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KR20180064334A - 신규 아미드 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

신규 아미드 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20180064334A
KR20180064334A KR1020180052030A KR20180052030A KR20180064334A KR 20180064334 A KR20180064334 A KR 20180064334A KR 1020180052030 A KR1020180052030 A KR 1020180052030A KR 20180052030 A KR20180052030 A KR 20180052030A KR 20180064334 A KR20180064334 A KR 20180064334A
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South Korea
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methyl
benzamido
sulfamoyl
benzoate
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이혁
김성환
김범태
김성수
허정녕
임환정
임승길
강명모
노경태
이경로
최지원
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연세대학교 산학협력단
한국화학연구원
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Abstract

본 발명은 골질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 아미드 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 아미드 화합물 및 이의 용도{Novel amide compounds and use thereof}
본 발명은 골질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
정상적인 뼈의 재형성과정은 뼈 형성과 뼈 흡수의 균형으로 이루어지며, 이러한 뼈 형성과 뼈 흡수는 크게 세 가지 세포, 연골세포, 조골세포(osteoblast) 및 파골세포(osteoclast)의 상호작용에 의해 이루어진다. 이들 중 파골세포는 조혈모세포로부터 유래한 세포로서 노화된 골의 흡수를 담당하며, 조골세포는 골수 내 간질세포(bone marrow stromal cell)로부터 유래한 세포로서 골 형성에 주된 역할을 담당한다.
파골세포는 예컨대, 마우스의 RAW264.7 단핵구 세포가 RANKL(receptor activator of nuclear factor κB(RANK) ligand)에 의해 다핵 파골세포(multinucleated osteoclasts)로 분화된다. 이러한 분화 과정은 세포 외부의 RANKL이 RANK에 결합하여 미토겐 활성 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase, MAPK)의 활성을 촉진하고, 이는 NF-κB라는 전사 인자가 핵 내로 들어가서 파골세포 분화와 관련된 TRAP(tartrate-resistant acid phosphatase), MMP-9(matrix metalloproteinase-9), c-Src 티로신 키아나제(tyrosine kinase) 등의 발현을 증가시킴으로써 가능한데, 이러한 과정으로 형성된 다핵 파골세포는 무기질골(mineralized bone)을 흡수하는 역할을 한다. 또한, RANKL이 RANK에 결합하면 TRAF6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)의 활성을 촉진시켜 MAPK, 또는 NF-κB, AP-1, NFATc1과 같은 전사인자들의 활성을 촉진시킨다(Lee ZH, Kim HH., Signal trasduction by receptor activator of nuclear factor kappa B in osteoclasts. Biochem Biophys Res Commun. 2003 May 30, 305, 211-4). 따라서 RANKL에 의해 활성화되는 신호전달 경로의 차단은 골다공증을 비롯한 골 질환의 치료를 위한 치료적 접근 방법 중의 하나로 인지되고 있다.
한편, 조골세포는 간엽 줄기세포에서 기원하여 형성되는데 조골세포의 분화에 의한 칼슘 형성과 같은 무기질화는 뼈의 세기를 유지시켜 줄 뿐만 아니라, 신체 전체의 칼슘 및 호르몬 대사의 항상성에도 매우 중요한 기능을 하고 있다. 조골세포의 분화에 의한 칼슘 형성은 비타민 D 및 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone) 등에 의해 조절되며, 조골세포의 분화에 의한 골 형성은 세포 내에서 뼈 형태형성 단백질(bone morphogenetic protein, BMP), Wnt MAP 키나아제, 칼시뉴린-칼모듈린 키나아제(calcineurin-caldomulin kinase), NF-κB, AP-1 등의 다양한 신호전달 체계의 상호작용(cross-talk)에 의해 조골세포의 분화와 관련된 알칼리성 포스파타제(alkaline phosphatase, ALP)가 초기 분화단계에서 합성된 후, 무기질화와 관련된 오스테오폰틴(osteopontin), 오스테오칼신(osteocalcin), 타입 I 콜라겐 등이 합성됨으로써 이루어진다고 알려져 있다(Pittenger, M. F.; Mackay, A. M.; Beck, S. C; Craig, S.; Marshak, D. R., Multilineage potential of Adult Human Mesenchymal Stem Cells. Science 1999, 284, 143-147). 즉, 알칼리성 포스포타제의 활성을 촉진하는 화합물들은 골세포의 분화를 촉진하게 되어 골 질환의 치료제의 타겟이 될 수 있다.
상기와 같이 골 형성은 파골세포(osteoclast)에 의한 골 흡수(bone resorption)와 조골세포(osteoblast)에 의한 골 형성(bone formation)의 대등한 작용에 의한 리모델링 과정(bone remodeling)이 지속적으로 조절됨으로써 유지된다. 그러나, 파골세포의 과도한 활성이나 조골세포의 활성 저하는 골 형성의 리모델링 과정에서 불균형을 초래하여, 생체 내에서 파골세포와 조골세포와의 평형을 깨뜨려 골 질환을 유발할 수 있다.
골 질환의 대표적인 예인 골다공증은 골 형성과 골 흡수의 평형이 깨져 뼈의 질량이 감소하고 뼈 조직의 미세구조의 퇴화로 골절 위험이 지속적으로 증가하는 질환으로 뼈를 구성하는 미네랄(특히 칼슘)과 기질이 감소한 상태이며, 골재형성의 균형이 깨져서 파골작용이 조골작용 보다 증가된 상태에서 발생한다. 정상적인 뼈 내부는 그물망처럼 치밀한 구조를 이루고 있으나, 골다공증의 경우에는 골미세구조 사이의 간격이 넓어지고 미세구조가 얇아져 약해짐으로써 조그만 충격에도 뼈가 쉽게 골절될 위험이 증가하는 질환으로 폐경기 이후 골다공증, 70세 이상의 남녀 노인에게 서서히 발생하며 골반골과 척추뼈의 점진적인 골 손실을 가져오는 노년기 골다공증 및 연령에 상관없이 질병이나 약물, 알코올, 흡연, 사고로 인해 발생하는 2차 골다공증으로 분류된다.
골다공증은 현재 가장 중요한 사회적 문제 중 하나로, 미국의 경우 매년 약 26 만명의 여성들에게 유발되고 있으며, 이중 약 12% 내지 20% 정도는 사망에 이르고 있다. 사회가 노령화되고 여성들의 사회참여가 활발해지고 있는 상황에서 노인들이나 폐경 후 여성들의 골다공증 및 골다공증으로 인한 골절은 심각한 문제를 야기한다.
상기와 같은 골 질환을 치료하기 위해서는 파골세포와 조골세포의 균형을 조절하는 것이 필요하며, 따라서 이에 대한 치료제로 크게 골 흡수 억제제와 골 형성자극제가 있다.
현재 골다공증 치료제로 사용되고 있는 물질로는 에스트로겐(estrogen), 남성화 스테로이드 호르몬(androgenic anagolic ateroid), 칼슘 제제, 인산염, 불소제제, 이프리플라본(Ipriflavone), 비타민 D3 등이 있다. 에스트로겐은 조골세포의 세포고사를 억제하여 세포의 생존기간을 증가시키고 파골세포의 세포고사를 촉진하여 세포의 생존기간을 감소시켜 폐경증상의 치료와 골밀도 유지에 어느 정도 효과적인 방법이나 유방암, 자궁내막증식증 등을 유발하는 부작용이 있다. 이외에도 파골세포의 활성을 억제하여 골 파괴를 억제시키거나 조골세포의 증식을 통해 골 재생 단위의 활성을 증가시키는 약물로 칼시토닌, 부갑산성호르몬, 비스포스포네이트 제제 등이 있다. 그러나, 기존 골다공증 치료약제들은 장기간 투여시 많은 부작용을 유발하고 있다. 따라서 장기간 투여에도 지속적인 골밀도 증가 효과를 나타내고 부작용이 적은 안전한 예방 및 치료제 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 종래 골질환 예컨대, 골다공증 치료제의 사용에서 나타나는 부작용은 감소시키면서 효과적으로 골질환 치료 효과를 나타낼 수 있는 신규한 물질을 발굴하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 일련의 신규한 아마드 화합물들이 우수한 골질환의 예방 및 치료 효과를 갖는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 일련의 신규 아미드 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -SO3H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, 또는 서로 이웃한 두개의 치환기가 서로 연결되어 이들이 결합된 티오펜 고리와 함께 융합된 헤테로 아릴을 형성하며,
상기 아릴은 비치환 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 플루오르화 알킬, C1-4 플루오르화 알콕시, 시아노, 카르복스아미도 및 아세트아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -CO2(C0-4 알킬), -CO2(C6-10 아릴), 또는 -CONHW이며, 상기 W는 보호되거나 보호되지 않은 아미노산;
R5는 C1-4 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-10 사이클로알킬로서,
상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬은 비치환 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 플루오르화 알킬, C1-4 플루오르화 알콕시, C6-10 아릴, (C6-10 아릴)-(C0-4 알킬)옥시, 할로겐, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, -CO(C0- 4알킬), -CONH(C0- 4알킬), -CONH(C1- 4알킬렌)(C=O)-O-(C1- 4알킬), -SO2NH2, -CO2(C1- 4알킬), -SO3H, (설폰페닐)옥시, 및 -CONHW'로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 직접 또는 C1-4 알킬렌을 통해 치환될 수 있으며,
상기 W'은 보호되거나 보호되지 않은 아미노산;
n은 0 내지 3의 정수이다.
바람직하게, 상기 화학식 1에서,
R1 내지 R3은 각각 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, -SO3H, 시아노, 메틸, 페닐, 또는 R1과 R2가 서로 연결되어 이들이 결합된 티오펜 고리와 함께 벤조티오펜을 형성하며,
상기 페닐은 비치환 또는 플루오로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 아미노포르밀 및 아세트아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 플루오로, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, 또는 -CONHW이며, 상기 W는 메틸로 보호되거나 보호되지 않은 이소루신;
R5는 프로필, 사이클로프로필, 벤조디옥솔릴, 또는 비치환 또는 치환된 페닐, 피리디닐, 피페리디닐 또는 사이클로헥실로서,
상기 페닐, 피리디닐, 피페리디닐 및 사이클로헥실은 비치환 또는 벤질, 벤질옥시, 몰포리닐, -CONH(CH2)2몰포리닐, -CONH(CHCH3)CONH(CH2)2몰포리닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 티오페닐, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -SO2NH2, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -COCH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CO2(tert-부틸), -SO3H, 페녹시, 설포페녹시, 및 -CONHW'로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
상기 W'은 메틸 또는 tert-부틸로 보호되거나 보호되지 않은 트립토판, 알라닌, 아스파르트산, 페닐알라닌, 티로신, 발린, 이소루신, 루신 또는 메티오닌;
n은 0 또는 1인일 수 있다.
예컨대, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
1. 1-(4-플루오로페닐)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
2. 1-(4-플루오로페닐)-N-(3-설파모일페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
3. 3-(1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤젠설폰산,
4. 메틸 3-(1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트,
5. N-(3-카바모일페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
6. 1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
7. N-(4-카바모일페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
8. 3-(1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
9. 4-(1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
10. 메틸 (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)-L-트립토파네이트,
11. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)-L-트립토판,
12. 메틸 (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)-D-알라니네이트,
13. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)-D-알라닌,
14. 디메틸 (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)-L-아스파테이트,
15. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)-L-아스파르트산,
16. 4-(1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤젠설폰산,
17. 에틸 (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)글리시네이트,
18. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)글리신,
19. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(3-((2-몰포리노에틸)카바모일)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
20. 메틸 3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)벤조에이트,
21. 3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)벤조산,
22. 메틸 (3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)벤조일)-D-알라니네이트,
23. (3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)벤조일)-D-알라닌,
24. 메틸 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조에이트,
25. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조산,
26. 메틸 (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-트립토파네이트,
27. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-트립토판,
28. (S)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(3-((1-((2-몰포리노에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바모일)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
29. 에틸 3-(3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트,
30. 3-(3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
31. 메틸 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
32. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-(트리플루오로메틸)벤조산,
33. 메틸 3-클로로-5-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트,
34. 3-클로로-5-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
35. 메틸 3-브로모-5-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트,
36. 3-브로모-5-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
37. 메틸 2-(3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)아세테이트,
38. 2-(3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)아세트산,
39. 메틸 (2-(3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)아세틸)-L-트립토파네이트,
40. (2-(3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)아세틸)-L-트립토판,
41. 에틸 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트,
42. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
43. 에틸 3-(4-((3-클로로페닐)카바모일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트,
44. 3-(4-((3-클로로페닐)카바모일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
45. 에틸 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-4-((3-페녹시페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트,
46. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-4-((3-페녹시페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
47. tert-부틸 (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-페닐알라니네이트,
48. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-페닐알라닌,
49. 메틸 (S)-3-(4-(tert-부톡시)페닐)-2-(3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤즈아미도)프로파네이트,
50. (S)-3-(4-(tert-부톡시)페닐)-2-(3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤즈아미도)프로판산,
51. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-티로신,
52. tert-부틸 (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-발리네이트,
53. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-발린,
54. tert-부틸 (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-이소루시네이트,
55. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-이소루신,
56. 메틸 (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-루시네이트,
57. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-루신,
58. 메틸 (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-메티오네이트,
59. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-메티오닌,
60. 메틸 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-플루오로벤조에이트,
61. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-플루오로벤조산,
62. 메틸 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
63. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조산,
64. tert-부틸 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(4-(메톡시카보닐)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트,
65. 4-(4-((3-(tert-부톡시카보닐)페닐)카바모일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
66. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(4-(메톡시카보닐)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
67. 3-(1-(4-카르복시페닐)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
68. 메틸 4-(4-((3-(((2R,3R)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)페닐)카바모일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트,
69. 4-(4-((3-(((2S,3S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)페닐)카바모일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
70. 4-(4-((3-(((1R,2R)-1-카르복시-2-메틸부틸)카바모일)페닐)카바모일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
71. 메틸 3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조에이트,
72. 3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조산,
73. tert-부틸 (3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조일)-L-이소루시네이트,
74. (3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조일)-L-이소루신,
75. 메틸 3-(3-(5-시아노티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조에이트,
76. 3-(3-(5-시아노티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조산,
77. 메틸 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복실레이트,
78. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복시산,
79. 메틸 (1S,4S)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복실레이트,
80. (1S,4S)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복시산,
81. 메틸 (1R,4R)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복실레이트,
82. (1R,4R)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복시산,
83. tert-부틸 ((1S,4R)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-L-이소루시네이트,
84. ((1S,4R)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-L-이소루신,
85. tert-부틸 ((1R,4S)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-L-이소루시네이트,
86. ((1R,4S)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-L-이소루신,
87. 에틸 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-((3-페녹시페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트,
88. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-((3-페녹시페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
89. 메틸 (4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-((3-페녹시페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조일)-L-알로이소루시네이트,
90. 2-(4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-((3-페녹시페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤즈아미도)-3-메틸펜탄산,
91. 메틸 3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-메톡시벤조에이트,
92. 3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-메톡시벤조산,
93. 메틸 (3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-메톡시벤조일)-L-이소루시네이트,
94. 2-(3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-메톡시벤즈아미도)-3-메틸펜탄산,
95. 메틸 (1S,3R)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복실레이트,
96. (1S,3R)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복시산,
97. 메틸 ((1R,3S)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-D-이소루시네이트,
98. 2-((1S,3R)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미도)-3-메틸펜탄산,
99. 메틸 4-((3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트,
100. 4-((3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산,
101. 메틸 (4-((3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)사이클로헥산-1-카보닐)-D-이소루시네이트,
102. 2-(4-((3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)사이클로헥산-1-카르복스아미도)-3-메틸펜탄산,
103. 메틸 (1S,3R)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복실레이트,
104. (1S,3R)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복시산,
105. 메틸 ((1S,3R)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-L-이소루시네이트,
106. ((1S,3R)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-L-이소루신,
107. 에틸 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(((1R,3S)-3-(메톡시카보닐)사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트,
108. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(((1R,3S)-3-카르복시사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
109. 에틸 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(((1R,3R)-3-(메톡시카보닐)사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트,
110. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(((1R,3R)-3-카르복시사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
111. 에틸 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(((1S,4S)-4-(메톡시카보닐)사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트,
112. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(((1S,4S)-4-카르복시사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
113. 에틸 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(((1R,4R)-4-(메톡시카보닐)사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트,
114. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(((1R,4R)-4-카르복시사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
115. 3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤젠설폰산,
116. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤젠설폰산,
117. 3-(1-페닐-3-(5-설포티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
118. 3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
119. 페닐-N-(3-설파모일페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
120. 1-페닐-3-(티오펜-2-일)-N-(m-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
121. N-(3-아세틸페닐)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
122. N-(4-카바모일페닐)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
123. 메틸 (4-(1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)글리시네이트,
124. 3-(1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
125. 에틸 3-(1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트,
126. N,1-디페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
127. N-(3-페녹시페닐)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
128. N-(4-페녹시페닐)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
129. N-(3-클로로페닐)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
130. N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
131. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
132. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N,1-디페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
133. 에틸 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트,
134. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
135. N-(3-클로로페닐)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
136. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
137. N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
138. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(3-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
139. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-N-프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
140. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
141. N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
142. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-N-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
143. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-N-(4-(티오펜-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
144. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(4-몰포리노페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
145. N-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
146. 에틸 3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트,
147. 3-(5-브로모티오펜-2-일)-N,1-디페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
148. 3-(5-브로모티오펜-2-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
149. 3-(5-브로모티오펜-2-일)-N-(3-클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
150. 3-(5-브로모티오펜-2-일)-N-(3-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
151. N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
152. 3-(5-메틸티오펜-2-일)-N,1-디페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
153. 에틸 3-(3-(5-메틸티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트,
154. 3-(3-(5-메틸티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
155. N-(3-클로로페닐)-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
156. 3-(5-메틸티오펜-2-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
157. 3-(5-메틸티오펜-2-일)-N-(3-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
158. N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
159. 에틸 3-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트,
160. 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-N,1-디페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
161. 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
162. 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-(3-클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
163. 3-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
164. 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
165. 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-(3-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
166. 3-(벤조[b]티오펜-3-일)-N,1-디페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
167. 에틸 3-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트,
168. 3-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
169. 3-(1-페닐-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
170. 3-(3-(5-(3-아세트아미도페닐)티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
171. 3-(3-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
172. 3-(3-(5-(3-시아노-4-플루오로페닐)티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
173. 3-(1-페닐-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산,
174. 3-(3-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산, 또는
175. 3-(3-(5-(4-카바모일페닐)티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산일 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 식에서,
R6은 C6-10 아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (3 내지 10원 헤테로사이클로알킬)(C1-4 알킬)로서,
상기 아릴 및 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, C1-4 할로겐화 알킬, -CO(C6-10 아릴), -CO(1-4 알킬), -CONH(C6-10 아릴), -SO2(비치환 또는 C1-4 알킬로 치환된 C6-10 아릴), (C6-10 아릴)(C1-4 알킬), -CO2(C0-4 알킬), 할로겐, C1-4 알콕시, C6-10 아릴옥시, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -CONHW''로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R7은 수소, C6-10 아릴옥시, -CONH(C1-4 알킬렌)(3 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -CO2(C0-4 알킬), 또는 -CONHW''로서,
상기 W''은 각각 독립적으로 보호되거나 보호되지 않은 아미노산임.
바람직하게, 상기 화학식 2에서,
R6은 페닐, 피페리디닐, 또는 피페리디닐메틸로서,
상기 페닐 및 피페리디닐은 비치환되거나, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CO2H, -CO2CH3, -CO2(페닐), -CONH(페닐), 할로겐, C1-4 알콕시, 벤질, 이미다졸릴, 토실, 또는 페녹시로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R7은 수소, 페녹시, -CONH(CH2)2(몰포리닐), -CO2H, -CO2CH3 또는 -CONHW''로서,
상기 W''은 메틸로 보호되거나 보호되지 않은 트립토판일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은
1. 4-(5-((3-페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
2. 메틸 (4-(5-((3-페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조일)-D-트립토파네이트,
3. 메틸 (4-(5-((3-페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조일)-D-트립토판,
4. 2-(4-((2-몰포리노에틸)카바모일)페닐)-N-(3-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미드,
5. 3-(5-((4-페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
6. 메틸 3-(2-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미도)벤조에이트,
7. 3-(2-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미도)벤조산,
8. 메틸 (4-(5-((3-페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조일)-L-트립토파네이트,
9. (4-(5-((3-페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조일)-L-트립토판,
10. 메틸 4-(5-((피페리딘-4-일메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
11. 메틸 4-(5-((피페리딘-4-일메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
12. 메틸 4-(5-(((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
13. 4-(5-(((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
14. 메틸 4-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
15. 4-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
16. 메틸 4-(5-(((1-토실피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
17. 4-(5-(((1-토실피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
18. 메틸 3-(5-((1-벤질피페리딘-4-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
19. 3-(5-((1-벤질피페리딘-4-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
20. 메틸 3-(5-((피페리딘-4-일메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
21. 3-(5-((피페리딘-4-일메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
22. 메틸 3-(5-(((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
23. 3-(5-(((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
24. 메틸 3-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
25. 3-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
26. 메틸 3-(5-(((1-토실피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
27. 3-(5-(((1-토실피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
28. 메틸 (3-(5-((3-페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조일)-L-트립토파네이트,
29. (3-(5-((3-페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조일)-L-트립토판,
30. 메틸 3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
31. 메틸 3-(5-(((1-아세틸피페리딘-2-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
32. 메틸 3-(5-((1-아세틸피페리딘-4-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
33. 메틸 3-(5-((1-아세틸피페리딘-3-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
34. 3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
35. 3-(5-(((1-아세틸피페리딘-2-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
36. 3-(5-((1-아세틸피페리딘-4-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
37. 3-(5-((1-아세틸피페리딘-3-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
38. 메틸 3-(5-(((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
39. 메틸 3-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
40. 메틸 3-(5-(((1-토실피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
41. 3-(5-(((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
42. 3-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
43. 3-(5-(((1-토실피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
44. 메틸 3-(5-(((1-벤조일피페리딘-2-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
45. 메틸 3-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-2-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
46. 메틸 3-(5-(((1-토실피페리딘-2-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
47. 3-(5-(((1-벤조일피페리딘-2-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
48. 3-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-2-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
49. 3-(5-(((1-토실피페리딘-2-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
50. 메틸 3-(5-((1-벤조일피페리딘-4-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
51. 메틸 3-(5-((1-토실피페리딘-4-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
52. 메틸 3-(5-((1-벤조일피페리딘-3-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
53. 메틸 3-(5-((1-토실피페리딘-3-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
54. 3-(5-((1-벤조일피페리딘-4-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
55. 3-(5-((1-토실피페리딘-4-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
56. 3-(5-((1-벤조일피페리딘-3-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
57. 3-(5-((1-토실피페리딘-3-일)카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
58. N,2-디페닐티아졸-5-카르복스아마이드,
59. 메틸 4-(5-(페닐카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
60. 4-(5-(페닐카바모일)티아졸-2-일)벤조산,
61. 메틸 4-(5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트,
62. N-(3-페녹시페닐)-2-페닐티아졸-5-카르복스아마이드,
63. N-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-페닐티아졸-5-카르복스아마이드,
64. 메틸 4-(5-((3-페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일l)벤조에이트,
65. 3-(5-((3- 페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조산, 또는
66. N-(4-페녹시페닐)-2-페닐티아졸-5-카르복스아마이드일 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 3]
Figure pat00003
상기 식에서,
Z는 -CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CONH(C1-4 알킬), 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 할로겐화 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴로서,
상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 할로겐화 알킬, C6-10 아릴옥시, (C6-10 아릴)(C1-4 알킬), (C6-10 아릴)(C1-4 알킬)옥시, -CONH(C0-4 알킬), 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 및 -(C0-4 알킬렌)CO2(C0-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, -(C0-4 알킬렌)CO2(C0-4 알킬), -CONH(C0-4 알킬), 또는 할로겐;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
바람직하게, 상기 화학식 3에서,
Z는 -CO2H, -CO2C2H5, -CONH2, -CONHCH3, 히드록시, 메틸, 프로필, 트리플루오로알킬, 또는 히드록시, 브로모, 트리플루오로알킬, 페녹시, 페닐에틸, 벤질, 벤질옥시, 몰포리닐, -CONHCH3, -CO2H, -CO2CH3, 및 -CO2C2H5로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 사이클로프로필, 피페리디닐, 몰포리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 페닐 또는 피리디닐;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CO2CH3, -CO2C2H5, 클로로, 브로모, -CONHCH3, -CH2CONH2, 또는 -CONH2;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로일 수 있다.
예컨대, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은
1. 3-((3-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조산,
2. N-메틸-3-((3-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤즈아미드,
3. 3-((3-((3-카르복시페닐)카바모일)페닐)설폰아미도)벤조산,
4. 3-(3-(N-(2-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
5. N-메틸-3-(3-(N-(2-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
6. 3-(3-(N-(3-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
7. N-메틸-3-(3-(N-(3-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
8. 3-(3-(N-(4-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
9. N-메틸-3-(3-(N-(4-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
10. 3-(3-(N-(피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
11. N-메틸-3-(3-(N-(피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
12. 3-(3-(N-(피리딘-3-일)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
13. N-메틸-3-(3-(N-(피리딘-3-일)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
14. 3-(3-(N-프로필설파모일)벤즈아미도)벤조산,
15. N-메틸-3-(3-(N-프로필설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
16. 3-(3-(N-사이클로프로필설파모일)벤즈아미도)벤조산,
17. 3-(N-사이클로프로필설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
18. 3-(3-(N-메틸설파모일)벤즈아미도)벤조산,
19. N-메틸-3-(3-(N-메틸설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
20. 2-(3-(3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)페닐)아세트산,
21. N-(3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
22. N-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
23. 3-(3-(N-(4-(벤질옥시)페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
24. 3-(N-(4-(벤질옥시)페닐)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
25. 3-(3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
26. 3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
27. 3-(3-(N-(4-몰포리노페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
28. N-메틸-3-(3-(N-(4-몰포리노페닐)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
29. 3-(3-(N-(1H-인돌-5-일)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
30. 3-(N-(1H-인돌-5-일)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
31. 3-(3-(N-(1H-인돌-6-일)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
32. 3-(N-(1H-인돌-6-일)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
33. 3-(3-(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
34. 3-(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
35. 3-((3-((3-카르복시페닐)카바모일)페닐)설폰아미도)벤조산,
36. 에틸 3-((2,4-디플루오로-5-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조에이트,
37. 3-((2,4-디플루오로-5-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조산,
38. 에틸 3-(4-플루오로-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
39. 3-(4-플루오로-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조산,
40. 에틸 3-(2,4-디플루오로-5-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
41. 3-(2,4-디플루오로-5-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조산,
42. 메틸 3-(3-(N-(2-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
43. 메틸 3-(3-(N-(3-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
44. 메틸 3-(3-(N-(4-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
45. 메틸 3-(3-(N-(4-(벤질옥시)페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
46. 메틸 3-(3-(N-(피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
47. 메틸 3-(3-(N-(피리딘-3-일)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
48. 메틸 3-(3-(N-프로필설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
49. 메틸 3-(3-(N-사이클로프로필설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
50. 메틸 3-(3-(N-메틸설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
51. 메틸 3-(3-(N-(4-몰포리노페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
52. 메틸 3-(3-(N-(1H-인돌-5-일)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
53. 메틸 3-(3-(N-(1H-인돌-6-일)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
54. 메틸 3-(3-(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
55. 메틸 3-(3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
56. 메틸 3-((3-((3-(메톡시카보닐)페닐)카바모일)페닐)설폰아미도)벤조에이트,
57. 메틸 2-(3-(3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)페닐)아세테이트,
58. 메틸 3-브로모-5-(3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
59. 메틸 3-브로모-5-((3-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조에이트,
60. 3-브로모-5-(3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조산,
61. 3-브로모-5-((3-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조산,
62. 3-브로모-N-메틸-5-(3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
63. 3-브로모-N-메틸-5-((3-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤즈아미드,
64. 메틸 3-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-7-설폰아미도)벤조에이트,
65. 3-(N-(2-(페닐아미노)페닐)설파모일)벤조산,
66. 3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
67. N-(3-카바모일페닐)-3-(N-펜에틸설파모일)벤즈아미드,
68. N-(3-카바모일페닐)-3-(N-(4-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미드,
69. N-(3-카바모일페닐)-3-(N-(피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미드,
70. 3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)-N-(3-카바모일페닐)벤즈아미드,
71. N-(3-카바모일페닐)-3-(N-(3-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미드,
72. 3-(N-(1H-인다졸-5-일)설파모일)-N-(3-카바모일페닐)벤즈아미드,
73. 3-(N-(1H-인다졸-6-일)설파모일)-N-(3-카바모일페닐)벤즈아미드,
74. N-(3-카바모일페닐)-3-(N-(피리딘-3-일)설파모일)벤즈아미드,
75. 2,4-디플루오로-N-(3-(메틸카바모일)페닐)-5-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
76. 3-(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)-N-(3-카바모일페닐)벤즈아미드,
77. 4-플루오로-N-(3-(메틸카바모일)페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
78. N-(3-카바모일페닐)-4-플루오로-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
79. 에틸 3-((5-((3-(에톡시카보닐)페닐)카바모일)-2-플루오로페닐)설폰아미도)벤조에이트,
80. 3-((5-((3-카르복시페닐)카바모일)-2-플루오로페닐)설폰아미도)벤조산,
81. 4-플루오로-N-(3-(메틸카바모일)페닐)-3-(N-(3-(메틸카바모일)페닐)설파모일)벤즈아미드,
82. 에틸 3-((2-플루오로-5-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조에이트,
83. 3-((2-플루오로-5-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조산,
84. N-(4-클로로페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
85. N-(4-브로모페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
86. N-(3-클로로페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
87. N-(3,4-디클로로페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
88. N-(3,5-디클로로페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드, 또는
89. N-(2,4-디브로모페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드일 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 I로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합하거나 집합으로 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시하지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 화합물들과 동등한 생물학적 활성을 나타내는 상기 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 골질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어, "골 질환"이란, 조골세포의 활성 촉진으로 골량증가가 필요 또는 요구되는, 상태 또는 질병 또는 파골세포의 과다한 생성 및/또는 이동으로 인해 나타나는 상태 또는 질병을 의미하는 것으로 골량 저하 질환을 포함한다. 상기 골량 저하 질환이란 골밀도의 저하, 골조직의 열화 등의 증상을 수반하는 골량의 저하가 발생되는 상태 또는 질환을 의미하는 것으로, 예컨대 골다공증, 파제트병, 치주질환, 골 성장 장애, 골 전이암 및 류마티스 관절염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게 본 발명의 조성물은 골다공증 또는 골감소증의 예방 치료용으로 사용될 수 있다. 구체적으로 본 발명에서 사용된 용어, "골다공증"이란 골량이 감소하고 질적인 변화로 인해 골절이 일어날 가능성이 있는 상태를 의미하며, "골감소증"이란 골다공증의 초기 증세를 의미한다. 일반적으로 골밀도 수치(T 수치)를 기준으로 -1.0 내지 -2.5인 경우 골감소증, -2.5 이상인 경우 골다공증으로 분류한다.
본 발명에서 사용된 용어, "골질환의 예방 또는 치료"는 본 발명에 따른 조성물을 개체에 투여하여 달성되는 상기 골질환의 예방 및 완전한 또는 부분적인 치료를 포함한다. 이는 또한 골질환 증상의 감소, 개선, 그 증상의 고통 경감, 골질환 발생율 감소 또는 치료결과를 증가시키는 환자의 어떠한 다른 변화를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어, "개체"는 골질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 본 발명의 조성물을 개체에게 투여하여 상기 골질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 조성물은 기존의 골질환 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"란, 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 상기 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 활성물질을 약 0.01 mg/kg/일 내지 1000 mg/kg/일의 용량으로 투여할 수 있다. 경구 투여하는 경우, 50 내지 500 mg/kg의 범위가 적합할 수 있으며, 1일 1회 이상 투여할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.001 내지 1 중량% 함유할 수 있다.
또한, 상기 본 발명에 따른 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어, "약학적으로 허용가능한"은 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간 등의 개체에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제 등 당업계에 공지된 것이라면 제한없이 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물을 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있다.
경구 투여를 위하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 고형 제제로 제조할 수 있다. 이러한 고형제제는 상기 조성물 이외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로스, 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제한다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 활성 성분이 산에 의해 분해되기 쉬운 경우, 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 활성 성분의 안정성이나 흡수성을 증가시키기 위하여 글루코스, 수크로스, 덱스트란 등의 카보하이드레이트, 아스코르빅산, 글루타치온 등의 항산화제, 킬레이팅 물질, 저분자 단백질 또는 다른 안정화제들을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
1. 골다공증 개선을 위한 새로운 약제의 작용 기전 (Mode of Action)
가. Wnt signaling과 Bone
19개의 당단백으로 구성된 Wnt계(Wnt family)는 발생 단계 및 생애 전반에 걸쳐 중요한 역할을 수행한다. 특히 Wnt 신호체계는 골격계 발생과 성인기 골격계 항상성 및 골 골재형성에 필요하다. Wnt 단백질은 다양한 신호 경로(Box1)에 관여하지만, 캐노니칼 Wnt-베타카테닌 신호 경로(Canonical wnt-β-catenin signalling pathway)를 통해 골격계에 대한 Wnt 신호체계 작용의 대부분이 설명되는 것으로 여겨진다. Wnt 단백질이 frizzled transmembrane receptor와 LRP-5 및 LRP-6에 결합하게 되면, 베타카테닌은 복합체로부터 분리되어 나오고, 단백 분해 과정을 거치지 않게 된다. 베타카테닌의 안정화는 핵 내로의 베타카테닌의 이동을 유발하고, 전사인자(TCF-4 or LEF-1)와의 연계하에 WISP1과 RUNX2와 같은 유전자의 전사를 조절하게 됨으로써 조골세포의 분화를 유도하고 동시에 C/EBPα (CCAAT/enhancer binding protein α) 와 PPAR-γ (peroxisome proliferator activated receptor γ) 와 같은 지방세포화 인자들을 억제함으로써 지방생성을 억제한다. Wnt 신호 체계는 파골세포 형성 및 골 흡수의 억제에 있어서도 중요하다. Wnt에 의한 파골세포 형성 억제는 RANKL에 결합하여 파골세포 형성을 억제하는 오스테오프로테게린(Osteoprotegerin, 종양괴사인자 수용체 계통(TNF receptor superfamily member 11B)로도 알려져 있음)의 발현 유도에 의한 것으로 보고되고 있다.
나. Sclerostin과 Bone
기계적 부하는 조골세포 계통의 세포에 있어서의 Wnt 신호 체계를 활성화시키는데, 이는 Wnt의 작용이 기계적인 힘을 골격계의 동화 작용으로 연계하는데에 연루되었을 가능성을 시사하고 있다. 이 기전은 역학감지 골세포에 의해 우선적으로 발현되는 Wnt 길항제인 스클레로스틴(sclerostin)의 억제와 관련이 있다. 스클레로스틴의 억제는 특히 뼈 중에서도 많은 부하를 받는 부위에서 나타나는데, 이는 Wnt 신호 체계와 골 형성을 촉진시킨다. 이와 반대로, 스클레로스틴은 골격계의 무부하에 의해서 증가되는데, 이는 골 흡수의 증가와 골 형성의 감소로 인해 골 감소를 유발한다. 이러한 기전은 지속된 침상 안정 및 신경 손상으로 인해 골량 감소가 초래되는 불용성 골다공증(osteoporosis of disuse)의 발병과 관련이 있을 것으로 생각된다. 불용성
골다공증은 골절 발생 위험을 현저히 증가시키며, 골 감소의 방지 또는 교정은 이러한 환자 군에 있어서 유익할 것으로 여겨진다.
다. Sclerostin의 작용 기전 및 Sclerostin inhibitor
Wnt 와 LRP-5-LRP-6 공동수용체와 상호작용을 하는 길항제에는 스클레로스틴 및 Dickkopf-related protein 1 (Dkk-1) 이 있다. SOST로 코딩되는 스클레로스틴은 주로 골세포에 의해 발현이 되며, LRP5-LRP6 공동 수용체에 붙어서 Wnt 신호를 방해하는 역할을 한다. 결과적으로 스클레로스틴은 조골세포형성과 골형성을 in vitro 와 in vivo 에서 억제한다. 스클레로스틴의 발현은 조골세포와 골세포에서 기계적 압박과 부갑상선호르몬(PTH) 에 의해서 억제되는데, 부갑상선기능 항진증 환자에서는 정상부갑상선기능을 가진 사람보다 스클레로스틴 레벨이 낮은 것을 관찰 할 수 있다.
Wnt신호의 상향조절이 부갑상선호르몬에 대한 반응으로 골 동화작용을 나타내는데 필수적인 것은 아니지만, 부갑상선호르몬에 의한 스클레로스틴의 발현 억제는 부갑상선호르몬의 선택적 골 동화작용을 설명할 수 있으며, Lrp5 유전자가 불활성화 된 마우스에서도 부갑상선호르몬에 대한 골 동화작용효과가 나타남. 마우스에서 선택적으로 Sost 유전자를 없애면 조골세포수, 뼈 형성 및 피질골과 해면골의 생체 역학특성이 증가하게 된다. 반대로 Sost 를 과발현시키면
조골세포수와 뼈 형성 감소로 인해 골감소증이 생기게 된다. 한편 최근에 개발된 스클레로스틴에 대한 항체는 스클레로스틴이 Lrp-5- Lrp-6 공동수용체에 결합하는 것을 막아 Wnt 신호가 강화되고 골밀도 및 골량을 증가시키는 것을 입증시켰다. 본 연구에서는 항체가 아닌 PPI 제제로 Wnt 신호를 강화시켜 골밀도 및 골량을 증가시키고자 하였다.
2. 동일 MOA 경쟁 물질 대비 차별점
Sclerostin에 대한 monoclonal Anti-body (Ab)가 주요 경쟁 물질이다. Monoclonal Ab의 문제점은 다음과 같다.
● 2nd Ab가 생길 수 있다. 일부는 Neutralizing Ab인 것으로 이미 AMG785 phase I study에서 보고된 바 있다
● 현재 monthly 제제로 개발되고 있어 고가일 것으로 예상된다.
● Phase II study에서 치료 초기에만 골형성 지표가 증가되었다. Local factor 인 Sclerostin에 대한 항체이기 때문에 counter regulatory factor들의 생성이 증가될 것으로 예측된다. 그러나 high spot approach에 결합하는 PPI로 개발되는 본 연구에서 개발되는 제제는 Sclerostin 및 DKK1,4 에 대한 작용도 억제하여 지속적인 약효를 얻을 수도 있을 것으로 예상된다.
본 발명에 따른 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은
SOST 또는 LRP5/6에 결합하여 이 둘의 결합을 저해함으로써 SOST에 의한 Wnt 신호전달 저해를 감소시킴으로써 이와 관련된 다양한 골질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1 내지 18는 본 발명의 실시예에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 예를 나타낸 도이다.
도 19 내지 24는 본 발명의 실시예에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 예를 나타낸 도이다.
도 25 내지 32는 본 발명의 실시예에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 예를 나타낸 도이다.
도 33은 본 발명의 실시예에 따른 화합물들의 무기질화(mineralization) 어세이 결과를 나타낸 도이다.
도 34a 및 34b는 본 발명의 실시예에 따른 화합물들의 무기질화(mineralization) 어세이 결과를 나타낸 도이다.
도 35는 본 발명의 실시예에 따른 화합물들의 ALP(alkaline phosphatase) 어세이 결과를 나타낸 도이다.
도 36은 본 발명의 실시예에 따른 화합물들의 ALP 어세이 결과를 수치로 비교하여 나타낸 도이다. KY-06003 대비 120% 이상인 화합물을 붉은 색으로 표시하였다.
도 37은 본 발명의 실시예에 따른 화합물들의 무기질화 어세이 결과를 수치로 비교하여 나타낸 도이다. KY-06003 대비 120% 이상인 화합물을 붉은 색으로 표시하였다.
도 38은 본 발명의 실시예에 따른 화합물들의 OVX 투입된 화합물의 ALP 어세이 결과를 나타낸 도이다.
도 39는 본 발명의 실시예에 따른 화합물들의 OVX 투입된 화합물의 무기질화 어세이 결과를 나타낸 도이다.
도 40은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법의 예를 나타낸 도이다.
도 41은 본 발명의 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법의 예를 나타낸 도이다.
도 42는 본 발명의 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법의 예를 나타낸 도이다.
도 43은 본 발명의 화합물에 의한 Wnt 신호 체계에 대한 회복효과를 나타낸 도이다.
도 44는 본 발명의 화합물의 ELISA 결합 어세이 결과를 나타낸 도이다.
도 45는 본 발명의 화합물의 SPR 결합 어세이 결과를 나타낸 도이다.
도 46은 본 발명의 화합물의 골밀도에 대한 효과를 나타낸 도이다.
도 47은 본 발명의 화합물의 골단면적 및 골둘레 길이에 대한 효과를 나타낸 도이다.
도 48은 본 발명의 화합물의 골 단면두께 및 골 표면적에 대한 효과를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 3-((3-( 페닐카바모일 )페닐) 설폰아미도 )벤조산(3-((3-(phenylcarbamoyl)phenyl)sulfonamido)benzoic acid); KY-06417
25 mL 둥근바닥플라스크에 에스테르 화합물(100 mg, 0.25 mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF)/H2O/메탄올(MeOH) 혼합 용매에 용해시킨 후, LiOH(21 mg, 0.5 mmol)을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압하에서 제거한 후, 물 15 mL을 넣고 1N HCl을 가하여 pH 2에서 에틸아세테이트(EA; 30 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 표제 화합물(80 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.01 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 4H), 7.61 (dq, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.18-7.09 (m, 1H).
실시예 2. N- 메틸 -3-((3-( 페닐카바모일 )페닐) 설폰아미도 )벤즈아미드(N-methyl-3-((3-(phenylcarbamoyl)phenyl)sulfonamido)benzamide); KY-06418
7 mL 바이알에 카르복시산 화합물(40 mg, 0.1 mmol), 메틸아민(3.0 당량), EDCI(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide; 3.0 당량), HOBt(N-hydroxybenzotriaxole; 3.0 당량), DIPEA(N,N-diisopropylethylamine; 3.0 당량)를 디메틸포름아미드(DMF; 0.3 M)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, H2O/EA 혼합용매로 3회 추출한 후 유기층을 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 용매를 감압농축시키고, 실리카겔컬럼을 수행하여 표제 화합물(36 mg, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H).
실시예 3. 3-((3-((3- 카르복시페닐 ) 카바모일 )페닐) 설폰아미도 )벤조산(3-((3-((3-carboxyphenyl)carbamoyl)phenyl)sulfonamido)benzoic acid); KY-06419
7 mL 바이알에 에스테르 화합물(200 mg, 0.43 mmol)을 LiOH(5.0 당량), THF/H2O/MeOH 혼합 용매에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 산-염기 추출을 수행하였다. 물층을 에테르로 세척한 후 1N HCl을 가하여 pH 3으로 맞춘 후 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 표제 화합물(178 mg, 94%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.04 (s, 1H), 10.66 (s, 2H), 8.37 (s, 2H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.60 (dt, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H).
실시예 4. 3-(3-(N-(2- 페녹시페닐 ) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06420
7 mL 바이알에 카르복시산 화합물(1 당량), 메틸아민(3.0 당량), EDCI(3.0 당량), HOBt(3.0 당량), DIPEA(3.0 당량)를 DMF(0.3 M)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, H2O/EA 혼합용매로 3회 추출한 후 유기층을 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 용매를 감압농축시키고, 실리카겔컬럼을 수행하여 표제 화합물(66%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 10.23-9.98 (m, 1H), 8.36 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (dt, J = 12.8, 9.1 Hz, 3H), 6.68 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 3H).
실시예 5. N- 메틸 -3-(3-(N-(2- 페녹시페닐 ) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤즈아미드(N-methyl-3-(3-(N-(2-phenoxyphenyl)sulfamoyl)benzamido)benzamide); KY-06421
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(86%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.41 (m, 4H), 6.61-6.52 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 5.9, 3.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H).
실시예 6. 3-(3-(N-(3- 페녹시페닐 ) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-(3-phenoxyphenyl)sulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06422
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(96%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.82 (m, 3H), 6.75-6.62 (m, 2H).
실시예 7. N- 메틸 -3-(3-(N-(3- 페녹시페닐 ) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤즈아미드(N-methyl-3-(3-(N-(3-phenoxyphenyl)sulfamoyl)benzamido)benzamide); KY-06423
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(90%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.91 (dd, J = 12.5, 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.16 (d, J = 5.3 Hz, 3H).
실시예 8. 3-(3-(N-(4- 페녹시페닐 ) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-(4-phenoxyphenyl)sulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06424
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 14.9, 7.1 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.02 (m, 3H), 6.91 (ddd, J = 8.0, 4.8, 2.7 Hz, 4H).
실시예 9. N- 메틸 -3-(3-(N-(4- 페녹시페닐 ) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤즈아미드(N-methyl-3-(3-(N-(4-phenoxyphenyl)sulfamoyl)benzamido)benzamide); KY-06425
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(89%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.98-6.85 (m, 4H), 2.79 (dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 3H).
실시예 10. 3-(3-(N-(피리딘-2-일) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-(pyridin-2-yl)sulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06426
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(39%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.82-7.64 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.7 Hz, 1H).
실시예 11. N- 메틸 -3-(3-(N-(피리딘-2-일) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤즈아미드(N-methyl-3-(3-(N-(pyridin-2-yl)sulfamoyl)benzamido)benzamide); KY-06427
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(60%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.75 (dt, J = 15.1, 7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
실시예 12. 3-(3-(N-(피리딘-3-일) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-(pyridin-3-yl)sulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06428
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(93%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 10.69 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 8.42-8.18 (m, 5H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 15.7, 7.8 Hz, 2H), 7.51 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H).
실시예 13. N- 메틸 -3-(3-(N-(피리딘-3-일) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤즈아미드(N-methyl-3-(3-(N-(pyridin-3-yl)sulfamoyl)benzamido)benzamide); KY-06429
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(35%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35-8.18 (m, 4H), 7.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.52 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
실시예 14. 3-(3-(N- 프로필설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-propylsulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06430
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(70%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 17.2, 7.7 Hz, 2H), 7.71 (dt, J = 19.7, 7.8 Hz, 3H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.70 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.82-0.71 (m, 3H).
실시예 15. N- 메틸 -3-(3-(N- 프로필설파모일 ) 벤즈아미도 )벤즈아미드(N-methyl-3-(3-(N-propylsulfamoyl)benzamido)benzamide); KY-06431
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(96%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 2H), 7.85-7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.78-2.69 (m, 2H), 1.39 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LC Mass m/z = 376.1 (MH+), 377.2, 112.4.
실시예 16. 3-(3-(N- 사이클로프로필설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-cyclopropylsulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06432
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14-7.97 (m, 3H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 9.9, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 0.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.43-0.33 (m, 2H).
실시예 17. 3-(N- 사이클로프로필설파모일 )-N-(3-( 메틸카바모일 )페닐)벤즈아미드(3-(N-cyclopropylsulfamoyl)-N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)benzamide); KY-06433
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(96%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.16 (tt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 0.49 (dd, J = 6.9, 4.6 Hz, 2H), 0.39 (t, J = 3.7 Hz, 2H).
실시예 18. 3-(3-(N- 메틸설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-methylsulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06434
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(88%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.01 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.38 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 5.4 Hz, 3H).
실시예 19. N- 메틸 -3-(3-(N- 메틸설파모일 ) 벤즈아미도 )벤즈아미드(N-methyl-3-(3-(N-methylsulfamoyl)benzamido)benzamide); KY-06435
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.19 (m, 2H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
실시예 20. 2-(3-(3-(N- 페닐설파모일 ) 벤즈아미도 )페닐)아세트산(2-(3-(3-(N-phenylsulfamoyl)benzamido)phenyl)acetic acid); KY-06436
7 mL 둥근바닥플라스크에 에스테르 화합물(100 mg, 0.4 mmol)을 THF/H2O/MeOH 혼합 용매에 용해시킨 후, LiOH(30 mg, 0.8 mmol)을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압하에서 제거한 후, 물 15 mL을 넣고 1N HCl을 가하여 pH 2에서 EA(30 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 표제 화합물(133 mg, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.73-7.59 (m, 3H), 7.25 (dt, J = 20.4, 7.8 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 3.55 (s, 2H).
실시예 21. N-(3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드(N-(3-(2-(methylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-3-(N-phenylsulfamoyl)benzamide); KY-06437
7 mL 바이알에 카르복시산 화합물(50 mg, 0.1 mmol), 메틸아민(3.0 당량), EDCI(3.0 당량), HOBt(3.0 당량), DIPEA(3.0 당량)를 DMF(0.3 M)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, H2O/EA 혼합용매로 3회 추출한 후 유기층을 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 용매를 감압농축시키고, 실리카겔컬럼을 수행하여 표제 화합물(39.6 mg, 78%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.19 (ddt, J = 24.8, 16.7, 8.0 Hz, 6H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.76 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
실시예 22. N-(3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )페닐)-3-(N- 페닐설파모일 )벤즈아미드(N-(3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl)-3-(N-phenylsulfamoyl)benzamide); KY-06438
25 mL 둥근바닥플라스크에 에스테르 화합물(100 mg, 0.23 mmol)을 MeOH(1 mL)에 용해시킨 후, 암모니아 수용액(3 mL)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 감압하에서 용매를 모두 제거하여 흰색 고체의 표제 화합물(90 mg, 94%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.04 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.36-6.25 (m, 3H), 6.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 20.3, 7.4 Hz, 4H), 2.25 (s, 2H), 2.02 (s, 2H).
실시예 23. 3-(3-(N-(4-( 벤질옥시 )페닐) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-(4-(benzyloxy)phenyl)sulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06439
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(86%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.21-12.74 (m, 1H), 10.67 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.46-8.33 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.24 (m, 5H), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H).
실시예 24. 3-(N-(4-(벤질옥시)페닐)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드(3-(N-(4-(benzyloxy)phenyl)sulfamoyl)-N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)benzamide); KY-06440
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(78%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.71-8.52 (m, 2H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 19.3, 16.8, 7.4 Hz, 5H), 7.32 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
실시예 25. 3-(3-(N-(1- 벤질피페리딘 -4-일) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-(1-benzylpiperidin-4-yl)sulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06442
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(86%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.83-7.64 (m, 2H), 7.61-7.36 (m, 5H), 4.33 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.21-3.07 (m, 2H), 1.77 (s, 4H).
실시예 26. 3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드(3-(N-(1-benzylpiperidin-4-yl)sulfamoyl)-N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)benzamide); KY-06443
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(59%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.44 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (ddt, J = 4.1, 2.9, 1.3 Hz, 2H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.00 (dh, J = 15.2, 4.5 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 13.1, 3.9 Hz, 2H), 1.44-1.33 (m, 2H).
실시예 27. 3-(3-(N-(4- 몰포리노페닐 ) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-(4-morpholinophenyl)sulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06445
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(70%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.95 (s, 4H).
실시예 28. N- 메틸 -3-(3-(N-(4- 몰포리노페닐 ) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤즈아미드(N-methyl-3-(3-(N-(4-morpholinophenyl)sulfamoyl)benzamido)benzamide); KY-06446
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(84%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.80 (d, J = 4.2 Hz, 3H).
실시예 29. 3-(3-(N-(1H-인돌-5-일) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-(1H-indol-5-yl)sulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06447
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(90%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.96 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (q, J = 7.9, 7.4 Hz, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H).
실시예 30. 3-(N-(1H-인돌-5-일) 설파모일 )-N-(3-( 메틸카바모일 )페닐)벤즈아미드(3-(N-(1H-indol-5-yl)sulfamoyl)-N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)benzamide); KY-06448
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(89%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.43 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 5.6, 1.6 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
실시예 31. 3-(3-(N-(1H-인돌-6-일) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-(1H-indol-6-yl)sulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06449
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(94%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.70 (dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H).
실시예 32. 3-(N-(1H-인돌-6-일) 설파모일 )-N-(3-( 메틸카바모일 )페닐)벤즈아미드(3-(N-(1H-indol-6-yl)sulfamoyl)-N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)benzamide); KY-06450
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(85%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.26-8.15 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 3H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
실시예 33. 3-(3-(N-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(3-(N-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)sulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06451
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(83%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.21-7.98 (m, 5H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
실시예 34. 3-(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드(3-(N-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)sulfamoyl)-N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)benzamide); KY-06452
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(88%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.3 Hz, 3H).
실시예 35. 3-((3-((3- 카르복시페닐 ) 카바모일 )페닐) 설폰아미도 )벤조산(3-((3-((3-carboxyphenyl)carbamoyl)phenyl)sulfonamido)benzoic acid); KY-06453
7 mL 바이알에 에스테르 화합물(200 mg, 0.43 mmol)을 LiOH(5.0 당량), THF/H2O/MeOH 혼합 용매에 용해시킨 후, 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 제거하고, 산-염기 추출을 수행하였다. 물층을 에테르로 세척한 후 1N HCl을 가하여 pH 3으로 맞춘 후 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 표제 화합물(178 mg, 94%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.04 (s, 1H), 10.66 (s, 2H), 8.37 (s, 2H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.60 (dt, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H).
실시예 36. 에틸 3-((2,4- 디플루오로 -5-( 페닐카바모일 )페닐) 설폰아미도 ) 벤조에이트 (ethyl 3-((2,4- difluoro -5-(phenylcarbamoyl)phenyl)sulfonamido)benzoate); KY-06454
100 mL 둥근바닥플라스크에 염화설포닐 화합물(2.59 mmol, 860 mg)을 메틸렌클로라이드(MC, 9 mL)에 용해시킨 후, 에틸 3-아미노벤조에이트(1.0 당량, 0.38 mL), DIPEA(1.5 당량, 0.68 mL)를 첨가하고, 상온에서 2일 동안 교반하였다. 반응종료 후, H2O/EA 혼합용매로 3회 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 실리카겔컬럼을 수행한 후 감압농축하고, MC/에테르/헥산으로 고체화한 후 신터로 여과하여 노란색 고체 화합물로 표제 화합물(128 mg, 11%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 37. 3-((2,4- 디플루오로 -5-( 페닐카바모일 )페닐) 설폰아미도 )벤조산(3-((2,4-difluoro-5-(phenylcarbamoyl)phenyl)sulfonamido)benzoic acid); KY-06455
7 mL 바이알에 에스테르 화합물(128 mg, 0.28 mmol), LiOH(2.0 당량, 24 mg), 아세토니트릴(ACN, 1.4 mL), H2O(1.4 mL)을 넣고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 50 mL 둥근바닥플라스크에 옮겨 회전증발기(rotavapor)로 ACN을 제거하였다. 잔여물은 에테르:H2O=1:2 혼합용매로 세척하였다. pH 페이퍼를 이용하여 물층이 pH 8인 것을 확인한 후, 1N HCl을 첨가하면서 pH를 2 내지 3으로 맞추었다. 1N HCl 혼합물을 EA로 추출한 후 감압농축하였다. 마지막으로 EA/헥산 혼합용매로 고체화한 후 신터로 여과하여 흰색 고체 화합물로 표제 화합물(40%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.08 (s,1H), 11.01 (S, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.64 (m , 5H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.0, 1H).
실시예 38. 에틸 3- (4-플루오로-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도 ) 벤조에이트 (ethyl 3-(4- fluoro -3-(N- phenylsulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06456
25 mL 둥근바닥플라스크에 염화아실 화합물(1.3 mmol, 346 mg)을 MC(1.5 mL)에 용해시키고, 7 mL 바이알에 에틸 3-아미노벤조에이트(0.95 당량, 209 mg, 1.24 mmol), DIPEA(0.95 당량, 0.218 mL, 1.24 mmol), MC(1.5 mL)를 함께 교반하였다. 7 mL 바이알에 담긴 혼합물을 25 mL 둥근바닥플라스크에 천천히 넣고 MC(0.5 mL)로 7 mL 바이알을 세척하여 더 첨가한 후, 0℃에서 30분 동안 교반하였다.
상기 반응물에 아닐린(0.118 mL, 1.0 당량, 1.3 mmol), DIPEA(1.0 당량, 0.23 mL, 1.3 mmol), DMAP(4-dimethylaminopyridine, 15.9 mg, 1.0 당량, 0.13 mmol)을 넣어 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, H2O:MC=1:3 혼합용매로 MC를 추출하고, MC:1N HCl=1:1 혼합용액으로 MC를 추출하여 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(EA:MC=1:19)로 분리하여 노란색 액체 화합물로 표제 화합물(71.7 mg, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dd, J = 2.5, 6.5 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 2.5, 5.0, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 4.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 29.0 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.3, 14.3 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 39. 3-(4- 플루오로 -3-(N- 페닐설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(4-fluoro-3-(N-phenylsulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06457
7 mL 바이알에 에스테르 화합물(65 mg, 0.15 mmol)을 THF(1 mL)에 용해시켜 교반하였다. H2O(1 mL)과 MeOH(0.5 mL)을 실린지로 첨가한 후 LiOH(12.6 mg, 2.0 당량, 0.30 mmol)을 넣어 26시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응종료 후, 50 mL 둥근바닥플라스크에 옮겨 회전증발기로 MeOH와 THF를 제거하였다. 잔여물은 에테르:H2O=1:2 혼합용매(에테르 25 mL, H2O 45 mL)로 세척하였다. pH 페이퍼를 이용하여 물층이 pH 8인 것을 확인한 후, 1N HCl을 첨가하면서 pH를 2 내지 3으로 맞추었다. 고체가 관찰되었으나 여과되지 않아 EA:H2O=2:1(EA 100mL, H2O 50 mL) 혼합용매로 EA를 추출하였다. MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 흰색 고체 화합물로 표제 화합물(56.4 mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 - 8.264 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
실시예 40. 에틸 3- (2,4-디플루오로-5-(N-페닐설파모일)벤즈아미도 ) 벤조에이트 (ethyl 3-(2,4- difluoro -5-(N- phenylsulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06458
25 mL 둥근바닥플라스크에 염화아실 화합물(1.4 mmol, 392.5 mg)을 MC(1.5 mL)에 용해시키고, 7 mL 바이알에 에틸 3-아미노벤조에이트(0.95 당량, 224 mg, 1.33 mmol), DIPEA(0.95 당량, 0.234 mL, 1.33 mmol), MC(1.5 mL)를 함께 교반하였다. 7 mL 바이알에 담긴 혼합물을 25 mL 둥근바닥플라스크에 천천히 넣고 MC(0.5 mL)로 7 mL 바이알을 세척하여 더 첨가한 후, 0℃에서 30분 동안 교반하였다.
상기 반응물에 아닐린(0.128 mL, 1.0 당량, 1.4 mmol), DIPEA(1.0 당량, 0.25 mL, 1.4 mmol), DMAP(4-dimethylaminopyridine, 15.9 mg, 1.0 당량, 0.13 mmol)을 넣어 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, H2O:MC=1:3 혼합용매로 MC를 추출하고, MC:1N HCl=1:1 혼합용액으로 MC를 추출하여 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(EA:MC=1:19)로 분리하여 흰색 고체 화합물로 표제 화합물(281.8 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 2NH), 8.32 (s, 1H), 8.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.2, 2.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 6.5, 13,5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 41. 3-(2,4- 디플루오로 -5-(N- 페닐설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3-(2,4-difluoro-5-(N-phenylsulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06459
7 mL 바이알에 에스테르 화합물(230 mg, 0.49 mmol)을 THF(1.5 mL)에 용해시켜 교반하였다. H2O(1.5 mL)과 MeOH(1.0 mL)을 실린지로 첨가한 후 LiOH(12.6 mg, 2.0 당량, 0.30 mmol)을 넣어 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응종료 후, 50 mL 둥근바닥플라스크에 옮겨 회전증발기로 MeOH와 THF를 제거하였다. 잔여물은 에테르:H2O=1:2 혼합용매(에테르 20 mL, H2O 40 mL)로 세척하였다. pH 페이퍼를 이용하여 물층이 pH 8 내지 9인 것을 확인한 후, 1N HCl을 첨가하면서 pH를 2 내지 3으로 맞추었다. 관찰되는 고체를 여과지로 여과하여 흰색 고체로 혼합 화합물(101.1 mg)을 획득하였다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(EA:헥산=1:2 -> MC:MeOH=19:1)로 분리하여 흰색 고체 혼합물로 표제 화합물(41.4 mg, 19%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1OH), 8.29 (s, 1H), 8.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
실시예 42. 메틸 3- (3-(N-(2-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도 ) 벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-(2- phenoxyphenyl ) sulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06462
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(22%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 21.0, 7.9 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.14-6.97 (m, 3H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
실시예 43. 메틸 3- (3-(N-(3-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도 ) 벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-(3- phenoxyphenyl ) sulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06463
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(69%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 13.3, 8.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 3H), 7.11 (dt, J = 27.0, 8.0 Hz, 3H), 6.98-6.69 (m, 5H), 3.85 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
실시예 44. 메틸 3- (3-(N-(4-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도 ) 벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-(4- phenoxyphenyl ) sulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06464
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(82%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 3H), 7.14-7.00 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87-6.75 (m, 2H), 3.83 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
실시예 45. 메틸 3- (3- (N-(4-( 벤질옥시 )페닐) 설파모일 ) 벤즈아미도 ) 벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-(4-( benzyloxy )phenyl) sulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06465
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(69%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55-7.27 (m, 9H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 13.3, 8.3 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
실시예 46. 메틸 3- (3-(N-(피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미도 ) 벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-( pyridin -2- yl ) sulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06466
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(52%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18-8.03 (m, 3H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 26.6, 7.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
실시예 47. 메틸 3- (3-(N-(피리딘-3-일)설파모일)벤즈아미도 ) 벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-( pyridin -3- yl ) sulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06467
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(81%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.37 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 15.1, 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
실시예 48. 메틸 3- (3-(N-프로필설파모일)벤즈아미도)벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-propylsulfamoyl)benzamido)benzoate); KY-06468
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(93%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 49. 메틸 3- (3-(N-사이클로프로필설파모일)벤즈아미도)벤조에이트 (methyl 3-(3-(N- cyclopropylsulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06469
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.23-2.07 (m, 1H), 0.53 (d, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 50. 메틸 3- (3-(N-메틸설파모일)벤즈아미도)벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-methylsulfamoyl)benzamido)benzoate); KY-06470
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(78%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.68 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
실시예 51. 메틸 3- (3-(N-(4-몰포리노페닐)설파모일)벤즈아미도 ) 벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-(4- morpholinophenyl ) sulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06471
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(66%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.08 (s, 4H).
실시예 52. 메틸 3- (3-(N-(1H-인돌-5-일)설파모일)벤즈아미도 ) 벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-(1H- indol -5- yl ) sulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06472
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(66%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
실시예 53. 메틸 3- (3-(N-(1H-인돌-6-일)설파모일)벤즈아미도 ) 벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-(1H- indol -6- yl ) sulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06473
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(86%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 54. 메틸 3-(3-(N-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ) 설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조에이트(methyl 3-(3-(N-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)sulfamoyl)benzamido)benzoate); KY-06474
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(25%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.42 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11-7.97 (m, 2H), 7.83-7.66 (m, 5H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 55. 메틸 3- (3- (N-(1- 벤질피페리딘 -4-일) 설파모일 ) 벤즈아미도 ) 벤조에이트 (methyl 3-(3-(N-(1- benzylpiperidin -4- yl ) sulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06475
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(68%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 16.6, 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 10.9 Hz, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.74 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.51 (dd, J = 34.9, 3.4 Hz, 2H).
실시예 56. 메틸 3-((3-((3-( 메톡시카보닐 )페닐) 카바모일 )페닐) 설폰아미도 )벤조에이트(methyl 3-((3-((3-(methoxycarbonyl)phenyl)carbamoyl)phenyl)sulfonamido)benzoate); KY-06476
카르복시산 화합물(2.2 g, 10 mmol)을 염화티오닐(20 mL)에 넣고 16시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 염화티오닐을 제거하고 아미노벤조에이트(1.69 g, 9 mmol, 0.9 당랑)와 DIPEA(1.6 mL)를 MC(8 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 교반하였다. 3-클로로설포닐 벤조일 클로라이드를 MC(8 mL)에 용해시켜 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 더 교반한 후 증류수와 MC로 추출하고, MgSO4로 건조한 후 실리카겔 컬럼으로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 57. 메틸 2-(3-(3-(N- 페닐설파모일 ) 벤즈아미도 )페닐)아세테이트(methyl 2-(3-(3-(N- phenylsulfamoyl ) benzamido )phenyl)acetate); KY-06477
KY-06420의 step 3과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(76%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.13-7.12 (m, 3H), 7.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H).
실시예 58. 메틸 3- 브로모 -5- (3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조에이트 (methyl 3- bromo -5-(3-(N- phenylsulfamoyl ) benzamido )benzoate); KY-06478
7 mL 바이알에 카르복시산 화합물(332 mg, 1.2 mmol), 메틸 3-아미노-5-브로모벤조에이트(270 mg, 1.2 당량), EDCI(3.0 당량), HOBt(3.0 당량), DIPEA(3.0 당량)를 DMF(0.3 M)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, H2O/EA 혼합용매로 3회 추출한 후 유기층을 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 용매를 감압농축시키고, 실리카겔컬럼을 수행하여 표제 화합물(475 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28-7.05 (m, 5H), 3.84 (s, 3H).
실시예 59. 메틸 3- 브로모 -5- ((3-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조에이트 (methyl 3- bromo -5-((3-( phenylcarbamoyl )phenyl) sulfonamido )benzoate); KY-06479
7 mL 바이알에 카르복시산 화합물(330 mg, 1.2 mmol), 아닐린(0.147 mL, 2.0 당량), EDCI(3.0 당량), HOBt(3.0 당량), DIPEA(3.0 당량)를 DMF(0.3 M)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, H2O/EA 혼합용매로 3회 추출한 후 유기층을 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 용매를 감압농축시키고, 실리카겔컬럼을 수행하여 표제 화합물(348 mg, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 3H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 60. 3- 브로모 -5-(3-(N- 페닐설파모일 ) 벤즈아미도 )벤조산(3- bromo -5-(3-(N-phenylsulfamoyl)benzamido)benzoic acid); KY-06480
7 mL 바이알에 에스테르 화합물(100 mg, 0.2 mol)을 LiOH(20 당량), THF/H2O/MeOH 혼합 용액을 용매로 하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 산-염기 추출을 수행하였다. 물층을 에테르로 세척한 후 1N HCl을 가하여 pH 3으로 맞춘 후 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 표제 화합물(95 mg, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.08 (d, J = 21.9 Hz, 3H).
실시예 61. 3- 브로모 -5-((3-( 페닐카바모일 )페닐) 설폰아미도 )벤조산(3- bromo -5-((3-(phenylcarbamoyl)phenyl)sulfonamido)benzoic acid); KY-06481
7 mL 바이알에 에스테르 화합물(100 mg, 0.2 mol)을 LiOH(20 당량), THF/H2O/MeOH 혼합 용액을 용매로 하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 산-염기 추출을 수행하였다. 물층을 에테르로 세척한 후 1N HCl을 가하여 pH 3으로 맞춘 후 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 표제 화합물(85 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82-7.63 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.13 (s, 1H).
실시예 62. 3- 브로모 -N- 메틸 -5-(3-(N- 페닐설파모일 ) 벤즈아미도 )벤즈아미드(3-bromo-N-methyl-5-(3-(N-phenylsulfamoyl)benzamido)benzamide); KY-06482
7 mL 바이알에 산 화합물(50 mg, 0.1 mmol), 메틸 메틸 아민(3.0 당량), EDCI(3.0 당량), HOBt(3.0 당량), DIPEA(3.0 당량)를 DMF(0.3 M)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, H2O/EA 혼합용매로 3회 추출한 후 유기층을 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 용매를 감압농축시키고, 실리카겔컬럼을 수행하여 표제 화합물(38 mg, 72%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.58 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
실시예 63. 3- 브로모 -N- 메틸 -5-((3-( 페닐카바모일 )페닐) 설폰아미도 )벤즈아미드(3-bromo-N-methyl-5-((3-(phenylcarbamoyl)phenyl)sulfonamido)benzamide); KY-06483
7 mL 바이알에 산 화합물(50 mg, 0.1 mmol), 메틸 메틸 아민(3.0 당량), EDCI(3.0 당량), HOBt(3.0 당량), DIPEA(3.0 당량)를 DMF(0.3 M)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, H2O/EA 혼합용매로 3회 추출한 후 유기층을 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 용매를 감압농축시키고, 실리카겔컬럼을 수행하여 표제 화합물(17 mg, 31%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.12 (s, 2H), 2.76-2.66 (m, 3H).
실시예 64. 메틸 3-((1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 )-7- 설폰아미도 )벤조에이트(methyl 3-((1- oxo -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline )-7-sulfonamido)benzoate); KY-06484
100 mL 둥근바닥플라스크에 염화설포닐 화합물(1.2 mmol, 300 mg), 메틸 3-아미노벤조에이트(2.0 당량, 252 mg)를 THF(5.0 mL)에 넣고, 상온에서 2일 동안 교반하였다. 반응종료 후, H2O/EA 혼합용매로 3회 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조하고, 용매는 감압 농축하였다. 반응물을 MeOH로 여과하여 흰색 고체 화합물로 표제 화합물(293 mg, 67%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 65. 3-(N-(2-( 페닐아미노 )페닐) 설파모일 )벤조산(3-(N-(2-(phenylamino)phenyl)sulfamoyl)benzoic acid); KY-06486
7 mL 바이알에 아민 화합물(300 mg, 1.6 mmol)을 피리딘(4.0 mL)에 용해시킨 후, 30분 동안 교반하였다. 3-(클로로설포닐)벤조산(379 mg, 1.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응종료 후, 감압하에서 피리딘을 제거한 후 1N HCl/EA 혼합용액으로 3회 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 용매를 감압농축시키고, 실리카겔컬럼을 수행하여 표제 화합물(167 mg, 28%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.27 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15-7.03 (m, 5H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
실시예 66. 3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드(3-(N-(1-benzylpiperidin-4-yl)sulfamoyl)-N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)benzamide); KY-06489
KY-06420과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(59%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.44 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (ddt, J = 4.1, 2.9, 1.3 Hz, 2H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.00 (dh, J = 15.2, 4.5 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 13.1, 3.9 Hz, 2H), 1.44-1.33 (m, 2H).
실시예 67. 1-(4-플루오로페닐)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(1-(4-fluorophenyl)-N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide); KY-06490
KY-06531과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (s. 1H), 7.97-7.88 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 1.2, 5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
실시예 68. 1-(4-플루오로페닐)-N-(3-설파모일페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(1-(4-fluorophenyl)-N-(3-sulfamoylphenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide); KY-06491
KY-06531과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(30%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.32 (s. 1H), 7.97-7.86 (m, 4H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 3.4, 5.3 Hz, 1H).
실시예 69. 3-(1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤젠설폰산(3-(1-(4-fluorophenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzenesulfonic acid); KY-06492
KY-06531과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.32 (s. 1H), 7.97-7.86 (m, 4H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 3.4, 5.3 Hz, 1H).
실시예 70. 메틸 3-(1-(4- 플루오로페닐 )-3-(티오펜-2-일)-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )벤조에이트(methyl 3-(1-(4- fluorophenyl )-3-( thiophen -2- yl )-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoate); KY-06493
KY-06531과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(85%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 3H), 7.71 (td, J = 0.8, 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
실시예 71. N-(3-카바모일페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(3-carbamoylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide); KY-06494
KY-06531과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 5H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H).
실시예 72. 1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(1-(4-fluorophenyl)-N-(4-(methylcarbamoyl)phenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide); KY-06496
KY-06531과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(10%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99-7.92 (m, 3H), 7.87-7.78 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
실시예 73. N-(4-카바모일페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(4-carbamoylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide); KY-06497
KY-06531과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(35%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 5H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H).
실시예 74. 3-(1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(1-(4-fluorophenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid); KY-06498
KY-06455와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 4H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 3.7, 5.1 Hz, 1H).
실시예 75. N-(3- 카바모일페닐 )-3-(N- 펜에틸설파모일 )벤즈아미드(N-(3-carbamoylphenyl)-3-(N-phenethylsulfamoyl)benzamide); KY-06500
염화설포닐 화합물(150 mg, 0.44 mmol)을 THF(3 mL)에 용해시키고, 펜에틸아민(phenethylamine, 54 mg, 0.44 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 트리에틸아민(Et3N, TEA, 60 μL)을 첨가한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼으로 분리하여 표제 화합물(61%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 3H), 7.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.18 (m, 3H), 3.05(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 76. N-(3- 카바모일페닐 )-3-(N-(4- 페녹시페닐 ) 설파모일 )벤즈아미드(N-(3-carbamoylphenyl)-3-(N-(4-phenoxyphenyl)sulfamoyl)benzamide); KY-06501
KY-06500과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(98%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 9.47-9.43 (m, 2H), 9.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.88-8.79 (m, 4H), 8.65 (t, J = 7.8 Hz. 2H), 8.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 8.36-8.28 (m, 3H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.0o1 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H).
실시예 77. N-(3- 카바모일페닐 )-3-(N-(피리딘-2-일) 설파모일 )벤즈아미드(N-(3-carbamoylphenyl)-3-(N-(pyridin-2-yl)sulfamoyl)benzamide); KY-06503
염화설포닐 화합물(150 mg)을 THF(2.2 mL)에 넣어 교반하고, 아닐린 화합물(41 mg), Et3N(0.06 mL)를 넣어 50℃에서 교반하였다. MC를 더하고 증류수로 세척한 후 MgSO4로 건조하였다. MC:MeOH=19:1 혼합용매로 컬럼을 수행하여 표제 화합물(35%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 3H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.86 (s, 1H).
실시예 78. 3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)-N-(3-카바모일페닐)벤즈아미드(3-(N-(1-benzylpiperidin-4-yl)sulfamoyl)-N-(3-carbamoylphenyl)benzamide); KY-06504
KY-06503과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.63 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.37 (q, J = 10.2 Hz, 2H).
실시예 79. N-(3- 카바모일페닐 )-3-(N-(3- 페녹시페닐 ) 설파모일 )벤즈아미드(N-(3-carbamoylphenyl)-3-(N-(3-phenoxyphenyl)sulfamoyl)benzamide); KY-06505
KY-06503과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(3%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 5H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H).
실시예 80. 3-(N-(1H- 인다졸 -5-일) 설파모일 )-N-(3- 카바모일페닐 )벤즈아미드(3-(N-(1H-indazol-5-yl)sulfamoyl)-N-(3-carbamoylphenyl)benzamide); KY-06506
KY-06503과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(39%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 1.7 Hz, 8.9 Hz, 1H).
실시예 81. 3-(N-(1H- 인다졸 -6-일) 설파모일 )-N-(3- 카바모일페닐 )벤즈아미드(3-(N-(1H-indazol-6-yl)sulfamoyl)-N-(3-carbamoylphenyl)benzamide); KY-06507
KY-06503과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(61%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 4H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 1.4 Hz, 8.6 Hz, 1H).
실시예 82. N-(3- 카바모일페닐 )-3-(N-(피리딘-3-일) 설파모일 )벤즈아미드(N-(3-carbamoylphenyl)-3-(N-(pyridin-3-yl)sulfamoyl)benzamide); KY-06508
KY-06503과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(68%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 3H), 7.96 - 7.91 (m, 3H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (qd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 4.6 Hz, 8.2 Hz, 1H)
실시예 83. 2,4-디플루오로-N-(3-(메틸카바모일)페닐)-5-(N-페닐설파모일)벤즈아미드(2,4-difluoro-N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)-5-(N-phenylsulfamoyl)benzamide); KY-06509
KY-06531과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(31%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.43(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15-7.04(m 3H), 2.79 (d, J = 4.2 Hz, 3H).
실시예 84. 3-(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)-N-(3-카바모일페닐)벤즈아미드(3-(N-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)sulfamoyl)-N-(3-carbamoylphenyl)benzamide); KY-06510
KY-06500과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(26%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 841 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H).
실시예 85. 4-플루오로-N-(3-(메틸카바모일)페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드(4-fluoro-N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)-3-(N-phenylsulfamoyl)benzamide); KY-06511
KY-06478과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(66%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 2H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.45 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
실시예 86. N-(3- 카바모일페닐 )-4- 플루오로 -3-(N- 페닐설파모일 )벤즈아미드(N-(3-carbamoylphenyl)-4-fluoro-3-(N-phenylsulfamoyl)benzamide); KY-06512
KY-06478과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(56%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2, 4.2 Hz, 1H), 8.30-8.29 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 0.9, 4.8 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.25 (t, J = 4.78 Hz, 2H), 7.13 (d, J =4.8Hz, 2H), 7.04 (t, J = 4.2Hz, 1H).
실시예 87. 에틸 3-((5-((3-( 에톡시카보닐 )페닐) 카바모일 )-2- 플루오로페닐 )설폰아미도)벤조에이트(ethyl 3-((5-((3-( ethoxycarbonyl )phenyl) carbamoyl )-2-fluorophenyl)sulfonamido)benzoate); KY-06513
KY-06633과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(12%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.30 (dd, J = 2.3, 6.5 Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.14 (m, 4H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 88. 3-((5-((3- 카르복시페닐 ) 카바모일 )-2- 플루오로페닐 ) 설폰아미도 )벤조산(3-((5-((3-carboxyphenyl)carbamoyl)-2-fluorophenyl)sulfonamido)benzoic acid); KY-06514
KY-06455과 동일한 방법으로 정량적으로 합성하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 2H), 11.07 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.42-8.37 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.68 (m ,4H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
실시예 89. 4-플루오로-N-(3-(메틸카바모일)페닐)-3-(N-(3-(메틸카바모일)페닐)설파모일)벤즈아미드(4-fluoro-N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)-3-(N-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)sulfamoyl)benzamide); KY-06515
KY-06531과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(53%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.47-8.44 (m, 2H), 8.40 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 5.0 Hz, 3H).
실시예 90. 에틸 3- ((2-플루오로-5-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도 ) 벤조에이트 (ethyl 3-((2- fluoro -5-( phenylcarbamoyl )phenyl) sulfonamido )benzoate); KY-06516
KY-06454와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(11%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 2.4, 6.6 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.18 (t, J =6.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 91. 3-((2- 플루오로 -5-( 페닐카바모일 )페닐) 설폰아미도 )벤조산(3-((2-fluoro-5-(phenylcarbamoyl)phenyl)sulfonamido)benzoic acid); KY-06517
KY-06455와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(85%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.0 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 2.3, 6.8 Hz, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
실시예 92. N-(4- 클로로페닐 )-3-(N- 페닐설파모일 )벤즈아미드(N-(4-chlorophenyl)-3-(N-phenylsulfamoyl)benzamide); KY-06518
KY-06478과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(75%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
실시예 93. N-(4- 브로모페닐 )-3-(N- 페닐설파모일 )벤즈아미드(N-(4-bromophenyl)-3-(N-phenylsulfamoyl)benzamide); KY-06519
KY-06478과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(69%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
실시예 94. N-(3- 클로로페닐 )-3-(N- 페닐설파모일 )벤즈아미드(N-(3-chlorophenyl)-3-(N-phenylsulfamoyl)benzamide); KY-06520
KY-06478과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(50%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94-7.93 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H).
실시예 95. N-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(N- 페닐설파모일 )벤즈아미드(N-(3,4-dichlorophenyl)-3-(N-phenylsulfamoyl)benzamide); KY-06521
KY-06478과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(67%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
실시예 96. N-(3,5- 디클로로페닐 )-3-(N- 페닐설파모일 )벤즈아미드(N-(3,5-dichlorophenyl)-3-(N-phenylsulfamoyl)benzamide); KY-06522
KY-06478과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(56%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 1.8 hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
실시예 97. N-(2,4- 디브로모페닐 )-3-(N- 페닐설파모일 )벤즈아미드(N-(2,4-dibromophenyl)-3-(N-phenylsulfamoyl)benzamide); KY-06523
KY-06478과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(30%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.7. Hz, 1H), 7.99 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
실시예 98. 4-(1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(4-(1-(4-fluorophenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid); KY-06524
KY-06455와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(89%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 3.8, 5.0 hz, 1H).
실시예 99. 4-(5-((3- 페녹시페닐 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(4-(5-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06525
7 mL 바이알에 에스테르 화합물(32 mg, 0.074 mmol), THF/H2O/MeOH 혼합 용매를 넣고 교반하였다. LiOH(15.6 mg, 0.37 mmol)을 넣고 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 1N HCl을 가하여 pH 2 내지 3에 맞추고 EA와 H2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 농축하고, 고체를 여과하여 표제 화합물(72%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.23 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18-7.97 (m, 4H), 7.54 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.48-7.34 (m, 4H), 7.18 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.86-6.76 (m, 1H).
실시예 100. 메틸 (4-(5-((3- 페녹시페닐 ) 카바모일 )티아졸-2-일) 벤조일 )-D-트립토파네이트(methyl (4-(5-((3- phenoxyphenyl ) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoyl)-D-tryptophanate); KY-06527
20 mL 바이알에 카르복시산 화합물(50 mg, 0.12 mmol), L-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(37.4 mg, 0.14 mmol), HBTU(54.6 mg, 0.14 mmol), DIPEA(0.14 mmol, 25 μL), DMF(1 mL)를 넣고 상온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, EA와 H2O로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(50 mg, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.53 (t, 3H, J = 2.3 Hz), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 4H), 7.20-6.94 (m, 6H), 6.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.08 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.49-3.32 (m, 2H), 2.34-2.15 (m, 2H).
실시예 101. (4-(5-((3- 페녹시페닐 ) 카바모일 )티아졸-2-일) 벤조일 )-D-트립토판(4-(5-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoyl)-D-tryptophan; KY-06528
20 mL 바이알에 에스테르 화합물(45 mg, 0.1 mmol), THF/H2O/MeOH 혼합 용매를 넣고 교반하였다. LiOH(21 mg, 0.5 mmol)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 1N HCl을 가하여 pH 2 내지 3에 맞추고 EA와 H2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 농축하고, 고체를 여과하여 표제 화합물(31.8 mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.49-7.27 (m, 4H), 7.27-7.12 (m, 1H), 7.03 (d, 3H, J = 7.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.68 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.32-3.08 (m, 2H).
실시예 102. 메틸 (3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )벤조일)-L-트립토파네이트(methyl (3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoyl)-L-tryptophanate); KY-06529
20 mL 바이알에 카르복시산 화합물(200 mg, 0.47 mmol), L-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(184 mg, 0.71 mmol), HBTU(534.7 mg, 1.14 mmol), DIPEA(0.41 mmol, 0.25 mL), DMF(1.6 mL)를 넣고 상온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, EA와 H2O로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(243 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83-7.69 (m, 4H), 7.60-7.41 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.21-7.03 (m, 3H), 6.93 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.06-5.04 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (d, 2H, J = 5.3 Hz, 2H).
실시예 103. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)-L-트립토판((3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoyl)-L-tryptophan); KY-06530
20 mL 바이알에 에스테르 화합물(240 mg, 0.39 mmol), THF/H2O 혼합 용매를 넣고 교반하였다. LiOH(80.7 mg, 1.91 mmol)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 1N HCl을 가하여 pH 2 내지 3에 맞추고 EA와 H2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 농축하고, 고체를 여과하여 표제 화합물(175.9 mg, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.98-7.83 (m, 4H), 7.59 (d, 4H, J = 4.9 Hz), 7.44 (q, 2H, J = 7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 4.67 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.29-3.23 (m, 2H).
실시예 104. 메틸 (3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )벤조일)-D-알라니네이트(methyl (3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoyl)-D-alaninate); KY-06531
20 mL 바이알에 산 화합물(200 mg, 0.47 mmol), L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.0 당량, 131 mg), HBTU(3.0 당량, 535 mg), DIPEA(3.0 당량, 0.25 mL), DMF(1.5 mL)를 넣고 40℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, EA와 H2O로 3회 추출하고 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 실리카겔컬럼을 수행한 후 감압 농축하고, MC/에테르/헥산으로 고체화한 후 신터로 여과하여 흰색 고체로 표제 화합물(131 mg, 55%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 7.74 (m, 4H), 7.53-7.49 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 4.78 (q, J = 7.2, 1H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 105. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)-D-알라닌((3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoyl)-D-alanine); KY-06532
7 mL 바이알에 에스테르 화합물(100 mg, 0.19 mmol), LiOH(2.0 당량, 16 mg), THF(1 mL), H2O(1 mL)을 넣고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 50 mL 둥근바닥플라스크에 옮겨 회전증발기로 THF를 제거하였다. 잔여물은 에테르:H2O=1:2 혼합용매로 세척하였다. pH 페이퍼를 이용하여 물층이 pH 8인 것을 확인한 후, 1N HCl을 첨가하면서 pH를 2 내지 3으로 맞추었다. 1N HCl 혼합물을 EA로 추출한 후 감압농축하였다. MC/헥산 혼합용매로 고체화한 후 신터로 여과하고, 실리카겔 컬럼을 수행한 후 감압 농축하여 흰색 고체 화합물로 표제 화합물(70 mg, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.54 (s, 1OH), 10.34 (s, 1NH), 9.22 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9, 1H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 106. 디메틸 (3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )벤조일)-L-아스파테이트(dimethyl (3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoyl)-L-aspartate); KY-06533
7 mL 바이알에 산 화합물(200 mg, 0.47 mmol), L-아스파르트산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.0 당량, 140 mg), HBTU(3.0 당량, 535 mg), DIPEA(3.0 당량, 0.25 mL), DMF(1.5 mL)를 넣고 40℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, EA와 H2O로 3회 추출하고 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 실리카겔컬럼을 수행한 후 감압 농축하고, MC/에테르/헥산으로 고체화한 후 신터로 여과하여 흰색 고체로 표제 화합물(126 mg, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.55-7.38 (m, 6H), 7.00 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 4.2 Hz, 1H) 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.05 (ddd, J = 4.5, 17.1, 48.8, 2H).
실시예 107. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)-L-아스파르트산((3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoyl)-L-aspartic acid); KY-06534
7 mL 바이알에 디에스테르 화합물(100 mg, 0.18 mmol), LiOH(2.0 당량, 15 mg), THF(1 mL), H2O(1 mL)을 넣고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 50 mL 둥근바닥플라스크에 옮겨 회전증발기(rotavapor)로 THF를 제거하였다. 잔여물은 에테르:H2O=1:2 혼합용매로 세척하였다. pH 페이퍼를 이용하여 물층이 pH 8인 것을 확인한 후, 1N HCl을 첨가하면서 pH를 3 내지 4로 맞추었다. 1N HCl 혼합물을 EA로 추출한 후 감압농축하였다. MC/헥산 혼합용매로 고체화한 후 에테르로 세척하며 신터로 여과하고, 실리카겔 컬럼을 수행한 후 감압 농축하여 흰색 고체 화합물로 표제 화합물(42 mg, 45%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 2OH), 10.36 (s, 1NH), 9.22 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 4H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 7.2, 16.3, 40.9 Hz, 2H).
실시예 108. 4-(1-(4-플루오로페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤젠설폰산(4-(1-(4-fluorophenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzenesulfonic acid); KY-06535
KY-06531과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(58%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.79-7.92 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 4.4 Hz, 1H).
실시예 109. 에틸 (3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )벤조일)글리시네이트(ethyl (3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoyl)glycinate); KY-06536
7 mL 바이알에 산 화합물(200 mg, 0.47 mmol), 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.0 당량, 140 mg), HBTU(3.0 당량, 535 mg), DIPEA(3.0 당량, 0.25 mL), DMF(1.5 mL)를 넣고 40℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, EA와 H2O로 3회 추출하고 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 실리카겔컬럼을 수행한 후 감압 농축하고, MC/에테르/헥산으로 고체화한 후 신터로 여과하여 흰색 고체로 표제 화합물(92 mg, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 4H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.16 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1, 3H).
실시예 110. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)글리신((3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoyl)glycine); KY-06537
7 mL 바이알에 디에스테르 화합물(60 mg, 0.12 mmol), LiOH(2.0 당량, 10 mg), THF(1 mL), H2O(1 mL)을 넣고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 50 mL 둥근바닥플라스크에 옮겨 회전증발기(rotavapor)로 THF를 제거하였다. 잔여물은 에테르:H2O=1:2 혼합용매로 세척하였다. pH 페이퍼를 이용하여 물층이 pH 8인 것을 확인한 후, 1N HCl을 첨가하면서 pH를 3으로 맞추었다. 1N HCl 혼합물을 EA로 추출한 후 감압농축하였다. MC/헥산 혼합용매로 고체화한 후 신터로 여과하여 흰색 고체 화합물로 표제 화합물(26 mg, 45%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.59 (s, 1OH), 10.35 (s, 1NH), 9.23 (s, 1H), (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 4H), 7.61 (s, 3H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.94 (s, 2H).
실시예 111. 2-(4-((2-몰포리노에틸)카바모일)페닐)-N-(3-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미드(2-(4-((2-morpholinoethyl)carbamoyl)phenyl)-N-(3-phenoxyphenyl)thiazole-5-carboxamide); KY-06538
20 mL 바이알에 산 화합물(50 mg, 0.12 mmol), MC, TEA(0.12 mmol, 17 μL) DPPA(diphenylphosphorylazide, 0.11 mmol, 24 μL)를 넣고 30분 동안 교반한 후, 아민(0.18 mmol, 24 μL)를 넣고 상온에서 밤새도록 반응시켰다. 반응종료 후, 생성된 고체를 여과하고 헥산으로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물(30 mg, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.48-7.33 (m, 4H), 7.18 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.87-6.74 (m, 1H), 3.57 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.41 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 2.48-2.27 (m, 6H).
실시예 112. 3-(5-((4- 페녹시페닐 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06539
20 mL 바이알에 에스테르 화합물(43 mg, 0.1 mmol), THF/H2O/MeOH 혼합 용매를 넣고 교반하였다. LiOH(21 mg, 0.5 mmol)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 1N HCl을 가하여 pH 2 내지 3에 맞추고 EA와 H2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 농축하고, 고체를 여과하여 표제 화합물(23.1 mg, 56%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.33 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 8.25 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.09 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.83-7.60 (m, 3H), 7.48-7.28 (m, 2H), 7.25-6.90 (m, 5H).
실시예 113. 메틸 3- (2- (4- 페녹시페닐 )티아졸-5- 카르복스아미도 ) 벤조에이트 (methyl 3-(2-(4- phenoxyphenyl ) thiazole -5- carboxamido )benzoate); KY-06540
5 mL 마이크로웨이브용 바이알에 브롬화 화합물(100 mg, 0.27 mmol), 브롬산(bronic acid, 72.8 mg, 0.34 mmol), K3PO4(101.0 mg, 0.46 mmol), Pd2(dba)3(25.6 mg, 0.028 mmol), PCy3HBF4(30.9 mg, 0.084 mmol)를 글러브박스에서 넣고, 질소를 바늘로 꽂아 디옥산과 H2O를 넣은 뒤, 100℃에서 밤새도록 반응시켰다. 반응종료 후, 셀라이트 여과하여 농축하고, EA와 H2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 다시 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 표제 화합물(43.8 mg, 18%, 100 mg 2회 반응)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.43 (t, 3H, J = 7.9 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.07-7.03 (m, 4H), 4.39 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
실시예 114. 3-(2-(4- 페녹시페닐 )티아졸-5- 카르복스아미도 )벤조산(3-(2-(4-phenoxyphenyl)thiazole-5-carboxamido)benzoic acid); KY-06541
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(58%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 2H), 10.62 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.70 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz).
실시예 115. 메틸 (4-(5-((3- 페녹시페닐 ) 카바모일 )티아졸-2-일) 벤조일 )-L-트립토파네이트(methyl (4-(5-((3- phenoxyphenyl ) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoyl)-L-tryptophanate); KY-06542
L-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 D-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 104와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(70 mg, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.21-6.97 (m, 6H), 6.90 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.10 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.53-3.29 (m, 2H), 2.81 (s, 2H).
실시예 116. (4-(5-((3- 페녹시페닐 ) 카바모일 )티아졸-2-일) 벤조일 )-L-트립토판((4-(5-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoyl)-L-tryptophan); KY-06543
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(58%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.19-8.07 (m, 2H), 8.04-7.91 (m, 2H), 7.59-7.44 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.31-3.27 (m, 3H).
실시예 117. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(3-((2-몰포리노에틸)카바모일)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-N-(3-((2-morpholinoethyl)carbamoyl)phenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide); KY-06544
L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신 2-모폴리노에탄올-1-아민(2-morpholinoethan-1-amine)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 104와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(250 mg, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 4H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.66-3.49 (m, 4H), 1.28-1.22 (m, 8H).
실시예 118. 메틸 3-((3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )메틸)벤조에이트(methyl 3-((3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)methyl)benzoate; KY-06545
50 mL 둥근바닥플라스크에 산 화합물(400 mg, 1.31 mmol), 3-아미노메틸 벤조산 메틸 에스테르(1.5 당량, 397 mg), HBTU(3.0 당량, 1.49 mg), DIPEA(3.0 당량, 0.69 mL), DMF(4 mL)를 넣고 40℃에서 교반하였다. 반응종료 후, EA와 H2O(2:1)로 추출하고 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 감압 농축하여 실리카겔컬럼을 수행한 후 에테르로 초음파처리하여 고체화하여 흰색 고체로 표제 화합물(531 mg, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 5H), 7.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H).
실시예 119. 3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)벤조산(3-((3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)methyl)benzoic acid); KY-06546
20 mL 바이알에 에스테르 화합물(461 mg, 1.09 mmol)을 THF(2 mL)에 용해시켜 교반하였다. H2O(2 mL)와 LiOH(5.0 당량, 228 mg)를 넣고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 50 mL 둥근바닥플라스크에 옮겨 회전증발기로 THF를 제거하였다. 잔여물은 에테르:H2O=1:2 혼합용매로 세척하였다. pH 페이퍼를 이용하여 물층이 pH 8인 것을 확인한 후, 1N HCl을 첨가하면서 pH를 2 내지 3으로 맞추었다. EA:1N HCl=2:1 혼합 용액으로 EA로 3회 추출한 후 MgSO4로 건조시켜 감압 농축하여 흰색 고체 화합물로 표제 화합물(396 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1OH), 9.04 (s, 1H), 8.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 3H), 7.64-7.55 (m, 3H) 7.49 (t, J = 7.6, 1H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1), 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
실시예 120. 메틸 (3-((3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )메틸)벤조일)-D-알라니네이트(methyl (3-((3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)methyl)benzoyl)-D-alaninate); KY-06547
50 mL 둥근바닥플라스크에 산 화합물(350 mg, 0.80 mmol), L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.6 당량, 223 mg), HBTU(3.0 당량, 910 mg), DIPEA(3.0 당량, 0.42 mL), DMF(2.5 mL)를 넣고 40℃에서 교반하였다. 반응종료 후, EA와 H2O(2:1)로 추출하고 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 감압 농축하여 실리카겔컬럼을 수행한 후 에테르로 초음파처리하여 고체화하여 흰색 고체로 표제 화합물(335 mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 6H), 7.58-7.55 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.55-4.47 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 121. (3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)벤조일)-D-알라닌((3-((3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)methyl)benzoyl)-D-alanine); KY-06548
20 mL 바이알에 에스테르 화합물(250 mg)을 THF(2 mL), H2O(2 mL)을 넣고 교반한 후, LiOH(40 mg)를 넣고 상온에서 교반하였다. 반응종료 후, THF를 제거하고 에테르를 더하여 증류수로 세척하였다. pH를 3으로 맞추어 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조한 후 용매를 제거하여 흰색 고체 화합물로 표제 화합물(171 mg, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 5H), 7.60-7.39 (m, 5H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 122. 메틸 3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-5-플루오로벤조에이트(methyl 3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoate); KY-06549
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(26%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 1H),7.89(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.37 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
실시예 123. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조산(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoic acid); KY-06550
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(53%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.36 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 3H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
실시예 124. 메틸 (3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-5-플루오로벤조일)-L-트립토파네이트(methyl (3-(3-(5- chlorothiophen -2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-tryptophanate); KY-06551
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(69%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.85 (s. 1H), 10.51 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 5H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.26 (d, J = 10.4 Hz, 2H).
실시예 125. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-트립토판((3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-tryptophan); KY-06552
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(93%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.82 (s. 1H), 10.53 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 4H), 7.61-7.60 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.22 (q, J = 4.9 Hz, 2H).
실시예 126. (S)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(3-((1-((2-몰포리노에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바모일)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드((S)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-N-(3-((1-((2-morpholinoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamoyl)phenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide); KY-06553
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(47%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 5H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.45 (qui, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.38 (d, J = 16.4 Hz, 4H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 127. 에틸 3-(3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트(ethyl 3-(3-( thiophen -2- yl )-1H- pyrazole -4- carboxamido )benzoate); KY-06554
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(47%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 128. 3-(3-(티오펜-2-일)-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )벤조산(3-(3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid); KY-06555
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.30 (s. 1H), 10.14 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H).
실시예 129. 메틸 4- (5-((피페리딘-4-일메틸)카바모일) 티아졸-2-일) 벤조에이트 (methyl 4-(5-(( piperidin -4- ylmethyl ) carbamoyl ) thiazol -2- yl )benzoate); KY-06556
100 mL 둥근바닥플라스크에 N-Boc 화합물(329 mg, 0.72 mmol)을 MC(16 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 TFA(trifluoroacetic acid, 3.57 mmol, 0.27 mL)를 천천히 적가하여 상온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, 용매를 제거하여 정량적으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.23 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.03-8.00 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 3.47 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.02 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 2.05 (d, 3H, J = 14.1 Hz), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.34 (s, 1H).
실시예 130. 메틸 4- (5-((피페리딘-4-일메틸)카바모일) 티아졸-2-일) 벤조에이트 (methyl 4-(5-(( piperidin -4- ylmethyl ) carbamoyl ) thiazol -2- yl )benzoate); KY-06557
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(91%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.09 (s, 4H), 3.22 (d, 4H, J = 14.9 Hz), 2.84-2.81 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.37 (d, 2H, J = 10.8 Hz).
실시예 131. 메틸 4-(5-(((1- 벤조일피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 4-(5-(((1- benzoylpiperidin -4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate); KY-06558
100 mL 둥근바닥플라스크에 피페리딘 화합물(100 mg, 0.17 mmol), TEA(triethylamine, 2.04 mmol, 0.3 mL), DMA(2.6 mL)을 넣고 교반하였다. 상기 반응용액에 벤조일 클로라이드(benzoyl chloride, 0.2 mmol)을 넣고 상온에서 밤새도록 반응시켰다. 반응종료 후, EA/H2O 혼합용매를 사용하여 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.02 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 4.71 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (d, 1H, J = 20.7 Hz), 3.38-3.24 (m, 2H), 2.97-2.77 (m, 2H), 1.94-1.67 (m, 3H), 1.23 (s, 2H).
실시예 132. 4-(5-(((1- 벤조일피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(4-(5-(((1-benzoylpiperidin-4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06559
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(76%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.51 (s, 1H), 8.08 (q, 4H, J = 8.3 Hz), 7.45-7.35 (m, 5H), 4.47 (s, 1H), 3.20 (t, 3H, J = 6.3 Hz), 3.00 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 1.91-1.67 (m, 3H), 1.221.13 (m, 2H).
실시예 133. 메틸 4-(5-(((1-( 페닐카바모일 )피페리딘-4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 4-(5-(((1-( phenylcarbamoyl ) piperidin -4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate); KY-06560
KY-06538과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.03 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.34 (s, 1H), 6.17 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.30 (s, 2H), 4.12 (d, 2H, J = 13.4 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.40 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.01-2.87 (m, 2H), 1.88 (t, 3H, J = 14.0 Hz), 1.36-1.25 (m, 4H).
실시예 134. 4-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산(4-(5-(((1-(phenylcarbamoyl)piperidin-4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06561
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(20%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.85 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 4H), 7.44 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.21 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 13.1 Hz), 3.19 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.23-1.07 (m, 3H).
실시예 135. 메틸 4-(5-(((1- 토실피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 4-(5-(((1- tosylpiperidin -4- yl )methyl) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoate); KY-06562
KY-06538과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(78%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.81 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.32 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.27 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 1.81 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.63 (s, 1H), 1.46-1.37 (m, 2H).
실시예 136. 4-(5-(((1- 토실피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(4-(5-(((1-tosylpiperidin-4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06563
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(20%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.77 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 8.07 (q, 4H, J = 7.7 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.61 (d, 3H, J = 11.6 Hz), 3.13 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 2.40 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.21 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 1.73 (d, 2H, J = 13.0 Hz), 1.51 (s, 1H), 1.20 (q, 2H, J = 11.4 Hz).
실시예 137. 메틸 3- (5-((1-벤질피페리딘-4-일)카바모일) 티아졸-2-일) 벤조에이트 (methyl 3-(5-((1- benzylpiperidin -4- yl ) carbamoyl ) thiazol -2- yl )benzoate); KY-06564
5 mL 마이크로웨이브용 바이알에 브롬화 화합물(100 mg, 0.26 mmol), 브롬산(56.8 mg, 0.32 mmol), K3PO4(93.8 mg, 0.44 mmol), Pd2(dba)3(23.8 mg, 0.026 mmol), PCy3HBF4(23 mg, 0.062 mmol)를 글러브박스에서 넣고, 질소를 바늘로 꽂아 디옥산과 H2O를 넣은 뒤, 100℃에서 밤새도록 반응시켰다(3회 반복). 반응종료 후, 셀라이트 여과하여 농축하고, EA와 H2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 다시 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 표제 화합물(170.3 mg, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (s, 3H), 7.20 (s, 2H), 5.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.82 (d, 2H, J = 11.3 Hz), 2.12 (t, 2H, J = 11.6 Hz), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 3H).
실시예 138. 3-(5-((1- 벤질피페리딘 -4-일) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-((1-benzylpiperidin-4-yl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06565
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(20%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (d, 5H, J = 14.1 Hz), 4.26 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.25 (s, 1H).
실시예 139. 메틸 3- (5-((피페리딘-4-일메틸)카바모일) 티아졸-2-일) 벤조에이트 (methyl 3-(5-(( piperidin -4- ylmethyl ) carbamoyl ) thiazol -2- yl )benzoate); KY-06566
100 mL 둥근바닥플라스크에 N-Boc 화합물(396 mg, 0.84 mmol)을 MC(16 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 TFA(4.2 mmol, 0.32 mL)를 천천히 적가하여 상온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, 용매를 농축하고 고진공으로 잔여 용매를 제거하여 정량적으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.23-8.10 (m, 2H) 7.68 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.66-1.56 (m, 2H).
실시예 140. 3-(5-((피페리딘-4- 일메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-((piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06567
20 mL 바이알에 에스테르 화합물(150 mg, 0.26 mmol), THF/H2O/MeOH 혼합 용매를 넣고 교반하였다. LiOH·H2O(109.1 mg, 2.6 mmol)을 넣고 상온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, 1N HCl을 가하여 pH 2 내지 3에 맞추고 IPA(isopropyl alcohol)/CHCl3을 사용하여 물층에서 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 농축하여 표제 화합물(163 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.98 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.53 (d, 2H, J = 14.1 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.20 (d, 4H, J =7.5 Hz), 2.91-2.75 (m, 2H), 1.82 (d, 3H, J = 11.4 Hz), 1.38 (d, 2H, J = 11.1 Hz).
실시예 141. 메틸 3-(5-(((1- 벤조일피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-(((1- benzoylpiperidin -4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate); KY-06568
100 mL 둥근바닥플라스크에 피페리딘 화합물(100 mg, 0.17 mmol), TEA(2.04 mmol, 0.3 mL), DMA(2.6 mL)을 넣고 교반하였다. 상기 반응용액에 벤조일클로라이드(0.2 mmol)을 넣고 상온에서 밤새도록 반응시켰다. 반응종료 후, EA/H2O 혼합용매를 사용하여 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(84%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 3H), 7.56 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.39 (s, 5H), 6.31 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.96 (d, 3H, J = 2.6 Hz), 3.37 (s, 2H), 2.97 (d, 4H, J = 2.5 Hz), 2.81 (s, 1H), 1.92-1.74 (m, 4H).
실시예 142. 3-(5-(((1- 벤조일피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-(((1-benzoylpiperidin-4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06569
7 mL 바이알에 메틸 3-(5-(((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트(63 mg, 0.14 mmol), THF/H2O/MeOH 혼합 용매를 넣고 교반하였다. LiOH·H2O(28.5 mg, 0.68 mmol)을 넣고 상온에서 밤새도록 반응시켰다. 반응종료 후, 1N HCl을 가하여 pH 2 내지 3에 맞추고 EA와 H2O를 사용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 농축하고 고체를 여과하여 표제 화합물(87%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.83 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.50 (d, 2H, J = 3.5 Hz), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50-7.35 (m, 5H), 3.19 (t, 3H, J = 6.4 Hz), 2.84-2.73 (m, 2H), 1.91-1.65 (m, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H).
실시예 143. 메틸 3-(5-(((1-( 페닐카바모일 )피페리딘-4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-(((1-( phenylcarbamoyl ) piperidin -4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate); KY-06570
KY-06568과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 8.15 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.55 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.02 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.50-6.44 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.92 (d, 3H, J = 11.9 Hz), 1.86 (t, 3H, J = 13.2 Hz).
실시예 144. 3-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산(3-(5-(((1-(phenylcarbamoyl)piperidin-4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06571
KY-06569와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(75%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.48 (d, 3H, J = 15.9 Hz), 8.23-8.20 (m, 2H), 8.06 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.20 (t, 3H, J = 6.1 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.23-1.07 (m, 2H).
실시예 145. 메틸 3-(5-(((1- 토실피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-(((1- tosylpiperidin -4- yl )methyl) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoate); KY-06572
KY-06568과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(92%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 3H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.31 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.25-6.20 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.24 (t, 2H, J = 11.6 Hz), 1.81 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 1.65 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 1.45-1.33 (m, 2H).
실시예 146. 3-(5-(((1- 토실피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-(((1-tosylpiperidin-4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06573
KY-06569와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(97%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.75 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.43 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.65-3.58 (m, 3H), 3.12 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.26-2.17 (t, 2H, J = 2.6 Hz), 1.73 (d, 2H, J = 3.8 Hz), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.27-1.14 (m, 2H).
실시예 147. 메틸 3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트(methyl 3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-(trifluoromethyl)benzoate); KY-06574
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(21%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.54-7.37 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
실시예 148. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-(트리플루오로메틸)벤조산(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid); KY-06575
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 4H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H).
실시예 149. 메틸 3- 클로로 -5-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)벤조에이트(methyl 3- chloro -5-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoate); KY-06576
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(32%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H).
실시예 150. 3-클로로-5-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-chloro-5-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid); KY-06577
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(97%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.41 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
실시예 151. 메틸 3- 브로모 -5-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)벤조에이트(methyl 3- bromo -5-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoate); KY-06578
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(33%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
실시예 152. 3-브로모-5-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-bromo-5-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid); KY-06579
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.44 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
실시예 153. 메틸 2-(3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )페닐)아세테이트(methyl 2-(3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenyl)acetate); KY-06580
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(79%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 2H).
실시예 154. 2-(3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)아세트산(2-(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenyl)acetic acid); KY-06581
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(96%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.34 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H).
실시예 155. 메틸 (2-(3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )페닐)아세틸)-L-트립토파네이트(methyl (2-(3-(3-(5- chlorothiophen -2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenyl)acetyl)-L-tryptophanate); KY-06582
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(70%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 3H), 7.62 -7.57 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 4.54 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.13 (qd, J = 7.3, 29.3 Hz, 2H).
실시예 156. (2-(3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)아세틸)-L-트립토판((2-(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenyl)acetyl)-L-tryptophan); KY-06583
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(21%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 3H), 7.62 -7.57 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 4.49 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.22-3.01 (m, 2H).
실시예 157. 에틸 3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-4-( 페닐카바모일 )-1H- 피라졸 -1-일)벤조에이트(ethyl 3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-4-( phenylcarbamoyl )-1H-pyrazol-1-yl)benzoate); KY-06584
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(70%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 158. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid); KY-06585
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(96%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.43 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H).
실시예 159. 에틸 3-(4-((3- 클로로페닐 ) 카바모일 )-3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(ethyl 3-(4-((3- chlorophenyl ) carbamoyl )-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoate); KY-06586
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.75-7.57 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 160. 3-(4-((3-클로로페닐)카바모일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조산(3-(4-((3-chlorophenyl)carbamoyl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid); KY-06587
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(87%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.42 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H).
실시예 161. 에틸 3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-4-((3- 페녹시페닐 ) 카바모일 )-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(ethyl 3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-4-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoate); KY-06588
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(78%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H) 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 162. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-4-((3-페녹시페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-4-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid); KY-06589
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(53%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 9.29 (s,1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
실시예 163. 메틸 (3-(5-((3- 페녹시페닐 ) 카바모일 )티아졸-2-일) 벤조일 )-L-트립토파네이트(methyl (3-(5-((3- phenoxyphenyl ) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoyl)-L-tryptophanate); KY-06590
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(95%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.34-7.30 (m, 5H), 7.13-7.02 (m, 7H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.15 (q, 1H, J = 6.1 Hz), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.79 (s, 3H).
실시예 164. (3-(5-((3- 페녹시페닐 ) 카바모일 )티아졸-2-일) 벤조일 )-L-트립토판((3-(5-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoyl)-L-tryptophan); KY-06591
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(62%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.62 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.32 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 4H), 6.83-6.80 (m, 1H), 4.71 (q, 1H, J = 5.1 Hz), 3.37-3.20 (m, 2H).
실시예 165. 메틸 3-(5-(((1- 아세틸피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-(((1- acetylpiperidin -4- yl )methyl) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoate); KY-06592
20 mL 바이알에 피페리딘 화합물(100 mg, 0.18 mmol), TFA(2.17 mmol, 0.3 mL), DMA(2.8 mL)을 넣고 교반하였다. 상기 반응용액에 아세틸클로라이드(0.22 mmol, 15 μL)를 넣고 상온에서 밤새도록 반응시켰다. 반응종료 후, EA/H2O 혼합용매를 사용하여 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(54 mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.19-8.11 (m, 3H), 7.49 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.96 (s, 1H), 4.07 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.99 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 4H).
실시예 166. 메틸 3-(5-(((1- 아세틸피페리딘 -2-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-(((1- acetylpiperidin -2- yl )methyl) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoate); KY-06593
KY-06592와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(71%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72-3.33 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.07-2.68 (m, 5H).
실시예 167. 메틸 3-(5-((1- 아세틸피페리딘 -4-일) 카바모일 )티아졸-2-일) 벤조에이트 (methyl 3-(5-((1- acetylpiperidin -4- yl ) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoate); KY-06594
KY-06592와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 8.27-8.05 (m, 3H), 7.54 (q, 1H, J = 9.8 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.22 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 2.73 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 2.21-1.97 (m, 5H), 1.47-1.24 (m, 3H).
실시예 168. 메틸 3-(5-((1- 아세틸피페리딘 -3-일) 카바모일 )티아졸-2-일) 벤조에이트 (methyl 3-(5-((1- acetylpiperidin -3- yl ) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoate); KY-06595
KY-06592와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(79%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 8.26-8.10 (m, 3H), 7.52-7.39 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.46-3.15 (m, 2H), 2.99 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 2.92 (s, 3H), 2.15-1.88 (m, 5H).
실시예 169. 3-(5-(((1- 아세틸피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-(((1-acetylpiperidin-4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06596
KY-06592와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(47%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.80-3.38 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.45-1.21 (m, 5H).
실시예 179. 3-(5-(((1- 아세틸피페리딘 -2-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-(((1-acetylpiperidin-2-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06597
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(29%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.84-3.35 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.40-1.18 (m, 5H).
실시예 171. 3-(5-((1- 아세틸피페리딘 -4-일) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-((1-acetylpiperidin-4-yl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06598
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(36%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.80-3.21 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.38-1.10 (m, 5H).
실시예 172. 3-(5-((1- 아세틸피페리딘 -3-일) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-((1-acetylpiperidin-3-yl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06599
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(68%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.71-3.28 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.38-1.25 (m, 5H).
실시예 173. 메틸 3-(5-(((1- 벤조일피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-(((1- benzoylpiperidin -4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate); KY-06600
20 mL 바이알에 메틸 3-(5-((피페리딘-4-일메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-((piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate TFA salt, 100 mg, 0.18 mmol), TEA(2.17 mmol, 0.3 mL), DMA(2.8 mL)을 넣고 교반하였다. 상기 반응용액에 벤조일 클로라이드(0.22 mmol)을 넣고 상온에서 밤새도록 반응시켰다. 반응종료 후, EA/H2O 혼합용매를 사용하여 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(66%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10-7.93 (m, 2H), 7.48 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 7.32-7.10 (m, 4H), 5.02 (s, 1H), 4.28 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.56 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.22 (d, 2H, J = 14.6 Hz), 1.90-1.46 (m, 6H).
실시예 174. 메틸 3-(5-(((1-( 페닐카바모일 )피페리딘-4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-(((1-( phenylcarbamoyl ) piperidin -4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate); KY-06601
KY-06600과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(45%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.44 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.88 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.89-3.79 (m, 6H), 3.22 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 2.96-2.92 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 3H), 1.18 (d, 1H, J = 8.3 Hz).
실시예 175. 메틸 3-(5-(((1- 토실피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-(((1- tosylpiperidin -4- yl )methyl) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoate); KY-06602
KY-06600과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(54%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.13 (t, 3H, J = 7.9 Hz), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.53 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.28 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 7.15-7.05 (m, 1H), 4.15 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.15 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 1.39-1.07 (m, 5H).
실시예 176. 3-(5-(((1- 벤조일피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-(((1-benzoylpiperidin-4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06603
20 mL 바이알에 피페리딘 화합물(100 mg, 0.18 mmol), TEA(2.17 mmol, 0.3 mL), DMA(2.8 mL)을 넣고 교반하였다. 상기 반응용액에 염화아실 화합물(0.22 mmol)을 넣고 상온에서 밤새도록 반응시켰다. 반응종료 후, EA/H2O 혼합용매를 사용하여 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(24%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.43-8.27 (m, 1H), 8.16-8.05 (m, 3H), 7.55 (q, 5H, J = 7.6 Hz), 7.59-7.49 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (q, 3H, J = 12.2 Hz), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 2H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 2H).
실시예 177. 3-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-4-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산(3-(5-(((1-(phenylcarbamoyl)piperidin-4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06604
KY-06603과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(21%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.53 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.09-6.92 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.45-3.28 (m, 5H), 1.84-1.32 (m, 5H).
실시예 178. 3-(5-(((1- 토실피페리딘 -4-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-(((1-tosylpiperidin-4-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06605
KY-06603과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(49%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.47 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (s, 3H), 6.94-6.81 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 1.83-1.51 (m, 5H).
실시예 179. 메틸 3-(5-(((1- 벤조일피페리딘 -2-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-(((1- benzoylpiperidin -2-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate); KY-06606
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(73%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33-8.17 (m, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.67 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.37-7.27 (m, 5H), 4.94 (s, 1H), 4.18-3.66 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 6H), 1.54-1.17 (m, 2H).
실시예 180. 메틸 3-(5-(((1-( 페닐카바모일 )피페리딘-2-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-(((1-( phenylcarbamoyl ) piperidin -2-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate); KY-06607
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(44%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.2 (s, 1H), 8.96 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.53-8.35 (m, 3H), 8.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.14 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.83 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.51 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 2.95 (t, 1H, J = 13.5 Hz), 1.80-1.52 (m, 6H).
실시예 181. 메틸 3-(5-(((1- 토실피페리딘 -2-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 3-(5-(((1- tosylpiperidin -2- yl )methyl) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoate); KY-06608
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(59%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.32 (s, 1H), 8.77 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.52 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.21 (t, 1H, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 7.67 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.14 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.46 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.14 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.67-1.48 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 1H), 1.19-1.01 (m, 1H).
실시예 182. 3-(5-(((1- 벤조일피페리딘 -2-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-(((1-benzoylpiperidin-2-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06609
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(51%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.32 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.42-7.32 (m, 5H), 4.04 (s, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 5H).
실시예 183. 3-(5-(((1-(페닐카바모일)피페리딘-2-일)메틸)카바모일)티아졸-2-일)벤조산(3-(5-(((1-(phenylcarbamoyl)piperidin-2-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06610
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(34%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.45 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, 3H, J = 8.4 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.21 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.04-3.92 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 4H), 1.50-1.10 (m, 3H).
실시예 184. 3-(5-(((1- 토실피페리딘 -2-일) 메틸 ) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-(((1-tosylpiperidin-2-yl)methyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06611
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(72%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.28 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.54-8.43 (m, 2H), 8.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.69-7.56 (m, 3H), 7.45 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 3.50 (q, 2H, J = 11.3 Hz), 3.16 (q, 3H, J = 6.6 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.25 (t, 1H, J = 11.2 Hz), 2.16-1.96 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.46 (d, 1H, J = 12.6 Hz).
실시예 185. tert -부틸 (3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-페닐알라니네이트(tert-butyl (3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-phenylalaninate); KY-06612
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(72%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
실시예 186. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-페닐알라닌((3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-phenylalanine); KY-06613
25 mL 둥근바닥플라스크에 tert-부틸 (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-페닐알라니네이트(100 mg)와 MC(2 mL), TFA(0.5 mL)을 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TFA와 용매를 제거하고 표제 화합물(98 mg, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 5H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 4.4, 13.9 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 10.5, 13.8 Hz, 1H).
실시예 187. 메틸 (S)-3-(4-(tert-부톡시)페닐)-2-(3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤즈아미도)프로파네이트(methyl (S)-3-(4-( tert - butoxy )phenyl)-2-(3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzamido)propanoate); KY-06614
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(59%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (qd, J = 6.7, 21.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
실시예 188. (S)-3-(4-(tert-부톡시)페닐)-2-(3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤즈아미도)프로판산((S)-3-(4-(tert-butoxy)phenyl)-2-(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzamido)propanoic acid); KY-06615
KY-06614 화합물(180 mg, 0.27 mmol)과 NaOH(54 mg, 1.35 mmol, 5.0 당량)에 아세토니트릴(3 mL)과 H2O(1 mL)를 더하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 더하여 pH를 3으로 맞추고, 증류수를 더한 뒤 EtOAc로 추출하였다. 유기용매를 MgSO4로 건조하고 용매를 제거하여 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 4.1, 13.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.2, 13.5 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H).
실시예 189. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-티로신((3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-tyrosine); KY-06616
KY-06613과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(96%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93- 7.89 (m, 5H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 4.4, 13.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 10.5, 13.8 Hz, 1H).
실시예 190. tert -부틸 (3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-발리네이트(tert-butyl (3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-valinate); KY-06617
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(71%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 4.4, 8.3 Hz, 1H), 2.30 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.02 (dd, J = 4.4, 6.8 Hz, 6H).
실시예 191. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-발린((3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-valine); KY-06618
KY-06613과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(87%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 4H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 5.0, 6.6 Hz, 6H).
실시예 192. tert -부틸 (3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-이소루시네이트(tert-butyl (3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-isoleucinate); KY-06619
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(74%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 4.6, 8.0 Hz, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.01-0.97 (m, 6H).
실시예 193. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-이소루신((3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-isoleucine); KY-06620
KY-06613과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(88%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 4H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 194. 메틸 (3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-5-플루오로벤조일)-L-루시네이트(methyl (3-(3-(5- chlorothiophen -2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-leucinate); KY-06621
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(70%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.78-1.66 (m, 3H), 0.99 (d, J = 3.6 Hz, 6H).
실시예 195. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-루신((3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-leucine); KY-06622
KY-06615와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(78%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 5H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 1.18-1.57 (m, 3H), 0.91 (dd, J = 6.1, 12.3 Hz, 6H).
실시예 196. 메틸 (3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-5-플루오로벤조일)-L-메티오네이트(methyl (3-(3-(5- chlorothiophen -2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-methioninate); KY-06623
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(74%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 4H).
실시예 197. (3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조일)-L-메티오닌((3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoyl)-L-methionine); KY-06624
KY-06615와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(97%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 5H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63-2.50 (m, 4H), 2.06 (s, 3H).
실시예 198. 메틸 3-(5-((1- 벤조일피페리딘 -4-일) 카바모일 )티아졸-2-일) 벤조에이트 (methyl 3-(5-((1- benzoylpiperidin -4- yl ) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoate); KY-06625
20 mL 바이알에 피페리딘 화합물(100 mg, 0.18 mmol), TEA(2.2 mmol, 0.3 mL), DMA(2.6 mL)을 넣고 교반하였다. 상기 반응용액에 벤조일클로라이드(0.21 mmol)을 넣고 상온에서 밤새도록 반응시켰다. 반응종료 후, EA/H2O 혼합용매를 사용하여 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(56%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.00 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.12 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.63 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.16-2.65 (m, 5H), 1.11 (s, 1H).
실시예 199. 메틸 3- (5-((1-토실피페리딘-4-일)카바모일) 티아졸-2-일) 벤조에이트 (methyl 3-(5-((1- tosylpiperidin -4- yl ) carbamoyl ) thiazol -2- yl )benzoate); KY-06626
KY-06625와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(22%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60-7.48 (m, 1H), 7.34 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 2.68 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.15-1.96 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 2H).
실시예 200. 메틸 3-(5-((1- 벤조일피페리딘 -3-일) 카바모일 )티아졸-2-일) 벤조에이트 (methyl 3-(5-((1- benzoylpiperidin -3- yl ) carbamoyl ) thiazol -2-yl)benzoate); KY-06627
20 mL 바이알에 피페리딘 화합물(100 mg, 0.18 mmol), TEA(2.2 mmol, 0.3 mL), DMA(2.6 mL)을 넣고 교반하였다. 상기 반응용액에 벤조일클로라이드(0.21 mmol)을 넣고 상온에서 밤새도록 반응시켰다. 반응종료 후, EA/H2O 혼합용매를 사용하여 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(53%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.35-7.19 (m, 4H), 4.13-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.54 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.00-1.74 (m, 2H).
실시예 201. 메틸 3- (5-((1-토실피페리딘-3-일)카바모일) 티아졸-2-일) 벤조에이트 (methyl 3-(5-((1- tosylpiperidin -3- yl ) carbamoyl ) thiazol -2- yl )benzoate); KY-06628
KY-06627과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(33%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.19-8.06 (m, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.33 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.57 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.44-3.28 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.67 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 2.45 (s, 3H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.72 (d, 2H, J = 4.8 Hz).
실시예 202. 3-(5-((1- 벤조일피페리딘 -4-일) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-((1-benzoylpiperidin-4-yl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06629
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(95%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.28 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.51 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51-7.34 (m, 4H), 4.46 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.50 (s, 2H).
실시예 203. 3-(5-((1- 토실피페리딘 -4-일) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-((1-tosylpiperidin-4-yl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06630
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(43%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.65 (s, 1H), 9.02 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.90 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.24-3.97 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.83 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.31 (t, 2H, J = 9.1 Hz), 1.99 (q, 2H, J = 13.0 Hz).
실시예 204. 3-(5-((1- 벤조일피페리딘 -3-일) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-((1-benzoylpiperidin-3-yl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06631
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.32 (s, 1H), 8.60 (d, 3H, J = 10.2 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.49-7.33 (m, 4H), 4.51 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.91-2.64 (m, 1H), 2.00 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 1.84-1.45 (m, 3H).
실시예 205. 3-(5-((1- 토실피페리딘 -3-일) 카바모일 )티아졸-2-일)벤조산(3-(5-((1-tosylpiperidin-3-yl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid); KY-06632
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(69%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.30 (s, 1H), 8.67-8.59 (m, 3H), 8.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.76 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.03 (s, 1H), 3.76 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.61 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 3H), 1.94 (d, 2H, J = 11.9 Hz), 1.67 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 1.44-1.35 (m, 1H).
실시예 206. 메틸 3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-4-플루오로벤조에이트(methyl 3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-4-fluorobenzoate); KY-06633
25 mL 둥근바닥플라스크에 염화아실 화합물(213 mg)을 넣고 MC(1 mL)에 용해시킨 뒤, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 7 mL 바이알에 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트(134 mg)을 MC(2 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.17 mL)을 첨가하여 교반하였다. 0℃의 얼음수조에서 7 mL 바이알에 담긴 혼합물을 25 mL 둥근바닥플라스크에 20분에 걸쳐 적가하였다. 이후 실온에서 14시간 동안 교반하고, 2일 동안 환류 교반하였다. 반응물에 EtOAc를 가하고 증류수로 세척한 뒤 MgSO4로 건조하고 용매를 제거하였다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(EA:헥산=1:2->EA)로 분리하여 노란색 rh체 화합물로 표제 화합물(81 mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (dd, J = 2.1, 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 2.2, 5.1, 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 10.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
실시예 207. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-플루오로벤조산(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-4-fluorobenzoic acid); KY-06634
KY-06615와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 1.7, 7.2 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 3H), 7.84 (ddd, J = 2.2, 4.8, 8.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
실시예 208. 메틸 3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(methyl 3-(3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-4-(trifluoromethyl)benzoate); KY-06635
25 mL 둥근바닥플라스크에 염화아실 화합물(213 mg)을 넣고 톨루엔(1 mL)을 첨가하여 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 7 mL 바이알에 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(134 mg)과 톨루엔(2 mL), Et3N(0.14 mL)을 넣고 교반하였다. 0℃에서 7 mL 바이알에 담긴 혼합물을 25 mL 둥근바닥플라스크에 20분에 걸쳐 적가하였다. 이후 실온에서 1시간 동안 교반하고, 다음 1일 동안 환류 교반하였다. 반응물에 EtOAc를 가하고 증류수로 세척한 뒤 MgSO4로 건조하고 용매를 제거하였다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피(EA:헥산=1:4)로 분리하여 노란색 rh체 화합물로 표제 화합물(16 mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.62-7.51 (m, 4H), 3.99 (s, 3H).
실시예 209. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조산(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-4-(trifluoromethyl)benzoic acid); KY-06636
KY-06615와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(88%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08-7.92 (m, 6H), 7.59 (t, J = 1.7, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
실시예 210. tert -부틸 3-(3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-(4-( 메톡시카보닐 )페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트(tert-butyl 3-(3-(5- chlorothiophen -2-yl)-1-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoate); KY-06637
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(69%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.18 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 4H), 7.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.96 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
실시예 211. 4-(4-((3-(tert-부톡시카보닐)페닐)카바모일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조산(4-(4-((3-(tert-butoxycarbonyl)phenyl)carbamoyl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid); KY-06638
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(86%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.14 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, 3H, J = 8.3 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 1.56 (s, 9H).
실시예 212. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(4-(메톡시카보닐)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid); KY-06639
50 mL 둥근바닥플라스크에 t-부틸 에스테르 화합물(200 mg, 0.37 mmol)을 MC에 용해시켜 교반하였다. 상기 혼합물에 TFA(1.85 mmol, 0.15 mL)를 첨가하여 상온에서 반응시켰다. 24시간 후, TLC를 이용하여 출발물질이 남아있는 것을 확인하여 동량의 TFA를 더 첨가하여 상온에서 24시간 더 반응시켰다. 반응종료 후, 용매를 농축하고 고진공으로 건조하여 표제 화합물(196.7 mg, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.00 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.24-7.92 (m, 5H), 7.90 (t, 1H, J = 3.4 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 3.90 (s, 3H).
실시예 213. 3-(1-(4-카르복시페닐)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(1-(4-carboxyphenyl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid); KY-06640
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.90 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 4.0 Hz).
실시예 214. 메틸 4-(4-((3-(((2R,3R)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)페닐)카바모일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(methyl 4-(4-((3-(((2R,3R)-1-(tert-butoxy)-3-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamoyl)phenyl)carbamoyl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoate); KY-06641
7 mL 바이알에 산 화합물(100 mg, 0.2 mmol), L-이소루신 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(45 mg, 0.2 mmol), HBTU(193.4 mg, 0.51 mmol), DIPEA(0.51 mmol, 89.6 μL), DMF를 넣고 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응을 확인하여 출발물질이 남아있는 경우 24시간 더 반응을 진행하였다. 반응종료 후, EA와 H2O로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(104.4 mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.18 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.87 (t, 3H, J = 10.9 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.54 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.96 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.36-1.18 (m, 2H), 0.98 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
실시예 215. 4-(4-((3-(((2S,3S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)페닐)카바모일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조산(4-(4-((3-(((2S,3S)-1-(tert-butoxy)-3-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamoyl)phenyl)carbamoyl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid); KY-06642
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(94%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.15 (d, 3H, J = 8.8 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 15.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.27 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 1.96 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.02-0.81 (m, 6H).
실시예 216. 4-(4-((3-(((1R,2R)-1-카르복시-2-메틸부틸)카바모일)페닐)카바모일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조산(4-(4-((3-(((1R,2R)-1-carboxy-2-methylbutyl)carbamoyl)phenyl)carbamoyl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid); KY-06643
50 mL 둥근바닥플라스크에 t-부틸 에스테르 화합물(70 mg, 0.11 mmol)을 MC에 용해시켜 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 TFA(0.55 mmol, 42 μL)를 적가하고 상온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, 용매를 농축하고 고진공으로 건조하고 고체화한 후 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물(65.2 mg, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.23-7.84 (m, 7H), 7.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (s, 1H), 4.34 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 1.96 (s, 1H), 1.52-1.29 (m, 2H), 1.10-0.71 (m, 6H).
실시예 217. 메틸 3-((3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )메틸)-4-플루오로벤조에이트(methyl 3-((3-(5- chlorothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)methyl)-4-fluorobenzoate); KY-06644
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(77%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.91 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.2, 7.3 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 2.4, 5.2, 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 218. 3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조산(3-((3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)methyl)-4-fluorobenzoic acid); KY-06645
KY-06615와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(92%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.1, 7.3 Hz, 1H), 7.94 -7.89 (m, 1H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 219. tert -부틸 (3-((3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조일)-L-이소루시네이트(tert-butyl (3-((3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)methyl)-4-fluorobenzoyl)-L-isoleucinate); KY-06646
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(85%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 8.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.9, 7.3 Hz, 1H), 7.92 -7.86 (m, 1H), 7.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.30-1.18 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 220. (3-((3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)-4-플루오로벤조일)-L-이소루신((3-((3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)methyl)-4-fluorobenzoyl)-L-isoleucine); KY-06647
KY-06613과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(93%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.58 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.82 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.9, 7.2 Hz, 1H), 7.93 -7.88 (m, 1H), 7.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.33-1.18 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 221. 메틸 3-(3-(5- 시아노티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-5-플루오로벤조에이트(methyl 3-(3-(5- cyanothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoate); KY-06648
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(34%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
실시예 222. 3-(3-(5-시아노티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-5-플루오로벤조산(3-(3-(5-cyanothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-5-fluorobenzoic acid); KY-06649
KY-06615와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.00-7.92 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H).
실시예 223. 메틸 4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )사이클로헥산-1-카르복실레이트(methyl 4-(3-(5- bromothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxylate); KY-06650
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(59%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.5, 20.6 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 3H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.62 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.76-1.25 (m, 6H).
실시예 224. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복시산(4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxylic acid); KY-06651
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(94%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.16 (s, 1H), 8.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7, 17.3 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.72-1.29 (m, 7H).
실시예 225. 메틸 ( 1S,4S )-4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복실레이트(methyl (1S,4S)-4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxylate); KY-06652
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(95%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 3H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.02-1.94 (m. 2H), 1.75-1.48 (m, 6H).
실시예 226. (1S,4S)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복시산((1S,4S)-4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxylic acid); KY-06653
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.07-1.54 (m, 6H).
실시예 227. 메틸 ( 1R,4R )-4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복실레이트(methyl (1R,4R)-4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxylate); KY-06654
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(93%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 3H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.97 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 1.52-1.26 (m, 4H).
실시예 228. (1R,4R)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복시산((1R,4R)-4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxylic acid); KY-06655
KY-06546과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(90%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 3H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.96 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 1.49-1.24 (m, 4H).
실시예 229. tert -부틸 (( 1S,4R )-4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-L-이소루시네이트(tert-butyl ((1S,4R)-4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carbonyl)-L-isoleucinate); KY-06656
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(93%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 4H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 6H).
실시예 230. ((1S,4R)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-L-이소루신(((1S,4R)-4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carbonyl)-L-isoleucine); KY-06657
KY-06613과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(75%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 4H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.3, 8.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 1.91-1.72 (m, 5H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 6H).
실시예 231. tert -부틸 (( 1R,4S )-4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-L-이소루시네이트(tert-butyl ((1R,4S)-4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carbonyl)-L-isoleucinate); KY-06658
KY-06545와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(67%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 4H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.2, 8.2 Hz, 1H), 3.79-3.65 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.96 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.80-1.77 (m, 3H), 1.62-1.18 (m, 15H), 0.88-0.83 (m, 6H).
실시예 232. ((1R,4S)-4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-L-이소루신(((1R,4S)-4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carbonyl)-L-isoleucine); KY-06659
KY-06613과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(91%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 4H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.2, 8.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.34-2.25 (s, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 3H), 1.52-1.18 (m, 6H), 0.87-0.83 (m, 6H).
실시예 233. 에틸 4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-4-((3- 페녹시페닐 ) 카바모일 )-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(ethyl 4-(3-(5- bromothiophen -2- yl )-4-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoate); KY-06660
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(63%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.15 (dd, 2H, J = 8.6, 3.2 Hz), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.46-6.97 (m, 10H), 6.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.40 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
실시예 234. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-((3-페녹시페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산(4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-4-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid); KY-06661
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(78%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.16 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.60-7.48 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.26 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H, J = 8.1, 2.4 Hz).
실시예 235. 메틸 (4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-4-((3- 페녹시페닐 ) 카바모일 )-1H-피라졸-1-일)벤조일)-L-알로이소루시네이트(methyl (4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-4-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoyl)-L-alloisoleucinate); KY-06662
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(57%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.53-7.31 (m, 3H), 7.18-6.97 (m, 4H), 6.74 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.79 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.78 (s, 3H), 1.72-1.46 (m, 3H), 0.99-0.97 (m, 6H)
실시예 236. 2-(4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-((3-페녹시페닐)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤즈아미도)-3-메틸펜탄산(2-(4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-4-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzamido)-3-methylpentanoic acid); KY-06663
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(79%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.36 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 1.99 (s, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.25 (s, 2H), 1.04-0.81 (m, 6H).
실시예 237. 메틸 3-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-4-메톡시벤조에이트(methyl 3-(3-(5- bromothiophen -2- yl )-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-4-methoxybenzoate); KY-06664
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(30%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86-7.71 (m, 3H), 7.52 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 238. 3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-메톡시벤조산(3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-4-methoxybenzoic acid); KY-06665
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(94%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.59 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.30-7.15 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
실시예 239. 메틸 (3-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )-4-메톡시벤조일)-L-이소루시네이트(methyl (3-(3-(5- bromothiophen -2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-4-methoxybenzoyl)-L-isoleucinate); KY-06666
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(96%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.51 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.82-4.77 (m, 1H), 3.78 (d, 6H, J = 8.6 Hz), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.36-1.22 (m, 2H), 0.99-0.81 (m, 6H).
실시예 240. 2-(3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-4-메톡시벤즈아미도)-3-메틸펜탄산(2-(3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)-4-methoxybenzamido)-3-methylpentanoic acid); KY-06667
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(75%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98-7.74 (m, 4H), 7.59 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.24-7.10 (m, 2H), 4.33 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.89 (s, 3H), 1.93 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 1.51 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 1.37-1.17 (m, 2H), 0.96-0.78 (m, 6H).
실시예 241. 메틸 ( 1S,3R )-3-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복실레이트(methyl (1S,3R)-3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxylate); KY-06668
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(50%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.58-7.30 (m, 4H), 7.17-7.04 (m, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.68 (s, 3H), 2.50 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 2.29 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.48-1.09 (m, 4H).
실시예 242. (1S,3R)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복시산((1S,3R)-3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxylic acid); KY-06669
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(74%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.01 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.93-7.76 (m, 3H), 7.57 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 5H).
실시예 243. 메틸 2-(( 1S,3R )-3-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미도)-3-메틸펜타네이트(methyl 2-((1S,3R)-3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxamido)-3-methylpentanate); KY-06670
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(22%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.48 (d, 3H, J = 9.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.59 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 4.06 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.02-1.79 (m, 4H), 1.4-1.42 (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 3H), 1.03-0.85 (m, 6H).
실시예 244. 2-((1S,3R)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미도)-3-메틸펜탄산(2-((1S,3R)-3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxamido)-3-methylpentanoic acid); KY-06671
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(67%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (q, 3H, J = 3.7 Hz), 7.57 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 3.9 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 3.81 (s, 1H), 2.03-1.59 (m, 5H), 1.50-1.08 (m, 7H), 0.91-0.76 (m, 6H).
실시예 245. 메틸 4-((3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트(methyl 4-((3-(5- bromothiophen -2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-카르복스아미도)methyl)cyclohexane-1-carboxylate); KY-06672
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(55%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.09 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 6.00 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.27 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.80 (d, 2H, J = 13.0 Hz), 1.51-1.70 (m, 2H), 1.11-0.88 (m, 2H).
실시예 246. 4-((3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)사이클로헥산-1-카르복시산(4-((3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)methyl)cyclohexane-1-carboxylic acid); KY-06673
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(40%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H), 8.96 (s, 1H, J = 3.3 Hz), 8.24 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.84 (d, 3H, J = 8.3 Hz), 7.57 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.49 (s, 1H), 1.39-1.21 (m, 2H), 1.11-0.89 (m, 2H)
실시예 247. 메틸 (4-((3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )메틸)사이클로헥산-1-카보닐)-D-이소루시네이트(methyl (4-((3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-카르복스아미도)methyl)cyclohexane-1-carbonyl)-D-isoleucinate); KY-06674
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(85%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.10 (t, 1H, J = 2.9 Hz), 5.96 (q, 2H, J = 7.9 Hz), 4.62 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.27 (q, 2H, J = 5.8 Hz), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.99-1.74 (m, 6H), 1.50-1.45 (m, 3H), 1.31-1.12 (m, 3H), 1.04-0.87 (m, 6H).
실시예 248. 2-(4-((3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)메틸)사이클로헥산-1-카르복스아미도)-3-메틸펜탄산(2-(4-((3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)methyl)cyclohexane-1-carboxamido)-3-methylpentanoic acid); KY-06675
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.89-7.81 (m, 3H), 7.75 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.57 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 7.40 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 7.28-7.17 (m, 1H), 4.12 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.09 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.23 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 1.84-1.71 (m, 5H), 1.53-1.09 (m, 5H), 0.95 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 0.85-0.79 (m, 6H).
실시예 249. 메틸 ( 1S,3R )-3-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복실레이트(methyl (1S,3R)-3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxylate); KY-06676
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(83%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.49 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.32 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.37 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 1H).
실시예 250. (1S,3R)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복시산((1S,3R)-3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carboxylic acid); KY-06677
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(94%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 9.08-8.90 (m, 1H), 8.14-7.77 (m, 4H), 7.59 (t, 2H, J = 10.9 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.09 (s, 1H), 1.98-1.37 (m, 8H).
실시예 251. 메틸 (( 1R,3S )-3-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-1-페닐-1H- 피라졸 -4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-D-이소루시네이트(methyl ((1R,3S)-3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carbonyl)-D-isoleucinate); KY-06678
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(81%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.05 (s, 2H), 4.61 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.39 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.15 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 1.98-1.72 (m, 6H), 1.45 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 1.25 (d, 3H, J = 3.8 Hz), 0.95-0.91 (m, 6H).
실시예 252. ((1S,3R)-3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카보닐)-L-이소루신(((1S,3R)-3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)cyclohexane-1-carbonyl)-L-isoleucine); KY-06679
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(78%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 4H), 7.75-7.49 (m, 3H), 7.41 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 4.24-4.18 (m, 3H), 2.68 (s, 1H), 1.85-1.52 (m, 8H), 1.45-1.26 (m, 1H), 1.18 (t, 1H, J = 13.2 Hz, 1H), 0.99-0.69 (m, 6H).
실시예 253. 에틸 4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-4-((( 1R,3S )-3-( 메톡시카보닐 )사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(ethyl 4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-4-(((1R,3S)-3-(methoxycarbonyl)cyclohexyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoate); KY-06680
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(94%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.26-8.10 (m, 2H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.00 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.41 (q, 2H, J = 8.1 Hz), 4.11-3.95 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.29 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.14-1.94 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.48-1.22 (m, 4H), 1.19-1.03 (m, 1H).
실시예 254. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(((1R,3S)-3-카르복시사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산(4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-4-(((1R,3S)-3-carboxycyclohexyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid); KY-06681
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(90%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.29-8.10 (m, 3H), 7.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.86 (q, 1H, J = 4.3 Hz), 7.24 (q, 1H, J = 4.2 Hz), 3.94 (s, 1H), 2.35 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 2.11 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 1.84 (d, 3H, J = 33.4 Hz), 1.50-1.06 (m, 5H).
실시예 255. 에틸 4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-4-((( 1R,3R )-3-( 메톡시카보닐 )사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(ethyl 4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-4-(((1R,3R)-3-(methoxycarbonyl)cyclohexyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoate); KY-06682
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(88%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46-7.32 (m, 1H), 7.21-7.06 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.55-4.37 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 1.98-1.61 (m, 6H), 1.42 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.35-1.22 (m, 1H).
실시예 256. 4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-4-((( 1R,3R )-3- 카르복시사이클로헥실 )카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산(4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-4-(((1R, 3R)-3-carboxycyclohexyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid); KY-06683
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(79%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.18-7.94 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 5H), 1.48 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 257. 에틸 4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-4-((( 1S,4S )-4-( 메톡시카보닐 )사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(ethyl 4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-4-(((1s,4s)-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoate); KY-06684
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(87%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.89-7.75 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 1H), 5.99 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.51-4.33 (m, 2H), 4.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 1.84-1.69 (m, 5H), 1.61 (d, 3H, J = 24.3 Hz), 1.49-1.36 (m, 3H).
실시예 258. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(((1S,4S)-4-카르복시사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산(4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-4-(((1s,4s)-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid); KY-06685
KY-06542와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(77%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.48-4.33 (m, 2H), 3.94 (q, 1H, J = 10.9 Hz), 3.68 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 1H), 2.18-1.95 (m, 3H), 1.63 (d, 2H, J = 14.2 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.32-1.04 (m, 3H).
실시예 259. 에틸 4-(3-(5- 브로모티오펜 -2-일)-4-((( 1R,4R )-4-( 메톡시카보닐 )사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(ethyl 4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-4-(((1R,4R)-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoate); KY-06686
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(63%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 2H), 9.18-9.02 (m, 1H), 8.18-8.05 (m, 3H), 7.98 (dd, 2H, J = 8.4, 5.1 Hz), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 1H), 4.01-3.73 (m, 1H), 1.97 (d, 2H, J = 9.9 Hz), 1.65 (d, 6H, J = 34.7 Hz).
실시예 260. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-4-(((1R,4R)-4-카르복시사이클로헥실)카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤조산(4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-4-(((1R,4R)-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid); KY-06687
KY-06539와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(63%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.55 (s, 2H), 9.18-8.98 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 3H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.86 (q, 1H, J = 3.4 Hz), 7.34-7.19 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 1H), 2.36-2.11 (m, 1H), 1.96 (d, 3H, J = 11.4 Hz), 1.36 (q, 5H, J = 12.5 Hz).
실시예 261. 3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤젠설폰산(3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzenesulfonic acid); KY-06688
KY-06533과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(93%)을 수득하였다.
Column (MC packing, MC Loading)) MC → MC:MeOH = 19:1 → MC:MeOH = 10:1 93%
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 1.1, 7.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
실시예 262. 4-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤젠설폰산(4-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzenesulfonic acid); KY-06689
KY-06533과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(72%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
실시예 263. 3-(1-페닐-3-(5- 설포티오펜 -2-일)-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미도 )벤조산(3-(1-phenyl-3-(5-sulfothiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid); KY-06690
7 mL 바이알에 염화설포닐 화합물(50 mg), THF(1 mL), H2O(5 mL)을 넣고 교반한 후, LiOH(15 mg)을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후 증류수를 더하고 에테르로 세척하였다. 1N HCl을 이용하여 물층의 pH를 1로 맞추고, IPA:CHCl3=1:3 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 표제 화합물(64%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 ? 7.47 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.8 Hz, 1H).
실시예 264. 3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid); KY-06277
20 mL 바이알에 에스테르 화합물(4.31 mmol, 1.95 g)을 THF(6 mL)에 용해시켜 교반하였다. H2O(6 mL)과 MeOH(3 mL)을 넣은 후, LiOH(5.0 eq. 904 mg)을 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 100 mL 둥근바닥플라스크에 옮겨 회전증발기(rotavapor)로 MeOH과 THF를 제거하고, 에테르:H2O=1:2 혼합 용매로 세척하였다. 물층의 pH가 8인 것을 리트머스지로 확인한 후, 1N HCl을 가하면서 pH를 2 내지 3으로 맞추었다. 1N HCl 혼합물을 신터를 사용하여 헥산으로 세척하면서 여과하였다. 흰색 고체로 표제 화합물(64%)을 수득하였다.
rotavapor로 MeOH와 THF를 제거한다. 여기에 Ether : H20=1:2로 washing한다. H2Olayer를 pH test paper로 pH 8 확인한 후, 1N HCl를 넣으면서 pH 2~3으로 맞춘다. 1N HCl mixture를 신터를 사용해 Hexane으로 Washing하며 filter한다. 흰색고체의 화합물을 83%로 얻을 수 있다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.02 (s, 1OH), 10.37 (s, 1NH), 9.22 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 4.0, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
또한, 하기 화합물들을 추가로 합성하였다:
265. 페닐-N-(3-설파모일페닐)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(phenyl-N-(3-sulfamoylphenyl)-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide),
266. 1-페닐-3-(티오펜-2-일)-N-(m-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-N-(m-tolyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide),
267. N-(3-아세틸페닐)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(3-acetylphenyl)-1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide),
268. N-(4-카바모일페닐)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(4-carbamoylphenyl)-1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide),
269. 메틸 (4-(1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조일)글리시네이트(methyl (4-(1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoyl)glycinate),
270. 3-(1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid),
271. 에틸 3-(1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트(ethyl 3-(1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoate),
272. N,1-디페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N,1-diphenyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide),
273. N-(3-페녹시페닐)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(3-phenoxyphenyl)-1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide),
274. N-(4-페녹시페닐)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(4-phenoxyphenyl)-1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide),
275. N-(3-클로로페닐)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(3-chlorophenyl)-1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide),
276. N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide),
277. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid),
278. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N,1-디페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-N,1-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
279. 에틸 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트(ethyl 3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoate),
280. 3-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid),
281. N-(3-클로로페닐)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(3-chlorophenyl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
282. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-N-(4-phenoxyphenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
283. N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
284. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(3-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-N-(3-phenoxyphenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
285. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-N-프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-N-propyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
286. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-N-cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
287. N-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
288. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-N-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-N-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide),
289. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-N-(4-(티오펜-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-N-(4-(thiophen-2-yl)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide),
290. 3-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(4-몰포리노페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-chlorothiophen-2-yl)-N-(4-morpholinophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
291. N-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(4-(benzyloxy)phenyl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
292. 에틸 3-(3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트(ethyl 3-(3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoate),
293. 3-(5-브로모티오펜-2-일)-N,1-디페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-bromothiophen-2-yl)-N,1-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
294. 3-(5-브로모티오펜-2-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-bromothiophen-2-yl)-N-(4-phenoxyphenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
295. 3-(5-브로모티오펜-2-일)-N-(3-클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-bromothiophen-2-yl)-N-(3-chlorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
296. 3-(5-브로모티오펜-2-일)-N-(3-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-bromothiophen-2-yl)-N-(3-phenoxyphenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
297. N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(5-브로모티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(5-bromothiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
298. 3-(5-메틸티오펜-2-일)-N,1-디페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-methylthiophen-2-yl)-N,1-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
299. 에틸 3-(3-(5-메틸티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트(ethyl 3-(3-(5-methylthiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoate),
300. 3-(3-(5-메틸티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(5-methylthiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid),
301. N-(3-클로로페닐)-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(3-chlorophenyl)-3-(5-methylthiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
302. 3-(5-메틸티오펜-2-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-methylthiophen-2-yl)-N-(4-phenoxyphenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
303. 3-(5-메틸티오펜-2-일)-N-(3-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(5-methylthiophen-2-yl)-N-(3-phenoxyphenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
304. N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(5-methylthiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
305. 에틸 3-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트(ethyl 3-(3-(benzo[b]thiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoate),
306. 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-N,1-디페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(benzo[b]thiophen-2-yl)-N,1-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
307. 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(benzo[b]thiophen-2-yl)-N-(4-phenoxyphenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
308. 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-(3-클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(benzo[b]thiophen-2-yl)-N-(3-chlorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
309. 3-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(benzo[b]thiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid),
310. 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(benzo[b]thiophen-2-yl)-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
311. 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-(3-페녹시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(benzo[b]thiophen-2-yl)-N-(3-phenoxyphenyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
312. 3-(벤조[b]티오펜-3-일)-N,1-디페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3-(benzo[b]thiophen-3-yl)-N,1-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide),
313. 에틸 3-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트(ethyl 3-(3-(benzo[b]thiophen-3-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoate),
314. 3-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(benzo[b]thiophen-3-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid),
315. 3-(1-페닐-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(1-phenyl-3-(5-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid),
316. 3-(3-(5-(3-아세트아미도페닐)티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(5-(3-acetamidophenyl)thiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid),
317. 3-(3-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(5-(2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid),
318. 3-(3-(5-(3-시아노-4-플루오로페닐)티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(5-(3-cyano-4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid),
319. 3-(1-페닐-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(1-phenyl-3-(5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophen-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid),
320. 3-(3-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid), 및
321. 3-(3-(5-(4-카바모일페닐)티오펜-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산(3-(3-(5-(4-carbamoylphenyl)thiophen-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzoic acid).
아울러, 하기 일련의 화학식 2로 표시되는 화합물도 추가로 합성하였다.
322. N,2-디페닐티아졸-5-카르복스아마이드(N,2-diphenylthiazole-5-carboxamide),
323. 메틸 4-(5-(페닐카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 4-(5-(phenylcarbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate),
324. 4-(5-(페닐카바모일)티아졸-2-일)벤조산(4-(5-(phenylcarbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid),
325. 메틸 4-(5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조에이트(methyl 4-(5-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate),
326. N-(3-페녹시페닐)-2-페닐티아졸-5-카르복스아마이드(N-(3-phenoxyphenyl)-2-phenylthiazole-5-carboxamide),
327. N-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-페닐티아졸-5-카르복스아마이드(N-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-2-phenylthiazole-5-carboxamide),
328. 메틸 4-(5-((3-페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일l)벤조에이트(methyl 4-(5-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoate),
329. 3-(5-((3- 페녹시페닐)카바모일)티아졸-2-일)벤조산(3-(5-((3-phenoxyphenyl)carbamoyl)thiazol-2-yl)benzoic acid), 및
330. N-(4-페녹시페닐)-2-페닐티아졸-5-카르복스아마이드(N-(4-phenoxyphenyl)-2-phenylthiazole-5-carboxamide).
실험예 1: 무기질화 (mineralization) 및 ALP(alkaline phosphatase ) 실험 스크리닝
ST2 세포를 24-웰 플레이트에 분주하고, 10% FBS, 50 μg/mL 아스코르브산 및 10 mM 베타-글리세로포스페이트를 포함하는 배양액으로 3일마다 배지를 교환하면서 14 내지 18일 동안 배양하면서 무기질화하는 것을 관찰하였다. 무기질화 여부는 알리자린 레드 S 염색을 통해 확인하였다.
Wnt3a-CM(Wnt3a over-expressing conditioned media)을 부피비로 1/3 처리하면, Wnt3a-CM을 처리하지 않은 대조군에 비해 무기질화가 증가하는 것을 확인하였다. 또한 동시에 스클레로스틴(sclerostin; SOST)을 1/100 부피비로 처리하면, Wnt-CM에 의한 무기질화의 증가가 억제되는 것을 확인하였다. 이와 같이 고안된 방법으로 본 발명의 화합물을 3 μM 농도로 공동처리(co-treatment)하여 이들이 무기질화에 미치는 영향을 확인하고, 그 결과를 도 37 및 38에 나타내었다.
도 37 및 38에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 중 KY-06234가 SOST에 의해 억제된 Wnt-유도 무기질화를 회복시키는 활성이 가장 우수한 것으로 확인되었다.
14 내지 18일의 긴 배양시간 및/또는 개체 간의 편차를 줄이기 위하여, ALP 염색을 통해 1차적으로 우수한 활성을 갖는 화합물을 선별하였다.
위와 동일한 조건으로 처리 후, 배양 6일째에 ALP 염색을 통해 활성 화합물을 선별하는 것이 가능한지 확인하였다. 도 37에 나타난 바와 같이, 인간 SOST는 Wnt 3a을 처리하여 유도된 무기질화를 억제하였다.
흡광도를 측정함으로써 ALP 활성을 수치화하였고, 각 화합물들에 대한 결과를 표로 비교하였다(도 38). 도 38에 나타난 바와 같이, KY-06424, KY-06428, KY-06449 및 KY-06492가 특히 우수한 활성을 나타내었다.
이후 무기질화 어세이를 수행하여 그 효과를 평가하였다. 도 37에 나타난 바와 같이, Wnt3a 조건에서는 없지만, Wnt7 조건에서는 KY-06448, KY-06449, KY-06450 및 KY-06492가 특히 우수한 효과를 나타내었다.
결론적으로, 본 발명의 화합물들은 SOST에 의해 억제된 Wnt-유도 ALP 유도, 무기질화 또는 둘 모두를 회복시킬 수 있음을 확인하였다.
나아가, 난소를 적출하여 기능을 상실시킨 OVX 마우스에 본 발명의 화합물을 투입하여 ALP와 무기질화에 대한 효과를 확인하고 그 결과를 각각 도 37 및 38에 나타내었다. 도 37 및 38에 나타난 바와 같이, KY-06277은 SOST에 의해 억제된 Wnt-유도 ALP 유도를 회복시키는 효과를 나타내었으나, 무기질화 분석 결과는 KY-06277, KY-06439 및 KY-06525에서 회복 효과가 관찰되었다.
실험예 2: 루시퍼라아제 어세이
WNT/베타 카테닌 경로의 표적 요소인 TCF/LEF 요소(element)를 안정적으로 발현하는 MC3T3-E1 Top 세포를 제작하였다. 상기 세포주를 5% 이산화탄소가 자동으로 공급되는 37℃의 세포배양기에서 10%의 소태아 혈청 (Fetal bovine serum), 스토렙토마이신(streptomycin, 100 μg/mL), 페니실린(penicillin, 100U/mL)을 포함하는 Alpha MEM에서 배양하였다. 세포는 3일을 주기로 계대 배양하였고, 화합물을 처리하기 1일 전에 24-웰 플레이트에 50,000 세포/웰의 밀도로 분주한 후 다음날 80% 정도의 컨플루언스가 되었을 때, WNT7 conditioning 배지와 SOST 그리고 본 발명의 저분자 화합물을 처리하였다. 다음날 세포를 회수하여 용해 완충액(lysis buffer)으로 단백질을 추출하여 루시페린(luciferin)과 혼합한 후 광도계(luminometer)로 측정하고 그 결과를 도 43에 나타내었다.
Wnt 신호 체계에 길항적인 SOST를 첨가하였을 때 활성이 50%로 감소했지만, 선행연구에서 이 Wnt 신호 체계에 abrogation 효과를 보였던 KY-06003을 처리하였을 때 다시 100%로 회복되는 것을 확인하였다. 또한 새롭게 합성된 저분자 화합물들인 KY-06424, KY-06425, KY-06426, 및 KY-06427에 대해서도, 뚜렷하게 100% agrogation 효과가 나타남을 확인하였다. 이러한 실험방법에 근거하여 본 발명의 신규합성 저분자 화합물에 대해서 동일한 방법으로 어세이를 진행하였다.
실험예 3: ELISA 결합 및 어세이 SPR 어세이
WNT 신호전달에서 SOST는 LRP5/6 단백질에 결합하는 것으로 알려져 있다. 이에 SOST의 E1, E2 도메인이 코팅되어 있는 96-웰 플레이트에 LRP5/6 단백질 ALP가 콘쥬게이션되어 있는 단백질과의 결합을 간섭하는 저분자 화합물의 효과를 측정함으로써 SOST의 E1, E2 도메인과 저분자 화합물간의 결합정도를 측정하고 그 결과를 도 44에 나타내었다. 또한, SPR 어세이를 통해서 저분자 화합물의 SOST와의 결합 및 해리 능력을 평가하고, 그 결과를 도 45에 나타내었다.
실험예 4: 마우스 두개골 형성
마우스를 마취한 후 머리부분의 피부를 절개하여 두개골위에 본 발명의 화합물(5 mM, 3 μL)이 점적된 0.5mm 직경의 3M 페이퍼를 넣고 피부를 봉합하였. 2주후, 마우스 두개골 부위를 절개하여 10% 중성포르말린으로 2일 동안 고정하고 1일동안 세척한 후 탈회액에 넣어 3일 동안 매일 새 용액으로 갈아주었다. 이후 다시 10% 중성포르말린에 1일 동안 재고정한 후 1시간 동안 세척하여 약물을 처리한 부위를 위주로 절개하였다. 파라핀 조직을 만들기 위해 조직 프로세스를 1일 동안 가동시킨 후 파라핀 포매를 실시하였다. 파라핀 포매가 완료된 조직을 조직절편기를 이용하여 3 μm 정도의 두께로 절편하여 H-E염색 및 특수염색(Masson trichrome)을 실시하여 골형성 조직학적 평가를 수행하였다. 그 결과, KY-06277과 KY-06525 등의 화합물이 두개골 형성 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 5: OVX 동물실험
이전의 실험을 통해 선정된 저분자 화합물들의 골(骨) 향상성 유지에 대한 효과를 평가하기 위해, 수술로 난소를 적출하여 그 기능을 상실시킨 OVX 마우스를 일본 SLC로부터 구입하여 사용하였다. 실험 전 동물은 연세대학교 에비슨의생명연구센타 실험동물실에서 적정온도와 습도에서 일주일간 순화과정을 거쳤다. 사료와 물은 자유롭게 섭취하도록 하였다. 모든 실험과정은 연세의생연구원의 실험동물위원회의 안전규정을 준수하여 시행하였다.
약효 검증 대조군 약물로서 임상에서 골다공증 개선에 약효가 입증된 PTH와 Alendronate·Na을 식염수에 용해시켜 준비하였다. 선정된 4종류 저분자 화합물은 (DMSO/Tween80/PEG400/DW=10/3/30/57 (v/v) %부피 비율로)의 혼합용액에 완전히 용해시켰다. 용해된 화합물은 매주 5회 8주 동안 5mg/kg로 복강에 주사하였다. 대조군 약물인 PTH Alendronate·Na은 피하에 주사하였다
실험종료 후 마우스의 눈으로부터 혈액을 채취하였다. 또한 부검후 경골(Tibia), 대퇴골(Femur) 및 척추(Spine)를 적출한 후 포르말린 용액 안에 보관하였다.
동물 실험종료 후 골밀도 변화를 측정하기 위해 PIXImus™ 시리즈 Densitometer BMD 장비를 사용하여 우측 대퇴골에서 골밀도를 측정하였다. 그 결과, SOST 저해제들은 모두 대퇴부 골밀도를 유의미하게 증가시켰다. 대조군인 PTH 보다 우수하였으며, 과량의 Alendronate 치료군과 유사하였다. 용량 의존성을 확인하기 위하여 5 mg, 20 mg/Kg의 용량으로 약물 치료를 시도하였으나, 이미 5 mg/kg에서 최대 골밀도 증가효과(+)를 나타내었으므로, 그 이상의 용량으로 투여하는 것을 무의미하여, 더이상의 용량 의존성은 관찰하지 않았다(도 46). 본 연구는 후보화합물을 IP주사로 실험한 결과로서 표적에 대한 개념의 입증(proof of concept)이란 측면에서 긍정적 결과로 사료된다.
실험예 6: 마이크로CT 분석
고성능 컴퓨터 단층 장비(CT)인 SkyScan 1076을 사용하여 상기 회수한 마우스의 오른쪽 경골을 촬영하였다. 촬영된 영상은 Skyscan CT analyzer software 활용하여 섬유골 및 피질골(trabecular and cortical bones)을 분석하였다. 그 결과, 피질골 표면적 및 피질골 주위 길이(perimeter)에 대한 결과는 Alendronate 및 SOST 저해제 치료군 모두에서 효과가 있는 것으로 나타났다. % 골 부피에 대해서는 Alendronate는 물론 SOST 저해제 군 간에 차이가 없었다. 단면 두께에서도 Alendronate는 물론 SOST 저해제 군 간에 차이가 없었다.
이상의 결과들은 피질골에서 골막골 형성(periosteal bone formation)을 보여진 현상들이며, 이는 피질골이 약 80%를 차지하는 대퇴골의 BMD에서 모든 군에서 효과가 있었던 결과와 일치하였다. 또한, 상기 결과는 최근에 논문에 공표된 Irisin 치료에 의한 피질골의 변화 결과와도 유사한 결과를 나타내었다.
한편, 대부분의 파라미터에 있어서, 섬유골에 대해 Alendronate는 명확하게 효과를 나타내었으나 SOST 저해제는 효과가 없었으며, 이는 또한 최근 논문에 공표된 IRISIN 처리 실험결과에서도 효과가 나타나지 않는 것으로 보고되었다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure pat00004

    상기 식에서,
    Z는 -CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CONH(C1-4 알킬), 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 할로겐화 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴로서,
    상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 할로겐화 알킬, C6-10 아릴옥시, (C6-10 아릴)(C1-4 알킬), (C6-10 아릴)(C1-4 알킬)옥시, -CONH(C0-4 알킬), 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 및 -(C0-4 알킬렌)CO2(C0-4 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, -(C0-4 알킬렌)CO2(C0-4 알킬), -CONH(C0-4 알킬), 또는 할로겐;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며,
    단, 3-((3-((3-카르복시페닐)카바모일)페닐)설폰아미도)벤조산은 제외함.
  2. 제1항에 있어서,
    Z는 -CO2H, -CO2C2H5, -CONH2, -CONHCH3, 히드록시, 메틸, 프로필, 트리플루오로알킬, 또는 히드록시, 브로모, 트리플루오로알킬, 페녹시, 페닐에틸, 벤질, 벤질옥시, 몰포리닐, -CONHCH3, -CO2H, -CO2CH3, 및 -CO2C2H5로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 사이클로프로필, 피페리디닐, 몰포리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 페닐 또는 피리디닐;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CO2CH3, -CO2C2H5, 클로로, 브로모, -CONHCH3, -CH2CONH2, 또는 -CONH2;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로인 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1. 3-((3-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조산,
    2. N-메틸-3-((3-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤즈아미드,
    3. 3-(3-(N-(2-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    4. N-메틸-3-(3-(N-(2-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
    5. 3-(3-(N-(3-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    6. N-메틸-3-(3-(N-(3-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
    7. 3-(3-(N-(4-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    8. N-메틸-3-(3-(N-(4-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
    9. 3-(3-(N-(피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    10. N-메틸-3-(3-(N-(피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
    11. 3-(3-(N-(피리딘-3-일)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    12. N-메틸-3-(3-(N-(피리딘-3-일)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
    13. 3-(3-(N-프로필설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    14. N-메틸-3-(3-(N-프로필설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
    15. 3-(3-(N-사이클로프로필설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    16. 3-(N-사이클로프로필설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
    17. 3-(3-(N-메틸설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    18. N-메틸-3-(3-(N-메틸설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
    19. 2-(3-(3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)페닐)아세트산,
    20. N-(3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
    21. N-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
    22. 3-(3-(N-(4-(벤질옥시)페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    23. 3-(N-(4-(벤질옥시)페닐)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
    24. 3-(3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    25. 3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
    26. 3-(3-(N-(4-몰포리노페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    27. N-메틸-3-(3-(N-(4-몰포리노페닐)설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
    28. 3-(3-(N-(1H-인돌-5-일)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    29. 3-(N-(1H-인돌-5-일)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
    30. 3-(3-(N-(1H-인돌-6-일)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    31. 3-(N-(1H-인돌-6-일)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
    32. 3-(3-(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    33. 3-(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
    34. 에틸 3-((2,4-디플루오로-5-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조에이트,
    35. 3-((2,4-디플루오로-5-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조산,
    36. 에틸 3-(4-플루오로-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    37. 3-(4-플루오로-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    38. 에틸 3-(2,4-디플루오로-5-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    39. 3-(2,4-디플루오로-5-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    40. 메틸 3-(3-(N-(2-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    41. 메틸 3-(3-(N-(3-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    42. 메틸 3-(3-(N-(4-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    43. 메틸 3-(3-(N-(4-(벤질옥시)페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    44. 메틸 3-(3-(N-(피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    45. 메틸 3-(3-(N-(피리딘-3-일)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    46. 메틸 3-(3-(N-프로필설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    47. 메틸 3-(3-(N-사이클로프로필설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    48. 메틸 3-(3-(N-메틸설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    49. 메틸 3-(3-(N-(4-몰포리노페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    50. 메틸 3-(3-(N-(1H-인돌-5-일)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    51. 메틸 3-(3-(N-(1H-인돌-6-일)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    52. 메틸 3-(3-(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    53. 메틸 3-(3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    54. 메틸 3-((3-((3-(메톡시카보닐)페닐)카바모일)페닐)설폰아미도)벤조에이트,
    55. 메틸 2-(3-(3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)페닐)아세테이트,
    56. 메틸 3-브로모-5-(3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조에이트,
    57. 메틸 3-브로모-5-((3-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조에이트,
    58. 3-브로모-5-(3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤조산,
    59. 3-브로모-5-((3-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조산,
    60. 3-브로모-N-메틸-5-(3-(N-페닐설파모일)벤즈아미도)벤즈아미드,
    61. 3-브로모-N-메틸-5-((3-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤즈아미드,
    62. 메틸 3-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-7-설폰아미도)벤조에이트,
    63. 3-(N-(2-(페닐아미노)페닐)설파모일)벤조산,
    64. 3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)-N-(3-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드,
    65. N-(3-카바모일페닐)-3-(N-펜에틸설파모일)벤즈아미드,
    66. N-(3-카바모일페닐)-3-(N-(4-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미드,
    67. N-(3-카바모일페닐)-3-(N-(피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미드,
    68. 3-(N-(1-벤질피페리딘-4-일)설파모일)-N-(3-카바모일페닐)벤즈아미드,
    69. N-(3-카바모일페닐)-3-(N-(3-페녹시페닐)설파모일)벤즈아미드,
    70. 3-(N-(1H-인다졸-5-일)설파모일)-N-(3-카바모일페닐)벤즈아미드,
    71. 3-(N-(1H-인다졸-6-일)설파모일)-N-(3-카바모일페닐)벤즈아미드,
    72. N-(3-카바모일페닐)-3-(N-(피리딘-3-일)설파모일)벤즈아미드,
    73. 2,4-디플루오로-N-(3-(메틸카바모일)페닐)-5-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
    74. 3-(N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)-N-(3-카바모일페닐)벤즈아미드,
    75. 4-플루오로-N-(3-(메틸카바모일)페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
    76. N-(3-카바모일페닐)-4-플루오로-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
    77. 에틸 3-((5-((3-(에톡시카보닐)페닐)카바모일)-2-플루오로페닐)설폰아미도)벤조에이트,
    78. 3-((5-((3-카르복시페닐)카바모일)-2-플루오로페닐)설폰아미도)벤조산,
    79. 4-플루오로-N-(3-(메틸카바모일)페닐)-3-(N-(3-(메틸카바모일)페닐)설파모일)벤즈아미드,
    80. 에틸 3-((2-플루오로-5-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조에이트,
    81. 3-((2-플루오로-5-(페닐카바모일)페닐)설폰아미도)벤조산,
    82. N-(4-클로로페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
    83. N-(4-브로모페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
    84. N-(3-클로로페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
    85. N-(3,4-디클로로페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드,
    86. N-(3,5-디클로로페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드, 또는
    87. N-(2,4-디브로모페닐)-3-(N-페닐설파모일)벤즈아미드인 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 스클레로스틴(sclerostin; SOST), LPR5/6(Low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6) 또는 둘 모두에 결합하는 것인 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 SOST와 LPR5/6의 결합을 저해하는 것인 약학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 골질환은 골다공증, 골절, 치주질환에 의한 턱뼈 소실, 비전형 골절 및 비스포스포네이트와 연관된 악골괴사(Bisphophonate Related Osteonecrosis in Jaw; BRONJ)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SOST와 LPR5/6의 결합 저해용 조성물.
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