 나트륨을 포함하는 후혼합부와 최종 혼합하여 타정하였다.

실시예 1 및 2는 각각 실험실에서 1,000T 및 5,000T 분량의 스케일로 제조한 샘플이고, 실시예 3은 실제 생산을 고려하여 실험실에서 30,000 T 분량 스케일로 제조한 샘플이며, 실시예 4 및 5는 실제 생산을 고려하여 현장 생산 기계를 사용하여 100,000 T 분량의 스케일로 제조한 샘플이다.

실시예 6에서는 타다라필 과립으로부터 정제를 제조한 후에 추가로 오파드라이Ⅱ 5.0mg으로 코팅하여서, 총량을 180mg으로 하였다.

실시예 7에서는 실시예 6을 기준으로 주성분을 제외한 나머지 부형제를 유사한 비율로 감량하여 총량 125mg의 타다라필 2.5mg 정제를 제조하였다.

비교예 1 내지 3: 타다라필 과립으로부터 정제의 제조

비교예 1은 상기 실시예 4와 같은 조성으로 수행하되, 정립 단계에서 20mesh 체로 정립한 과립을 사용하여 후혼합하여 타정하였다.

비교예 2는 상기 실시예 4와 같은 조성으로 수행하되, 정립 단계에서 60mesh 체로 정립한 과립을 사용하여 후혼합하여 타정하였다.

비교예 3은 상기 실시예 4와 같은 조성으로 수행하되, 정립 단계에서 100mesh 체로 정립한 과립을 사용하여 후혼합하여 타정하였다.

실시예 8: 타다라필 과립으로부터 정제의 제조

실시예 8은 상기 실시예 6와 같은 방법으로 제조하되, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-EXF)를 대신하여 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L)을 사용하여 제조하였다.

시험예 1: 입도 분석

(1) 메쉬 프로파일(Mesh Profile)

실시예 1 내지 5, 실시예 7, 및 비교예 1 내지 3의 제조 과정에서 얻어진 과립의 입도를 확인하기 위해, 입도 분석기로 측정하여 메쉬 프로파일을 얻었다.

상기 시험법에 대하여 자세히 말하면, 20mesh, 35mesh, 60mesh, 100mesh, 200mesh의 원형체를 순서대로 겹친 후, 가장 상단의 20mesh 체 부분에 적정량의 과립을 투입하였다. 5분 동안 Sieve shaker를 사용하여 과립 크기별로 분리한 후, 각 원형체 위에 남은 과립의 질량을 측정하여 중량%를 계산하였다.

도 1은 실시예 1 내지 4에서 제조한 과립에 대한 입도 분석에 따른 메쉬 프로파일을 나타낸다. 본 명세서에서 #n 통과는 n mesh의 체로 체질했을 때 통과한 과립을 나타내고, #n 잔량은 n mesh의 체로 체질했을 때 체 위에 남은 과립을 나타낸다. 도 1에서 예를 들어 #200통과는 200mesh의 원형체로 체질했을 때 통과한 과립을 나타내고, #200잔량은 200mesh의 원형체로 체질했을 때 원형체 위에 남은 과립을 나타낸다. 본 명세서에서 200mesh, 100mesh, 60mesh, 35mesh, 20mesh는 각각 75㎛, 150㎛, 250㎛, 450㎛, 850㎛에 상응한다.

도 2는 비교예 1 내지 3, 실시예 4 내지 5, 및 실시예 7에서 제조한 과립에 대한 입도 분석에 따른 메쉬 프로파일을 나타낸다.

(2) 입도 분포

실시예 1 내지 5, 실시예 7 및 비교예 1 내지 3에 대하여 입도 분석기로 측정하여 얻은 결과를 기초로 하여 과립의 입도별 중량(%)를 계산하여 하기 표 2에 나타내었다.

[표 2]

상기 표 2와 도 1 및 2에서와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 5 및 실시예 7에서 제조된 과립은 250~450㎛(60~35mesh)의 입경을 갖는 입자가 10~40 중량%, 75~150㎛(200~100mesh)의 입경을 갖는 입자가 18 중량% 이하로 존재하는 입도 분포를 나타내었다.

1,000T 또는 5,000T 분량의 스케일로 제조한 실시예 1 및 2와, 실제 생산을 고려하여 30,000 T 또는 100,000 T 분량의 스케일로 제조한 실시예 4 및 5의 입도 분포의 차이가 크지 않음을 확인하였다. 또한, 2.5mg 용량의 실시예 7에서도 5mg 용량의 실시예 4 및 5의 입도 분포와 유사한 프로파일을 나타내었다.

이와 비교하여, 비교예 1의 과립은 250~450㎛의 입경을 갖는 입자가 40 중량% 초과, 450㎛ 이상의 입경을 갖는 과립이 30 중량% 이상으로 상대적으로 큰 입도를 나타내었고, 비교예 2는 250~450㎛의 입경을 갖는 과립이 20 중량% 이하, 75~150㎛의 입경을 가지는 과립이 18 중량% 초과, 비교예 3은 250~450㎛의 입경을 갖는 과립이 10 중량% 미만, 75~150㎛의 입경을 가지는 과립이 70 중량% 이상으로 존재하는 입도 분포를 나타내었다. 비교예 1 내지 3의 과립은 실시예 1 내지 5, 및 실시예 7에서 제조된 과립의 입도 분포 범위(입도가 250~450㎛(60~35mesh)인 입자가 10~40 중량%, 입도가 75~150㎛(200~100mesh)의 입자가 18 중량% 이하)를 벗어남을 확인하였다.

시험예 2: 캐핑(capping) 및 스티킹(sticking) 현상 관찰

상기 실시예 4와 실시예 7, 비교예 1 내지 3에서 제조한 정제의 품질을 육안으로 관찰하여 확인하였다. 도 3은 (a) 실시예 4 및 (b) 비교예 3에서 각각 제조한 정제의 캐핑 및 스티킹 발생 여부를 관찰한 사진이다.

또한, 각각 총 100개의 정제를 취하여 이 중 캐핑 및 스티킹 현상이 발생하는 정제의 개수를 측정하여 하기 표 3에 나타내었다.

[표 3]

상기 표 3 및 도 3에서와 같이, 본 발명에 따른 실시예 4의 정제는 캐핑 및 스티킹 현상이 전혀 발생하지 않았다. 또한, 주성분을 제외한 부형제를 동일한 비율로 감량한 타다라필 2.5mg 용량인 실시예 7 또한, 생산성에서 문제가 생기지 않았다.

이와 비교하여, 입도가 본 발명과 달리 조절된 비교예 1 및 2의 정제의 경우 캐핑 및 스티킹 현상이 발생하였으며, 비교예 3에서 특히 발생빈도가 높고, 키핑 및 스티킹이 더욱 심하게 보였다.

시험예 3: 함량 균일성 시험

실시예 4와 실시예 7, 비교예 1 내지 3에서 제조한 정제 각각의 10정에 대한 함량을 HPLC(Agilent, 5000 series)로 측정하여, 대한약전 함량 균일성 시험의 판정기준(판정값 15% 이하)에 따라 판정하였다.

구체적으로, 아세토니트릴과 정제수를 50:50(v/v)으로 혼합한 추출 용매를 이용하여 실시예 4, 실시예 7과, 비교예 1 내지 3에서 제조된 정제에 대한 함량 균일성을 측정하였고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.

[표 4]

상기 표 4에서 나타낸 바와 같이, 실시예 4와 7, 비교예 2 및 3의 정제는 15% 미만의 판정 값을 만족하였다.

이와 비교하여, 비교예 1의 정제의 경우에는 대한민국약전에서 규정한 기준인 판정치 값이 15%를 훨씬 초과하여 함량 균일성이 나쁘며, 제품의 품질이 낮아짐을 확인할 수 있었다.

시험예 4: 입도를 달리하였을 때의 용출 시험(1)

상기 실시예 4 및 5와, 비교예 1 및 3에서 제조된 제제 각각의 6정에 대해 용출 시험을 진행하였고, HPLC(Agilent, 5000 series)로 분석하였다.

구체적으로, 실시예 4 및 5와, 비교예 1 및 3에서 제조된 정제를 6정씩 준비하여 대한약전 용출시험법 제2법 패들(Paddle)법에 의하여, 37℃로 항온이 된 용출기(회전 속도: 50rpm)를 900mL 정제수를 채운 뒤, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 및 120분에서 시료를 샘플링하여 분석하였고, 이 결과를 하기 도 4 및 표 5에 나타내었다.

도 4는 실시예 4 및 5와, 비교예 1 및 3에서 제조한 정제에 대한 용출시험에 따른 용출율(%)을 나타낸다.

[표 5]

도 4 및 표 5에서와 같이, 비교예 1은 실시예 4 및 5와 비교하여 약 3 내지 5% 낮은 용출률을 나타내었다. 또한, 비교예 3은 실시예 4 및 5와 비교하여 약 2 내지 5% 높은 용출률을 나타내었다. 실시예 4 및 5는 비교예 1 또는 3보다 수난용성인 타다라필의 상승된 용출률을 나타내므로 인체 내 적용 시 생체이용률을 향상시키고 우수한 약동학적 지표를 나타낼 것임을 알 수 있다. 또한, 실시예 4 또는 5의 용출 프로파일을 나타낼 경우, 인체 내에서 유효한 약물 효과를 발휘하는데 유리함을 알 수 있다.

시험예 5: 결합액을 달리하였을 때의 용출 시험(2)

상기 실시예 6 및 실시예 8에서 제조된 제제 각각의 정제에 대해 용출 시험을 진행하였고, HPLC(Agilent, 5000 series)로 분석하였다.

상기 실시예 6에서는 결합액으로서 히드록시프로필셀룰로오스-E 엑스트라 파인(Hydroxypropyl cellulose-E extra fine: HPC-EXF)(분자량 80,000Da, 점도 25℃/10% 수용액에서 300~600mPas)을 사용하였다.

상기 실시예 8에서는 결합액으로서 히드록시프로필셀룰로오스-L (Hydroxypropyl cellulose-L: HPC-L)(분자량: 140,000Da, 점도: 20℃/2% 수용액에서 6~10mPas)을 사용하였다.

(1) 결합액의 점도 측정

결합액으로 각각 HPC-EXF 등급(grade) 또는 HPC-L 등급의 히드록시프로필셀룰로오스를 사용했을 때의 두 결합액의 점도 차이를 측정하기 위하여 HPC-EXF 또는 HPC-L을 포함하는 4.5% 수용액에 SLS을 첨가하고 25℃ 조건에서 RVDV-II+TPro 점도계(Viscometer)(Brookfield)를 사용하여 점도를 측정하였다. 그 결과, HPC-L grade 용액은 점도: 60~80 mPas, HPC-EXF grade 용액은 점도: 30~50 mPas를 나타내었다.

(2) 용출시험

구체적으로, 실시예 6 및 실시예 8에서 제조된 정제를 준비하여 대한약전 용출시험법 제2법 패들(Paddle)법에 의하여, 37℃로 항온이 된 용출기(회전 속도: 50rpm)를 900mL 정제수를 채운 뒤, pH를 4.0으로 조절하여서 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 및 90분에서 시료를 샘플링하여 분석하였고, 이 결과를 하기 도 5에 나타내었다.

도 5는 실시예 6 및 실시예 8에서 제조한 정제에 대한 용출시험에 따른 용출율(%)을 나타낸다.

도 5에서와 같이 HPC-EXF grade의 결합액을 사용한 실시예 6은 HPC-L grade의 결합액을 사용한 실시예 8보다 용출률이 상승하였음을 확인할 수 있었다.

Claims (14)

1. 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하고, 입도가 250 내지 450㎛인 입자를 10 내지 40 중량%로 포함하고, 입도가 75 내지 150㎛인 입자를 18 중량% 이하로 포함하는 고형제제.
2. 청구항 1에 있어서, 입도가 250 내지 450㎛인 입자가 15 내지 38 중량%이고, 75 내지 150㎛인 입자가 15 중량% 이하인 고형제제.
3. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 포함하는 것인 고형제제.
4. 청구항 3에 있어서, 상기 부형제는 락토오스일수화물, 만니톨, 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전호화전분(Pregelatinized Starch), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드성 실리카, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 고형제제.
5. 청구항 3에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스-E 엑스트라 파인(Hydroxypropyl cellulose-E extra fine: HPC-EXF) 등급(grade)의 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 것인 고형제제.
6. 청구항 3에 있어서, 상기 결합제는 10% 수용액일 때 25℃에서 점도가 300 내지 600 mPas인 히드록시프로필셀룰로오스 용액인 것인 고형제제.
7. 청구항 6에 있어서, 상기 용액은 소디움 라우릴설페이트(SLS)를 더 포함하는 것인 고형제제.
8. 청구항 1에 있어서, 상기 고형제제가 경구 투여용 또는 비경구 투여용인 고형제제.
9. 청구항 8에 있어서, 상기 고형제제는 세립, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 펠렛, 및 건조시럽제 중에서 선택되는 어느 하나의 경구 투여용이거나, 또는 패취제, 주사제, 연고, 및 좌제 중에서 선택되는 어느 하나의 비경구 투여용인 고형제제.
10. 청구항 1에 있어서, 상기 고형제제는 습식공정화를 통해 제조되는 과립 형태인 고형제제.
11. (a) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계의 혼합물에 결합제 용액을 가하여 조립하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계의 조립물을 정립하여 과립을 얻는 단계; 및
    (d) 선택적으로 상기 (c) 단계의 과립물에 부형제, 붕해제 및 활택제를 첨가하여 제형화하는 단계를 포함하는, 청구항 1에 따른 고형제제의 제조방법.
12. 청구항 11에 있어서, 상기 (b) 결합제 용액은 10% 수용액일 때 25℃에서 점도가 300 내지 600 mPas의 히드록시프로필셀룰로오스 용액인 것인 고형제제.
13. 청구항 11에 있어서 상기 (c) 정립하여 과립을 얻는 단계는 30 내지 40 메쉬(mesh)를 사용하는 것인 고형제제의 제조방법.
14. 청구항 11에 있어서 상기 (d) 제형화 단계는 타정 단계인 고형제제의 제조방법.

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