KR20190033605A

KR20190033605A - 알츠하이머 병 치료와 관련된 아밀로이드 관련 영상 이상을 치료하거나 예방하는 방법

Info

Publication number: KR20190033605A
Application number: KR1020197005988A
Authority: KR
Inventors: 스벤 제이콥슨; 토마스 마칼리스터
Original assignee: 바이오젠 체사피크 엘엘씨
Priority date: 2016-07-29
Filing date: 2017-07-28
Publication date: 2019-03-29
Also published as: JP2022031479A; EP3490546A4; US20190167611A1; CA3032289A1; AU2017301736A1; WO2018023036A1; CN109952097A; EP3490546A1; JP2019522033A

Abstract

알츠하이머 병을 위한 의학적 치료의 하나 또는 그 이상의 과정을 받는 환자에서의 아밀로이드 관련 영상 이상 (ARIA)을 치료하거나 예방하는 방법은 뇌 내 하나 또는 그 이상의 ARIA의 형성을 예방하거나 크기를 감소시키기에 효과적인 양으로, SUR1-TRPM4 채널 억제제, 가령 글리부리드를 투여하는 것을 포함한다.

Description

알츠하이머 병 치료와 관련된 아밀로이드 관련 영상 이상을 치료하거나 예방하는 방법

본 발명은, 대상에 약물을 투여하는 정맥 내 방법을 포함하는, 의학적 치료 방법의 분야에 관한 것이다.

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은, 2016년 7월 29일에 출원된 가 특허 출원 번호 62/368,375의 출원일의 35 U.S.C. § 119(e) 하의 우선권을 주장하고, 본 출원의 개시는 본 명세서에서 그의 전체가 참조로서 포함된다.

아밀로이드 관련 영상 이상 (ARIA)을 치료하거나 예방하는 새로운 방법에 대한 분야에서의 필요가 있다.

본 발명은 알츠하이머 병을 위한 의학적 치료의 적어도 하나의 과정을 겪는 대상에서의 아밀로이드 관련 영상 이상 (ARIA)을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 뇌 내 하나 또는 그 이상의 ARIA의 형성을 예방하거나 크기를 감소시키기에 효과적인 양으로 대상에서 적어도 하나의 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여에 관한 것이다.

몇몇 구체예에서, 효과적인 SUR1-TRPM4 채널 억제제, 가령 글리부리드의 양은 적어도 알츠하이머를 위한 의학적 치료의 과정 이전에 투여된다. 추가의 구체예에서, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여는 치료의 개시 약 6 시간 이하 이전에 발생한다. 몇몇 다른 구체예에서, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여는 치료의 개시 이후 발생하고 수 시간 동안 지속될 수 있다. 추가의 구체예에서, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여는 치료의 개시 이전, 치료 동안, 또는 치료 다음 또는 그의 임의의 조합 중 임의의 시간에서 발생할 수 있다. 임의의 구체예에서, 투여는 약 1 시간 내지 약 96 시간 또는 그 이상 동안 지속될 수 있다.

보여지는 예시적 구체예에 대한 참조가 이루어질 것이고, 동일한 것을 기술하기 위해 특정한 표현이 본 명세서에서 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 이들 도면은 그저 예시적 구체예를 도시하고 그러므로, 그의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다고 이해될 것이다.
도 1은 2개의 투여량에서의 글리부리드의 한 회 분 주사 및 72 시간 정맥 내 주입 후 평균 혈장 글리부리드 농도 시간 프로파일을 보여준다. 데이터는, 수직 축 상의 ng/mL로의 혈장 글리부리드 농도 및 수평 축 상의 시간 단위 시간을 갖는 선형 눈금 상에 보여진다.
도 2는 도 1 에서 도시된 동일한 연구로부터 평균 혈장 글리부리드 농도 시간 프로파일을 보여준다. 데이터는, 수직 대수 축 상의 ng/mL로의 혈장 글리부리드 농도 및 수평 축 상에 시간 단위 시간을 갖는, 반-대수 눈금 상에서 존재한다.

본 발명의 특정한 구체예가 개시되고 기술되기 이전에, 본 발명은 본 명세서에서 개시되는 특정한 공정 및 물질에 제한되지 않고 따라서 어느 정도 달라질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 특정한 구체예만을 기술하기 위하여 사용되고, 첨부된 청구항 및 그의 균등물에 의해서만 본 발명의 범위가 정의되기 때문에, 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 또한 이해되어야 한다. 다음의 세부 항목 내 개시되는 구체예는 동일한 또는 다른 세부 항목으로부터의 다른 구체예와 제한 없이 조합될 수 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다.

SUR1-TRPM4 채널 억제제

NC_CA-ATP 채널로서 또한 공지되어있는, SUR1-TRPM4 채널은 뉴런, 별아교세포, 및 포유류 내 다른 세포의 세포막에서 발견되는 이온 채널이다. 이온 채널은 세포 및 세포외액 사이의 이온 기울기를 유지하는 것을 도와주고 세포내 및 세포외 공간 사이의 이온 흐름 및 수반되는 유체 흐름과 관련된다. 이온 채널은 설포닐우레아 수용체 1 (SUR1) 및 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 멤버 4 (TRPM4)를 포함하는 서브파트로 구성된다.

SUR1-TRPM4 채널 억제제는 SUR1-TRPM4 채널의 SUR1 및/또는 TRPM4 서브파트에 선택적으로 결합하는 화합물이다. SUR1-TRPM4 채널 억제제가 이온 채널의 어느 한 부분과 결합할 때, 이온 채널은 효과적으로 차단(block)되어 또는 "차단(shut off)되어", 세포의 이온 채널을 통한 이온의 세포 출입이 거의 없거나 없는 것을 야기한다. 세포 내부 또는 외부로의 유체 흐름은 이온 기울기의 안정화로 인해 감소되거나 정지된다.

SUR1-TRPM4 채널 억제제는 글리부리드, 4-trans-히드록시-글리벤클라마이드, 3-cis-히드록시글리벤클라마이드, 톨부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드, 레파글리니드, 나테글리니드, 메글리티나이드, 미다글리졸, 톨라자마이드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라지드, 글리메피리드, 9-페난트롤, 플루플레남 산, 리루졸, 스페르민, 아데노신, 퀴닌, 퀴니딘, 디페닐아민-2-카르복실 산, 3′,5′'-디클로로디페닐아민-2-카르복실 산, 5-니트로-2-(3-페닐프로필-아미노)-벤조 산, 5-부틸-7-클로로-6-히드록시벤조[c]-퀴놀리지늄 클로라이드 (MPB-104), SUR1와 상호작용을 하는 대사 산물, 또는 그의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 것과 같이, SUR1-TRPM4 채널 억제제 또는 "채널 억제제"에 대한 임의의 언급은 선행하는 목록 내 하나 또는 그 이상의 화합물에 대한 언급으로 이해된다. 게다가, 본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 글리부리드는 흔히 모델 SUR1-TRPM4 채널 억제제로서 나타내어진다. 특정한 구체예 또는 실시예 내 글리부리드에 대한 언급은 본 발명의 범위를 제한하려고 하지 않고 모든 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 예시이다.

SUR1-TRPM4 채널 억제제의 제조

SUR1-TRPM4 채널 억제제는 부피 활성 화학물질의 형태로 또는, 바람직하게는, 능률적이고 효과적인 투여를 위한 약제학적 조성물 또는 제제로서 투여될 수 있다. 투여 경로 및 요망되는 투여량에 따라, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 제조는 각각의 구체예에 대해 달라질 수 있다.

예를 들어, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 U.S. 특허 번호 8,858,997에 의해 교시되어있는 것과 같은 동결건조 형태로 제조될 수 있고, 이는 그의 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다. 상기 채널 억제제는, 예를 들어, U.S. 특허 번호 8,277,845 내에 개시되어있는 것과 같은 분말 조성물로서 또한 제조될 수 있고, 이는 그의 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다.

몇몇의 구체예에서, 채널 억제제는 정맥 내 주사 또는 주입에 적합한 실질적으로 액체 형태로 제조된다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 채널 억제제는, U.S. 특허 출원 번호 13/779,511에 의해 교시되어있는 것과 같이 물, 링거액, U.S.P. 또는 등장성 소듐 클로라이드 내에 현탁되는, 주사에 적합한 당, 아미노 산, 전해질, 또는 다른 단순 화학물질을 함유하는 정맥 내 유체에 포함될 수 있고, 이는 그의 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다. 그러한 구체예에서, 상기 채널 억제제는 약제학적으로 수용 가능한 담체와 함께 또는 담체 없이 현탁될 수 있다.

경구 투여를 위해, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 액체 또는 고체로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 액체 형태는, U.S. 특허 출원 번호 13/779,511에 의해 교시되어있는 것과 같이 약제학적으로 수용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있고, 이는 그의 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다. 게다가, 경구 투여를 위한 고체 형태는 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 또는 다른 공지된 경구 전달 시스템으로서 제조될 수 있다.

몇몇의 구체예에서, 채널 억제제는 적어도 하나의 다른 치료적 활성 또는 치료적 불활성 화합물을 함유하는 조성물로서 제조될 수 있다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 채널 억제제 및 수용 가능한 범위 이내로 혈압 및 혈당 수치를 유지하기에 효과적인 물질을 함유하는 조성물은 U.S. 특허 출원 번호 13/779,511에 의해 교시되어있는 것과 같이 제제화될 수 있고, 이는 그의 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다.

아밀로이드 관련 영상 이상 (ARIA)

아밀로이드 관련 영상 이상 (ARIA)은 다음의 아밀로이드 조절 요법 또는 다른 알츠하이머 치료를 받은 알츠하이머 병을 갖는 환자에서 발생하는 이상이다. Sperling et al., Amyloid Related Imaging Abnormalities (ARIA) in Amyloid Modifying Therapeutic Trials: Recommendations form the Alzheimer's Association Research Roundtable Workgroup, 7 Alzheimers Dement., 4, 367-385 (July, 2011). ARIA는 영상 양식 가령 자기 공명 영상 (MRI), 컴퓨터 단층촬영 (CT 스캔), 양전자 방사 단층촬영 (PET), 또는 기능적 근-적외 분광분석법 (FNIR) 에 의해 생성된 영상을 왜곡한다. 임의의 특정한 이론에 의해 구속되는 것을 바라지 않고, ARIA는 알츠하이머 병 치료에 의해 초래되거나 그렇지 않으면 매개되는 혈액 뇌 장벽(BBB)의 파열에 의해 생성된 뇌 내 혈관성 부종 및/또는 미세-출혈을 나타낼 수 있다.

SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여는 ARIA의 형성을 예방하거나 치료하는데 및 ARIA의 크기를 감소시키는데 효과적이다. SUR1-TRPM4 채널 억제제는, 잠재적으로 MMP-9와 같은 프로테아제의 작용을 통해, 상처에 반응하여 과발현되고 병리학적 공정을 매개하는 이온 채널을 닫는다. SUR1-TRPM4의 억제는 병리학적 매개체, 가령 MMP-9의 저발현에 의해, 및 혈액 뇌 장벽(BBB)의 복원을 촉진하는 것에 의해 공정을 방해한다고 가정된다. 임의의 투여 경로에 대해 및 임의의 투여 지속 기간에 대해, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 알츠하이머 치료의 개시 이전에, 알츠하이머 치료의 개시와 동시에, 또는 알츠하이머 치료의 개시 이후에, 또는 그의 조합으로 투여될 수 있다. SUR1-TRPM4 채널 억제제 투여는 뇌 내 ARIA의 공지된 존재 이전에 또는 이후에 또한 투여될 수 있다. ARIA가 뇌 조직의 파괴를 야기할 수 있는 과정을 나타내는 정도까지, 임상적 부작용 또는 악화가 나타날 수 있다. 이들은, 두통, 어지럼증, 흐린 시야, 균형 손실, 이명, 피로, 불면증, 혼란, 불안 등 뿐만 아니라 인지 또는 알츠하이머 병에서 전형적으로 사용되는 다른 결과 측정에 의해 측정된 것과 같은 임상적 악화와 같은 신경학적 부작용을 포함한다. 본 명세서에서 구상되는 치료는 부작용 및 임의의 임상적 악화에 대해 치료적 효과를 가질 것이다.

개시되는 구체예에서, 알츠하이머 병 치료는 임의로 흔히 사용되는 알츠하이머 치료일 수 있다. 예를 들어, 알츠하이머 병 치료는, U.S. 특허 출원 번호 13/779,511에 의해 교시되어있는 것과 같이, 메만틴, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 타크린, 그의 조합, 또는 유사한 화합물의 투여를 포함할 수 있고, 이는 본 명세서에서 그의 전체가 참조로서 포함된다. 알츠하이머 병 치료는, 아만타딘, 메만틴, LY-450139, LY-2811376, R-플루리프로펜, PBT2, 트라미프로세이트, 카르무스틴, 모르폴린, 부틸 아민, 피페리딘, 시클로펜틸 아민, 페닐 에틸아민, 1-(2-클로로에틸)-3-헥실이미다졸리딘-2-온, 1-(2-클로로에틸)-3-(3-이소프로필페닐이미다졸리딘-2-온), 1, 3-bis(2-클로로에틸이미다졸리딘-2-온), 1-(2-클로로에틸)-3-(3-페닐이미다졸리딘-2-온), 1-(2-브로모에틸)-3-(2-클로로에틸이미다졸리딘-2-온), 1-(2-클로로아세틸)-3-(2-클로로에틸l이미다졸리딘-2-온), 1-(2-클로로에틸)-3-페닐이미다졸리딘-2-티온, 세크레타아제 억제제, 베타-세크레타아제 억제제, NMDA 억제제, 또는 다른 아밀로이드 감소 또는 예방 약물의 투여를 포함할 수 있다. 알츠하이머 병 치료는 항-아밀로이드 항체, 가령 ACC-001, AN-1792, BIIB037, 바피뉴주맙, 아두카누맙, 솔라네주맙, 간테네루맙, 항-Aβ 항체, 단클론 항체, 또는 아밀로이드 반을 표적으로 하는 다른 항체의 투여를 포함할 수 있다. ARIA의 존재는 자기 공명 영상 (MRI), 컴퓨터 단층촬영 (CT 스캔), 양전자 방사 단층촬영 (PET), 또는 기능적 근-적외 분광분석법 (FNIR) 영상의 사용에 의해 가장 흔히 발견되고, 동일한 방법은 SUR1-TRPM4 치료의 진행을 추적하기 위해 사용될 수 있다.

SUR1-TRPM4 투여

SUR1-TRPM4 채널 억제제를 투여하는 방식 및 지속 기간은 달라질 수 있다. 투여 경로에 상관없이, 구체예는 약 1 내지 약 96 시간 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여 지속 기간은 약 1-5 시간, 약 5-10 시간, 약 10-15 시간, 약 15-20 시간, 약 20-25 시간, 약 25-30 시간, 약 30-35 시간, 약 35-40 시간, 약 40-45 시간, 약 45-50 시간, 약 50-55 시간, 약 55-60 시간, 약 60-65 시간, 약 65-70 시간, 약 70-75 시간, 약 75-80 시간, 약 80-85 시간, 약 85-90 시간, 또는 약 90-96 시간일 수 있다. 다른 구체예에서, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여는 약 5 시간 이상, 또는 약 10 시간 이상, 또는 약 20 시간 이상, 또는 약 30 시간 이상, 또는 약 40 시간 이상, 또는 약 50 시간 이상, 또는 약 60 시간 이상, 또는 약 70 시간 이상, 또는 약 80 시간 이상, 또는 약 90 시간 이상의 기간 동안 연장된다. 추가의 구체예에서, SUR1-TRPM4 억제제 투여는 약 5 시간 내지 약 90 시간, 약 15 시간 내지 약 80 시간, 약 25 시간 내지 약 70 시간, 또는 약 35 시간 내지 약 60 시간, 또는 약 45 내지 50 시간 지속된다.

다른 구체예에서, 투여는 연장된 기간, 가령 약 1일, 또는 약 2일, 또는 약 3일, 또는 약 4일, 또는 약 5일, 또는 그 이상의 기간 동안 발생할 수 있다. 만성 상태를 갖는 환자를 위해, 투여는 훨씬 길게, 가령 며칠, 또는 약 1 주, 또는 약 2 주, 또는 약 3 주, 또는 증상이 가라앉을 때까지 그 이상 지속될 수 있다.

추가의 구체예에서, SUR1-TRPM4 투여는 알츠하이머 치료의 개시 이전에 약 6 시간 이하에서 발생할 수 있다. 따라서, 구체예는 알츠하이머 치료의 개시 약 6 시간 전에, 알츠하이머 치료의 개시 약 5 시간 전에, 알츠하이머 치료의 개시 약 4 시간 전에, 알츠하이머 치료의 개시 약 3 시간 전에, 알츠하이머 치료의 개시 약 2 시간 전에, 또는 알츠하이머 치료의 개시 약 1 시간 이하 전에 투여를 시작할 수 있다. 그러한 구체예는 SUR1-TRPM4 채널 억제제를 상기 열거된 지속 기간 동안 간헐적으로 또는 상기 열거된 지속 기간 동안 연속적으로 투여할 수 있다.

임의의 주어진 투여 지속 기간 동안, 투여는 연속적으로 또는 일련의 별도의 투여로서 발생할 수 있고, 또한 하나 이상의 SUR1-TRPM4 채널 억제제 및/또는 하나 이상의 투여 경로를 포함할 수 있다.

몇몇의 구체예에서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 하나 또는 그 이상의 연속적인 주입을 거쳐 투여된다. 연속적인 주입은 임의의 상기 열거된 지속 기간 동안 지속될 수 있는 정맥 내 투여이다. 추가의 구체예에서, 투여는, 약 1 내지 수 분, 약 1 내지 수 시간, 약 1 내지 수 일, 또는 약 1 내지 수 개월 사이의 다중 연속적인 주입인, 적어도 2개의 연속적인 주입을 포함한다. 적어도 2개의 연속적인 주입은 동일한 또는 상이한 SUR1-TRPM4 채널 억제제를 투여할 수 있다.

몇몇의 구체예에서, SUR1-TRPM4 채널 억제제 투여는 주사에 의해 달성된다. 주사는 형태에서 연속적인 또는 볼루스일 수 있는 정맥 내 투여이다. 연속적인 주사는 상기 명시된 임의의 지속 기간 동안 지속되는 주사이다. 볼루스 주사는, 상대적으로 짧은 기간, 대개 약 3 분 이하의 기간 동안 지속되는 단일 주사로의 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여를 나타낸다. 몇몇 볼루스 주사는 상기 개시된 임의의 지속 기간 동안 연속하여 투여될 수 있다.

추가의 구체예에서, 투여 방법은 대상에 볼루스 주사로의 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여, 뒤이어 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 연속적인 주입 및 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 하나 또는 그 이상의 추가의 볼루스 주사를 포함한다. 구체예에서, 제2 볼루스 주사는 연속적인 주입의 완료 직후에 실질적으로 투여된다. 예를 들어, 제2 볼루스 투여는, 연속적인 주입의 완료 이후, 1 시간 미만, 30 분 미만, 10 분 미만, 5 분 미만, 3 분 미만, 2 분 미만, 1 분 미만에서 시작된다. 제3 볼루스 주사는 제2 연속적인 주입의 완료 이후 시작될 수 있고, 제2 연속적인 주입의 완료의 실질적으로 직후 시작될 수 있거나, 제2 연속적인 주입의 완료 이후의 연장된 기간 이후 시작될 수 있다. 유사하게, 제4, 또는 제5, 또는 다른 추가의 볼루스 주사, 및/또는 추가의 연속적인 주입은, 실질적으로 즉시, 또는 연장된 기간 이후 투여될 수 있다. 볼루스 주사 및 연속적인 주입의 전체 순서는 알츠하이머 치료의 개시 이전에 또는 알츠하이머 치료의 개시 이후에 전적으로 발생할 수 있거나, 상기 순서는, 알츠하이머 치료의 개시 이전에 발생하는 하나 또는 그 이상의 볼루스 주사 및/또는 하나 또는 그 이상의 연속적인 주입, 알츠하이머 치료의 개시 동안 발생하는 하나 또는 그 이상의 볼루스 주사 및/또는 연속적인 투여, 및/또는 알츠하이머 치료의 개시 이후에 발생하는 하나 또는 그 이상의 볼루스 주사 및/또는 연속적인 주입을 갖는, 알츠하이머 치료의 개시 이전, 알츠하이머 치료의 개시 동안, 및 알츠하이머 치료의 개시 이후 사이로 나뉠 수 있다고 생각된다. U.S. 특허 번호 9,254,259 내에 개시되는 정맥 내 투여 방법이 사용될 수 있고, 이는 그의 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다.

다른 구체예에서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 경피 투여된다. 경피 투여의 이점은, 주입 또는 주사에 의한 투여와 비교하여 덜 침습적일 수 있고 경구 경로 보다 더욱 효과적일 수 있다는 것이다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 채널 억제제는, Manoj K. Mishra, Microcapsules and Transdermal Patch: A Comparative Approach for Improved Delivery of Antidiabetic Drug, 10 AAPS Pharm. Sci. Tech. 3, 928-34 (2009)에서 교시되어있는 경피 패치를 사용하여 투여될 수 있고, 이는 그의 전체가 본 명세서에서 참조로서 포함된다. 임의로, 약물은 Srinivas Mutalik & Nayanabhirama Udupa, Pharmacological Evaluation of Membrane -Moderated Transdermal Systems of Glipizide, 33 Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology, 17-26 (2006)에서 교시되어있는 것과 같은 경피 겔을 통해 투여될 수 있고, 이는 그의 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다. 예를 들어, 경피 투여는, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 연속적인 및/또는 장기 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 만성 상태를 갖는 대상에게 사용될 수 있다. 경피 투여는 상기 개시된 임의의 지속 기간 동안 발생할 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 경피 투여는 대상이 아밀로이드 조절 요법을 받는 약 수 주, 수 개월, 또는 수 년의 동일한 기간 동안 지속된다. 경피 패치 또는 겔을 통한 투여는 알츠하이머 치료의 개시 이전에, 알츠하이머 치료의 개시와 동시에, 및/또는 알츠하이머 치료의 개시 이후에, 또는 그의 임의의 조합으로 발생할 수 있다. 추가의 구체예에서, 경피 투여는 상기 개시된 경구, 주사, 또는 주입 투여 또는 그의 조합을 수반할 수 있다.

추가의 구체예에서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 경구 투여된다. 경구 투여는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 액체 현탁액, 또는 다른 흔히 사용되는 경구 투여 형태를 거칠 수 있다. 경구 투여는 알츠하이머 치료의 개시 이전에, 알츠하이머 치료의 개시 동안, 또는 알츠하이머 치료의 개시 이후에, 또는 그의 임의의 조합으로 발생할 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 환자가 아밀로이드 조절 요법을 받는 약 수 주, 수 개월, 또는 수 년의 동일한 기간 동안, 하루에 수 차례, 매일, 한 주에 수 차례, 매주, 또는 아밀로이드 조절 요법을 필요로 하는 또는 받는 환자에 필요한 만큼 경구 투여한다. 추가의 구체예에서, 경구 투여는 주사, 주입, 또는 본 명세서에서 개시되는 경피 투여 경로 또는 그의 조합과 조합될 수 있다.

하나의 구체예에서, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여는 아밀로이드 조절 요법 직전에 및/또는 아밀로이드 조절 요법 동안 발생하고 아밀로이드 조절 요법 사이에서는 낮은 투여량이 투여된다. 예를 들어, 상기 대상은 아밀로이드 조절 요법 이전에 6 시간까지 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 연속적인 주입을 받을 수 있다. 연속적인 주입은 요법 세션 내내 및 총 약 24 시간까지 임의로 계속된다. 요법 후에, 대상은 경구 또는 경피 SUR1-TRPM4 채널 억제제와 함께 집에 보내질 수 있다. 경구 투여 경로는 하루에 수 차례, 매일, 한 주에 수 차례, 매주, 필요한 만큼, 또는 유사한 스케쥴로 자가-투여하는 것을 환자에게 요구할 수 있다. 경피 투여 경로는 하나 또는 그 이상의 경피 패치를 착용하거나 며칠, 몇 주, 또는 그 이상 동안 경피 겔을 적용하는 것을 환자에게 요구할 수 있다. 경구 및/또는 경피 투여가 제1 아밀로이드 조절 요법 세션을 가지고 올 수 있고 및/또는 다음의 최종 아밀로이드 조절 세션을 계속할 수 있다는 것이 고려된다. 경구 및/또는 경피 투여는 전형적으로 연속적인 주입 보다 더욱 낮은 투여량을 가질 것이고 정상 상태 SUR1-TRPM4 채널 억제제 농도를 유지하기에 효과적이다. 경구 및/또는 경피 투여량은 아밀로이드 조절 요법 세션까지 및/또는 직후 증가하는 것이 고려된다.

모든 구체예에서, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여는 간헐적, 또는 점진적, 연속적, 지속적, 또는 조절된 속도일 수 있다. 게다가, 화합물이 투여되는 하루 중 횟수 및 시간, 일, 주, 또는 월 당 횟수는 요망되는 투여량에 따라 달라질 수 있다.

투여량 결정

본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 용어 "투여량" 및 그의 문법적 파생어 및 동의어는 대상에 투여되는 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 양을 나타낸다. 투여량은 하루 당 투여되는 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 중량 면에서, 부피 당 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 중량 면에서, 또는 동등한 유형의 측정에서 기술될 수 있다. 용어 "효과적인 양" 또는 "효과적인 투여량"은 유익한 또는 요망되는 결과를 가져오기에 충분한 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 나타낸다. 효과적인 양은 하나 또는 그 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있고 특정한 제제 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

치료로서 효과적인 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 양은 투여를 받는 특정한 대상, 투여 경로, ARIA의 가능성 또는 중증도, 알츠하이머 치료의 지속 기간 또는 양, 및 다른 절차 특정 조건을 포함하는 몇몇 요소에 따라 달라질 수 있다는 것이 이해된다. 투여량은 상이한 SUR1-TRPM4 채널 길항제 간에 달라질 수 있다는 것이 또한 이해될 것이다.

본 발명의 하나의 구체예에서, 효과적인 투여량은 하루 당 mg의 SUR1-TRPM4 채널 억제제로 측정되고 약 0.05 mg/일 내지 약 3.0 mg/일 범위이다. 예를 들어, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 적합한 일일 투여량은 하루 당 약 3.0 mg 미만일 수 있다. 예를 들어, 글리부리드의 적합한 일일 투여량은 약 2.5-3.0 mg/일, 또는 약 2.0-2.5 mg/일, 또는 약 1.5-2.0 mg/일, 또는 약 1.0-1.5 mg/일, 또는 약 0.4-1.0 mg/일, 또는 약 0.05-0.4 mg/일일 수 있다. 게다가, 적합한 일일 투여량은 약 0.05 mg/일, 또는 약 0.25 mg/일, 또는 약 0.5 mg/일, 또는 약 1.0 mg/일, 또는 약 1.5 mg/일, 또는 약 2.0 mg/일, 또는 약 2.5 mg/ 일, 또는 약 3.0 mg/일일 수 있다. 주어진 환자를 위한 효과적인 투여량은 또한 약 0.05 mg/일 내지 약 3.0 mg/일, 또는 약 0.5 mg/일 내지 약 2.5 mg/일, 또는 약 1.0 mg/일 내지 약 2.0 mg/일 범위일 수 있다. SUR1-TRPM4 투여량은 예시적인 목적을 위해 mg/일로 계산되지만 열거된 범위는 시간, 일, 주, 월, 치료 세션, 또는 유사한 기간 당 임의의 중량 단위로 계산된 유사한 투여량을 포함하는 것으로 의도된다.

임의로, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여량 범위는, 약 0.4 ng/mL 내지 약 5 ng/mL의 SUR1-TRPM4 혈액 혈장 농도를 수득하는 양이다. 적합한 혈액 혈장 농도는 약 5 ng/mL, 또는 약 4.5 ng/mL, 또는 약 4 ng/mL, 또는 약 3.5 ng/mL, 또는 약 3 ng/mL, 또는 약 2.5 ng/mL, 또는 약 2 ng/mL 또는 약 1.5 ng/mL, 또는 약 1 ng/mL, 또는 약 0.5 ng/mL, 또는 유사한 혈액 혈장 농도를 포함한다. 몇몇의 구체예에서, SUR1-TRPM4 억제제의 적합한 혈액 혈장 농도는 약 0.4-1.0 ng/mL, 또는 약 1.0-1.5 ng/mL, 또는 약 1.5-2.0 ng/mL, 또는 약 2.0-2.5 ng/mL, 또는 약 2.5-3.0 ng/mL, 또는 약 3.0-3.5 ng/mL, 또는 약 3.5-4.0 ng/mL, 또는 약 4.0-4.5 ng/mL, 또는 약 4.5-5.0 ng/mL, 또는 그의 조합일 수 있다. 적합한 혈장 농도는 약 0.5 ng/mL 내지 약 5.0 ng/mL, 또는 약 1.0 ng/mL 내지 약 4.5 ng/mL, 또는 약 1.5 ng/mL 내지 약 4.0 ng/mL, 또는 약 2.0 ng/mL 내지 약 3.5 ng/mL, 또는 약 2.5 ng/mL 내지 약 3.0 ng/mL의 범위 내에 속할 수 있다. 열거된 양은 예시적인 목적을 위해 의도되고, 열거된 투여량과 실질적으로 유사한 임의의 투여량은 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 상기 범위는, 임의의 단위의 혈액 혈장 부피 당 임의의 단위의 약물의 중량으로 측정되는 유사한 범위를 또한 포함하는 것으로 의도된다.

임의로, 효과적인 투여량은, 약 1 ng/mL 내지 약 30 ng/mL의 최대 SUR1-TRPM4 채널 억제제 혈장 농도 수치 ("C_max"로서 나타내어짐)에 도달하는 투여량이다. 적합한 최대 SUR1-TRPM4 채널 농도는 약 30 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 24 ng/ML, 약 22 ng/mL, 약 20 ng/mL, 약 18 ng/mL, 약 16 ng/mL, 약 14 ng/mL, 약 12 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 8 ng/mL, 약 6 ng/mL, 약 4 ng/mL, 약 2 ng/mL, 또는 약 1 ng/mL, 또는 유사한 농도 수치를 포함한다. 적합한 최대 농도 수치는 약 1-2 ng/mL, 약 2-4 ng/mL, 약 4-6 ng/mL, 약 6-8 ng/mL, 약 8-10 ng/mL, 약 10-12 ng/mL, 약 12-14 ng/mL, 약 14-16 ng/mL, 약 16-18 ng/mL, 약 18-20 ng/mL, 약 20-22 ng/mL, 약 22-24 ng/mL, 약 24-26 ng/mL, 약 26-28 ng/mL, 또는 약 28-30 ng/mL의 범위 내에 또한 속할 수 있다. 열거된 투여량과 실질적으로 유사한 임의의 투여량은 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 상기 범위는, 임의의 단위의 부피 당 임의의 단위의 약물의 중량으로 측정되는 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다.

임의로, 효과적인 투여량은, 약 3.0 ng/mL 내지 약 30.0 ng/mL의 정상-상태 SUR1-TRPM4 농도를 달성하는 투여량이다. 따라서, 구체예에서, 치료는 약 30 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 18 ng/mL, 약 15 ng/mL, 약 12 ng/mL, 약 9 ng/mL, 약 6 ng/mL, 약 3 ng/mL, 또는 임의의 열거된 농도 사이 어디든지의 정상-상태 혈액 혈장 농도를 야기할 것이다. 다른 구체예에서, 요망되는 효과적인 정상-상태 농도는 약 3.0-5.0 ng/mL, 또는 약 5.0-7.0 ng/mL, 또는 약 7.0-10.0 ng/mL, 또는 약 10.0-12.0 ng/mL, 또는 약 12.0-14.0 ng/mL, 또는 약 14.0-16.0 ng/mL, 또는 약 16.0-18.0 ng/mL, 또는 약 18.0-20.0 ng/mL, 또는 약 20.0-22.0 ng/mL, 22.0-24.0 ng/mL, 또는 약 24.0-26.0 ng/mL, 또는 약 26.0-28.0 ng/mL, 또는 약 28.0-30.0 ng/mL, 또는 그의 조합일 수 있다. 추가의 구체예에서, 약 3.0 ng/mL 내지 약 30.0 ng/mL, 또는 약 5.0 ng/mL 내지 약 28.0 ng/mL, 또는 약 7.0 ng/mL 내지 약 26.0 ng/mL, 또는 약 9.0 ng/mL 내지 약 24.0 ng/mL, 또는 약 11.0 ng/mL 내지 약 22.0 ng/mL, 또는 약 13.0 ng/mL 내지 약 20.0 ng/mL, 또는 약 15.0 ng/mL 내지 약 18.0 ng/mL, 또는 약 16.0 ng/mL 내지 약 17.0 ng/mL, 또는 그의 조합의 정상-상태 농도가 요망될 수 있다. 요망되는 정상-상태 농도는, ARIA의 가능성 및/또는 중증도를 포함하는 몇몇 요소에 따라 달라질 수 있고, 시간의 경과에 따라 변화할 수 있다. 개시된 범위는 예시적이고, 부피 당 임의의 단위의 중량으로 측정되는 유사한 범위를 포함하는 것으로 의도된다.

임의의 특정한 환자를 위한 특정한 효과적인 투여량은, 병태의 중증도 또는 가능성; 이용되는 특정한 화합물의 활성도; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식습관; 특정한 화합물의 제조; 시간 및 투여 경로; 투여의 지속 기간; 이용되는 특정한 화합물과의 조합 또는 동시에 사용되는 치료제; 의학적 분야에서 공지된 요소를 포함하는 다양한 요소에 의존할 것이다. 효과적인 투여량은 임의의 ARIA 악화되거나 개선되는 것에 따라 시간의 경과에 따라 또한 변화할 수 있고, 자기 공명 영상 (MRI), 컴퓨터 단층촬영 (CT 스캔), 양전자 방사 단층촬영 (PET), 또는 기능적 근-적외 분광분석법 (FNIR)의 사용은 진행을 추적할 수 있고 투여량을 결정하는 것을 도와줄 수 있다. 만성 상태에서, 대상은 효과적인 투여량을 수 일, 수 주, 또는 수 개월 동안 받을 수 있다. 투여 횟수 및 빈도는 ARIA의 가능성 또는 중증도 및 투여되는 특정 SUR1-TRPM4 채널 억제제에 대한 환자 특이적 반응에 따라 달라질 수 있다.

본 명세서에서 기술되는 본 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대해, 효과적인 투여량은 세포 기반 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 투여량은, 요망되는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 그러한 정보는 사람에서의 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다.

바람직한 구체예의 앞서 말한 서술은 예시 및 서술만의 목적을 위해 제공되었다. 이는 개시되는 정밀한 형태로 출원을 포괄하는 것 또는 제한하는 것으로 의도되지 않고, 수정 및 변형이 가능하고 및/또는 이는 상기 교시에 비추어 분명하거나 출원의 실행으로부터 습득될 수 있다. 구체예는, 본 업계의 숙련가가 다양한 구체예에서 및 고려되는 특정 사용에 적합한 다양한 수정과 함께 응용을 활용하는 것을 가능하게 하도록, 출원의 원리 및 실제 응용을 설명하기 위하여 선택되고 기술된다. 본 출원의 범위는 본 명세서에 첨부된 청구항에 의해 정의되는 것, 및 상기 청구항은, 개시되는 구체예 및 그와 동등한 것을 포함하는 본 출원의 모든 구체예를 포함하는 것으로 의도된다.

실시예

구체예는 다음의 실시예에서 추가로 기술될 것이고, 이는 예시적인 목적으로만 제공되고 본 발명의 범위를 제한하거나 해석하는 것으로 사용되어서는 안된다.

실시예 1

글리부리드의 적절한 투여량

SUR1-TRPM4의 적절한 투여량을 결정하기 위해, 24명의 건강한 성인 대상에게 볼루스 주사 뒤이어 72 시간 연속 주입을 거쳐 글리부리드를 투여하여 약물의 연구 및 약동학 프로파일 내내 글리부리드의 혈장 농도 수치를 결정했다. 8명의 대상은 17.3 ng의 글리부리드의 볼루스 주사 뒤이어 72 시간 동안 0.4 mg/일의 글리부리드 주입을 받았다. 남은 16명의 대상은 130 ng의 글리부리드의 볼루스 주사 뒤이어 72 시간 동안 3.0 mg/일의 글리부리드 주입을 받았다. 2개의 그룹이, 각각, 0.4 mg/일 그룹 및 3.0 mg/일 그룹으로 나타내어진다.

도 1은 대상에서의 혈장 글리부리드 농도-시간 프로파일을 보여준다. 차트는 수직 축 상에서 ng/mL로 글리부리드 농도 및 수평 축 상에서 시간을 보여준다. 이는 선형 눈금으로 보여지고 0.4 mg/일 그룹 및 3.0 mg/일 그룹 둘 모두에 대한 표준 편차를 포함한다.

도 2는 반-대수 눈금 상에서의 동일한 혈장 글리부리드 농도 시간-프로파일을 보여준다.

표 1

평균 정상-상태 글리부리드 농도 (Css)는 0.4 mg/일 그룹에 대해 3.7 ng/mL였고, 3.0 mg/일 그룹에 대해 24.4 ng/mL였다. 글리부리드의 축적의 증거 없이, 약물의 말단 반감기에 따라서 정상-상태를 획득했다. 평균 베타 반감기 (베타- HL), 투여-보정 정상-상태 농도 (Css/D), 및 중심 구획의 중량-보정 부피 (V1, w), 분포의 정상-상태 부피 (Vss, w) 및 클리어런스 (CL, w) 값은 투여량 간에 유사했고, 투여-약동학과 일치했다.

초기 볼루스 RP-1127 IV 주사 이후, 0.4 mg/일 투여량 그룹에 대해 1 시간에서 및 3.0 mg/일 투여량 그룹에 대해 10 분에서 혈장 M1 수치를 처음으로 검출했다. 혈장 M2 수치는 0.4 mg/일 투여량 그룹에 대해 2 시간 및 3.0 mg/일 투여량 그룹에 대해 20 분에 처음으로 검출될 수 있었다. 혈장 M1 농도는, 초기 볼루스 주사 이후 72.5 시간까지, 0.4 mg/일 투여량 그룹에서 평균 =0.56 ng/mL였고 3.0 mg/일 투여량 그룹에서 평균 =4.4 ng/mL였다. M2의 혈장 농도는 M1의 혈장 농도 보다 상당히 낮았고, 초기 볼루스 주사 이후 72.5 시간까지, 0.4 mg/일 투여량 그룹에서 평균 =0.19 ng/mL였고 3.0 mg/일 투여량 그룹에서 평균 =1.4 ng/mL였다. 글리부리드 대사 산물, M1 및 M2의 수치는, 평균적으로 18% 및 6%의 글리부리드 정상-상태 농도를 나타내는 글리부리드의 수치 보다 상당히 낮았다. 대사 산물 노출은 투여되는 RP-1127의 투여량에 대략 비례한다.

실시예 2

알츠하이머 병 환자 (치료 표준 + 글리부리드)에 투여되는 SUR1-TRPM4 채널 억제제 글리부리드의 효과를 플라시보 환자 (치료 표준)와 비교하기 위해 임상적 시도를 수행한다.

이것은 임상적으로 의미있는 ARIA를 갖는 알츠하이머 병 환자에 대한 글리부리드 투여의 효과를 조사하는 과거 대조군을 사용하는, 무작위, 이중 맹검, 플라시보-대조 평행 그룹 연구 또는 모두 활성인 연구이다.

제1 암(arm)에서, 글리부리드는 볼루스 뒤이어 연속적인 주입으로 투여된다.

제2 암에서, 글리부리드는 경피 패치 또는 겔을 거쳐 투여된다.

제3 암에서, 글리부리드는 주사를 거쳐 투여된다.

제4 암에서, 글리부리드는 경구 투여된다.

하나의 치료 그룹 내 대상은, 대략 2 분 (±1 분) 동안 볼루스로서 0.13 mg, 뒤이어 6 시간 (±5 분) 동안 0.16 mg/hr, 뒤이어 남은 시간 동안 0.11 mg/hr 투여되는 CIRARA를 이용하여 주입을 개시할 것이다.

총 치료 지속 기간은 최소 72 시간일 것이고 급성 뇌 부종이 안정될 때까지 필요한 만큼 계속될 것이다.

글리부리드를 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 또는 3.0 mg/일에서 투여한다.

글리부리드의 혈장 수치를 매일 또는 매주 결정한다.

혈액 샘플링 및 MRI를 거쳐 각각의 환자를 모니터링한다.

자기 공명 영상 스캔으로 아밀로이드-관련 영상 이상 및 부종 및/또는 관련 출혈의 진행에 대해 환자를 모니터링한다.

다음의 비교가 이루어진다:

기능적 결과 측정, 예를 들어, 전반적인 결과 계수

뇌 부종 가령 정중선 변화 및 T2 병변 부피의 영상 측정.

혈액 뇌 장벽(BBB) 손상의 생체지표-기반 측정 가령 혈장 MMP-9 수치.

Glasgow 결과 척도 - 확장 (GOS-E) 또는 유사한 기능 결과 측정에 의한 MRI- 기능 회복 측정 상의 뇌 부종 또는 출혈량.

ARIA의 존재에 대해 FLAIR 시퀀스를 평가한다. ARIA의 존재를 평가하기 위해 4-점 척도가 사용된다.

FLAIR을 사용하여 고강도 백색질 (WMH)을 평가한다.

ARIA를 갖는 환자의 백분율을 치료 그룹 및 플라시보 그룹 사이에서 비교한다.

ARIA를 갖는 환자의 백분율을 치료 그룹 사이에서 비교한다.

아밀로이드 양의 변화.

뇌 위축 비율.

FDG-PET 영상 상의 변화.

알츠하이머 병 평가 척도 인지 하위척도 (ADAS-Cog),

치매에 대한 장애 평가 (DAD),

임상적 치매 등급, 간이-정신 상태 검사, 또는

변화의 전반적인 임상 인상척도

하나 또는 그 이상의 뇌 부종-관련 부작용의 발생:

두통

목 통증 또는 뻣뻣함

메스꺼움 또는 구토

어지럼증

불규칙한 호흡

시각 손실 또는 변화

기억력 저하

보행 불능

말하기의 어려움

인사불성

발작

의식 상실

ktrans 변화

액체 감쇠 역전 회복 (FLAIR) 비율 변화

부작용에 대한 공통 용어 기준의 발생률 (CTCAE)

FLAIR 용적 영상에서 측정되는 것과 같은 뇌 부종 증가

결과: 대조군과 비교하여, 글리부리드가 투여되는 환자 그룹은 현저하게 감소되거나 억제된 ARIA, 감소된 뇌 부종, 감소된 출혈량, 및 개선된 기능 회복을 갖는 것으로 밝혀진다.

참조로서의 포함

본 명세서에서 나타내어진 각각의 특허 문서 및 과학 기사의 전체 개시는 모든 목적을 위한 참조로서 포함된다.

균등물

본 명세서에서 개시되는 본 발명은 그의 진정한 의미 또는 본질적인 특성에서 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 구현될 수 있다. 그러므로 앞서 말한 구체예는 모든 점에 있어서 본 발명을 제한하는 것보다는 예시적인 것으로 간주될 것이다. 따라서 본 발명의 범위는, 앞서 말한 서술보다 첨부된 청구항에 의해 명시되고, 청구범위와 같은 의미 및 범위 안에 있는 모든 변화는 여기에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

대상에 SUR1-TRPM4 채널 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 병을 위한 의학적 치료의 적어도 하나의 과정을 겪는 대상에서의 아밀로이드 관련 영상 이상 (ARIA)을 치료하거나 예방하는 방법, 여기서 SUR1-TRPM4 채널 억제제는 뇌 내 하나 또는 그 이상의 ARIA의 형성을 예방하거나 크기를 감소시키기에 효과적인 양으로 투여됨.
제1항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 글리부리드, 4-trans-히드록시-글리벤클라마이드, 3-cis-히드록시글리벤클라마이드, 톨부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드, 레파글리니드, 나테글리니드, 메글리티나이드, 미다글리졸, 톨라자마이드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라지드, 글리메피리드, 9-페난트롤, 플루플레남 산, 리루졸, 스페르민, 아데노신, 퀴닌, 퀴니딘, 디페닐아민-2-카르복실 산, 3′,5′'-디클로로디페닐아민-2-카르복실 산, 5-니트로-2-(3-페닐프로필-아미노)-벤조 산, MPB-104, SUR1과 상호작용을 하는 대사 산물, 또는 그의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 글리부리드를 포함하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 ARIA는 항-베타-아밀로이드 치료에 의해 유발되는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 내 하나 또는 그 이상의 ARIA의 크기는 자기 공명 영상 (MRI), 컴퓨터 단층촬영 (CT 스캔), 양전자 방사 단층촬영 (PET), 또는 기능적 근-적외 분광분석법 (FNIR) 중 적어도 하나를 사용하여 측정되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 상기 의학적 치료의 적어도 하나의 과정 이전에 투여되는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 상기 치료의 개시 약 6 시간 이하 이전에 투여되는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 약 1 시간 내지 약 96 시간 동안 투여되는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 적어도 일부는 상기 의학적 치료 동안 투여되는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 하나 또는 그 이상의 연속적인 주입을 거쳐 투여되는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 경피 패치 또는 겔을 거쳐 투여되는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 주사를 거쳐 투여되는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제는 경구 투여되는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 양은 약 0.05 mg/일 내지 약 3.0 mg/일인 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여는 약 0.4 ng/mL 내지 약 5 ng/mL의 SUR1-TRPM4 채널 억제제 혈장 농도를 달성하는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여는 약 3.0 ng/mL 내지 약 30.0 ng/mL의 정상-상태 SUR1-TRPM4 채널 억제제 농도를 달성하는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 억제제의 투여는 약 1 ng/mL 내지 약 30 ng/mL의 SUR1-TRPM4 채널 억제제의 C_max를 달성하는 방법.