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KR20180066101A - 크라운 에테르 촉매를 이용하여 치환된 클로로아실알에 의한 피콜린아미드의 알킬화 - Google Patents

크라운 에테르 촉매를 이용하여 치환된 클로로아실알에 의한 피콜린아미드의 알킬화 Download PDF

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KR20180066101A
KR20180066101A KR1020187010623A KR20187010623A KR20180066101A KR 20180066101 A KR20180066101 A KR 20180066101A KR 1020187010623 A KR1020187010623 A KR 1020187010623A KR 20187010623 A KR20187010623 A KR 20187010623A KR 20180066101 A KR20180066101 A KR 20180066101A
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매튜 잰스마
티모시 애다웨이
마이클 트리페어
Original Assignee
다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
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Abstract

피콜린아미드를 치환된 클로로아실알에 의해 알킬화해서 식 (III)의 구조를 생산하는 방법으로, 반응은 상 전이 촉매와 무기 할라이드 보조 촉매의 존재 시에 수행된다.

Description

크라운 에테르 촉매를 이용하여 치환된 클로로아실알에 의한 피콜린아미드의 알킬화
관련 특허 출원의 상호 참조
본 출원은 2015년 10월 6일에 출원된 미국 특허 출원 번호 62/237,844의 이익을 주장하며, 이의 개시 내용은 그 전체가 참조로써 본원에 포함되어 있다.
기술분야
본 발명의 측면들은 피콜린아미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일부 측면들은 크라운 에테르 촉매를 이용하여 치환된 클로로아실알에 의해 하이드록시피콜린아미드를 알킬화하는 방법에 관한 것이다.
본 특허 출원은 살진균성 마크로시클릭 피콜린아미드를 제조하기 위해 사용되는 다양한 경로를 기재한다. 예를 들어, 개선된 시간 및 비용 효율성을 제공하는 시약 및/또는 화학 중간체를 사용하여, 살진균성 마크로시클릭 피콜린아미드 및 관련 화합물의 제조를 위한 보다 직접적이고 효율적인 방법을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
하기 식 (I)의 화합물을 포함하는, 피콜린아미드를
Figure pct00001
하기 식 (II)의 치환된 클로로아실알에 의해 알킬화해서
Figure pct00002
하기 식 (III)의 구조를 생산하는 방법이 본원에서 제공되고,
Figure pct00003
여기서 R1는 일차 또는 이차 알킬 기이고;
R2은 C1-C6 알킬, C1-C6 아실, =O, 벤질, C1-C6 알킬 에테르 또는 아릴 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 가지고, N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하여 5 내지 12개의 원자를 함유하는 헤테로고리이고; 그리고
R3은 일차, 이차 또는 삼차 알킬 기이다.
일부 예시적인 실시양태에서, 식 (I)의 피콜린아미드는 크라운 에테르 상 전이 촉매, 무기 요오드화물 보조 촉매, 및 금속 탄산염을 사용하여 유기 용매 중에서 식 (II)의 치환된 클로로아실알에 의해 알킬화된다.
하나의 예시적인 실시양태에서, 피콜린아미드는 하기 식 (IV)의 UK-2A (CAS No. 167173-85-5), (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-{[(3-하이드록시-4-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 2-메틸프로파노에이트]이다:
Figure pct00004
하나의 예시적인 실시양태에서, UK-2A는 하기 식 (V)의 클로로메틸 이소부티레이트 (CAS No. 61644-18-6)로 알킬화되어:
Figure pct00005
하기 식 (VI)의 구조를 형성하게 된다. 식 (VI)는 (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-{[(4-메톡시-3-{[(2-메틸프로파노일)옥시]메톡시}-피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 2-메틸프로파노에이트]이다. 하기 식 (VII)의 화합물과 같은, 다른 부산물도 형성될 수 있다. 본원에 개시된 방법의 한 가지 이점은 식 (VII)의 화합물의 형성을 선호하지 않음에 따라, 식 (VI)의 보다 바람직한 생성물의 수율을 증가시킨다는 것이다.
Figure pct00006
Figure pct00007
본 개시내용 전반에 걸쳐, 본 개시내용의 화합물들에 대한 언급은 또한 광학 이성질체 및 염을 포함하는 것으로 읽는다. 구체적으로, 본 개시내용의 화합물들이 입체 탄소(stereogenic carbon)를 함유하는 경우, 상기 화합물들은 그들의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함할 수도 있는 것으로 이해된다. 예시적인 염은 다음을 포함할 수 있다: 염화수소, 브롬화수소 요오드화수소 등. 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 화합물은 E, Z 또는 E/Z 혼합물로 존재할 수 있다.
이 문헌에 개시된 소정의 화합물들은 하나 이상의 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 기술분야의 통상의 기술자라면 하나의 이성질체가 다른 이성질체보다 생물학적으로 더 활성일 수 있음을 이해할 것이다. 본 개시내용에 기술된 구조들은 일반적으로 존재하는 주요 입체이성질체를 대표하는 하나의 기하학적 형태로 도시되며, 존재할 수도 있는 분자의 모든 가능한 기하학적 형태 및 호변 이성질체 형태를 대표하기 위한 것은 아니다. 특정 입체 탄소 원자의 구성이 알려지지 않았거나 유사한 양의 각 입체 이성질체의 혼합물인 상황에서는, 구조는 절대 구성을 나타내지 않고 그려질 수 있다 (즉, 실선 또는 점선이 없거나, 쐐기 결합이 사용될 수 있음).
상술한 실시양태들은 단지 예시적인 것으로 의도되었으며, 당업자라면 일상적인 실험 정도만을 사용하여, 다수의 구체적인 프로세스, 재료 및 절차의 등가물을 인식하거나, 확신할 수 있을 것이다. 그러한 모든 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려되며 첨부된 청구 범위에 포함된다.
반응식 I에 따라서 식 (I)의 그것과 같은 피콜린아미드는 식 (II)의 클로로아실알에 의해 알킬화되어 식 (III)에 따른 구조를 생산하며:
Figure pct00008
반응식 I
여기서 R1은 일차 또는 이차 알킬 기이고; R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 아실, =O, 벤질, C1-C6 알킬 에테르 또는 아릴 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 가지고, N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하여 5 내지 12개의 원자를 함유하는 헤테로고리이고; 그리고 R3은 일차, 이차, 또는 삼차 알킬 기이고; 그리고 M은 리튬, 나트륨, 또는 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 식 (III)의 화합물에 더하여, 반응은 또한 하나 이상의 추가 부산물을 형성할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 반응은 유기 용매에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 케톤, 아세테이트 에스테르, 방향족 탄화수소, 염소화 유기물질, 또는 유기 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 유기 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 반응은 상 전이 촉매 및 무기 할라이드 보조 촉매의 존재 하에서 수행된다. 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 일부 예시적인 상 전이 촉매로는, 예를 들어, 크라운 에테르, TritonTM X-100, 약 200 내지 약 1000 달톤의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜), 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민, 1-아자-15-크라운-5,4,7,13,16,21-펜타옥사-1,10-디아자비시클로-[8.8.5]트리코사인 (Kryptofix® 221), 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드 및 테트라-n-옥틸암모늄 브로마이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상 전이 촉매는 크라운 에테르이며, 또 다른 실시양태에서, 상 전이 촉매는 에틸렌 옥사이드의 크라운 에테르 올리고머이다. 본 발명의 일부 측면을 실시하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 크라운 에테르로는, 예를 들어 12-크라운-4 (식 VIII), 15-크라운-5 (식 IX), 및 18-크라운-6 (식 X)를 포함한다. 추가의 상 전이 촉매로는 벤조-12-크라운-4 (식 XI), 벤조-15-크라운-5 (식 XII) 및 디벤조-18-크라운-6 (식 XIII)과 같은, 그의 벤조- 및 디벤조- 크라운 에테르를 포함한다.
Figure pct00009
일부 실시양태에서, 상 전이 촉매는 1 몰% 만큼 적은 양, 2 몰%, 3 몰%, 5 몰% 7 몰%, 10 몰%, 15 몰% 만큼 많은 양, 또는 1 몰% 내지 15 몰%와 같이, 상기 값들 중 임의의 2개 사이에서 정의된 임의의 범위 이내의 양으로 제공된다.
본 발명의 일부 측면을 실시하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 예시적인 할라이드 보조 촉매로는 요오드화 나트륨 및 요오드화 칼륨과 같은 무기 요오드화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 무기 요오드화물 보조 촉매는 1 몰% 만큼 적은 양, 2 몰%, 3 몰%, 5 몰%, 8 몰%, 10 몰%, 15 몰% 만큼 많은 양, 또는 1 몰% 내지 15 몰%와 같이, 상기 값들 중 임의의 2개 사이에서 정의된 임의의 범위 이내의 양으로 제공된다.
일부 실시양태에서, 반응은 염기성 환경에서 수행된다. 본 발명의 일부 측면을 실시하기 위해 사용될 수 있는 염기는 탄산나트륨 (Na2CO3) 및 탄산 칼륨 (K2CO3)과 같은, 금속 탄산염을 포함한다. 금속 탄산염은 식 (I)의 피콜린 아미드의 1.0 몰 당량을 기준으로, 0.9 당량, 1 당량, 1.25 만큼 적은 양, 1.5 당량, 2 당량, 2.5 당량 만큼 많은 양, 또는 0.9 당량 내지 2.5 당량과 같이, 상기 값들 중 임의의 2개 사이에서 정의된 임의의 범위 이내의 양으로 제공된다. 더욱 특별한 실시양태에서, 화학량론적 양의 탄산 칼륨 또는 탄산나트륨이 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 식 (II)의 치환된 클로로아실알은 식 (I)의 피콜린 아미드의 1.0 몰 당량을 기준으로, 0.9 당량, 1.0 당량 만큼 적은 양, 1.1 당량, 1.2 당량, 1.3 당량, 1.4 당량, 또는 1.5 당량 만큼 많은 양, 또는 0.9 당량 내지 1.5 당량과 같이, 상기 값들 중 임의의 2개 사이에서 정의된 임의의 범위 이내의 양으로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화학량론적 양의 치환된 클로로아실알이 제공된다.
일부 실시양태에서, 반응은 30℃, 40℃, 50℃ 만큼 낮은 온도, 100℃, 110℃ 만큼 높은 온도, 또는 30℃ 내지 110℃와 같이, 상기 값들 중 임의의 2개 사이에서 정의된 임의의 범위 이내의 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 반응에서 식 (I)의 피콜린아미드의 중량%는 반응 혼합물의 총 질량을 기준으로, 1 중량%, 5 중량%, 8 중량%, 10 중량% 만큼 적고, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량% 만큼 많고, 또는 1 중량% 내지 25 중량%와 같이, 상기 값들 중 임의의 2개 사이에서 정의된 임의의 범위 이내이다.
일부 실시양태에서, 반응식 II에 따라서, 식 (I)의 피콜린아미드는 UK-2A이고, 식 (II)의 치환된 클로로아실알은 식 (V)의 클로로메틸 이소부티레이트이고, 금속 탄산염은 탄산나트륨 (Na2CO3)이고, 식 (III)의 화합물은 (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-{[(4-메톡시-3-{[(2-메틸프로파노일)옥시]메톡시}-피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 2-메틸프로파노에이트] (식 VI)이다.
Figure pct00010
반응식 II
반응식 II에 보이는 바와 같이, 반응은 식 (VII)의 화합물과 같은, 부가적인 부산물을 생산할 수도 있다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 크라운 에테르가 사용될 때, 반응은 식 (VI)의 화합물에 대해 비교적 높은 선택성을 갖는다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 식 (VI)의 화합물의 수율은 약 80 ± 2% 만큼 적거나, 약 98 ± 2% 만큼 많거나, 상기 값들에 의해 정의된 범위 이내의 임의의 값이다.
실시예
표 1에 나타난 바와 같이, 피콜린아미드와 같은 출발 물질로부터의 식 (Ⅵ)의 화합물과 같은 화합물의 제조에서 크라운 에테르 상 전이 촉매의 사용은 반응 속도와 식 (VI)의 화합물의 수율 모두에 유익한 영향을 미친다. 반응에서 크라운 에테르 촉매 (표 1, 항목 1)의 부재는 식 (Ⅵ)의 화합물의 적당한 수율(88%)을 제공하고 반응은 94%의 식 (IV)의 화합물의 전환율에 도달하는 데 48 시간을 필요로 한다. 반응에서 상 전이 촉매로서 15-크라운-5 (식 IX)의 존재는 24 시간 이내에 >99%의 식 (Ⅳ)의 화합물의 전환율 및 식 (VI)의 화합물의 95% 수율 및 식 (Ⅶ)의 부산물의 5% 수율을 제공한다(표 1, 항목 2). 15-크라운-5 (식 IX)의 로딩 감소는 식 (VI)의 화합물의 수율을 95%에서 93%로 감소시키고 식 (VII)의 부산물의 수율을 5%에서 6%로 증가시킨다 (표 1, 항목 3 대 항목 2). 15-크라운-5 (식 IX)의 로딩 증가는 식 (IV)의 화합물의 전환율을 개선시키고 (10 시간 이내 >99%) 식 (IV)의 화합물의 수율은 95%에서 97%로 증가되고 식 (VII)의 부산물의 수율은 5%에서 3%로 감소된다 (표 1, 항목 4 대 항목 2). 또한 식 VI의 화합물의 높은 수율 (>96%)은 요오드화나트륨 보조 촉매의 상이한 로딩에서도 달성될 수 있다 (표 1, 항목 5-7). 15-크라운-5과 비교해서, 요오드화나트륨과 함께 벤조-15-크라운-5 (식 XII)를 이용하거나 (표 1, 항목 8) 또는 요오드화칼륨과 함께 18-크라운-6 (식 X)을 이용하는 (표 1, 항목 9) 상 전이 촉매 시스템은 또한 상 전이 촉매가 없는 경우에서의 식 (Ⅵ)의 화합물의 수율보다 우수한 식 (Ⅵ)의 화합물의 수율을 제공한다 (비교. 표 1, 항목 1). 대안으로서, 식 (Ⅵ)의 화합물의 높은 수율을 유지하면서 용매 아세톤 (표 1, 항목 10) 및 톨루엔 (표 1, 항목 11)을 에틸 아세테이트 대신에 사용할 수 있다 (단, 적어도 하나의 크라운 에테르 촉매의 존재 하에 반응이 수행된다). 또 다른 실험에서, 상 전이 촉매가 없는 경우에, 용매 아세톤 또는 톨루엔과의 반응은, 크라운 에테르 촉매의 존재 하에 수행되는 유사한 반응에 비하여 상대적으로 식 (Ⅳ)의 생성물로의 전환율과 식 (VI)의 수율의 >5% 감소를 보여주었다.
Figure pct00011
실시예 1: 에틸 아세테이트 용매 중 클로로메틸 이소부티레이트 (식 V), 15-크라운-5 (식 IX), 요오드화나트륨 (NaI), 및 탄산나트륨 (Na2CO3)의 존재 하에 UK-2A (식 IV)의 식 (VI)로의 전환 (표 1의 항목 4에 해당).
질소 패드, 오버헤드 교반기 모터, 하향-펌핑 45°피치의 4-블레이드 임펠러, "h" 배플, 웨스트 콘덴서 및 써모웰을 장착한 1-L 재킷 글래스 반응기를 고체 UK-2A (56.10 g, 0.109 몰, 1.0 당량), 무수 Na2CO3 (23.09 g, 0.218 몰, 2.0 당량), 고체 NaI (0.979 g, 0.0065 몰, 6 몰%), 노닐 페닐 케톤 (1.5022 g, HPLC 분석용 미반응성 내부 표준), 15-크라운-5 (2.444 g, 0.0109 몰, 10 몰%), 순수 클로로메틸 이소부티레이트 (16.47 g, 0.120 몰, 1.1 당량) 및 에틸 아세테이트 (361 g)를 순차적으로 충전시켰다. 1-L 반응기를 질소 분위기 하에 두고, 교반을 개시하고, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물의 샘플 (대략 1 mL)을 5 시간 및 10 시간에 제거하였다. 각 샘플을 신선한 에틸 아세테이트 (5 mL)에 가하고 시린지로 여과시키고, N,N-디메틸포름아미드 중 0.1% 포름산으로 대략 6:1 (v/v) 희석시켰다. 생성된 샘플을 HPLC (UV 검출, 270 nm)로 분석하고, 내부 표준 (노닐 페닐 케톤)의 알려진 양에 기초하여 미반응한 UK-2A (식 IV), 식 (VI) 및 식 (Ⅶ)의 부산물의 몰 농도를 결정하였다. 식 (Ⅳ)의 전환율 및 식 (Ⅵ)과 식 (Ⅶ)의 수율은 이 정보에 기초하여 계산될 수 있다 (예를 들어, 표 1의 항목 4 참조).
실시예 2: 에틸 아세테이트 용매 중 클로로메틸 이소부티레이트 (식 V), 벤조-15-크라운-5 (식 XII), 요오드화나트륨 (NaI), 및 탄산나트륨 (Na2CO3)의 존재 하에 UK-2A (식 IV)의 식 (VI)로의 전환 (표 1의 항목 8에 해당).
질소 패드, 오버헤드 교반기 모터, 하향-펌핑 45°피치의 4-블레이드 임펠러, "h" 배플, 웨스트 콘덴서 및 써모웰을 장착한 1-L 재킷 글래스 반응기를 고체 UK-2A (56.09 g, 0.109 몰, 1.0 당량), 무수 Na2CO3 (23.09 g, 0.218 몰, 2.0 당량), 고체 NaI (0.973 g, 0.0065 몰, 6 몰%), 노닐 페닐 케톤 (1.5269 g, HPLC 분석용 미반응성 내부 표준), 벤조-15-크라운-5 (1.454 g, 0.0054 몰, 5 몰%), 순수 클로로메틸 이소부티레이트 (16.48 g, 0.120 몰, 1.1 당량) 및 에틸 아세테이트 (317 g)를 순차적으로 충전시켰다. 1-L 반응기를 질소 분위기 하에 두고, 교반을 개시하고, 반응 혼합물을 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물의 샘플 (대략 1 mL)을 5 시간, 10 시간 및 24 시간에 제거하였다. 각 샘플을 신선한 에틸 아세테이트 (5 mL)에 가하고 시린지로 여과시키고, N,N-디메틸포름아미드 중 0.1% 포름산으로 대략 6:1 (v/v) 희석시켰다. 생성된 샘플을 HPLC (UV 검출, 270 nm)로 분석하고, 내부 표준 (노닐 페닐 케톤)의 알려진 양에 기초하여 미반응한 UK-2A (식 IV), 식 (VI) 및 식 (Ⅶ)의 부산물의 몰 농도를 결정하였다. 식 (Ⅳ)의 전환율 및 식 (Ⅵ)과 식 (Ⅶ)의 수율은 이 정보에 기초하여 계산될 수 있다 (예를 들어, 표 1의 항목 8 참조).
실시예 3: 에틸 아세테이트 용매 중 클로로메틸 이소부티레이트 (식 V), 18-크라운-6 (식 X), 요오드화칼륨 (KI), 및 탄산나트륨 (Na2CO3)의 존재 하에 UK-2A (식 IV)의 식 (VI)로의 전환 (표 1의 항목 9에 해당).
질소 패드, 오버헤드 교반기 모터, 하향-펌핑 45°피치의 4-블레이드 임펠러, "h" 배플, 웨스트 콘덴서 및 써모웰을 장착한 1-L 재킷 글래스 반응기를 고체 UK-2A (56.05 g, 0.109 몰, 1.0 당량), 무수 Na2CO3 (23.12 g, 0.218 몰, 2.0 당량), 고체 KI (1.096 g, 0.0065 몰, 6 몰%), 노닐 페닐 케톤 (1.5270 g, HPLC 분석용 미반응성 내부 표준), 18-크라운-6 (1.454 g, 0.0066 몰, 6 몰%), 순수 클로로메틸 이소부티레이트 (16.54 g, 0.121 몰, 1.1 당량) 및 에틸 아세테이트 (317 g)를 순차적으로 충전시켰다. 1-L 반응기를 질소 분위기 하에 두고, 교반을 개시하고, 반응 혼합물을 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물의 샘플 (대략 1 mL)을 5 시간, 10 시간 및 24 시간에 제거하였다. 각 샘플을 신선한 에틸 아세테이트 (5 mL)에 가하고 시린지로 여과시키고, N,N-디메틸포름아미드 중 0.1% 포름산으로 대략 6:1 (v/v) 희석시켰다. 생성된 샘플을 HPLC (UV 검출, 270 nm)로 분석하고, 내부 표준 (노닐 페닐 케톤)의 알려진 양에 기초하여 미반응한 UK-2A (식 IV), 식 (VI) 및 식 (Ⅶ)의 부산물의 몰 농도를 결정하였다. 식 (Ⅳ)의 전환율 및 식 (Ⅵ)과 식 (Ⅶ)의 수율은 이 정보에 기초하여 계산될 수 있다 (예를 들어, 표 1의 항목 9 참조).
실시예 4: 아세톤 용매 중 클로로메틸 이소부티레이트 (식 V), 15-크라운-5 (식 X), 요오드화나트륨 (NaI), 및 탄산나트륨 (Na2CO3)의 존재 하에 UK-2A (식 IV)의 식 (VI)로의 전환 (표 1의 항목 10에 해당).
질소 패드, 오버헤드 교반기 모터, 하향-펌핑 45°피치의 4-블레이드 임펠러, "h" 배플, 웨스트 콘덴서 및 써모웰을 장착한 1-L 재킷 글래스 반응기를 고체 UK-2A (56.02 g, 0.109 몰, 1.0 당량), 무수 Na2CO3 (23.09 g, 0.218 몰, 2.0 당량), 고체 NaI (0.971 g, 0.0065 몰, 6 몰%), 노닐 페닐 케톤 (1.5469 g, HPLC 분석용 미반응성 내부 표준), 15-크라운-5 (1.467 g, 0.0065 몰, 6 몰%), 순수 클로로메틸 이소부티레이트 (16.50 g, 0.120 몰, 1.1 당량) 및 아세톤 (317 g)을 순차적으로 충전시켰다. 1-L 반응기를 질소 분위기 하에 두고, 교반을 개시하고, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다 (대략 54℃). 반응 혼합물의 샘플 (대략 1 mL)을 5 시간, 10 시간 및 24 시간에 제거하였다. 각 샘플을 신선한 에틸 아세테이트 (5 mL)에 가하고 시린지로 여과시키고, N,N-디메틸포름아미드 중 0.1% 포름산으로 대략 6:1 (v/v) 희석시켰다. 생성된 샘플을 HPLC (UV 검출, 270 nm)로 분석하고, 내부 표준 (노닐 페닐 케톤)의 알려진 양에 기초하여 미반응한 UK-2A (식 IV), 식 (VI) 및 식 (Ⅶ)의 부산물의 몰 농도를 결정하였다. 식 (Ⅳ)의 전환율 및 식 (Ⅵ)과 식 (Ⅶ)의 수율은 이 정보에 기초하여 계산될 수 있다 (예를 들어, 표 1의 항목 10 참조).
실시예 5: 톨루엔 용매 중 클로로메틸 이소부티레이트 (식 V), 15-크라운-5 (식 X), 요오드화나트륨 (NaI), 및 탄산나트륨 (Na2CO3)의 존재 하에 UK-2A (식 IV)의 식 (VI)로의 전환 (표 1의 항목 11에 해당).
질소 패드, 오버헤드 교반기 모터, 하향-펌핑 45°피치의 4-블레이드 임펠러, "h" 배플, 웨스트 콘덴서 및 써모웰을 장착한 1-L 재킷 글래스 반응기를 고체 UK-2A (56.16 g, 0.109 몰, 1.0 당량), 무수 Na2CO3 (23.12 g, 0.218 몰, 2.0 당량), 고체 NaI (0.961 g, 0.0064 몰, 6 몰%), 노닐 페닐 케톤 (1.5049 g, HPLC 분석용 미반응성 내부 표준), 15-크라운-5 (1.481 g, 0.0066 몰, 6 몰%), 순수 클로로메틸 이소부티레이트 (16.53 g, 0.121 몰, 1.1 당량) 및 톨루엔 (326 g)를 순차적으로 충전시켰다. 1-L 반응기를 질소 분위기 하에 두고, 교반을 개시하고, 반응 혼합물을 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물의 샘플 (대략 1 mL)을 5 시간, 10 시간, 24 시간 및 30 시간에 제거하였다. 각 샘플을 신선한 에틸 아세테이트 (5 mL)에 가하고 시린지로 여과시키고, N,N-디메틸포름아미드 중 0.1% 포름산으로 대략 6:1 (v/v) 희석시켰다. 생성된 샘플을 HPLC (UV 검출, 270 nm)로 분석하고, 내부 표준 (노닐 페닐 케톤)의 알려진 양에 기초하여 미반응한 UK-2A (식 IV), 식 (VI) 및 식 (Ⅶ)의 부산물의 몰 농도를 결정하였다. 식 (Ⅳ)의 전환율 및 식 (Ⅵ)과 식 (Ⅶ)의 수율은 이 정보에 기초하여 계산될 수 있다 (예를 들어, 표 1의 항목 11 참조).

Claims (19)

  1. 하기 식 (I)의 피콜린아미드를
    Figure pct00012

    하기 식 (II)의 치환된 클로로아실알과 반응시켜서
    Figure pct00013

    하기 식 (III)의 화합물을 생산하는 단계를 포함하는 방법으로,
    Figure pct00014

    여기서
    R1는 일차 또는 이차 알킬 기이고;
    R2은 C1-C6 알킬, C1-C6 아실, =O, 벤질, C1-C6 알킬 에테르 또는 아릴 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 가지고, N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하여 5 내지 12개의 원자를 함유하는 헤테로고리이고;
    R3은 일차, 이차 또는 삼차 알킬 기이고; 그리고
    여기서 상기 반응 단계는 상 전이 촉매 및 무기 할라이드 보조 촉매의 존재 시에 수행되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 상 전이 촉매는 크라운 에테르인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 크라운 에테르는 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 및 그의 벤조- 및 디벤조- 크라운 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 에테르인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 크라운 에테르는 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 에테르인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 무기 할라이드 보조 촉매는 무기 요오드화물인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 무기 요오드화물은 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 요오드화물 염인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 반응은 유기 용매 중에서 수행되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 유기 용매는 케톤, 아세테이트 에스테르, 방향족 탄화수소, 염소화 유기물 및 유기 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 유기 용매인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유기 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 용매인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 반응은 염기성 환경에서 수행되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 염기성 환경은 금속 탄산염에 의해 제공되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 금속 탄산염은 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 탄산염인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 피콜린아미드는 (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-{[(3-하이드록시-4-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 2-메틸프로파노에이트]이고, 상기 식 (II)의 치환된 클로로아실알은 클로로메틸 이소부티레이트이고, 상기 식 (III)의 화합물은 (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-{[(4-메톡시-3-{[(2-메틸프로파노일)옥시]메톡시}-피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 2-메틸프로파노에이트]인, 방법.
  14. 크라운 에테르 및 무기 요오드화물의 존재 시에 (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-{[(3-하이드록시-4-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]-아미노}-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 2-메틸프로파노에이트]를 클로로메틸 이소부티레이트와 반응시켜서 (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-{[(4-메톡시-3-{[(2-메틸프로파노일)옥시]메톡시}-피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 2-메틸프로파노에이트] 및 1개 이상의 부산물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 1개 이상의 부산물은 하기 식 VII의 화합물을 포함하는, 방법.
    Figure pct00015
  16. 제14항에 있어서, 상기 (3S,6S,7R,8R)-8-벤질-3-{[(4-메톡시-3-{[(2-메틸프로파노일)옥시]메톡시}-피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-6-메틸-4,9-디옥소-1,5-디옥소난-7-일 2-메틸프로파노에이트]의 수율은 약 80% (±2%) 이상인, 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 크라운 에테르는 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 및 그의 벤조- 및 디벤조- 크라운 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 에테르인, 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 무기 요오드화물은 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 요오드화물인, 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 반응은 아세톤, 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 유기 용매 중에서 수행되는, 방법.
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