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KR20180088460A - 악성종양의 치료 방법 - Google Patents

악성종양의 치료 방법 Download PDF

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KR20180088460A
KR20180088460A KR1020187019185A KR20187019185A KR20180088460A KR 20180088460 A KR20180088460 A KR 20180088460A KR 1020187019185 A KR1020187019185 A KR 1020187019185A KR 20187019185 A KR20187019185 A KR 20187019185A KR 20180088460 A KR20180088460 A KR 20180088460A
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KR
South Korea
Prior art keywords
compound
idh2
subject
mutant allele
inhibitor
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020187019185A
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English (en)
Inventor
빈 우
성 은 최
Original Assignee
아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. filed Critical 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨.
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Abstract

IDH1 돌연변이 또는 IDH2 돌연변이를 가진 환자에서 암 치료용 방법 및 조성물이 제공된다.

Description

악성종양의 치료 방법
관련 출원의 상호 참조
본원은 하기의 우선권의 이익을 주장한다: 미국 가출원 번호 62/300,721 (2016년 2월 26일 출원), 및 62/263,580 (2015년 12월 4일 출원) (이들 각각의 본 개시내용은 본 명세서에서 참고로 그 전문이 편입된다).
기술분야
특정 측면에서, IDH1 또는 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재, 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는 혈액 악성종양 및 고형 종양을 포함하는 악성종양의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, 악성종양의 치료 방법은 악성종양이 IDH1 또는 IDH2 각각의 돌연변이체 대립유전자, 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 IDH1 억제제 또는 IDH2 억제제 투여를 포함한다. 하나의 측면에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재, 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는 혈액 악성종양 및 고형 종양을 포함하는 악성종양의 치료 방법에서 사용하기 위한 IDH2 억제제가 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, IDH2 억제제는 악성종양의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 제공될 수 있고, 여기서 상기 악성종양은 IDH2의 돌연변이체 대립유전자, 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 한다.
아이소시트르산 탈수소효소(IDH)는 아이소시트르산의 2옥소글루타레이트(즉, α-케토글루타레이트)로의 산화적 탈카복실화를 촉매한다. 이들 효소는 2개의 별도의 하위부류에 속하고, 이들 중 하나는 전자 수용체로서 NAD(+)를 이용하고 다른 것은 NADP(+)를 이용한다. 5개의 아이소시트르산 탈수소효소는 보고되어 왔다:미토콘드리아 매트릭스를 국재화하는, 3개의 NAD(+)-의존적 아이소시트르산 탈수소효소, 및 2개의 NADP(+)-의존적 아이소시트르산 탈수소효소, 이들 중 하나는 미토콘드리아이고 다른 것은 우세하게 세포질이다. 각각의 NADP(+)의존적 동질효소는 동형이합체이다.
IDH1 (아이소시트르산 탈수소효소 1 (NADP+), 세포질)은 IDH; IDP; IDCD; IDPC 또는 PICD로서 또한 공지된다. 상기 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 세포질 및 페록시솜에서 발견된 NADP(+)-의존적 아이소시트르산 탈수소효소이다. PTS-1 페록시솜 표적 신호 서열을 함유한다. 페록시솜에서 상기 효소의 존재는 페록시솜내 감소용 NADPH의 재생, 예컨대 2, 4-디에노일-CoAs의 3-에노일-CoAs로의 전환, 뿐만 아니라 2-옥소글루타레이트를 소비하는 페록시솜 반응, 즉 파이탄산의 알파-하이드록실화에서 역할을 시사한다. 세포질 효소는 세포질 NADPH 생산에서 상당한 역할을 담당한다.
인간 IDH1 유전자는 414 아미노산의 단백질을 인코딩한다. 인간 IDH1용 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 유전자은행 엔트리 NM_005896.2 및 NP_005887.2 각각으로서 찾아질 수 있다. IDH1용 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 또한 하기에서 기재된다: 예를 들면, Nekrutenko 등, Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann 등,Genome Res.11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res.14:2121-2127(2004); Lubec 등,UniProtKB; Kullmann 등에 제출된 (DEC-2008), EMBL/유전자은행/DDBJ 데이터베이스에 제출된 (JUN-1996); 및 Sjoeblom 등, Science 314:268-274(2006).
IDH2 (아이소시트르산 탈수소효소 2 (NADP+), 미토콘드리아)는 IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M; 또는 mNADP-IDH로서 또한 공지된다. 상기 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 미토콘드리아에서 발견된 NADP(+)-의존적 아이소시트르산 탈수소효소이다. 중간 대사 및 에너지 생산에서 역할을 한다. 상기 단백질은 피루베이트 탈수소효소 복합체와 단단히 회합 또는 상호작용할 수 있다. 인간 IDH2 유전자는 452 아미노산의 단백질을 인코딩한다. IDH2용 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 유전자은행 엔트리 NM_002168.2 및 NP_002159.2 각각으로서 찾아질 수 있다. 인간 IDH2용 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 하기에서 또한 기재된다: 예를 들면, Huh 등, EMBL/유전자은행/DDBJ 데이터베이스에 제출된 (NOV-1992); 및 MGC Project Team, Genome Res.14:2121-2127 (2004).
비-돌연변이체, 예를 들면, 야생형, IDH1 및 IDH2는 아이소시트르산의 α-케토글루타레이트 (α-KG)로의 산화적 탈카복실화를 촉매화시켜 이로써, 예를 들면, 순방향 반응에서, NAD+ (NADP+)를 NADH (NADPH)로 환원시킨다:
아이소시트르산 + NAD+ (NADP+) → α-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H+.
특정 암 세포에서 존재하는 IDH1 및 IDH2의 돌연변이가 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트 (2HG)로의 NAPH-의존적 환원을 촉매화시키는 효소의 신규한 능력을 초래한다는 것이 밝혀졌다. 2HG는 야생형 IDH1 또는 IDH2에 의해 형성되지 않는다. 2HG의 생산은 암의 형성 및 진행에 기여한다고 믿어진다 (Dang, L. 등, Nature 462:739-44, 2009).
IDH1 또는 IDH2 돌연변이체 효소의 선택적 억제제의 개발은 IDH1 또는 IDH2 돌연변이를 가진 암 환자에 치료 이점의 가능성을 제공하여 왔다. IDH1 또는 IDH2 돌연변이를 가진 암 환자 치료용 개선된 요법이 필요하다.
하나의 구현예에서, 혈액 악성종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는, 치료적 유효량의 돌연변이체 IDH2 억제제를 대상체에 투여함으로써 혈액 악성종양의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 혈액 악성종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는, 혈액 악성종양의 치료 방법에서 사용하기 위한 돌연변이체 IDH2 억제제가 또한 본 명세서에서 제공된다.
하나의 구현예에서, 혈액 악성종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, RAS 경로를 표적하는 치료적 유효량의 1종 이상의 화합물과 조합으로 치료적 유효량의 돌연변이체 IDH2 억제제를 대상체에 투여함으로써 혈액 악성종양의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 혈액 악성종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 혈액 악성종양의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 치료적 유효량의 1종 이상의 화합물과 조합으로 IDH2 억제제가 또한 본 명세서에서 제공된다.
하나의 구현예에서, 하기의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다: 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들면,T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포 T-세포 림프종 (AITL) 또는 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물 (치료적 유효량의 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물 또는 다형체 (화합물 1)을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 각각 특징으로 함). 하나의 구현예에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 하나의 구현예에서, 진행 혈액 악성종양은 AML이다. 하나의 구현예에서, 진행 혈액 악성종양은 재발 또는 난치성 AML이다.
하기의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 1이 또한 본 명세서에서 제공된다: 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들면,T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구 T-세포 림프종 (AITL) 또는 출아형 혈장세포질 수지상 세포 신생물을 갖는 대상체를 포함하며, 각각은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 진행 혈액 악성종양은, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는, AML이다. 하나의 구현예에서, 진행 혈액 악성종양은, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는, 재발 또는 난치성 AML이다.
하나의 측면에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다. 하나의 측면에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는 재발 또는 난치성 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는 골수이형성 증후군 (MDS)의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는 골수 육종의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는 다발성 골수종의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
하나의 구현예에서, 하기의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다: 림프종 (예를 들면, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종) (IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 함).
하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는 혈관면역모세포 T-세포 림프종 (AITL)의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
하나의 구현예에서, 하기의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다: 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들면,T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포 T-세포 림프종 (AITL) 또는 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물 (RAS 경로를 표적하는 치료적 유효량의 1종 이상의 화합물과 조합으로 치료적 유효량의 화합물 1을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 각각 특징으로 함). 하나의 구현예에서, 하기의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본 명세서에서 제공된다: 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들면,T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포 T-세포 림프종 (AITL) 또는 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물 (IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 각각 특징으로 함). 하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 골수이형성 증후군 (MDS)의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 골수 육종의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 다발성 골수종의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, 하기의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본 명세서에서 제공된다: 림프종 (예를 들면,T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종) (IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 함). 하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 혈관면역모세포 T-세포 림프종 (AITL)의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 화합물 1이 본 명세서에서 제공된다.
하나의 구현예에서, 화합물 1은 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 치료적 유효량의 MEK 키나아제 억제제와 조합으로 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 하나의 구현예에서, 진행 혈액 악성종양은, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는, AML이다. 하나의 구현예에서, 진행 혈액 악성종양은, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는, 재발 또는 난치성 AML이다.
하나의 구현예에서, 화합물 1은 트라메티닙과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 셀루메티닙과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 비니메티닙과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 PD-325901과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 코비메티닙과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 CI-1040과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 PD035901과 함께 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 고형 종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는, 치료적 유효량의 돌연변이체 IDH2 억제제를 대상체에 투여함으로써 고형 종양의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, 고형 종양 진행성 고형 종양이다.
하나의 구현예에서, 고형 종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 특징으로 하는, 고형 종양의 치료 방법에서 사용하기 위한 돌연변이체 IDH2 억제제가 본 명세서에서 제공된다.
하나의 구현예에서, 고형 종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, RAS 경로를 표적하는 치료적 유효량의 1종 이상의 화합물과 조합으로 치료적 유효량의 돌연변이체 IDH2 억제제를 대상체에 투여함으로써 고형 종양의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다. 하나의 측면에서, 고형 종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 고형 종양의 치료 방법에서 사용하기 위한 RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물과 조합으로 돌연변이체 IDH2 억제제가 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, 고형 종양 진행성 고형 종양이다.
하나의 구현예에서, 치료적 유효량의 화합물 1을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 부재를 각각 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경아교종, 흑색종, 연골육종, 또는 담관암종(예를 들면, 신경아교종)의 치료, 또는 혈관면역모세포 T-세포 림프종 (AITL)의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다.
하나의 구현예에서, RAS 경로를 표적하는 치료적 유효량의 1종 이상의 화합물과 조합으로 치료적 유효량의 화합물 1을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 가각 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경아교종, 흑색종, 연골육종, 또는 담관암종 (예를 들면, 신경아교종)의 치료, 또는 혈관면역모세포 T-세포 림프종 (AITL)의 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 치료적 유효량의 MEK 키나아제 억제제와 조합으로 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 화합물 1은 트라메티닙과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 셀루메티닙과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 비니메티닙과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 PD-325901과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 코비메티닙과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 CI-1040과 함께 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 PD035901과 함께 대상체에 투여된다.
도 1은 화합물 1 형태 1의 분말 X선 디프랙토그램 (XPRD)이다.
도 2는 화합물 1 형태 2의 분말 X선 디프랙토그램 (XPRD)이다.
도 3은 화합물 1 형태 3의 분말 X선 디프랙토그램 (XPRD)이다.
도 4는 화합물 1 형태 4의 분말 X선 디프랙토그램 (XPRD)이다.
도 5는 화합물 1 형태 5의 분말 X선 디프랙토그램 (XPRD)이다.
도 6은 화합물 1 형태 6의 분말 X선 디프랙토그램 (XPRD)이다.
도 7은, 반응 카테고리에 따라 화합물 1에 대하여 처리된 샘플에서, NRAS 돌연변이를 포함하는, 부속돌연변이를 설명한다.
도 8은, 반응 카테고리에 따라 화합물 2에 대하여 처리된 샘플에서 NRAS 돌연변이를 포함하는, 부속돌연변이를 설명한다.
도 9 a-b는 화합물 2와 반응으로 NRAS 돌연변이의 관련을 설명한다. 도 9a는 NRAS 부속돌연변이를 가진 14 환자에서 보여진 반응의 분율을 나타내는 파이 챠트를 제공하고, 도 9b는 반응에 의한 환자내 NRAS 돌연변이의 변이체 대립유전자 빈도를 설명한다.
도 10 a-c는 화합물 2에 대한 돌연변이 부하 및 반응의 분석을 제공한다. 도 10a는 반응에 의해 분리된 환자당 발견된 돌연변이의 수를 설명한다(≥ PR). 해시 마크는 평균 및 표준 편차를 나타낸다. 스튜던트 t-시험으로부터 P-값. 도 10b는 돌연변이의 최저 3분의 1 (≤ 3) 및 최고 3분의 1 (≥ 6)을 가진 환자에서 ORR 및 반응 평가의 파이 챠트를 제공한다. 도 10c는 G12, G13 또는 Q61 mNRAS의 존재에 의해 분리된 환자당 발견된 돌연변이의 수를 설명한다.
다음과 같은 설명에서 제시된 또는 도면에서 설명된 성분의 배열 및 작제의 세부사항은 제한되는 의미는 아니다. 본 발명을 실시하기 위한 다른 구현예 및 상이한 방식은 명확히 포함된다. 또한, 본 명세서에서 사용된 어법 및 용어는 설명의 목적용이고 제한으로서 간주되지 않아야 한다. 본 명세서에서 "포함하는", "포괄하는", 또는 "갖는", "함유하는", "연루하는", 및 이의 변동의 용도는 그 후에 열거된 항목 및 이의 등가물 뿐만 아니라 추가의 항목을 포함하는 의미이다.
정의:
용어 "돌연변이체 IDH2 억제제" 또는 "IDH2 돌연변이체(들)의 억제제"는, IDH2 돌연변이체 하위단위에 결합하고, 예를 들면, 이량체, 예를 들면, 돌연변이체 IDH2 하위단위의 호모다이머 또는 돌연변이체의 이종이량체 및 야생형 하위단위의 형성 억제에 의해, 신생활성을 억제시키는, 분자 예를 들면, 폴리펩타이드, 펩타이드, 또는 작은 분자 (예를 들면, 1,000 달톤 미만의 분자), 또는 압토머를 의미한다. 일부 구현예에서, 신생활성 억제는 돌연변이체 IDH2 억제제의 부재하에 활성에 비교된 경우 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%이다. 하나의 구현예에서, 돌연변이체 IDH2 억제제는 화합물 1 (2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사물, 또는 다형체)이다.
용어 "돌연변이체 IDH1 억제제" 또는 "IDH1 돌연변이체(들)의 억제제"는, IDH1 돌연변이체 하위단위에 결합하고, 예를 들면, 이량체, 예를 들면, 돌연변이체 IDH1 하위단위의 호모다이머 또는 돌연변이체의 이종이량체 및 야생형 하위단위의 형성 억제에 의해, 신생활성을 억제시키는, 분자 예를 들면, 폴리펩타이드, 펩타이드, 또는 작은 분자 (예를 들면, 1,000 달톤 미만의 분자), 또는 압토머를 의미한다. 일부 구현예에서, 신생활성 억제는 돌연변이체 IDH1 억제제의 부재하에 활성에 비교된 경우 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%이다. 하나의 구현예에서, 돌연변이체 IDH1 억제제는 화합물 2 ((S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복사미드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "야생형"은, 자연에서, 그리고 모든 기타가 비교되는 참조에서 발생하는 것처럼, 특징의 전형적인 또는 가장 흔한 형태 (예를 들어, 유전자 서열 또는 존재, 또는 단백질 서열, 존재, 수준 또는 활성)을 지칭한다. 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 본 명세서에서 사용될 때, 야생형은 이들이 자연에서 가장 통상적으로 발생함에 따라 전형적인 유전자 서열(들) 또는 유전자 발현 수준을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "동시발생 돌연변이"는 IDH1 또는 IDH2 돌연변이에 더하여 본 명세서에서 암 대상체에서 존재하는 1종 이상의 유전자 돌연변이를 지칭한다.
용어 "RAS 경로 억제제" 또는 "RAS 표적화 화합물"은, RAF-MEK-ERK 신호전달 캐스케이드를 포함하는, RAS의 신호전달 캐스케이드 다운스트림을 표적하는 화합물 뿐만 아니라 원형질막과 RAS 단백질 회합을 억제시키는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에서 사용하기 위한 예시적인 RAS 경로 억제제는, 비제한적으로 트라메티닙 (GSK1120212), 셀루메티닙, 비니메티닙 (MEK162), PD-325901, 코비메티닙 (XL518), CI-1040 및 PD035901을 포함한다.
용어 "2HG의 상승된 수준"은 돌연변이체 IDH1 대립유전자를 운반하지 않는 대상체에서 존재하는 것보다 돌연변이체 IDH1 대립유전자를 운반하는 대상체에서 존재하는 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% 또는 초과 2HG를 의미한다. 용어 "2HG의 상승된 수준"은 세포 안에서, 종양 안에서, 종양을 포함하는 장기 안에서, 또는 체액 안에서 2HG의 양을 지칭할 수 있다.
용어 "체액"은 태아를 둘러싸는 양수, 수양액, 혈액 (예를 들면, 혈장), 혈청, 뇌척수액, 귀지, 담즙, 쿠퍼액, 여성 사정액, 간질액, 림프, 모유, 점액 (예를 들면, 코 분비물 또는 가래), 늑막 유체, 고름, 타액, 피지, 정액, 혈청, 땀, 눈물, 소변, 질 분비물, 또는 토사물의 1종 이상을 포함한다.
용어 "억제시킨다" 또는 "예방한다"는 양쪽 완전한 및 부분적인 억제 및 예방을 포함한다. 억제제는 의도된 표적을 완전히 또는 부분적으로 억제시킬 수 있다.
용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하도록 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 장애, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 장애를 갖는 인간 환자 (환자로 칭함) 또는 정상 대상체를 포함한다. 본 발명의 일 측면의 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들면, 비-포유동물 (예컨대 닭류, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 사육된 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예를 들면, 양, 개, 고양이, 소, 돼지, 등을 포함한다.
용어 "치료한다"는 하기를 의미한다: 하기의 발생 또는 진행을 감소, 억압, 약화, 감쇠, 저지, 또는 안정화: 질환/장애 (예를 들면, 하기를 포함하는, 혈액 악성종양: 진행 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들면,T-세포 림프종), 또는 신경아교종, 흑색종, 연골육종, (간내 담관암종 (IHCC)을 포함하는 담관암종, 전립선 암, 결장 암, 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)를 포함하는, 고형 종양 (IDH1의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 각각 특징으로 함); 또는 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수 육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들면,T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모세포 T-세포 림프종 (AITL) 또는 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 또는 고형 종양, 예컨대 신경아교종, 흑색종, 연골육종, 또는 담관암종 (예를 들면, 신경아교종), 또는 혈관면역모세포 T-세포 림프종 (AITL) (IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 각각 특징으로 함), 질환의 중증도/장애 줄임 또는 질환/장애와 관련된 증상 개선. 하나의 구현예에서, 진행 혈액 악성종양은 재발 또는 난치성이다. 하나의 구현예에서, 고형 종양은 재발 또는 난치성이다.
장애를 치료하는데 효과적인, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물 또는 다형체를 포함하는, 화합물의 양, 또는 "치료적 유효량" 또는 "치료적으로 유효 용량"은, 대상체에 단일 또는 다중 용량 투여시, 상기 치료의 부재하에 기대된 것을 넘는 장애를 가진 대상체 치유, 경감, 완화 또는 개선에서 또는, 세포 치료에서 효과적인, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체를 포함하는, 화합물의 양을 지칭한다.
추가의 암 치료제에 관하여 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "공-투여"는 추가의 암 치료제가 단일 투약 형태 (예컨대 상기 기재된 바와 같이 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 조성물)의 일부로서 또는 별개의, 다중 투약 형태로서 본 명세서에서 제공된 화합물과 함께 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 대안적으로, 추가의 암 치료제는 본 명세서에서 제공된 화합물의 투여에 앞서, 이와 연속적으로, 또는 이후 투여될 수 있다. 상기 조합 요법 치료에서, 양쪽 본 명세서에서 제공된 화합물 및 제2 치료제(들)은 종래의 방법에 의해 투여된다. 대상체에 양쪽 본 명세서에서 제공된 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 조성물의 투여는 치료의 과정 동안 또 다른 시간에서 상기 대상체에 그 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 본 명세서에서 제공된 임의의 화합물의 별개의 투여를 배제하지 않는다. 추가의 암 치료에 관하여 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "공-투여"는 추가의 암 치료가 본 명세서에서 제공된 화합물의 투여에 앞서, 이와 연속적으로, 이와 동반하여 또는 이후 발생할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 만큼 1종 이상의 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학을 갖는 화합물에서 풍부한 제제를 의미한다.
용어 "풍부한"은 제제의 적어도 지정된 백분율이 1종 이상의 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학을 갖는 화합물인 것을 의미한다.
용어 "결정성"은 고도로 규칙적 화학 구조를 갖는 고체를 지칭한다. 특히, 결정성 화합물 1은 화합물 1의 1종 이상의 단일 결정성 형태로서 생산될 수 있고 결정성 화합물 2는 화합물 2의 1종 이상의 단일 결정성 형태로서 생산될 수 있다. 본원의 목적을 위하여, 용어 "결정성 형태", "단일 결정성 형태" 및 "다형체"는 동의어이고; 용어는 상이한 특성 (예를 들면, 상이한 XRPD 패턴 및/또는 상이한 DSC 스캔 결과)를 갖는 결정 사이 식별한다. 용어 "다형체"는, 물질의 전형적으로 상이한 용매화물인, 유사다형체를 포함하고, 따라서 그들의 특성은 서로 상이하다. 따라서, 화합물 1의 각각의 구별되는 다형체 및 유사다형체는 본 명세서에서 구별되는 단일 결정성 형태인 것으로 간주되고, 화합물 2의 각각의 구별되는 다형체 및 유사다형체는 본 명세서에서 구별되는 단일 결정성 형태인 것으로 간주된다.
용어 "실질적으로 결정성"은 적어도 특정한 중량 퍼센트 결정성일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정한 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10%와 100% 사이 임의의 백분율이다.
일부 구현예에서, 실질적으로 결정성 화합물 1은 적어도 70% 결정성인 화합물 1을 지칭한다. 다른 구현예에서, 실질적으로 결정성 화합물 1은 적어도 90% 결정성인 화합물 1을 지칭한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 결정성 화합물 2는 적어도 70% 결정성인 화합물 2를 지칭한다. 다른 구현예에서, 실질적으로 결정성 화합물 2는 적어도 90% 결정성인 화합물 2를 지칭한다.
용어 "단리된"은 화합물의 특정한 결정성 형태의 적어도 특정한 중량 퍼센트일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정한 중량 백분율은 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 90%와 100% 사이 임의의 백분율이다.
용어 "용매화물 또는 용매화된"은 1종 이상의 용매 분자로 본 발명의, 이의 결정성 형태를 포함하는, 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 사례에서 용매화물은, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에서 편입되는 경우, 단리시킬 수 있을 것이다. "용매화물 또는 용매화된"은 양쪽 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 포함한다. 대표적인 용매화물은, 예를 들어, 수화물, 에탄올레이트 또는 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 용매 분자가 정의된 화학양론적 양으로 존재하는 H2O인 용매화물이고, 예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 또는 3수화물을 포함할 수 있다.
용어 "혼합물"은 조합의 상-상태 (예를 들면, 액체 또는 액체/ 결정성)과 무관하게 혼합물의 조합된 요소를 지칭하는데 사용된다.
용어 "씨딩"은 재결정화 또는 결정화를 개시하기 위한 결정성 물질의 첨가를 지칭하는데 사용된다.
용어 "항용매"는 이의 결정성 형태를 포함하는, 화합물이 난용성인 용매를 지칭하는데 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 아쥬반트"는, 본 발명의 일 측면의 화합물과 함께, 대상체에 투여될 수 있는, 그리고 이의 약리적 활성을 파괴하지 않고 화합물의 치료량을 전달하는데 충분한 용량으로 투여된 경우 비독성인 캐리어 또는 아쥬반트를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "약제학적으로-허용가능한 염"은 용어가 지칭하는 화합물의 비-독성 산 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기에서 논의된다: Berge 등, 1977, " Pharmaceutically Acceptable Salts."J.Pharm.Sci. Vol.66, pp.1-19.
용어 "약"은 거의, 또는 근처의 영역에서, 대략을 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 제시된 수치 위 및 아래 경계를 확장시킴으로써 그 범위를 변경시킨다. 일반적으로, 용어 "약"은 10%의 변동만큼 언급된 값 위 및 아래 수치를 변경하는데 본 명세서에서 사용된다.
화합물
A. 화합물 1
하나의 구현예에서, 화합물 1은, 하기 식을 갖는, 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사물, 또는 다형체이다:
Figure pct00001
.
화합물 1은 또한 1종 이상의 동위원소 치환 ("동위이성질체")를 포함할 수 있다. 예를 들어, H는, 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는, 12C, 13C, 및 14C를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는, 16O 및 18O를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; 기타 동종.예를 들어, 화합물 1은 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 만큼 H, C 및/또는 O의 특이적인 동위원소 형태로 풍부하다.
화합물 1은 특정 구현예에서 또한 다중 호변이성질체 형태로 표시될 수 있고, 그와 같은 사례에서, 단지 단일 호변이성질체성 형태 (예를 들면, 케노-에놀 호변이성질체)가 표시될 수 있어도, 본 발명의 일 측면은 본 명세서에서 기재된 화합물 1의 모든 호변이성질체 형태를 명확히 포함한다. 화합물 1의 모든 상기 이성질체 형태는 본 명세서에서 명확히 포함된다. 화합물 1의 합성은, 그 전문이 참고로 편입되는, 2013년 7월 25일 공개된 미국 공개 출원 US-2013-0190287-A1에서 기재된다.
화합물 1의 상응하는 염, 예를 들어, 약제학적으로-허용가능한 염을 제조, 정제, 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기에서 논의된다: Berge 등,1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J.Pharm.Sci.Vol.66, pp.1-19.
예를 들어, 화합물 1이 음이온성이거나, 음이온성일 수 있는 작용기를 갖는다면 (예를 들면,-NH-가 -N--일 수 있다면), 염은 적합한 양이온과 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는, 비제한적으로, 알칼리 금속 이온 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리토 양이온 예컨대 Ca2 + 및 Mg2 +, 및 다른 양이온 예컨대 Al3 +를 포함한다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 하기로부터 유래된 것이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민, 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 라이신 및 아르기닌.공통 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물 1이 양이온성이거나, 양이온성일 수 있는 작용기를 갖는다면 (예를 들면,-NHR이 -NH2R+일 수 있다면), 염은 적합한 음이온과 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예는, 비제한적으로, 다음과 같은 무기 산으로부터 유래된 것을 포함한다:염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 및 인.
적합한 유기 음이온의 예는, 비제한적으로, 다음과 같은 유기 산으로부터 유래된 것을 포함한다: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 및 발레르산.하나의 구현예에서, 화합물 1은 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올의 메실레이트 염을 포함한다. 적합한 폴리머 유기 음이온의 예는, 비제한적으로, 다음과 같은 고분자산으로부터 유래된 것을 포함한다:탄닌산, 카복시메틸 셀룰로오스.
본 명세서에서 제공된 방법 및 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 화합물 1은 따라서 화합물 1 자체, 뿐만 아니라 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사물, 또는 다형체를 포함한다. 화합물 1의 대사물은, 본 명세서에서 참고로 그 전문이 편입되는, 특허 출원 공개 WO2015/006592에서 개시된다. 본 명세서에서 제공된 화합물 1은 선택된 생물학적 특성을 향상시키기 위해 적절한 기능성의 첨부, 예를 들면, 특정한 조직에 표적화에 의해 전구약물로 변형 및 전환될 수 있다. 상기 변형 (즉, 전구약물)은 당해 기술에 공지되어 있고 주어진 생물학적 구획 (예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계) 속에 생물학적 침투를 증가시키는, 경구 이용가능성을 증가시키는, 주사로 투여를 허용하기 위한 용해도를 증가시키는, 대사를 변경시키는 그리고 배출 속도를 변경시키는 것을 포함한다. 전구약물의 예는, 대상체에 투여시, 활성 화합물을 제공할 수 있는, 에스테르 (예를 들면, 포스페이트, 아미노산 (예를 들면,발린) 에스테르), 카바메이트 및 다른 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
화합물 1이 다양한 고형 형태로 실재할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 하나의 구현예에서, 순수한 결정 형태를 포함하는 고형 형태가 본 명세서에서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 용매화된 형태 및 비정질 형태를 포함하는 고형 형태가 본 명세서에서 제공된다. 본 개시내용은 화합물 1의 특정 고형 형태를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 형태에서 화합물 1을 포함하는 조성물을 제공한다. 제공된 조성물의 일부 구현예에서, 화합물 1은 1종 이상의 고형 형태의 혼합물로서 존재하고; 제공된 조성물의 일부 구현예에서, 화합물 1은 단일 형태로 존재한다.
하나의 구현예에서, 화합물 1은 단일 결정성 형태, 또는 본 명세서에서 기재된 단일 결정성 형태의 어느 하나이다. 화합물 1의 결정성 형태의 합성은 하기에서 기재된다: 2015년 2월 5일 공개된 국제 출원 공개 WO 2015/017821 및 미국 가출원 일련 번호61/112,127 (2015년 2월 4일 출원), 둘 모두 그 전체가 본 명세서에서 참고로 편입됨.화합물 1이 단일 결정성 형태, 또는 본 명세서에서 기재된 결정성 형태의 어느 하나인, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제; 및 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화합물 1이 단일 결정성 형태, 또는 본 명세서에서 기재된 단일 결정성 형태의 어느 하나인, 화합물 1의 용도가 또한 제공된다.
화합물 1의 결정성 형태를 기재하기 위한 정보 특성규명의 분류가 본 명세서에서 제공된다. 그러나, 상기 특정한 형태가 주어진 조성물에서 존재하는 것을 결정하기 위해 당해 분야의 숙련가에 모든 상기 정보가 요구되지 않지만, 특정한 형태의 결정이 당해 분야의 숙련가가 특정한 형태의 존재를 확립하기에 충분한 대로 인식할 특성규명 정보의 임의의 부분을 이용하여 달성될 수 있다는 것, 예를 들면, 심지어 단일 식별 피크가 상기 특정한 형태가 존재하는 것을 인지하기 위해 당해 분야의 숙련가에 충분할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
하나의 구현예에서, 적어도 특정한 중량 백분율의 화합물 1은 결정성이다. 특정한 중량 백분율은 하기일 수 있다: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%,
80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10%와 100% 사이 임의의 백분율.특정한 중량 백분율의 화합물 1이 결정성인 경우, 화합물 1의 나머지는 화합물 1의 비정질 형태이다. 결정성 화합물 1의 비-제한적인 예는 화합물 1의 단일 결정성 형태 또는 상이한 단일 결정성 형태의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 적어도 90중량% 결정성이다. 일부 다른 구현예에서, 화합물 1은 적어도 95중량% 결정성이다.
또 다른 구현예에서, 특정한 중량 백분율의 결정성 화합물 1은 특이적인 단일 결정성 형태 또는 단일 결정성 형태의 조합이다. 특정한 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10%와 100% 사이 임의의 백분율일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1은 단일 결정성 형태의 적어도 90중량%이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1은 단일 결정성 형태의 적어도 95중량%이다.
화합물 1의 다음과 같은 설명에서, 본 발명의 구현예는, 본 명세서에서 논의된 바와 같이 1종 이상의 특성을 특징으로 하는, 화합물 1의 특정한 결정성 형태와 관련하여 기재될 수 있다. 결정성 형태를 특성규명하는 설명은 또한 결정성 화합물 1에서 존재할 수 있는 상이한 결정성 형태의 혼합물을 기재하는데 사용될 수 있다. 그러나, 화합물 1의 특정한 결정성 형태는 또한, 특정한 결정성 형태 참조와 무관하게, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 결정성 형태의 1종 이상의 특징을 특징으로 할 수 있다.
결정성 형태는 아래 주어진 상세한 설명 및 예시에 의해 추가로 설명된다. 표 1 내지 6에서 기재된 XRPD 피크는 데이터를 수득하는데 사용된 기기에 의존하여 ± 0.2°만큼 다양할 수 있다. 표 1 내지 6에서 기재된 XRPD 피크의 강도는 10%만큼 다양할 수 있다.
형태 1
하나의 구현예에서, 화합물 1의 단일 결정성 형태, 형태 1은 도1에서 보여진 분말 X선 회절 (XRPD) 패턴 및 CuKα 방사선을 이용하여 수득된 표 1에서 보여진 데이터를 특징으로 한다. 특정한 구현예에서, 다형체는 표 1에서 나타낸 바와 같이 도1에서 취득된 1종 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 1에서 보여진 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 1
Figure pct00002
또 다른 구현예에서, 형태 1은 8.9, 13.0, 18.9, 23.8, 및 28.1°의 2θ각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 형태 1은 8.9, 18.9, 및 23.8°의 2θ각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
형태 2
하나의 구현예에서, 화합물 1의 단일 결정성 형태, 형태 2는 도2에서 보여진 분말 X선 회절 (XRPD) 패턴 및 CuKα 방사선을 이용하여 수득된, 표 2에서 보여진 데이터를 특징으로 한다. 특정한 구현예에서, 다형체는 표 2에서 나타낸 바와 같이 도2에서 취득된 1종 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 2에서 보여진 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 2
Figure pct00003
또 다른 구현예에서, 형태 2는 12.7, 17.1, 19.2, 23.0, 및 24.2°의 2쎄타기*각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 형태 2는 12.7, 19.2, 및 24.2°의 2θ각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
형태 3
하나의 구현예에서, 화합물 1의 단일 결정성 형태, 형태 3은 도3에서 보여진 분말 X선 회절 (XRPD) 패턴 및, CuKα 방사선을 이용하여 수득된, 표 3에서 보여진 데이터를 특징으로 한다. 특정한 구현예에서, 다형체는 표 3에서 나타낸 바와 같이 도3에서 취득된 1종 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 3에서 보여진 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 3
Figure pct00004
또 다른 구현예에서, 형태 3은 6.8, 10.6, 13.6, 14.2, 및 19.2°의 2θ각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 형태 3은 10.6, 14.2, 및 19.2°의 2θ각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
형태 4
하나의 구현예에서, 화합물 1의 단일 결정성 형태, 형태 4는 도4에서 보여진 분말 X선 회절 (XRPD) 패턴 및, CuKα 방사선을 이용하여 수득된, 표 4에서 보여진 데이터를 특징으로 한다. 특정한 구현예에서, 다형체는 표 4에서 나타낸 바와 같이도4에서 취득된 1종 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 4에서 보여진 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 4
Figure pct00005
또 다른 구현예에서, 형태 4는 7.2, 13.6, 18.5, 19.3, 21.9, 및 23.5°의 2θ각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 형태 4는 13.6, 18.5, 및 23.5°의 2θ각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
형태 5
하나의 구현예에서, 화합물 1의 단일 결정성 형태, 형태 5는 도5에서 보여진 분말 X선 회절 (XRPD) 패턴 및, CuKα 방사선을 이용하여 수득된, 표 5에서 보여진 데이터를 특징으로 한다. 특정한 구현예에서, 다형체는 표 5에서 나타낸 바와 같이 도5에서 취득된 1종 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 5에서 보여진 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 5
Figure pct00006
또 다른 구현예에서, 형태 5는 6.4, 8.4, 9.8, 17.8, 및 19.7°의 2θ각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 형태 5는 8.4 및 9.8°의 2θ각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
형태 6
하나의 구현예에서, 화합물 1의 단일 결정성 형태, 형태 6은 도15에서 보여진 분말 X선 회절 (XRPD) 패턴 및, CuKα 방사선을 이용하여 수득된, 표 6에서 보여진 데이터을 특징으로 한다. 특정한 구현예에서, 다형체는 표 6에서 나타낸 바와 같이 도6에서 취득된 1종 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 6에서 보여진 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 6
Figure pct00007
또 다른 구현예에서, 형태 6은 8.1, 14.1, 16.4, 17.3, 20.5, 및 24.1°의 2θ각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 형태 6은 8.1, 16.4, 17.3, 및 24.1°의 2θ각에서 확인된 피크를 특징으로 할 수 있다.
RAS 표적화 화합물
하나의 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은, 제2 제제가 RAS 표적 치료제인, 1종 이상의 제2 제제의 공-투여를 포함한다. 하나의 구현예에서, 제2 제제는 KRAS, NRAS 및/또는 HRAS를 표적한다.
하나의 측면에서, 제2 제제는 RAS 신호전달 경로, 예컨대 Raf-MEK-ERK 또는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 다운스트림 성분을 표적한다. RAS 종양유전자를 표적하는 예시적인 제2 제제는 하기에 의해 기재된다: Takashima 등 Expert Opin Ther Targets. 2013 May; 17(5):507-531 (본 명세서에서 참고로 편입됨).
하나의 구현예에서, 제2 작용제는 Raf 키나아제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 제2 작용제는 MEK 키나아제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 제2 작용제는 ERK 키나아제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 제2 작용제는 PI3K 키나아제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 제2 작용제는 AKT 키나아제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 제2 작용제는 m-TOR 키나아제 억제제이다.
하나의 구현예에서, 제2 작용제는 MEK 키나아제 억제제이다. 하나의 구현예에서, MEK 키나아제 억제제는 트라메티닙 (GSK1120212), 셀루메티닙, 비니메티닙 (MEK162), PD-325901, 코비메티닙 (XL518), CI-1040 및 PD035901으로부터 선택된다.
조성물 및 투여 경로
하나의 구현예에서, 치료적으로 유효량의 돌연변이 IDH2 억제제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 하나의 구현예에서, 돌연변이 IDH1 억제제는 화합물 1이다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법에서 사용된 화합물은 대상체에 투여되기전에 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제와 함께 약제학적으로 허용가능한 조성물로 제제화될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 조성물은 추가로, 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는, 질환 또는 질환 증상의 조절 달성에 효과적인 양으로 추가의 치료제를 포함한다.
본 발명의 일 측면의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트 및 비히클은, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 약제학적 투약 형태 예컨대 Tweens 또는 다른 유사한 폴리머 전달 매트릭스에서 사용된 계면활성제, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충액 서브스턴스 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 서브스턴스, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방.사이클로덱스트린 예컨대 α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체 예컨대, 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는, 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체는 또한 본 명세서에서 기재된 화합물 1 또는 화합물 2의 전달을 향상시키는데 유익하게는 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 1 및 부형제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 화합물 1 및 부형제를 포함하는 약학 조성물은 경구 투여용이다. 하나의 구현예에서, 부형제는 희석제, 결합제, 붕괴제, 습윤제, 안정제, 유동화제, 또는 윤활제이다.
하나의 구현예에서, 희석제는 미결정 셀룰로오스이다.
하나의 구현예에서, 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스이다.
하나의 구현예에서, 붕괴제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다.
하나의 구현예에서, 습윤제는 나트륨 라우릴 황산염이다.
하나의 구현예에서, 안정제는 하이프로멜로오스 아세테이트 숙신산이다.
하나의 구현예에서, 유동화제는 콜로이드성 이산화규소이다.
하나의 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
하나의 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 1 또는 화합물 2 및 부형제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 부형제를 포함하는 약학 조성물은 경구 투여용이다.
화합물 1 또는 화합물 2에 대한 경구 전달 형식은 비제한적으로, 정제, 캡슐, 캐플렛, 용액, 현탁액, 및 시럽을 포함하고, 캡슐화되거나 캡슐화되지 않을 수 있는 다수의 과립, 비드, 분말 또는 펠릿을 포함할 수도 있다. 이러한 형식은 또한 본원에서 화합물 1 또는 화합물 2을 함유하는 "약물 코어"로 언급될 수 있다.
본원의 특정 구현예는 정제 또는 캡슐인 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 특정 구현예에서, 제제는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 정제이다. 특정 구현예에서, 제제는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 캡슐이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 정제 또는 캡슐은 하나 이상의 부형제, 예컨대, 예를 들면, 활택제, 희석제, 윤활제, 착색제, 붕괴제, 과립화제, 결합제, 중합체, 및 코팅제를 선택적으로 포함한다. 특정 구현예에서, 제제는 즉시 방출 정제이다. 특정 구현예에서, 제제는 실질적으로 위장에서 예를 들면, 유효 제약 성분(API)을 방출하는 제어 방출 정제이다. 특정 구현예에서, 제제는 경질 젤라틴 캡슐이다. 특정 구현예에서, 제제는 젤라틴 캡슐이다. 특정 구현예에서, 캡슐은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 캡슐이다. 특정 구현예에서, 제제는 즉시 방출 캡슐이다. 특정 구현예에서, 제제는 실질적으로 위장에서 예를 들면, API를 방출하는 즉각적인 또는 제어된 방출 캡슐이다. 특정 구현예에서, 제제는 투여 후 실질적으로 구강 내에서 용해되는 신속하게 붕해되는 정제이다. 특정 구현예에서, 본원의 구현예는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는, 악성 종양 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 1의 용도를 포함하며, 상기 조성물은 경구 투여용으로 제조된다. 특정 구현예에서, 본원의 구현예는 IDH1의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는, 악성 종양 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 2의 용도를 포함하며, 상기 조성물은 경구 투여용으로 제조된다.
본원의 특정 구현예는 특정 AUC 값을 달성하는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 약제학적 제제(예를 들면, 즉시 방출 경구 제제 및/또는 실질적으로 위장에서 API를 방출하는 제제)를 (예를 들면,AUC(0-t) 또는 AUC(0-∞)) 대상체에 (예를 들면, 사람) 경구 투여하는 제제를 제공한다. 특정 실시예는 적어도 약 25 ng-hr/mL, 적어도 약 50 ng-hr/mL, 적어도 약 75 ng-hr/mL, 적어도 약 100 ng-hr/mL, 적어도 약 150 ng-hr/mL, 적어도 약 200 ng-hr/mL, 적어도 약 250 ng-hr/mL, 적어도 약 300 ng-hr/mL, 적어도 약 350 ng-hr/mL, 적어도 약 400 ng-hr/mL, 적어도 약 450 ng-hr/mL, 적어도 약 500 ng-hr/mL, 적어도 약 550 ng-hr/mL, 적어도 약 600 ng-hr/mL, 적어도 약 650 ng-hr/mL, 적어도 약 700 ng-hr/mL, 적어도 약 750 ng-hr/mL, 적어도 약 800 ng-hr/mL, 적어도 약 850 ng-hr/mL, 적어도 약 900 ng-hr/mL, 적어도 약 950 ng-hr/mL, 적어도 약 1000 ng-hr/mL, 적어도 약 1100 ng-hr/mL, 적어도 약 1200 ng-hr/mL, 적어도 약 1300 ng-hr/mL, 적어도 약 1400 ng-hr/mL, 적어도 약 1500 ng-hr/mL, 적어도 약 1600 ng-hr/mL, 적어도 약 1700 ng-hr/mL, 적어도 약 1800 ng-hr/mL, 적어도 약 1900 ng-hr/mL, 적어도 약 2000 ng-hr/mL, 적어도 약 2250 ng-hr/mL, 또는 적어도 약 2500 ng-hr/mL의 AUC 값을 달성하는 경구 제제를 제공한다. 특정 구현예에서, AUC 측정은 투여 후 동물 또는 사람 지원자의 혈액샘플로부터 얻어진 시간-농도 약동학 프로파일로부터 수득된다.
본원의 특정 구현예는 특정 최대 혈장 농도("Cmax")를 달성하는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는, 대상체에 경구로 투여되는 약제학적 제제(예를 들면, 즉시 방출 경구 제제 및/또는 실질적으로 위장에서 API를 방출하는 제제)를 제공한다. 특정 구현예는 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 200 ng/mL, 적어도 약 250 ng/mL, 적어도 약 300 ng/mL, 적어도 약 350 ng/mL, 적어도 약 400 ng/mL, 적어도 약 450 ng/mL, 적어도 약 500 ng/mL, 적어도 약 550 ng/mL, 적어도 약 600 ng/mL, 적어도 약 650 ng/mL, 적어도 약 700 ng/mL, 적어도 약 750 ng/mL, 적어도 약 800 ng/mL, 적어도 약 850 ng/mL, 적어도 약 900 ng/mL, 적어도 약 950 ng/mL, 적어도 약 1000 ng/mL, 적어도 약 1100 ng/mL, 적어도 약 1200 ng/mL, 적어도 약 1300 ng/mL, 적어도 약 1400 ng/mL, 적어도 약 1500 ng/mL, 적어도 약 1600 ng/mL, 적어도 약 1700 ng/mL, 적어도 약 1800 ng/mL, 적어도 약 1900 ng/mL, 적어도 약 2000 ng/mL, 적어도 약 2250 ng/mL, 또는 적어도 약 2500 ng/mL의 화합물 1 또는 화합물 2의 Cmax를 달성하는 경구 제제를 제공한다.
본원의 특정 구현예는 특정 시간에 최대 혈장 농도("Tmax")를 달성하는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는, 대상체에 경구로 투여되는 약제학적 제제(예를 들면, 즉시 방출 경구 제제 및/또는 실질적으로 위장에서 API를 방출하는 제제)를 제공한다. 특정 구현예는 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 25 분 미만, 약 30 분 미만, 약 35 분 미만, 약 40 분 미만, 약 45 분 미만, 약 50 분 미만, 약 55 분 미만, 약 60 분 미만, 약 65 분 미만, 약 70 분 미만, 약 75 분 미만, 약 80 분 미만, 약 85 분 미만, 약 90 분 미만, 약 95 분 미만, 약 100 분 미만, 약 105 분 미만, 약 110 분 미만, 약 115 분 미만, 약 120 분 미만, 약 130 분 미만, 약 140 분 미만, 약 150 분 미만, 약 160 분 미만, 약 170 분 미만, 약 180 분 미만, 약 190 분 미만, 약 200 분 미만, 약 210 분 미만, 약 220 분 미만, 약 230 분 미만, 또는 약 240 분 미만의 시티딘 유도체의 Tmax를 달성하는 경구 제제를 제공한다. 특정 구현예에서, Tmax 값은 제제가 경구 투여되는 시간으로부터 측정된다.
특정 본원의 구현예는 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 경구 투여 형태는 장용성 코팅을 갖는다. 특정 구현예는 투과성 또는 부분 투과성 (예를 들면, "구멍이 난") 기공을 가지는 장용성 코팅을 제공한다. 특정 구현예에서, 투과성 또는 부분 투과성 장용성-코팅된 정제는 실질적으로 위장에서 즉시 방출 방식으로 화합물 1 또는 화합물 2를 방출한다.
경구 투여, 예를 들면, 실질적으로 위장에서 방출되는 경우, 화합물 1 또는 화합물 2의 흡수 및/또는 효능있는 전달을 최대화하도록 고안된 투여 형태를 본원에 제공된다. 따라서, 일부 본원의 구현예는 경구 투여, 예를 들면, 실질적으로 위장에서 API의 즉시 방출을 위해 고안된 약제학적 부형제를 사용하여 화합물 1 또는 화합물 2의 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 특정 즉시 방출 제제는 특정 양의 화합물 1 또는 화합물 2 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 제제는 즉시 방출 정제 또는 즉시 방출 캡슐 (예컨대, 예를 들면, HPMC 캡슐)일 수 있다.
본원에 제공된 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 본원에 제공되는 제제를 제조하는 방법이 본원에 제공된다(예를 들면, 실질적으로 위장에서 API를 방출하는 즉시 방출 경구 제제 및/또는 제제). 특정 구현예에서, 본원에 제공된 제제는 예를 들면, 관련 교과서에 기재된 바와 같이 약제학적 제제의 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Remington, Science 및 Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2000); Ansel 등., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); Gibson, PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION, CRC Press (2001)]를 참조한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 제제(예를 들면, 즉시 방출 경구 제제, 실질적으로 위장에서 API를 방출하는 제제, 또는 실질적으로 입에서 용해되는 신속하게 붕해되는 제제)는 특정 양으로 화합물 1 또는 화합물 2를 포함한다. 특정 구현예에서, 제제 중의 화합물 1 또는 화합물 2의 특정 양은 예를 들면, 약 10 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 20 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 40 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 60 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 80 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 100 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 120 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 140 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 160 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 180 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 200 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 220 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 240 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 260 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 280 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 300 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 320 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 340 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 360 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 380 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 400 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 420 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 440 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 460 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 480 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 500 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 600 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 700 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 800 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 900 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 1000 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 1100 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 1200 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 1300 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 1400 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 1500 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 1600 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 1700 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 1800 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 1900 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 2000 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 2100 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 2200 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 2300 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 2400 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 2500 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 3000 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 4000 mg이다. 하나의 구현예에서, 구체적인 양은 약 5000 mg이다.
특정 구현예에서, 제제는 정제이고, 여기서 정제는 표준의 당 업계에서 인정된 정제 처리 절차 및 장비를 사용하여 제조된다. 특정 구현예에서, 정제를 형성하는 방법은 화합물 1 또는 화합물 2 단독으로 또는 하나 이상의 부형제, 예컨대, 예를 들면, 담체, 첨가제, 중합체, 또는 기타 동종의 것과 조합하여 포함하는, 분말형, 결정성 및/또는 과립형 조성물의 직접 압축이다. 특정 구현예에서, 직접 압축의 대안으로서, 정제는 습식 과립화 또는 건식 과립화 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 정제는 습기있는 또는 다르게는 취급하기 쉬운 물질로 개시되어 압축되기보다 성형된다. 특정 구현예에서, 압축 및 과립화 기술이 사용된다.
특정 구현예에서, 제제는 캡슐이고, 여기서 캡슐은 표준의 당 업계에서 인정된 정제 처리 절차 및 장비를 사용하여 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 연질 젤라틴 캡슐은 화합물 1 또는 화합물 2 및 식물성 오일 또는 비-수성, 수 혼화성 물질 예컨대, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 동종의 것의 혼합물을 함유하는 캡슐이 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 경질 젤라틴 캡슐은 고체 분자체 담체, 예컨대, 예를 들면, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 또는 젤라틴과 조합된 화합물 1 또는 화합물 2의 과립을 함유하여 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 경질 젤라틴 캡슐은 젤라틴 및 소량의 가소제 예컨대 글리세롤을 포함하는 캡슐 조성물로 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 젤라틴의 대안으로서, 캡슐 쉘은 탄수화물 물질로 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 캡슐 조성물은 필요에 따라 중합체, 착색제, 향료 및 불투명화제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 캡슐은 HPMC를 포함한다.
특정 구현예에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 제제는 화합물의 현저한 가수분해를 일으키지 않으면서 수성 용매를 사용하여 제조된다. 특정 구현예에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 제제는 제제에서 화합물의 현저한 가수분해를 일으키지 않으면서 수성 용매를 사용하여 약물 코어에 도포된 코팅물을 함유하는 정제이다. 특정 구현예에서, 물은 약물 코어를 코팅하기 위한 용매로서 사용된다. 특정 구현예에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 경구 투여 형태는 수성 용매를 사용하여 약물 코어에 도포된 필름 코팅을 함유하는 정제이다. 특정 구현예에서, 물은 필름-코팅용 용매로서 사용된다. 특정 구현예에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 함유하는 정제는 약학 조성물의 분해에 영향을 미치지 않고 수행 용매를 사용하여 필름 코팅된다. 특정 구현예에서, 물은 약학 조성물의 분해에 영향을 미치지 않고 필름 코팅 용매로서 사용된다. 특정 구현예에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 수성 필름 코팅을 포함하는 경구 투여 형태는 경구 전달시 즉시 약물 방출을 초래한다. 특정 구현예에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및 수성 필름 코팅을 포함하는 경구 투여 형태는 경구 투여시 상부 위장관, 예를 들면, 위장에 제어된 약물 방출을 초래한다. 특정 구현예에서, 수성계 필름 코팅물을 갖는 정제는 API로서 화합물 1 또는 화합물 2를 포함한다.
특정 구현예에서, 실질적으로 위장에서 화합물 1 또는 화합물 2의 경구 투여용 제어된 방출 약제학적 제제가 본원에 제공되며, 하기를 포함한다: a) 특정 양의 화합물 1 또는 화합물 2; b) 실질적으로 상부 위장관, 예를 들면, 위장에서 화합물 1 또는 화합물 2의 방출을 제어하기 위한 약물 방출 제어 성분; 및 c) 선택적으로 하나 이상의 부형제.특정 구현예에서, 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 경구 투여 형태는 약학 조성물 및 선택적인 부형제를 포함하는 약물 코어를 포함하는 제어 방출 정제 또는 캡슐로서 제조된다. 선택적으로, "밀봉 코팅" 또는 "쉘"이 적용된다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 본원에 제공된 제제는 제어 방출 정제 또는 캡슐이고, 이는 치료적으로 유효량의 화합물 1 또는 화합물 2, 경구 투여시 실질적으로 위장에서 화합물 1 또는 화합물 2의 방출을 제어하는 약물 방출 제어 성분 및 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 포함한다.
특정 구현예는 중합체 기질인 약물 방출 제어 성분을 제공하며, 중합체 기질은 위액에 노출시 팽창되어 제제의 위장 유지 및 실질적으로 위장에서 중합체 기질로부터의 화합물 1 또는 화합물 2의 서방 방출을 일으킨다. 특정 구현예에서, 이러한 제제는 제제화 동안 화합물 1 또는 화합물 2를 적합한 중합체 기질에 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 제제의 예는 당 업계에 공지되어 있다. 참조, 예를 들면,쉘 등., 미국특허 공개 번호 2002/0051820 (출원 번호 09/990,061); 쉘 등.,미국특허 공개 번호 2003/0039688 (출원 번호 10/045,823); Gusler 등., 미국특허 공개 번호. 2003/0104053 (출원 번호10/029,134), 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특정 구현예에서, 약물 방출 제어 성분은 약물-함유 코어를 둘러싸는 쉘을 포함할 수 있으며, 여기서 쉘은 예를 들면, 코어로부터 화합물 1 또는 화합물 2의 확산을 허용함으로써 코어로부터 화합물 1 또는 화합물 2를 방출하고, 위장에 남아있는 크기로 위액에 노출되어 팽창함으로써 제제의 위장 유지를 촉진시킨다. 특정 구현예에서, 이러한 제제는 먼저 화합물 1 또는 화합물 2 및 하나 이상의 부형제의 혼합물을 압축하여 약물 코어를 형성하고, 약물 코어를 통해 또 다른 분말 혼합물을 압축하여 쉘을 형성하거나 적합한 물질로 제조된 캡슐 쉘로 상기 약물 코어를 둘러쌈으로써 제조될 수 있다. 이러한 제제의 예는 당 업계에 공지되어 있다. 참조, 예를 들면, Berner 등., 미국특허 공개 번호 2003/0104062 출원 번호10/213,823), 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특정 구현예에서, 화합물 1 또는 화합물 2 및, 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 함유하는 본원에 제공된 약제학적 제제는 "약물 코어"를 제공한다. 선택적인 부형제는 예를 들면, 희석제(벌크제), 윤활제, 붕괴제, 충전제, 안정제, 계면활성제, 방부제, 착색제, 향료제, 결합제, 부형제, 활택제, 투과 촉진 부형제, 가소제 및 기타 동종의 것, 예를 들면, 당업계에 공지된 것을 포함한다. 당해 기술의 당업자는 일부 서브스턴스가 약제학적 조성물에서 하나 이상의 목적을 제공하는 것을 이해할 것이다. 예들 들어, 일부 서브스턴스는 압축 후 정제를 함께 유지시키는데 도움이 되는 결합제이지만, 또한 타겟 전달 부위에 도달하면 정제를 분해하는데 도움이 되는 붕괴제이다. 부형제 및 사용량의 선택은 당 업계에서 이용가능한 표준 절차 및 참고 문헌의 경험 및 고려를 기초로 제제 과학자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 제제는 하나 이상의 결합제를 포함한다. 결합제는 예를 들면, 정제에 응집력을 부여할 수 있으며, 그래서 압축 후에 정제가 손상되지 않음을 보장할 수 있다. 적합한 결합제는 비제한적으로, 전분 (옥수수 전분 및 전호화분 전분 포함), 젤라틴, 당류 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 왁스, 및 천연 및 합성 고무, 예를 들면, 아카시아 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스의 중합체 (하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 기타 동종의 것을 포함), 비검, 카보머 (예를 들면, 카르보폴), 나트륨, 덱스트린, 구아 검, 수소화된 식물성 오일, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예를 들면, KOLLIDON, PLASDONE), 미결정 셀룰로오스, 등을 포함한다. 결합제는 또한 예를 들면, 아카시아, 한천, 알긴산, 카보머, 카라기난, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 키토산, 정제 설탕, 코포비돈, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 구아 검, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 전분, 하이프로멜로스, 이눌린, 락토스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 말토스, 메틸셀룰로오스, 폴리사머, 폴리카보필, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메틸아크릴레이트, 포비돈, 알긴산 나트륨, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 전호화분 전분, 스테아르산, 수크로스, 및 제인을 포함한다. 결합제는 적절한 것으로 판단되는 경우, 약물 코어에 대해, 약 2% w/w의 약물 코어; 약 4% w/w의 약물 코어, 약 6% w/w의 약물 코어, 약 8% w/w의 약물 코어, 약 10% w/w의 약물 코어, 약 12% w/w의 약물 코어, 약 14% w/w의 약물 코어, 약 16% w/w의 약물 코어, 약 18% w/w의 약물 코어, 약 20% w/w의 약물 코어, 약 22% w/w의 약물 코어, 약 24% w/w의 약물 코어, 약 26% w/w의 약물 코어, 약 28% w/w의 약물 코어, 약 30% w/w의 약물 코어, 약 32% w/w의 약물 코어, 약 34% w/w의 약물 코어, 약 36% w/w의 약물 코어, 약 38% w/w의 약물 코어, 약 40% w/w의 약물 코어, 약 42% w/w의 약물 코어, 약 44% w/w의 약물 코어, 약 46% w/w의 약물 코어, 약 48% w/w의 약물 코어, 약 50% w/w의 약물 코어, 약 52% w/w의 약물 코어, 약 54% w/w의 약물 코어, 약 56% w/w의 약물 코어, 약 58% w/w의 약물 코어, 약 60% w/w의 약물 코어, 약 62% w/w의 약물 코어, 약 64% w/w의 약물 코어, 약 66% w/w의 약물 코어; 약 68% w/w의 약물 코어, 약 70% w/w의 약물 코어, 약 72% w/w의 약물 코어, 약 74% w/w의 약물 코어, 약 76% w/w의 약물 코어, 약 78% w/w의 약물 코어, 약 80% w/w의 약물 코어, 약 82% w/w의 약물 코어, 약 84% w/w의 약물 코어, 약 86% w/w의 약물 코어, 약 88% w/w의 약물 코어, 약 90% w/w의 약물 코어, 약 92% w/w의 약물 코어, 약 94% w/w의 약물 코어, 약 96% w/w의 약물 코어, 약 98% w/w의 약물 코어, 또는 그 이상의 양으로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 적합한 양의 특정 결합제는 당업자에 의해 결정된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 제제는 하나 이상의 희석제를 포함한다. 희석제는 예를 들면, 실용적인 크기의 정제가 최종적으로 제공될 수 있도록 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 적합한 희석제는 인산 이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 미결정 셀룰로오스 (예를 들면, AVICEL), 미세섬유 셀룰로오스, 전호화분 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당류, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예를 들면, EUDRAGIT), 염화칼륨, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석 등을 포함한다. 희석제는 또한 예를 들면, 알긴산 암모늄, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로오스 아세테이트, 압축성 당류, 정제 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 에틸셀룰로오스, 과당, 푸마르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 이소말트, 카올린, 라시톨, 락토스, 만니톨, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 말토스, 중간-사슬 트리글리세라이드, 미결정 셀룰로오스, 미결정 규산화 셀룰로오스, 구동 셀룰로오스, 폴리덱스트로스, 폴리메틸아크릴레이트, 시메티콘, 알긴산 나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 전호화분 전분, 수크로스, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 활석, 트라가칸트, 트레할로오스, 및 자일리톨을 포함한다. 희석제는 정제 또는 캡슐에 대해 원하는 부피를 얻기 위해 계산된 양으로 사용될 수 있다; 특정 구현예에서, 희석제는 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 22% 이상, 약 24% 이상, 약 26% 이상, 약 28% 이상, 약 30% 이상, 약 32% 이상, 약 34% 이상, 약 36% 이상, 약 38% 이상, 약 40% 이상, 약 42% 이상, 약 44% 이상, 약 46% 이상, 약 48% 이상, 약 50% 이상, 약 52% 이상, 약 54% 이상, 약 56% 이상, 약 58% 이상, 약 60% 이상, 약 62% 이상, 약 64% 이상, 약 68% 이상, 약 70% 이상, 약 72% 이상, 약 74% 이상, 약 76% 이상, 약 78% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% w/w 이상의 약물 코어; 약 10% 내지 약 90% w/w의 약물 코어; 약 20% 내지 약 80% w/w의 약물 코어; 약 30% 내지 약 70% w/w의 약물 코어; 약 40% 내지 약 60% w/w의 약물 코어의 양으로 사용된다. 특정 구현예에서, 적합한 양의 특정 희석제는 당해 기술의 당업자에 의해 결정된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 제제는 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 윤활제는 예를 들면, 정제 제조를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다; 적합한 윤활제의 예는 예를 들면, 식물성 오일 예컨대 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 테오브로마유, 글리세린, 스테아린산마그네슘, 스테아르산칼슘, 및 스테아르산을 포함한다. 특정 구현예에서, 스테아르산염은, 존재한다면, 대략 2 중량% 이하의 약물-함유 코어를 나타낸다. 윤활제의 추가 예는 예를 들면, 스테아르산칼슘, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 스테아린산마그네슘, 미리스틴산, 팔미트산, 폴리사머, 폴리에틸렌 글리콜, 칼륨 벤조에이트, 나트륨 벤조에이트, 염화나트륨, 나트륨 라우릴 황산염, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 및 아연 스테아레이트를 포함한다. 특정 구현예에서, 윤활제는 스테아린산마그네슘이다. 특정 구현예에서, 윤할제는 약물 코어에 대해, 약 0.2% w/w의 약물 코어, 약 0.4% w/w의 약물 코어, 약 0.6% w/w의 약물 코어, 약 0.8% w/w의 약물 코어, 약 1.0% w/w의 약물 코어, 약 1.2% w/w의 약물 코어, 약 1.4% w/w의 약물 코어, 약 1.6% w/w의 약물 코어, 약 1.8% w/w의 약물 코어, 약 2.0% w/w의 약물 코어, 약 2.2% w/w의 약물 코어, 약 2.4% w/w의 약물 코어, 약 2.6% w/w의 약물 코어, 약 2.8% w/w의 약물 코어, 약 3.0% w/w의 약물 코어, 약 3.5% w/w의 약물 코어, 약 4% w/w의 약물 코어, 약 4.5% w/w의 약물 코어, 약 5% w/w의 약물 코어, 약 6% w/w의 약물 코어, 약 7% w/w의 약물 코어, 약 8% w/w의 약물 코어, 약 10% w/w의 약물 코어, 약 12% w/w의 약물 코어, 약 14% w/w의 약물 코어, 약 16% w/w의 약물 코어, 약 18% w/w의 약물 코어, 약 20% w/w의 약물 코어, 약 25% w/w의 약물 코어, 약 30% w/w의 약물 코어, 약 35% w/w의 약물 코어, 약 40% w/w의 약물 코어, 약 0.2% 내지 약 10% w/w의 약물 코어, 약 0.5% 내지 약 5% w/w의 약물 코어, 또는 약 1% 내지 약 3% w/w의 약물 코어의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 적합한 양의 특정 윤할제는 당해 분야의 당업자에 의해 결정된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 제제는 하나 이상의 붕괴제를 포함한다. 붕괴제는 예를 들면, 정제의 분해를 촉진하기 위해 사용될 수 있고, 예를 들면, 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴, 고무 또는 가교결합된 중합체일 수 있다. 붕괴제는 또한 예를 들면, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 (예를 들면, AC-DI-SOL, PRIMELLOSE), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스 포비돈 (예를 들면, KOLLIDON, 폴리PLASDONE), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말형 셀룰로오스, 전호화분 전분, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들면,EXPLOTAB) 및 전분을 포함한다. 추가의 붕괴제는 예를 들면, 칼슘 알지네이트, 키토산, 나트륨 도쿠세이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 포비돈을 포함한다. 특정 구현예에서, 붕괴제는, 약물 코어에 대해, 약 1% w/w의 약물 코어, 약 2% w/w의 약물 코어, 약 3% w/w의 약물 코어, 약 4% w/w의 약물 코어, 약 5% w/w의 약물 코어, 약 6% w/w의 약물 코어, 약 7% w/w의 약물 코어, 약 8% w/w의 약물 코어, 약 9% w/w의 약물 코어, 약 10% w/w의 약물 코어, 약 12% w/w의 약물 코어, 약 14% w/w의 약물 코어, 약 16% w/w의 약물 코어, 약 18% w/w의 약물 코어, 약 20% w/w의 약물 코어, 약 22% w/w의 약물 코어, 약 24% w/w의 약물 코어, 약 26% w/w의 약물 코어, 약 28% w/w의 약물 코어, 약 30% w/w의 약물 코어, 약 32% w/w의 약물 코어, 약 32% w/w 초과의 약물 코어, 약 1% 내지 약 10% w/w의 약물 코어, 약 2% 내지 약 8% w/w의 약물 코어, 약 3% 내지 약 7% w/w의 약물 코어, 또는 약 4% 내지 약 6% w/w의 약물 코어의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 적합한 양의 특정 붕괴제 당해 분야의 당업자에 의해 결정된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 제제는 하나 이상의 안정제를 포함한다. 안정제(흡수 촉진제로도 불림)는 예를 들면, 예를 들어 산화 반응을 포함하여 약물 분해 반응을 억제 또는 지연시키기 위해 사용될 수 있다. 안정제는 예를 들면, d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙신산 (비타민 E TPGS), 아카시아, 알부민, 알긴산, 알루미늄 스테아레이트, 알긴산 암모늄, 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미테이트, 벤토나이트, 부틸화 하이드록시톨루엔, 칼슘 알지네이트, 스테아르산칼슘, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 카라기난, 세라토니아, 콜로이드성 이산화규소, 시클로덱스트린, 디에탄올아민, 에데테이트, 에틸셀룰로오스, 에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 구아 검, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 전화당, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 모노에탄올아민, 펙틴, 폴리사머, 폴리비닐 알코올, 알킨산칼륨, 칼륨 폴라크릴린, 포비돈, 프로필갈산프로필, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 라피노오스, 나트륨 아세테이트, 알긴산 나트륨, 나트륨 붕산염, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨, 스테아릴 알코올, 설포부틸 -b-시클로덱스트린, 트레할로오스, 백색 왁스, 크산탄 검, 자일리톨, 황색 왁스, 및 아세트산아연을 포함한다. 특정 구현예에서, 안정제는 약물 코어에 대해, 약 1% w/w의 약물 코어, 약 2% w/w의 약물 코어, 약 3% w/w의 약물 코어, 약 4% w/w의 약물 코어, 약 5% w/w의 약물 코어, 약 6% w/w의 약물 코어, 약 7% w/w의 약물 코어, 약 8% w/w의 약물 코어, 약 9% w/w의 약물 코어, 약 10% w/w의 약물 코어, 약 12% w/w의 약물 코어, 약 14% w/w의 약물 코어, 약 16% w/w의 약물 코어, 약 18% w/w의 약물 코어, 약 20% w/w의 약물 코어, 약 22% w/w의 약물 코어, 약 24% w/w의 약물 코어, 약 26% w/w의 약물 코어, 약 28% w/w의 약물 코어, 약 30% w/w의 약물 코어, 약 32% w/w의 약물 코어, 약 1% 내지 약 10% w/w의 약물 코어, 약 2% 내지 약 8% w/w의 약물 코어, 약 3% 내지 약 7% w/w의 약물 코어, 또는 약 4% 내지 약 6% w/w의 약물 코어의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 적합한 양의 특정 안정제는 당해 기술 분야의 당업자에 의해 결정된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 제제는 하나 이상의 활택제를 포함한다. 활택제는 예를 들면, 분말 조성물 또는 과립의 유동 특성을 개선시키거나 투약의 정확성을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제는 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소, 삼중규산 마그네슘, 분말형 셀룰로오스, 전분, 삼염기성 인산칼슘, 규산칼슘, 분말형 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 규산마그네슘, 3규산마그네슘, 이산화규소, 전분, 삼염기성 인산칼슘, 및 활석을 포함한다. 특정 구현예에서, 활택제는 약물 코어에 대해, 약 1% w/w의 약물 코어 미만, 약 1% w/w의 약물 코어, 약 2% w/w의 약물 코어, 약 3% w/w의 약물 코어, 약 4% w/w의 약물 코어, 약 5% w/w의 약물 코어, 약 6% w/w의 약물 코어, 약 7% w/w의 약물 코어, 약 8% w/w의 약물 코어, 약 9% w/w의 약물 코어, 약 10% w/w의 약물 코어, 약 12% w/w의 약물 코어, 약 14% w/w의 약물 코어, 약 16% w/w의 약물 코어, 약 18% w/w의 약물 코어, 약 20% w/w의 약물 코어, 약 22% w/w의 약물 코어, 약 24% w/w의 약물 코어, 약 26% w/w의 약물 코어, 약 28% w/w의 약물 코어, 약 30% w/w의 약물 코어, 약 32% w/w의 약물 코어, 약 1% 내지 약 10% w/w의 약물 코어, 약 2% 내지 약 8% w/w의 약물 코어, 약 3% 내지 약 7% w/w의 약물 코어, 또는 약 4% 내지 약 6% w/w의 약물 코어의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 적합한 양의 특정 활택제는 당해 분야의 당업자에 의해 결정된다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여 또는 주사 투여에 의해 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비-독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제제의 pH는 약제학적으로 허용가능한 산, 염기 또는 완충액으로 조절하여 제제화된 화합물 또는 그것의 전달 형태의 안정성을 향상시킬 수 있다. 본원에서 사용된 용어 비경구로는 피하 내, 피부 내, 정맥, 근육 내, 관절 내, 동맥, 정수 내, 흉골 내, 척수강 내, 병소 내, 그리고 두개 내 주입, 또는 주입 기술을 포한한다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 예를 들면 멸균 주사가가능한 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사가 가능한 제제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 (예컨대, 예를 들면, Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 당 업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 멸균 주사가능한 용액 또는 비-독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액와 같은 현탁액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균의 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 부드러운 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체는 천연 약제학적으로 허용가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 그의 폴리옥시 에틸화된 버전에서와 같이 주사가능의약품의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 유제 및 또는 현탁액과 같은 약제학적으로 허용가능한 투여 형태의 제제에 일반적으로 사용되는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tweens 또는 Spans와 같은 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 사용되는 기타 유사한 유화제 또는 생체 이용률 향상제 또한 제제의 목적으로 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 또한 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 한 측면의 화합물을 실온에서 고체지만 직장 온도에서 액체이며 따라서 직장에서 용융되어 활성 성분이 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 비제한적으로, 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본원에 제공된 약제학적 조성물의 국소 투여는 원하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 장기를 포함할 경우 유용하다. 피부에 국소적으로 도포할 경우, 약학 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화되어야 한다. 본 발명의 한 측면의 화합물의 국소 투여용 담체는 비제한적으로, 광유, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 약학 조성물은 적합한 로션 또는 크림 함유 활성 화합물 적합한 유화제로 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 본원에 제공된 약제학적 조성물은 또한 직장 좌제 제제 또는 적합한 관장 제제에 의해 하부 장관으로 국소 도포될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 본원에 포함된다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제의 분야에서 공지된 기술에 따라 제조되고, 당 업계에 공지된 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로 제조될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 예를 들면, 주사에 의해, 정맥 내, 동맥 내, 경피 내, 복강 내, 근육 내, 또는 피하 내; 또는 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소, 안과적 제제, 또는 흡입에 의해, 체중의 약 0.5 내지 약 100 mg/kg의 범위의 투여량으로, 선택적으로 투여량 1 mg 내지 1000 mg/dose, 4 내지 120 시간 마다, 또는 특정 약물의 요구사항에 따라 투여될 수 있다. 본원의 방법은 원하는 또는 언급된 효과를 달성하기 위해 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 고려한다. 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 하루에 약 1 내지 약 6 회 또는 대안적으로, 연속적인 주입으로서 투입된다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양하다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유한다.
상기에 언급된 것보다 낮거나 높은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 질병의 중증도 및 경과, 상태 또는 증상, 질병, 상태, 증상에 대한 대상체의 처분, 상태 또는 증상, 및 치료하는 의사의 판단을 포함하여, 다양한 인자에 의존한다.
대상체의 상태가 개선될 시, 필요하다면, 본원에 제공되는 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지되는 용량이 투여될 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는, 증상의 함수로서, 증상이 요구되는 수준으로 완화되었을 경우 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나 대상체는 질병 증상의 재발 시 장기간 간헐적인 치료가 요구될 수 있다.
사용 방법
NRAS 종양 유전자 상태는 화합물 1로 치료할 때 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징하는 암에서의 반응 및 화합물 2로 치료할 때 IDH1의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징하는 암에서의 반응과 관련된 것이 관찰되었다. 임의의 특정 조작 이론에 구속되는 것을 의도하지 않지만, NRAS 종양 유전자의 체세포 돌연변이는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 AML에서의 화합물 1로 치료에 대한 내성, 및 IDH1의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 AML에서의 화합물 2로 치료에 대한 내성과 관련될 수 있다.
특정 구현예에서, G12, G13 및 Q61로부터 선택된 하나 이상의 부위에서 NRAS 돌연변이는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 암에서 화합물 1로 치료에 대한 내성과 관련될 수 있다.
특정 구현예에서, 6개 이상의 다른 돌연변이와 함께 발생하는 NRAS 돌연변이는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 암에서 화합물 1로 치료에 대한 내성과 관련될 수 있다. 특정 구현예에서, 6개 이상의 다른 돌연변이와 함께 발생하는 G12, G13 및 Q61 로부터 선택된 하나 이상의 부위에서의 NRAS 돌연변이는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 암에서 화합물 1로 치료에 대한 내성과 관련될 수 있다.
특정 구현예에서, G12, G13 및 Q61로부터 선택된 하나 이상의 부위에서의 NRAS 돌연변이는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 AML에서 화합물 1로 치료에 대한 내성과 관련될 수 있다.
특정 구현예에서, 6개 이상의 다른 돌연변이와 함께 발생하는 NRAS 돌연변이는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 AML에서 화합물 1로 치료에 대한 내성과 관련될 수 있다. 특정 구현예에서, 6개 이상의 다른 돌연변이와 함께 발생하는 G12, G13 및 Q61로부터 선택된 하나 이상의 부위에서의 NRAS 돌연변이는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 AML에서 화합물 1로 치료에 대한 내성과 관련될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 암을 치료, 예방, 관리하는 것을 포함하며, 여기서 암은 IDH2 억제제의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, IDH2 억제제는 화합물 1이다. 특정 구현예에서, 암은 재발 또는 난치성이다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 암을 치료, 예방, 관리하는 것을 포함하며, 여기서 암은 IDH2 억제제의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 G12, G13 또는 Q61에서 NRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, IDH2 억제제는 화합물 1이다. 특정 구현예에서, 암은 재발 또는 난치성이다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 암을 치료, 예방, 관리하는 것을 포함하며, 여기서 암은 IDH2 억제제의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재, NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재 및 3 개 이하의 동시 발생 돌연변이를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, IDH2 억제제는 화합물 1이다. 특정 구현예에서, 암은 재발 또는 난치성이다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 암을 치료, 예방, 관리하는 것을 포함하며, 여기서 암은 IDH2 억제제의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재, G12, G13 및 Q61으로부터 선택된 하나 이상의 부위에서의 NRAS 돌연변이의 부재 및 3 개 이하의 동시 발생 돌연변이를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, IDH2 억제제는 화합물 1이다. 특정 구현예에서, 암은 재발 또는 난치성이다.
하나의 구현예에서, 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방, 관리하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 고형 종양은 화합물1의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 ofa 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방, 관리하는 것을 포함하며, 여기서 암은 IDH2 억제제의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 G12, G13 또는 Q61에서 NRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, IDH2 억제제는 화합물 1이다. 하나의 구현예에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방, 관리하는 것을 포함하며, 여기서 암은 IDH2 억제제의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재, NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재 및 3 개 이하의 동시 발생 돌연변이를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, IDH2 억제제는 화합물 1이다. 하나의 구현예에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방, 관리하는 것을 포함하며, 여기서 암은 IDH2 억제제의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재, G12, G13 및 Q61로부터 선택된 하나 이상의 부위에서의 NRAS 돌연변이의 부재 및 3 개 이하의 동시 발생 돌연변이를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, IDH2 억제제는 화합물 1이다. 하나의 구현예에서, 고형 종양 진행성 고형 종양이다.
하나의 구현예에서, 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방, 관리하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 혈액 악성종양은 화합물1의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 특정 구현예에서, 혈액 악성종양은 재발 또는 난치성이다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함하며, 여기서 암은 IDH2 억제제의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 G12, G13 또는 Q61에서 NRAS 돌연변이의 부재를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, IDH2 억제제는 화합물 1이다. 하나의 구현예에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 특정 구현예에서, 혈액 악성종양은 재발 또는 난치성이다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함하며, 여기서 암은 IDH2 억제제의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재, NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재 및 3 개 이하의 동시 발생 돌연변이를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, IDH2 억제제는 화합물 1이다. 하나의 구현예에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 특정 구현예에서, 혈액 악성종양은 재발 또는 난치성이다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함하며, 여기서 암은 IDH2 억제제의 치료적으로 유효량이 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재, G12, G13 및 Q61로부터 선택된 하나 이상의 부위에서 NRAS 돌연변이의 부재 및 3 개 이하의 동시 발생 돌연변이를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, IDH2 억제제는 화합물 1이다. 하나의 구현예에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 특정 구현예에서, 혈액 악성종양은 재발 또는 난치성이다.
특정 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 암을 치료, 예방, 관리하는 것을 포함하며, 여기서 암은 치료적으로 유효량의 IDH2 억제제 예컨대 화합물 1을 RAS 경로를 표적하는 하나 이상의 화합물의 치료적으로 유효량과 조합하여 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, RAS 경로를 표적으로 하는 화합물은 MEK 키나아제 억제제 화합물이다. 하나의 구현예에서, MEK 키나아제 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 고형 종양을 치료, 예방, 관리하는 것을 포함하며, 여기서 고형 종양은 치료적으로 유효량의 IDH2 억제제 예컨대 화합물 1을 RAS 경로를 표적으로 하는 하나 이상의 화합물의 치료적으로 유효량과 조합하여 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, RAS 경로를 표적으로 하는 화합물은 MEK 키나아제 억제제 화합물이다. 하나의 구현예에서, MEK 키나아제 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 고형 종양 진행성 고형 종양이다.
특정 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 혈액 악성종양을 치료, 예방, 관리하는 것을 포함하며, 여기서 혈액 악성종양은 치료적으로 유효량의 IDH2 억제제 예컨대 화합물 1을 RAS 경로를 표적으로 하는 하나 이상의 화합물의 치료적으로 유효량과 조합하여 투여됨으로써 IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 aNRAS의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, RAS 경로를 표적으로 하는 화합물은 MEK 키나아제 억제제 화합물이다. 하나의 구현예에서, MEK 키나아제 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체, 예컨대 환자에서 또는 환자로부터 암 세포를 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서 암 세포는 치료적으로 유효량의 화합물 1로 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 한다. 상기 접촉시키는 단계는 시험관 내, 생체 내, 또는 생체 외일 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 방법은 생체 내에서 암 세포와 접촉시키는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, IDH2 억제제로 치료하기에 적합한 암 대상체를 확인하는 방법을 본원에 제공하며, 하기를 포함한다:(a) 암을 가진 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자에 대하여 상기 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 및 (c) 상기 암이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 부재를 특징으로 하면, IDH2 억제제로 치료에 적합한 암 대상체로서 상기 대상체를 확인하는 단계. 또 다른 구현예에서, IDH2 억제제로 치료하기에 적합한 암 대상체로서 식별된 대상체를 IDH2 억제제로 치료한다.
하나의 구현예에서, 암 대상체의 암을 치료하는 방법을 사용하기 위한 IDH2 억제제가 제공된다. 여기서 암 대상체는 IDH2 억제제로 치료하기에 적합한 암 대상체를 식별하기 위한 방법에 의해 확인하며, 하기를 포함한다:(a) 암을 가진 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자에 대하여 상기 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 및 (c) 상기 암이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 부재를 특징으로 하면, IDH2 억제제로 치료에 적합한 암 대상체로서 상기 대상체를 확인하는 단계.
암 대상체의 암을 치료하는 방법을 사용하기 위한 IDH2 억제제가 제공된다, 여기서 암 대상체는 IDH2 억제제로 치료하기에 적합한 암 대상체를 식별하기 위한 방법에 의해 확인하며, 하기를 포함한다:(a) 암을 가진 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자에 대하여 상기 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 및 (c) 상기 암이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 부재를 특징으로 하면, IDH2 억제제로 치료에 적합한 암 대상체로서 상기 대상체를 확인하는 단계.
하나의 구현예에서, 화합물 1로 치료하기에 적합한 암 대상체를 식별하는 방법이 본원에 제공되며, 하기를 포함한다:(a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자에 대해 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 하는 경우, 화합물 1로 치료하기에 적합한 암 대상체를 식별하는 단계. 또 다른 구현예에서, 화합물 1로 치료하기에 적합한 암 대상체로서 식별된 대상체는 화합물 1로 치료된다.
또한 암 대상체의 암을 치료하는 방법으로 사용되기 위해 화합물 1이 제공된다, 여기서 암 대상체는 화합물 1로 치료하기에 적합한 암 대상체를 식별하는 방법에 의해 확인되며, 하기를 포함한다:(a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자에 대해 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 하는 경우, 화합물 1로 치료하기에 적합한 암 대상체를 식별하는 단계.
또 다른 구현예에서, IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 갖는 다수의 암 대상체로부터 IDH2 억제제로 치료하기에 적합한 하나 이상의 암 대상체를 식별하는 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 IDH2 억제제로 치료하기에 적합한 다수의 암 대상체로부터 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 하는 암을 가진 하나 이상의 암 대상체를 식별하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 적합한 대상체는 IDH2 억제제로 치료된다.
또한, IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 가진 하나 이상의 암 대상체의 암을 치료하는 방법을 사용하기 위한 IDH2 억제제가 제공되며, 상기 하나 이상의 암 대상체는 IDH2 억제제로 치료하기에 적합한 다수의 암 대상체로부터 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 하는 암을 가진 하나 이상의 암 대상체를 식별하는 단계를 포함하는 방법으로 확인된다.
또 다른 구현예에서, IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 가진 다수의 암 대상체로부터 화합물 1로 치료하기에 적합한 하나 이상의 암 대상체를 식별하는 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 화합물 1로 치료하기에 적합한 다수의 암 대상체로부터 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 하는 하나 이상의 암 대상체를 식별하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 적합한 대상체는 화합물 1로 치료된다.
또한, IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로하는 암을 가진 하나 이상의 암 대상체의 암을 치료하기 위한 방법으로 사용되는 화합물 1이 제공되며, 상기 하나 이상의 암 대상체는 화합물 1로 치료하기에 적합한 다수의 암 대상체로부터 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 하는 암을 가진 하나 이상의 암 대상체를 식별하는 단계를 포함하는 방법에 의해 확인된다.
하나의 구현예에서, RAS 경로 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 MEK 키나아제 억제제이다.
하나의 구현예에서, IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제를 조합으로 치료에 적합한 암 대상체를 식별하는 방법이 본원에 제공되며, 하기를 포함한다:(a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 NRAS 돌연변이에 대해 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 경우, IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제와의 병용 요법으로 치료하기에 적합한 암 대상체를 식별하는 단계.또 다른 구현예에서, 병용 요법으로 치료하기에 적합한 암 대상체로서 식별된 대상체는 IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제의 조합물로 치료된다.
또한, 암 대상체의 암을 치료하기 위한 방법으로 사용되는 IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제의 조합물에 제공되며, 여기서 암은 대상체는 IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제의 조합물로 치료하기에 적합한 암 대상체를 식별하는 방법에 의해 확인되며, 하기를 포함한다:(a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 NRAS 돌연변이에 대해 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 경우, IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제와의 병용 요법으로 치료하기에 적합한 암 대상체를 식별하는 단계.
하나의 구현예에서, RAS 경로 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된 MEK 키나아제 억제제이다.
하나의 구현예에서, 화합물 1 및 RAS 경로 억제제의 조합물로 치료하기에 적합한 암 대상체를 식별하는 방법이 본원에 제공되며, 하기를 포함한다:(a) 암을 갖는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 NRAS 돌연변이에 대해 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 경우, 화합물 1 및 RAS 경로 억제제와의 병용 요법으로 치료하기에 적합한 암 대상체를 식별하는 단계. 또 다른 구현예에서, 병용 요법으로 치료하기에 적합한 암 대상체로서 식별된 대상체는 화합물 1 및 RAS 경로 억제제의 조합물로 치료된다. 하나의 구현예에서, RAS 경로 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 다수의 암 대상체로부터 IDH2 억제제, 예를 들면 화합물 1, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들면, 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901과의 병용 요법으로 치료하기에 적합한 하나 이상의 암 대상체를 식별하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 하나 이상의 암 대상체를 식별하는 단계를 포함하며, 여기서 암은 IDH2 억제제, 예를 들면 화합물 1, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들면, 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901와의 병용 요법으로 치료하기에 적합한 다수의 암 대상체로부터 IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 적합한 대상체는 IDH2 억제제, 예를 들면 화합물 1, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들면, 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901의 조합물로 치료된다.
하나 이상의 암 대상체의 암을 치료하는 방법으로 사용하기 위한 IDH2 억제제, 예를 들면 화합물 1, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들면, 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901의 조합물이 또한 제공되며, 상기 하나 이상의 암 대상체는 하나 이상의 암 대상체를 식별하는 단계를 포함하는 방법에 의해 확인되며, 여기서 암은 IDH2 억제제, 예를 들면 화합물 1, 및 RAS 경로 억제제, 예를 들면, 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901과의 병용 요법으로 치료하기에 적합한 다수의 암 대상체로부터 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자를 특징으로 한다.
본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수성 백혈병 (CMML), 골수이육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들면,T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구 T-세포 림프종 (AITL) 또는 출아형 혈장세포질 수지상 세포 신생물이고, 각각은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 한다. 본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 급성 골수성 백혈병 (AML)은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 재발 또는 난치성 AML이다. 본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 혈액 악성종양 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 골수이형성 증후군 (MDS)이다. 본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 만성 골수성 백혈병 (CMML)이다. 본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 골수이육종이다. 본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 림프종 (예를 들면, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)이다. 본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 혈관면역모구 T-세포 림프종 (AITL)이다. 본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 출아형 혈장세포질 수지상 세포 신생물이다.
본원에 제공되는 방법 중 하나의 구현예에서 고형 종양은 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예를 들면, 신경교종), 혈관면역모구 T-세포 림프종 (AITL), 육종, 또는 비소세포 폐암이며, 각각은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 한다. 본원에 제공되는 방법 중 하나의 구현예에서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 신경교종이다. 본원에 제공되는 방법 중 하나의 구현예에서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 흑색종이다. 본원에 제공되는 방법 중 하나의 구현예에서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 연골육종이다. 본원에 제공되는 방법 중 하나의 구현예에서 고형 종양은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 담관암종 (예를 들면, 신경교종)이다. 본원에 제공되는 방법 중 하나의 구현예에서 고형 종양 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 혈관면역모구 T-세포 림프종 (AITL)이다. 본원에 제공되는 방법 중 하나의 구현예에서 고형 종양 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 육종이다. 본원에 제공되는 방법 중 하나의 구현예에서 고형 종양 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하는 비소세포 폐암이다.
본원에 제공되는 방법 중 하나의 구현예에서 고형 종양은 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (간내의 담관암종 (IHCC), 전립선암, 결장암, 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 포함)이고, 각각은 IDH1의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 한다.
하나의 구현예에서, 치료될 악성 종양은 IDH1 또는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자를 특징으로 하고, 상기 IDH1 또는 IDH2 돌연변이는 환자의 α 케토글루타르산염에서 R(-)-2-하이드록시글루타르산염으로의 NAPH 의존성 감소를 촉매하는 효소의 새로운 능력을 가져온다. 본 구현예의 한 측면에서, 돌연변이 IDH1는 R132X 돌연변이를 갖는다. 본 구현예의 한 측면에서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G으로부터 선택된다. 다른 측면에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 또 다른 측면에서, R132X 돌연변이는 R132H이다. 본 구현예의 한 측면에서, 돌연변이 IDH2는 R140X 돌연변이를 갖는다. 본 구현예의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 본 구현예의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 본 구현예의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 본 구현예의 다른 측면에서, 돌연변이 IDH2는 R172X 돌연변이를 갖는다. 본 구현예의 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 본 구현예의 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다.
다른 측면에서, 이론에 구속됨이 없이, 본 출원인은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자를 발견하였고, 상기 IDH2 돌연변이는 α 케토글루타르산염에서 R( ) 2 하이드록시글루타르산염으로의 NAPH 의존성 감소를 촉매하는 효소의 새로운 능력을 초래하며, 특히 IDH2의 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이는 신체의 세포 성질 또는 위치에 관계없이 모든 유형의 암의 부분 집합을 특징으로 한다. 따라서, 본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 그러한 활성을 부여하는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 특히 IDH2 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 임의의 유형의 암을 치료하는데 유용하다.
따라서, 본원에 기재된 화합물 1 및 방법은 진행성 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수성 백혈병 (CMML), 골수이육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들면,T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구 T-세포 림프종 (AITL) 또는 출아형 혈장세포질 수지상 세포 신생물을 포함하여 혈액 악성종양을 치료하는데 유용하며, 각각은 그러한 활성을 부여하는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자 및 특히 IDH2 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이의 존재를 특징으로 한다.
다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물 1 및 방법은 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예를 들면, 신경교종), 혈관면역모구 T-세포 림프종 (AITL), 육종, 또는 비소세포 폐암을 치료하는데 유요하며, 각각은 그러한 활성을 부여하는 IDH 2의 돌연변이 대립 유전자 및 특히 IDH2 R140Q 및/또는 R172K 돌연변이의 존재를 특징으로 한다.
하나의 구현예에서 진단 또는 치료시에 악성 종양은 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%의 종양 세포가 IDH1 돌연변이, 및 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이, 또는 IDH2 돌연변이, 및 특히 IDH2 R140Q, R140W, 또는 R140L 및/또는 R172K 또는 R172G 돌연변이를 갖는 종양이다.
하나의 구현예에서, 악성 종양의 치료 효능은 대상체에서 2HG의 수준을 측정하여 모니터링된다. 전형적으로 2HG의 수준은 치료 전에 측정되며, 여기서 상승된 수준은 화합물 1 또는 화합물 2의 사용을 가리킨다. 일단 상승된 수준이 확립되면, 2HG의 수준은 효능을 입증하기 위해 치료 과정 및/또는 치료 종료 동안 결정된다. 특정 구현예에서, 2HG의 치료 과정 및/또는 치료 종료 동안에만 결정된다. 치료 과정 및 치료 후 2HG의 수준의 감소는 효능을 가리킨다. 유사하게, 2HG의 수준이 치료 과정 또는 치료 후 증가하지 않는다는 결정은 또한 효능을 가리킨다. 전형적으로, 2HG 측정은 악성 종양 치료의 효능의 다른 알려진 결정, 예컨대 종양 및/또는 다른 암 관련 병변의 수 및 크기의 감소, 대상체의 일반적인 건강 상태의 개선, 및 악성 종양 치료 효능과 관련된 다른 생체 표지자의 변경과 함께 사용된다.
2HG는 PCT 공개 번호 WO 2011/050210 및 미국 공개 번호 US2012/0121515의 전문에서 참조에 의해 포함된 방법 또는 유사한 방법의 샘플에서 검출될 수 있다. 예시적인 방법에서, 2HG는 LC/MS에 의해 샘플에서 검출될 수 있다. 샘플을 메탄올과 80:20의 비율로 혼합하고 섭씨 4도에서 20분 동안 3,000 rpm으로 원심분리한다. LC-MS/MS 전에 -80도에서 수득된 상청액을 모으고 보관하여 2-하이드록시글루타르산염 수준을 평가할 수 있다. 다양한 다른 액체 크로마토그래피 (LC) 분리 방법을 사용할 수 있다. 각 방법은 주입된 대사 산물 표준 용액에 최적화된 MS 매개변수로 다중 반응 모니터링 (MRM) 모드에서 작동하는 삼중-사중극자 질량 분석기에 음의 전기분무 이온화(ESI, -3.0 kV)로 결합될 수 있다. 대사 산물을 이전에 보고된 하기 방법에 변형에 따라 수성 이동상에서 이온 페어링 작용제로서 10 mM의 트리부틸-아민을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다: (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). 한가지 방법은 TCA 대사 산물의 분석을 가능하게 한다:t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, 여기서 B는 100% 메탄올의 유기 이동상을 나타낸다. 다른 방법은 2-하이드록시글루타르산염에 특이적이며, 5 분에 걸쳐 50% -95% B (상기에 정의된 완충액)의 빠른 선형 구배를 작동시킨다. Synergi Hydro-RP, 100mm × 2 mm, 2.1 μm 입자 크기 (Phenomonex)를 상기에 기재된 바와 같이 컬럼으로서 사용할 수 있다. 대사 산물은 알려진 농도에서 순수 대사 산물 표준과 피크 면적을 비교하여 정량화할 수 있다. 13C-글루타민으로부터 대사 산물 플럭스 연구는 하기에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다: 예를 들면, 문헌[Munger et al.Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008].
하나의 구현예에서, 2HG는 직접 평가된다.
또 다른 구현예에서, 분석 방법을 수행하는 과정에서 형성된 2HG의 유도체가 평가된다. 예로서, 이러한 유도체는 MS 분석에서 형성된 유도체일 수 있다. 유도체는 염 부가물, 예를 들면, Na 부가물, 수화 변형체, 또는 염 부가물, 예를 들면, Na 부가물, 예를 들면 MS 분석에서 형성된 바와 같은 수화 변형체를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서 2HG의 대사 유도체가 평가된다. 예는 2HG와 연관성이 있을 글루타레이트 또는 글루타메이트와 같은 2HG의 존재로 인해 생성되거나 증가되거나 감소되는 종을 포함하며, 예를 들면 하기와 같다:R-2HG.
2HG 유도체의 예는 탈수 유도체 예컨대 하기에 제공된 화합물 또는 이의 염 부가물을 포함한다:
Figure pct00008
및
Figure pct00009
2HG는 유전되는 대사 장애 2-하이드록시글루타르 산뇨증에 축적되는 것으로 알려져 있다. 　 이 질병은 2HG 에서 하기로 전환시키는 효소 2-하이드록시글루타르산염 탈수소효소의 결핍에 의해 유발된다: α-KG (Struys, E.A. 등.Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). 　 2-하이드록시글루타르산염 탈수소효소 결핍을 가진 환자는 MRI 및 CSF 분석에 의해 평가되는 바와 같이 뇌에 2HG를 축적시키고, 백색질뇌증으로 발전되고, 및 뇌 종양으로 발전될 위험이 증가한다. 문헌[(Aghili, M.,Zahedi, F.& Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S.,Mayatepek, E.& Hoffmann, G.F.Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M.,Latini, A.,Wyse, A.T.& Dutra-Filho, C.S.J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004))] 참조.　 또한, 2HG의 상승된 뇌 수준은 ROS 수준 증가를 초래한다(Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al.Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), 잠재적으로 암 위험 증가에 기여한다. 　 NMDA 수용체 작용제로서 작용하는 2HG의 능력은 이러한 효과에 기여할 수 있다(Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). 　 2HG는 또한 효소를 이용하여 글루타메이트 및/또는 αKG를 경쟁적으로 억제함으로써 세포에 독성을 가질 수 있다. 　 이것은 아미노 및 핵산 생합성을 위한 글루타메이트 질소를 사용할 수 있도록 해주는 트랜스아미나제, 및 Hif1-알파 수준을 조절하는 것과 같은 αKG-의존성 프로릴 히드록실라제를 포함한다. 　
본원에 기재된 치료 방법은 화합물 1 또는 화합물 2로 치료 전에 및/또는 후에 다양한 평가 단계를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 단독으로 또는 RAS 경로 억제제와 조합으로 화합물 1 또는 화합물 2로 치료 전 및/또는 후에, 상기 방법은 성장, 크기, 중량, 침습성, 단계 및/또는 악성 종양의 다른 표현형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 단독으로 또는 RAS 경로 억제제와 조합으로 화합물 1 또는 화합물 2로 치료 전 및/또는 후에, 상기 방법은 악성 종양의 IDH2 유전자형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 이것은 예컨대 DNA 염기서열, 면역 분석, 및/또는 2HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가와 같은 당 업계에 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 단독으로 또는 RAS 경로 억제제와 조합으로 화합물 1 또는 화합물 2로 치료 전 및/또는 후에, 상기 방법은 악성 종양의 IDH1 유전자형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 이것은 예컨대 DNA 염기서열, 면역 분석, 및/또는 2HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가와 같은 당 업계에 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있다.
하나의 구현예에서, 단독으로 또는 RAS 경로 억제제와 조합으로 화합물 1 또는 화합물 2로 치료 전 및/또는 후에, 상기 방법은 대상체에서 2HG 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 이것은 분광 분석에 의해, 예를 들면, 자기 공명 기반 분석, 예를 들면,MRI 및/또는 MRS 측정, 체액의 샘플 분석, 예컨대 혈청 또는 척수액 분석, 또는 외과용 물질의 분석, 예를 들면, 질량-분광학에 의한 분석에 의해 달성될 수 있다.
하나의 구현예에서, 화합물 1 및 RAS 경로 억제제는 동시에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1 및 RAS 경로 억제제는 순차적으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 2 및 RAS 경로 억제제는 동시에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 2 및 RAS 경로 억제제는 순차적으로 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료될 질병 및 대상체의 상태에 따라, 화합물 1은 경구, 비경구 (예를 들면, 근육 내, 복강내, 정맥 내, CIV, 비강 내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들면, 경피 또는 국소) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물 1은 각각의 투여 경로에 적합한, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보강제 및 비히클과 적합한 투여 단위로, 단독으로 또는 하나 이상의 활성제(들)과 함께 제제화될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법에서 투여되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양은 예를 들면, 약 5 mg/일 내지 약 2,000 mg/일의 범위일 수 있다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 10 mg/일 내지 약 2,000 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 20 mg/일 내지 약 2,000 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 50 mg/일 내지 약 1,000 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 100 mg/일 내지 약 1,000 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 100 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 150 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 범위는 또는 약 150 mg/일 내지 약 250 mg/일이다. 특정 구현예에서, 특정 투여량은, 예를 들면, 약 10 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 20 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 50 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 75 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 100 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 120 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 150 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 200 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 250 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 300 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 350 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 400 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 450 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 500 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 600 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 700 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 800 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 900 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 1,000 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 1,200 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 투여량은 또는 약 1,500 mg/일이다. 특정 구현예에서, 특정 투여량은, 예를 들면, 최대 약 10 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 20 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 50 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 75 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 100 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 120 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 150 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 200 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 250 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 300 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 350 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 400 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 450 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 500 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 600 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 700 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 800 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 900 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 1,000 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 1,200 mg/일이다. 하나의 구현예에서, 특정 투여량은 최대 약 1,500 mg/일이다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 약학 조성물 또는 투여 형태 중의 화합물 1 또는 화합물 2의 양은 예를 들면, 약 5 mg 내지 약 2,000 mg의 범위일 수 있다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 10 mg 내지 약 2,000 mg이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 20 mg 내지 약 2,000 mg이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 50 mg 내지 약 1,000 mg이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 50 mg 내지 약 500 mg이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 50 mg 내지 약 250 mg이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 150 mg 내지 약 500 mg이다. 하나의 구현예에서, 범위는 약 150 mg 내지 약 250 mg이다. 특정 구현예에서, 특정 양은, 예를 들면, 약 10 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 20 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 30 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 50 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 75 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 100 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 120 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 150 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 200 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 250 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 300 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 350 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 400 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 450 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 500 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 600 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 650 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 700 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 800 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 900 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 1,000 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 약 1,200 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 또는 약 1,500 mg이다. 특정 구현예에서, 특정 양은, 예를 들면, 최대 약 10 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 20 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 50 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 75 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 100 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 120 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 150 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 200 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 250 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 300 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 350 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 400 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 450 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 500 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 600 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 700 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 800 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 900 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 1,000 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 1,200 mg이다. 하나의 구현예에서, 특정 양은 최대 약 1,500 mg이다.
하나의 구현예에서, 화합물 1 또는 화합물 2은 단일 투여량 예컨대, 예를 들면, 단일 볼러스 주사, 또는 경구 정제 또는 환제; 또는 시간에 따른 예컨대, 예를 들면, 시간에 따른 연속 주입 또는 시간에 따른 분할된 볼로스 용량로서 전달될 수 있다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 필요하다면, 예를 들면, 환자가 안정한 질병 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 안정한 질병 또는 이의 결핍은 예컨대 환자의 증상 평가, 신체 검사, X-ray, CAT, PET, 또는 MRI 스캔 및 다른 통상적으로 사용되는 평가 양식을 사용하여 이미징된 종양의 시각화와 같은 당 업계에 공지된 방법에 의해 결정된다.
특정 구현예에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 주기적으로(예를 들면, 한 주 동안 매일 투여한 다음, 최대 3 주 동안 투여하지 않는 휴식 기간) 환자에게 투여된다. 주기적 요법은 일정기간 동안 활성제를 투여한 다음, 일정 기간 휴식을 취하여, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 저항력의 발달을 감소시키고, 부작용을 피하거나 감소시키고/시키거나 치료의 효능을 향상시킬 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 또는 40 주기 초과에서 화합물 1 또는 화합물 2을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 1이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 2이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 3이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 4이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 5이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 6이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 7이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 8이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 9이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 10이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 11이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 12이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 13이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 14이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 15이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 16이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 17이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 18이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 19이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 20이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 21이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 22이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 23이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 24이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 25이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 26이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 27이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 28이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 29이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 30이다. 하나의 구현예에서, 환자 군에서 투여된 주기의 중간 값은 약 30 주기 초과이다.
특정 구현예에서, 치료 주기는 치료를 필요로 하는 대상체에게 수 일에 걸쳐 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 14일 초과) 투입되는 RAS 경로 억제제를 복수로 투여한 다음, 선택적으로 치료 투약 휴일(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 28일 초과)를 포함한다.
하나의 구현예에서, 치료될 질병 및 대상체의 상태에 따라, RAS 경로 억제제, 예컨대 MEK 키나아제 억제제는, 경구, 비경구 (예를 들면, 근육 내, 복강내, 정맥 내, CIV, 비강 내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들면, 경피 또는 국소) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, RAS 경로 억제제는 단독적으로 또는 화합물 1 및/또는 하나 이상의 활성제(들)와 함께, 각 투여 경로에 적절한, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보강제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다. 하나의 구현예에서, RAS 경로 억제제는 단독적으로 또는 화합물 2 및/또는 하나 이상의 활성제(들)와 함께, 각 투여 경로에 적절한, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보강제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다.
하나의 구현예에서, RAS 경로 억제제는 예를 들면, 정맥 내 (IV), 피하 (SC) 또는 경구 경로에 의해 투여된다. 본원의 특정 구현예는 RAS 경로 억제제와 화합물 1 또는 화합물 2 및/또는 하나 이상의 추가의 활성제를 공 투여하여 이를 필요로 하는 대상체에서 상승 작용 치료 효과를 제공한다. 공-투여된 활성제(들)는 본원에 기재된 바와 같이 암 치료제일 수 있다. 특정 구현예에서, 공-투여된 활성제(들)는 IDH1의 억제제일 수 있다. 특정 구현예에서, 공-투여된 활성제(들)는 IDH2의 억제제일 수 있다. 특정 구현예에서, 공-투여 제제(들)는 예를 들면, 경구로 또는 주사(예를 들면,IV 또는 SC)에 의해 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 치료 주기는 치료를 필요로 하는 대상체에게 수 일에 걸쳐 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 14일 초과) 투입되는 RAS 경로 억제제를 복수로 투여한 다음, 선택적으로 치료 투약 휴일(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 28일 초과)를 포함한다. 본원에 제공된 방법에 대한 적합한 투여량에는 예를 들면, 치료적으로 유효량 및 예방적으로 유효량을 포함한다.
하나의 구현예에서, RAS 경로 억제제는 단일 투여 예컨대, 예를 들면, 단일 볼러스 주사, 또는 경구 정제 또는 환제; 또는 시간에 따른 예컨대, 예를 들면, 시간에 따른 연속 주입 또는 시간에 따른 분할된 볼러스 투여로서 전달될 수 있다. 하나의 구현예에서, RAS 경로 억제제는 예를 들면, 환자가 안정한 질병 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 환자가 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성을 경험할 때까지 필요하다면 반복적으로 투여될 수 있다. 안정한 질병 또는 이의 결핍은 예컨대 환자의 증상 평가, 신체 검사, X-ray, CAT, PET, 또는 MRI 스캔 및 다른 통상적으로 사용되는 평가 양식을 사용하여 이미징된 종양의 시각화와 같은 당 업계에 공지된 방법에 의해 결정된다.
하나의 구현예에서, RAS 경로 억제제는 1일 1회 투여되거나 일일 복수 투여 예컨대 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회로 나누어 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 투여는 연속적으로 (즉, 연속적인 날들 또는 매일 동안 매일), 간헐적으로, 예를 들면, 주기적으로 (즉, 약물을 투여하지 않는 휴식의 일, 주, 또는 달을 포함)일 수 있다. 하나의 구현예에서, RAS 경로 억제제는 매일, 예를 들면, 일정 기간 동안 매일 1회 또는 그 이상 투여된다. 하나의 구현예에서, RAS 경로 억제제는 간헐적으로, 즉, 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 멈추거나 시작되는 방식으로 투여된다.
환자 인구
본원에 제공된 방법의 특정 구현예에서, 치료될 대상체는 동물, 예를 들면 포유동물 또는 비-인간 영장류이다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간 환자이다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다.
특히, 본원에 제공된 방법에 따라 치료를 받을 수 있는 대상체는 암을 가진 대상체를 포함하며, 여기서 암은 IDH1 및/또는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료를 받을 수 있는 대상체는 암을 가진 대상체를 포함하며, 여기서 암은 IDH1 및/또는 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하고 NRAS의 돌연변이 대립 유전자를 추가로 특징으로 한다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료를 받을 수 있는 대상체는 진행성 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS, 골수증식성의 신생물 (MPN), 만성 골수성 백혈병 (CMML), B-급성 림프구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들면, T-세포 림프종)을 갖는 대상체를 포함하며, 각각은 IDH1의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 한다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료를 받을 수 있는 대상체는 진행성 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수성 백혈병 (CMML), 골수이육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들면,T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구 T-세포 림프종 (AITL) 또는 출아형 혈장세포질 수지상 세포 신생물을 갖는 대상체를 포함하며, 각각은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 한다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료를 받을 수 있는 대상체는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예를 들면, 신경교종), 혈관면역모구 T-세포 림프종 (AITL), 육종, 또는 비소세포 폐암을 갖는 대상체를 포함하며, 각각은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재 및 NRAS의 돌연변이 대립 유전자의 부재를 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료를 받을 수 있는 대상체는 진행성 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수성 백혈병 (CMML), 골수이육종, 다발성 골수종, 림프종 (예를 들면,T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역모구 T-세포 림프종 (AITL) 또는 출아형 혈장세포질 수지상 세포 신생물을 갖는 대상체를 포함하며, 각각은 IDH2의 돌연변이 대립 유전자의 존재를 특징으로 하고 하나 이상의 NRAS 돌연변이(들)를 추가로 특징으로 한다.
하나의 구현예에서, 치료될 진행성 혈액 악성종양은 AML이다. 일부 구현예에서, AML은 재발 및/또는 난치성이다. 다른 구현예에서, AML은 치료되지 않는다. 일부 구현예에서, AML은 60세 이상의 환자에서 재발 및/또는 난치성이다. 일부 구현예에서, AML은 60세 이상의 환자에서 치료되지 않는다. 일부 구현예에서, AML은 60세 미만의 환자에서 재발 및/또는 난치성이다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 AML의 1차(first line) 치료제로서 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 AML의 2차, 3차, 또는 4차 치료제로서 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 AML의 1차 치료 후에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 AML의 2차, 3차 또는 4차 치료 후에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 1차 재발 후에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 1차 유도 실패 후에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 재-유도 실패 후에 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물 1의 투여는 이식 전, 도중, 또는 후에 발생할 수 있다. 하나의 구현예에서, 화합물 1은 이식 후 재발 한 후에 투여된다. 하나의 구현예에서, AML 제시는 MPD에 후속된다. 하나의 구현예에서, AML 제시는 MDS 및 CMML에 후속된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료를 잘 받아들이는 대상체는, 각각 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하고 추가로 1종 이상의 NRAS 돌연변이(들)을 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경아교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예를 들면, 신경아교종), 혈관면역모세포 T-세포 림프종 (AITL), 육종, 또는 비소세포 폐암을 가진 대상체를 포함한다.
일부 질환 또는 장애가 특정 연령 그룹에서 더욱 흔해도, 대상체의 연령과 무관하게 대상체의 치료 방법이 또한 포함된다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 18 세의 인간 환자이다. 일부 구현예에서, 환자는 10, 15, 18, 21, 24, 35, 40, 45, 50, 55, 65, 70, 75, 80, 또는 85 세 이상이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 암에 대하여 이전에 치료받지 않은 대상체의 치료를 포함한다. 다른 구현예에서, 방법은 이전에 치료를 받았지만 표준 요법에 비-반응성인 대상체 뿐만 아니라 현재 암에 대하여 치료중인 대상체를 포함한다. 예를 들어, 대상체는 당해 분야에서 기술의 종사자에 공지된 암에 대하여 표준 치료 레지멘으로 이전에 치료받았을 수 있거나 현재 치료중이다.
전술한 상세한 설명 및 동반하는 실시예는 단지 설명적이고, 주제의 범위에 제한으로서 고려되지 않는 것으로 이해된다. 개시된 구현예에 대한 다양한 변화 및 변형은 당해 분야의 숙련가에 명백할 것이다. 비제한적으로 본 명세서에서 제공된 방법에 관련된 것을 포함하는, 상기 변화 및 변형은 이의 취지 및 범위에서 이탈 없이 실시될 수 있다. 본 명세서에서 언급된 특허, 특허 공보, 및 다른 공보는 참고로 편입된다.
실시예
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 실시예에서 사용된 기호 및 규약은, 특정한 약어가 구체적으로 정의되는지와 무관하게, 동시대의 과학적 문헌, 예를 들어, 문헌[Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것과 일치한다. 구체적으로, 그러나 비제한적으로, 다음과 같은 약어는 실시예에서 그리고 명세서 내내 사용될 수 있다:CR = 완전한 차도; CRi = 불완전한 혈구 계산 회복을 동반한 완전한 차도; CRp = 불완전한 혈소판 회복을 동반한 완전한 차도; MLFS = 형태적 무백혈병 상태; mNRAS = 돌연변이체 신경교세포종 RAS 바이러스성 종양유전자 동족체; mt = 돌연변이체; NRAS = 신경교세포종 RAS 바이러스성 종양유전자 동족체; NRASwt = 야생형 신경교세포종 RAS 바이러스성 종양유전자 동족체; VAF = 변이체 대립유전자 빈도; ORR = 전반적인 반응 속도; PD = 진행성 질환; PR = 부분적인 반응; SD = 안정적인 질환; wt = 야생형;.g (그램); mg (밀리그램); mL (밀리리터); mL (마이크로리터); M (몰); mM (밀리몰); mM (마이크로몰); hr 또는 hrs (시간 또는 시간들); min (분). 달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서에서 제공된 화합물에서 수분 함량은 칼 피셔 (KF) 방법에 의해 결정된다.
실시예 1.IDH2 돌연변이로 진행 혈액 악성종양을 가진 대상체에서 경구로 투여된 화합물 1의 제1/ 2 기 , 다중중심, 개방-표지, 용량-단계적 확대 및 팽창, 안전성, 약동학적, 약동학적, 및 임상 활성 연구
징후:IDH2 돌연변이로 진행 혈액 악성종양을 가진 환자의 치료.
제1 기 (용량 단계적 확대 및 파트 1 팽창) 목표:
1차 목표
진행 혈액 악성종양을 가진 대상체내 28-일 사이클의 일 1 내지 28에서 경구로 투약된 단일 제제로서 계속해서 투여된 화합물 1로 치료의 안전성 및 내성을 사정하는 것.
진행 혈액 악성종양을 가진 대상체내 화합물 1의 최대 용인된 용량 (MTD) 또는 최대 투여된 용량 (MAD) 및/또는 권고된 제2 기 용량 (RP2D)를 결정하는 것.
2차 목표
진행 혈액 악성종양을 가진 대상체내 화합물 1의 용량-제한 독성 (DLTs)를 기재하는 것.
진행 혈액 악성종양을 가진 대상체내 화합물 1 및 그것의 대사물의 약동학 (PK)를 특성규명하는 것.
화합물 1 및 2-하이드록시글루투레이트 (2-HG)의 PK/약동학적 (PD) 관계를 특성규명하는 것.
진행 혈액 악성종양을 가진 대상체내 화합물 1과 관련된 임상 활성을 특성규명하는 것.
제2 기 목표:
1차 목표
IDH2 돌연변이로 재발 또는 난치성 AML을 가진 대상체에 치료로서 화합물 1의 효능을 평가하는 것.
2차 목표
IDH2 돌연변이로 재발 또는 난치성 AML을 가진 대상체내 화합물 1의 안전성 프로파일을 추가로 평가하는 것.
IDH2 돌연변이로 재발 또는 난치성 AML을 가진 대상체내 화합물 1 및 그것의 대사물의 약동학 (PK)를 특성규명하는 것.
화합물 1 및 2-하이드록시글루투레이트 (2-HG)의 PK/약동학적 (PD) 관계를 특성규명하는 것
연구 설계:
이것은 IDH2 돌연변이를 갖는 진행 혈액 악성종양을 가진 대상체내 경구로 투여된 화합물 1의 제1/2 기, 다중중심, 개방-표지, 3-파트 (제1 기 용량 단계적 확대, 제1 기 파트 1 팽창, 및 제2 기), 안전성, PK/PD, 및 임상 활성 평가이다. 연구는 MTD /MAD 및/또는 RP2D를 결정하기 위한 용량 단계적 확대기, 화합물 1의 안전성, 내성, 및 임상 활성을 추가로 평가하기 위한 팽창기 (파트 1), 및 RP2D에서 화합물 1의 임상 효능을 평가하기 위한 그리고 IDH2 돌연변이를 갖는 난치성 및 재발 AML을 가진 대상체내 안전성을 추가로 평가하기 위한 제2 기를 포함한다.
제1 기 /용량 단계적 확대기
제1 기 파트에서, 연구는 MTD/MAD 및/또는 RP2D를 결정하기 위해 용량 단계적 확대기 그리고 선택 개체군에서 화합물 1의 안전성, 내성 및 임상 활성을 추가로 평가하기 위해 팽창기 (파트 1 팽창)을 포함한다. 제2 기 파트 (이전에 파트 2 팽창)은 IDH2 돌연변이로 난치성 또는 재발 AML을 가진 대상체내 화합물 1의 효능, 안전성, 내성 및 임상 활성에 관해 추가로 통지할 것이다.
용량 단계적 확대기:용량 단계적 확대기는 표준 "3 + 3" 디자인을 사용할 것이다. 용량 단계적 확대기 동안, 재발 또는 난치성 급성 골수성 백혈병 (AML), 표준 요법용 후보가 아닌 미치료된 AML ≥60 세, 또는 과다 모세포와 난치성 빈혈을 동반한 골수이형성 증후군을 가진 승낙된 적격 대상체는 650 mg QD 용량을 초과하지 않기 위해 화합물 1의 증가 용량의 순차적인 집단으로 등록될 것이다. 각각의 용량 집단은 최소의 3 대상체를 등록할 것이다. 연구의 용량 단계적 확대 부분 동안 각각의 투약 집단에서 등록된 최초 3 대상체는 하기에서 단일 용량의 연구 약물을 수령할 것이고: 일 -3 (즉, 매일 투약의 시작에 3 일 앞서) 그리고 약물 농도 및 2-HG 및 α-KG 수준을 평가하기 위해 72 시간 넘게 안전성 및 PK/PD 평가를 경험한다. 다음 용량의 연구 약물은 매일 투약이 시작할 시점에 사이클 1 일 1 (C1D1)일 것이다. 초기 투약 계획은 매일 2회 (대략 매 12 시간)이었다. 신생 데이터에 기반하여, 1일 1회 투약 계획은 또한 시행되어 왔다. 대안적인 투약 계획 (예를 들면, 1일 1회 투약 이어서 장입 용량)은 임상 연구팀에 의해 동의시 용량 단계적 확대기 및 팽창기에서 계속해서 탐구될 수 있다. 집단 안에서 제3 대상체가 치료를 시작하는 시간에 스크리닝 공정에서 다중 대상체가 있다면, 최대 2 추가의 대상체는 의료 모니터의 승인으로 등록될 수 있다. 이들 추가의 대상체를 위하여, 일 -3 내지 일 1 PK/PD 평가는 의료 모니터와 논의 이후 선택적이다.
용량 단계적 확대기 동안 투약의 안전성은 후원 피지명자 (책임있는 의료 공무원), 연구 의료 모니터, 및 조사자로 구성된, 임상 연구팀에 의해 평가될 것이다. 임상 연구팀은 용량 단계적 확대가 발생할지를 결정하기 위해 각각의 집단으로부터 신생 안전성 데이터를 검토할 것이다.
독성 중증도는 국립 암 연구소 이상반응 표준 용어 기준 (NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급화될 것이다. DLT는 아래에서 요약한 바와 같이 정의된다.
비-혈액:
등급 3 이상(≥)의 혈액 빌리루빈을 예외로 모든 임상적으로 상당한 비-혈액 독성 CTCAE 등급 3 이상(≥)은 UDP (우리딘 디포스페이트)-글루쿠로노실전달효소 1 계열, 폴리펩타이드 A1 (UGT1A1) 돌연변이를 가진 대상체에서 증가한다. UGT1A1 돌연변이를 가진 대상체에서, > 5× 정상인 상한치 (ULN)의 혈액 빌리루빈은 DLT로 고려될 수 있다.
혈액:
사이클 1 요법의 개시 적어도 42 일 후 (백혈병의 증거 없이 연구 약물의 시작부터 28일 또는 그 후에 NCI CTCAE, 버전 4.03, 백혈병-특이적인 기준, 즉, 골수 세포충실도 <5%에 의한) 등급 3 이상(≥)의 호중구감소증 또는 혈소판감소증의 지속성으로서 정의된, 장기적인 골수억제. 백혈병-특이적 등급화는 하기에 사용될 수 있다: 혈구감소증 (기준선으로부터 백분율 감소에 기반됨:50 내지 75% = 등급 3, >75% = 등급 4).
연구 중인 개체군에서 빈번한 동반이환 및 동반 약물로 인해, 특정한 약물에 유해 사례 (AE)의 속성은 도전적이다. 따라서, 화합물 1과 관련없는 것으로 명확히 결정될 수 없는 모든 AEs는 DLTs 결정에 관련하여 고려될 것이고 임상 연구팀에 의해 검토될 것이다. 임상 연구팀은 또한 어느 것이 DLT 지정을 보증하는지를 결정하기 위해 DLT 기준에 의해 명백하게 정의되지 않은 임의의 다른 신생 독성을 검토할 것이다.
제3 대상체가 하기를 완료한 후: 28-일 DLT 평가 기간 (즉,사이클 1), DLTs가 관측되지 않으면, 연구는 임상 연구팀에 의한 안전성 검토 이후 다음의 집단까지 용량 단계적 확대로 진행할 것이다. 3 대상체 중 1이 제1 사이클 동안 DLT를 경험하면, 3 추가의 대상체는 그 집단에서 등록될 것이다. 추가의 3 대상체 중 어느 것도 DLT를 경험하지 않으면, 용량 단계적 확대는 임상 연구팀에 의한 안전성 검토 이후 다음의 집단에 계속할 수 있다. 집단에서 2 이상 대상체가 제1 사이클 동안 DLTs를 경험하면, 용량 단계적 확대는 중단될 것이고 다음의 더 낮은 용량 수준은 MTD로 선언될 것이다. MTD 집단이 단지 3 대상체를 포함하였다면, 추가의 3 대상체는 6 대상체 중 <2가 그 용량에서 DLT를 경험하는 것을 확인하기 위해 그 용량 수준에서 등록될 것이다. 대안적으로, 비-용인된 용량 수준과 이전에 용인된 용량 수준 사이 용량 수준 중간은 탐구될 수 있고 6 대상체 중 <2가 그 용량에서 DLT를 경험하면 MTD로 선언될 수 있다.
각각의 용량 집단에 대하여 화합물 1의 용량에서 증가는 가속화된 적정 디자인에 의해 유도될 것이고, 여기에서 용량은 화합물 1-관련된 NCI CTCAE 등급 2 또는 더 큰 독성이 집단내 임의의 대상체에서 관측되는 때까지 하나의 집단에서 다음의 집단까지 배가될 것이다 (100% 증가율). 임상 연구팀에 의한 평가 이후, 용량에서 후속적인 증가는 MTD가 결정되는 때까지 50% 이하가 될 것이다. 용량에서 절대적인 퍼센트 증가는 이전의 용량 집단에서 보여진 임의의 독성의 유형 및 중증도에 근거한 임상 연구팀에 의해 결정될 것이다. MTD는 6 대상체 중 <2에서 DLT를 야기시키는 최고 용량이다.
잠재적으로 임상적으로 관련된 용량에서 치료된 대상체의 수를 최적화하기 위해, 대상체내 용량 단계적 확대는 의료 모니터의 승인으로 허용될 것이다.
파트 1 팽창기
파트 1 팽창기 동안, 안전성, PK/PD, 및 예비 임상 활성 데이터는 임상 연구팀에 의해 지속적으로 검토될 것이다.
파트 1에서, IDH2-돌연변이된 혈액 악성종양을 가진 아암당 대략 25 대상체의 4 비-무작위화된 집단은 아래와 같이 등록될 것이다:
아암 1:재발 또는 난치성 AML 및 연령 ≥60 세, 또는 골수 이식 (BMT)후 재발하였던 나이와 무관하게 AML을 가진 임의의 대상체.
아암 2:BMT후 재발하였던 AML을 가진 대상체를 제외하는, 재발 또는 난치성 AML 및 연령 <60 세.
아암 3:관리 기준 화학요법을 감소시키는 미치료된 AML 및 연령 ≥60 세.
아암 4:아암 1 내지 3에 대하여 적격이 아닌 IDH2-돌연변이된 진행 혈액 악성종양.
제2 기
연구의 중추 파트인, 제2 기는, 아래와 같이 정의된 IDH2-돌연변이된 재발 또는 난치성 AML을 가진 대상체내 진행 중인 용량 단계적 확대기에서 결정된 권고된 제2 기 용량 (RP2D)에서 화합물 1의 효능 및 안전성 프로파일을 추가로 확립할 것이다:
동종이계 이식후 재발하는 대상체
제2 또는 나중 재발에서 대상체;
초기 유도 또는 재유도 치료에 난치성인 대상체;
NCCN 지침에 따라 양호-위험 상태를 가진 환자를 제외하는, 초기 치료의 1 년내 재발하는 대상체.양호-위험 세포유전학: inv(16), +(16;16), t(8;21), t(15;17).
대략 125 대상체는 시험의 상기 파트에서 등록될 것이다.
일반 연구 수행:
고지에 의한 동의 이후, 모든 대상체는 적격성을 결정하기 위해 C1D1에 앞서 28 일 내에 스크리닝 절차를 경험할 것이다. 모든 대상체는 골수 흡인물 및 말초 혈액으로부터 IDH2-돌연변이된 질환을 확인하도록 요구된다. 용량 단계적 확대기 및 파트 1 팽창에서 대상체에 대하여, IDH2 돌연변이 상태의 문서화는 회고적으로 수행된 중앙 실험실 시험과 국부 부위 시험에 기반될 수 있다. 제2 기에서 대상체는 연구 치료에 앞서 스크리닝 동안 중앙 실험실 시험에 기반된 IDH2- 돌연변이 상태를 갖도록 요구된다. 추가의 스크리닝 절차는 의료, 외과적, 및 약물 이력, 생식계열 돌연변이 분석용 구강 면봉, 물리적 시험, 활력 징후, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 성능 상태 (PS), 12-납 심전도 (ECG), 좌심실 박출률 (LVEF)의 평가, 임상 실험실 평가 (혈액학, 화학, 응고, 및 혈청 임신 시험), 골수 생검 및 흡인물, 2-HG 및 α-KG 측정용 혈액 및 골수 샘플, 및 UGT1A1 돌연변이 상태의 결정용 혈액을 포함한다. 또한, 파트 1 팽창에서 대상체는 2-HG 및 α-KG 측정용 소변 샘플 및 콜레스테롤용 혈액 샘플을 가질 것이고, 4β-OH-콜레스테롤 수준은 스크리닝 동안 수집될 것이다.
용량 단계적 확대 및 파트 1 팽창
화합물 1의 매일 투약의 시작에 3 일 앞서(일 -3), 용량 단계적 확대기에서 각각의 집단에서 등록된 최초 3 대상체 및 파트 1 팽창의 각각의 아암에서 등록된 최초 15 대상체는 병원에서 단일 용량의 화합물 1을 수령할 것이고 화합물 1, 그것의 대사물 (6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민), 2-HG, 및 α-KG의 혈액 및 소변 농도의 결정을 위하여 수득된 연속 혈액 및 소변 샘플을 가질 것이다. 전체 72-시간 PK/PD 프로파일은 수행될 것이다:대상체는 일 -3에서 10 시간 동안 연구 부위에 남아있도록 그리고 일 -2, -1, 및 1에서 24-, 48-, 및 72-시간 동안 샘플, 각각에 되돌아오도록 요구될 것이다. 일 -3에서 입원 기간 동안, 임상 관찰 및 연속 12-납 ECGs 및 활력 징후 평가는 수행될 것이다. 화합물 1로 매일 치료는 C1D1에서 시작할 것이고; 일 -3 PK/PD 평가, 임상 관찰 및 연속 12-납 ECGs 및 활력 징후 평가를 경험하지 않았던 용량 단계적 확대기 및 파트 1 팽창에서 대상체에 대하여 C1D1에서 화합물 1의 그것의 제1 용량 이후 8 시간 넘게 수행될 것이다.
용량 단계적 확대기 및 파트 1 팽창에서 대상체는 또한 C1D15, C2D1, 및 C4D1에서 10-시간 기간 넘게 PK/PD 평가를 경험할 것이다. 투여전 혈액 샘플 (트러프)는 (일 -3 PK/PD 평가를 경험하지 않았던 대상체에 대하여) C1D1, C1D8, C1D22, C2D15, C3D1, C3D15, C5D1, 그리고 화합물 1, 2-HG, 및 α-KG 농도의 결정을 위하여 그 후에 모든 사이클의 일 1에서 수득될 것이다. 이들 대상체는 스크리닝에서; 그 후에 모든 사이클의 C1D15, C2D1 및 일 1에서 투약에 앞서; 그리고 치료 방붐의 마지막에 PK/PD 평가를 위하여 수집된 소변을 가질 것이다. 이용가능한 골수 생검 샘플은 또한 2-HG 및 α-KG 수준에 대하여 평가될 것이다.
제2 기
시험의 제2 기 부분에서 대상체는 일 -3 평가를 경험하도록 요구되지 않고; 이들 대상체는 사이클 1 및 2의 일 1에서 수행된 8-시간 PK/PD 프로파일을 경험할 것이고, C1D2 및 C2D2에서 투여전 혈액 샘플 (트러프)는 24-시간 기간에서 PK/PD를 평가하기 위해 수득될 것이다. PK/PD 평가용 추가의 혈액 샘플은 사이클 3의 일 1에서, 그리고 치료 방문의 마지막에 (30 분 이내) 사전-용량 인출될 것이다. 시간-매칭된 12-납 ECGs는 사이클 1 및 2의 일 1에서 3중으로 수행될 것이고; 3중 ECG는 또한 치료 방문의 마지막에 수득되는 것이다. 단일 12-납 ECGs는 사이클 3으로 시작하는 매 사이클의 일 1에서, 그리고 후속조치 방문에서 수행될 것이다. 이용가능한 골수 생검 샘플은 2-HG 및 α-KG 수준에 대하여 평가될 것이다.
다른 안전성 평가 (전체 병기)
전체 대상체는 물리적 시험, 활력 징후, ECOG PS, 12-납 ECGs, LVEF의 평가, 및 임상 실험실 평가 (혈액학, 화학, 응고, 및 임신 시험)를 포함하기 위해 치료 기간 동안 안전성 평가를 경험할 것이다.
임상 활성 평가:
제1 기 (용량 단계적 확대 및 파트 1 팽창)
용량 단계적 확대기 및 파트 1 팽창에서 대상체는, 용량 지연 및/또는 용량 중단과 독립적인, 연구 약물 치료에서 그리고 한편 그 후에 C1D15, C2D1, 및 C3D1, 매 28 일 (말초 혈액 단독) 또는 매 56 일 (골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초 혈액)에서, 스크리닝에, 및/또는 질환의 진행이 의심되는 임의의 시간에, 골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초 혈액을 포함하는, 그것의 질환의 정도를 평가 완료할 것이다. 전체 대상체에서 치료에 대한 반응 및 치료 결정은 변형된 국제 작업 그룹 (IWG) 반응 기준 또는 연구중인 악성종양에 대하여 다른 적절한 반응 기준에 기반하여 조사자에 의해 결정될 것이다.
제2 기
시험의 제2 기 부분에서 등록된 대상체에 대하여, 골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초 혈액을 포함하는, 질환 정도는, 용량 지연 및/또는 용량 중단과 독립적인, 연구 약물 치료에서 그리고 한편 그 후에 C2D1, 매 28 일 그 후에 12 개월까지, 및 매 56 일에서, 스크리닝에, 및/또는 질환의 진행이 의심되는 경우 임의의 시간에 평가될 것이다. 적격성, 치료 결정, 및 치료에 대한 반응은 변형된 국제 작업 그룹 (IWG) 반응 기준에 기반하여 조사자에 의해 결정될 것이다. 반응은 또한 독립적인 반응 판정 위원회 (IRAC)에 의해 회고적으로 평가될 것이다.
치료의 마지막 및 후속조치:
대상체는 질환 진행 또는 허용될 수 없는 독성의 발생까지 화합물 1로 치료를 계속할 수 있다.
증거는 암-관련된 IDH 돌연변이가 정상 세포 분화를 차단하고 잠재적인 암 대사물인, 2-HG의 비정상 생산을 통해 종양형성을 촉진시키는 것을 지지한다. 화합물 1은 IDH2 돌연변이에 의해 유도된 분화 블록의 역전 및 적절한 세포 분화의 촉진에 의해 항종양 효과를 생산할 수 있다.
화합물 1의 특유의 작용 기전 때문에, 임상 반응은 세포독성 약물로 관측된 것보다 상이하다. 화합물 1로 반응이 요법의 2 이상 사이클후 발생할 수 있고 이들은, 희귀 사례에서, 일명 분화-유사 증후군이었던 열병, 체액 저류, 저산소증, 및 피부 발진의 상응하는 임상 징후 및 증상으로 말초 혈액 및/또는 골수에서 백혈구증가증의 개시 기간후 발생할 수 있다.
이와 같이, 세포독성 화학치료제로부터 경험에 기반하여 개발된 표준 평가 기준은 IDH2 억제제의 상기 신규한 부류에 완전한 및 정확한 반응 평가를 제공하지 않는다. 따라서, 대상체의 평가가 최초 2 사이클 안에서 진행과 유사한 징후를 보여주는 세팅에서, 연구 약물 중단에서 주의를 해야 하고, 의료 모니터와 논의는, 특히, 비제한적으로, 대상체의 임상 조건이 질환 진행을 지시하는 급속 악화의 징후 및 증상의 부재에 의해 지지된 바와 같이 안정적이고/이거나 일반 병태가 안정적이거나 개선하는 상황에서, 요구된다.
적용가능한 반응 기준에 따라 질환의 진행 (PD)를 경험하는 대상체는 확인을 기다리는 동안 상기 기재된 바와 같이 계속 치료의 옵션을 가진 PD를 확인하기 위해 28 일후 반복된 질환의 평가를 가질 수 있다. 반복 평가가 PD를 확인하면 대상체는 연구 치료를 중단할 것이고 생존 후속조치기를 진행할 것이다.
안정적인 또는 진행성 질환을 가진 대상체는 조사자의 재량에서 그리고 의료 모니터 승인으로 화합물 1로 연구 치료를 계속 받을 수 있다.
전체 대상체는 (마지막 용량의 연구 약물의 대략 5 일 이내) 치료 평가의 마지막을 받는 것이고; 또한, 후속조치 안전성 평가는 마지막 용량 28 일후 계획되었다. 더욱이, 전체 대상체는, 어느 것이 먼저 발생하든, 사망, 동의 회수, 또는 연구의 마지막까지, 질환 상태, 전체 생존율, 및 비-연구 항-신생물성 요법의 개시에 대하여 매월 이어질 것이다.
화합물 1로 치료에 적절한 반응을 달성하고 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)를 경험하도록 요구된 다른 기준을 충족시키는 대상체는 연구 요법의 중단후 HSCT에 이를 수 있다. 그들 대상체는 상기 세팅에서 화합물 1의 전반적인 임상 이득을 지지하기 위해 연구의 마지막 또는 재발까지 결과에 대하여 연구에서 이어질 것이다.
HSCT 이후 재발하는 대상체는 의료 모니터 승인으로 그리고 조사자의 재량에서 화합물 1로 치료를 재개하는데 적격일 수 있고, 이들이 재발성 IDH2 돌연변이체 양성 질환을 확인하였다면, HSCT 이외 (HSCT의 과정에서 사용된 항-신생물성 요법 예컨대 컨디셔닝 레지멘 또는 유도-형 레지멘 및 항-GVHD 예방 [즉, 메토트렉세이트]를 예외로) 다른 암 치료는 화합물 1의 마지막 용량 이래 투여되지 않았고, 대상체는 포함/제외 기준에서 열거된 안전성 파라미터를 충족시키고, 시험은 개방된다. 대상체는 HSCT에 앞서 화합물 1 치료 중단의 시간에 동일한 용량 및 스케줄에서 화합물 1 요법을 재개할 것이다.
HSCT 이후 재발하는 및 치료를 재개하지 않기 위해 선택한 이들을 포함하는, 전체 대상체는 연구 약물의 중단부터 사망 또는 연구의 마지막까지 생존 상태 및 비-연구 항-신생물성 요법의 평가에 대하여 그 후에 매월 이어질 수 있다.
대상체의 수 (계획된):
대략 최소의 291 대상체 총계는 연구에서 (즉, 시험의 용량 단계적 확대, 파트 1 팽창, 및 제2 기 부분에서) 등록될 계획이다.
MTD/MAD가 6 대상체를 요구하는 것을 제외하고, MTD/MAD의 확인이 용량 수준당 최대 5 대상체로 화합물 1의 13 용량 수준/스케줄의 평가를 추정하면, 66 대상체는 연구의 용량 단계적 확대 파트 동안 등록될 것이다. 추가의 대상체는, RP2D 및 레지멘(들)을 최적화하기 위해, 용량 단계적 확대 동안 집단 팽창에, PK/PD, 안전성, 또는 임상 활성에 대하여 평가불가능한 대상체의 대체에, 또는 계획된 단계적 확대 반응식 또는 MTD/MAD가 아닌 대안적인 투약 레지멘의 평가에 필요할 수 있다. 2015년 4월 현재로, 5 용량 수준 (30 mg 내지 150 mg 범위)는 BID 스케줄에서 평가되어 왔고 8 용량 수준 (50 mg 내지 650 mg 범위)는 QD 스케줄에서 평가되어 왔다.
특이적인 혈액 악성종양 서브셋에서 최소의 25 추가의 대상체 (총 최소의 100 대상체)의 4 집단은 연구의 파트 1 팽창에서 등록될 것이다.
시험의 제2 기 부분은 IDH2 돌연변이로 재발 또는 난치성 AML을 가진 대략 125 대상체를 등록할 것이다. 추가의 대상체는 PK/PD, 안전성, 및/또는 임상 활성에 대하여 평가불가능한 대상체의 대체에, 또는 대안적인 투약 레지멘의 평가에 필요할 수 있다. 최종 총 샘플 크기는 관측된 독성 속도, 및 팽창된 평가에 대하여 등록된 대상체에 따라 조정될 수 있다.
포함 기준
대상체는 연구에서 등록되는 다음과 같은 기준의 전체를 충족시켜야 한다:
1. 대상체는 ≥18 세이어야 한다.
2. 대상체는 하기를 포함하는 진행 혈액 악성종양을 가져야 한다:
제1 기 / 용량 단계적 확대:
· 세계보건기구 (WHO) 기준에 따른 AML의 진단;
o (골수에서 > 5% 모세포의 재현으로서 정의된) 난치성 또는 재발 질환.
o 미치료된 AML, ≥60 세 그리고 치료 의사에 따라 그리고 의료 모니터의 승인으로, 연령, 성능 상태, 및/또는 부정적인 위험 인자로 인한 표준 요법용 후보가 아니다;
· 과다 모세포를 가진 난치성 빈혈 (하위유형 RAEB-1 또는 RAEB-2)로 WHO 분류에 따른, 또는 재발성 또는 난치성인 개정 국제 예후 평점 체계 (IPSS-R)에 의해 고위험으로 고려된 MDS의 진단, 또는 대상체는, 치료 의사에 따라 그리고 의료 모니터의 승인으로, 그것의 병태에 임상 이득을 제공하기 위해 공지된 확립된 요법에 불내성이다 (즉, 대상체는 임상 이득을 제공하기 위해 공지된 레지멘용 후보가 아니어야 한다). (포함/제외 기준을 이행하는, 다른 재발 및/또는 1차 난치성 혈액 암, 예를 들어 CMML을 가진 대상체는, 의료 모니터의 승인으로, 사례별로 고려될 수 있다.)
제1 기 / 파트 1 팽창:
· 아암 1:재발 또는 난치성 AML 및 연령 ≥60 세, 또는 BMT후 재발하였던 나이와 무관하게 AML을 가진 임의의 대상체.
· 아암 2:BMT후 재발하였던 AML을 가진 대상체를 제외하는, 재발 또는 난치성 AML 및 연령 <60 세.
· 아암 3:관리 기준 화학요법을 감소시키는 미치료된 AML 및 연령 ≥60 세.
· 아암 4:아암 1 내지 3에 대하여 적격이 아닌 IDH2-돌연변이된 진행 혈액 악성종양.
제2 기 :
· 세계보건기구 (WHO) 기준에 따른 AML 그리고 하기에 의해 정의된 바와 같이 재발 또는 난치성 질환의 진단:
o 동종이계 이식후 재발하는 대상체
o 제2 또는 나중 재발에서 대상체;
o 초기 유도 또는 재유도 치료에 난치성인 대상체;
o NCCN 지침에 따라 양호-위험 상태를 가진 환자를 제외하는, 초기 치료의 1 년내 재발하는 대상체.양호-위험 세포유전학: inv(16), +(16;16), t(8;21), t(15;17).
3. 대상체는 IDH2 유전자-돌연변이된 질환을 문서로 기록했어야 한다:
· 용량 단계적 확대기 및 파트 1 팽창에서 대상체에 대하여, IDH2 돌연변이는 국부 평가에 기반될 수 있다. (중심화된 시험은 회고적으로 수행될 것이다).
4. 시험의 제2 기 부분에서 대상체에 대하여, 골수 흡인물 및 말초 혈액의 샘플내 IDH2 돌연변이의 중심 시험은 적격성을 확인하기 위해 스크리닝 동안 요구된다. 대상체는 연구 동안 연속 골수 샘플링, 말초 혈액 샘플링, 및 소변 샘플링을 잘 받아들여야 한다.
· AML 또는 MDS의 진단 및 평가는 골수 흡인 및 생검에 의해 실시될 것이다. 흡인물이 수득불가능하면 (즉, "건조 탭"), 진단은 코어 생검으로부터 실시될 수 있다.
· 스크리닝 골수 흡인물 및 말초 혈액 샘플은 전체 대상체에 대하여 요구된다. 골수 생검은 적절한 흡인물이 달리 달성불가능하다면 수집되어야 한다:
o 골수 흡인물 및 생검은 연구 치료의 시작에 앞서 28 일 이내 관리 기준의 일부로서 수행되었고;
o 골수 흡인물, 생검 및 염색된 말초 혈액 도말표본의 슬라이드는 양쪽 국부 및 중심 병리학 검토자에 이용가능하다;
5. 대상체는 이해할 수 있어야 하고 고지에 의한 동의에 서명할 의지가 있어야 한다. 현장 및/또는 현장의 임상 심사 위원회 (IRB)/독립 윤리 위원회 (IEC)에 허용가능하고, 상기에 의해 승인되면, 법률상 공인된 대표는 고지에 의한 동의를 달리 제공할 수 없는 대상체를 대신하여 동의할 수 있다.
6. 대상체는 0 내지 2의 ECOG PS를 가져야 한다.
7. 혈소판 수 ≥20,000/μL (상기 수준을 달성하기 위한 수혈은 허용된다.)기저의 악성종양으로 인한 <20,000/μL의 기준선 혈소판 수를 가진 대상체는 의료 모니터 승인으로 적격이다.
8. 대상체는 하기에 의해 입증된 바와 같이 적절한 간 기능을 가져야 한다:
· 의료 모니터에 의한 승인 이후, 길버트 질환, UGT1A1에서 유전자 돌연변이, 또는 백혈병성 장기 침범으로 인해 달리 고려되지 않으면, 혈청 총 빌리루빈 ≤1.5 × 정상인 상한치 (ULN);
· 백혈병성 장기 침범으로 인해 달리 고려되지 않으면, 아스파르테이트 아미노기전달효소 (AST), 알라닌 아미노기전달효소 (ALT), 및 알칼리성 포스파타제 (ALP) ≤3.0 × ULN.
9. 대상체는 하기에 의해 입증된 바와 같이 적절한 신장 기능을 가져야 한다:
· 혈청 크레아티닌 ≤2.0 × ULN
또는
· Cockroft-Gault 사구체 여과율 (GFR) 추정에 기반된 크레아티닌 청소능 >40 mL/min:
(140 - 연령) × (kg 중량) × (여성이면 0.85)/72 × 혈청 크레아티닌
10. 대상체는 임의의 이전의 수술, 방사선요법, 또는 암의 치료를 위하여 의도된 다른 요법의 임의의 임상적으로 관련된 독성 효과로부터 회복되어야 한다. (잔류 등급 1 독성, 예를 들어 등급 1 주변 신경병증 또는 잔류 탈모증을 가진 대상체는 의료 모니터의 승인으로 허용된다.)
11. 생식 잠재력을 가진 여성 대상체는 연구 약물 시작에 앞서 의료적으로 관리된 임신 시험을 받는데 동의해야 한다. 최초 임신 시험은 스크리닝에서 (제1 연구 약물 투여에 앞서 7일 이내), 그리고 최초 연구 약물 투여의 날에 수행될 것이고 전체 후속적인 사이클 투약 일 1 전 및 투약에 앞서 음성을 확인하였다.
12. 생식 잠재력을 가진 여성 대상체는 요법의 시작에 앞서 7 일 이내 음성 혈청 임신 시험을 해야 한다. 생식 잠재력을 가진 대상체는 자궁절제술, 양측 난소절제 또는 난관 폐쇄를 받지 않았던 또는 적어도 24 연속 개월 동안 자연적으로 폐경후가 되지 않은 (이전의 24 연속 개월에서 임의의 시간에 생리하였던) (즉, 전혀 월경하지 않았던) 성적으로 성숙한 여성으로서 정의된다. 생식 잠재력의 여성 뿐만 아니라 가임 남성 및 생식 잠재력의 여성인 그들의 파트너는, 연구 동안 그리고 화합물 1의 마지막 용량 이후 120 일 동안 (여성 및 남성), 고지에 의한 동의 제공의 시간으로부터 2개의 고도로 효과적인 피임 형태를 사용하는데 또는 성교를 삼가는데 동의해야 한다. 고도로 효과적인 피임 형태는 호르몬 경구 피임약, 주사제, 패치, 자궁내 디바이스, 이중-장벽 방법 (예를 들면, 살정자 포옴, 크림, 또는 겔을 가진 합성 콘돔, 횡격막, 또는 자궁경부 캡), 또는 남성 파트너 불임화로서 정의된다.
13. 연구 방문 스케줄을 고수할 수 있는 (즉, 특정한 연구 방문에 대하여 달리 명시되지 않는 한, 연구 현장에서 임상 방문이 의무적이다) 및 다른 프로토콜 요건
제외 기준
임의의 다음과 같은 기준을 충족시키는 대상체는 연구에서 등록되지 않을 것이다:
1. 화합물 1의 제1 용량의 60 일 이내 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)를 받았던 대상체, 또는 스크리닝의 시간에서 HSCT후, 또는 임상적으로 상당한 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)를 가진 면역억제성 요법에서 대상체.(진행 중인 피부 GVHD를 위하여 HSCT후 경구 스테로이드 및/또는 국소 스테로이드의 안정적인 용량의 사용은 의료 모니터 승인으로 허용된다.)
2. 연구 약물 투여의 그것의 제1 일에 앞서 <14 일 전신 항암 요법 또는 방사선요법을 받았던 대상체.(하이드록시우레아는 등록에 앞서 그리고 백혈구증가증 (백혈구 [WBC] 카운트 >30,000/μL)를 가진 대상체에서 주변 백혈병성 모세포의 제어를 위하여 화합물 1의 시작후 허용된다.
3. 연구 약물 투여의 그것의 제1 일에 앞서 <14 일 작은 분자 치료시험 제제를 받은 대상체.또한, 화합물 1의 제1 용량은 치료시험 제제의 기간 ≥5 반감기가 경과되기 전에 발생하지 않아야 한다.
4. 좁은 치료 범위를 갖는 다음과 같은 감수성 CYP 기재 약물을 섭취한 대상체는 이들이 하기 투약에 앞서 ≥5 반감기 내에 다른 약물에 전달될 수 있지 않는 한 연구에서 제외된다:파클리탁셀 (CYP2C8) 와파린, 페나이토인 (CYP2C9), S-메페나이토인 (CYP2C19), 티오리다진 (CYP2D6), 테오필린 및 티자니딘 (CYP1A2).
5. P-gp 및 BCRP 수송체-감수성 기재 디곡신 및 로수바스타틴을 섭취한 대상체는 이들이 투약에 앞서 ≥5 반감기 내에 다른 약물에 전달될 수 있지 않는 한 연구로부터 제외되어야 한다.
6. 잠재적으로 경화제 항암 요법이 이용가능한 대상체.
7. 임신한 또는 수유하는 대상체.
8. 선별 방문 동안 또는 연구 약물 투여의 그것의 제1 일에서 >38.5℃ 원인불명 열을 가진 또는 항-감염성 요법을 요구하였던 활성 중증 감염을 가진 대상체 (조사자의 재량에서, 종양 열을 가진 대상체는 등록될 수 있다).
9. 화합물 1의 임의의 성분에 공지된 과민증을 가진 대상체.
10. C1D1의 대략 28 일 이내 수득된 다중-게이팅된 취득 (MUGA) 스캔 또는 심장초음파검사 (ECHO)에 의해 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 부류 III 또는 IV 울혈성 심장기능상실 또는 LVEF <40%를 가진 대상체.
11. 스크리닝의 마지막 6 개월 내에 심근경색증의 이력을 가진 대상체.
12. 스크리닝에서 조절되지 않는 고혈압 (수축기 혈압 [BP] >180 mmHg 또는 이완기 BP >100 mmHg)를 가진 대상체는 제외된다. 고혈압을 제어하기 위해 2 이상 약물을 요구하는 대상체는 의료 모니터 승인으로 적격이다.
13. 공지된 불안정한 또는 조절되지 않는 협심증을 가진 대상체.
14. 중증 및/또는 조절되지 않는 심실 부정맥의 공지된 이력을 가진 대상체.
15. QTcF (프리데리시아 방정식에 기반하여 정정된 QT) 간격 ≥450 msec 또는 스크리닝에서 QT 연장 또는 부정맥 이벤트 (예를 들면, 심부전, 저칼슐혈증, QT 연장 간격 증후군의 가족력)의 위험을 증가시키는 다른 인자를 가진 대상체.다발 분지 블록 및 장기적인 QTc 간격을 가진 대상체는 잠재적 포함을 위하여 의료 모니터에 의해 검토될 수 있다.
16. 이들이 투약에 앞서 ≥5 반감기 내에 다른 약물에 전달될 수 있지 않는 한 QT 간격을 연장시키기 위해 공지되는 약물을 섭취한 대상체.
17. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 활동 B형 또는 C형 간염으로 공지된 감염을 가진 대상체.
18. 고지에 의한 동의를 서명, 협조, 또는 연구에 참여하는 대상체의 능력을 방해할 것 같은 조사자에 의해 간주된, 임의의 다른 의료적 또는 심리적 병태를 가진 대상체.
19. 공지된 연하곤란, 단-소화관 증후군, 위마비, 또는 경구로 투여된 약물의 섭취 또는 위장 흡수를 제한하는 다른 병태를 가진 대상체.
20. 활성 중추신경계 (CNS) 백혈병 또는 공지된 CNS 백혈병을 시사하는 임상 증상을 가진 대상체.뇌척수액의 평가는 스크리닝 동안 백혈병에 의한 CNS 관여의 임상 의심이 있다면 요구될 뿐이다.
21. 즉시 생명 위협, 백혈병의 중증 합병증 예컨대 조절되지 않는 출혈, 저산소증 또는 쇼크를 동반한 폐렴, 및/또는 파종성 혈관내 응고를 가진 대상체.
22. 유일한 시험의 제2 기 부분에서, IDH의 억제제로 치료를 이전에 받았던 대상체.
치료시험 생성물, 투약량 및 투여 방식:
화합물 1 (2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올의 메실레이트 염)은 경구로 투여되도록 5, 10, 25, 50, 100, 150 및 200 mg 유리 염기 등가 강도 정제로서 제공될 것이다.
제1 기/용량 단계적 확대
연구의 용량 단계적 확대 부분에서 각각의 집단내 최초 3 대상체 및 파트 1 팽창의 각각의 아암내 최초 15 대상체는 일 -3에서 단일 용량의 연구 약물을 받을 것이고; 그것의 다음 용량의 연구 약물은 대상체가 28-일 사이클내 일 1 내지 28에서 매일 투약을 시작할 시점에 C1D1에서 투여될 것이다. C1D1로 시작하여, 투약은 연속적이고; 사이클간 휴지기는 없다. 일 -3 PK/PD 평가를 받도록 요구되지 않는 대상체는 C1D1에서 화합물 1로 매일 투약을 개시할 것이다.
대상체는 연구 약물 투여에 앞서 2 시간 동안 그리고 연구 약물 투여 이후 1 시간 동안 신속하도록 요구된다 (물이 허용된다).
대상체에 투여된 화합물 1의 용량은 대상체가 연구를 위하여 정성화하는 경우 용량 집단이 등록을 위하여 개방하는 것에 의존할 것이다. 대상체의 제1 집단에 투여되는 화합물 1의 개시 용량은 1일 2회 경구로 투여된 30 mg이고, 투여되는 화합물 1의 최대 투여된 용량은 1일 1회 경구로 투여된 650 mg이다.
제1 기/파트 1 팽창 및 제2 기
평가를 위하여 권고된 화합물 1의 개시 용량은 100 mg QD이다. 이것은 AG221-C-001에서 현재까지 관측된 화합물 1의 안전성, PK, 약력학 및 임상 활성에 기반된다. 약동학적 반응의 평가는 사이클 2의 일 1만큼 2-HG 혈장 수준에서 지속된 감소 및 전체 용량에서 R140Q 돌연변이를 가진 대부분의 대상체에서 최대 98% 억제율을 실증하였다. 증가 용량은 R172K 돌연변이를 가진 대상체내 2-HG의 더 높은 노출 및 억제와 관련된다. 중요하게는, 100 mg QD에서 치료된 44 대상체의 예비 효능 데이터는 36.4%의 전반적인 반응 속도를 보여주었다. 따라서 100 mg의 용량은 어느 한쪽 R140Q 또는 R172K 돌연변이를 가진 대상체내 2-HG의 억제를 적절하게 달성할 수 있다. 또한, 등급 3 이상(≥)을 포함하는, 100 mg에서 안전성 프로파일은 더 낮은 용량의 것과 일치한다.
대상체 내 용량 단계적 확대는 가능하다.
실시예 1에서 기재된 시험으로부터 임상 샘플의 서브셋은 스크리닝에서 분석되었다. 샘플 유형은 골수, 말초 혈액 및 골수 또는 말초 혈액으로부터 단리된 단핵 세포를 포함하였다. DNAs는 이들 샘플로부터 추출되었고 차세대 서열분석 기술을 이용하여 Foundation Medicine (Heme Panel, 참고 http://foundationone.com/learn.php)에서 서열분석되었다.
치료의 지속기간:
대상체는 질환 진행 또는 허용될 수 없는 독성의 발생까지 화합물 1로 치료를 계속할 수 있다. 조사자의 의견에서, 치료로부터 이익을 얻고 있는 적용가능한 반응 기준에 따라 질환 진행을 경험하는 대상체는 의료 모니터의 승인으로 연구 약물에서 계속될 수 있다.
연구의 마지막:
연구의 마지막은 하기인 시간으로서 정의된다:
· 전체 대상체가 화합물 1로 치료를 중단하였고 적어도 12 개월 동안 생존이 뒤따랐거나, 사망하였거나, 후속조치를 놓쳤거나, 후속조치의 적어도 12 개월에 앞서 동의를 철회하였다
· 또는, 어느 것이 나중 일자이든, 프로토콜 및/또는 통계적인 분석 계획 (SAP)에서 사전-지정된 바와 같이, 1차, 2차 및/또는 탐구의 분석을 위하여 요구되는 마지막 대상체로부터 마지막 데이터 지점의 수령의 일자.
평가용 기준:
안전성:
DLTs의 결정을 포함하는, AEs, 심각한 유해 사례 (SAEs), 및 중단으로 이어지는 AEs; 안전성 실험실 파라미터; 물리적 시험 발견; 활력 징후; 12-납 ECGs; LVEF; 및 ECOG PS의 모니터링.
AEs의 중증도는 NCI CTCAE, 버전 4.03에 의해 평가될 것이다.
약동학 및 약력학 :
화합물 1 및 그것의 대사물 (6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민)의 농도-시간 프로파일의 결정용 연속 혈액 샘플링.화합물 1 및 그것의 대사물 (6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민) (용량 단계적 확대 및 파트 1 팽창 대상체 단독)의 농도의 결정용 소변 샘플링.2-HG 및 α-KG 수준의 결정용 혈액 및 골수 샘플링.
임상 활성:
변형된 IWG 반응 기준에 기반된 치료에 대한 반응 또는 연구 중인 악성종양에 기반된 다른 적절한 반응 기준을 결정하기 위한 연속 혈액 및 골수 샘플링.
전반적인 반응 속도 (ORR), 1차 효능 종점은 완전한 차도 (CR), 불완전한 혈소판 회복을 동반한 CR (CRp), 골수 CR (mCR) (AML을 가진 대상체에 대하여 형태적 무백혈병 상태 [MLFS]), 불완전한 혈액 회복을 동반한 CR (CRi), 및 부분적인 차도 (PR)을 포함하는 반응군의 비율로서 정의된다. 완전한 차도 비율 (CRR), 차도/반응의 지속기간, 무사고 생존, 전체 생존율, 및 차도/반응에 대한 시간을 포함하는 임상 활성의 다른 측정은 요약될 것이다.
제1 기 용량 단계적 확대/파트 1 팽창에 대하여, 변형된 국제 작업 그룹 (IWG) 반응 기준 을 이용하는 부위 조사자에 의해 평가된 바와 같이 반응 비율의 효능 분석은 각각의 용량 수준, 팽창 아암, 및 적절하다면 전반에 대하여 전체 분석 세트에서 수행될 것이다. 파트 1 팽창 아암의 분석은 또한 팽창 아암에서 대상체와 동일한 용량/레지멘을 받았던 그리고 개별 아암의 적격성 기준을 충족시키는 용량-단계적 확대기로부터 대상체를 포함할 수 있다.
시험의 제2 기 부분에 대하여, 화합물 1의 1차 효능 분석은 변형된 국제 작업 그룹 (IWG) 반응 기준에 기반하여 조사자에 의해 결정될 것이다. 반응은 또한 전체 분석 세트 (FAS)를 이용하는 독립적인 반응 판정 위원회 (IRAC)에 의해 회고적으로 평가될 것이다. 핵심 지지적 분석은 FAS내 반응의 독립적인 중심 검토에 기반될 것이다.
특정 구현예에서, NRAS내 체세포 돌연변이를 특징으로 하는 AML을 가진 환자는 화합물 1의 치료에 저항성이다.
특정 구현예에서, 화합물 1 및 하기의 조합 요법은: RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물 (예를 들면트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901을 포함하는 MEK 화합물) NRAS에서 체세포 돌연변이를 특징으로 하는 AML을 가진 환자에서 AML 치료에 효과적이다.
실시예 2:NRAS 돌연변이 상태 및 화합물 1 반응
실시예 1에서 기재된 시험으로부터 임상 샘플의 서브셋은 스크리닝에서 분석되었다. 샘플 유형은 골수, 말초 혈액 및 골수 또는 말초 혈액으로부터 단리된 단핵 세포를 포함하였다. DNAs는 이들 샘플로부터 추출되었고 차세대 서열분석 기술을 이용하여 Foundation Medicine (see http://foundationone.com/learn.php)에서 서열분석되었다.
분석된 샘플 세트의 특징은 표 7에서 제공된다:
표 7
Figure pct00010
실시예 1에서 기재된 시험에서 임상 개체군의 특징은 표 8에서 제공된다:
표 8
Figure pct00011
분석
총 60 유전자는 (IDH2 유전자를 포함하는) 분석된 세트에서 적어도 하나의 돌연변이를 운반하는 것으로 확인되었다. 피셔 정확 시험은 임상 반응과 체세포 돌연변이의 회합을 평가하기 위해 수행되었다(반응군은, +로서 표시된, CR, CRp, CRi 및 PR을 포함하고, 한편 비-반응군은, 표 9에서 -로서 표시된, SD 및 PD를 포함한다). P-값은 다중-시험 정정에 의해 조정되었다.
결과
NRAS는 돌연변이 상태가 화합물 1 반응과 상당히 관련된 유일한 유전자이었다. 도 7은, 반응 카테고리에 따른 NRAS 돌연변이를 포함하는, 부속돌연변이의 비주얼을 제공한다. 도 7은 유전자가 ≥2에서 돌연변이된 경우에만 환자용 선별 방문에서 골수를 프로파일링한다. 도 7에서, 유전자 (y-축)은, IDH1을 예외로, 빈도의 감소 정도에서 보여지고, 한편 환자 (x-축)은 반응에 의해 그 다음 변경에서 유사성에 의해 그룹화되고; 평가가능한 반응을 가진 용량 단계적 확대기로부터 환자만이 포함하였다.
아래 표 9는 분석의 결과를 제공한다:
표 9
Figure pct00012
p-값 - 1.417e-05
조정된 p = 0.0014
돌연변이 상태 양성 (+)는 NRAS 내 임의의 공지된 돌연변이(들)를 의미하고, 음성 (-)는 NRAS 내 돌연변이가 존재하지 않았음을 의미한다.
양성 반응 상태(stauts) (+)는 CR, mCR 및 PR을 포함하고 음성 반응 상태 (-)는 안정적인 질환 (SD) 및 진행성(pregressive) 질환 (PD)를 포함한다.
표 9에서 데이터로부터 보여진 바와 같이, NRAS 내 공지된 체세포 돌연변이는, 안정적인 질환 (SD) 및 진행성 환자에 의해 표시되는, 화합물 1 비(none)-반응군에서 더 자주 존재한다.
실시예 3: IDH1 돌연변이로 진행 혈액 악성종양을 가진 대상체에서 경구로 투여된 화합물 2의 제1 기 , 다중중심, 개방-표지, 용량-단계적 확대, 안전성, 약동학적, 약동학적, 및 임상 활성 연구
징후:IDH1 돌연변이로 진행 혈액 악성종양을 가진 환자의 치료.
목적:
1차:
진행 혈액 악성종양을 가진 대상체에서 28-일 사이클의 일 1 내지 28에서 경구로 투약된 단일 제제로서 계속해서 투여된 화합물 2로 치료의 안전성 및 내성을 평가하는 것. 초기 투약 레지멘은 매일 2회 (대략 매 12 시간)일 것이다. 신생 데이터에 기반하여 보증되면, 동반 집단에서 상이한 투약 계획을 이용하는 동일한 총 매일 용량의 투여를 포함하는, 대안적인 투약 계획 (예를 들면, 1일 1회 또는 매일 3회)는 임상 연구팀에 의해 동의된 경우 탐구될 수 있다.
진행 혈액 악성종양을 가진 대상체에서 최대 용인된 용량 (MTD) 및/또는 권고된 제2 기 용량의 화합물 2를 결정하기 위해.
팽창기의 아암 1에서 등록되는 IDH1 돌연변이로 재발 또는 난치성 급성 골수성 백혈병 (AML)을 가진 대상체에서 AG-120의 임상 활성을 평가하기 위해.
2차:
진행 혈액 악성종양을 가진 대상체에서 화합물 2의 용량-제한 독성 (DLT)를 기재하기 위해.
진행 혈액 악성종양을 가진 대상체에서 화합물 2의 약동학 (PK)를 특성규명하기 위해.
화합물 2 및 2-하이드록시글루투레이트 (2 HG)의 PK/약동학적 (PD) 관계를 평가하기 위해.
진행 혈액 악성종양을 가진 대상체에서 화합물 2와 관련된 임상 활성을 특성규명하기 위해.
방법론:
이 연구는 IDH1 돌연변이를 가지는 진행 혈액 악성종양을 가진 대상체에서 경구로 투여된 화합물 2의 제1 기, 다중중심, 개방-표지, 용량-단계적 확대, 안전성, PK/PD, 및 임상 활성 평가이다. 연구는 선택 개체군에서 화합물 2의 안전성, 내성, 및 임상 활성을 추가로 평가하기 위해 MTD 및/또는 RP2D 이어서 팽창 아암을 결정하는 용량 단계적 확대기를 포함한다.
용량 단계적 확대기
용량 단계적 확대기는 표준 "3 + 3" 디자인을 사용할 것이다. 용량 단계적 확대기 동안, 재발 또는 난치성 AML, 표준 요법용 후보가 아닌 미치료된 AML ≥60 세, 또는 과다 모세포로 난치성 빈혈을 동반한 골수이형성 증후군 (MDS)를 가진 동의된 적격 대상체는 화합물 2의 증가 용량의 순차적인 집단으로 등록될 것이다. 각각의 용량 집단은 최소의 3 대상체를 등록할 계획일 것이다. 연구의 용량 단계적 확대기 동안 각각의 투약 집단에서 등록된 최초 3 대상체는 하기에서 단일 용량의 연구 약물을 초기에 받을 것이고: 일 3 (즉, 매일 투약의 시작에 3 일 앞서) 그리고 약물 농도 및 2-HG 수준을 평가하기 위해 72 시간 넘게 PK/PD 평가를 받는다. 다음 용량의 연구 약물은 매일 투약이 시작할 시점에 사이클 1 일 1(C1D1)일 것이다. 초기 투약 레지멘은 매일 2회 (대략 매 12 시간)이었다. 신생 데이터에 기반하여, 1일 1회 (대략 매 24 시간) 투약 계획은 시행되어 왔다. 동반 집단에서 상이한 투약 계획을 이용하여 동일한 총 매일 용량의 투여를 포함하는, 대안적인 투약 계획은 임상 연구팀에 의해 동의된 경우 탐구될 수 있다. 집단 안에서 제3 대상체가 치료를 시작하는 시간에 스크리닝 공정에서 다중 대상체가 있다면, 최대 2 추가의 대상체는 의료 모니터의 승인으로 등록될 수 있다. 이들 추가의 대상체에 대하여, 일 3 내지 일 1 PK/PD 평가는 의료 모니터와 논의 이후 선택적으로 고려될 수 있다.
용량 단계적 확대기 동안 투약의 안전성은, 후원자 (책임있는 의료 공무원), 연구 의료 모니터, 및 조사자로 구성된, 임상 연구팀에 의해 평가될 것이다. 임상 연구팀은 용량 단계적 확대가 발생할지를 결정하기 위해 각각의 집단으로부터 신생 안전성 데이터를 검토할 것이다.
독성 중증도는 국립 암 연구소 이상반응 표준 용어 기준 (NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급화될 것이다. DLT는 아래에서 요약한 바와 같이 정의된다.
비-혈액:
전체 비-혈액 독성 CTCAE ≥등급 3.
혈액:
사이클 1 요법의 개시 적어도 42 일후 백혈병 (모세포 카운트 <5%)의 부재하에 ≥등급 4 호중구감소증 또는 혈소판감소증의 지속성으로 장기적인 골수억제.
연구 중인 개체군에서 빈번한 동반이환 및 동반 약물로 인해, 특정한 약물에 유해 사례 (AE)의 속성은 도전적이다. 따라서, 화합물 2에 관련없는 것으로 명확히 결정될 수 없는 전체 AE는 DLT 결정과 관련된 것으로 고려될 것이고 임상 연구팀에 의해 검토될 것이다. 임상 연구팀은 또한 어느 것이 DLT 지정을 보증하는지를 결정하기 위해 DLT 기준에 의해 명백하게 정의되지 않은 임의의 다른 신생 독성을 검토할 것이다.
제3 대상체가 하기를 완료한 후: 28-일 DLT 평가 기간 (즉, 사이클 1), DLT가 관측되지 않으면, 연구는 임상 연구팀에 의한 안전성 검토 이후 다음의 집단까지 용량 단계적 확대로 진행할 것이다. 3 대상체 중 1이 제1 사이클 동안 DLT를 경험하면, 3 추가의 대상체는 그 집단에서 등록될 것이다. 추가의 3 대상체 중 어느 것도 DLT를 경험하지 않으면, 용량 단계적 확대는 임상 연구팀에 의한 안전성 검토 이후 다음의 집단에 계속할 수 있다. 집단에서 2 이상 대상체가 제1 사이클 동안 DLTs를 경험하면, 용량 단계적 확대는 중단될 것이고 다음의 더 낮은 용량 수준은 MTD로 선언될 것이다. 대안적으로, MTD를 초과하는 용량 수준과 이전에 용인된 용량 수준 사이 용량 수준 중간은 탐구될 수 있고 6 대상체 중 <2가 그 용량에서 DLT를 경험하면 MTD로 선언될 수 있다. MTD 집단이 단지 3 대상체를 포함하였다면, 추가의 3 대상체는 6 대상체 중 <2가 그 용량에서 DLT를 경험하는 것을 확인하기 위해 그 용량 수준에서 등록될 것이다.
각각의 용량 집단에 대하여 AG-120의 용량에서 증가는 가속화된 적정 디자인에 의해 유도될 것이고, 여기에서 매일 용량은 AG-120-관련된 CTCAE 등급 2 또는 더 큰 독성이 집단내 임의의 대상체에서 관측되는 때까지 하나의 집단에서 다음의 집단까지 배가될 수 있다 (100% 증가율). 임상 연구팀에 의한 평가 이후, 용량에서 후속적인 증가는 MTD가 결정되는 때까지 관측된 독성, 및 잠재적으로 PK 및 PK/PD 데이터에 의해 유도될 것이다. 매일 용량에서 절대적인 퍼센트 증가는 이전의 용량 집단에서 보여진 임의의 독성의 유형 및 중증도에 근거한 임상 연구팀에 의해 결정될 것이다 (그러나 결코 100%를 초과하지 않을 것이다). MTD는 6 대상체 중 <2에서 DLTs를 야기시키는 최고 용량이다.
DLT가 용량 단계적 확대기 동안 확인되지 않으면, 용량 단계적 확대는, PK/PD의 진행 중인 평가 및 임의의 관측된 임상 활성에 의해 결정된 바와 같이, 예상된 최대 임상적으로 효과적인 노출을 넘는 적어도 2 용량 수준에 대하여 계속할 수 있고; 이것은 팽창기와 병렬적으로 발생할 수 있다.
잠재적으로 임상적으로 관련된 용량에서 치료된 대상체의 수를 최적화하기 위해, 대상체내 용량 단계적 확대는 의료 모니터의 승인으로 허용될 것이다.
팽창기
용량 단계적 확대기로부터 권고된 용량 및 투약 레지멘의 결정 이후, 팽창기는 특이적인 혈액 악성종양을 가진 대상체에서 용량을 추가로 탐구하기 위해 개방할 것이다. 팽창기 동안, IDH1-돌연변이된 혈액 악성종양을 가진 아암당 대략 25 대상체의 4 비-무작위화된 아암은 아래와 같이 등록될 것이다:
아암 1: 아래와 같이 정의된 재발 또는 난치성 AML:
이식후 재발하는 대상체;
제2 또는 나중 재발에서 대상체;
초기 유도 또는 재유도 치료에 난치성인 대상체.
NCCN 지침, 버전 1.2015에 따라 양호-위험 상태를 가진 환자를 제외하는, 초기 치료의 1 년내 재발하는 대상체.
아암 2: 조사자에 따라 그리고 의료 모니터의 승인으로, 연령, 동반이환 병태, 성능 상태, 및/또는 부정적인 위험 인자로 인한 표준 요법용 후보가 아닌 미치료된 AML.
아암 3: 관리 기준 치료 옵션이 이용불가능한, 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발 및/또는 난치성 진행 혈액 악성종양. 예컨대:
저메틸화제(들)을 실패한 후 그리고 의료 모니터의 승인으로 재발성 또는 난치성인 골수이형성 증후군.
의료 모니터의 승인으로 재발한 및/또는 1차 난치성 만성 골수단핵구성 백혈병 [CMML].
관리 기준을 실패하였거나 관리 기준 치료 옵션이 조사자에 따라 그리고 의료 모니터의 승인으로 이용불가능한, 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발 및/또는 난치성 진행 혈액 악성종양.
아암 4: 이용가능한 관리 기준을 실패하였거나 조사자에 따라 그리고 의료 모니터의 승인으로, 연령, 동반이환 병태, 성능 상태, 및/또는 부정적인 위험 인자로 인해 관리 기준을 받을 수 없는 아암 1에 적격이 아닌 재발 AML 환자.
안전성 및 무용성에 대하여 중간 분석은 최초 25 대상체가 치료된 시간에 팽창기의 아암 1에 대하여 수행될 것이고 2 사이클 동안 이어지거나 초기에 중단될 것이다. 완전한 차도 (CR), 불완전한 혈소판 회복을 동반한 CR (CRp), 형태적 무백혈병 상태 (MLFS), 불완전한 혈액 회복을 동반한 CR (CRi), 및 부분적인 차도 (PR)의 전체 반응을 포함하는 것으로서 정의된, 객관적 반응률 (ORR)이 하기이면: <15% (즉, <4 반응군), 아암 1에 추가의 등록은 종결될 수 있고; ORR이 ≥15%이면, 추가의 대략 100 대상체는 등록될 것이다. 등록은 중간 분석에 대하여 유지되지 않을 것이다.
일반적인 연구 수행
고지에 의한 동의 이후, 전체 대상체는 적격성을 결정하기 위해 C1D1에 앞서 28 일 내에 스크리닝 절차를 받을 것이다. 전체 대상체는 골수 흡인물 및/또는 생검으로부터 IDH1 R132 유전자-돌연변이된 질환의 확인을 갖도록 요구된다. 용량 단계적 확대기에서 대상체에 대하여, 문서화는 회고적으로 수행된 중심 실험실 시험으로 국부 부위 시험에 기반될 수 있다. 팽창기에서 대상체는 치료에 앞서 스크리닝 동안 중심 실험실 시험에 기반하여 IDH1 R132 유전자-돌연변이된 질환을 갖도록 요구된다. 추가의 스크리닝 절차는 의료적, 외과적, 및 약물 이력; 생식계열 돌연변이 분석용 구강 면봉; 완전한 물리적 시험; 활력 징후; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 성능 상태 (PS); 12-납 심전도 (ECG); 좌심실 박출률 (LVEF); 임상 실험실 평가 (혈액학, 화학, 응고, 요검사, 및 혈청 임신 시험); 골수 생검 및/또는 흡인물; 및 2-HG 측정 및 다른 탐구의 평가용 혈액 및 골수 샘플을 포함한다. 또한, 용량 단계적 확대기에서 대상체는 스크리닝 동안 혈장 콜레스테롤 및 4β-OH-콜레스테롤 수준의 결정을 위하여 혈액 샘플 그리고 2 HG 측정을 위하여 소변 샘플을 가질 것이다.
용량 단계적 확대기:
화합물 2의 매일 투약 시작 3 일 앞서 (일-3), 용량 단계적 확대기에서 각각의 집단내 등록된 최초 3 대상체는 병원에서 화합물 2의 단일 용량을 받을 것이고 화합물 2 및 2-HG의 농도의 결정을 위하여 수득된 연속 혈액 및 소변 샘플을 가질 것이다. 전체 72-시간 PK/PD 프로파일은 수행될 것이다:대상체는 일 -3에 10 시간 동안 연구 부위에 남아있도록 그리고 일 -2, -1, 및 1에 24, 48, 및 72 시간 동안 샘플, 각각을 되돌리도록 요구될 것이다. 화합물 2로 매일 치료는 C1D1에서 시작할 것이고; 일 -3 PK/PD 평가를 받지 않았던 용량 단계적 확대기에서 대상체는 임상 관찰용 C1D1 용량후 4 시간 동안 임상에 남아있다.
용량 단계적 확대기에서 대상체는 또한 양쪽 C1D15 및 C2D1에서 10-시간 기간 넘게 PK/PD 평가를 받을 것이다. 추가의 사전-용량 소변 및/또는 혈액 샘플링은 화합물 2 및 2-HG 농도의 결정을 위하여 전체 후속적인 사이클의 C1D8, C1D22, C2D15, C3D1, C3D15, 및 일 1에서 수행될 것이다. 이용가능한 골수 생검 샘플은 또한 2-HG 수준에 대하여 평가될 것이다.
팽창기: 팽창기에서 대상체는 일 -3 평가를 받도록 요구되지 않고; 이들 대상체는 사이클 1 및 2의 일 1에서 수행된 8-시간 PK/PD 프로파일을 받을 것이다. PK/PD 평가용 추가의 혈액 샘플은 사이클 1의 일 8 및 15, 사이클 3의 일 1, 전체 후속적인 사이클의 일 1에서, 그리고 치료 방문의 마지막에 (30 분 이내) 사전-용량 인출될 것이다. 시간-매칭된 12-납 ECGs는 사이클 1 및 2의 일 1에서 3중으로 수행될 것이고; 3중 ECG는 또한 치료 방문의 마지막에 수행될 것이다. 단일 12-납 ECGs는 사이클 1의 일 8 및 15, 사이클 3으로 시작하는 매 사이클의 일 1에서 스크리닝, 4 시간 후-용량에, 그리고 후속조치 방문에 수행될 것이다. 이용가능한 골수 생검 샘플은 2-HG 수준에 대하여 평가될 것이다.
다른 안전성 평가:
전체 대상체는 물리적 시험, 활력 징후, ECOG PS, 12-납 ECGs, LVEF, 및 임상 실험실 평가 (혈액학, 화학, 응고, 요검사, 및 임신 시험)을 포함하도록 치료 기간 동안 안전성 평가를 받을 것이다.
임상 활성 평가:
전체 대상체는, 용량 지연 및/또는 용량 중단에 독립적인, 일 15 (용량 단계적 확대기 단독), 일 29, 매 28 일 그 후에 월 12, 및 그 다음 매 56 일 그 후에 한편 연구 약물 치료에서, 스크리닝에, 및/또는 질환의 진행이 의심되는 경우 임의의 시간에, 골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초 혈액을 포함하는, 평가된 그것의 질환의 정도를 가질 것이다. 용량 단계적 확대 동안 일 15 골수 평가가 연구 치료 계속 상태를 결정하기 위해 사용되지 않아야 한다는 것을 주목한다. 전체 대상체에서 치료에 대한 반응 및 치료 결정은 변형된 국제 작업 그룹 (IWG) 반응 기준 또는 연구중인 악성종양에 대하여 다른 적절한 반응 기준에 기반하여 조사자에 의해 결정될 것이다. 팽창기에서 등록된 재발 또는 난치성 AML을 가진 대상체에 대하여, 반응은 또한 독립적인 검토 위원회에 의해 평가될 것이다.
치료의 마지막 및 후속조치:
대상체는, 어느 것이 먼저 발생하든, 질환 진행, 다른 허용될 수 없는 독성의 발생, 확인된 임신, 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 받음, 사망, 동의 회수, 후속조치 상실, 또는 연구 후원 종료까지 화합물 2로 치료를 계속할 수 있다. 조사자의 의견에서, 치료로부터 이익을 얻고 있는 적용가능한 반응 기준에 따라 질환 진행을 경험하는 대상체는 의료 모니터의 승인으로 연구 약물에서 계속될 수 있다.
전체 대상체는 (마지막 용량의 연구 약물의 대략 5 일 이내) 치료 평가의 마지막을 받는 것이고; 또한, 후속조치 안전성 평가는 마지막 용량 28 일후 계획되었다.
화합물 2로 치료에 적절한 반응을 달성하고 HSCT를 받도록 요구된 다른 기준을 충족시키는 대상체는 화합물 2의 중단후 HSCT에 이를 수 있고 질환 재발, 사망, 동의 회수, 후속조치 상실, 또는 연구의 마지막까지 받은 질환 평가 (대략 매월, 관리 기준으로서) 및 임의의 신규한 골수 이식 (BMT) 컨디셔닝 항신생물성 요법을 위하여 연구에서 이어질 것이다. 대상체가 HSCT를 받기 위해 화합물 2를 중단하지만, 그 다음 HSCT에 대하여 부적격으로 간주되면, 대상체는 의료 모니터 승인으로 화합물 2를 재개할 수 있다. HSCT를 실패하고 재발성 IDH1-돌연변이체 양성 질환을 갖는 대상체는 의료 모니터 승인으로 화합물 2로 치료를 재개하는데 적격일 수 있다.
HSCT 이후 재발하고 치료를 재개하지 않도록 선택한, 전체 대상체는 생존 후속조치에 진입할 것이고 사망, 동의 회수, 후속조치 상실, 또는 연구의 마지막까지 연구 약물의 중단 이래 BMT 컨디셔닝 항신생물성 요법 및 생존 상태의 평가를 위하여 매월 접촉될 것이다.
수반되는 약물은 대상체가 화합물 2를 더 이상 받지 않는 동안 회피될 필요가 없다 즉 HSCT 또는 생존 추적 기간).
대상체의 수 (계획된):
대략 236 대상체가 연구에서 등록될 것이 추정된다.
MTD가 6 대상체를 요구하는 것을 제외하고, MTD의 확인이 용량 수준당 3 내지 5 대상체로 AG-120의 7 용량 수준의 평가를 추정하면, 36 대상체는 연구의 용량 단계적 확대 파트 동안 등록될 것이다.
특이적인 혈액 악성종양에서 대략 25 대상체 각각의 4 집단 (총 100 대상체)는 중간 분석에서 안전성 및 임상 활성의 검토에 의존하여 아암 1에서 재발 또는 난치성 AML을 가진 100 대상체의 가능한 추가의 등록으로 연구의 팽창기에서 초기에 등록될 것이다.
추가의 대상체는 용량 단계적 확대 동안, 용량 단계적 확대의 평가에 평가불가능한 대상체의 대체를 위하여, 대안적인 투약 레지멘의 평가를 위하여 또는 RP2D의 선택을 안내하는데 사용된 안전성, PK, PK/PD, 또는 예비 임상 활성의 추가 탐구를 위하여 등록될 수 있다.
진단 및 포함용 주요 기준:
포함 기준:
대상체는 연구에서 등록되는 다음과 같은 기준의 전체를 충족시켜야 한다:
대상체는 ≥18 세이어야 한다.
대상체는 하기를 포함하는 진행 혈액 악성종양을 가져야 한다:
용량 단계적 확대기:
세계보건기구 (WHO) 기준에 의해 정의된 바와 같이 재발 및/또는 1차 난치성 AML; 또는
미치료된 AML, ≥60 세 그리고 치료 의사에 따라 그리고 의료 모니터의 승인으로, 연령, 성능 상태, 및/또는 부정적인 위험 인자로 인한 표준 요법용 후보가 아니다;
과다 모세포를 가진 난치성 빈혈 (하위유형 RAEB-1 또는 RAEB-2)를 가진, 또는 하기에 의해 고려된 골수이형성 증후군: 개정 국제 예후 평점 체계 (IPSS-R) Greenberg 등 Blood.2012;120(12):2454-65 (재발성 또는 난치성인), 또는 대상체는, 치료 의사에 따라 그리고 의료 모니터의 승인으로, 그것의 병태에 임상 이득을 제공하기 위해 공지된 확립된 요법에 불내성이다 (즉, 대상체는 임상 이득을 제공하기 위해 공지된 레지멘용 후보가 아니어야 한다).
(포함/제외 기준을 이행하는, 다른 재발 및/또는 1차 난치성 혈액 암, 예를 들어 CMML을 가진 대상체는, 의료 모니터의 승인으로, 사례별로 고려될 수 있다.)
팽창기:
아암 1: 재발 또는 난치성 AML, 아래와 같이 정의된다:
이식후 재발하는 대상체;
제2 또는 나중 재발에서 대상체;
초기 유도 또는 재유도 치료에 난치성인 대상체.
NCCN 지침, 버전 1.2015에 따라 양호-위험 상태를 가진 환자를 제외하는, 초기 치료의 1 년내 재발하는 대상체.
아암 2: 조사자에 따라 그리고 의료 모니터의 승인으로, 연령, 동반이환 병태, 성능 상태, 및/또는 부정적인 위험 인자로 인한 표준 요법용 후보가 아닌 미치료된 AML.
아암 3: 관리 기준 치료 옵션이 이용불가능한, 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발 및/또는 난치성 진행 혈액 악성종양.예컨대:
저메틸화제(들)을 실패한 후 그리고 의료 모니터의 승인으로 재발성 또는 난치성인 골수이형성 증후군.
의료 모니터의 승인으로 재발 및/또는 1차 난치성 CMML
관리 기준을 실패하였거나 관리 기준 치료 옵션이 조사자에 따라 그리고 의료 모니터의 승인으로 이용불가능한, 다른 비-AML IDH1-돌연변이된 재발 및/또는 난치성 진행 혈액 악성종양.
아암 4: 이용가능한 관리 기준을 실패하였거나 조사자에 따라 그리고 의료 모니터의 승인으로, 연령, 동반이환 병태, 성능 상태, 및/또는 부정적인 위험 인자로 인해 관리 기준을 받을 수 없는 아암 1에 적격이 아닌 재발 AML 환자.
대상체는 IDH1 R132 유전자-돌연변이된 질환을 문서로 기록해야 한다.
용량 단계적 확대기에서 대상체에 대하여, IDH1 돌연변이는 국부 평가에 기반될 수 있다. (중심화된 시험은 회고적으로 수행될 것이다.)
팽창기에서 대상체에 대하여, IDH1 유전자-돌연변이된 질환의 중심 시험은 적격성을 확인하기 위해 스크리닝 동안 요구된다.
대상체는 연구 동안 연속 골수 샘플링, 말초 혈액 샘플링, 및 소변 샘플링을 잘 받아들여야 한다.
AML 또는 MDS의 진단 및 평가는 골수 흡인 및/또는 생검에 의해 실시될 것이다. 흡인물이 수득불가능하면 (즉, "건조 탭"), 진단은 코어 생검으로부터 실시될 수 있다.
대상체는 이해할 수 있어야 하고 고지에 의한 동의를 서명할 의지가 있어야 한다. 현장 및/또는 현장의 임상 심사 위원회 (IRB)에 허용가능하고, 상기에 의해 승인되면, 법률상 공인된 대표는 고지에 의한 동의를 달리 제공할 수 없는 대상체를 대신하여 동의할 수 있다.
대상체는 0 내지 2의 ECOG PS를 가져야 한다.
혈소판 수 ≥20,000/μL (상기 수준을 달성하기 위한 수혈은 허용된다.)기저의 악성종양으로 인한 <20,000/μL의 기준선 혈소판 수를 가진 대상체는 의료 모니터 승인으로 적격이다.
대상체는 하기에 의해 입증된 바와 같이 적절한 간 기능을 가져야 한다:
길버트 질환 또는 백혈병성 관여로 인해 달리 고려되지 않으면, 혈청 총 빌리루빈 ≤1.5 × 정상인 상한치 (ULN);
백혈병성 관여로 인해 달리 고려되지 않으면, 아스파르테이트 아미노기전달효소 (AST), 알라닌 아미노기전달효소 (ALT), 및 알칼리성 포스파타제 (ALP) ≤3.0 × ULN.
대상체는 하기에 의해 입증된 바와 같이 적절한 신장 기능을 가져야 한다:
혈청 크레아티닌 ≤2.0 × UL OR
Cockroft-Gault 사구체 여과율 (GFR) 추정에 기반된 크레아티닌 청소능 >40 mL/min:(140 - 연령) × (kg 중량) × (여성이면 0.85)/72 × 혈청 크레아티닌
대상체는 임의의 이전의 수술, 방사선요법, 또는 암의 치료를 위하여 의도된 다른 요법의 임의의 임상적으로 관련된 독성 효과로부터 회복되어야 한다. (잔류 등급 1 독성, 예를 들어 등급 1 주변 신경병증 또는 잔류 탈모증을 가진 대상체는 의료 모니터의 승인으로 허용된다.)
생식 잠재력을 가진 여성 대상체는 연구 약물 시작에 앞서 의료적으로 관리된 임신 시험을 받는데 동의해야 한다. 최초 임신 시험은 스크리닝에서 (제1 연구 약물 투여에 앞서 7 일 이내), 그리고 최초 연구 약물 투여의 날에 수행될 것이고 전체 후속적인 사이클 투약 일 1 전 및 투약에 앞서 음성을 확인하였다.
생식 잠재력을 가진 여성 대상체는 요법의 시작에 앞서 7 일 이내 음성 혈청 임신 시험을 해야 한다. 생식 잠재력을 가진 대상체는 자궁절제술, 양측 난소절제 또는 난관 폐쇄를 받지 않았던 또는 적어도 24 연속 개월 동안 자연적으로 폐경후가 되지 않은 (이전의 24 연속 개월에서 임의의 시간에 생리하였던) (즉, 전혀 월경하지 않았던) 성적으로 성숙한 여성으로서 정의된다. 생식 잠재력의 여성 뿐만 아니라 가임 남성 및 생식 잠재력의 여성인 그들의 파트너는, 연구 동안 그리고 화합물 2의 마지막 용량 이후 90 일 동안 (여성 및 남성), 고지에 의한 동의 제공의 시간으로부터 2개의 고도로 효과적인 피임 형태를 사용하는데 또는 성교를 삼가는데 동의해야 한다. 고도로 효과적인 피임 형태는 호르몬 경구 피임약, 주사제, 패치, 자궁내 디바이스, 이중-장벽 방법 (예를 들면, 살정자 포옴, 크림, 또는 겔을 가진 합성 콘돔, 횡격막, 또는 자궁경부 캡), 또는 남성 파트너 불임화로서 정의된다.
제외 기준
임의의 다음과 같은 기준을 충족시키는 대상체는 연구에서 등록되지 않을 것이다:
돌연변이체-특이적 IDH1 억제제로 이전의 치료를 이전에 받았던 그리고 요법으로 진행하였던 대상체.
화합물 2의 제1 용량의 60 일 이내 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)를 받았던 대상체, 또는 스크리닝의 시간에서 HSCT후, 또는 임상적으로 상당한 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)를 가진 면역억제성 요법에서 대상체.(진행 중인 피부 GVHD를 위하여 HSCT후 경구 스테로이드 및/또는 국소 스테로이드의 안정적인 용량의 사용은 의료 모니터 승인으로 허용된다.)
연구 약물 투여의 그것의 제1 일에 앞서 <14 일 전신 항암 요법 또는 방사선요법을 받았던 대상체.(하이드록시우레아는 등록에 앞서 그리고 백혈구증가증 (백혈구 [WBC] 카운트 >30,000/μL)를 가진 대상체에서 주변 백혈병성 모세포의 제어를 위하여 화합물 2의 시작후 허용된다.
연구 약물 투여의 그것의 제1 일에 앞서 <14 일 치료시험 제제를 받은 대상체.또한, 화합물 2의 제1 용량은 치료시험 제제의 기간 ≥5 반감기가 경과되기 전에 발생하지 않아야 한다.
감수성 사이토크롬 P450 (CYP) 3A4 기재 약물을 섭취한 대상체는 이들이 투약에 앞서 ≥5 반감기 내에 다른 약물에 전달될 수 있지 않는 한, 또는 약물이 연구 동안 적절하게 모니터링될 수 있지 않는 한, 연구에서 제외된다.
P-당단백질 (P-gp) 수송체-감수성 기재 약물을 섭취한 대상체는 이들이 투약에 앞서 ≥5 반감기 내에 다른 약물에 전달될 수 있지 않는 한, 또는 약물이 연구 동안 적절하게 모니터링될 수 있지 않는 한, 연구로부터 제외된다.
잠재적으로 경화제 항암 요법이 이용가능한 대상체.
임신한 또는 수유하는 대상체.
선별 방문 동안 또는 연구 약물 투여의 그것의 제1 일에서 >38.5℃ 원인불명 열을 가진 또는 항-감염성 요법을 요구하였던 활성 중증 감염을 가진 대상체 (조사자의 재량에서, 종양 열을 가진 대상체는 등록될 수 있다).
화합물 2의 임의의 성분에 공지된 과민증을 가진 대상체.
C1D1의 대략 28 일 이내 수득된 다중-게이팅된 취득 (MUGA) 스캔 또는 심장초음파검사 (ECHO)에 의해 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 부류 III 또는 IV 울혈성 심장기능상실 또는 LVEF <40%를 가진 대상체.
스크리닝의 마지막 6 개월 내에 심근경색증의 이력을 가진 대상체.
공지된 불안정한 또는 조절되지 않는 협심증을 가진 대상체.
중증 및/또는 조절되지 않는 심실 부정맥의 공지된 이력을 가진 대상체.
QTc 간격 ≥450 msec 또는 스크리닝에서 QT 연장 또는 부정맥 이벤트 (예를 들면, 심부전, 저칼슐혈증, QT 연장 간격 증후군의 가족력)의 위험을 증가시키는 다른 인자를 가진 대상체. 다발 분지 블록 및 장기적인 QTc 간격을 가진 대상체는 잠재적 포함을 위하여 의료 모니터에 의해 검토될 수 있다.
이들이 투약에 앞서 ≥5 반감기 내에 다른 약물에 전달될 수 있지 않는 한 또는 약물이 연구 동안 적절하게 모니터링될 수 있지 않는 한 QT 간격을 연장시키기 위해 공지되는 약물을 섭취한 대상체.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 활동 B형 또는 C형 간염으로 공지된 감염을 가진 대상체.
고지에 의한 동의를 서명, 협조, 또는 연구에 참여하는 대상체의 능력을 방해할 것 같은 조사자에 의해 간주된, 임의의 다른 의료적 또는 심리적 병태를 가진 대상체.
공지된 연하곤란, 단-소화관 증후군, 위마비, 또는 경구로 투여된 약물의 섭취 또는 위장 흡수를 제한하는 다른 병태를 가진 대상체.
활성 중추신경계 (CNS) 백혈병 또는 공지된 CNS 백혈병을 시사하는 임상 증상을 가진 대상체.뇌척수액의 평가는 스크리닝 동안 백혈병에 의한 CNS 관여의 임상 의심이 있다면 요구될 뿐이다.
즉시 생명 위협, 백혈병의 중증 합병증 예컨대 조절되지 않는 출혈, 저산소증 또는 쇼크를 동반한 폐렴, 및/또는 파종성 혈관내 응고를 가진 대상체.
치료시험 생성물, 투약량 및 투여 방식
화합물 2는 경구로 투여되도록 10, 50, 200, 및 250 mg 강도 정제로서 제공될 것이다.
연구의 용량 단계적 확대 부분에서 각각의 용량 단계적 확대 집단내 최초 3 대상체는 일 -3에서 단일 용량의 연구 약물을 받을 것이고; 보증되면 대안적인 투약 레지멘을 탐구할 계획으로, 그것의 다음 용량의 연구 약물은 대상체가 28-일 사이클내 일 1 내지 28에서 매일 투약을 시작할 시점에 C1D1에서 투여될 것이다. C1D1로 시작하여, 투약은 연속적이고; 사이클간 휴지기는 없다. 일 -3 PK/PD 평가를 받도록 요구되지 않는 대상체는 C1D1에서 화합물 2로 매일 투약을 개시할 것이다.
대상체에 투여된 화합물 2의 용량은 대상체가 연구를 위하여 정성화하는 경우 용량 집단이 등록을 위하여 개방하는 것에 의존할 것이다. 용량 단계적 확대기에서 대상체의 제1 집단에 투여된 AG-120의 개시 용량은 1일 2회 경구로 투여된 100 mg (200 mg/일)이다. 연구의 용량-단계적 확대기로부터 안전성, PK, PK/PD, 및 임상 활성 결과에 기반된 팽창기 (500 mg QD)에서 대상체용 개시 용량 및 레지멘은 경구로 투여된 10, 50 및 200 mg 강도 정제로서 제공될 것이다.
치료의 지속기간:
대상체는, 어느 것이 먼저 발생하든, 질환 진행, 다른 허용될 수 없는 독성의 발생, 확인된 임신, HSCT 받음, 사망, 동의 회수, 후속조치 상실, 또는 연구 후원 종료까지 화합물 2로 치료를 계속할 수 있다. 조사자의 의견에서, 치료로부터 이익을 얻고 있는 적용가능한 반응 기준에 따라 질환 진행을 경험하는 대상체는 의료 모니터의 승인으로 연구 약물에서 계속될 수 있다.
연구의 마지막:
연구의 마지막은 전체 대상체가 화합물 2로 치료를 중단하였고 적어도 12 개월 동안 생존이 뒤따랐거나, 사망하였거나, 후속조치를 놓쳤거나, 후속조치의 적어도 12 개월에 앞서 동의를 철회하였던 시간으로서 정의된다.
평가용 기준:
안전성:
DLT의 결정을 포함하는 AEs, 심각한 유해 사례 (SAE), 및 중단으로 이어지는 AEs; 안전성 실험실 파라미터; 물리적 시험 발견; 활력 징후; 12-납 ECGs; LVEF; 및 ECOG PS의 모니터링.
AEs의 중증도는 NCI CTCAE, 버전 4.03에 의해 평가될 것이다.
약동학 및 약력학:
화합물 2의 농도-시간 프로파일의 결정용 연속 혈액 샘플링.2-HG 수준의 결정용 혈액 및 골수 샘플링.화합물 2 및 2-HG 수준의 비뇨기 농도의 결정용 소변 샘플링 (용량 단계적 확대 대상체 단독).
임상 활성:
AML에서 변형된 IWG 반응 기준 또는 연구중인 악성종양에 기반된 다른 적절한 반응 기준에 기반된 치료에 대한 반응을 결정하기 위한 연속 혈액 및 골수 샘플링.
연구중인 질환에 대하여 변형된 IWG 또는 다른 적절한 반응 기준을 이용하는 부위 조사자에 의해 평가된 바와 같이 치료에 대한 반응은 표로 작성될 것이다. 반응은, CR, CRp, mCR (AML을 가진 대상체에 대하여 형태적 무백혈병 상태 [MLFS]), CRi, 및 PR의 전체 반응을 포함하는, 최상의 객관적 반응 카테고리, 완전한 차도 비율 (CRR), 및 객관적 반응률 (ORR)에 의해 요약될 것이다. 완전한 차도의 지속기간, 반응의 지속기간, 무사고 생존, 전체 생존율, 및 차도/반응까지 시간을 포함하는, 임상 활성의 다른 측정치는 요약될 것이다.
팽창기에 대하여 화합물 2의 임상 활성의 1차 분석은 전체 분석 세트를 이용하는 반응 (CRR, ORR, 및 차도/반응의 지속기간)의 조사자 검토에 기반될 것이다. 핵심 지지적 분석은 중심 독립적인 검토에 기반될 것이다. 추가의 효능 분석은 효능 분석 세트를 이용하여 수행될 수 있다.
화합물 2용 시험으로부터 임상 샘플의 서브셋의 분석은 수행되었다. 도 8은 화합물 2용 반응 카테고리에 따른 FLT 돌연변이의 비주얼을 제공한다. 도 8은 유전자가 ≥2에서 돌연변이된 경우에만 환자용 선별 방문에서 골수를 프로파일링한다. 도 8에서, 유전자 (y-축)은, IDH2를 예외로, 빈도의 감소 정도에서 보여지고, 한편 환자 (x-축)은 반응에 의해 그 다음 변경에서 유사성에 의해 그룹화되고; 평가가능한 반응을 가진 용량 단계적 확대기로부터 환자만이 포함하였다.
연구중인 질환에 대하여 변형된 IWG 또는 다른 적절한 반응 기준을 이용하는 부위 조사자에 의해 평가된 바와 같이 치료에 대한 반응은 표로 작성될 것이다. 반응은, CR, CRp, mCR (AML을 가진 대상체에 대하여 형태적 무백혈병 상태 [MLFS]), CRi, 및 PR의 전체 반응을 포함하는, 최상의 객관적 반응 카테고리, 완전한 차도 비율 (CRR), 및 객관적 반응률 (ORR)에 의해 요약될 것이다. 완전한 차도의 지속기간, 반응의 지속기간, 무사고 생존, 전체 생존율, 및 차도/반응까지 시간을 포함하는, 임상 활성의 다른 측정치는 요약될 것이다.
팽창기에 대하여 화합물 2의 임상 활성의 1차 분석은 전체 분석 세트를 이용하는 반응 (CRR, ORR, 및 차도/반응의 지속기간)의 조사자 검토에 기반될 것이다. 핵심 지지적 분석은 중심 독립적인 검토에 기반될 것이다. 추가의 효능 분석은 효능 분석 세트를 이용하여 수행될 수 있다.
실시예 4: 샘플 세트의 분석
실시예 3에서 기재된 화합물 2용 시험으로부터 임상 샘플의 서브셋은 샘플에서 돌연변이에 대하여 분석되었다. 도 8은 화합물 2용 반응 카테고리에 따른 NRAS 돌연변이를 포함하는, 부속돌연변이의 비주얼을 제공한다. 도 8은 유전자가 ≥2에서 돌연변이된 경우에만 환자용 선별 방문에서 골수를 프로파일링한다. 도 8에서, 유전자 (y-축)은, IDH2를 예외로, 빈도의 감소 정도에서 보여지고, 한편 환자 (x-축)은 반응에 의해 그 다음 변경에서 유사성에 의해 그룹화되고; 평가가능한 반응을 가진 용량 단계적 확대기로부터 환자만이 포함하였다.
특정 구현예에서, NRAS에서 체세포 돌연변이를 특징으로 하는 AML을 가진 환자는 화합물 2의 치료에 저항성이다.
특정 구현예에서, 화합물 2 및 하기와의 조합 요법은: RAS 경로를 표적하는 1종 이상의 화합물 (예를 들면트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 또는 PD035901을 포함하는 MEK 화합물) NRAS에서 체세포 돌연변이를 특징으로 하는 AML을 가진 환자에서 AML 치료에 효과적이다.
실시예 5: NRAS 돌연변이 상태 및 화합물 1 반응
FoundationOne Heme 패널 분석은 실시예 1에서 기재된 시험에서 rrAML 환자로부터 100 스크리닝 샘플에서 수행되었다. 샘플 유형은 말초 혈액 및 골수를 포함했다.
개별 돌연변이가 유전자에 의해 그룹화되었고 화합물 1에 대한 전반적인 반응률 (ORR)에 비해 분석된 경우, 수치로 더 낮은 ORR은, SRSF2 (34%), ASXL1 (39%), RUNX1 (26%) 및 NRAS (19%)를 포함하는, AML에서 통상적으로 돌연변이된 몇 개의 유전자에서 공동-발생 돌연변이를 가진 환자에서 관측되었지만; ORR 사이 통계적으로 상당한 관련은 임의의 돌연변이된 유전자에 대하여 확인되지 않았다 (표 10). 드문 반면, TET2 (5 환자) 및 IDH1 (4 환자)에서 공동-발생 돌연변이는 또한 상기 집단에서 관측되었다. 기계론적으로, 이들 유전자에서 돌연변이는 화합물 1의 효능을 대응할 수 있지만; 이들 돌연변이된 유전자의 어느 한쪽의 존재는 ORR 또는 완전한 반응 (CR)에서 상당한 감소와 관련되지 않았다 (표 10).
표 10 : 화합물 1에 대한 반응으로 FoundationOne Heme 패널에 의해 확인된 공지된 체세포 돌연변이의 관련
Figure pct00013
ORR과 대조적으로, 공동-발생 NRAS 돌연변이를 가진 상당히 소수의 환자는 화합물 1로 치료 이후 CR을 달성하였다 (p = 0.0061, 표 10). NRAS 돌연변이 사이 관련 그리고 화합물 1에 대한 ORR을 추가로 조사하기 위해, 개별 돌연변이 부위의 보다 상세한 분석은 수행되었다. G12, G13, 및 Q61에서 NRAS 돌연변이는 구성적 RAS 신호전달을 초래하기 위해 공지된 가장 고도로 특성규명된 부위이다. 문헌[Prior IA, Lewis PD, Mattos C.A comprehensive survey of Ras mutations in cancer, Cancer Res.2012;72(10):2457-67]를 참조한다. 이들 부위에서 돌연변이가 화합물 1에 대한 ORR에 대하여 분석된 경우, ORR에서 관측된 감소는 통계적으로 유의미해졌다 (p = 0.002, 참고, 도 9A 및 표 11). 표 11은 NRAS 부속돌연변이로 나타내는 환자에서 보여진 더 낮은 전반적인 반응률의 통계적 유의도를 나타내는 분할표를 제공한다.
표 11: mNRAS 분할 시험
Figure pct00014
그러나, NRAS 변이체 대립유전자 빈도 (NRAS VAF)의 분석은 화합물 1에 대한 ORR과 VAF 사이 회합을 나타내지 않았고; G12, G13 또는 Q61에서 NRAS 돌연변이를 가진 1 반응 환자 중 1 및 25 비-반응 환자 중 19는 10% 미만 VAF를 가졌다 (도 9 B).
현저히, 패널로부터 KRAS 돌연변이의 초기 전반적인 분석은 화합물 1로 치료 이후 더 낮은 ORR 또는 CR과 관련하지 않았다 (p = 1.000 및 0.6526, 각각, 표 10). 또한, 구성적 신호전달 (G12 또는 Q61)을 초래하는 유사한 KRAS 아미노산에서 돌연변이의 분석은 화합물 1로 치료 이후 그리고 NRAS와 유사하게 더 낮은 CR과 관련하지 않았고, KRAS VAF의 분석은 더 낮은 ORR 또는 CR (범위 0.02 내지 0.47)과 관련하지 않았다.
화합물 1에 대한 반응 (≥ PR)로 FoundationOne Heme 패널에 의한 공지된 및 유사하게 공동-발생 체세포 돌연변이의 수의 분석은 반응군이 비-반응군보다 상당히 더 적은 공동-발생 돌연변이를 가졌다는 것을 보여주었다 (p < 0.001, 도 10a). 공동-발생 돌연변이의 수 (≤ 3, 3 내지 6, 및 ≥ 6 부속돌연변이)에 기반하여 3 동등 3분위수로 환자 분리는 최소 (≤ 3) 공동-발생 돌연변이를 가진 환자에 비교된 최고 (≥ 6) 공동-발생 돌연변이를 가진 환자에 대하여 ORR에서 큰 차이 (ORR 23.3% 대 69.2%, 각각)를 드러냈다 (도 10 B). 현저히, 돌연변이 부하는 NRAS 돌연변이 (G12, G13, 또는 Q61)를 가진 환자에서 상당히 더 높았고 (p < 0.001), ORR에서 관측된 감소가 FoundationOne Heme 패널에 의해 분석된 암에서 체세포적으로 변경되도록 공지된 > 400 유전자에서 전반적인 증가된 돌연변이 부하로 추적하는 것을 시사하였다 (도 10 C).
따라서 몇 개의 구현예의 몇 개의 측면을 기재함에 따라, 다양한 변경, 변형, 및 개선이 당해 분야의 숙련가에 쉽게 발생할 것임이 인정되어야 한다. 상기 변경, 변형, 및 개선은 본 개시내용의 일부인 것으로 의도되고, 본 발명의 취지 및 범위 내이도록 의도된다. 따라서, 전술한 기재 및 도면은 단지 예이다.

Claims (39)

  1. 대상체에서 혈액 악성종양의 치료 방법으로서, 상기 대상체에 하기 식을 갖는 돌연변이체 아이소시트르산 탈수소효소 2 (IDH2) 억제제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사물, 또는 다형체 (화합물 1)를 투여하는 것을 포함하되, 상기 혈액 악성종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 부재를 특징으로 하는 악성종양인, 대상체에서 혈액 악성종양의 치료 방법:
    Figure pct00015
    .
  2. 대상체에서 고형 종양의 치료 방법으로서,
    상기 대상체에 하기 식을 갖는 돌연변이체 아이소시트르산 탈수소효소 2 (IDH2) 억제제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사물, 또는 다형체(화합물 1)를 투여하는 것을 포함하되, 상기 고형 종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 부재를 특징으로 하는, 대상체에서 고형 종양의 치료 방법:
    Figure pct00016
    .
  3. 대상체에서 혈액 악성종양의 치료 방법으로서,
    상기 대상체에 하기 식을 갖는 돌연변이체 아이소시트르산 탈수소효소 2 (IDH2) 억제제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사물, 또는 다형체 (화합물 1) RAS 경로 억제제와 조합으로 투여하는 것을 포함하되, 상기 혈액 악성종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 특징으로 하는 악성종양인, 대상체에서 혈액 악성종양의 치료 방법:
    Figure pct00017
    .
  4. 대상체에서 고형 종양의 치료 방법으로서, 상기 대상체에 하기 식을 갖는 돌연변이체 아이소시트르산 탈수소효소 2 (IDH2) 억제제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사물, 또는 다형체 (화합물 1) RAS 경로 억제제와 조합으로 투여하는 것을 포함하되, 상기 고형 종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 특징으로 하는, 대상체에서 고형 종양의 치료 방법:
    Figure pct00018
    .
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, IDH2의 상기 돌연변이체 대립유전자가 IDH2 R140Q 또는 R172K인, 방법.
  6. 청구항 3 또는 4에 있어서, 상기 RAS 경로 억제제가 MEK 키나아제 억제제인, 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 MEK 키나아제 억제제가 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택되는, 방법.
  8. 청구항 1 또는 3에 있어서, 상기 악성종양이, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 각각 특징으로 하는, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 신생물, 만성 골수단핵구성 백혈병, B-급성 림프아구성 백혈병, 또는 림프종이고, 상기 방법이 치료적 유효량의 화합물 1을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  9. 청구항 1, 3 및 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성종양이, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성 백혈병인, 방법.
  10. 청구항 1, 3 및 8 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성종양이, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 특징으로 하는, 재발 또는 난치성 급성 골수성 백혈병인, 방법.
  11. 청구항 2 또는 4에 있어서, 상기 고형 종양이, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 각각 특징으로 하는, 신경아교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 육종, 또는 비소세포 폐암이고 상기 방법이 치료적 유효량의 화합물 1을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 20 내지 2000 mg/일의 용량으로 투여되는, 방법.
  13. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 50 내지 500 mg/일의 용량으로 투여되는, 방법.
  14. 하기 (a) 내지 (c) 단계를 포함하는, IDH2 억제제로 치료에 적합한 암 대상체의 확인 방법: (a) 암을 가진 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자에 대하여 상기 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 및 (c) 상기 암이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 부재를 특징으로 하면, IDH2 억제제로 치료에 적합한 암 대상체로서 상기 대상체를 확인하는 단계.
  15. 청구항 14에 있어서, IDH2 억제제로 상기 암 대상체를 치료하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 IDH2 억제제가 하기 식을 갖는 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사물, 또는 다형체(화합물 1)를 포함하는, 방법:
    Figure pct00019
    .
  17. 하기 (a) 내지 (c) 단계를 포함하는, IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제와 조합으로 치료에 적합한 암 대상체의 확인 방법: (a) 암을 가진 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자에 대하여 상기 생물학적 샘플을 스크리닝하는 단계; 및 (c) 암이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 특징으로 하면, IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제와 조합 요법으로 치료에 적합한 암 대상체로서 상기 대상체를 확인하는 단계.
  18. 청구항 17에 있어서, IDH2 억제제 및 RAS 경로 억제제로 상기 암 대상체를 치료하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 IDH2 억제제가 하기 식을 갖는 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사물, 또는 다형체 (화합물 1)인, 방법:
    Figure pct00020
    .
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 RAS 경로 억제제가 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택되는, 방법.
  21. 청구항 14 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 재발 또는 난치성인, 방법.
  22. 청구항 14 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 고형 종양 또는 혈액 악성종양인, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 혈액 악성종양이 AML인, 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 AML이 재발 또는 난치성인, 방법.
  25. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 대상체가 3 이하 공동-발생 돌연변이를 갖는, 방법.
  26. 청구항 1 내지 2 및 8 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NRAS 돌연변이가 잔기 G12, G13 또는 Q61인, 방법.
  27. 대상체에서 혈액 악성종양의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물이 하기 식을 갖는 돌연변이체 아이소시트르산 탈수소효소 2 (IDH2) 억제제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사물, 또는 다형체 (화합물 1)이되, 상기 혈액 악성종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 부재를 특징으로 하는 악성종양인, 화합물:
    Figure pct00021
    .
  28. 대상체에서 고형 종양의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물이 하기 식을 갖는 돌연변이체 아이소시트르산 탈수소효소 2 (IDH2) 억제제 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 대사물, 또는 다형체 (화합물 1)이되, 상기 고형 종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 부재를 특징으로 하는, 화합물:
    Figure pct00022
    .
  29. 청구항 27에 있어서, 상기 방법이 RAS 경로 억제제와 조합으로 화합물 1을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 혈액 악성종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 특징으로 하는 악성종양인, 사용하기 위한 화합물.
  30. 청구항 28에 있어서, 상기 방법이 RAS 경로 억제제와 조합으로 화합물 1을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 고형 종양이 IDH2의 돌연변이체 대립유전자 및 NRAS의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 특징으로 하는, 사용하기 위한 화합물.
  31. 청구항 27 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, IDH2의 상기 돌연변이체 대립유전자가 IDH2 R140Q 또는 R172K인, 사용하기 위한 화합물.
  32. 청구항 29 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS 경로 억제제가 MEK 키나아제 억제제인, 사용하기 위한 화합물.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 MEK 키나아제 억제제가 트라메티닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, PD-325901, 코비메티닙, CI-1040 및 PD035901로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물.
  34. 청구항 27 또는 29에 있어서, 상기 악성종양이, IDH1의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 각각 특징으로 하는, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구성 백혈병, B-급성 림프아구성 백혈병, 또는 림프종이고 상기 방법이 치료적 유효량의 화합물 2를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 사용하기 위한 화합물.
  35. 청구항 27, 29 및 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성종양이, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성 백혈병인, 사용하기 위한 화합물.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 AML이 재발 또는 난치성인, 사용하기 위한 화합물.
  37. 청구항 28 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 종양이, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 상기 존재를 각각 특징으로 하는, 신경아교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 육종, 또는 비소세포 폐암이고 상기 방법이 치료적 유효량의 화합물 1을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 사용하기 위한 화합물.
  38. 청구항 27 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 상기 용량이 약 20 내지 2000 mg/일 또는 약 50 내지 500 mg/일인, 사용하기 위한 화합물.
  39. 청구항 14 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 고형 종양 또는 혈액 악성종양이고, 선택적으로 상기 혈액 악성종양이 AML이고, 선택적으로 상기 혈액 악성종양이 재발 또는 난치성 AML인, 방법.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108524505A (zh) 2009-03-13 2018-09-14 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
EP3561077B1 (en) * 2009-10-21 2022-12-21 Les Laboratoires Servier Methods for cell-proliferation-related disorders
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EA036325B1 (ru) 2014-03-14 2020-10-27 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтическая композиция на основе твердой дисперсии ингибитора idh1
JP2017529382A (ja) 2014-09-29 2017-10-05 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 治療活性を有する化合物及びその使用方法
KR102628370B1 (ko) 2015-02-04 2024-01-24 르 라보레또레 쎄르비에르 치료적 활성 화합물 및 이들의 사용 방법
IL311873A (en) 2015-10-15 2024-06-01 Agios Pharmaceuticals Inc Combination therapy for treating malignancies
ES2897959T3 (es) 2015-10-15 2022-03-03 Servier Lab Terapia de combinación para tratar neoplasias malignas
CA3002029A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Celgene Corporation Combination therapy for treating malignancies
UA123401C2 (uk) 2015-10-15 2021-03-31 Аджиос Фармасьютікалз, Інк. Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин
BR112019004356A2 (pt) 2016-09-07 2019-05-28 Celgene Corporation composições de comprimido
EP3618828B1 (en) 2017-05-05 2023-11-01 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods of treatment of myeloproliferative neoplasm
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US10532047B2 (en) 2018-05-16 2020-01-14 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11013733B2 (en) * 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US11576906B2 (en) 2018-05-16 2023-02-14 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant IDH-1
US11311527B2 (en) * 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
US12268690B2 (en) 2018-07-27 2025-04-08 Oregon Health & Science University Treatments for mutations in acute myeloid leukemia
US20220017490A1 (en) 2018-11-02 2022-01-20 Celgene Corporation Co-crystals of 2-methyl-1 -[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl) pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol, compositions and methods of use thereof
US20220017489A1 (en) 2018-11-02 2022-01-20 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer
US12215094B2 (en) 2018-11-02 2025-02-04 Celgene Corporation Solid forms of 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl) amino]propan-2-ol
US20200171001A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Aptose Biosciences Inc. Combination therapy with 2,3-dihydro-isoindole-1-one compounds and methods for treating patients with various mutations
EP4058028B1 (en) 2019-11-14 2025-03-05 Celgene Corporation Pediatric formulations for treatment of cancer
US20230084515A1 (en) * 2020-02-19 2023-03-16 Vanderbilt University Therapeutic methods and compositions for treating cancer using braf and/or mek inhibitor combination therapy
US12014835B2 (en) 2020-02-19 2024-06-18 Vanderbilt University Methods for evaluating therapeutic benefit of combination therapies
CN115968292A (zh) * 2020-07-24 2023-04-14 隆萨本德公司 含乙酸的api过饱和溶液的喷雾干燥
WO2024229332A1 (en) * 2023-05-03 2024-11-07 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anti-cancer treatments and methods of use thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT998271E (pt) 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
PT1251832E (pt) 2000-02-04 2007-01-31 Depomed Inc Forma de dosagem constituída por invólucro-e-núcleo que conduz a uma libertação do fármaco de ordem zero
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
CN108524505A (zh) 2009-03-13 2018-09-14 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
EP3561077B1 (en) 2009-10-21 2022-12-21 Les Laboratoires Servier Methods for cell-proliferation-related disorders
ES2675760T3 (es) 2012-01-06 2018-07-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos y métodos de uso de los mismos
US9474779B2 (en) * 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2825669A4 (en) 2012-03-12 2016-02-24 Sloan Kettering Inst Cancer METHOD AND COMPOSITIONS FOR DIAGNOSIS, FORECASTING AND TREATING ACUTE MYELOIC LEUKEMIA
KR102302091B1 (ko) 2013-07-11 2021-09-16 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 암 치료용의 ｉｄｈ２ 돌연변이체 억제제로서의 ｎ,６-비스(아릴 또는 헤테로아릴)-１，３，５-트리아진-２,４-디아민 화합물
ES2886211T3 (es) 2013-08-02 2021-12-16 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso
CA2842635A1 (en) 2014-01-20 2015-07-20 University Health Network Pre-cancerous cells and their identification in the prevention and treatment of cancer
WO2015127173A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127172A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
MA39725B1 (fr) 2014-03-14 2021-09-30 Les Laboratoires Servier Sas Compositions pharmaceutiques de composés thérapeutiquement actifs
EA036325B1 (ru) * 2014-03-14 2020-10-27 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтическая композиция на основе твердой дисперсии ингибитора idh1
JP2017529382A (ja) 2014-09-29 2017-10-05 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 治療活性を有する化合物及びその使用方法
KR102628370B1 (ko) 2015-02-04 2024-01-24 르 라보레또레 쎄르비에르 치료적 활성 화합물 및 이들의 사용 방법
US9751863B2 (en) 2015-08-05 2017-09-05 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use

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