KR20180106238A - Controlled-release pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소정의 방출 제어 특성을 나타내어 1일 1회 복용이 가능하면서도, 미라베그론의 분해가 억제되며, 보다 단순한 공정으로 제조될 수 있는 방출 제어 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 방출 제어 약학 조성물은 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분; 20℃ 및 2 중량%의 수용액 상태에서, 40cp 내지 400cp의 점도를 나타내는 제 1 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 20℃ 및 2 중량%의 수용액 상태에서, 2cp 내지 18cp의 점도를 나타내는 제 2 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한 서방화 기제; 및 리놀레오일 폴리옥시-6 글리세라이드의 계면활성제를 포함하는 것이다. The present invention relates to a controlled-release pharmaceutical composition which is capable of being taken once a day by exhibiting predetermined release-controlling properties, while suppressing the degradation of mirabegron, and can be produced by a simpler process. Wherein the controlled release pharmaceutical composition comprises an active ingredient comprising mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And a second hydroxypropylmethyl cellulose having a viscosity of 2 cp to 18 cp and a second hydroxypropylmethyl cellulose having a viscosity of 20 cp and 2 weight% A sustained-release agent including cellulose; And a surfactant of linoleoyl polyoxy-6 glyceride.
Description
본 발명은 소정의 방출 제어 특성을 나타내어 1일 1회 복용이 가능하면서도, 미라베그론의 분해가 억제되며, 보다 단순한 공정으로 제조될 수 있는 방출 제어 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a controlled-release pharmaceutical composition which is capable of being taken once a day by exhibiting predetermined release-controlling properties, while suppressing the degradation of mirabegron, and can be produced by a simpler process.
미라베그론 (Mirabegron)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 약학적 활성 성분으로서, 주로 과민성 방광증상치료에 유용한 것으로 알려져 있다. Mirabegron is a pharmacologically active ingredient having the structure of the following formula (1), and is known to be useful mainly for the treatment of an overactive bladder symptom.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
보다 구체적으로, 상기 미라베그론은 β3 수용체에 작용하여 방광 이완을 통한 방광 저장 능력을 높임으로써 과활동 방광의 치료제로서 사용할 수 있고, 예를 들면 전립선 비대에 따른 과활동 방광 이외에, 요의절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과활동 방광의 치료제로서 유용한 것이 보고되어 있다.More specifically, the mirabegron can be used as a therapeutic agent for overactive bladder by acting on the? 3 receptor to increase bladder storage ability through bladder relaxation. For example, in addition to overactive bladder due to enlargement of the prostate, And have been reported to be useful as therapeutic agents for overactive bladder accompanied by urinary incontinence or urinary frequency.
그런데, 상기 미라베그론은 물에 잘 녹지 않는 난용성 성분으로서, 일반적인 제제에 적용하여 임상 시험을 실시한 결과, 식이 섭취의 유무에 따라, 약물 동태 데이터(Pharmacokinetic data)가 크게 변화하는 문제점이 확인된 바 있다. 예를 들어, 절식 하에 비해 포식 하에서의 Cmax의 감소율이 67％, AUC의 감소율이 47％로 확인된 바 있다. 또, 절식시의 Cmax는 포식시와 비교하여 3배나 높은 것으로 확인된 바 있다. However, the above-mentioned mirabegron is a water-insoluble, poorly soluble ingredient, and has been subjected to clinical tests by applying it to a common preparation. As a result, it has been found that pharmacokinetic data greatly changes depending on the presence or absence of dietary intake There is a bar. For example, the reduction rate of Cmax and predicting AUC were 47% and 67%, respectively, compared to those under fasting conditions. It was also confirmed that the Cmax at the time of fasting was three times higher than that at the time of the predation.
이와 같이 미라베그론의 약물은 음식물의 섭취 여부에 따라, 약물 동태학적 특성이 크게 달라지므로, 그 영향을 줄이기 위해, 이전부터 방출 제어 약학 조성물로서의 개발이 고려되고 있다. 이러한 미라베그론의 방출 제어 약학 조성물의 대표적인 예는 한국 등록 특허 제 0507400 호와, 제 1524164 호에 대표적으로 기재되어 있다. As described above, the drug of Mirabegron greatly changes the pharmacokinetic characteristics depending on whether or not the food is consumed. Therefore, in order to reduce the influence thereof, development as a release-controlled pharmaceutical composition has been considered. Representative examples of such a controlled release pharmaceutical composition of Mirabegron are described in Korean Patent No. 0507400 and No. 1524164.
이러한 공지된 방출 제어 약학 조성물은, 대표적으로 100만 이상의 높은 평균 분자량과, 이에 상응하는 높은 점도를 갖는 폴리에틸렌 옥사이드의 하이드로겔 형성 고분자와, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 높은 용해도를 나타내는 친수성 첨가제를 포함하였다. 즉, 상기 공지된 약학 조성물은 이러한 고분자와, 친수성 첨가제의 상호 작용으로 미라베그론의 방출 제어 특성을 달성하였다. Such known controlled release pharmaceutical compositions typically have a high average molecular weight of at least 1 million and a correspondingly high viscosity of the hydrogel-forming polymer of polyethylene oxide and a high solubility to invade the interior of a formulation such as polyethylene glycol Containing hydrophilic additive. That is, the known pharmaceutical composition achieves the release-controlling property of mirabegron by the interaction of such a polymer with a hydrophilic additive.
그러나, 상기 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친수성 첨가제는 미라베그론과의 반응에 의해 이를 분해시켜 유연 물질을 발생시키는 단점이 있었다. 이로 인해, 공지된 약학 조성물은 시간의 경과에 따라, 약효가 떨어지는 단점이 존재하였다. However, the hydrophilic additive such as polyethylene glycol has a disadvantage in that it is decomposed by reaction with mirabegron to generate a flexible substance. As a result, there has been a disadvantage that known pharmaceutical compositions deteriorate in drug efficacy over time.
또한, 상기 100만 이상의 큰 분자량 및 높은 점도를 갖는 폴리에틸렌 옥사이드의 경우, 높은 온도에서 시간의 경과에 따라 분해되어 초기 점도를 유지할 수 없음이 확인되었다. 이로 인해, 공지된 약학 조성물이 시간의 경과에 따라 제어된 방출 특성을 유지할 수 없게 되는 단점이 있었다. 기존에는 이를 해결하기 위해, 제제 내부에 상기 폴리에틸렌 옥사이드의 분해를 억제하는 별도의 안정화제를 첨가하였으나, 이 경우 전체적인 약학 조성물의 제조 공정이 복잡하게 되는 단점이 있었다. In addition, it was confirmed that the above-mentioned polyethylene oxide having a large molecular weight and a high viscosity of above 1,000,000 could not be decomposed and maintained its initial viscosity at a high temperature over time. This has the disadvantage that known pharmaceutical compositions can not maintain controlled release properties over time. In order to solve this problem, a separate stabilizer for inhibiting the decomposition of the polyethylene oxide is added to the preparation. However, in this case, the manufacturing process of the entire pharmaceutical composition is complicated.
이에 소정의 방출 제어 특성을 나타내어 1일 1회 복용이 가능하면서도, 미라베그론의 분해가 억제되며, 보다 단순한 공정으로 제조될 수 있는 방출 제어 약학 조성물이 계속적으로 요구되고 있다. Accordingly, there is a continuing need for a controlled-release pharmaceutical composition that can be prepared by a simpler process while exhibiting a predetermined release-controlling property and being able to be taken once a day, while inhibiting the degradation of mirabegron.
이에 본 발명은 소정의 방출 제어 특성을 나타내어 1일 1회 복용이 가능하면서도, 미라베그론의 분해가 억제되며, 보다 단순한 공정으로 제조될 수 있는 방출 제어 약학 조성물을 제공하는 것이다. Accordingly, the present invention is to provide a controlled-release pharmaceutical composition which can exhibit predetermined release-controlling properties and which can be taken once a day, but which can be produced by a simpler process while suppressing the degradation of mirabegron.
이에 본 발명은 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분; Accordingly, the present invention relates to an active ingredient comprising mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
20℃ 및 2 중량%의 수용액 상태에서, 40cp 내지 400cp의 점도를 나타내는 제 1 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 20℃ 및 2 중량%의 수용액 상태에서, 2cp 내지 18cp의 점도를 나타내는 제 2 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한 서방화 기제; 및 And a second hydroxypropylmethyl cellulose having a viscosity of 2 cp to 18 cp and a second hydroxypropylmethyl cellulose having a viscosity of 20 cp and 2 weight% A sustained-release agent including cellulose; And
리놀레오일 폴리옥시-6 글리세라이드의 계면활성제를 포함하는 방출 제어 약학 조성물을 제공한다. Controlled release pharmaceutical composition comprising a surfactant of linoleoyl polyoxy-6 glyceride.
본 발명의 약학 조성물은 비교적 낮은 점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 소정의 계면활성제의 사용으로, 미라베그론 함유 제제의 1일 1회 복용을 가능케 하는 소정의 방출 특성을 나타낼 수 있다. The pharmaceutical compositions of the present invention may exhibit certain release properties that allow for once-daily dosing of the formulation containing mirabegron, with the use of relatively low-viscosity hydroxypropyl methylcellulose and certain surfactants.
특히, 높은 점도의 폴리에틸렌 옥사이드를 사용하지 않거나, 최소한의 양으로만 사용하더라도, 위 방출 특성을 나타낼 수 있으므로, 서방화 기제의 분해 및 이에 따른 제어 방출 특성의 변화를 억제할 수 있다. 이 때문에, 높은 점도의 고분자를 사용하지 않거나, 최소한의 양으로만 사용할 수 있고, 별도의 안정화제를 사용할 필요가 없게 되므로, 높은 점도의 고분자를 제거하기 위한 세척 공정 등이 단순화되고, 전체적인 제제화 과정/성분이 보다 단순화될 수 있다. Particularly, even when a polyethylene oxide having a high viscosity is not used or only a minimal amount of polyethylene oxide is used, it is possible to exhibit the above-mentioned release characteristics, so that the decomposition of the sustained-release agent and thus the change of the controlled release characteristics can be suppressed. Therefore, the polymer having a high viscosity can be used, or the polymer can be used only in a minimal amount, and it becomes unnecessary to use a separate stabilizer. Thus, the cleaning process for removing the polymer having a high viscosity is simplified, / Component can be simplified.
더 나아가, 상기 본 발명의 약학 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함할 필요가 없어 미라베그론 약물의 분해 및 유연 물질의 발생을 억제할 수 있다. Furthermore, since the pharmaceutical composition of the present invention does not need to contain polyethylene glycol or the like, it is possible to inhibit the degradation of the mirabegron drug and the generation of the soft substance.
이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 방출 제어 약학 조성물에 대해 보다 구체적으로 설명하기로 한다. Hereinafter, a controlled-release pharmaceutical composition according to a specific embodiment of the present invention will be described in more detail.
발명의 일 구현예에 따르면, 미라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분; According to one embodiment of the invention, an active ingredient comprising mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
20℃ 및 2 중량%의 수용액 상태에서, 40cp 내지 400cp의 점도를 나타내는 제 1 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 20℃ 및 2 중량%의 수용액 상태에서, 2cp 내지 18cp의 점도를 나타내는 제 2 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한 서방화 기제; 및 And a second hydroxypropylmethyl cellulose having a viscosity of 2 cp to 18 cp and a second hydroxypropylmethyl cellulose having a viscosity of 20 cp and 2 weight% A sustained-release agent including cellulose; And
리놀레오일 폴리옥시-6 글리세라이드의 계면활성제를 포함하는 방출 제어 약학 조성물이 제공된다. There is provided a controlled release pharmaceutical composition comprising a surfactant of linoleoyl polyoxy-6 glyceride.
본 발명자들의 계속적인 실험 결과, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 최적 조합/조성을 통해, 상대적으로 낮은 점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와, 소정의 계면활성제의 사용으로, 미라베그론 함유 제제의 1일 1회 복용을 가능케 하는 소정의 방출 특성을 나타낼 수 있음이 확인되었다. As a result of continuous experiments by the present inventors, it has been found through the optimal combination / composition of hydroxypropylmethylcellulose that hydroxypropylmethylcellulose having a relatively low viscosity and the use of a predetermined surfactant, It was confirmed that it is possible to exhibit a predetermined release characteristic enabling the administration.
보다 구체적으로, 상기 일 구현예의 약학 조성물에서, 상기 제 1 및 제 2 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 50 내지 80 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 또, 보다 구체적인 일 예에서, 상기 제 1 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 20 내지 75 중량%의 함량으로 포함될 수 있고, 상기 제 2 폴리에틸렌 옥사이드는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 5 내지 60 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. More specifically, in the pharmaceutical composition of this embodiment, the first and second hydroxypropyl methylcellulose may be contained in an amount of 50 to 80% by weight based on the weight of the total pharmaceutical composition. In a more specific example, the first hydroxypropyl methylcellulose may be included in an amount of 20 to 75 wt% based on the weight of the total pharmaceutical composition, and the second polyethylene oxide may be included in an amount of 5 By weight to 60% by weight.
이와 같은 낮은 점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 조합/조성과, 리놀레오일 폴리옥시-6 글리세라이드의 계면활성제를 함께 사용하는 경우, 100만 이상의 고점도의 폴리에틸렌 옥사이드를 사용하지 않거나, 그 사용량을 최소한으로 하면서도, 최적의 미라베그론 약물 방출 특성, 예를 들어, in vitro 방출 시험에서, 4시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 55% 이하이고, 10시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 85% 이상으로 되는 약물 방출 특성을 나타낼 수 있어, 미라베그론 함유 제제의 1일 1회 복용이 가능하게 되고, 식이 섭취 여부에 따른 약물 동태 데이터(Pharmacokinetic data)의 변화가 억제될 수 있음이 확인되었다. When the combination / composition of hydroxypropylmethylcellulose having such a low viscosity and the surfactant of linoleoyloylpolyoxy-6 glyceride are used together, polyethylene oxide having a viscosity of not less than 1,000,000 is not used, , The optimum drug release profile of the drug, e.g., in vitro release test, is less than or equal to 55% of the drug elution rate of the active ingredient from the pharmaceutical composition after 4 hours, and is less than or equal to 55% The pharmaceutical composition of the present invention can exhibit a drug release characteristic that the drug dissolution rate of the drug ingredient is 85% or more. Thus, it becomes possible to take the drug containing mirabegron once a day and suppress the change of pharmacokinetic data according to the dietary intake .
이와 같이 고점도의 폴리에틸렌 옥사이드를 사용하지 않거나, 그 사용량을 최소한으로 하면서도, 적절한 제어 방출 특성을 나타냄에 따라, 일 구현예의 약학 조성물은 시간에 따른 고점도 고분자의 분해나 이에 따른 제어 방출 특성의 변화를 줄일 수 있다. 또한, 이러한 결과로, 높은 점도의 고분자를 사용하지 않거나, 최소한의 양으로만 사용할 수 있고, 별도의 안정화제를 사용할 필요가 없게 되므로, 제제 제조 후 세척 등의 공정이 용이하게 되므로, 일 구현예의 약학 조성물은 기존에 비해 매우 단순화된 공정/성분만을 적용하여 제조될 수 있다. As such high-viscosity polyethylene oxide is not used, or its dosage is minimized while exhibiting the appropriate controlled release characteristics, the pharmaceutical composition of one embodiment reduces the degradation of the high-viscosity polymer over time and thus the change in controlled release characteristics . As a result, the polymer having a high viscosity can be used only in a minimum amount, and it is not necessary to use a separate stabilizer, so that a process such as washing after preparation of a preparation becomes easy, The pharmaceutical composition can be prepared by applying only a very simplified process / component compared to the conventional one.
더 나아가, 상기 일 구현예의 약학 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 등의 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 친수성 첨가제를 별도로 사용할 필요가 없으므로, 미라베그론 약물의 분해 및 유연 물질의 발생을 억제할 수 있다. Furthermore, since the pharmaceutical composition of this embodiment does not need to separately use a hydrophilic additive for invading water into the preparation such as polyethylene glycol, the degradation of the mirabegron drug and the generation of the soft substance can be suppressed.
한편, 상술한 일 구현예의 약학 조성물에서, 서방화 기제의 주된 성분으로 사용되는 소정 점도 범위의 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 폴리에틸렌 옥사이드와는 달리 안정한 고분자로서, 별도의 안정화제의 사용 없이도, 시간에 따른 분해가 실질적으로 발생하지 않는다. 따라서, 일 구현예의 약학 조성물은 시간에 따른 고점도 고분자의 분해나 이에 따른 제어 방출 특성의 변화를 줄일 수 있게 되는 것이다. On the other hand, in the pharmaceutical composition of the embodiment described above, hydroxypropyl methylcellulose having a predetermined viscosity range, which is used as a main component of the sustained-release base, is a stable polymer unlike polyethylene oxide. Decomposition does not substantially occur. Accordingly, the pharmaceutical composition of one embodiment can reduce the decomposition of the high-viscosity polymer over time and the change of the controlled-release characteristic accordingly.
또한, 일 구현예의 조성물에서는, 상대적으로 낮은 점도, 예를 들어, 400cp 이하의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 특정 조합으로 소정의 제어 방출 특성을 달성할 수 있다. 만일, 보다 높은 점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 경우, 고점도 고분자의 세척의 어려움 등으로 인해 약학 조성물의 제제화가 어려울 수 있으며, 상기 고점도 고분자를 충분한 함량으로 사용하기 어려워 원하는 수준의 제어 방출 특성을 달성하기 어려울 수 있다. 이에 비해, 상대적으로 낮은 점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 일 구현예의 약학 조성물은 이러한 고분자를 충분한 양으로 사용하여 원하는 제어 방출 특성의 달성이 가능하면서도, 세척 과정 등이 용이하게 되여 제제와 과정 및 성분이 단순화될 수 있다. Also, in one embodiment of the composition, certain controlled release characteristics can be achieved with a particular combination of hydroxypropylmethylcellulose having a relatively low viscosity, for example, a viscosity of 400 cp or less. If hydroxypropylmethylcellulose having a higher viscosity is used, it may be difficult to formulate a pharmaceutical composition due to difficulty in washing the high-viscosity polymer, and it is difficult to use the high-viscosity polymer in a sufficient amount, Can be difficult to achieve. In contrast, the pharmaceutical composition of one embodiment using hydroxypropylmethylcellulose having a relatively low viscosity can use such a polymer in a sufficient amount to achieve the desired controlled release characteristics, while facilitating the cleaning process and the like, The components can be simplified.
한편, 상기 일 구현예의 약학 조성물에서, 상기 서방화 기제는 상술한 히드록시프로필메틸셀룰로오스만을 포함할 수도 있지만, 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서, 30cp 내지 6,000cp의 점도를 나타내고, 100,000 내지 5,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 더 포함할 수도 있다. On the other hand, in the pharmaceutical composition of one embodiment, the sustained-release agent may contain only the above-mentioned hydroxypropylmethylcellulose, but exhibits a viscosity of 30 cp to 6,000 cp at 25 ° C and 5% by weight aqueous solution, Polyethylene oxide having an average molecular weight of 5,000,000.
보다 구체적인 일 예에서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드는 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서, 30cp 내지 1,200cp의 점도를 나타내고, 100,000 내지 300,000의 평균 분자량을 갖는 제 1 폴리에틸렌 옥사이드와, 25℃ 및 5 중량%의 수용액 상태에서, 1,500cp 내지 6,000cp의 점도를 나타내고, 1,500,000 내지 5,000,000의 평균 분자량을 갖는 제 2 폴리에틸렌 옥사이드를 포함할 수 있다. In a more specific example, the polyethylene oxide exhibits a viscosity of 30 cp to 1,200 cp at 25 ° C and 5% by weight of aqueous solution, and a first polyethylene oxide having an average molecular weight of 100,000 to 300,000, In an aqueous solution of a second polyethylene oxide having a viscosity of 1,500 cp to 6,000 cp and an average molecular weight of 1,500,000 to 5,000,000.
이러한 점도 및 분자량 특성을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드는 추가적인 방출 특성의 제어를 위해 첨가되는 것으로서, 기본적으로 서방화 기제의 대부분을 차지하는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 제외한 낮은 함량으로 포함될 수 있다. 따라서, 이러한 폴리에틸렌 옥사이드 중에 일부 고점도의 고분자가 포함되더라도, 그 사용량이 최소한으로 제한됨에 따라, 실질적으로 제조 공정 상의 문제나, 고분자의 분해 등에 의한 방출 특성의 변화를 초래하지 않을 수 있음은 물론이다. Polyethylene oxide having such viscosity and molecular weight characteristics is added for the purpose of controlling additional release characteristics, and may be contained at a low content excluding hydroxypropylmethylcellulose, which is basically the majority of the sustained-release agent. Therefore, even if a high-viscosity polymer is included in such polyethylene oxide, the amount of the polymer to be used is limited to a minimum, so that it does not substantially cause a problem in the manufacturing process and a change in release characteristics due to decomposition of the polymer.
한편, 상술한 일 구현예의 약학 조성물은 미라베그론 또는 이의 염을 포함한 활성 성분과, 상술한 서방화 기제 외에, 리놀레오일 폴리옥시-6 글리세라이드의 계면활성제를 더 포함하며, 이러한 계면 활성제는 전체 약학 조성물의 중량에 대해 0.1 내지 5.0 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. On the other hand, the pharmaceutical composition of one embodiment described above further comprises a surfactant of linoleyl polyoxy-6 glyceride, in addition to the active ingredient including mirabegron or its salt, and the sustained-release agent described above, In an amount of 0.1 to 5.0% by weight based on the weight of the whole pharmaceutical composition.
이러한 성분은 라브라필(Labrafil)등의 상품명으로 알려진 수불용성 계면 활성제로서, 글리세롤의 모노,디,트리에스테르; 및 폴리에틸렌글리콜의 모노,디에스테르의 혼합물을 주성분으로 포함한다. 이는 상술한 서방화 기제와 상호 작용하여, 미라베그론 약물의 방출 특성을 원하는 범위로 조절하는 작용을 한다. Such components are water insoluble surfactants known under the trade names Labrafil et al., Mono, di, triesters of glycerol; And a mixture of mono, diester of polyethylene glycol as a main component. This interacts with the sustained-release system described above to control the release characteristics of the mirabegron drug to a desired range.
특히, 이러한 성분은 최소한의 함량으로 사용되며, 미라베그론과 반응하거나 이의 분해를 유발하지 않는 성분이므로, 일 구현예의 약학 조성물은 별도의 안정화제나 항산화제 등의 사용 없이도 활성 성분의 분해 및 유연 물질의 생성이 억제될 수 있다. Particularly, since these components are used in a minimal amount and do not react with or cause degradation of mirabegron, the pharmaceutical composition of one embodiment is capable of decomposing the active ingredient without using any stabilizer or antioxidant, Can be suppressed.
부가하여, 상술한 일 구현예의 약학 조성물은 상술한 각 성분 외에 충전재(filler), 붕해제, 유동화제, 활택제 및 필름 코팅 기제에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. In addition, the pharmaceutical composition of one embodiment described above may further comprise, in addition to the respective components described above, one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from fillers, disintegrants, fluidizers, lubricants and film coating agents .
이러한 활택제 및 필름 코팅 기제의 예는 특히 제한되지 않으나, 상기 활택제는 스테아르산, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 활석, 마그네슘 메타실리코알루미네이트, 인산수소칼슘 및 무수 인산수소칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 상기 필름 코팅 기제로는 산화철을 포함하는 오파드라이계 코팅 기제를 사용할 수 있다. Examples of such lubricants and film coating agents include, but are not limited to, lubricants such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, magnesium metasilcoaluminate, calcium hydrogen phosphate and anhydrous calcium hydrogen phosphate And an opaque coating system containing iron oxide may be used as the film coating system.
기타 충전재(filler), 붕해제, 유동화제 등으로는 약학적으로 사용 가능한 것으로 알려진 임의의 성분을 별다른 제한 없이 모두 사용할 수 있다. Other fillers, disintegrants, fluidizers, and the like, may be used without any particular limitations, as long as they are known to be pharmaceutically usable.
상술한 일 구현예의 약학 조성물은 별도의 안정화제나, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 폴리에틸렌 글리콜의 친수성 첨가제 등을 별도로 포함하지 않고, 상술한 각 성분, 즉, 활성 성분, 서방화 기제, 계면활성제 및 상기 부형제의 함량 총합이 100 중량%로 되어 이들 성분만으로 이루어질 수 있다. The pharmaceutical composition of the embodiment described above does not contain a separate stabilizer, a hydrophilic additive of polyethylene glycol for penetrating water into the preparation, and the like, and the components described above, namely, the active ingredient, the sustained release agent, the surfactant, The total amount of the excipient is 100% by weight and can be composed of only these components.
일 구현예의 약학 조성물은 이와 같은 단순화된 성분 및 이를 적용한 제조 방법으로 얻어지더라도, 이미 상술한 바와 같은 최적의 약물 특성, 예를 들어, in vitro 방출 시험에서, 4시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 55% 이하이고, 10시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 85% 이상으로 되는 약물 방출 특성을 나타낼 수 있다. Although the pharmaceutical composition of one embodiment is obtained by such a simplified component and the method of manufacture applied thereto, it is possible to obtain the optimum drug characteristics as already described above, for example, in an in vitro release test, The drug release rate of the active ingredient is 55% or less, and after 10 hours, the drug release rate of the active ingredient from the pharmaceutical composition is 85% or more.
특히, 폴리에틸렌 글리콜 등의 사용 없이도, 상술한 방출 특성을 달성할 수 있으므로, 약물의 분해 또는 이에 의한 유연 물질의 발생을 억제하여 우수한 약효를 유지할 수 있다. Particularly, since the above-described release characteristics can be achieved without the use of polyethylene glycol or the like, it is possible to suppress the decomposition of a drug or the generation of a flexible substance thereby to maintain excellent drug efficacy.
상기 일 구현예의 약학 조성물의 제조 방법은 특히 제한되지 않으며, 상술한 각 성분, 예를 들어, 활성 성분, 서방화 기제, 및 충전재(filler), 붕해제, 유동화제 또는 활택제 등의 부형제를 각 혼합하여 제제화하고, 필름 코팅 기제로 코팅하는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 제제화 방법은 직접 타정법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의할 수 있다. The method for producing the pharmaceutical composition of the embodiment is not particularly limited and includes the steps of exposing each of the components described above, for example, an active ingredient, a sustained release agent, and an excipient such as a filler, a disintegrating agent, Mixed, formulated, and coated with a film coating agent. The formulation method may be a direct tabletting method, a wet granulation method or a dry granulation method.
그리고, 일 구현예의 약학 조성물의 제제 형태는 특히 제한되지 않으나, 1일 1회 경구 복용되는 정제 형태로 될 수 있다. And, the pharmaceutical form of the pharmaceutical composition of one embodiment is not particularly limited, but may be in the form of tablets which are taken orally once a day.
Claims (11)
20℃ 및 2 중량%의 수용액 상태에서, 40cp 내지 400cp의 점도를 나타내는 제 1 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 20℃ 및 2 중량%의 수용액 상태에서, 2cp 내지 18cp의 점도를 나타내는 제 2 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한 서방화 기제; 및
리놀레오일 폴리옥시-6 글리세라이드의 계면활성제를 포함하는 방출 제어 약학 조성물.
An active ingredient including mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
And a second hydroxypropylmethyl cellulose having a viscosity of 2 cp to 18 cp and a second hydroxypropylmethyl cellulose having a viscosity of 20 cp and 2 weight% A sustained-release agent including cellulose; And
A controlled release pharmaceutical composition comprising a surfactant of linoleoyl polyoxy-6 glyceride.
The controlled release pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the first and second hydroxypropyl methylcellulose are contained in an amount of 50 to 80% by weight based on the weight of the entire pharmaceutical composition.
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the first hydroxypropyl methylcellulose is contained in an amount of 20 to 75% by weight based on the weight of the total pharmaceutical composition, and the second polyethylene oxide is contained in an amount of 5 to 60% % ≪ / RTI > by weight of the composition.
2. The controlled release pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the sustained release base further comprises polyethylene oxide having a viscosity of 30 cp to 6,000 cp and an average molecular weight of 100,000 to 5,000,000 at 25 占 폚 and 5% by weight aqueous solution.
The polyethylene oxide according to claim 1, wherein the polyethylene oxide has a viscosity of 30 cp to 1,200 cp at 25 占 폚 and 5% by weight aqueous solution, and a first polyethylene oxide having an average molecular weight of 100,000 to 300,000, Wherein the second polyethylene oxide has a viscosity of 1,500 cp to 6,000 cp and has an average molecular weight of 1,500,000 to 5,000,000.
The controlled release pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the surfactant is present in an amount of 0.1 to 5.0% by weight based on the weight of the total pharmaceutical composition.
The controlled release pharmaceutical composition of claim 1, further comprising one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from fillers, disintegrants, fluidizers, lubricants and film coating agents.
[7] The lubricant composition of claim 7, wherein the lubricant comprises at least one selected from the group consisting of stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, magnesium metasilcoaluminate, calcium hydrogen phosphate and anhydrous calcium hydrogen phosphate, The film-coated base comprises iron oxide.
7. The controlled release pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pharmaceutical composition has a tablet form once orally once daily.
The controlled release pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the total content of the active ingredient, the sustained-release agent, the surfactant and the excipient is 100% by weight.
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