KR20180069865A - 방광 기능장애를 치료할 수 있는 상태-의존적인 말초 신경제어 - Google Patents
방광 기능장애를 치료할 수 있는 상태-의존적인 말초 신경제어 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신경 조절 장치 및 방광 기능 장애를 치료하기 위한 신경 변조 장치를 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신경 조절 장치 및 방광 기능 장애를 치료하기 위한 신경 변조 장치를 사용하는 방법에 관한 것이다.
배뇨 자제(continence)와 배뇨 반사(micturition reflexes)에 의해 매개되는 효율적인 방광 기능은 협력적인 교감 신경, 부교감 신경 및 체세포 신경 활성을 통해 이뤄진다(Beckel and Holstege Neuruphysiology of the Lower Urinary Tract in Urinary Tract (2011) Springer Berlin Heldelberg, 149-169).
방광 기능 장애 치료에는 행동 요법, 운동 요법, 약물 요법이 있다. 행동 요법 및 운동 요법은 효능이 제한적이며 약물 요법은 용량을 제한하는 부작용이 있다. 긴급(urgency), 빈뇨(frequency) 및 요실금(incontinence)을 초래하는 과활성성 방광(Overactive bladder, OAB)은 의학적 합병증을 유발하고 삶의 질을 저하시키는 매우 일반적인 상태이다(Latini & Giannantoni (2011), Expert Opinion on Pharmacotherapy 12 : 1017-1027).
비 반응성이거나 종래의 치료에 의해 상태가 부적절하게 조절되는 환자의 경우 Gaunt 및 Prochazka(Progress in Brain Research 152 : 163-94 (2006))에 의해 요약 된 바와 같이 전기 장치를 사용하여 방광의 기능을 제어하려는 시도가 있어 왔다. 천골의 척추 신경(Sacral spinal nerce)을 대상으로 한 천골 신경 조절 (sacral neuromodulation, SNM)의 FDA 승인 된 사용(Medtronic, Inc (Minneapolis, MN)의 INTERSTIM ™ 치료법)은 부분적으로 성공한 것으로 입증되었다. 메드트로닉(Medtronic) 시스템은 S3 척추 신경에 인접한 S3 천골 공(S3 sacral foramen) (골반 내 뼈 터널)에 삽입된 원통형 전극을 사용한다. 선별된 대상(subjects)의 약 절반이 이식을 받기 위해서 계속 진행하고 있고, 이식 수혜자의 약 75%만이 누출 에피소드(leaking episodes)가 50% 이상 감소한다(Schmidt, et al. Sacral nerve stimulation for treatment of refractory urinary urge incontinence, (1999) J Urol.162 (2) : 352-7] 참조). 또한, 이식된 환자 98 명을 대상으로 한 다기관 임상 실험에서 32.5 %의 수혜자는 척추 신경 접근법의 복잡성을 보여주는 외과 수술 교정(surgical revision)이 필요로 했다(Van Voskuilen AC, et al. Medium-term experience of sacral neuromodulation by tined lead implantation. BJU Int 2007;99:107-10; Pham K, et al. Unilateral versus bilateral stage I neuromodulator lead placement for the treatment of refractory voiding dysfunction. Neurourol Urodyn 2008; 27:779-81).
방광 기능은 충만 단계(filling phase) (소변 저장)와 배뇨 단계(voiding phase) (소변 배출)의 두 단계로 구성된다. 이러한 두 단계 과정에도 불구하고, 현재의 인공 전기 자극 프로토콜은 이들단계의 목표가 정반대인데도 이들 단계를 구별하지 못한다. 대신 하루 동안 고정된 자극의 진폭, 속도 및 펄스 폭으로 자극하는 것이 일반적이다. 개선된 특징은 자극과 비자극(순환)의 사이 기간을 허용하지만, 이것은 소변 저장 또는 배뇨를 특정적으로 목표로 하기보다는 주로 배터리 수명을 연장시키기 위한 것이고 (Medtronic INTERSTIM ™ Programming Guide), 배뇨 자제(채우기 또는 저장) 또는 배뇨(voiding)(micturition 또는 urination) 기간과 관련된 시간에 맞춰진 것은 아니다.
방광 기능의 제어를 제공하기 위한 개선된 장치 및 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
음부 신경(pudendal nerve)은 요도(urethra), 외부 요도 괄약근(external urethral sphincter), 외부 항문 괄약근(external anal sphincter) 및 회음부 피부(perineal skin)를 자극하고, 구심성(afferent) 및 원심성(efferent) 신호를 전달하는 체세포 신경(자율 신경계가 아님)이다(도 1). 방광과 하부 요로(lower urinary tract)를 자극하는 다른 말초 신경에는, 방광과 요도를 자극하고 구심성 및 원심성 신호를 전달하는 자율 신경(교감 신경)인 하부 신경(hypogastric nerve) (도 1)과 방광과 요도를 자극하고 구심성과 원심성 신호를 전달하는 자율 신경 (부교감 신경)인 골반 신경(pelvic nerve)이 포함된다.
본 발명자는 음부 신경의 자극이 방광 용량의 증가를 초래할 수 있음을 본원에 나타내었다. 놀랍게도, 본 발명자들은 상기 방광 용량의 증가를 달성하는데 요구되는 높은 수준의 자극이 방광 배뇨 효율(bladder voiding efficiency )의 감소로 이어진다는 것을 추가로 확인했다. 이것은 소변 저장 및 배뇨 자제(continence)를 촉진하는데 효과적인 매개변수(parameters)가 방광을 비우는 능력을 감소시킨다는 것을 의미한다. 정상적인 방광 기능을 위해서는 두 가지 측면 모두에서 효율적인 조치가 필요합니다.
그러나, 여기에 나타낸 바와 같이, 적절한 자극이 가해지면 음부 신경의 자극은 또한 배뇨 효율을 증가시킬 수 있다. 이러한 관찰에 기초하여, 본 발명자는 단계 특이적 인 음부 신경 자극이 방광 기능 장애의 모든 측면에 효과적인 치료를 제공 할 수 있음을 확인했다. 즉, 신경에 적용된 자극의 성질을 방광 활성주기의 진행 또는 원하는 단계에 맞추면 방광의 충만 및 저장 기능을 모두 향상시키고 방광의 배뇨 기능을 향상시킬 수 있다.
따라서, 본 명세서에 제공된 장치 및 방법은 적절한 효과를 달성하기 위해 단계 특이적인 자극을 음부 신경에 가함으로써 전기 장치를 사용하는 방광 기능 장애를 치료하는 문제점을 다룬다. 이러한 장치 및 방법은 방광 기능의 보다 큰 제어를 제공하는 장점을 가지지만, 장치를 이들 신경의 신호 접점에 위치시키기 위해 중요하고 잠재적으로 위험한 척추 수술을 요구하지 않는다. 또한, 상기 장치 및 방법은 대상(subject)의 활성을 보다 면밀히 매칭시킬 수 있으며, 대상과 상충하여 작용하는 자극(예를 들어, 대상은 방광 배뇨개시를 원하지만 자극이 저장을 유발하고 배뇨를 저해하는 경우)이 아니라, 단계 특이적인 자극으로 적절한 방광 기능(충만 및 저장, 또는 배뇨)이 언제든지 증강되도록 한다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 대상의 음부 신경(pudendal nerve)에서 신경 활성을 자극하는 장치(apparatus)를 제공한다: 신호를 상기 신경에 적용(apply)하도록 구성된 적어도 하나의 변환기(transducer); 및 상기 변환기에 연결되고 상기 신호가 상기 변환기에 의해 적용되도록 조절하는 제어기(controller), 여기서, 상기 제어기는 적어도 하나의 변환기가 상기 대상에서 제1 생리반응(physiological response)을 발생하도록 음부 신경에서 신경 활성을 자극하는 제1 신호를 적용하도록 구성되고, 상기 제어기는 적어도 하나의 변환기가 상기 대상에서 제2 생리 반응을 발생하도록 음부 신경에서 신경 활성을 자극하는 제2 신호를 적용하도록 구성되어 있고, 여기서, 상기 제1 생리 반응 및 제2 생리 반응은 상이하다.
제2 양태에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 대상의 방광 기능 장애를 치료하는 방법을 제공한다: i) 제1 양태에 따른 장치를 대상에 이식하는 단계; ii) 대상의 음부 신경과의 신호 접점에 장치의 적어도 하나의 변환기를 위치시키는 단계; 및 iii) 상기 장치를 활성화시키는 단계. 본 발명의 일 실시양태에서, 제1 신호 및 제2 신호는 음부 신경에서의 신경 활성의 단계 특이적인 자극을 일으키도록 적용된다.
제 3 양태에서, 본 발명은 대상의 음부 신경에서 신경 활성의 단계 특이적인 자극에 의한 대상의 방광 기능 장애를 치료하는 방법을 제공한다: 대상에서 제1 생리 반응을 생성하기 위해서 상기 음부 신경에서의 신경 활성을 자극하는 제1 신호를 적용하는 제1단계; 및 상기 대상에서 제2 생리 반응을 생성하기 위해서 상기 음부 신경에서의 신경 활성을 자극하는 제2 신호를 적용하는 제2단계, 여기서, 상기 제1 생리 반응 및 상기 제2 생리 반응은 상이하다. 본 발명의 일 실시양태에서, 제1 신호는 충만 단계 중에 적용되고, 제2 신호는 배뇨(micturition)를 유발하기 위해 및/또는 배뇨 단계 중에 적용된다.
제 4 양태에서, 본 발명은 대상의 음부 신경에서의 신경 활성의 단계 특이적인 자극에 의해 대상에서 방광 기능 장애를 치료하기 위한 신경 조절 장치의 용도를 제공한다.
제 5 양태에서, 본 발명은 신경 조절 시스템을 제공하며, 상기 시스템은 제1 양태에 따른 복수(plurality)의 장치를 포함한다. 이러한 시스템에서, 각각의 장치는 적어도 하나의 다른 장치, 선택적으로 시스템 내의 모든 장치와 통신하도록 배열될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 상기 시스템은 사용시 환자의 음부 신경을 양방향으로 자극하도록 장치가 배치된다.
제 6 양태에서, 본 발명은 대상에서 방광 기능 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 방광 기능 장애 치료용 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 방법은 본 발명의 제2 양태에 따른 방법이거나 제3 양태에 따른 방법이고, 상기 방법은 유효량의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 바람직한 실싱양태는 상기 약학 조성물이 방광 기능 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이고, 상기 방법은 환자의 신경의 신경활성을 자극하기 위해 환자의 음부 신경의 일부 또는 전부에 신호를 가하는 단계를 포함하고 상기 신호는 신경 조절 장치에 의해 적용된다.
제 7 양태에서, 본 발명은 대상에서 방광 기능 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 방광 기능 장애 치료용 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 상기 대상은 제1 양태에 따른 장치가 이식된다. 즉, 상기 약학 조성물은 제1 양태에 따라 기술된 바와 같은 장치가 이식된 대상을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 당업자는 기재된 바와 같이 장치가 동작하도록 장치에 적합한 방식으로 이식된 것을 예상할 것이다. 이식된 제1 양태에 따른 장치를 갖는 환자에서 약학 조성물의 사용은 방광 기능 치료용 화합물 및 조합하여 작동하는 장치의 조합 결과로서 누적 또는 상승 효과를 가능하게 하므로 특히 효과적 일 것이다.
본 발명의 모든 양태의 바람직한 실시양태에서, 대상은 인간이다.
도 1: 방광, 내부 요도 괄약근(internal urethral sphincter, IUS), 외부 요도 괄약근(external urethral sphincter, EUS) 및 전립선의 신경 분포를 나타낸 개략도. 음부 신경의 감각 분지(sensory branch of the pudendal nerve, SN), 음부 신경의 직장 회음부(rectal perineal branch of the pudendal nerve, RP), 음부 신경의 두뇌 감각 분지(cranial sensory branch of the pudendal nerve, CSN), 음부 신경 음경 감각 분지의 등신경(dorsal nerve of the penis branch of the pudendal nerve, DNP 또는 클리토리스), 음부 신경의 깊은 회음부(deep perineal branch of the pudendal nerve, dPN) 및 음부 신경의 꼬리 직장 분지(caudal rectal branch of the pudendal nerve, CR).
도 2: 본 발명에 따른 장치, 디바이스(devices) 및 방법이 어떻게 실행되는지를 나타낸 개략도.
도 3: 자극 강도 임계값(stimulation intensity threshold, T)을 결정하는데 사용된 반사 반응을 나타낸 음부 신경의 전기적 자극에 대한 반응에서 외부 요도 괄약근으로부터 측정된 근전도 (Electromyographic , EMG) 반응.
도 4: 방광에 PGE2를 설치후 "고강도" 음부 신경 자극의 전달동안 기록된 우레탄 마취된 쥐에서 기록된 방광압(A) 및 외부 요도 괄약근(EUS)의 근전도(EMG) 활성(B).
도 5: 방광에 PGE2를 설치후 "고강도" 음부 신경 자극의 전달동안 우레탄 마취된 쥐에서 방광 용량(A) 및 배뇨 효율(B)의 변화 요약. PGE2는 방광 용량을 감소시키고 이 효과는 "고강도" 음부 신경 자극에 의해 역전됨. 그러나 "고강도" 음부 신경 자극은 배뇨 효율을 감소시켰음.
도 6: 자극 강도의 상태 의존적 스위칭은 방광에 PGE2를 설치한 후 우레탄 마취된 쥐에서 방광 용량 및 배뇨 효율을 모두 증가시킴. (A) 무자극: 방광 용량은 0.49 ml, 배뇨 효율은 56%였음. "고강도" 음부 신경 자극은 방광 수용 능력을 0.63 ml로 증가시켰지만, 배뇨 효율(62 %)에는 큰 효과가 없었음. (B) 단계 특이적인 자극: 충만 단계에서 배뇨 단계 동안 자극 강도를 충만 단계동안 "높음"에서 배뇨 단계동안 "낮음"으로 전환하여 방광 용량(= 0.67 ml)과 배뇨 효율(= 82 %)이 모두 증가함.
도 7: 팽창 유발 배뇨(distention evoked voiding) (A) 및 일방향 화합물(unilateral compound) 음부 자극을 처리한 팽창 유발 배뇨(B-D) 동안의 고양이에서의 방광 내압 측정 시험(cystometrogram trials)예. (A) 팽창을 유발하는 실험동안 방광압은 방광 용량(bladder capacity, BC)이 9.1 ml이 되고 배뇨 효율(voiding efficiency, %VE)이 29%되는 결과에 이름. (B) 10 Hz, 50 μA의 방광 자극동안 방광압은 BC가 8.5 ml이고 VE가 30%가 되는 결과에 이름. (C) 10 Hz, 60 μA의 방광 자극동안 방광압은 BC가 8.5 ml이고 VE가 13%가 되는 결과에 이름. (D) 20 Hz, 200 μA의 방광 자극동안 방광압은 BC가 20 ml이고 VE가 20%가 되는 결과에 이름. 방광 내압 측정 시작시 자극이 켜지고 이어서 배뇨가 끝난 뒤에 꺼짐. 각각의 자극 펄스는 각각의 단계 동안 100 us 기간동안 2상(biphasic)이었음
도 8: 음부 체성운동 분지(pudendal somatic motor branch, DPeriN)에서 팽창 유발 배뇨(distention evoked voiding) (A-C) 및 일방향 단계 자극(D-F)에 의한 팽창 유발 배뇨 동안의 고양이에서의 방광 내압측정 시험(cystometrogram trials)예. (A) 팽창 유발 배뇨 동안 방광압(위)과 배뇨된 부피(아래). (B) 방광 수축 동안 방광압(위)과 배뇨된 부피를 나타내는 (A)로부터 확장된 기록. (C) 배뇨 과정동안 고주파 진동(high frequency oscillations, HFOs)의 부재를 나타내는 방광압의 확장된 도. (D) DPeriN 단계 자극(적색선)동안 방광압(위)과 배뇨된 부피(아래). DPeriN 자극은 배뇨 과정에서 켜지며, 이어서 배뇨가 끝난 뒤에 꺼짐. (E) 방광 수축 동안 방광압(위)과 배뇨된 부피를 나타내는 (D)로부터 확장된 기록. DPeriN 단계 자극(적색선)은 자극이 가해지는 동안 HFOs를 유발함. (F) 단계적 자극 동안의 방광압의 확장된 돔. 방광압의 진동은 각각의 자극 파열(burst)에 뒤 따름. (G) DPeriN 자극의 2 Hz 파열에 대한 반응에서 요도압(urethral pressure)의 예. 빈 방광 상태동안 요도압은 기록되었음. 펄스간 주파수는 40 Hz였고 각각의 파열은 지속기간내 100 ms이었음.
도 9: 손상되지 않은 조건, 운동 절단(transection) 조건, 및 완전한(감각 및 운동) 절단 조건네 팽창 유발 대조군 및 음부 체운동 분지(DPeriN) 2 Hz 파열 자극사이의 배뇨 시험동안 고양이에서의 평균 방광 수축 진폭(A), 곡선 아래 방광 수축 면적(area under the curve, AUC)(B) 및 배뇨 효율(C). (A) 손상되지 않은 조건(intact) 및 양방향 음부 운동 절단 조건(bilateral pudendal motor transection conditions) 모두에서 인공 단계 자극에 의해 유발된 방광 수축 진폭은 팽창 대조군보다 유의하게 더 컸다. 유발된 단계 자극(Phasic stimulation)에서 방광 수축 진폭의 증가는 완전한 양방향 신경 절단(운동 및 감각) 이후에 사라졌다. (B) 인공 단계 자극은 손상되지 않은 조건, 양방향 음부 운동 절단 조건 및 완전한 양방향 음부 절개(운동 및 감각) 조건에서 팽창 대조군보다 유의한 방광수축 AUC 감소를 나타내지 않았다. (C) 인공 단계 자극은 손상되지 않은 조건과 양방향 음부 운동 절단 조건 모두에서 팽창 대조군보다 배뇨 효율 %를 유의적으로 증가시켰다. 유발된 단계 자극(Phasic stimulation)에서 배뇨 효율 %의 증가는 완전한 양방향 음부 절단(운동 및 감각) 이후에 사라졌다.
도 2: 본 발명에 따른 장치, 디바이스(devices) 및 방법이 어떻게 실행되는지를 나타낸 개략도.
도 3: 자극 강도 임계값(stimulation intensity threshold, T)을 결정하는데 사용된 반사 반응을 나타낸 음부 신경의 전기적 자극에 대한 반응에서 외부 요도 괄약근으로부터 측정된 근전도 (Electromyographic , EMG) 반응.
도 4: 방광에 PGE2를 설치후 "고강도" 음부 신경 자극의 전달동안 기록된 우레탄 마취된 쥐에서 기록된 방광압(A) 및 외부 요도 괄약근(EUS)의 근전도(EMG) 활성(B).
도 5: 방광에 PGE2를 설치후 "고강도" 음부 신경 자극의 전달동안 우레탄 마취된 쥐에서 방광 용량(A) 및 배뇨 효율(B)의 변화 요약. PGE2는 방광 용량을 감소시키고 이 효과는 "고강도" 음부 신경 자극에 의해 역전됨. 그러나 "고강도" 음부 신경 자극은 배뇨 효율을 감소시켰음.
도 6: 자극 강도의 상태 의존적 스위칭은 방광에 PGE2를 설치한 후 우레탄 마취된 쥐에서 방광 용량 및 배뇨 효율을 모두 증가시킴. (A) 무자극: 방광 용량은 0.49 ml, 배뇨 효율은 56%였음. "고강도" 음부 신경 자극은 방광 수용 능력을 0.63 ml로 증가시켰지만, 배뇨 효율(62 %)에는 큰 효과가 없었음. (B) 단계 특이적인 자극: 충만 단계에서 배뇨 단계 동안 자극 강도를 충만 단계동안 "높음"에서 배뇨 단계동안 "낮음"으로 전환하여 방광 용량(= 0.67 ml)과 배뇨 효율(= 82 %)이 모두 증가함.
도 7: 팽창 유발 배뇨(distention evoked voiding) (A) 및 일방향 화합물(unilateral compound) 음부 자극을 처리한 팽창 유발 배뇨(B-D) 동안의 고양이에서의 방광 내압 측정 시험(cystometrogram trials)예. (A) 팽창을 유발하는 실험동안 방광압은 방광 용량(bladder capacity, BC)이 9.1 ml이 되고 배뇨 효율(voiding efficiency, %VE)이 29%되는 결과에 이름. (B) 10 Hz, 50 μA의 방광 자극동안 방광압은 BC가 8.5 ml이고 VE가 30%가 되는 결과에 이름. (C) 10 Hz, 60 μA의 방광 자극동안 방광압은 BC가 8.5 ml이고 VE가 13%가 되는 결과에 이름. (D) 20 Hz, 200 μA의 방광 자극동안 방광압은 BC가 20 ml이고 VE가 20%가 되는 결과에 이름. 방광 내압 측정 시작시 자극이 켜지고 이어서 배뇨가 끝난 뒤에 꺼짐. 각각의 자극 펄스는 각각의 단계 동안 100 us 기간동안 2상(biphasic)이었음
도 8: 음부 체성운동 분지(pudendal somatic motor branch, DPeriN)에서 팽창 유발 배뇨(distention evoked voiding) (A-C) 및 일방향 단계 자극(D-F)에 의한 팽창 유발 배뇨 동안의 고양이에서의 방광 내압측정 시험(cystometrogram trials)예. (A) 팽창 유발 배뇨 동안 방광압(위)과 배뇨된 부피(아래). (B) 방광 수축 동안 방광압(위)과 배뇨된 부피를 나타내는 (A)로부터 확장된 기록. (C) 배뇨 과정동안 고주파 진동(high frequency oscillations, HFOs)의 부재를 나타내는 방광압의 확장된 도. (D) DPeriN 단계 자극(적색선)동안 방광압(위)과 배뇨된 부피(아래). DPeriN 자극은 배뇨 과정에서 켜지며, 이어서 배뇨가 끝난 뒤에 꺼짐. (E) 방광 수축 동안 방광압(위)과 배뇨된 부피를 나타내는 (D)로부터 확장된 기록. DPeriN 단계 자극(적색선)은 자극이 가해지는 동안 HFOs를 유발함. (F) 단계적 자극 동안의 방광압의 확장된 돔. 방광압의 진동은 각각의 자극 파열(burst)에 뒤 따름. (G) DPeriN 자극의 2 Hz 파열에 대한 반응에서 요도압(urethral pressure)의 예. 빈 방광 상태동안 요도압은 기록되었음. 펄스간 주파수는 40 Hz였고 각각의 파열은 지속기간내 100 ms이었음.
도 9: 손상되지 않은 조건, 운동 절단(transection) 조건, 및 완전한(감각 및 운동) 절단 조건네 팽창 유발 대조군 및 음부 체운동 분지(DPeriN) 2 Hz 파열 자극사이의 배뇨 시험동안 고양이에서의 평균 방광 수축 진폭(A), 곡선 아래 방광 수축 면적(area under the curve, AUC)(B) 및 배뇨 효율(C). (A) 손상되지 않은 조건(intact) 및 양방향 음부 운동 절단 조건(bilateral pudendal motor transection conditions) 모두에서 인공 단계 자극에 의해 유발된 방광 수축 진폭은 팽창 대조군보다 유의하게 더 컸다. 유발된 단계 자극(Phasic stimulation)에서 방광 수축 진폭의 증가는 완전한 양방향 신경 절단(운동 및 감각) 이후에 사라졌다. (B) 인공 단계 자극은 손상되지 않은 조건, 양방향 음부 운동 절단 조건 및 완전한 양방향 음부 절개(운동 및 감각) 조건에서 팽창 대조군보다 유의한 방광수축 AUC 감소를 나타내지 않았다. (C) 인공 단계 자극은 손상되지 않은 조건과 양방향 음부 운동 절단 조건 모두에서 팽창 대조군보다 배뇨 효율 %를 유의적으로 증가시켰다. 유발된 단계 자극(Phasic stimulation)에서 배뇨 효율 %의 증가는 완전한 양방향 음부 절단(운동 및 감각) 이후에 사라졌다.
본 명세서에서 사용된 용어는 하기에 달리 정의되지 않는 한, 당업자가 이해하는 당 분야의 통상적인 정의를 갖는다. 모순이나 의심스러운 경우에는 여기에 제공된 정의가 우선해야 한다.
본 명세서에 사용 된 바와 같이, "신호의 적용(application of a signal)"은 신호의 의도된 효과를 수행하기 위한 적절한 형태의 에너지의 전달과 동일한 것일 수 있다. 즉, 신경 또는 신경들에 신호를 적용하는 것은 의도된 효과를 수행하기 위해 신경으로(또는 신경으로부터) 에너지를 전달하는 것과 같을 수 있다. 예를 들어, 전달된 에너지는 전기적, 기계적(초음파와 같은 음향을 포함), 전자기적(예: 광학), 자기적 또는 열에너지 일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 신호의 적용은 약학적 개입(pharmaceutical intervention)을 포함하지 않는다는 것을 주의해야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "변환기(transducer)"는 예를 들어 전극, 다이오드, 펠티에 소자(Peltier element) 또는 초음파 작동기(ultrasound actuator)와 같은 신경 또는 신경총(plexus)에 신호를 적용하는 임의의 요소를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 신경의 "신경 활성"은 신경의 신호 활성, 예를 들어 신경에서의 활성 전위(action potentials)의 진폭, 주파수 및/또는 패턴을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "신경 활성의 조절(Modulation of neural activity)"은 신경의 신호 활성이 기준선 신경 활성, 즉 임의의 개입(intervention) 전에 대상에서의 신경의 신호 활성으로부터 변경됨을 의미한다. 이러한 조절은 기준선 활성과 비교하여 신경 활성을 증가, 억제, 차단 또는 그렇지 않으면 변경할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "신경 활성의 자극"은 신경 부분에서 기준선 신경 활성에 비해서 모든 신경의 전체 신호 활성의 증가 또는 신경의 신경 섬유의 부분 집합의 전체 신호 활성이 증가되는 것일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 신경 활성의 조절은 신경의 감각 섬유의 신호 활성의 증가, 선택적으로 신경의 감각 섬유의 신호 활성의 선택적 증가를 의미한다. 감각 섬유의 신경 활성의 선택적 증가는 음부 신경의 운동 신경 섬유에서의 신경 신호의 임의의 증가와 비교하여 감각 섬유에서의 신경 활성의 우선적 인 증가를 유발한다. 바람직한 다른 실시양태에서, 신경 활성의 조절은 신경의 운동 신경 섬유의 신호 활성의 증가, 선택적으로 신경의 운동 신경 섬유의 신호 활성의 선택적 증가이다. 운동 섬유의 신경 활성의 선택적인 증가는 음부 신경의 감각 신경 섬유에서의 신경 신호의 증가와 비교하여 운동 섬유에서의 신경 활성의 우선적인 증가를 유발한다.
"신경 활성의 조절"은 또한 활성 전위 패턴의 변화일 수 있다. 활성 전위의 패턴은 전체 주파수(frequency)를 필연적으로(necessarily) 변화시키지 않고 조절될 수 있다. 예를 들어, 신경 활성의 조절은 활성 전위의 패턴이 질병 상태가 아닌 건강 상태에 더 가깝게, 즉 건강한 개인의 패턴과 보다 유사하게 변경되도록 변화될 수 있다.
"단계 특이적(Phase-specific)"또는 "단계 특이적인 자극"은 각각 정상적인 방광 활성 주기(cycle)의 진행 및/또는 원하는 단계에 따라 상이한 자극이 적용되는 것을 의미한다. 방광 활성 주기는 충만 단계(filling phase) (저장 단계라고도 함), 이어서 배뇨 유발(triggering of the micturition), 이어서 배뇨 단계(voiding phase) (micturition phase라고도 함)로 특징화된다. 정상적인 방광 활성 주기는 건강한 개인의 방광 활성 주기 특징이다.
방광 활성의 "진행 단계(ongoing phase)"는 특정한 주어진 시간에 발생하는 방광 활성 주기의 단계이다. 대상이 주어진 단계의 주기에 있다는 것은 방광 활성과 관련된 생리적 매개변수(parameter), 예를 들어 방광압으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, 충만 단계에 있는 대상은 방광 압력이 증가하거나 방광이 적어도 부분적으로 채워진 것을 나타내는 지속적인 방광 압력으로 표시 될 수 있습니다. 배뇨의 유발은 방광압의 급격한 증가로 나타낼 수 있다. 방광 활성과 관련된 다른 생리적 매개변수로는 음부 신경에서의 신경 활성, 하부 신경에서의 신경 활성, 골반 신경에서의 신경 활성, 방광 배뇨근에서의 근육 활성, 내부 요도 괄약근에서의 근육 활성, 외부 요도 괄약근(EUS)에서의 근육 활성, 외부 항문 괄약근에서의 근육 활성을 포함한다.
방광 활성주기의 "원하는 단계(desired phase)"는 대상이 원하는 방광 활성 주기의 단계이다. 원하는 단계는 대상의 행동, 예를 들어 그들이 자는 지, 운동 중인지, 일하고 있는지 등에 따라 의존적일 수 있다. 마찬가지로, 원하는 단계는 소변의 편안함의 지각 수준에 의존적일 수 있다. 예를 들어, 대상은 방광이 가득 찬 느낌으로 인해 불편 함을 느낄 수 있으므로, 배뇨 유발을 원하게 된다.
단계 특이적인 자극은 방광 활성 주기의 진행 및 바람직한 단계 모두를 고려할 수 있다. 예를 들어, 증가하는 방광압에 의해 표시되는 충만 단계 동안 제1 자극 신호가 적용될 수 있고(예를 들어, 방광 용량을 증가시키기 위해), 대상이 배뇨의 시작을 원할 때(예를 들어, 배뇨 유발) 또는 EUS에서 근육 활성의 변화 (예: 배뇨 효율을 높이기 위해)에 의해 표시되는 배뇨 단계 동안 제2 자극 신호가 적용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "건강한 개인(healthy individual)" 또는 "건강한 대상(healthy subject)"은 정상적인 방광 활성의 어떠한 중단(disruption) 또는 미세한 변화(perturbation) 도 나타내지 않는 개인이다.
본 명세서에서 사용되는 "방광 기능 장애(bladder dysfunction)"는 환자 또는 대상이 건강한 개인과 비교하여 방광 기능의 중단을 나타내는 것을 의미한다. 방광 기능 장애는 건강한 개인과 비교하여 야뇨증(nocturia), 요폐(urinary retention)의 증가, 요실금(incontinence)의 증가, 배뇨의 급박성(urgency of urination)의 증가 또는 배뇨 빈도 증가와 같은 증상으로 특징 지어 질 수 있다. 방광 기능 장애는 과민성 방광 (overactive bladder, OAB), 신경성 방광(neurogenic bladder), 스트레스성 요실금(neurogenic bladder), 및 만성 요폐(chronic urinary retention)와 같은 상태를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "측정 가능한 생리적 매개변수의 개선"은 임의의 주어진 생리적 매개변수에 대해, 대상에서 그 매개변수의 정상값 또는 정상 범위의 값을 향한(즉, 건강한 개인의 기대된 값을 향한) 그 매개변수의 값의 변화가 개선됨을 의미한다.
예를 들어, 방광 기능 장애를 가진 대상에서, 측정 가능한 매개변수의 개선은 건강한 개인에 대한 요실금 에피소드의 수 감소, 긴급성 배뇨의 감소, 배뇨 빈도의 감소, 방광 용량의 증가, 방광 배뇨 효율의 증가, 및/또는 외부 요도 괄약근 (EUS) 활성의 변화일 수 있고, 상기 대상은 각각의 매개변수에 대하여 비정상적인 값을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 생리적 매개변수는 개입(intervention)이 수행되지 않았을 때의 대상 또는 대상에 의해 나타나는 매개변수의 평균값으로부터의 조절의 결과로서 매개변수가 변화하지 않으면 신경 활성의 조절에 의해 영향을 받지 않는다 - 즉, 해당 매개변수의 기준선 값에서 벗어나지 않는다.
당업자는 개인의 임의의 신경 활성 또는 생리적 매개변수에 대한 기준선이 고정값이거나 특정값 일 필요는 없고, 오히려 정상 범위 내에서 변동할 수 있거나 또는 관련된 오차 및 신뢰 구간을 갖는 평균값일 수 있다. 기준선 값을 결정하기 위한 적합한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 측정 가능한 생리적 매개변수는 검출시 대상에 의해 나타나는 매개변수에 대한 값이 결정될 때 대상에서 검출된다. 검출기(detector)는 그러한 결정(determination)을 내릴 수 있는 임의의 요소이다.
생리적 매개변수에 대한 "미리 정해진 임계값(predefined threshold value)"은 개입이 적용되기 전의 대상 또는 대상에 의해 그 값 또는 그 이상이 제시되어야 하는 경우의 매개변수의 값이다. 임의의 주어진 매개변수에 대해, 임계값은 병리학적 상태 (예를 들어, 대상이 소변의 비정상적인 체류를 경험하고 있음) 또는 특정 생리적 상태 (예를 들어, 대상이 완전히 가득 찬 방광을 갖음) 또는 특정 행동 상태(예를 들어, 대상이 배뇨(voiding, micturition)를 원함)를 나타내는 값으로 정의될 수 있다. 상기 미리 정해진 임계값의 예로는 건강한 개인에 비해 비정상적인 방광압, 용량 또는 용량 근처의 방광을 나타내는 방광압, 건강한 개인에 비해 비정상적인 말초 신경 활성 (예를 들어, 음부 신경, 하부 신경 또는 골반 신경), 건강한 개인에 비해 비정상적인 EUS 활성 (예를 들어, EUS 활성의 증가)를 포함한다. 대상에 의해 나타나는 값이 임계값을 초과하는 경우 즉, 제시된 값이 미리 정의된 임계값보다 해당 매개변수에 대한 정상 또는 건강한 값에서 크게 벗어나는 경우, 주어진 생리적 매개변수에 대한 그러한 임계값은 초과된다.
측정 가능한 생리적 매개변수는 대상의 하나 또는 하나 이상의 신경에서 활성 전위 또는 활성 전위 패턴을 포함 할 수 있으며, 여기서 상기 활성 전위 또는 활성 전위 패턴은 방광 기능 장애와 관련되어 있다. 활성 전위 또는 활성 전위 패턴을 검출하기에 적합한 신경은 음부 신경, 골반신경 및/또는 하부신경을 포함한다. 특정 실시양태(particular embodiment)에서, 측정 가능한 생리적 매개변수는 음부 신경의 활성 전위 패턴을 포함한다. 측정 가능한 생리적 매개변수는 근육의 근전도 활성(electromyographic activity) 일 수 있으며, 여기서 근육의 근전도는 근육의 활성 수준을 나타낸다. 이러한 활성은 일반적으로 방광 배뇨근 근육, 내부 요도 괄약근, 외부 요도 괄약근, 및 외부 항문 괄약근에서 측정 할 수 있다.
본원에서 사용된 방광 기능 장애의 치료는 건강한 개인에 대한 요실금 에피소드의 수 감소, 배뇨 긴급의 감소, 배뇨 빈도의 감소, 방광 용량의 증가, 방광 배뇨 효율의 증가, 요폐의 감소, 외부 요도 괄약근(EUS)의 변화, 및/또는 치료는 건강한 개인에 대한 골반 신경, 음부 신경 또는 하부 신경의 활성 전위 또는 활성 패턴의 변화로 특징지어질 수 있다. 방광 기능의 치료는 충만 기간 동안 방광 용량의 증가와 배뇨 기간 동안의 배뇨 효율의 증가의 조합에 의해 특징지어질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "신경 조절 장치(neuromodulation apparatus)"는 신경의 신경 활성을 조절하도록 구성된 장치이다. 본 명세서에 기재된 신경 조절 디바이스(Neuromodulation devices)는 신호를 신경에 효과적으로 적용할 수 있는 적어도 하나의 변환기를 포함한다. 신경 조절 장치가 대상에 적어도 부분적으로 이식되는 실시양태에서, 대상에 이식되어야 하는 장치의 구성 요소는 그러한 이식에 적합하도록 구성된다.
본 명세서에서 사용 된 바와 같이, "이식된(implanted)"은 대상의 신체 내에 위치되는 것을 의미한다. 부분 이식은 장치의 일부분 만이 이식되는 것을 의미한다 - 즉, 장치의 일부분 만이 대상의 신체 외부에 있는 장치의 다른 요소와 함께 대상의 신체 내에 위치된다. 전체적으로 이식된 것은 전체 장치가 대상의 신체 내에 위치한다는 것을 의미한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 장치가 "완전히 이식된" 것은 장치와는 독립적이지만 그 기능을 위해 실제로 유용한 추가 요소(예를 들어, 원격 무선 충전 유닛 또는 원격 무선 수동 무효화 유닛)를 배제하지 않으며, 독립적으로 형성되고 대상의 신체 외부에 존재한다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 대상의 음부 신경(pudendal nerve)에서 신경 활성을 자극하는 장치(apparatus): 신호를 상기 신경에 적용(apply)하도록 구성된 하나의 변환기(transducer); 및 상기 변환기에 연결되고 상기 신호가 상기 변환기에 의해 적용되도록 조절하는 제어기(controller), 상기 제어기는 하나의 변환기가 상기 대상에서 제1 생리반응을 발생하도록 음부 신경에서 신경 활성을 자극하는 제1 신호를 적용하도록 구성되고, 상기 제어기는 하나의 변환기가 상기 대상에서 제2 생리 반응을 발생하도록 음부 신경에서 신경 활성을 자극하는 제2 신호를 적용하도록 구성되어 있고, 여기서, 상기 제1 생리 반응 및 제2 생리 반응은 상이하다.
특정 실시양태에서, 제1 및 제2 신호의 결과로서 대상에서 생성된 제1 및 제2 생리 반응은 각각: 건강한 개인에 대한 방광 용량의 증가, 긴급 인식의 감소, 요실금의 감소, 방광 배뇨 효율의 증가, 요폐의 감소 및/또는 외부 요도 괄약근(EUS) 활성의 변화로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 독립적으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 신호에 의해 생성된 생리적 반응은 방광 용량의 증가이고, 제2 신호에 의해 생성된 생리적 반응은 배뇨 효율의 증가이다.
특정 실시양태에서, 제어기는 단계 특이적인 방법으로 신호가 적용되도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 상기 제어기는 대상이 배뇨 주기(micturition cycle)의 저장 단계에 있을 때 제1 신호가 적용되도록 하고, 배뇨 단계(micturition phase)를 유발하도록 제2 신호가 적용되게 한다. 특정 실시양태에서, 상기 제어기는 대상이 배뇨 주기의 저장 단계에 있을 때 제1 신호가 적용되도록 하고, 대상이 주기의 배뇨 단계에 있을 때 제2 신호가 적용되게 한다. 이러한 특정 실시양태에서, 제2 신호는 배뇨(micturition)를 유발하기 위해서 그리고 이어지는 배뇨 단계동안 모두에 적용된다. 이러한 특정 실시양태에서, 제1 신호의 적용은 방광 용량의 증가를 초래하고, 제2 신호의 적용은 배뇨 효율의 증가를 초래한다.
특정 실시양태에서, 상기 장치는 제1 변환기 및 제2 변환기를 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 제어기는 제1 변환기가 제1 신호를 적용하게 하고, 제2 변환기가 제2 신호를 적용하게 한다. 특정 실시양태에서, 상기 제어기는 제1 및 제2 변환기가 각각 제1 및 제2 신호를 적용하도록 구성된다.
특정 실시양태에서, 제1 및 제2 변환기는 동일한 음부 신경에 신호를 적용하도록 구성 될 수 있다. 특정의 다른 실시양태에서, 제1 및 제2 변환기는 신호가 양방향으로(bilaterally) 적용될 수 있도록 구성될 수 있는데, 즉, 제1 변환기는 좌측 음부 신경에 신호를 적용하도록 구성되고, 제2 변환기는 우측 음부 신경에 신호를 적용하도록 구성된다. 이러한 실시양태에서, 제1 및 제2 신호는 제1 및 제2 신호 모두에 의해 각각 적용되거나, 제1 신호는 제1 변환기에 의해서 왼쪽 음부 신경에 적용되고 제2 신호는 제2 신호는 제2 변환기에 의해서 오른쪽 음부 신경에 적용되도록 구성될 수 있다.
아래의 단락에서, 기재된 실시양태는 달리 명시되지 않는 한, 신호는 제1 및 제2 신호에 동등하게 그리고 독립적으로 적용된다.
특정 실시양태에서, 상기 신호는 음부 신경의 감각 섬유에서 신경 활성을 선택적으로 자극한다. 신호가 신경의 운동 신경 섬유의 신경 활성을 조절하지 않으면 신호는 선택적으로 음부 신경의 감각 섬유의 신경 활성을 자극한다. 이러한 특정 실시양태 에서, 신호는 신경의 운동 섬유의 신호 전달 활성을 증가시키고, 임의로 선택적으로 신경의 운동 섬유의 신호전달 활성을 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 변환기가 적용하도록 구성된 신호는 전기 신호(electrical signal), 광 신호(optical signal), 초음파 신호(ultrasonic signal) 및 열 신호(thermal signal)로부터 선택되는 양식(modality)이다. 즉, 각각의 변환기는 상이한 신호 양식을 적용하도록 구성될 수 있다. 대안적으로, 특정 실시양태에서, 각각의 변환기는 동일한 방식의 신호를 적용하도록 구성된다.
특정 실시양태에서, 각각의 변환기는 하나 이상의 전극, 하나 이상의 광자원, 하나 이상의 초음파 변환기, 하나 이상의 열원, 또는 신호를 실행하도록 배열된 하나 이상의 다른 유형의 변환기로 구성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 변환기는 전극이고 변환기에 의해서 적용된 신호는 전기 신호, 예를 들어 전압 또는 전류이다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 변환기는 와이어 전극(wire electrode) 또는 커프 전극(cuff electrode), 예를 들어 양극성(bipolar) 또는 삼극성(tripolar) 커프 전극이다.
이러한 특정 실시양태에서, 상기 신호는 직류(DC) 파형(waveform) 또는 교류(AC) 파형, 또는 DC 및 AC 파형 모두를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 신호는 0.1-500 Hz, 임의로(optionally) 0.25-100 Hz, 임의로 0.5-50 Hz, 임의로 1-30 Hz, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,26,27,28,29 또는 30Hz, 임의로 1, 10, 20 또는 30 Hz 주파수(frequency)를 갖는 AC 파형을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 신호는 1-50Hz, 임의로 5-30Hz, 임의로 10-25Hz, 임의로 15-20Hz, 임의로 20Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함한다. 특정 실시양태에서 제2 신호는 0.5-50Hz, 임의로 0.5-20Hz, 선택적으로 1-10Hz, 임의로 1Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 신호는 전하-균형잡힌(charge-balanced) AC 파형이다. 특정 실시양태에서, AC 파형은 2상(biphasic) 파형, 임의로 전하-균형잡힌 2상 파형이다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 파형은 대칭 또는 비대칭 일 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 2상 파형의 각 위상(phase)은 0.005ms 내지 2ms, 임의로 0.01 내지 1ms, 임의로 0.05 내지 0.5ms, 임의로 0.05 내지 0.2ms, 임의로 0.1ms의 위상 지속 기간(phase duration)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 2상 파형의 각 위상은 동일한 지속 기간이다. 임의의 다른 실시양태에서, 각각의 위상은 상이한 지속 기간이다.
AC 파형은 사인형(sinusoidal), 삼각형(triangular), 정사각형(square) 또는 복합형(complex) 파형 중에서 선택될 수 있다.
전형적으로, 의도된 생리적 효과의 효과적인 유도는 적절한 자극 매개변수의 선택을 필요로 한다. 자극 매개변수에는 자극 펄스 진폭/강도, 자극 펄스 지속 시간 및 자극 빈도가 포함된다.
상대 자극 펄스 강도(Relative stimulation pulse intensity)는 "T"의 배수 (0.1, 0.8, 1, 2, 5 등)로 나타낼 수 있다. "T"는 반응을 유발하는 임계 자극 강도이다. "T"는 운동 반응을 유발하는 임계 자극 강도일 수 있다. 예를 들어, 인간에서 "T"는 발 또는 발가락 경력(twitch), 골반 저 바닥, 골반 저 수축 (예를 들어, 항문 윙크), 또는 외부 요도 괄약근(EUS)에서 근전도(EMG) 반응 반사를 불러일으키는데 필요한 임계값으로 정의될 수 있다. 대안 적으로, "T"는 예를 들어 환자에 의해 감지되는 응답과 같은 감각 반응을 유발하는데 요구되는 임계 자극 강도일 수 있다. 바람직하게는, "T"는 외부 요도 괄약근(EUS)에서 반사 근전도(EMG) 반응을 일으키는 임계 자극 강도이다.
한 예를 들면, T는 다음과 같이 결정될 수 있다: 전형적으로 1 Hz의 저주파수 전기 신호가 적용되고 자극의 세기는 음부 신경 자극 펄스가 외부 요도 괄약근(EUS)에서 반사 근전도 반응을 생산할 때까지 증가한다(신호의 전압 또는 전류, 바람직하게는 전류를 증가시킴으로써). 이 자극 강도는 T로 지정된다. 절대 임계 자극 강도는 개인마다 다를 수 있으며, 이후의 실험적 또는 치료적 강도는 등가의 상대적 자극 강도를 제공하기 위해 T의 배수로 지정된다.
원하는 자극 강도 (즉, 임계 강도 "T"의 원하는 배수)는 신호의 전류 또는 전압, 바람직하게는 전류의 제어된 변화를 통해 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 전기 신호는 0.1 T 내지 15.0 T의 진폭 값을 가지며, 여기서 T는 음부 신경에 자극의 적용후에 외부 요도 괄약근 또는 외부 항문 괄약근에서 반사 반응을 일으키기 위한 자극 신호에 대한 임계값의 경험적 측정을 통해 얻어진 임계값이다. 특정 실시양태에서, 전기 신호는 0.1T-15.0T, 0.5T-10T, 0.5T-2.0T, 5.0T-10T의 T 값을 갖는다.
특정 바람직한 실시양태에서, 상기 신호는 400μA 20Hz 또는 50μA 1Hz의 AC 파형을 포함하는 전기 신호이다.
특정 실시양태에서, 제1 신호는 고 진폭 전기 신호이고 방광 용량의 증가를 유도하고, 제2 신호는 저 진폭 전기 신호이고 배뇨 효율의 증가를 유도한다. 고 진폭 신호는 2.0-10T, 임의로 5-10T, 임의로 8-10T, 임의로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10T 및/또는 1-50Hz의 전기 신호이다. 저 진폭 전기 신호는 0.5-3.0T, 임의로 1-3T, 임의로 2-3T, 임의로 0.5T, 1T, 1.5T, 2T, 2.5T 또는 3T 및/또는 1-50Hz의 신호이다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 저 진폭 신호는 상기 고 진폭 신호의 T 값보다 낮은 T 값을 갖는다.
하나 이상의 변환기에 의해서 적용된 신호가 열 신호인 특정 실시양태에서, 상기 신호는 신경의 온도를 감소시킨다(즉, 신경을 냉각시킨다). 대안적인 특정 실시양태에서, 상기 신호는 신경의 온도를 증가시킨다 (즉, 신경을 가열한다). 특정 실시양태에서, 상기 신호는 신경을 가열 및 냉각시킨다.
하나 이상의 변환기에 의해서 적용된 신호가 열 신호인 특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기 중 적어도 하나 이상은 열 신호를 적용하도록 구성된다. 이러한 특정 특정 실시양태에서, 모든 변환기는 열 신호, 임의로 동일한 열 신호를 적용하도록 구성된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기 중 하나 이상은 열 신호를 적용하도록 구성된 펠티에 소자(Peltier element)를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 변환기 모두는 펠티에 소자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기 중 하나 이상은 열 신호를 적용하도록 구성된 레이저 다이오드를 포함하고, 임의로 하나 이상의 변환기 모두는 열 신호를 적용하도록 구성된 레이저 다이오드를 포함한다(예를 들어, 적외선을 방사하도록 구성된 다이오드). 특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기 중 하나 이상은 열 신호를 적용하도록 구성된 전기 저항성 소자를 포함하고, 임의로 하나 이상의 변환기 모두는 열 신호를 적용하도록 구성된 전기 저항성 소자를 포함한다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기에 의해서 적용된 신호는 기계 신호, 임의로 초음파 신호이다. 다른 특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기에 의해 적용되는 기계적 신호는 압력 신호이다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기에 의해 적용된 신호는 전자기 신호, 임의로 광 신호이다. 이러한 특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기는 광 신호를 적용하도록 구성된 레이저 및/또는 발광 다이오드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 장치는 상기 신호를 상기 하나 이상의 변환기들로부터 상기 적어도 하나의 신경에 적용하도록 구성된 광섬유 인터페이스(fibre optic interface)를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 장치는 대상에서 하나 이상의 생리적 매개변수를 검출하는 검출기를 추가로 포함한다. 이러한 검출기는 하나의 생리적 매개변수 또는 복수의 생리 적 매개변수를 검출하도록 구성될 수 있다. 상기 검출된 생리적 매개변수(들)은 음부 신경에서의 신경 활성, 하부 신경에서의 신경 활성, 골반 신경에서의 신경 활성, 방광 배뇨근에서의 근육 활성, 내부 요도 괄약근에서의 근육 활성, 외부 요도 괄약근에서의 근육 활성, 외부 항문 괄약근에서의 근육 활성 및 방광압에서 선택된다.
이러한 실시양태에서, 상기 제어기는 생리적 매개변수를 검출하도록 구성된 검출기에 연결되고, 생리적 매개변수가 제1 미리 정해진 임계값을 만족하거나 초과하는 것으로 검출될 때 제1 신호가 적용되도록 하고, 생리적 매개변수가 제2 미리 정해진 임계값을 만족하거나 초과하는 것으로 검출될 때 제2 신호가 적용되도록 한다.
표시된 생리적 매개변수 중 임의의 2 개 이상이 병렬적으로 또는 연속적으로 검출될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 상기 제어기는 대상의 방광 압력과 동시에 음부 신경 내의 활성 전위 패턴을 검출하도록 구성된 검출기 또는 검출기들에 연결된다.
검출기에 부가하여 또는 대안으로서, 상기 장치는 입력 요소(input element)를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 상기 입력 요소는 대상이 그들의 행동 및/또는 욕구(desires)에 관한 데이터를 입력하는 것을 허용한다. 예를 들어, 상기 입력 요소는 대상이 방광 배뇨를 시작하기를 원한다고 (즉, 소변을 시작하고자 함) 입력하도록 허용 할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 상기 제어기는 데이터 입력에 적합한 생리적 반응을 생성하는 신호가 적용되도록 구성된다 - 예를 들어 소변을 나타내는 의도가 있는 경우, 신호는 배뇨 효율을 증가시킬 수 있다. 또 다른 예로서, 상기 입력 요소는 대상의 저장 단계가 적절한지를 보여주는 행동을 나타내는 데이터를 입력하도록 허용할 수 있다 (예를 들어, 저장을 촉진하는 것이 바람직한 경우에는 수면중 또는 배뇨후). 입력 요소를 통해 입력되는 ). 이러한 데이터에 응답하여, 상기 제어기는 개선된 저장, 예를 들어 증가 된 방광 용량에 적합한 생리적 반응을 생성하는 신호가 적용되도록 한다.
상기 입력 요소는 상기 제어기에 직접 연결되거나, 원격 구성 요소, 예를 들어 대상에 의해 운반되는 구성 요소와 무선 통신 할 수 있습니다. 이러한 배열 및 구성은 하기에 더 상세히 기재한다.
본 발명에 따라, 신호를 적용한 결과로서 신경 활성에서의 자극은 신호가 적용되는 신경에서의 신경 활성의 증가이다. 즉, 이러한 실시양태에서, 신호의 적용은 신경의 부분에서의 기준선 신경 활성과 비교하여 증가된 적어도 신경 부분의 적어도 감각 섬유에서의 신경 활성을 초래한다. 특정 실시양태에서, 신경 활성은 전체 신경을 통해 증가된다. 특정의 바람직한 양태에서, 신경 활성은 신호가 적용되는 음부 신경의 감각 섬유에서 선택적으로 자극된다.
특정 구체 양태에서, 상기 제어기는 자극주기(stimulation cycle)가 정의되는 설정된 기간 동안 각 신호를 적용되게 한다. 이러한 실시양태에서, 상기 제어기는 제1 기간 동안 제1 신호를 적용하고 제2 기간 동안 제2 신호를 적용하도록 구성된다. 그러한 특정 실시양태에서, 제1 신호는 정상 방광 충만 및 저장 (예를 들어, 증가 된 방광 용량)을 돕기에 적합한 생리적 반응을 생성하고, 제1 기간은 건강하고 편안한 저장 단계에 적절한 지속 기간이고, 제2 신호는 배뇨를 돕기에 적합한 생리적 반응(예를 들어, 증가된 배뇨 효율)이고 제2 기간은 건강한 배뇨 단계에 적절한 지속 시간이다.
이러한 특정 실시양태에서, 상기 제어기는 제2 기간에 뒤따르는 제3 기간 동안, 즉 배뇨를 촉진하는 신호 이후에 어떠한 신호도 적용되지 않도록 구성된다. 이와 같이 구성되는 제어기의 장점은 장치의 배터리 수명이 연장될 수 있다는 것이다.
특정 실시양태에서, 제1, 제2 (및 존재하는 경우 제3) 기간은 연속적으로 실행되고 주기적으로 반복한다.
특정 실시양태에서, 각 기간의 지속 기간은 독립적으로 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, 각 기간의 지속 시간은 5 초 내지 24 시간, 30 초 내지 12 시간, 1 분 내지 12 시간, 5 분 내지 8 시간, 5 분 내지 6 시간, 10 시간 분 내지 6 시간, 10 분 내지 4 시간, 30 분 내지 4 시간, 1 시간 내지 4 시간에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 제1, 제2, 제3 및 제4 기간 각각의 지속 기간은 5초, 10초, 30 초, 60 초, 2 분, 5 분, 10 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 60분, 90 분, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23시간, 24 시간이다. 특정 실시양태에서, 각 기간의 지속 기간은 0.05 초 (0.05s) 내지 5 초 (5s), 임의로 0.1 초 내지 2 초, 임의로 0.1 초 내지 1 초, 임의로 0.2 초 내지 0.8 초, 임의로 0.3 초 내지 0.7 초, 임으로 0.4초 내지 0.6초, 임으로 0.5초이다. 예를 들어, 그러한 특정 실시양태에서, 신호는 0.5 초마다 (즉, 0.5 초의 기간으로) 0.1 ms의 기간으로 적용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 제어기는 하루에 특정 양의 시간 동안 신호가 적용되게 하도록 구성된다. 이러한 특정 실시양태에서, 각 신호는 하루에 10 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 60 분, 90 분, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간으로 적용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 장치는 적어도 부분적으로 대상에 이식하는데 적합하다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 장치는 대상에게 완전히 이식되기에 적합하다.
특정 실시양태에서, 상기 장치는 하나 이상의 전원 공급 요소, 예를 들어 배터리 및/또는 하나 이상의 통신 요소를 추가로 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 환자의 방광 기능 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 제1 양태에 따른 장치를 이식하는 단계, 대상의 음부 신경과의 신호 접점에 상기 장치의 변환기를 위치시키는 단계, 및 상기 장치를 활성화시키는 단계를 포함한다. 이러한 실시양태에서, 상기 변환기는 신호가 신경에 효과적으로 적용될 수 있도록 위치될 때 신경과의 신호 접점에 존재한다. 상기 장치는 상기 제어기에 의해 결정된 바와 같이 신호가 적용되도록 장치가 작동 상태에 있을 때 활성화된다.
이러한 실시양태에서, 상기 제어기는 대상에서 제1 생리적 반응을 생산하기 위해서 제1 신호를 적용하는 상기 변환기가 음부 신경과 신호 접점에 위치하게 하고, 상기 제어기는 대상의 제2 생리적 반응을 생성하기 위해서 음부 신경에서 신경 활성을 자극하는 제2 신호를 적용하도록 구성되었다. 여기서, 상기 제1 및 제2 생리적 반응은 다르다.
특정 실시양태에서, 제1 신호 및 제2 신호는 단계 특이적인 자극을 유발하기 위해 적용된다. 특정 실시양태에서, 제1 신호는 충만 단계동안 적용되고 제2 신호는 배뇨(micturition)를 유발하기 위해서 적용된다. 특정 실시양태에서, 제1 신호는 충만 단계 동안 적용되고 제2 신호는 배뇨 단계 중에 적용된다. 이러한 특정 실시양태에서, 제2 신호는 배뇨(micturition)를 유발하기 위해서 그리고 이어지는 배뇨 단계 모두에 적용된다. 특정 실시양태에서, 적용되는 제1 및 제2 신호의 결과로서 대상에서 생성된 제1 및 제2 생리 반응은 각각 하나 또는 그 이상으로부터 독립적으로 선택된다: 건강한 개인에 대한 방광 용량의 증가, 방광 배뇨 효율의 증가, 요폐의 감소, 긴급 인식의 감소, 요실금의 감소 및/또는 외부 요도 괄약근(external urethral sphincter, EUS) 활성의 변화. 특정 실시양태에서, 제1 신호에 의해 생성된 생리적 반응은 방광 용량의 증가이고, 제2 신호에 의해 생성된 생리적 반응은 배뇨 효율의 증가이다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 제1 변환기 및 제2 변환기를 갖는 제1 양태에 따른 장치를 이식하는 단계와 상기 변환기를 양방향으로 위치시키는 단계, 즉 좌측 음부 신경과 신호 접촉하는 하나의 변환기 및 오른쪽 음부 신경과 신호 접촉하는 하나의 변환기. 이러한 실시양태에서, 상기 제어기는 각각의 변환기가 제1 신호 또는 제2 신호를 적용하게 하거나, 제1 변환기가 제1 신호를 적용하게 하고 제2 변환기가 제2 신호를 적용하도록 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 과민성 방광 또는 신경성 방광 또는 수축성 장애를 수반하는 배뇨근 과다활성(detrusor hyperactivity with impaired contractility, DHIC)을 치료하는 방법이다.
본 발명의 모든 양태의 구현(상기 및 하기 모두에서 논의 된 바와 같이)은 도 2A-2C를 참조하면 더 잘 이해될 것이다.
도 2A-2C는 본원에 기술된 다양한 방법 중 임의의 것을 수행하기 위해 대상에게 이식되거나, 대상에 대해 배치되거나, 대상에 대하여 다르게 배치되는 하나 이상의 신경 조절 장치를 사용하여 본 발명이 어떻게 실행될 수 있는지를 도시한다. 이러한 방식으로, 하나 이상의 신경 조절 장치는 음부 신경의 신경 활성을 조절함으로써 대상에서 방광 기능 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
도 2A에서, 상기 및 아래에서 논의된 바와 같이 양방향 신경 조절 (100, 도 2B 및 2C)을 위해 장치가 제공될 수 있지만, 개별 신경 조절 장치 (100)가 일방향으로 신경 조절를 위해 제공된다. 각각의 이러한 신경 조절 장치는 각각의 신경 또는 신경들의 신경 조절을 제공하기 위해서 대상에 완전히 또는 부분적으로 이식되거나 그렇지 않으면 위치 될 수 있다. 도 2A는 또한 신경 조절 장치 (100) 중 하나의 절단된 구성 요소를 개략적으로 도시하며, 이 장치는 단일 유닛으로 함께 그룹화되고 대상에 이식 된 몇몇 요소, 구성 요소 또는 기능을 포함한다. 그러한 제1 요소는 대상의 음부 신경 (90)에 근접하여 도시된 변환기 (102)이다. 상기 장치는 임의로 추가로 다른 음부 신경에 인접하게 이식된 변환기(미도시)를 임의적으로 추가적으로 포함할 수 있다. 대안적으로, 다른 음부 신경은 별도의 장치 (100)(미도시)와 함께 제공 될 수 있다. 변환기 (102)는 제어기 (104)에 의해 작동될 수 있다. 상기 장치는 통신 요소 (106), 검출기 (108), 전원 공급 요소 (110) 등의 하나 이상의 추가 요소를 포함 할 수 있다. 각각의 신경 조절 장치 (100)는 예를 들어 각각의 통신 요소 (106)를 사용하여, 서로 독립적으로 작동할 수도 있고, 또는 서로 통신하여 작동 할 수도 있다.
각각의 신경 조절 장치 (100)는 하나 이상의 제어 신호에 응답하여 필요한 단계 특이적인 자극을 수행 할 수 있다. 이러한 제어 신호는 하나 이상의 검출기 요소(elements) (108)의 출력에 응답하여 및/또는 통신 요소를 사용하여 수신된 하나 이상의 외부 소스 (예를 들어, 입력 요소)로부터의 통신에 응답하여 독립적으로 알고리즘에 따라 제어기 (104)에 의해 제공될 수 있다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 검출기(들)는 다양한 상이한 생리적 매개변수에 반응할 수 있다.
도 2B는도 2A의 장치가 상이하게 분포될 수 있는 몇몇 방법을 도시한다. 예를 들어, 도 2B에서 신경 조절 장치 (100)는 음부 신경 (90)에 근접하게 이식된 변환기 (102)를 포함하지만, 제어기 (104), 통신 요소 (106) 및 전원 공급기 (110)과 같은 다른 요소는 대상에게 이식되거나 대상에 의해 수행 될 별도의 제어 유닛 (130)으로 이식될 수 있다. 그 다음, 제어 유닛 (130)은 신호 및/또는 전력을 변환기에 전달하기 위한 전기 와이어 및/또는 광섬유를 포함할 수 있는 연결부 (132)를 통해 양 신경 조절 장치의 변환기를 제어한다.
도 2B의 배열에서, 비록 하나 이상의 그러한 검출기가 제어 유닛 (130) 내에 및/또는 신경 조절 장치 (100) 중 하나 또는 양쪽에 위치 될 수 있지만, 하나 이상의 검출기 (108)가 제어 유닛과 별도로 위치된다. 검출기는 대상의 하나 이상의 생리적 매개변수를 검출하는데 사용될 수 있으며, 상기 제어기 또는 제어 유닛은 예를 들어, 검출된 생리적 매개변수(들)이 또는 미리 정해진 임계값을 예측하거나 초과하는 경우에만, 검출된 매개변수에 응답하여 변환기가 제1 또는 제2 신호를 적용하게 한다. 이러한 목적을 위해 검출할 수 있는 생리적 매개변수는 음부 신경에서의 신경 활성, 하부 신경(hypogastric nerve)에서의 신경 활성, 골반 신경(pelvic nerve)에서 신경 활성, 방광 배뇨근에서의 근육 활성, 내부 요도 괄약근에서의 근육 활성, 외부 요도 괄약근에서의 근육 활성, 외부 항문 괄약근에서의 근육 활성 및 방광압이다.
다양한 기능 요소들이 신경 조절 장치, 제어 유닛 (130) 및 다른 곳에 위치되고 그룹화될 수 있는 다양한 다른 방법이 물론 가능하다. 예를 들어, 도 2B의 하나 이상의 센서가 도 2 A 또는 도 2C의 배열 또는 다른 장치에 사용될 수 있다.
도 2C는 도 2A 또는 2B의 장치의 일부 기능이 대상에게 이식되지 않은 채로 제공되는 몇 가지 방법을 도시한다. 예를 들어, 도 2C에서, 당업자에게 익숙한 방식으로 장치의 이식 요소에 전력을 제공할 수 있는 외부 전원 공급장치 (140)가 제공되고, 외부 제어기 (150)는 제어기 (104)의 기능성의 일부 또는 전부를 제공하고, 및/또는 장치의 제어의 다른 양상(aspects)을 제공하고 및/또는 장치로부터 데이터 판독을 제공하고 및/또는 데이터 입력 요소 (152)를 제공한다. 데이터 입력 설비는 다양한 방식으로 예를 들어, 대상의 행동 및/또는 욕구(예를 들어, 소변 시작)와 관련된 데이터를 입력하기 위해서 대상 또는 다른 운영자에 의해 사용될 수 있다.
각각의 신경 조절 장치는 제1 신호 및 제2 신호를 음부 신경 또는 음부 신경의 하위 구성(예를 들어, 감각 섬유 또는 운동 섬유)에 적용하는 것을 일반적으로 포함하는 하나 이상의 물리적 작동 모드를 사용하는데 필요한 단계 특이적인 자극을 수행하도록 적용될 수 있고, 그러한 신호는 보통 에너지를 신경으로(또는 신경으로부터) 전달하는 것을 수반한다. 이미 논의된 바와 같이, 그러한 모드는 전기 신호, 광 신호, 초음파 또는 다른 기계적 신호, 열 신호, 자기 또는 전자기 신호, 또는 필요한 자극을 수행하기 위해서 다른 에너지를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조절은 신경 또는 신경들의 감각 섬유에서 신경 활성을 선택적으로 자극하는 것을 포함한다. 대안적으로, 상기 신호는 신경의 운동 섬유의 신호 활성을 증가시키고, 임의로 신경의 운동 섬유의 신호 활성을 선택적으로 증가시킨다. 도 2A에 도시된 변환기 (90)는 하나 이상의 전극들, 하나 이상의 광자 공급원들, 하나 이상의 초음파 변환기들, 하나 이상의 열원들, 또는 필요한 신경 조절을 실행하기 위해서 배치된 하나 이상의 다른 유형의 변환기들로 구성될 수 있다. 신경 조절 장치는 각각이 음부 신경의 상이한 하위구성, 예를 들어 감각 섬유를 자극하도록 배열된 제1 변환기 및 운동 섬유를 자극하도록 배열된 제2 변환기를 자극하기 위해 배열된 최소한 2 이상의 변환기를 포함 할 수 있다.
신경 조절 장치는 전압 또는 전류, 예를 들어 직류(DC) 파형 또는 AC 파형 또는 이들 모두를 적용하는 변환기(들)를 사용함으로써 음부 신경의 신경 활성을 자극(즉, 증가 또는 유도)하도록 배열 될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 변환기는 와이어 전극 또는 커프 전극과 같은 전극, 예를 들어 양극성 또는 삼극성 커프 전극이다.
상기 장치는 변환기(들)를 사용하여 0.1-500 Hz, 임의로 0.25-100 Hz, 임의로 0.5-50 Hz, 임의로 1-30 Hz, 예를 들어 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30Hz, 임으로 1, 10, 20 또는 30Hz 의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함하는 전기 신호를 적용하도록 배열될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 신호는 1-50Hz, 임의로 5-30Hz, 임의로 10-25Hz, 임의로 15-20Hz, 임의로 20Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함한다. 특정 실시양태에서 제2 신호는 0.5-50Hz, 임의로 0.5-20Hz, 임의로 1-10Hz, 임의로 1Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 신호는 전하-균형잡힌 AC 파형이다. 특정 실시양태에서, AC 파형은 2상 파형, 임의로 전하-균형잡힌 2상 파형이다. 이러한 특정 실시양태에서, 파형은 대칭 또는 비대칭 일 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 2 상 파형의 각 위상은 0.005ms 내지 2ms, 임으로 0.01 내지 1ms, 임으로 0.05 내지 0.5ms, 임으로 0.05 내지 0.2ms, 임으로 0.1ms의 위상(phase) 지속 기간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 2 상 파형의 각 위상(phase)은 동일한 지속 기간이다. 대체의 다른 실시양태에서, 각각의 위상은 상이한 지속 기간이다.
AC 파형은 사인형(sinusoidal), 삼각형(triangular), 정사각형(square) 또는 복합형(complex) 파형 중에서 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 각각의 전기 신호는 0.1T 내지 15T의 진폭을 가지며, 여기서 "T"는 주어진 주파수 (전형적으로 1Hz)에 대해 EUS에서의 반사 EMG 응답이 생성되는 자극 강도이다. 당업자는 임의의 주어진 대상에서 T의 적절한 값을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
특정 실시양태에서, 전기 신호는 0.1T-15.0T, 0.5T-10T, 0.5T-2.0T 또는 5.0T-10T의 T 값을 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 신호는 고 진폭 전기 신호이고 방광 용량의 증가를 유도하고, 상기 제2 신호는 저 진폭 전기 신호이고 배뇨 효율의 증가를 유도한다. 고 진폭 신호는 2.0-10T, 임의로 5-10T, 임의로 8-10T, 임의로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10T 및/또는 1-50Hz의 전기 신호이다. 저 진폭 전기 신호는 0.5-3.0T, 임의로 1-3T, 임의로 2-3T, 임의로 0.5T, 1T, 1.5T, 2T, 2.5T 또는 3T 및/또는 1-50Hz의 신호이다. 이러한 특정 실시양태에서, 저 진폭 신호는 고 진폭 신호의 T 값보다 낮은 T 값을 갖는다.
추가의 양태로써, 음부 신경에서 신경 활성을 자극하기 위한 디바이스는 US7571000 및 US8396555에 기재되어 있고, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
제3 양태에서, 본 발명은 대상의 음부 신경에서의 신경 활성의 단계 특이적인 자극에 의해 대상의 방광 기능 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상에서 제1 생리 반응을 생성하기 위해서 상기 음부 신경에서의 신경 활성을 자극하는 제1 신호를 적용하는 제1단계; 및 상기 대상에서 제2 생리 반응을 생성하기 위해서 상기 음부 신경에서의 신경 활성을 자극하는 제2 신호를 적용하는 제2단계를 포함하고, 여기서, 상기 제1 생리 반응 및 상기 제2 생리 반응은 상이하다.
특정 실시양태에서, 제1 신호는 충만 단계 동안 적용되고 제2 신호는 배뇨(micturition) 를 유발하기 위해서 적용된다. 특정 실시양태에서, 제1 신호는 충만 단계동안 적용되고 제2 신호는 배뇨 단계 동안 적용된다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 제2 신호는 배뇨(micturition)를 유발하기 위해서 그리고 이어지는 배뇨 단계 동안 모두에 적용된다.
특정 실시양태에서, 적용되는 제1 및 제2 신호의 결과로서 대상에서 생성된 제1 및 제2 생리 반응은 각각 하나 또는 그 이상으로부터 선택된다: 건강한 개인에 대한 방광 용량의 증가(increase in bladder capacity), 방광 배뇨 효율의 증가(increase in bladder voiding efficiency), 요폐의 감소(decrease in urinary retention), 긴급 인식의 감소(decrease in the sensation of urgency), 요실금의 감소(decrease in incontinence) 및/또는 외부 요도 괄약근(external urethral sphincter, EUS) 활성의 변화. 특정 실시양태에서, 제1 신호에 의해 생성된 생리적 반응은 방광 용량의 증가이고, 제2 신호에 의해 생성된 생리적 반응은 배뇨 효율의 증가이다.
특정 실시양태에서, 상기 신호는 신호를 적용하도록 구성된 하나 이상의 변환기를 포함하는 신경 조절 장치에 의해서 적용된다.
특정 바람직한 실시양태에서, 신경 조절 장치는 대상에 적어도 부분적으로 이식된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 신경 조절 장치는 대상에게 완전히 이식된다. 의심의 여지를 피하기 위해, 장치가 "완전히 이식된" 것은 장치와는 독립적이지만 기능면에서 실제로 유용하며 독립적으로 형성되고 대상의 신체의 외부에 위치하는 추가 요소를 배제하지 않는다(예를 들어, 원격 무선 충전 유닛 또는 이식된 구성 요소(component)의 산물을 프로그래밍하는 데 사용되는 원격 프로그래머 또는 원격 무선 수동 무효화 유닛(override unit)).
특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상에서 하나 이상의 생리적 매개변수를 검출하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 매개변수는 음부 신경에서의 신경 활성, 하부 신경(hypogastric nerve)에서의 신경 활성, 골반 신경(pelvic nerve)에서의 신경 활성, 방광 배뇨근 근육(bladder detrusor muscle)에서의 근육 활성, 내부 요도 괄약근(internal urethral sphincter)에서의 근육 활성, 외부 요도 괄약근(external urethral sphincter)에서의 근육 활성, 외부 항문 괄약근(external anal sphincter)에서의 근육 활성, 및 방광압(bladder pressure)에서 선택된다.
이러한 실시양태에서, 상기 제1 신호는 생리적 매개변수가 제1 미리 정해진 임계값을 충족하거나 초과하는 것으로 검출될 때 적용되고, 상기 제2 신호는 생리적 매개변수가 제2 미리 정해진 임계값을 충족하거나 초과하는 것으로 검출될 때 적용된다.
특정 실시양태에서 상기 신호가 신경 조절 장치에 의해서 적용될 때, 상기 장치는 대상의 하나 이상의 생리적 매개변수를 검출하는 검출기를 더 포함한다. 이러한 검출기는 하나의 생리적 매개변수 또는 복수의 생리적 매개변수를 검출하도록 구성될 수 있다.
표시된 생리적 변수들 중 임의의 2 개 이상이 병렬적으로 또는 연속적으로 검출될 수 있다.
검출기에 부가하여 또는 대안으로서, 상기 장치는 입력 요소를 포함할 수 있다. 상기 방법의 이러한 실시양태에서, 대상은 제1 및 제2 신호가 언제 적용되는지를 결정하고자 하는 그들의 행동 및/또는 욕구에 대해 입력 요소를 통해 데이터를 입력한다. 예를 들어, 대상은 방광 배뇨를 시작하기를 원한다는(즉, 소변을 시작하고자 함) 입력 요소를 통해 입력할 수 있다. 이에 반응하여, 상기 제2 신호는 방광 배뇨를 시작하려는 의도에 적합한 생리적 반응을 생성하도록 적용된다. 예를 들어, 상기 신호는 배뇨 효율을 증가시킬 수 있다. 또 다른 예를 들면, 대상은 방광 충만이 적절한 행동 (예를 들어, 저장을 촉진하는 것이 바림직한 경우에는 수면중 또는 배뇨 후)을 나타내는 데이터를 입력 요소를 통해 입력할 수 있다. 입력 요소를 통해 입력되는 이러한 데이터에 응답하여, 상기 제1 신호는 개선된 저장, 예를 들어 증가된 방광 용량에 적합한 생리적 반응을 생성하도록 적용된다.
입력 요소는 변환기 (들)에 직접 통신하거나 원격 구성 요소, 예를 들어 대상에 의해 운반되는 구성 요소와 무선 통신을 할 수 있다. 이러한 배열 및 구성은 상기에서 더 상세히 논의된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 일방향으로 적용된다. 즉, 이러한 실시양태에서 상기 신호는 오직 좌측 또는 우측의 음부 신경에만 적용된다. 대안적인 다른 실시양태에서, 상기 방법은 양방향으로 적용된다. 즉, 이러한 실시양태에서, 신호는 좌측 및 우측 음부 신경에 적용된다. 이러한 특정 실시양태에서, 예를 들어 상기 제1 신호는 예를 들어 우 신경에 적용될 수 있고 제2 신호는 좌측 신경에 적용될 수 있다. 대안적으로, 상기 방법은 제1 및 제2 신호 모두가 좌측 및 우측 신경 각각에 적용되도록 양방향으로 적용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 신호는 신호가 적용되는 신경의 감각 섬유에서 신경 활성을 자극한다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 신호는 신호가 적용되는 신경의 감각 섬유에서 신경 활성을 선택적으로 자극 할 수 있다. 신경의 감각 섬유의 신경 활성의 선택적 자극은 바람직하게는 음부 신경의 운동 신경 섬유에서의 신경 활성의 임의의 자극에 비해 감각 섬유에서의 신경 신호를 증가시킨다. 대안적으로 특정의 실시양태에서, 상기 신호는 신경의 운동 섬유의 신호 활성을 증가시키고, 임의로 신경의 운동 섬유의 신호 활성을 선택적으로 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 과활성 방광을 치료하는 방법이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 신경성 방광을 치료하는 방법이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 야뇨증을 치료하는 방법이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 요실금(urinary incontinence)을 치료하는 방법이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 요폐를 치료하는 방법이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 수축성 장애를 수반하는 배뇨근 과다활성(DHIC) 을 치료하는 방법이다. 본 방법은 단일 대상에 의해 나타나는 이들 상태 중 하나 이상을 치료할 수 있다 - 비 제한적인 예로서, 상기 방법은 동일한 대상에서의 야뇨증 및 요폐 모두를 치료할 수 있다.
특정 실시양태에서, 방광 기능 장애의 치료는 예방적 치료(prophylactic treatment)이다. 예방적 치료는 방광 기능 장애의 에피소드을 예방할 수 있다. 즉, 방광 기능 장애가 있는 것으로 알려진 대상에서, 본 발명의 방법은 예를 들어 요실금의 에피소드의 발병을 예방하는 방법을 사용하여 방광 기능 장애 에피소드의 시작을 방지하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 방광 기능 장애의 치료는 치료법적 치료(therapeutic treatment)이다. 즉, 본 발명의 방법은 대상의 방광 기능을 적어도 부분적으로 회복시킨다. 예를 들어, 본 발명에 따른 방법에서 건강한 대상의 수준에 가까운 요폐, 요실금, 야뇨증, 배뇨의 긴급성 및/또는 빈도를 대상이 나타낼 수 있다.
특정 실시양태에서, 방광 기능 장애의 치료는 측정 가능한 생리적 매개변수의 개선, 예를 들어, 건강한 개인에 대한 요실금 에피소드의 수 감소, 요실금 에피소드의 길이 및/또는 중증도의 감소, 배뇨 긴급성의 감소, 배뇨 빈도의 감소, 방광 용량의 증가, 방광 배뇨 효율의 증가, 요폐의 감소, 및/또는 외부 요도 괄약근 (EUS) 활성의 변화를 포함할 수 있다.
임의의 주어진 매개변수에 대한 값을 결정하기 위한 적절한 방법은 당업자에게 자명할 것이다.
상기 제1 신호 및 제2 신호 각각은 원하는 생리적 반응을 달성하기 위해 다른 신호와 독립적으로 선택된다. 신호의 실시양태는 달리 명시되지 않는 한 각각의 신호에 적용될 수도 있고 독립적으로 선택될 수도 있다.
특정 실시양태에서, 각각의 신호는 전기 신호, 광 신호, 초음파 신호 및 열 신호로부터 선택된 양식(modality)이다.
상기 신호가 신경 조절 장치에 의해 적용되는 실시양태에서, 장치에서 각각의 변환기는 하나 이상의 전극, 하나 이상의 광자 원, 하나 이상의 초음파 변환기, 하나 이상의 열 또는 각 신호를 실행하도록 배열된 하나 이상의 다른 유형의 변환기를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 및 제2 신호는 각각의 전기 신호, 예를 들어 전압 또는 전류이다. 신호가 신경 조절 장치에 의해 적용되는 그러한 실시양태에서, 장치의 하나 이상의 변환기는 전극이다. 이러한 특정 실시양태에서, 하나는 와이어 전극 또는 커프 전극, 예를 들어 양극성 또는 삼극성 커프 전극이다.
특정 실시양태에서, 적용된 신호는 직류 (DC) 파형 또는 교류 (AC) 파형, 또는 DC 및 AC 파형 모두를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 신호는 0.1-500 Hz, 임의로 0.25-100 Hz, 임의로 0.5-50 Hz, 임의로 1-40 Hz, 임의로 1-30 Hz, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30Hz, 임의로 1, 10, 20 또는 30Hz, 임의로 40Hz.의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 제1 신호는 1-50Hz, 임의로 5-30Hz, 임의로 10-25Hz, 임의로 15-20Hz, 임의로 20Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함한다. 특정 실시양태에서 상기 제2 신호는 0.5-50Hz, 임의로 0.5-20Hz, 임의로 1-10Hz, 임의로 1Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 신호는 전하-균형잡힌 AC 파형이다. 특정 실시양태에서, AC 파형은 2 상 파형, 임으로 전하-균형잡힌 2 상 파형이다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 파형은 대칭 또는 비대칭 일 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 2 상 파형의 각 위상(phase)은 0.005ms 내지 2ms, 임의로 0.01 내지 1ms, 임의로 0.05 내지 0.5ms, 임의로 0.05 내지 0.2ms, 임의로 0.1ms의 위상 지속 기간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 2 상 파형의 각 위상은 동일한 지속 기간이다. 대안적인 다른 실시양태에서, 각각의 위상은 상이한 지속 기간이다.
AC 파형은 사인형(sinusoidal), 삼각형(triangular), 정사각형(square) 또는 복합형(complex) 파형 중에서 선택될 수 있다.
전형적으로, 의도된 생리적 효과의 효과적인 유도는 적절한 자극 매개변수의 선택을 필요로 한다. 자극 매개변수에는 자극 펄스 진폭/강도, 자극 펄스 지속 기간, 및 자극 빈도가 포함된다.
상대 자극 펄스 강도(Relative stimulation pulse intensity)는 "T"의 배수 (0.1, 0.8, 1, 2, 5 등)로 나타낼 수 있다. "T"는 반응을 유발하는 임계 자극 강도이다. "T"는 운동 반응을 유발하는 임계 자극 강도일 수 있다. 예를 들어, 인간에서 "T"는 발 또는 발가락 경력(twitch), 골반 저 바닥, 골반 저 수축 (예를 들어, 항문 윙크), 또는 외부 요도 괄약근(EUS)에서 근전도(EMG) 반응 반사를 불러일으키는데 필요한 임계값으로 정의될 수 있다. 대안 적으로, "T"는 예를 들어 환자에 의해 감지되는 응답과 같은 감각 반응을 유발하는데 요구되는 임계 자극 강도 일 수 있다. 바람직하게는, "T"는 외부 요도 괄약근(EUS)에서 반사 근전도(EMG) 반응을 일으키는 임계 자극 강도이다.
한 예를 들면, T는 다음과 같이 결정될 수 있다: 전형적으로 1 Hz의 저주파수 전기 신호가 적용되고 자극의 세기는 음부 신경 자극 펄스가 외부 요도 괄약근(EUS)에서 반사 근전도 반응을 생산할 때까지 증가한다(신호의 전압 또는 전류, 바람직하게는 전류를 증가시킴으로써). 이 자극 강도는 T로 지정된다. 절대 임계 자극 강도는 개인마다 다를 수 있으며, 이후의 실험적 또는 치료적 강도는 등가의 상대적 자극 강도를 제공하기 위해 T의 배수로 지정된다.
원하는 자극 강도 (즉, 임계 강도 "T"의 원하는 배수)는 신호의 전류 또는 전압, 바람직하게는 전류의 제어된 변화를 통해 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 전기 신호는 0.1 T 내지 15.0 T의 진폭 값을 가지며, 여기서 T는 음부 신경에 자극의 적용후에 외부 요도 괄약근 또는 외부 항문 괄약근에서 반사 반응을 일으키기 위한 자극 신호에 대한 임계값의 경험적 측정을 통해 얻어진 임계값이다. 특정 실시양태에서, 전기 신호는 0.1T-15.0T, 0.5T-10T, 0.5T-2.0T, 5.0T-10T의 T 값을 갖는다.
특정 실시양태에서, 제1 신호는 고 진폭 전기 신호이고 방광 용량의 증가를 유도하고, 제2 신호는 저 진폭 전기 신호이고 배뇨 효율의 증가를 유도한다. 고 진폭 신호는 2.0-10T, 임의로 5-10T, 임의로 8-10T, 임의로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10T 및/또는 1-50Hz의 전기 신호이다. 저 진폭 전기 신호는 0.5-3.0T, 임의로 1-3T, 임의로 2-3T, 임의로 0.5T, 1T, 1.5T, 2T, 2.5T 또는 3T 및/또는 1-50Hz의 신호이다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 저 진폭 신호는 상기 고 진폭 신호의 T 값보다 낮은 T 값을 갖는다.
특정 바람직한 실시양태에서, 상기 신호는 400μA 20Hz 또는 50μA 1Hz의 AC 파형을 포함하는 전기 신호이다.
적용된 신호가 열 신호인 특정 실시양태에서, 상기 신호는 신경의 온도를 감소시킨다 (즉, 신경을 냉각시킨다). 대체적인 특정 실시양태에서, 상기 신호는 신경의 온도를 증가시킨다 (즉, 신경을 가열한다). 특정 실시양태에서, 상기 신호는 신경을 가열 및 냉각시킨다.
적용된 신호가 열 신호이고 신경 조절 장치에 의해 적용되는 특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기 중 적어도 하나는 열 신호를 적용하도록 구성된다. 이러한 특정 실시양태에서, 모든 변환기는 열 신호, 임의로 동일한 열 신호를 적용하도록 구성된다.
*특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기 중 하나 이상은 열 신호를 적용하도록 구성된 펠티에 소자(Peltier element)를 포함하고, 임의로 하나 이상의 변환기 모두는 펠티에 소자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기 중 하나 이상은 열 신호를 적용하도록 구성된 레이저 다이오드를 포함하고, 임의로 하나 이상의 변환기 모두는 열 신호를 적용하도록 구성된 레이저 다이오드를 포함한다(예를 들어, 적외선을 방사하도록 구성된 다이오드). 특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기 중 하나 이상은 열 신호를 적용하도록 구성된 전기 저항성 소자를 포함하고, 임의로 하나 이상의 변환기 모두는 열 신호를 적용하도록 구성된 전기 저항성 소자를 포함한다.
특정 실시양태에서, 적용되는 신호는 기계 신호, 임의로 초음파 신호이다. 다른 특정 실시양태에서, 적용되는 기계적 신호는 압력 신호이다.
특정 실시양태에서, 적용된 신호는 전자기 신호, 선택적으로 광 신호이다. 이러한 특정 실시양태에서, 하나 이상의 변환기는 광 신호를 적용하도록 구성된 레이저 및/또는 발광 다이오드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 장치는 상기 신호를 상기 하나 이상의 변환기들로부터 상기 적어도 하나의 신경에 적용하도록 구성된 광섬유 인터페이스(fibre optic interface)를 추가로 포함한다.
특정 구체 양태에서, 상기 제어기는 자극 주기가 정의되는 설정된 기간 동안 각 신호를 적용되게 한다. 이러한 실시양태에서, 제1 신호는 제1 기간 동안 적용되고 제2 신호는 제2 기간 동안 적용된다. 이러한 특정 실시양태에서, 제1 기간은 건강하고 편안한 저장 단계에 적합한 지속기간이고, 제2 기간은 건강한 배뇨 단계에 적합한 지속기간이다.
신호가 신경 조절 장치에 의해 적용되는 특정 실시양태에서, 제2 기간후의 제3 기간은 신호가 적용되지 않는다. 배뇨 후 일정 시간 동안 신호를 적용하지 않는 이점은 장치의 배터리 수명이 연장 될 수 있다는 것이다.
특정 실시양태에서, 제1, 제2 (및 존재하는 경우 제3) 기간은 연속적으로 실행되고 주기적으로 반복한다.
특정 실시양태에서, 각 기간의 지속 기간은 독립적으로 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, 각 기간의 지속 기간은 5 초 내지 24 시간, 30 초 내지 12 시간, 1 분 내지 12 시간, 5 분 내지 8 시간, 5 분 내지 6 시간, 10 시간 분 내지 6 시간, 10 분 내지 4 시간, 30 분 내지 4 시간, 1 시간 내지 4 시간에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 제1, 제2, 제3 및 제4 기간 각각의 지속 기간은 5초, 10초, 30 초, 60 초, 2 분, 5 분, 10 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 60분, 90 분, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23시간, 24 시간이다. 특정 실시양태에서, 각 기간의 지속 기간은 0.05 초 (0.05s) 내지 5 초 (5s), 임의로 0.1 초 내지 2 초, 임의로 0.1 초 내지 1 초, 임의로 0.2 초 내지 0.8 초, 임의로 0.3 초 내지 0.7 초, 임으로 0.4초 내지 0.6초, 임으로 0.5초이다. 예를 들어, 그러한 특정 실시양태에서, 신호는 0.5 초마다 (즉, 0.5 초의 기간으로) 0.1ms의 기간으로 적용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 제어기는 하루에 특정 양의 시간 동안 신호가 적용되게 하도록 구성된다. 이러한 특정 실시양태에서, 각 신호는 하루에 10 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 60 분, 90 분, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간으로 적용될 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 각 신호는 즉정된 시간 동안 연속적으로 적용되도록 야기된다 대안적으로, 특정 실시양태에서, 특정된 시간까지의 총 적용 시간이라면 각 신호는 하루 종일 불연속적으로 적용될 수 있다.
신호가 간헐적으로 적용되는 특정 실시양태에서, 각각의 신호는 하루에 특정한 시간 동안 적용된다. 이러한 특정 실시양태에서, 신호는 하루당 10 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 60 분, 90 분, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간동안 적용된다.
양방향 조절인 특정 실시양태에서, 각각의 신호는 단일 신경 조절 장치에 의해 적용된다. 대안적으로, 특정 실시양태에서, 좌측 신호(들)는 하나의 신경 조절 장치에 의해 적용되고 우측 신호(들)는 다른 신경 조절 장치에 의해 적용된다.
제4 양태에서, 본 발명은 대상의 음부 신경에서의 신경 활성의 단계 특이적인 자극에 의해 대상에서 방광 기능 장애를 치료하기 위한 신경 조절 장치의 용도를 제공한다.
제 5 양태에서, 본 발명은 신경 조절 시스템을 제공하며, 상기 시스템은 제1 양태에 따른 복수의 장치를 포함한다. 이러한 시스템에서, 각각의 장치는 적어도 하나의 다른 장치, 임의로 시스템 내의 모든 장치와 통신하도록 배열될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 시스템은 사용시 환자의 신경을 양방향으로 자극하도록 장치가 배치된다.
이러한 실시양태에서, 상기 시스템은 시스템의 장치, 예를 들어 프로세서, 데이터 입력 설비 및/또는 데이터 디스플레이 모듈과 통신하도록 배열된 추가 구성을 더 포함 할 수 있다. 그러한 특정 실시양태에서, 시스템은 프로세서를 더 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 프로세서는 모바일 디바이스(예를 들어, 스마트 폰) 또는 컴퓨터 내에 포함된다.
제6 양태에서, 본 발명은 대상에서 방광 기능 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 방광 기능 장애 치료용 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 제2 양태에 따른 방법이거나 제3 양태에 따른 발명이고, 상기 방법은 유효량의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 추가적으로 포함한다. 바람직한 실시양태에 의하면 약학 조성물이 방광 기능 장애를 치료하는 방법에서 사용되고, 여기서, 상기 방법은 환자의 신경의 신경 활성을 자극하기 위해 환자의 음부 신경의 일부 또는 전부에 신호를 가하는 단계를 포함하고, 상기 신호는 신경 조절 장치에 의해 적용된다.
제 7 양태에서, 본 발명은 대상에서 방광 기능 장애를 치료하는데 사용하기 위한 방광 기능 장애 치료용 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 대상은 제1 양태에 따른 장치가 이식된다. 즉, 상기 약학 조성물은 제1 양태에 따라 기술된 바와 같은 장치가 이식된 대상을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 당업자는 기재된 바와 같이 장치가 동작하도록 장치에 적합한 방식으로 이식 된 것을 예상할 것이다. 이식된 제1 양태에 따른 장치를 갖는 환자에서 상기 약학 조성물의 사용은 방광 기능 치료용 화합물 및 조합하여 작동하는 장치의 조합의 결과로서 누적 또는 상승 효과를 가능하게 하므로 특히 효과적 일 것이다.
제6 또는 제7 양태의 특정 실시양태에서, 방광 기능 장애을 치료하기 위한 상기 화합물은 항무스카린성(antimuscarinic) 화합물 및 ß-아드레날린 수용체 작용제(agonist), 선택적으로 ß3- 아드레날린 수용체 작용제에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 항무스카린성 화합물은 다리페나신(darifenacin), 히오스키아민(hyoscyamine), 옥시부티닌(oxybutynin), 톨터로딘(tolterodine), 솔리퍼나신(solifenacin), 트로스피움(trospium), 또는 페소테로딘(fesoterodine)에서 선택된다. 특정 실시양태에서, β-아드레날린 수용체 작용제는 β3-아드레날린 수용체 작용제, 예를 들어 밀라베그론(mirabegron)이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 OAB(과할동방광)의 치료에 사용하기 위한 것이다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적 담체(carrier)를 포함 할 수 있고, 그 안에 분산되어 있는 방광 기능 이상을 치료하기 위한 화합물의 치료적 유효량을 포함 할 수 있다. 상기 조성물은 고체 또는 액체 일 수 있다. 약학적 담체는 사용되는 투여 유형에 기초하여 일반적으로 선택되며, 약학적 담체는 예를 들어 고체 또는 액체 일 수 있다. 본 발명의 화합물은 약학적 담체와 동일한 상(phase) 또는 상이한 상일 수 있다.
약학 조성물은 예를 들어 부형제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 코팅제, 유화제, 현탁제, 용매, 안정제, 흡수 촉진제 및/또는 연고베이스를 혼합함으로써 이들의 특정 용도 및 목적에 따라 제제화 될 수 있다. 상기 조성물은 경구, 주사, 직장 또는 국소(topical) 투여에 적합 할 수 있다.
예를 들어, 상기 약학 조성물은 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태와 같이 경구 투여 될 수 있다. 투여는 예?들어 좌제를 사용하여 직장으로, 예를 들어, 연고, 크림, 겔 또는 용액을 사용하여 국소적으로 또는 경피적으로, 또는 예를 들어 주사용 용액을 사용하여 비경구로 수행될 수 있다.
정제, 코팅된 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 방광 기능 장애 치료용 화합물은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제(excipients)와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크(talc) 또는 스테아르 산 또는 그의 염이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐과 함께 사용하기에 적합한 부형제는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올(polyols)을 포함한다.
용액 및 시럽의 제조를 위해, 부형제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스(saccharose), 전화 당(invert sugar) 및 글루코스를 포함한다. 주사용 용액의 경우, 부형제는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일을 포함한다. 좌제 및 국소 및 경피 적용을 위해서, 부형제는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
약학 조성물은 또한 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 착취제(odorants), 완충제, 코팅제 및/또는 산화 방지제를 함유할 수 있다.
그리하여, 경구 투여를 위한 약학적 제형은 예를 들어 과립, 젱제, 당 코딩된 정제, 캡슐, 필, 현탁액 또는 에멀젼을 포함할 수 있다. 예를 들어, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 사용을 위한 비경구 주사를 위해, 등장액이 되도록 예를 들어 염 및/또는 글루코오스를 포함하는 다른 물질을 함유 할 수 있는 멸균 수용액을 제공 할 수 있다. 상기 화합물은 또한 좌제 또는 질 좌약(pessary) 형태로 투여 될 수 있거나, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 분말 형태의 국소 도포될 수 있다.
본 발명의 모든 측면의 바람직한 실시양태에서, 대상은 포유 동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상은 방광 기능 장애를 앓고 있다.
전술한 상세한 설명은 설명 및 예시를 위해 제공되었으며, 첨부된 청구범위의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본 명세서에 예시된 바람직한 실시양태들에서의 많은 변형들이 당업자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 있다.
실시예(Examples)
실시예 1(Example 1)
다음의 실시예에서, 허용되는 방광 기능 장애 동물 모델이 사용되었다: PGE2(prostoglandin E2) 모델. PGE2를 쥐에 설치하면 과활성 방광 반응이 유도된다. 또한, 방광 기능 장애의 고양이 모델이 사용되었다. 고양이는 인간과 비슷한 비뇨기 기능을 나타내므로 인간 질병의 대표적인 모델이 될 수 있다.
실험방법(Methodology)
급성 실험은 우레탄 (1.2 g / kg, SC) 마비된 암컷 위스타(Wistar) 쥐에서 인 비보 방광내압측정(in vivo cystometry, CMG)를 사용하여 수행되었다. 방광압을 측정하고 염분(saline) 및 PGE2 (100 μM)를 방광내 주입하기 위해 PE-90 카테터(catheter)를 삽입했다. Electroyographic (EMG) 활성을 측정하기 위해 양극성 전극을 외부 요도 괄약근 (EUS)에 놓았고, 자극을 위해 양극성 신경 커프 전극을 자극을 위해 음부 신경의 감각 가지에 두었다.
PGE2 주입 후 시행 된 일련의 실험에서, 음부 신경의 감각 분지의 전기 자극이 다른 진폭 (0.5 ~ 10 EUS 반사 임계값, T) 및 주파수 (1 ~ 50Hz)에서 전달되었다. T는 다음과 같이 결정될 수 있다: 전형적으로 1Hz의 저주파 전기 신호가 적용되고, 음부 신경 자극 펄스가 EUS에서의 반사 EMG 반응을 생성할 때까지 자극 강도가 증가된다(신호의 전압 또는 전류를 증가시킴으로써, 바람직하게는 전류). 이 자극 강도는 T로 지정된다. 도 3은 T를 결정하는 데 사용된 EUS EMG 활성의 반사 반응을 보여준다.
실험결과(Results)
도 4에서 볼 수 있듯이, PGE2 쥐(도 4A, 왼쪽 기록) 대조군과 비교하여, PGE2 쥐에서 음부신경의 "고 진폭" 자극 (200μA 20Hz, 도 4A, 오른쪽 추적)으로 인해 방광 용량이 향상되었다. 개선된 방광 용량은 방광 압력의 증가 속도가 더 느려지고 배뇨 전 방광 절대압력이 더 커짐에 의해 나타난다(방광 압력이 급격히 상승하면 배뇨가 나타납니다). 방광 용량의 증가는 추가적으로 도 5A에 나타나 있는데, 고 진폭 자극(오른쪽 바)은 비자극된 PGE2 쥐 (중앙 바) 및 대조군 쥐 (왼손 바)와 비교하여 방광 용적이 명백하게 증가하는 결과를 나타낸다.
도 4B는 높은 진폭 자극이 적용되지 않은 PGE2 쥐 (왼쪽 기록)와 비교하여, 높은 진폭 자극이 외부 요도 괄약근 (EUS) EMG 활성(오른쪽 기록)에 영향을 준다는 것을 나타낸다. 이 효과는 도 5B에 도시된 바와 같이 배뇨 효율을 감소시킨다.
효과적인 방광 용량 및 배뇨 효율 ahenrk 건강한 방광 활성에 중요하기 때문에 PGE2 쥐에서 단계 특이적인 자극 프로토콜이 방광 용량 및 배뇨 효율을 모두 향상시킬 수 있는지 여부가 조사되었다. 특히 충만 단계에서 고 진폭 자극을 사용하고 배뇨 단계에서 저 진폭 자극을 사용하여 방광 용량 및 배뇨 효율 모두를 향상시킬 수 있는지를 조사 하였다.
도 6은 고 진폭 자극(400μA 20Hz) 단독 및 단계 특이적인 자극 (즉, 충만 단계동안 고 진폭 자극(400μA 20Hz) 및 배뇨 단계동안 저 진폭 자극(50μA 1Hz); 도 6B)의 비교를 나타낸다. 고 진폭 자극 (도 6A) 단독에 대해서, 배뇨 단계의 개시 직전에 자극을 중단시켰다. 단계 특이적인 자극을 위해, 배뇨 단계 직전에 자극을 정지시키는 대신에, 자극은 고 진폭 자극에서 저 진폭 자극으로 전환되었다. 왼쪽 기록은 각 매개변수를 보다 넓은 시간대에 걸쳐 표시하므로 해상도가 낮으며, 오른쪽 기록은 짧은 시간대에 걸쳐 각 매개변수를 표시하므로 더 높은 해상도를 제공한다.
자극이 없는 경우 방광 용량은 0.49 ml 였고 배뇨 효율은 56 %였다(데이터는 표시되지 않음). 고 진폭의 음부 신경 자극 단독은 (도 6A) 방광 용량을 0.63ml로 증가 시켰지만, 배뇨 효율 (62 %)에는 작은 효과만이 있었다. 충만 단계동안의 고 자극 진폭에서 배뇨 단계 동안 저 자극 진폭으로 단계 특이적인 전환은 방광 용량 (= 0.67 ml)과 배뇨 효율 (= 82 %) 모두를 증가시켰다(도 6B).
도 7은 방광압, 방광 용량 및 배뇨 효율에 대한 저 진폭 자극 (B 및 C) 및 고 진폭 자극 (D)의 효과가 비자극 대조군(A)과 비교되는 고양이 모델의 방광 내압측정(cystometrogram ) 데이터를 나타낸다. 저 진폭 자극은 방광 용량 또는 배뇨 효율에 거의 영향을 미치지 않았다((C)에서 관찰된 배뇨 효율 감소 가능성이 있음). 그러나, 쥐 모델에서 얻은 데이터에 부합되게고 진폭 자극은 방광 용량 (D)을 크게 향상 시켰다. 고 진폭 신호는 배뇨 효율을 크게 변화시키지 않았고, 방광 용량이 증가하여 과도한 소변 보유 문제를 일으킬 수 있다. 이것은 또한 배뇨 효율을 개선하기 위한 단계 특이적인 자극 접근법의 필요성 및 쥐 데이터를 더욱 지지한다.
도 8은 저 진폭 자극(D, E, F)의 결과로서의 배뇨 효율을 대조군 동물(A, B, C)의 배뇨 효율과 비교한 고양이 모델의 추가 데이터를 나타낸다. 개입 그룹의 동물들은 배뇨 단계 동안 진폭에서 40 Hz 펄스의 파열(bursts)로 자극을 받아 100 ms 동안 각 파열마다 0.5 초의 기간(period)으로 외부 요도 괄약근 (0.25-0.9 mA)의 강력한 수축을 일으켰다(도 8G). 이러한 데이터는 저 진폭 신호를 적용한 결과로서 배뇨 효율이 높아진 것을 명확하게 보여준다. 충만하는 동안 방광 용량을 향상시키기 위해 고 진폭 신호와 함께 사용되는 이 데이터는 방광 기능 장애를 치료하기 위한 단계 특이적인 자극의 사용을 뒷받침한다.
도 9는 외측 요도를 자극하는 음부 신경의 깊은 회음부의 저 진폭 자극에 의해 유도된 방광 수축 진폭 및 배뇨 효율의 변화에 대한, 음부 운동 섬유 단독 또는 감각 및 운동 섬유 모두의 절단의 효과를 나타낸다. 도 9A 및 9C는 손상이 없거나 또는 운동 섬유의 자극에 근접한 절단후의 전체 신경의 자극은 개선된 방광 수축 및 개선된 배뇨 효율을 나타내지만, 감각 및 운동 섬유가 절단될 때는 그렇지 아니함을 나타낸다. 이것은 개선된 배뇨가 운동 섬유 자극에 의해 외부 요도 괄약근에서 발생된 운동 수축의 결과로 발생하는 음부 감각 섬유의 생리적 활성화에 의해 매개된다는 것을 나타낸다. 도 9B는 손상되지 않은 또는 절단된 음부 신경의 자극이 방광 수축 AUC에 통계적으로 유의한 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.
이 실험은 음부 신경의 단계 특이적인 자극이 전체 방광 활성주기에 걸쳐 개선된 방광 활성을 제공 할 수 있음을 입증한다. 특히, 단계 특이적인 음부 신경 자극은 개선된 방광 용량 및 개선 된 배뇨 효율을 유도 할 수 있다.
Claims (46)
- 하기를 포함하는 대상의 음부신경(pudendal nerve)에서 신경 활성을 자극하는 장치(apparatus):
신호를 상기 신경에 적용(apply)하도록 구성된 적어도 하나의 변환기(transducer); 및
상기 변환기에 연결되고 상기 신호가 상기 변환기에 의해 적용되도록 조절하는 제어기(controller),
여기서, 상기 제어기는 적어도 하나의 변환기가 상기 대상에서 제1 생리반응을 발생하도록 음부신경에서 신경 활성을 자극하는 제1 신호를 적용하도록 구성되고, 상기 제어기는 적어도 하나의 변환기가 상기 대상에서 제2 생리 반응을 발생하도록 음부신경에서 신경 활성을 자극하는 제2 신호를 적용하도록 구성되어 있고, 여기서, 상기 제1 생리 반응 및 제2 생리 반응은 상이함.
- 제1항에 있어서, 상기 제어기에 연결된 2개의 변환기를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제2항에 있어서, 상기 제1 신호는 제1 변환기에 의해 적용되고 상기 제2 신호는 제2 변환기에 의해 적용되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제2항에 있어서, 상기 제1 신호 및 제2 신호는 제1 변환기 및 제2 변환기 모두에 의해 각각 적용되는 것을 특징으로 하는 장치
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 신호 및 제2 신호는 각각 전기 신호이고, 상기 전기 신호를 적용하도록 구성된 각각의 변환기는 전극(electrode)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제5항에 있어서, 상기 전극은 양극성 커프 전극(bipolar cuff electrode)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 제1 신호는 1-50Hz의 AC 파형(waveform)을 포함하고, 선택적으로 5-30 Hz, 선택적으로 10-25Hz, 선택적으로 15-20Hz, 또는 선택적으로 20Hz의 AC 파형을 포함하고, 상기 제2 신호는 0.5-50Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함하고, 선택적으로 0.5-20Hz, 선택적으로 1-10Hz, 또는 선택적으로 1Hz의 AC파형을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 신호는 고진폭 신호(high amplitude signal)이고 제2 신호는 제1 신호보다 진폭이 작은 저진폭 신호(low amplitude signal)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제8항에 있어서, 상기 제1 신호는 2.0-10 T의 진폭을 갖고 제2 신호는 0.5-3.0 T의 진폭을 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 생리 반응은 건강한 개인에 대한 방광 용량의 증가(increase in bladder capacity), 방광 배뇨 효율의 증가(increase in bladder voiding efficiency), 요폐의 감소(decrease in urinary retention), 긴급 인식의 감소(decrease in the sensation of urgency), 요실금의 감소(decrease in incontinence) 및/또는 외부 요도 괄약근(external urethral sphincter, EUS) 활성의 변화로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 장치
- 제10항에 있어서, 상기 제1 신호에 의해서 생성되는 상기 제1 생리 반응은 방광 용량을 증가 시키고, 상기 제2 신호에 의해서 생성되는 상기 제2 생리 반응은 방광 배뇨 효율을 증가시키는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제1항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어기는 상기 제1 신호 및 제2 신호가 적용되어 단계 특이적인 자극(phase-specific stimulation)을 일으키도록 하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 대상에서 하나 또는 그 이상의 생리적 매개변수(physiological parameters)를 검출하는 검출기를 추가적으로 포함고,
상기 제어기는 상기 검출기에 결합되고, 생리적 매개변수가 제1 미리 정해진 임계값을 만족하거나 초과하는 경우 제1 신호가 적용되도록 하고, 생리적 매개변수가 제2 미리 정해진 임계값을 만족하거나 초과하는 경우 제2 신호가 적용되도록 하는 것인 장치.
- 제13항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 생리적 매개변수는 음부 신경에서의 신경 활성, 하부 신경(hypogastric nerve)에서의 신경 활성, 골반 신경(pelvic nerve)에서의 신경 활성, 방광 배뇨근 근육(bladder detrusor muscle)에서의 근육 활성, 내부 요도 괄약근(internal urethral sphincter)에서의 근육 활성, 외부 요도 괄약근(external urethral sphincter)에서의 근육 활성, 외부 항문 괄약근(external anal sphincter)에서의 근육 활성, 및 방광압(bladder pressure)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 장치.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 입력 요소를 추가적으로 포함하고, 상기 입력 요소는 상기 제어기가 제1 및 제2 신호가 적용되도록 하는 때를 결정하도록 상기 대상이 그의 행동 및/또는 욕망에 관한 데이터를 입력하는 것을 허용하는 것을 특징으로 하는, 장치.
- 제15항에 있어서, 상기 입력 요소는 상기 제어기와 무선 통신하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 상기 대상에 적어도 부분적으로 이식하기에 적합하고, 선택적으로 상기 대상에 완전하게 이식하기에 적합한 장치.
- 하기의 단계를 포함하는 대상의 방광 기능 장애를 치료하는 방법:
i) 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 장치를 대상에 이식하는 단계;
ii) 대상의 음부 신경과의 신호 접점에 장치의 적어도 하나의 변환기를 위치시키는 단계; 및
iii) 상기 장치를 활성화시키는 단계.
- 제18항에 있어서, 상기 제1 신호 및 제2 신호는 단계 특이적인 자극을 일으키도록 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 제1 신호는 충만 단계(filling phase) 동안에 적용되고 상기 제2 신호는 배뇨를 유발시키기 위해서 및/또는 배뇨 단계(voiding phase) 동안에 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치에 의한 제1 신호의 적용은 방광 충만(bladder filling)을 촉진하고, 상기 장치에 의한 제2 신호의 적용은 방광 배뇨(bladder voiding)를 촉진하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 2개의 변환기를 포함하고, 상기 단계 ii)는 변환기를 양방향으로 위치시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상의 음부 신경에서 신경 활성의 단계 특이적인 자극에 의한 대상의 방광 기능 장애를 치료하는 방법:
대상에서 제1 생리 반응을 생성하기 위해서 상기 음부 신경에서의 신경 활동을 자극하는 제1 신호를 적용하는 제1단계; 및
상기 대상에서 제2 생리 반응을 생성하기 위해서 상기 음부 신경에서의 신경 활동을 자극하는 제2 신호를 적용하는 제2단계,
여기서, 상기 제1 생리 반응 및 상기 제2 생리 반응은 상이함.
- 제23항에 있어서, 상기 제1 신호는 충만단계 동안에 적용되고 상기 제2 신호는 배뇨를 유발시키기 위해서 및/또는 배뇨 단계 동안에 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 제1 및 제2 신호가 적용된 결과로서 대상에서 생산된 상기 제1 생리 반응 및 제2 생리 반응은 건강한 개인에 대한 방광 용량의 증가(increase bladder capacity), 방광 배뇨 효율의 증가(increase in bladder voiding efficiency), 요폐의 감소(decrease in urinary retention), 긴급 인식의 감소(decrease in the sensation of urgency), 요실금의 감소(decrease in incontinence) 및/또는 외부 요도 괄약근(external urethral sphincter, EUS) 활성의 변화로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 방법.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 신호에 의해서 생성되는 상기 제1 생리 반응은 방광 용량을 증가시키고 제2 신호에 의해서 생성되는 상기 제2 생리 반응은 방광 배뇨 효율을 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호를 적용하도록 구성된 적어도 하나의 변환기를 포함하는 신경조절 장치(neuromodulation apparatus)에 의해서 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 신경조절 장치는 상기 대상에 적어도 부분적으로 이식되고, 선택적으로 상기 대상에 완전하게 이식되는 방법.
- 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상태의 치료는 측정 가능한 생리적 매개변수의 개선에 의해 나타고, 상기 측정 가능한 생리적 매개변수는 요실금 에피소드의 수 감소(reduction in number of incontinence episodes), 긴급한 배뇨의 감소(decrease in urgency of urination), 배뇨의 빈도 감소(decrease in frequency of urination), 방광 용량의 증가(increase bladder capacity), 및 방광 배뇨 효율의 증가(increase in bladder voiding efficiency)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 방법.
- 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에서 하나 또는 그 이상의 생리적 매개변수를 검출하는 단계를 더 포함하고, 상기 매개변수는 음부 신경에서의 신경 활성, 하부 신경(hypogastric nerve)에서의 신경 활성, 골반 신경(pelvic nerve)에서 신경 활성, 방광 배뇨근에서의 근육 활성, 내부 요도 괄약근에서의 근육 활성, 외부 요도 괄약근에서의 근육 활성, 외부 항문 괄약근에서의 근육 활성 및 방광 압으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 제1 신호는 생리적 매개변수가 제1 미리 정해진 임계값을 만족하거나 초과하는 경우 적용되고, 상기 제2 신호는 생리적 매개변수가 제2 미리 정해진 임계값을 만족하거나 초과하는 경우 전달되는 방법.
- 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 신호는 전기적 신호이고, 상기 신호는 신경조절 장치에 의해서 적용되고, 상기 신호를 적용하도록 구성된 각각의 변환기는 전극인 방법.
- 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 신호는 1-50Hz의 AC 파형을 포함하고, 선택적으로 5-30 Hz, 선택적으로 10-25Hz, 선택적으로 15-20Hz, 또는 선택적으로 20Hz의 AC 파형을 포함하고, 상기 제2 신호는 0.5-50Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함하고, 선택적으로 0.5-50Hz, 선택적으로 0.5-20Hz, 선택적으로 1-10Hz, 또는 선택적으로 1Hz의 AC파형을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 신호는 고진폭 신호이고 제2 신호는 제1 신호보다 진폭이 낮은 저진폭 신호인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 신호는 2.0-10 T의 진폭을 갖고 제2 신호는 0.5-3.0 T의 진폭을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 일방향으로(unilaterally), 또는 선택적으로(alternatively) 양방향으로(bilaterally) 적용되는 것인 방법.
- 대상의 음부 신경에서의 신경 활성의 단계 특이적 자극에 의해 대상에서 방광 기능 장애를 치료하기 위한 신경 조절 장치의 용도.
- 상기 어느 한 항에 따른 장치, 방법, 또는 용도로서, 상기 대상은 포유류이고, 바람직하게는 인간인, 장치, 방법, 또는 용도.
- 대상에서 방광 기능 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 방광 기능 장애 치료용 화합물을 포함하는 약학 조성물로서,
여기서, 상기 방법은 제18항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 방법이고,
상기 방법은 유효량의 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 추가적으로 포함하는 약학 조성물.
- 대상에서 방광 기능 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 방광 기능 장애를 치료하기 위한 화합물을 포함하는 약학 조성물로서,
상기 대상은 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 장치가 이식된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 방광 기능 장애을 치료하기 위한 상기 화합물은 항무스카린성(antimuscarinic) 화합물 또는 β- 아드레날린 수용체 작용제(agonist), 선택적으로 β3- 아드레날린 수용체 작용제인 약학 조성물.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
방광 기능 장애을 치료하기 위한 상기 화합물은 다리페나신(darifenacin), 히오스키아민(hyoscyamine), 옥시부티닌(oxybutynin), 톨터로딘(tolterodine), 솔리퍼나신(solifenacin), 트로스피움(trospium), 또는 페소테로딘(fesoterodine)에서 선택된 하나 이상을 포함하는 항무스카린성(antimuscarinic) 화합물인 약학 조성물.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 방광 기능 장애를 치료하기 위한 상기 화합물은 β- 아드레날린 수용체 작용제(agonist), 선택적으로 밀라베그론(mirabegron)인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 복수(plurality)의 장치를 포함하는 신경 조절 시스템.
- 제44항에 따른 신경 조절 시스템에서, 상기 각각의 장치는 상기 시스템내의 적어도 하나의 다른 장치, 선택적으로 시스템 내의 모든 장치와 통신하도록 배열된 것을 특징으로 하는 신경 조절 시스템.
- 제44항 또는 제45항의 신경 조절 시스템에 있어서,
상기 시스템의 장치들과 통신하도록 배열된 프로세서를 추가적으로 포함하는, 신경 조절 시스템.
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